MXPA96002306A - Derivados de n-[(1,4-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metil]benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica - Google Patents

Abstract

Compuestos que responden a la fórmula general (I):en donde R1 representa un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi, R2 representa unátomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o bien también R1 y R2 forman juntos, un grupo de la fórmula -O-CH2-O-, -O-(CH2)2, -O-(CH2)2-0 u -O-(CH2)3-O-, R3 representa unátomo de hidrógeno o un grupo amino, y R4 representa unátomo de hidrógeno, de cloro o de bromo. Aplicación en terapéutica.

Description

PIRIVAPQS PB N-[(lr4,-PIAZAg?csci.0[2t?,2]QC/T-2- IDMETIL] BENZAMIDA, SU PREPARACIÓN Y Sü APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención tiene por objeto a los derivados de benzamida N- [ (1, 4-diazabiciclo [2 . 2 .2 ] oct-2-il) metílica] , su preparación y su aplicación en terapéutica. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) : en donde : Rt representa un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi, R2 representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o bien también Rj y R2 forman juntos, y en este orden, un grupo de la fórmula -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-, -0-(CH2)2-0- u -O- (CH2) 3-0- , R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, y R representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo . Pueden existir en estado de bases libres o de sales de adición de ácido. Además contienen, en el ciclo de diazaoctano, un átomo de carbono asimétrico, y pueden entonces existir bajo la forma de enantiómeros puros o de mezclas de enantiómeros . Los compuestos más interesantes son, en general, los compuestos de la fórmula general (I) en donde R3 representa un grupo amino y R4 representa un átomo de cloro. Entre los compuestos preferidos se pueden citar (+)-8-amino-7-cloro-iV- [ (l, 4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-carboxamida, (-) -8-amino-7-cloro-N- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2] oct-2-il) metil] -2 , 3-dihidro-1 , 4 -benzodioxin-5-carboxamida, (+) -4 -amino- 5 -cloro-2-( ciclopropilmetoxi) - N- [ (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] benzamida, (-) -4-amino-5-cloro-2- (ciclopropilmetoxi) -N- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2] oct-2-il)metil] benzamida, (-)-8-amino- 7-bromo-N- [ (1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-carboxamida, (-) -9-amino-8-cloro-iV- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metil] -3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6-carboxamida. De conformidad con la invención se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) mediante un procedimiento ilustrado por el esquema que sigue. Se hace reactivar un oxirano aminometílico protegido, de la fórmula (II) en donde Pht representa un grupo ftalimido (o 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo) con una piperazina protegida de la fórmula (III) , en donde Bn representa un grupo bencilo, a una temperatura de 80°C a 120°C, en ausencia de solvente o dentro de un solvente aprótico, por ejemplo tolueno o dioxano. Se obtiene el alcohol de la fórmula (IV) , el cual se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en la presencia de amina trietílica, en un solvente aprótico, por ejemplo diclorometano, a una temperatura de -5°C a +20°C, después se calienta el compuesto obtenido, de la fórmula (V) , a una temperatura de 110°C durante 2 á 8 horas, en un solvente aprótico, por ejemplo tolueno, para obtener amonio cuaternario de la fórmula (VI) . Se desbencila este último por hidrogenación catalítica en la presencia de paladio sobre carbón para obtener el compuesto de la fórmula (VII) , luego se desprotege este último por medio de hidrato de hidrazina en un solvente alcohólico, por ejemplo, etanol, a la temperatura de reflujo durante 1 a 3 horas . Se obtiene la amina de la fórmula (VIII) , de la cual se prepara una sal de adición, por ejemplo el triclorhidrato. Finalmente se hace reaccionar este compuesto con un ácido de la fórmula general (IX) , en donde Rlf R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, en la presencia de carbodiimida diciclohexílica, en un solvente aprótico, por ejemplo piridina, a la temperatura ambiente.

Esquema Pht' o 4- HN N— Bn ( ?? ) ( ni ) ( I ) El compuesto de partida de la fórmula (II) se puede obtener a partir de 4-metilbencensulfonato de oxiranilmetilo y de sal potásica de lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona, disponible comercialmente, en tolueno y en la presencia de un agente de transferencia de fase como bromuro de hexadeciltributil-fosfonio. La estructura estereoquímica del tosilato determina la del compuesto final : el tosilato racémico permite la preparación de un compuesto final racémico, y un tosilato ópticamente puro permite la preparación de un compuesto final ópticamente puro. Otro procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (II) , a partir de uno o del otro enantiómero de 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol, ambos disponibles comercialmente, se ilustra en detalle en el ejemplo 4 que sigue. Consiste en hacer reaccionar uno de los enantiómeros de 2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 -metanol con cloruro de metansulfonilo para obtener el metansulfonato de (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il)metilo correspondiente, después tratar este último con ftalimidiuro de potasio en la presencia de un agente de transferencia de fase como bromuro de hexadecil-tributilfosfonio, para obtener la [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -líf-isoindol-l, 3 (2H) -diona correspondiente, después tratar este último con ácido clorhídrico diluido para obtener la 2- (2 , 3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1 , 3 ( 2H) -diona correspondiente, después hacer reaccionar este último con benzaldehído, para obtener la [ (2-fenil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona correspondiente, después hacer reaccionar esta última con N-bromosuccinimida para obtener el benzoato de 2-bromometil-l- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) etilo correspondiente, y por último tratar este último con metilato de sodio para provocar la ciclación en la 2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona ópticamente pura. La piperazina bencílica de la fórmula (III) está disponible comercialmente. Ciertos ácidos de la fórmula general (IX) están disponibles comercialmente; los otros pueden prepararse mediante métodos como los descritos en J. Med. Chem . (1993) , 36, 4121-4123 y en las Solicitudes de Patente Números EP-0234872, WO-9305038 y ES-2019042, o mediante la saponificación de los esteres correspondientes como los descritos en las Patentes Números DE-3001328 y DE-36433103. Los siguientes ejemplos ilustran con detalle la preparación de los compuestos según la invención. Los microanálisis elementales y los espectros de Infrarrojo y de RMN confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos indicados entre paréntesis en los títulos corresponden a los de la tabla presentada más adelante.

Ejemplo 1 (Compuesto N°l) Diclorhidrato de ( +_) - 4 -amino- 5 - cloro- N- [ ( 1 , 4 -diazabiciclo[2.2.2] oct-2-il) metil] -2-metoxibenzamida. 1.1. 2- [2-hidroxi-3- [4- (f enil etil) piperazin-1- il] propil] -lH-isoindol-1,3 (2H) -diona. Se calientan 34.7 gramos (0.197 moles) de piperazina 1- (fenilmetílica) a 80°C, se añaden, en pequeñas porciones, 40.0 gramos (0.197 moles) de 2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol- 1, 3 (2H) -diona, y se calienta la mezcla a 100°C durante 5 minutos. Se deja enfriar, y se vuelve a tomar con 50 mililitros de tolueno, se añaden 350 mililitros de heptano y se obtiene un aceite que se cristaliza al enfriarse. Después de la filtración y el secado de los cristales se obtienen 71.2 gramos del compuesto. Punto de fusión: 94°C. 1.2. Metansulfonato de (+) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol-2- il) -1- [ [4- ( fenilme il ) piperazin- 1 - il] metil] etilo. Se enfría a 0°C una solución de 59.8 gramos (0.158 moles) de 2- [2-hidroxi-3- [4- (fenilmetil) piperazin-1-il] propil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona en 350 mililitros de diclorometano, se añaden 19.1 gramos (0.189 moles) de amina trietílica, después, gota a gota, 19.8 gramos (0.173 moles) de cloruro de metansulfonilo. Después de una hora se añaden 400 mililitros de agua, se separa la fase orgánica, se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyéndolo con una mezcla de acetato de etilo y heptano 90/10. Se obtienen 62.3 gramos del compuesto, el cual se utiliza en la etapa siguiente. 1.3 Metansulfonato de (+) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol-2-il)metil-l-( fenilmetil ) -4-aza-l- azoniabiciclo [2.2.2] octano . Se calienta durante 14 horas a la temperatura de reflujo una solución de 61 gramos (0.133 moles) de metansulfonato de 2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -1- [ [4- (fenilmetil) -piperazin-1-il] metil] etilo en 500 mililitros de tolueno, se enfría la mezcla, se separa el sólido por filtración, se enjuaga con tolueno y se seca. Se obtienen 52.9 gramos del compuesto, el cual se utiliza en la etapa siguiente. Punto de fusión; >260°C. 1.4. (+) -2- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metil] - 2H- isoindol-1, 3 (2H) -diona . Se coloca en un hidrogenador una solución de 52.6 gramos (0.115 moles) de metansulfonato de (+) -2- (1, 3-dioxo- 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)me il-l- (fenilmetil) -4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano en 500 mililitros de metanol, se añaden 15 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón, y se efectúa una hidrogenación catalítica a 50°C bajo 0.1 MPa durante 1 hora. Se separa el catalizador por filtración, y se enjuaga con metanol, y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 21.1 gramos del compuesto. Punto de fusión: 156°C. 1.5 Triclorhidrato de (+) -1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octan- 2-metanamina. Se calienta una mezcla de 20.0 gramos (0.0737 moles) de 2- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2] oct-2-il)metil] -2H-isoindol- 1, 3 (2H) -diona y 4.4 gramos (0.0884 moles) de hidrato de hidrazina en 200 mililitros de etanol a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Se concentra la mezcla, se vuelve a tomar el residuo con 300 mililitros de cloroformo, se elimina lo insoluble mediante filtración, se evapora el filtrado bajo presión reducida y se purifica el residuo sobre una columna de aluminio eluyéndolo con una mezcla de cloroformo, metano y amoníaco 90/10/1. Se obtienen 9.3 gramos de un líquido amarillo que se destila bajo presión reducida.

Se obtienen así 8.45 gramos de un líquido incoloro. Punto de ebullición: 70°C bajo 100 Pa. Se prepara el triclorhidrato disolviendo 8.25 gramos (0.0584 moles) de este compuesto en 50 mililitros de etanol a 10°C, se añaden 50 mililitros de una solución 4N de ácido clorhídrico en etanol, hasta un pH = 1, se enfría la solución a 0°C y se filtra la sal que se precipita. Después de secarlo bajo presión reducida se obtienen 14.3 gramos del triclorhidrato . Punto de fusión: 280°C. 1.6. Diclorhidrato de (+) -4-amino-5-cloro-V- [ (1, 4-diaza- biciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] -2-metoxibenzamida. Se añaden 1.25 gramos (0.005 moles) de triclorhi-drato de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano-2-metanamina a una solución de 0.2 gramos (0.005 moles) de sosa en 1.6 mililitros de agua, se añade, gota a gota, una solución de 1.11 gramos (0.0055 moles) de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico en 6.7 mililitros de piridina, luego, en dos ocasiones, y respetando un intervalo de tiempo de 45 minutos, se elimina lo insoluble mediante filtración, se concentra el filtrado, se añaden 1.86 gramos (0.009) moles de carbodiimida diciclohexílica, y se mantiene la agitación a la temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 15 mililitros de agua, se agita durante 45 minutos, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo con agua, se añade sosa acuosa hasta un pH = 10, se recoge el precipitado mediante filtración y se le purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyéndolo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoníaco, 85/15/1.5. Se obtienen 1.28 gramos de producto, el cual se purifica triturándolo en calor en 20 mililitros de etanol. Después de la filtración, la evaporación y el secado a 50°C bajo presión reducida, se obtienen finalmente 1.2 gramos del compuesto bajo la forma de base. Punto de fusión: 232°C. Se ponen 1.0 gramos (0.00308 moles) en suspensión en 10 mililitros de etanol, se añaden 0.7 mililitros (0.008 milimoles) de ácido clorhídrico concentrado más 2 mililitros de agua, la solución obtenida se filtra y se seca. Se vuelve a tomar el residuo con etanol y se concentra de nuevo hasta secar. Se repite la operación, después se seca el producto bajo presión reducida. Finalmente se obtienen 0.93 gramo del diclorhidrato. Punto de fusión: 239°C.

Ej emplo 2 (Compuesto N° 2 . ) Diclorhidrato de ( + ) -4 -amino-5-cloro-N- [ ( 1 , 4 -diazabiciclo- [2 .2 .2 ] oct-2 - il ) metil] - 2 -metoxibenzamida . 2 . 1 . ( - ) -2 - (oxiranilmetil) -lH-isoindol -1 , 3 (2H) -diona .

Se calienta una mezcla de 40.75 gramos (0.22 moles) de ftalimidiuro de potasio, 5.07 gramos (0.01 moles) de bromuro de hexadeciltributilfosfonio y 160 mililitros de tolueno a 80°C. Se introducen, en 30 minutos 45.6 gramos (0.2 moles) de (+) -4-metil-bencensulfonato de oxiranilmetilo en solución en 80 mililitros de tolueno y se mantiene el calor entre 80°C y 100 °C durante 2 horas. Se filtra la mezcla, se lava el filtrado cuatro veces en agua, se seca, el solvente se evapora bajo presión reducida, se deja cristalizar el residuo dentro de una mezcla de acetato de etilo y de éter diisopropílico, 1/2, y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyéndolo con una mezcla de acetato de etilo y heptano, 50/50. Se obtienen 28 gramos del producto, el cual se tritura en éter diisopropílico. Se obtienen 24.9 gramos del compuesto . Punto de fusión: 100°C. [al o20 = - 6 o (c = 1 ; CHC13) . 2.2. Triclorhidrato de (+) -1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octan- 2-metanamina . Se procede como se describió en los ejemplos 1.2 - 1.5, pero a partir de (-) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1,3 ( 2H) -diona ópticamente pura preparada en la etapa anterior.

Punto de fusión: 240°C (descomposición) . [a]D20 = +20.7° (C = 1; H20) . 2.3. Diclorhidrato de ( + ) -4 -amino- 5 -cl oro -N- [ (1, 4- diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] -2- metoxibenzamida . Se procede como se describió en el ejemplo 1.6, pero a partir de triclorhidrato de (+) -1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octan-2-metanamina ópticamente pura preparada en la etapa anterior. Punto de fusión : 228°C (descomposición) . [a]D20 = +14.4° (C = 1; H20) .

Ejemplo 3 (Compuesto N° 3) Diclorhidrato de ( - ) - 4 - amino- 5 - cloro-N- [ ( 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] -2-metoxibenzamida. 3.1. (+) -2- (Oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2ff) -diona. Se procede como se describe en el ejemplo 2.1 pero a partir de (-) -4-metil-bencensulfonato de oxiranilmetilo. Punto de Fusión: 97°C. [a]D20 = +8.5° (C = 1; CH2C12) . 3.2 Triclorhidrato de (-) -1,4-diazabiciclo [2.2.2] octan- 2-me anamina .

Se procede como se describe en los ejemplos 1.2 a 1.5, pero a partir de la (+) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona ópticamente pura preparada en la etapa precedente . Punto de fusión: 240°C (descomposición) . [a]D20 = -22.9° (C = 1; H20) . 3.3. Diclorhidrato de (-) -4-amino-5-cloro-i\7- [ (1, 4-diaza- biciclo[2.2.2] oct-2-il)metil] -2-metoxibenzamida. Se procede como se describe en el ejemplo 1.6, pero a partir de triclorhidrato de (-) -1, 4-diazabiciclo[2.2.2] octan-2-metanamina ópticamente pura preparada en la etapa anterior. Punto de fusión: 215° C (descomposición) . [a]D20 = -12.7° (C = 1; H20) .

Ejemplo 4 (Compuesto N° 8) Diclorhidrato de ( + ) -8 amino- 7 - cloro-N- [ ( 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-5-carboxamida. 4.1. Metansulfonato de (-)- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4- il) metilo. A una solución de 300 gramos (2.269 moles) de (-)-2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-metanol en 2.05 litros de diclorometano se añaden 380 mililitros (2.723 moles) de amina trietílica, se enfría la solución a -5°C y se añaden, gota a gota y durante 1 hora 10 minutos, 193 mililitros (2.496 moles) de cloruro de metansulfonilo. Después de 10 minutos de agitación se lava la solución cuatro veces con agua, se seca y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtienen 453 gramos de un producto líquido anaranjado que se utiliza en la etapa siguiente. 4.2 (+) -2- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil] - 1H- isoindol-1, 3 (2H) -diona. Se calienta a 60°C una mezcla de 398.9 gramos (2.154 moles) de sal potásica de lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona y 109.3 gramos (0.215 moles) de bromuro de hexadeciltributilfosfonio en 3.25 litros de tolueno, después se añaden, gota a gota y en 20 minutos, 453 gramos (2.154 moles) de metansulfonato de (-)-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metilo y se calienta la mezcla a 80°C durante 4 horas. Se añaden además 54.7 gramos (0.108 moles) de bromuro de hexadeciltributilfosfonio y se prosigue el calentamiento entre 80°C y 100°C durante 5 horas. Se enfría la mezcla aproximadamente a 60°C, se lava con agua después dos veces con una solución de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica y se evapora el solvente bajo presión reducida.

Se obtienen 691.6 gramos de un producto sólido anaranjado . Punto de fusión: 81.9 - 82 °C. [a]D20 = +35.2° (C = 1; CH2C12) . 4.3 ( +) -2- (2, 3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1, 3 ( 2H) - diona . Se calienta una suspensión de 261.3 gramos (2.154 moles) de (+)-[ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona, 2.8 litros de agua y 5.6 mililitros de ácido clorhídrico 12M a 60°C durante 2 horas. Se neutraliza el medio con 11 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 10M y se evaporan 800 mililitros de agua. Se enfría el residuo a 12°C y se obtienen 352.9 gramos de un sólido blanco. Punto de fusión: 122.5-122.8°C [a]D20 = +48.4° (c = 1; CH3OH) . [a]36520 = 210.8° (c = 1; CH3OH) . 4.4. ( +) -2- [ (2-fenil-l,3-l,3-dioxolan-4-il)metil] - 1H- isoindol-1,3 (2H) -diona. Se calienta a reflujo una mezcla de 22.1 gramos (0.1 moles) de (R) - (+) -2- (2, 3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona, 10.6 gramos (0.1 moles) de aldehido bencílico, 100 mililitros de tolueno y 0.1 gramos de ácido paratoluen- sulfónico durante 3 horas. Se enfría la mezcla, se lava en agua después con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se seca la fase orgánica, se evapora el solvente bajo presión reducida y se hace cristalizar el residuo en 100 mililitros de una mezcla de /80 de éter dietílico y éter diisopropílico. Se obtienen 25.9 gramos de una mezcla de 50/50 de diastereoisómeros . Punto de fusión: 84°C. [a] 20 = +62° (C = 1; CH2C12) . 4.5. Benzoato de (+) -2-bromometil-l- (1, 3-dihidro-l, 3- dioxo-2H-isoindol-2-il) etilo. A una solución de 19.4 gramos (0.0627 moles) de (+)-2- [ (2-fenil-l,3-dioxolan-4-il)metil]lH-isoindol-l,3 (2ff) diona en 100 mililitros de 1, 2-dicloroetano se añaden, en pequeñas porciones, 11.2 gramos (0.0627 moles) de N-bromosuccinimida y se agita la mezcla durante 2 horas. Se filtra la mezcla, se lava el filtrado con agua que contiene tiosulfato de sodio, se seca la fase orgánica, se evapora el solvente bajo presión reducida y se tritura el residuo en éter dietílico. Se obtienen 28 gramos de producto. Punto de fusión: 120°C. [a]D20 = +57.5° (C = 1; CH2C12) . 4.6 (-) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona. Se prepara una solución de metilato de sodio a partir de 1.17 gramos (0.051 moles) de sodio y 15 mililitros de metanol, y, en 20 minutos y a 30°C, se le añade a una solución de 19.7 gramos (0.0507 moles) de benzoato de (+)-2-bromometil-1- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2ff-isoindol-2-il) etiloen 200 mililitros de tolueno y se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche . Se lava la solución con agua, se evapora el solvente bajo presión reducida y se tritura el residuo en una mezcla de éter diisopropílico y heptano. Se obtienen 9.7 gramos del producto. Punto de fusión: 101.4-101.5°C. [a]D8 = -6.6° (c = 1; CHC13) . íoi] ^20 = -48.5° (C = 1; CHC13) . 4.7 Diclorhidrato de (+) -8-amino- 7-cloro-N- [ (1, - diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)me il] -2, 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-5-carboxamida. Se procede como se describe en el ejemplo 1, a partir de (-) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 ( 2H) -diona ópticamente pura. Punto de fusión: 231°C (descomposición) . [a]D20 = +17.8° (c = 1; H20) .

Ejemplo 5 (Compuesto N° 9) Diclorhidrato de (-) -8-amino-7-cloro-N- [ (1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-carboxami a . .1 Metansulfonato de (+)- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4- il)metilo. Se procede como se describe en el ejemplo 4.1, pero a partir de (+) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol. .2 (-) -2- [ (2, 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil] -1H- isoindol-1, 3 (2H) -diona. Se procede como se describe en el ejemplo 4.2, a partir de metansulfonato de (+)- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metilo. Punto de fusión: 81.2 -81.3 °C. [ajjj20 = -34.9° (c = 1; CH2C12) . .3. (-) -2- (2,3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) - diona. Se procede como se describe en el ejemplo 4.3, a partir de (-) -2- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil] -1H-isoindol-l, 3 (2H) -diona. Punto de fusión: 122.8-122.9°C. [alo20 = -48.8° (c = 1; CH3OH) . .4. (-) -2- [ (2-fenil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -1H- isoindol-1, 3 (2H) -diona. Se procede como se describe en el ejemplo 4.4, a partir de (-) -2- (2 , 3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona. Punto de fusión: 84 °C. [a]D20 = -59° (C = 1; CH2C12) . .5. Benzoato de (-) -2-bromometil-l- (1, 3-dihidro-l, 3- dioxo-2H-isoindol-2-il) etilo. Se procede como se describe en el ejemplo 4.5, a partir de (-) -2- [ (2-fenil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona. Punto de fusión: 118.4-118.6°C. [a]D20 = -58.2° (c = 1; CH2C12) . .6. (+) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona. Se procede como se describe en el ejemplo 4.6, a partir de benzoato de (-) -2-bromometil-l- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) etilo. Punto de fusión: 100.4-100.5°C. [a]36520 = +45.5° (c = 1; CHC13) . .7. Diclorhidrato de (-) -8-amino-7-cloro-N- [ (1, 4- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metil] -2, 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-5-carboxamida. Se procede como se describe en el ejemplo 4.7 a partir de (+) -2- (oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona. Punto de fusión: 220°C (descomposición) . [a] 2° = -16-9° (C = 1; H20) .

Ejemplo 6 Compuesto N°20) Diclorhidrato de (-) -6-cloro-N- [ (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-iDmetil] -1, 3-benzodioxolan-4-carboxamida. 6.1 Acido 6-cloro-l, 3-benzodioxolan-4-carboxílico. Se prepara una suspensión de 5.0 gramos (30.1 milimoles) de ácido 1, 3-benzodioxolan-4-carboxílico en 50 mililitros de ácido acético, se calienta a 70°C, se añaden, en 15 minutos, 1.0 gramos de N-clorosuccinimida, se prosigue el calentamiento durante 30 minutos, se añaden de nuevo 1.0 gramos de N-clorosuccinimida , y después de 15 minutos más de calentamiento, se añaden 2.0 gramos de N-clorosuccinimida , o sea un total de 4.0 gramos (30.1 milimoles) y se mantienen en calentamiento a 70°C durante 2 horas. Se deja enfriar la mezcla, se vierte sobre 150 mililitros de agua, se recolecta el sólido por filtración, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 1.72 gramos de sólido que se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyéndolo con una mezcla de 95/5/0.5 de diclorometano, metanol y ácido acético. Después de la recristalización en una mezcla de etanol y agua se obtienen 1.13 gramos del compuesto. Punto de fusión: 210°C. 6.2. Diclorhidrato de (-) -6 - cloro-N- [ (1, 4-diazabiciclo [2.2.2]oct-2-il) metil] -1,3 -benzodioxolan- 4 - carboxamida . Se efectúa la reacción con la (-) -1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octan-2-metanamina como se describe anteriormente y se prepara el diclorhidrato del compuesto obtenido. Punto de fusión: 212°C. [alp20 = -18° (c = 1; H20) . La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En la columna "Ri", cC3H5 designa un grupo ciclopropilo. En la columna "Sel", "-" designa un compuesto en estado de base libre y 2HC1 designa un diclorhidrato. En la columna "F (°C)", (d) designa un punto de fusión con descomposición. En la columna "[OÍIE,20", el poder giratorio se determina en c = 1; H20 para los diclorhidratos, y en c = 1; CH3OH para las bases (compuestos N° 12, 13 y 10) . El valor 0 designa un racemato.

Tabla Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos que ponen en evidencia su interés como sustancias en actividades terapéuticas. De este modo se ha puesto en evidencia su afinidad para los receptores serotoninérgicos 5-HT3 mediante el desplazamiento de la ligadura de un ligando específico marcado, el [3H] - (_?) -Zacopride. El estudio se efectúa in vi tro sobre los receptores 5-HT3 de corteza cerebral de rata, esencialmente como lo describe Barnes N.M. y colaboradores, J. Pharm . Pharmacol . (1988) 40 548-551. Las ratas macho Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon, Francia) , de un peso de 200 á 250 gramos, son sacrificadas y se toma muestra del cerebro. A continuación se diseca la corteza y se homogeneiza con la ayuda de un triturador Polytron™ (posición 7.20 s) en 20 volúmenes de regulador Tris (25 mM, ph = 7.4 á 22°C) , el homogenado se centrifuga a 45000 g durante 10 minutos con la ayuda de una centrifugadora Sorvall™ provista de un rotor SS34, el asiento se pone en suspensión en 10 volúmenes de regulador Tris y se incuba a 37°C durante 10 minutos bajo agitación. La suspensión se diluye a 20 volúmenes con la ayuda de regulador Tris, y se centrifuga de nuevo en las mismas condiciones, luego el asiento se pone en suspensión en 5 volúmenes de regulador Tris y se reparte en fracciones alícuotas de 5 mililitros que se congelan a -80°C.

El día del experimento, la preparación se descongela a +4°C, luego se diluye 1.2 veces con la ayuda del regulador de incubación Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7.4 a 22°C) . La suspensión me branaria (100 microlitros, 1 miligramo de proteínas) se incuba entonces a 25°C durante 25 minutos en la presencia de 0.5 nM de [3H] - (S) -Zacopride (actividad específica de 75-85 Ci/milimol, Amersham, Little Chalfont, Gran Bretaña) en un volumen final de 500 microlitros de regulador Tris-NaCl en la presencia o en ausencia del compuesto a prueba. La incubación se detiene mediante filtración sobre filtros Whatman GF/B previamente tratados con polietilenimina al 0.1 por ciento. Cada tubo de reacción se diluye previamente con 4 mililitros de regulador Tris-NaCl luego se enjuaga tres veces con 4.5 mililitros de regulador Tris-NaCl. Los filtros se recortan previamente antes del secado al horno (120°C, 5 minutos) . La radioactividad retenida sobre los filtros se determina mediante escintigrafía líquida. La ligadura no específica se determina en la presencia de 10 M de MDL 72222 (ligando descrito en el artículo citado) . Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la ligadura específica de [3H] - (S) -Zacopride, luego la concentración CI50, la concentración de este compuesto que inhibe el 50 por ciento de esta ligadura específica. La CI50 de los compuestos de la invención se sitúa entre 0.009 y 1 µM. Los compuestos de la invención se estudian igualmente en cuanto a su afinidad frente a los receptores 5- HT4 en el estriato de cobayo según el método descrito por Grossman y colaboradores en Br. J. Pharmacol . (1993) 109 618- 624. Se sacrifican los cobayos (Hartley, Charles River, Francia) de 300 a 400 gramos, se toman de muestra los cerebros, se separan los estriatos y se les congela a -80°C. El día del experimento se descongela el tej ido a +4°C en 33 volúmenes de regulador HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7.4 a 20°C) , se homogeneiza con la ayuda de un triturador Polytron™, se centrifuga el homogenado a 48,000 g durante 10 minutos, se recupera el asiento, se le vuelve a poner en suspensión, se centrifuga de nuevo en las mismas condiciones y se vuelve a poner el asiento final en suspensión en el regulador HEPES-NaOH, a razón de 30 miligramos de tejido por mililitro. Se hacen incubar 100 microlitros de esta suspensión membranaria a 0°C durante 120 minutos en la presencia de [3H]GR113808 (ligando descrito en el artículo citado, actividad específica de 80-85 Ci/milimol) en un volumen final de 1 mililitro de regulador HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7.4), en la presencia o en ausencia del compuesto de prueba. Se detiene la incubación mediante filtración sobre un filtro Whatman GF/B previamente tratado con polietilenimina al 0.1 por ciento, se enjuaga cada tubo con 4 mililitros de regulador a 0°C, se filtra de nuevo y se mide la radioactividad retenida sobre el filtro mediante escintigrafía líquida. Se determina la ligadura no específica en la presencia de serotonina 30 µM. La ligadura específica representa el 90 por ciento de la radioactividad total recuperada sobre el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la ligadura específica de [3H]GR113808 luego la CI50, la concentración del compuesto probado que inhibe el 50 por ciento de la ligadura específica. La CI50 de los compuestos de la invención se sitúa entre 0.008 y 1 µM. Los compuestos de la invención también se estudian en cuanto a sus efectos agonistas o antagonistas frente a los receptores 5-HT4 en el esófago de rata según el método descrito por Baxter y colaboradores en Naunyn Schmied. Arch .

Pharmacol . (1991) 343 439. Se utilizan ratas macho Sprague-Dawley que pesan de 300 a 450 gramos. Se toma una muestra rápidamente de un fragmento de aproximadamente 1.5 centímetros de la parte terminal del esófago, se elimina la capa muscular, se abre longitudinalmente la túnica mucosa muscular interna, se la coloca en una tina de órgano aislado que contiene una solución de Krebs-Henseleit a 32°C oxigenado mediante una corriente carbogenada (95 por ciento de 02 y 5 por ciento de C02) , y se conecta a un transductor isométrico bajo una tensión basal de 0.5 g. Se induce una contracción de tejido mediante la adición de 05 µM de carbacol, se espera que la contracción se estabilice (15 minutos) , luego se expone la preparación a la serotonina (1 µM) con el fin de cuantificar la relajación máxima. Se lava el tejido y, después de un período de 20 minutos, se añaden de nuevo 0.5 µM de carbacol, y se expone la preparación al compuesto a estudiar, en dosis acumuladas crecientes de 0.1 a 1 µM. Los compuestos que inducen una relajación se caracterizan como agonistas 5-HT4. Para los compuestos que no inducen la relajación, la preparación se expone a la serotonina en concentraciones acumuladas crecientes de 0.1 nM hasta una concentración que induce una relajación máxima, y la curva de relajación debida a la serotonina, en la presencia del compuesto a estudiar, se compara ahora con una curva testigo establecida en ausencia de dicho compuesto. Si su presencia induce un desplazamiento de la curva hacia la derecha, el compuesto estudiado se caracteriza como un antagonista 5-HT4.

Finalmente los compuestos de la invención se estudian en cuanto a sus efectos antagonistas frente a los receptores 5-HT3 del músculo liso del colon descendente aislado de cobayo, según el método descrito por Grossman y colaboradores en Br. J. Pharmacol . (1989) 97 451. La serotonina (0.1-100µM), después del bloqueo de los receptores de tipos 5-HT1 y 5-HT2 (Methysergide 0.1 µM) y la desensibilización de los receptores 5-HT4 (5-metoxitriptamina 10 µM) provoca una contracción, dependiente de la concentración, de la parte muscular lisa del colon descendente del cobayo, mediante la estimulación de los receptores 5-HT3. Las contracciones se registran en isometría. El efecto antagonista de un compuesto sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 se cuantifica mediante la medición del desplazamiento de una curva efecto-concentración testigo de serotonina (concentraciones sucesivas crecientes no acumuladas) , en las concentraciones del compuesto comprendidas entre 1 nM y 0.1 µM, con una incubación de 30 minutos. Los resultados de los ensayos biológicos efectuados sobre los compuestos de la invención muestran que son los ligandos de los receptores serotoninérgicos de tipos 5-HT3 y/o -HT4, y que reaccionan como agonistas o antagonistas 5-HT4 y/o como antagonistas 5-HT3. Los compuestos pueden así utilizarse para el tratamiento y la prevención de desórdenes en los cuales los receptores 5-HT3 y/o 5-HT4 están implicados, ya sea a nivel del sistema nervioso central, del sistema gastrointestinal, del sistema cardiovascular o del sistema urinario. Al nivel del sistema nervioso central, estos desórdenes y problemas comprenden especialmente los problemas neurológicos y psiquiátricos como los problemas cognoscitivos, las psicosis, los comportamientos compulsivos y obsesivos y los estados de depresión y de ansiedad. Los problemas cognoscitivos comprenden, por ejemplo, los déficits de memoria y de atención, los estados de demencia (demencias seniles del tipo de la enfermedad de Alzheimer o demencias relacionadas con la edad) , las deficiencias cerebrales vasculares, la enfermedad de Parkinson. Las psicosis comprenden, por ejemplo, la paranoia, la esquizofrenia, la manía y el autismo. Los comportamientos compulsivos y obsesivos comprenden, por ejemplo, los problemas alimentarios del tipo de la bulimia o de la pérdida de apetito. Los estados de depresión y de ansiedad comprenden, por ejemplo, las ansiedades de tipo anticipatorio (antes de una intervención quirúrgica, antes del tratamiento dental, etc.) , ansiedad causada por la dependencia o la abstinencia de alcohol o de droga, la manía, los desórdenes afectivos estacionales, las migrañas, las náuseas. Al nivel del sistema gastrointestinal, estos desórdenes y problemas comprenden especialmente los vómitos inducidos por un tratamiento antitumoral, los problemas directos o indirectos de la gastromotilidad del esófago, del estómago o de los intestinos, las enfermedades específicas como la dispepsia, la úlcera, el reflujo gastro-esofágico, la flatulencia, el síndrome del colon irritable, los problemas de la secreción intestinal, las diarreas, por ejemplo las inducidas por el cólera o por el síndrome carcinoide. Al nivel del sistema cardiovascular, los desórdenes y problemas comprenden especialmente las patologías relacionadas, directamente o indirectamente, con las arritmias cardíacas . Al nivel del sistema urinario, estos desórdenes y problemas comprenden especialmente las incontinencias de todas clases, así como sus causas o consecuencias, por ejemplo las infecciones, los cálculos o los daños renales. Los compuestos de la invención pueden estar presentes bajo todas las formas de composiciones apropiadas para la administración enteral o parenteral, como los comprimidos, grageas, tabletas, cápsulas, suspensiones o soluciones ingéribles o inyectables como jarabes o ampoyetas, etc., asociadas a excipientes convenientes, y dosificados para permitir una administración diaria de 0.005 a 20 mg/kg.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, bajo la forma de enantiómero puro o de una mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I) : en donde : Rj representa un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi, R representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o bien también Rj y R2 forman juntos, y en este orden, un grupo de la fórmula -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-, -0-(CH2)2-0- u -0- (CH2) 3-0- , R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, y R4 representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa un grupo amino y R4 representa un átomo de cloro.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (+) - 8-amino-7-cloro-N- [ (l,4-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metil] -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-carboxamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (-) -8 -amino-7 -cloro-N- [ (1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-carboxamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (+) -4-amino-5-cloro-2- (ciclopropilmetoxi) -N- [(1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] benzamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (-) -4-amino-5-cloro-2-2 (ciclopropilmetoxi) -N- [(1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] benzamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (-) -8-amino-7-bromo-N- [ (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] -2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-carboxamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en especial (-) -9-amino- 8-cloro-N- [ (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] -3,4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6-carboxamida, en estado de base libre o de sal de adición de ácido.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un aminometiloxirano protegido, de la fórmula (II) : Pht' (II) en donde Pht representa un grupo ftalimido, con una piperazina protegida de la fórmula (III) : HN N—Bn (III) en donde Bn representa un grupo bencilo, para obtener el alcohol de la fórmula (IV) : el cual se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en la presencia de amina trietílica, después se calienta el compuesto obtenido, de la fórmula (V) : Pht' \, " ^ "^ 0 L N. (V1 Bn S?2CH3 para obtener amonio cuaternario de la fórmula (VI) luego se desbencila este último por hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de la fórmula (VII) : luego se desprotege este último por medio de hidrato de hidrazina para obtener amina de la fórmula (VIII) : y finalmente se hace reaccionar este compuesto con un ácido de la fórmula general (IX) : en donde Rlf R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque, para preparar la 2- (oxiranilmetil) - 1H-isoin-dol-1, 3 (2H) -diona ópticamente pura, se hace reaccionar uno de los enantiómeros de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol con cloruro de metansulfonilo para obtener el metansulfonato de (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metilo correspondiente, después tratar este último con ftalimidiuro de potasio para obtener la [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona correspondiente, después tratar este último con ácido clorhídrico diluido para obtener la 2- (2,3-dihidroxipropil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona correspondiente, después hacer reaccionar este último con aldehido bencílico, para obtener la [ (2-fenil-l, 3-dioxolan-4-il)metil] -líf-isoindol-1, 3 (2H)diona correspondiente, después hacer reaccionar esta última con N-bromosuccinimida para obtener benzoato de 2-bromometil-l- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) etilo correspondiente, y por último tratar este último con metilato de sodio para provocar la ciclación en 2-(oxiranilmetil) -lH-isoindol-1, 3 ( 2H) -diona ópticamente pura.

11. Un medicamento caracterizado porque consiste en un compuesto según la reivindicación 1.

12. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto según la reivindicación 1, asociado a un excipiente.