MXPA96003034A - Producto farmaceutico que comprende un salicilatode un bloqueador beta esterificable - Google Patents

Abstract

Se describen salicilatos de bloqueadoresáesterificables, especialmente Atenolol-O-Aspirinato, Metoprolol-O-Aspirinato, Pindolol-O-Aspirinato, y procesos para su preparación.

Description

PRODUCTO FARMACÉUTICO OUE COMPRENDE UN BALICILATO DE UN BLOOUEADOR BETA ESTERIFICABLE La invención se refiere a productos farmacéuticos. El término "bloqueador ß" como se utiliza en esta especificación, se refiere a compuestos bloqueadores ß farmacológicamente activos que se liberan o actúan como profilácticos contra las enfermedades cardiovasculares, incluyendo hipertensión, angina de pecho (dolor en el músculo del corazón), insuficiencia cardíaca, o después de un ataque cardíaco (infarto posteriormente al infarto al miocardio) . Los agentes bloqueadores o antagonistas del adrenoceptor beta son inhibidores competitivos de catecola inas en los sitios receptores beta-adrenérgicos. El efecto principal de los bloqueadores ß es reducir la actividad cardíaca disminuyendo o impidiendo el estímulo del receptor beta-adrenérgico. Los bloqueadores ß inhiben la secreción de renina, y alteran la sensibilidad del reflejo barorreceptor , y también bloquean el impulso simpático al corazón. Esto reduce las respuestas cronotrópicas e inotrópicas durante el ejercicio y la tensión, limitando de esta manera los requerimientos de oxígeno. Los bloqueadores ß son efectivos para reducir la severidad y la frecuencia de la angina por ejercicio (es decir, dolor en el corazón provocado por el ejercicio) , es decir, de la angina de pecho. Los bloqueadores ß también son importantes en la terapia antihipertensiva (bajando la presión sanguínea) . Se piensa que esto se logra a través de la reducción de la producción cardíaca, y en la inhibición de la secreción de renina y un cambio en la sensibilidad del reflujo barorreceptor. La aspirina (ácido acetilsalicílico) se ha utilizado ampliamente durante muchos años como un agente analgésico/antipirético y antiinflamatorio. Como tal, es un fármaco muy útil. En los años más recientes, sin embargo, se ha descubierto que la aspirina tiene un poderoso efecto contra las plaquetas. Las plaquetas son partículas microscópicas dentro de la sangre que, bajo ciertas circunstancias, pueden adherirse entre sí para formar un trombo (coágulo) . La aspirina impide la adhesión de las plaquetas entre sí, y por consiguiente ayuda a prevenir la presentación de un ataque cardíaco o sus complicaciones. De acuerdo con la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un salicilato de un bloqueador ß esterificable. El término "salicilato" como se utiliza en esta especificación, se refiere a un salicilato o una sal, éster, derivado, complejo del mismo, o sales del éster, derivado, o complejo que tengan una actividad contra las plaquetas.

De preferencia, el bloqueador ß se puede esterificar directamente. En otras palabras, el bloqueador ß tiene un grupo hidroxi que está disponible para la esterificación. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el producto se forma mediante la esterificación de un bloqueador ß esterificable con ácido acetilsalicílico. De preferencia el bloqueador ß es Atenolol. La invención proporciona además Atenolol-O-aspirinato y enantiómeros del mismo. En otro caso, el bloqueador ß es Metoprolol. La invención también proporciona Metoprolol-0-Aspirinato. En una modalidad adicional, el bloqueador ß es Pindalol. La invención proporciona además Pindalol-O-Aspirinato. La invención también proporciona un proceso para la preparación de un producto farmacéutico de la invención, mediante la esterificación de un bloqueador ß esterificable con ácido acetilsalicílico. En otra modalidad, el proceso involucra esterificar un bloqueador ß esterificable con ácido salicílico. En una de la modalidad de la invención, el proceso comprende los pasos: proteger el grupo amina secundaria en el bloqueador ß; activar el grupo carboxilo en el ácido salicílico o derivado del mismo; dirigir el acoplamiento del grupo carboxilo activado del ácido salicílico o de derivado del mismo; y remover los grupos protectores del grupo amina secundaria en el bloqueador ß. En este caso, el grupo amina secundaria en el bloqueador ß se protege formando un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß, y después del acoplamiento, se remueve el grupo protector de N-BOC. En una modalidad de la invención, el derivado de N- BOC del bloqueador ß se forma mediante la reacción entre la amina secundaria del bloqueador ß y dibutilo terciario en t-BuOH/H20 para formar el derivado de carbamida butilóxica terciaria. De preferencia, el grupo protector de N-BOC se remueve utilizando ácido trifluoroacético para formar la sal trifluoroacetato de Aspirinato. Típicamente, el proceso incluye el paso de formar la base de Aspirinato del bloqueador ß mediante extracción a partir de un medio ligeramente alcalino. De preferencia, el proceso incluye los pasos de acidificar una solución alcohólica de la base de Aspirinato en un ácido para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, el grupo carboxilo del ácido salicílico o derivado del mismo, se activa mediante una o más de: formación de cloruro de ácido; formación de pentafluorotioéster; o formación en el sitio de anhídrido de 2,6-diclorobenzoílo. En un caso, el bloqueador ß se acopla con el derivado de ácido acetilsalicílico que tiene un grupo carboxilo activado. En otro caso, el bloqueador ß se acopla con un derivado de ácido salicílico que tiene un grupo hidroxi protegido. De preferencia, el grupo hidroxi se protege mediante la formación de éter bencílico. En una modalidad preferida, el ácido salicílico se convierte en ácido 0-benciloxibenzoíco. El proceso también incluye remover el grupo de protección de hidroxi del ácido salicílico después del acoplamiento. Típicamente, el grupo hidroxi del ácido salicílico protegido se remueve mediante hidrogenólisis. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, después de remover el grupo protector, el derivado de ácido salicílico se acila. En una modalidad de la invención, el proceso comprende los pasos de: formar un grupo hidroxi de ácido salicílico protegido; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar el ácido salicílico protegido con el bloqueador ß de N-BOC; remover el grupo protector del grupo hidroxi del ácido salicílico; acilar el ácido salicílico; y remover el grupo protector de N-BOC. En otra modalidad, el proceso comprende los pasos de: formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el derivado de N-BOC del bloqueador ß con ácido acetilsalicílico; remover el grupo protector de N-BOC. En una modalidad posible adicional, el proceso comprende los pasos de: formar un éster pentafluorotiofenólico de ácido acetilsalicílico; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el éster pentafluorotiofenólico con el derivado de N-BOC del bloqueador ß; y remover el grupo protector de N-BOC.

En otra modalidad, el proceso comprende los pasos de: formar cloruro de acetilsaliloílo; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el bloqueador ß de N-BOC con cloruro de acetilsaliloílo; y remover el grupo protector de N-BOC. En estos casos, el proceso de preferencia incluye el paso de, después de remover el grupo protector, formar la base de aspirinato de bloqueador ß; y opcionalmente, formar sales farmacéuticamente aceptables de la misma mediante acidificación de una solución alcohólica de la base utilizando ácidos apropiados. La invención proporciona además un producto farmacéutico siempre que se prepare mediante un proceso do la invención. La invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye un producto farmacéutico de la invención. La composición de preferencia está en la forma de una tableta o cápsula. La invención se entenderá más claramente a partir de la siguiente descripción de la misma, dada a manera de ejemplo solamente. Los bloqueadores ß y sus sales, sus enantiómeros y sus sales, sus derivados (por ejemplo, esteres) y sus sales, son todos derivados de amina 2-etanólica. Más específicamente, son compuestos de la fórmula: HO-CH-CH2-NH-R R1 en donde R = ip, tb, u otro, y R1 representa diferentes sustituyentes. Los siguientes son algunos ejemplos de los mismos: Compuesto Forma N-R Acetabulol HCl P Alprenolol HCl iP Amosulalol HCl — Arotinolol HCl tb Atenolol Base iP Befunolol HCl iP Betaxolol HCl iP Bevantolol HCl — Bisopropolol He ifumarato ÍP Bopindolol Hemimaleato tb Bucindolol HCl — Bufetolol HCl tb Bufuralol HCl tb Bunitrolol HCl tb Bupranolol HCl tb Butofilolol Maleato tb Carazolol HCl p Carteolol HCl tb Carvedilol Base Celiprolol HCl tb Cetamolol HCl tb Cloranolol HCl tb Dexpropranolol HCl iP Diacetolol HCl Dilevalol HCl Epanolol Base Esmolol HCl 1P Indenolol HCl ip Labetalol HCl ip Levobunolol HCl ip Levomoprolol HCl iP Medroxalol HCl Mepindolol Sulfato iP Metipranolol Base ip Metoprolol Tartrato iP Moprolol HCl iP Nadolol Base tb Nifenalol HCl iP Nipradilol Base iP Oxprenolol HCl iP Penbutolol Sulfato tb Pindolol Base ip Practolol HCl ip Pronetalol HCl ip Propanolol HCl ip Sotalol HCl ip Sulfinalol HCl — Talinolol Base ip Tertatolol HCl tb Timolol HemiMaleato tb Toliprolol HCl ip ip = iso-Propilo tb = Butilo terciario otro = varios EJEMPLO 1 Síntesis de Atenolol-o-aspirinato El "Atenolol" es acetamida (RS) -4- (2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)fenílica - British Pharmacopoeia 1993, Volumen I, página 55. Materiales: Acido acetilsalicílico Sigma Ltd MW 180.16 Atenolol MW 266.34 Carbodiimida diciclohexílica (DCC) Sigma Ltd MW 206-33 Aminopiridina dimetílica (DMAP) Sigma Ltd MW 122.20 Método A una solución agitada de ácido acetilsalicílico (3.6 gramos, 0.02 moles) en 30 mililitros de diclorometano seco, se agregó aminopiridina dimetílica (0.5 gramos) y Atenolol (5.32 gramos, 0.02 moles). Se agregó gradualmente carbodiimida diciclohexílica (4.2 gramos) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se removió el baño helado, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La urea precipitada se removió por filtración, y el filtrado se evaporó al vacío. El filtrado se recuperó el diclorometano, y luego se lavó con porciones de 2 x 25 mililitros de ácido cítrico al 20 por ciento, y luego con porciones de 2 x 25 mililitros de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió al vacío para producir el producto semisólido de Atenolol-O-aspirinato (Rendimiento del 30 por ciento) . El producto se caracterizó como Atenolol-O-aspirinato empleado FTIR y RMN como se muestra en las Figuras 1 y 2. FTIR (película delgada) vCO: 1747, 1650 cm-1 RMN (CDC13) 300 MHz: 1.25, doblete CH(CH3)2: 2.6-2.96 CH2 y CH: 3.485 singlete ARCH2CO: 2.45 singlete ArOCOCH3 : 6.9-8.25 aromáticos. (8H) .

Este método se ilustra esquemáticamente en el Apéndice 1, y es una adaptación del método descrito por Neises y Steglich, Agnew Chem. Int. Ed. 17 (1978) No. 7, página 522-524. Otros métodos de esterificación directa apropiados se dan en Larock, R.C., "Comprehensive Organic Transformations" páginas 966-972, inclusive, publicado por VCH 1989. El producto tiene la siguiente estructura: Atenolol-O-aspirinato y enantiómero EJEMPLO 2 El producto del Ejemplo 1 también se puede preparar mediante esterificación indirecta. 2A Esterificación por medio de cloruro de acetilsaliciloílo (Apéndice 2A) Materiales: Acido acetilsalicílico Sigma Cloruro de tionilo Aldrich Chemicals Atenolol Método En un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, equipado con un condensador de reflujo con tubo de secado conectado, se colocan 36 gramos de ácido acetilsalicílico. Se agregan 35.2 gramos de cloruro de tionilo gradualmente durante 5 minutos. La mezcla se calienta bajo un ligero reflujo durante 75 minutos, y luego se enfría. Luego el matraz se transfiere a un evaporador giratorio en una campana de vapores, y se remueve el exceso de cloruro de tionilo al vacío. El cloruro de acetilsaliloílo requerido se identifica mediante infrarrojo (vCO 1784 c "1) y RMN (acetilmetilo 3H: 2.45 y aromáticos 4H: 8.18 a 7.25). Se disuelve Atenolol (0.5 gramos, 3.75 milimoles) en 25 mililitros de cloroformo en un matraz de fondo redondo adaptado con un tubo de secado. Se agrega gradualmente cloruro de acetilsaliciloílo (5.5 mililitros, 37.5 milimoles), y la solución se pone a reflujo durante 2 horas. El cloroformo se evapora al vacío, y entonces el residuo se recupera en éter. El éter se decolora utilizando carbón, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Luego se disuelve el residuo el etanol, y el producto se recupera mediante precipitado utilizando hexano normal como un semisólido aceitoso. El producto (rendimiento del 25 por ciento) se caracteriza como Atenolol-O-aspirinato empleando FTIR y RMN de acuerdo con los espectros adjuntos.

Este método es una adaptación del método descrito por Anspach, R. y colaboradores, Ann. Chem, 367 172-180, 1909. También se pueden emplear los métodos descritos por 1) Satchell Q, Rev, Chem. Soc, 17. 160-203 y 182-184, 1963, y 2) Scheithauer; Mayer Top. Sulfur Chem. 4, 1-373, 1979. La esterificación de tioles para formar esteres también se puede lograr mediante el tratamiento de ácidos carboxílicos tales como ácidos acetilsalicílicos, con agentes tales como: Tioboratos trisalquílicos: Pelter y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1672, 1977 Phenyldichlorophosphate or the appropriate polyphosphate ester. Immamoto y colaboradores, Synthesis 134, 1982. Liu y Sabesan, Can J. Chem 58, [2645, 1980]. Dellaria y colaboradores, Synth, Commun. 1J5, 1043, 1986. Cloroformato de alquilo y amina trietílica: Kim y Kim, J. Org. Chem. 50, 560, 1985. General: Arrieta y colaboradores, Synth. Commun. 13., 471, 1983 Haslam Tetrahedron 16, 2409-2433, 1980.

EJEMPLO 3: Aspirinato de Atenolol Estrategia de síntesis empleada en el acoplamiento de Atenolol con aspirina. En el siguiente esquema 1 se describe una ruta alternativa para acoplar directamente el Atenolol con el ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico 1 se dialquiló mediante la formación del éster bencílico, así como del éter bencílico, y luego se hidrolizó el grupo funcional de éster del 2 de regreso al ácido bajo condiciones básicas. La formación del éster bencílico del 1 fue rápida (temperatura ambiente, 20 minutos) . Se requirieron condiciones más vigorosas para formar el éster bencílico (60°C, 2 horas, 55 por ciento) . Entonces se realizó la hidrólisis del éster bencílico del 2 bajo condiciones básicas estándares, que dieron el ácido 3 en un rendimiento del 95 por ciento. Uno de los métodos de más éxito para el acoplamiento de las unidades de alcohol con los ácidos orgánicos es por medio del método de lactonización, descrito por Yamaguchi y colaboradores: Yamaguchi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 52., 1989, Waanders y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1987, 2 , 2409. Se obtuvo el rendimiento más alto del éster 5 empleando el siguiente método. El ácido 3 y aminopiridina dimetílica (4 equivalentes) en tolueno, se secaron mediante destilación azeotrópica, y a la solución seca se le agregó una solución de cloruro de 2 , 6-diclorobenzoilo (1 equivalente) en tolueno seco. Después de poner a reflujo esta solución durante 5 minutos, se agregó 1 equivalente de N-BOC- Atenolol 4 . Después de poner a reflujo durante 25 minutos, el análisis de la solución mediante TLC implicó que se consumió 5 todo el ácido. Después del trabajo (ver la sección experimental) , el éster 5 se aisló en el 95 por ciento después de la cromatografía. La hidrogenólisis del éter bencílico 5 se realizó utilizando 1 equivalente en peso de paladio al 10 por ciento 0 sobre carbón al éter bencílico 5 en etanol/acetato de etilo. Después del trabajo, se aisló el fenol en un rendimiento cuantitativo. La acetilación del fenol procedió limpiamente, produciendo el acetato 6 en un rendimiento del 90 por ciento después del trabajo. 5 Preparación del éster 5 "*" A una solución del ácido salicílico 1 (75 miligramos, 0.54 milimoles) en MeOH-H20 (30 mililitros, 10:1), se le agregó Cs2C03 acuoso hasta que el pH de la solución fue 0 ligeramente alcalino (pH 7.5-8.0). Luego se evaporó el solvente sobre un evaporador giratorio para dejar un aceite, al cual se le agregó tolueno (30 mililitros) . La evaporación del solvente sobre el evaporador giratorio dejó un sólido blanco de la sal de cesio, que se disolvió en formamida 5 dimetílica (15 mililitros) . A esta solución se le agregó cloruro de bencilo (0.14 gramos, 1.1 milimoles, 2.0 equivalentes) . La mezcla se dejó agitándose a la temperatura ambiente durante 20 minutos, en cuyo tiempo la TLC mostró que había tenido lugar la formación del éster bencílico. Entonces la solución se calentó a 60°C, y después de 2 horas, la TLC mostró que había tenido lugar la formación del éter bencílico 2. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre éter-agua (1:1, 120 mililitros). La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron con MgS04. La filtración seguida por evaporación del solvente, dejó un aceite, el cual se pasó a través de un tapón do sílice, eluyéndose con hexano-acetato de etilo (30:1), lo cual dio el éter bencílico 2 (95 miligramos, 55 por ciento) como un aceite. El éter bencílico 2 (95 miligramos, 0.3 milimoles) se disolvió entonces en una solución de NaOH 2M en tetrahidrofurano-Me-OH-H20 (3:3:2) (16 mililitros), que entonces se puso a reflujo. Después de 2 horas, la TLC mostró que se había terminado la hidrólisis del éster bencílico 2. La remoción de los volátiles sobre el evaporador giratorio dejó un aceite, el cual se dividió entre éter (50 mililitros) y agua (50 mililitros) . La fase acuosa se extrajo y a ella se le agregó HCl acuoso diluido (1M, 100 mililitros) y éter (100 mililitros) . La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con MgS04, y se filtraron. La evaporación dejó un ácido 3 como una goma, el cual se disolvió en tolueno (50 mililitros), y a esta solución se le agregó aminopiridina dimetílica (146 miligramos, 1.2 milimoles) . Esta solución se secó entonces completamente mediante destilación azeotrópica, y a la solución seca se le agregó una solución de cloruro de 2 , 6-diclorobenzoílo (62.5 miligramos, 0.3 milimoles) en tolueno seco (5 mililitros). Entonces la solución se puso a reflujo durante 5 minutos, y luego se agregó N-BOC-Atenolol (109 miligramos, 0.3 milimoles, 1 equivalente) . Después de 10 minutos de reflujo, la TLC mostró que se había terminado la formación del éster 5. La evaporación del solvente sobre un evaporador giratorio dejó una goma, que se disolvió en DCM y se pasó a través de un tapón de sílice, eluyéndose con acetato de etilo para dar el éster 5 como un aceite (160 miligramos, 93 por ciento) ; 5H (picos seleccionados solamente) 1.11 (6H, , CH(CH3)2), 1.45 (9H, S, (CH3)3C-0), 3.46 (2H, ?, PhCH_2CONH2), 3.56 y 4.13 (5H, m, OCH2CH-CH2NCH) , 5.13 (2H, s, bencilo CH20) , 5.53, 5.60 y 5.99 (3H, br, m, CH-OCO y C0NH2) , 6.82-7.9 (13H, , resonancias protónicas aromáticas) . dC (picos seleccionados solamente) 20.7 (2 x C, CH(CH3)2, 28.4 (3 x C, CH3)3C-0), 42.2 (ÍC, PhCH2CONH2), 67.7 y 71.9 (2C, -NCH2CHCH2OAr) , 79.8 (ÍC, (CH3)3C-0), 113.5-158.1 (resonancias de carbono aromático), 165.5 y 174.1 (2 X C, COOH y CONH2).

Hidrogenólisis del éter bencílico del 5 y Acetilación del Fenol resultante para dar el acetato 6. A una solución del 5 (0.1 gramos, 0.17 milimoles) en acetato de etilo (5 mililitros) y etanol (5 mililitros) , se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.1 gramos). La 0 hidrogenólisis del éter bencílico se realizó a una presión de 1 atmósfera bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. Después de 24 horas, la TLC indicó que había tenido lugar una remoción completa del éster bencílico. Entonces se removió el solvente sobre el evaporador giratorio para dejar 5 una goma negra. Esta se disolvió entonces en DCM, se filtró, y el filtrado se concentró y se pasó a través de un tapón de - -* - gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo. La evaporación del eluyente dejó el fenol como un aceite (79 miligramos, 95 por ciento). dH (pico seleccionado solamente) 10.69 (1H, s, OH 0 fenólico) . Luego se disolvió el fenol en DCM anhidra (5 mililitros), y se le agregó Et3N (65 miligramos, 0.65 milimoles) y aminopiridina dimetílica (79 miligramos, 0.65 milimoles) . Después de agitar durante 4 horas a la temperatura ambiente, el análisis mediante TLC mostró que se había 5 consumido todo el fenol. La evaporación del solvente dejó un aceite, el cual se pasó a través de un tapón de sílice, eluyéndose con acetato de etilo. La evaporación del eluyente dio el acetato 6 como un aceite incoloro (81 miligramos, 94 por ciento), dH (pico seleccionado solamente) 2.32 (3H, s, CH3C?O) .

Remoción del grupo protector de N-BOC del 6 para dar la sal de aminotrifluoroacetato 7 A una solución agitada de TFA (3 mililitros) en DCM anhidra (3 mililitros) a la temperatura ambiente, se le agregó carbamato de N-BOC 6 (81 miligramos, 0.15 milimoles). Después de 3 horas de agitar a 0°C, los volátiles se removieron por evaporación bajo presión reducida. Se agregó DCM (3 x 20 mililitros) al residuo, y se removió por evaporación bajo presión reducida para dejar la sal de trifluoroacetato de amonio alquílico 7 como un aceite incoloro transparente. dH (picos seleccionados solamente) 1.33 (6H, m, CH(CH3)2), 2.29 (3H, s, CH3COO) , 3.44 (2H, s, PhCH2CONH2), 3.49 y 4.23 (5H, , OCH2CH2NCH) , 5.53, 5.60 y 6.66 (3H, br, m, CH-OCO y C0NH2) , 6.85 y 7.08 (4H, 2d, resonancias protónicas de acetamida bencénica) , 7.09, 7.28, 7.57 y 7.99 (4H, d, t, t, d, resonancias protónicas aromáticas de Aspirina) . dC (picos seleccionados solamente) 19.0 (2 x C, CH(CH3)2, 21.4 (1 x C, CH3CO-0) , 42.2 (ÍC, PhCH2CONH2), 55.0 y 70.1 (2 x C,CHCH2NCH(CH3)2, 67.7 y 71.9 (2C, -NCH2-CHCH2OAr) , 115 y 132 (2 x C, resonancias de CH de acetamida bencénica) , 124, 128, 134 y 136 (4 x C, resinancias de CH aromáticas de Aspirina) , 122, 130, 152 y 157 (4 x C, carbonos aromáticos Cuaternarios), 157, 164 y 172 (3 x C, COO, COO, y CONH2) .

Leyenda para los datos espectroscópicos de las Figuras 3 a 14 inclusive. Fig. 3: 1H RMN Compuesto 5 Esquema 1 anterior Fig. 4: D DEEPPTT RRMMNN C Coommppuueessttoo 55 Esquema 1 anterior Fig. 5: 1 133CC RRMMNN C Coommppuueessttoo 55 Esquema 1 anterior Fig. 6: 1 LHH RRMMNN C Coommppuueessttoo 55a (fenol) Esquema 1 anterior Fig. 7: 1 133CC RRMMNN CCoommppuueessttoo 55a (fenol) Esquema 1 anterior Fig. 8: DDEEPPTT RRMMNN CCoommppuueessttoo 55a (fenol) Esquema 1 anterior Fig. 9: 1H RMN Compuesto 6 Esquema 1 anterior Fig. 10: DEPT RMN Compuesto 6 Esquema 1 anterior Fig. 11: 13 C RMN Compuesto 6 Esquema 1 anterior Fig. 12: LH RMN Aspirinato de Atenolol, forma de sal Esquema 1 anterior Compuesto 7 Fig. 13: DEPT RMN Aspirinato de Atenolol, forma de sal Esquema 1 anterior Compuesto 7 Fig 14: 13C RMN Aspirinato de Atenolol, forma de sal Esquema 1 anterior Compuesto 7 Preparación de Aspirinato de Atenolol y conversión en sus sales de clorhidrato, fumarato, y tartrato. Se disolvió trifluoroacetato de Aspirinato de Atenolol (0.2 gramos) en 5 mililitros de metanol, y se trató con NaHC03 acuoso al 10 por ciento (100 mililitros) . La solución acuosa se extrajo con 3 x 30 mililitros de diclorometano. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó, produciendo aspirinato de Atenolol. El aspirinato de Atenolol se disolvió en HCl metanólico al 5 por ciento, y se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó para dar la sal clorhídrica. El tratamiento del aspirinato de Atenolol con 0.5 equivalentes de ácido fumárico o tartárico en metanol, produjo las sales de fumarato y tartrato correspondientes al evaporarse el solvente.

Esquema 1 H.N EJEMPLO 4 - Aspirinato de Metoprolol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el esquema de reacción que está más adelante.

Síntesis de ácido O-benciloxibenzoico 4 Bencilación de ácido salicilico: „ Se disolvió ácido salicílico (1) en metanol/agua (10:1), se trató con 1 equivalente molar de K2C03, y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La sal di-iónico 2 obtenida mediante la evaporación del solvente, se trató con 2 equivalentes molares de bromuro de bencilo en formamida dimetílica, y se calentó a 60°C durante 4 horas. Después del trabajo y la cromatografía de gel de sílice. Se obtuvo el producto deseado, salicilato de dibencilo 3, en un rendimiento del 61 por ciento, en adición al salicilato de bencilo (30 por ciento) .

Hidrólisis de salicilato de dibencilo El salicilato de dibencilo 3 (0.3 gramos) se disolvió en 10 mililitros de una solución de tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:2), y se agregó un volumen igual de NaOH 2M. La solución se puso a reflujo durante 15 minutos hasta que el material de partida desapareció como fue evidenciado mediante la TLC. La solución se vertió sobre 100 mililitros de agua, y se extrajo con 3 x 30 mililitros de éter. La fracción acuosa se acidificó hasta un pH de 3-4 con HCl 2M. La solución acida se extrajo con 3 x 30 mililitros de éter, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron, para dar el compuesto del título, ácido O-benciloxibenzoico 4 como un sólido.

Síntesis de N-BOC-Metoprolol 5 Se disolvió metoprolol (1.0) en 5 mililitros de t-BuOH/H20 (10:1) y se agregó dicarbonato de dibutilo terciario (0.82 gramos) en 5 mililitros de t-BuOH/H20 (10:1). La solución se agitó durante 20 horas, y luego se vertió sobre 100 mililitros de agua. La solución se extrajo con 3 x 30 mililitros de éter de petróleo (punto de ebullición: 40-60°C) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. La cromatografía en columna por evaporación utilizando 3:1 de éter de petróleo: éter dio el compuesto del título como un líquido viscoso.

Síntesis de O-Benciloxibenzoato de N-BOC-Metoprolol 6 Se disolvieron ácido O-benciloxibenzoico 4 (0.11 gramos) y aminopiridina 4-dimetílica (0.24 gramos) 2343, en 20 mililitros de tolueno seco. La solución se calentó a reflujo, y se agregó cloruro de 2, 6-diclorobenzoílo (0.10 gramos). Después de 10 minutos, bajo reflujo, se agregó N-BOC-Metoprolol (0.18 gramos) en 5 mililitros de tolueno seco, y se continuó el reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla se filtró a través de sílice, y el filtrado se evaporó, produciendo el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.

Desbencilación de O-benciloxi de N-BOC-Metoprolol 6 El compuesto anterior se disolvió en 20 mililitros de etanol/diclorometano (1:1), y se agregó 1 equivalente de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de sílice, y el filtrado se evaporó para dar salicilato de N-BOC-Metoprolol (7) en un rendimiento cuantitativo como un líquido viscoso.

Acetilación de salicilato de N-BOC-Metoprolol: El compuesto anterior se disolvió en 20 mililitros de diclorometano seco. Se agregaron 3 equivalentes molares de anhídrido acético con agitación. Luego se agregaron 2 equivalentes molares de amina trietílica seca y 4 equivalentes molares de aminopiridina dimetílica, y la solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna lenta utilizando éter de petróleo: éter (1:1) como eluyente. Se obtuvo aspirinato de N-BOC Metoprolol (8) como un líquido viscoso. (Rendimiento: 80 por ciento) .

La presencia de tanto la fracción de aspirina como la de Metoprolol en el producto, fue confirmada mediante y En el XH RMN, el grupo metilo de acetato apareció como un singlete 3H en 2.32 ppm. Los hidrógenos arílicos de la fracción de aspirina dieron lugar a 4 multipletes entre 6.8 y 8.1 ppm. El último multiplete se asignó al beta hidrógeno de arilo del grupo carbonilo del éster. Las señales restantes, con la excepción del singlete 9H en 1.47 ppm debido al grupo butilo terciario, son similares a las exhibidas por el Metoprolol. La excepción es el hidrógeno de éster que se mueve campo abajo hasta 5.6 ppm, y aparece como un multiplete amplio. Esta, por sí misma, es una fuerte evidencia que ha tenido lugar el acoplamiento deseado. El hidrógeno correspondiente del Metoprolol se ve en 4 ppm. Los protones aromáticos de la fracción de metoprolol dan lugar a dos multipletes en 7.28 ppm y 7.54 ppm. El protón de metina del grupo amina isopropílica y el metileno de ArOCH2-, están presentes como un multiplete amplio entre 3.8 y 4.3 ppm. Los protones de metileno de -CH2OCH3 y los protones de metileno de amino, dan un multiplete en 3.4-3.65 ppm. El grupo metoxi da un singlete en 3.34 ppm. El triplete en* 2.81 ppm se asigna a los protones de metileno de ArCH2-. Los protones de acetato producen un singlete en 2.32 ppm. El grupo butilo terciario se muestra como un singlete en 1.47 ppm. El doblete restante en 1.14 ppm se debe a los protones metílicos de la amina isopropílica. 13C RMN (ppm) 20.94, 28.37, 29.6, 35.2, 58.54, 67.63, 72.12, 73.73, 79.87, 114.48, 123.1, 123.69, 125.86, 129.72, 131.47, 131.74, 133.8, 150.66, 156.95, 163.77, 169.48.

Trifluoroacetato de Aspirinato de Metoprolol 9: Se disolvió Aspirinato de N-BOC-Metoprolol 8 (0.05 gramos) en 10 mililitros de diclorometano seco, y se agregó ácido trifluoroacético (3 mililitros) . La solución se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó, produciendo el compuesto como un líquido viscoso. 1H RMN: La principal diferencia entre espectro y el de su precursor, es la ausencia del singlete 9H en "1.4 ppm, indicando que el grupo butoxi terciario-carbonilo se ha removido con éxito. Aparece un pico amplio en "8.1 ppm, que probablemente se debe a los protones sobre el nitrógeno cuaternario. De otra manera, hay poca diferencia en los espectros como lo confirma fácilmente una inspección visual. Los grupos metilo de amina isopropílica aparecen como un doblete en 1.36 ppm. El grupo metilo de acetato aparece como un singlete en 2.31 ppm. El grupo metileno de ArCH2- se ve como un triplete en 2.83 ppm. El grupo metoxi aparece en 3.36 ppm como un singlete. El protón de metina del grupo amina isopropílica y el metileno de -CH2OCH3 dan lugar a multipletes traslapados en 3.42 a 3.7 ppm. El doblete en 4.24 ppm se asigna a los hidrógenos de metileno de ArOCH2-. El multiplete amplio en 5.6 ppm se asigna al protón de metina del éster. Los protones aromáticos de Metoprolol están presentes como dos multipletes en 6.83 ppm y 7.12 ppm. El multiplete en 7.12 ppm también contiene señales para uno de los protones del aspirinato. Los tres multipletes restantes en 7.3 ppm, 7.59 ppm, y 7.95 ppm, se deben a los protones del aspirinato. 13C RMN (ppm) 18.55, 18.81, 20.9, 29.6, 34.93, 45.74, 51.77, 58.4, 67.11, 69.24, 73.61, 114.44, 121.9, 123.48, 126.22, 129.94, 131.62, 132.13, 134.74, 150.35, 156.16, 159.86, 160.37, 160.89, 161.4, 164.16, 170.53. Leyenda para los datos espectroscópicos de las Figuras 15 a 23 inclusive. Fig. 15: H RMN Compuesto 5 Esquema 2 Fig. 16: DEPT RMN Compuesto 5 Esquema 2 Fig. 17A: 13C RMN Compuesto 5 Esquema 2 Fig. 17B: DEPT RMN Compuesto 5 (comparación) Esquema 2 Fig. 18: LH RMN Compuesto 8 Esquema 2 Fig. 19: 13 C RMN Compuesto 8 Esquema 2 Fig. 20: DEPT RMN Compuesto 8 Esquema 2 Fig. 21: 1H RMN Compuesto 9 Esquema 2 Fig. 22: 13C RMN Compuesto 9 Esquema 2 Fig. 23: DEPT RMN Compuesto 9 Esquema 2 Preparación de Aspirinato de Metoprolol y conversión en sus sales de clorhidrato, fumarato, y tartrato. Se disolvió trifluoroacetato de Aspirinato de Metoprolol (0.2 gramos) en 5 mililitros de metanol, y se trató con NaHC03 acuoso al 10 por ciento (100 mililitros) . La solución acuosa se extrajo con 3 x 30 mililitros de diclorometano. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó, produciendo aspirinato de Metoprolol. El aspirinato de Metoprolol se disolvió en HCl metanólico al 5 por ciento, y se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó para dar la sal clorhídrica. El tratamiento del aspirinato de Metoprolol con 0.5 equivalentes de ácido fumárico o tartárico en metanol, produjo las sales de fumarato y tartrato correspondientes al evaporarse el solvente.

ESOUEMA 2 (i) (2) 1. Aminopiridina 4-dimetílica (4 equivalentes) /tolueno/? 2. Cloruro de 2,6-diclorobenzollo (1 equivalente) /? Síntesis Alternativa de Aspirinato de Metoprolol A una solución agitada de ácido acetilsalicílico (2) (0.05 gramos, 0.27 milimoles) en 20 mililitros de diclorometano seco, se le agregó aminopiridina dimetílica (0.005 gramos) y N-BOC-Metoprolol (1) (0.1 gramos, 0.27 milimoles) . La solución se enfrió a 0°C, y se agregó carbodiimida diciclohexílica (0.06 gramos, 0.27 milimoles) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, y a la temperatura ambiente durante la noche. La urea diciclohexílica precipitada se removió por filtración, y el filtrado se lavó con 3 x 30 mililitros de HCl 1M. la capa orgánica se lavó con 3 x 30 mililitros de agua, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na S04) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna lenta para dar aspirinato de N-BOC-Metoprolol (3) como un líquido viscoso. Este producto se convirtió en Trifluoroacetato de Aspirinato de Metoprolol (4) de la manera ya descrita.

CF3COOH. CHjOj ESQUEMA 3 Síntesis Alternativa de Aspirinato de Metoprolol aspirinato de Metoprolol Esquema para la síntesis de aspirinato de metoprolol-Esquema 4 c%> ß) «71 (ß) Síntesis de N-BOC-Pindolol (2 ) : Se disolvió Pindolol (1) (0.93 gramos, 3.74 milimoles) en 5 mililitros de t-BuOH/H20 (10:1), y se agregó dicarbonato de dibutilo terciario (0.82 gramos, 3.74 milimoles) en 5 mililitros de t-BuOH/H20 (10:1). La solución se agitó durante 20 horas, y luego se vertió sobre 100 mililitros de agua. La solución se extrajo con 3 x 30 mililitros 'de éter de petróleo (punto de ebullición: 40-60°C) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. La cromatografía en columna por evaporación utilizando 3:1 de éter de petróleo: éter dio el compuesto del título como un líquido viscoso. La síntesis de ácido O-benciloxibenzoico (3) ya se ha descrito (ver el reporte sobre la síntesis de trifluoroacetato de aspirinato de metoprolol) .

Síntesis de O-benciloxibenzoato de N-BOC-Pindolol (4) : Se disolvieron ácido O-benciloxibenzoico (3) (0.11 gramos) y aminopiridina 4-dimetílica (0.24 gramos) en 20 mililitros de tolueno seco. La solución se calentó a reflujo, y se agregó cloruro de 2, 6-diclorobenzoílo (0.10 gramos). Después de 10 minutos bajo reflujo, se agregó N-BOC-Pindolol (0.18 gramos, 0.48 milimoles) en 5 mililitros de tolueno seco, y el reflujo se continuó durante otros 30 minutos. La mezcla se filtró a través de sílice, y el filtrado se evaporó, produciendo el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.

Desbencilación de O-benciloxibenzoato de N-BOC-Pindolol (4) : El compuesto anterior se disolvió en 20 mililitros de etanol/diclorometano (1:1) y se agregó 1 equivalente de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de sílice, y el filtrado se evaporó para dar Salicilato de N-BOC-Pindolol (5) en un rendimiento cuantitativo como un líquido viscoso.

Acetilación de Salicilato de N-BOC-Pindolol (5) : El compuesto anterior se disolvió en 20 mililitros de diclorometano seco. Se agregaron 3 equivalentes molares de anhídrido acético con agitación. Luego se agregaron 2 equivalentes molares de amina trietílica seca y 4 equivalentes molares de aminopiridina dimetílica, y la solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna lenta utilizando éter de petróleo: éter (1:1) como eluyente. Se obtuvo Aspirinato de N-BOC-Pindolol (6) como un líquido viscoso. (Rendimiento del 86 por ciento) .

Trifluoroacetato de Aspirinato de Pindolol (7) : Se disolvió Aspirinato de N-BOC-Pindolol (6) en 10 mililitros de diclorometano seco, y se agregó ácido trifluoroacético (3 mililitros) . La solución se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó, produciendo el compuesto dol título como un líquido viscoso.

Aspirinato de Pindolol (8) Se disolvió Trifluoroacetato de Aspirinato de Pindolol (0.1 gramos) en 5 mililitros de metanol, y se trató con NaHC03 acuoso al 10 por ciento (100 mililitros) . La solución acuosa se extrajo con 3 x 30 mililitros de diclorometano. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó, proporcionando aspirinato de Pindolol.

Conversión de Aspirinato de Pindolol en sus sales de clorhidrato, fumarato. y tartrato: El aspirinato de Pindolol se disolvió en HCl metanólico al 5 por ciento, y se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó para dar la sal de clorhidrato. El tratamiento del aspirinato de Pindolol con 0.5 equivalentes de ácido fumárico o tartárico en metanol, produjo las sales de fumarato y tartrato correspondientes al evaporarse el solvente. Los productos de la invención son útiles, ya que se proporciona, en una sola entidad química, un producto que actúa tanto como un bloqueador ß como también tiene actividad contra las plaquetas como se describió anteriormente. Los productos se pueden formular en cualquier composición farmacéutica adecuada utilizando excipientes o vehículos convencionales. Normalmente, la composición farmacéutica se proporcionará en una forma para administración oral, de preferencia en una forma de cápsula o tableta.

Se apreciará que la composición puede incluir un diurético y sales de potasio en una sola tableta o cápsula. El diurético puede ser frusemida, amilorida, hidroclorotiazida, o un diurético de dispersión de potasio tal como espironolactona o trimtereno. También se apreciará que algunos de los aspirinatos bloqueador ß, especialmente el aspirinato de ti ilol, se pueden formular como gotas para los ojos, es decir, para aplicación local, en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma. Se apreciará que, aunque la invención se ha descrito específicamente con referencia a aspirinatos de algunos bloqueadores ß, también se puede aplicar a aspirinatos de otros bloqueadores ß esterificables. Las invención no se limita a las modalidades descritas anteriormente en la presente, las cuales se pueden variar en el detalle.

APÉNDICE 1 Síntesis de Atenolol-O-Aspirinato CH2CONH2 DMAP DCC APÉNDICE 2 Esterificación por medio de cloruro de acetilsaliciloílo Atenolol-O-aspirinato

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacéutico que comprende ün salicilato de un bloqueador ß esterificable.

2. Un producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 1, en donde el bloqueador ß es indirectamente esterificable.

3. Un producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 1, en donde el bloqueador ß es directamente esterificable.

4. Un producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 3, en donde el bloqueador ß es atenolol.

5. Atenolol-O-aspirinato.

6. Un producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 3, en donde el bloqueador ß es Metoprolol.

7. Metoprolol-O-Aspirinato.

8. Un producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 3, en donde el bloqueador ß es Pindalol.

9. Pindalol-O-Aspirinato.

10. Un producto farmacéutico sustancialmente como se describe anteriormente en la presente con referencia a los ejemplos.

11. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende esterificar un bloqueador ß esterificable con ácido acetilsalicílico.

12. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende esterificar un bloqueádor ß esterificable con ácido salicílico.

13. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende los pasos de: proteger el grupo amina secundaria en el bloqueador fl; activar el grupo carboxilo en el ácido salicílico o derivado del mismo; acoplar directamente el grupo carboxilo activado del ácido salicílico o derivado del mismo, con el bloqueador ß protegido; y remover los grupos protectores del grupo amina secundaria en el bloqueador ß.

14. Un proceso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el grupo amina secundaria en el bloqueador ß se protege formando un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß, y después del acoplamiento, se remueve el grupo protector de N-BOC.

15. Un proceso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el derivado de N-BOC del bloqueador ß se forma mediante la reacción entre la amina secundaria del bloqueador ß y dibutilo terciario en t-BuOH/H20 para formar el derivado de carbamida butilóxica terciaria.

16. Un proceso como se reclama en la reivindicación 14 ó 15, en donde el grupo protector de N-BOC se remueve utilizando ácido trifluoroacético para formar la sal trifluoroacetato de Aspirinato.

17. Un proceso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el proceso incluye el paso de formar la base de aspirinato de bloqueador ß mediante extracción a partir de un medio ligeramente alcalino.

18. Un proceso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el proceso incluye los pasos de acidificar una solución alcohólica de la base de aspirinato en un ácido para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

19. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde el grupo carboxilo del ácido salicílico o derivado del mismo, se activa mediante una o más de: formación de cloruro de ácido; formación de pentafluorotioéster; o formación en el sitio de anhídrido de 2,6-diclorobenzoílo.

20. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el bloqueador ß se acopla con el derivado de ácido acetilsalicílico que tiene un grupo carboxilo activado.

21. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el bloqueador ß se acopla con un derivado de ácido salicílico que tiene un grupo hidroxi protegido.

22. Un proceso como se reclama en la reivindicación 21, en donde el grupo hidroxi se protege mediante formación de éter bencílico.

23. Un proceso como se reclama en la reivindicación 21 ó 22, en donde el ácido salicílico se convierte en ácido 0-benciloxibenzoico.

24. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, el cual incluye el paso de remover el grupo de protección de hidroxi del ácido salicílico después del acoplamiento.

25. Un proceso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el grupo hidroxi del ácido salicílico protegido se remueve mediante hidrogenólisis.

26. Un proceso como se reclama en la reivindicación 24 ó 25, en donde, después de remover el grupo protector, el derivado de ácido salicílico se acila.

27. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones l a 10, el cual comprende los pasos de: formar un grupo hidroxi de ácido salicílico protegido; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar el ácido salicílico protegido con el bloqueador ß de N-BOC; remover el grupo protector del grupo hidroxi del ácido salicílico; acilar el ácido salicílico; y remover el grupo protector de N-BOC.

28. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende los pasos de: formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el derivado de N-BOC del bloqueador ß con ácido acetilsalicílico; remover el grupo protector de N-BOC.

29. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende los pasos de: formar un éster pentafluorotiofenólico de ácido acetilsalicílico; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el éster pentafluorotiofenólico con el derivado de N-BOC del bloqueador ß; y remover el grupo protector de N-BOC.

30. Un proceso para la preparación de un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende los pasos de: formar cloruro de acetilsaliloílo; formar un derivado de N-BOC de la amina secundaria del bloqueador ß; acoplar directamente el bloqueador ß de N-BOC con cloruro de acetilsaliloílo; y remover el grupo protector de N-BOC.

31. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, el cual incluye el paso de, después de remover el grupo protector, formar la base de aspirinato de bloqueador ß; y opcionalmente, formar sales farmacéuticamente aceptables de la misma mediante acidificación de una solución alcohólica de la base utilizando ácidos apropiados.

32. Un proceso sustancialmente como se describió anteriormente en la presente con referencia a los ejemplos.

33. Un producto farmacéutico siempre que se prepare mediante un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 31.

34. Una composición farmacéutica que incluye un producto farmacéutico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ó 32.

35. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 34, en la forma de una tableta o cápsula.

36. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 34 ó 35, en donde la composición incluye un diurético y sales de potasio.

37. Aspirinato de Timolol para aplicacißñ local en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma.

38. Una composición farmacéutica sustancialmente como se describió anteriormente en la presente con referencia a los ejemplos.