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MX2015006037A - Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida. - Google Patents

Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.

Info

Publication number
MX2015006037A
MX2015006037A MX2015006037A MX2015006037A MX2015006037A MX 2015006037 A MX2015006037 A MX 2015006037A MX 2015006037 A MX2015006037 A MX 2015006037A MX 2015006037 A MX2015006037 A MX 2015006037A MX 2015006037 A MX2015006037 A MX 2015006037A
Authority
MX
Mexico
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denotes
atoms
methyl
pharmaceutically
formula
Prior art date
Application number
MX2015006037A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Staehle
Brigitta Leuthner
Christos Tsaklakidis
Paul Czodrowski
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2015006037A publication Critical patent/MX2015006037A/es

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Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver Fórmula) en donde R1? R4? R X1? X2-, X3, X4, q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de sintasa de ácidos grasos y se pueden emplear, inter alia, para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.

Description

DERIVADOS DE 3-AMINOCICLOPENTANCARBOXAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidropirrolopirrol que inhiben la actividad de la sintasa de ácido graso (FASN; también abreviada como FAS), a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a procesos para su preparación y a su uso en terapia para el tratamiento de cánceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sintasa de ácido graso (FAS, por sus siglas en inglés) es una enzima crítica para la lipogénesis endógena y desempeña un papel importante en la modulación de intermediarios clave del metabolismo celular de lípidos y carbohidratos. FAS se expresa altamente en los tejidos con gran actividad metabólica (por ejemplo, hígado, tejido adiposo y cerebro) y hay buenas razones para creer que un inhibidor de FAS causaría efectos metabólicos beneficiosos en tejidos periféricos. Además, la inhibición de FAS en el hipotálamo puede dar como resultado una ingesta de alimentos reducida. Se informó en la literatura que los inhibidores de FAS irreversibles no específicos cerulenina y C-75 que reducen los niveles cerebrales de neuropéptidos orexigénicos y reducen la ingesta de alimentos.
FAS también se expresa mucho en sebocitos humanos, Ref . 255515 las células productoras de lípidos de las glándulas sebáceas. El aené es el trastorno más común que incluye la glándula sebácea. La patogénesis del acné incluye la (hiper)producción de lípidos por la glándula sebácea y se informó que los inhibidores de FAS de mamífero inhiben la producción de sebo en los sebocitos (documento US 2005/0053631). El acné no se puede producir sin lípidos de sebo. Hay una necesidad médica no satisfecha en el tratamiento del acné para agentes que reducen la producción de sebo.
Como la síntesis de ácido graso en bacterias es esencial para la supervivencia celular, la FAS bacteriana (sintasa de tipo II) emergió como un blanco potencial para la terapia antibacteriana. Contrariamente a la mayoría de otros procariotas, la actividad de sintasa de ácido graso en icobacterias se lleva a cabo por medio de una cadena peptídica multifuncional individual de alto peso molecular (sintasa de tipo I) relacionada con FAS de mamífero. FAS de tipo I micobacteriana se describió como un blanco potencial para terapia antimicobacteriana, por ejemplo, el tratamiento de tuberculosis. Con un tercio de la población mundial infectada con tuberculosis bacillus, y como se desarrollan cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, hay una gran demanda médica de nuevas terapias contra tuberculosis (Silvana C. Ngo, et al.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatti Acid Syntaase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).
Recientemente, se consideró que los microdominios de membranas de organelas ricas en esfingomielina y colesterol (llamados "lipid rafts") actúa como un andamio para el complejo de replicación del virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) (F. Amemiya, et al.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361-70). En consecuencia, las alteraciones de la composición y/o distribución lipídica de la membrana pueden influir sobre la replicación viral. De hecho, se mostró que los agentes relacionados con el metabolismo de los lípidos como ácidos grasos poliinsaturados o inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) afectan la replicación del genotipo 1 HCV (dto). Estos agentes pueden atenuar la replicación de HCV a través de la destrucción de balsas lipídicas, de acuerdo con sus acciones farmacológicas. Un mecanismo molecular alternativo posiblemente responsable de la inhibición de la replicación de HCV es a través de la alteración de la localización de las proteínas huésped por medio de alteraciones en el anclaje de lípidos (S. M. Sagan, et al.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). Contrariamente a los ácidos grasos poliinsaturados, la adición de ácidos grasos saturados o ácido oleico a células cultivadas Sfil promovía la replicación de ARN de HCV (S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561-66). En línea con ello, se informó que la expresión de sintasa de ácido graso se incrementó en una línea celular de hepatoma humano después de infección de HCV (W. Yang, et al.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). Por otra parte, la inhibición de la biosíntesis de ácido graso por TOFA (un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa) o inhibidores de sintasa de ácido graso (cerulenina, C75), llevó a la producción reducida de HCV (dto).
El efecto de la actividad de la sintasa de ácido graso (FAS) sobre la replicación o infección viral parece no estar restringido a HCV, pero también se informó para HIV (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), virus de Epstein-Barr (Y. Li., et al.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLFl and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), virus de papiloma humano (L. Louw, et al.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role-players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (SI) (2008) 208-211), coxsackievirus B3 (A. Rassmann, et al.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), virus del sarcoma de Rous (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), así como citomegalovirus humano (HCMV), y el virus de la gripe A (J. Munger, et al.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1179-1 186).
Considerados juntos, hay mayor evidencia de que la actividad de FAS del huésped desarrolla un papel importante en la infección viral y la replicación viral, lo que sugiere a FAS como un blanco para la terapia antiviral. La expresión de FAS se incrementa fuertemente en muchos cánceres y hay evidencia de que se requiere una eficiente síntesis de ácidos grasos para la supervivencia de células tumorales. Por ello, la inhibición de FAS fue sugerido como una nueva dirección para oncología (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).
Los ácidos grasos tienen un papel esencial en una variedad de procesos celulares que incluyen bloques constructivos para membranas, anclajes para dirigirse a proteínas de membrana, precursores en la síntesis de segundos mensajeros lipidíeos y como un medio para almacenar energía, Menéndez JS y Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cáncer pathogenesis, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (2007). Los ácidos grasos se pueden obtener a partir de la dieta o se pueden sintetizar de novo de los precursores de carbohidrato. La biosíntesis de los últimos se cataliza por FAS homodimérica multifuncional. La FAS sintetiza ácidos grasos de cadena larga usando acetil-CoA como un cebador y Malonil Co-A como un donante de carbono 2 y NADPH como un equivalente de reducción (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311 : 1258-1262 (2006).
La síntesis de ácidos grasos de novo es activa durante la embriogénesis y en pulmones fetales donde se usan ácidos grasos para la producción de tensioactivo de pulmón.
En adultos, la mayoría de los tejidos humanos normales adquieren preferentemente ácidos grasos de la dieta. En consecuencia, el nivel de la lipogénesis de novo y la expresión de enzimas liopogénicas es bajo, Weiss L. et al, Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Scyler 367(9):905-912 (1986). Por el contrario, muchos tumores tienen altas tasas de síntesis de ácidos grasos de novo Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in vitro, Can Res, 13:27-29 (1953). Ahora se mostró que FAS se sobreexpresa en numerosos tipos de cáncer que incluyen próstata, ovario, colon, endometrio, pulmón, vejiga, estómago y riñón, Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cáncer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000). Esta expresión y función diferenciales de FAS en tumores y células normales proporcionan un enfoque para la terapia del cáncer con el potencial de una ventana terapéutica sustancial.
La inhibición de FAS farmacológica y mediada por ARN de interferencia pequeña demostró una inhibición preferencial de la proliferación de células cancerosas. Adicionalmente, estos inhibidores inducen apoptosis en células cancerosas in vitro y retardan el crecimiento en tumores humanos en modelos de xenoinjerto murino in vivo, Menéndez JS y Lupu R, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (2007). En base a estos hallazgos, la FAS es considerada un blanco potencial mayor de una intervención antineoplásica.
La invención tenía por objeto hallar novedosos compuestos provistos de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos.
Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas o útiles, además de ser bien toleradas.
Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben FASN, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procesos para su uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos inducidos por FASN.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para aislar e investigar la actividad o expresión de FASN. Además, son particularmente útiles para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con una actividad no regulada trastornada de FASN.
El hospedero o paciente puede ser parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, lo que incluye ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, vacas, perros. gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, por el hecho de proveer un modelo para el tratamiento de enfermedades en humanos.
La sensibilidad de una célula en particular a un tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Típicamente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención en diversas concentraciones durante un intervalo que es suficiente para permitir que los ingredientes activos tales como un anti-IgM induzca una respuesta celular tal como una expresión de un marcador de superficie, usualmente entre aprox. una hora y una semana. Los ensayos in vitro pueden efectuarse mediante células cultivadas tomadas de la sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se evalúa por citometría de flujo, para lo que se usan anticuerpos específicos que reconozcan el marcador.
La dosis varía en función del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente para reducir la población de células indeseadas en el tejido diana, manteniéndose la viabilidad del paciente. Por lo general, se continúa con el tratamiento hasta que ha tenido lugar una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de aproximadamente 50% en la carga de células, y es posible continuar el tratamiento hasta que esencialmente en el cuerpo ya no se detecten más células no deseadas.
Los derivados de ciclopentancarboxamida se describen en el documento WO 2011/048018 Al como inhibidores de FAS para el tratamiento de obesidad y diabetes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R denota Ar, Het , -CºC-Ar o -CºC-Het , W denota NR2R2' o Het1, R1 denota A, [C (R3 ) 2] nAr1 o [C (R3) ] nCyc , R2 , R2 ' denotan cada uno, de modo independiente entre si H, A o [C (R3) 2] nCyc , R4 denota H, F, Cl , Br, OH, CN, N02, A ' , OA ' , SA ' , S02Me, COA', CONH2, CONHA 1 o CONA'2, X1, X2, X3, X4 denotan cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, A denota alquilo no ramificado o ramificado 1-10 átomos de C, en donde dos átomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, 0 y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por R5, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está monosustituido con OH, Hal o A, A' denota alquilo no ramificado o ramificado 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, R5 denota F, Cl u OH, Ar denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, 0 [C (R3)2]nHet1, Ar1, [C (R3)2]P0R3, [C (R3)2]PN (R3)2, NO2, CN, [ C ( R3 ) 2 ] pCOOR3 , CON(R3)2, [C (R3) 2]PN(R3) 2, N(R3)2C0A, NR3S02A, [ C ( R3 ) 2 ] pS02N ( R3 ) 2 , S ( O ) n A , 0 [ C ( R3 ) 2 ] mN ( R3 ) 2 , NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, Ar1 denota fenilo o naftilo, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasust ituido con Hal, A, [C (R3 ) 2] pOR3 , [C (R3 ) 2] PN (R3 ) 2 , N02, CN, [C (R3 ) 2] pCOOR3 , [C (R3) 2] PN (R3) 2 , N(R3)2COA, NR3S02A, [C (R3 ) 2] PS02N (R3 ) 2 , S(0)nA, O [ C ( R3 ) 2 ] mN ( R3 ) 2 , NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado 1-6 átomos de C, Het denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]OA', [C(R3)2]nN (R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(O)nA, O [C(R3) 2] rnN(R3) 2 , NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno de carbonilo), Het1denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN (R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(O)nA, 0[C(R3)2]mN (R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno de carbonilo), Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 1, 2 ó 3, n denota 0, 1 ó 2, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, q 0,1,203, siempre que sólo uno o dos de X1, X2, X3, X4 denoten N, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Más aún, la invención se refiere a derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.
Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos.
Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales.
Por derivados de farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.
Tal como se usan en la presente y a menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" implica un derivado de un compuesto de la fórmula I que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas ( in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos de un compuesto de la fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas formas de modalidad, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ásteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wilcy) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.
La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se halle el compuesto y pueden ser diferentes, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II en donde R1 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en donde R, R4, X1, X2, X3, X4 y q tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L denota Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente modificado de modo funcional, y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
Antes y después, los radicales R1, R4, R, X1, X2, X3, X4, q y W tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que expresamente se indique otra cosa.
A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A denota preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo.
A denota con preferencia muy particular alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo.
Más aún, A denota con preferencia CH2OCH3, CH2CH2OH o CH2CH2OCH3.
Cyc denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, con preferencia, no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A.
A' denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. A preferentemente denota metilo, también etilo, propilo, iso propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, también pentilo, l-,2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, l-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo.
R2 preferentemente denota H.
R2' preferentemente denota A o [C(R3)2]nCyc.
R3 denota, con preferencia, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, con preferencia particular, H o metilo.
R4 preferentemente denota H, F, C1, OA' o A'.
R5 preferentemente denota F o Cl.
Ar denota preferentemente o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metil-aminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfon-amido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2-(morfolin-4-il)etoxi]-fenilo, o-, m- o p- [3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromo-fenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3—diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6— o 3,4,5— triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-dicloro-fenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 ,5-difluoro-4-bromo-fenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 ,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar preferentemente también denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con 0 [C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN y/o [C (R3)2]P0R3.
Ar1 preferentemente denota fenilo o naftilo.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también con preferencia 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4- 5- 6- o 7- bencisoxa- Zq???q, 2-, 4-, 5- 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l,4-oxazinilo, también con preferencia, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3,2,1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también pueden denotar así, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pira-zolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquino-lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 ,4-dihidro-2H-benzo-l,4-oxazinilo, también preferentemente 2 ,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o también 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también preferentemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 ,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het denota preferentemente un heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(0)nA, CN, S02N(R3)2 y/o COHet1.
Het también denota preferentemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 ,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2- a]piridinilo u oxazolo [5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, S02N(R3)2 y/o COHet1.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het1 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también con preferencia 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxa-zolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l,4-oxazinilo, también con preferencia 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3—benzotiadiazol—4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3,2,1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede denotar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pira-zolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquino-lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-l,4-oxazinilo, también con preferencia preferentemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxi-fenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,- (difluorometilendioxi)-fenilo, 2 ,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)fenilo o también 3,4-dihidro-2H-l,5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, también con preferencia, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-l,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het1 preferentemente denota un heterociclo saturado monocíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono- o disustituido con A.
Het1 también denota con preferencia pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidro-pirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono- o disustituido con A.
Hal denota con preferencia F, Cl o Br, pero también I, con preferencia particular F o Cl.
A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, pueden aparecer en diversas formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas.
Conforme a ello, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula I en la que al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ik, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula I, pero en donde en la X1, X3 denotan CH, X2, X4 denotan N; en Ib X1, X2, X3, X4 denotan CH, en Ic X1, X3, X4 denotan CH, X2 denota N; en Id X1, X2, X3 denotan CH, X4 denota N; en le X1 , X2 denotan CH, X3, X4 denotan N; en If X3, X4 denotan CH, X1, X2 denotan N; en Ig R2 denota H; en Ih R2 ' denota A o [C (R3) ] nCyc ; en Ii R4 denota H, F, Cl , OA ' o A ' ; en Ij R3 denota H o metilo; en Ik A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos no adyacentes de CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N y/u 0 y 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por R5; en II Ar denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con 0 [C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]P0R3; en Im Het denota un heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, S02N(R3)2 y/o COHet1; en In Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 ,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridinilo u oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(0)nA, CN, S02N(R3)2 y/o COHet1; en In Het1 denota un heterociclo saturado monocíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono- o disustituido con A; en lo Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo. oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono- o disustituido con A; en Ip R denota Ar, Het, -CºC-Ar o -CºC-Het, W denota NR2R2' o Het1, R1 denota A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc, R2, R2' denotan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A o [C(R3)2]nCyc, R4 denota H, F, Cl, OA' o A', X1, X2, X3, X4 denotan cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos no adyacentes de CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N y/u O y 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por R5, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está sustituido con OH o A, A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, R5 denota F, Cl u OH, Ar denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O [C (R3) 2] nHet1, Ar1, A, CN y/o [C (R3 ) 2] pOR3 , Ar1 denota fenilo o naftilo, R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 ,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridinilo u oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, S02N(R3)2 y/o COHet1, Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono- o disustituido con A, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1 ó 2, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, q 0, 1, 2 ó 3, siempre que sólo uno o dos de X1, X2, X3, X4 denoten N, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Wcyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Sin embargo, si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos conocidos per se.
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III, L denota con preferencia Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente modificado tales como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi O trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
La reacción se lleva a cabo en general en presencia de un agente de unión a ácidos, preferentemente una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
La adición de un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, carbonato o bicarbonato u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio también puede ser favorable.
Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.
Ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas tales como acetona o but anona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DIVISO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.
Se da particular preferencia al acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencen- sulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etan-sulfonato, fumarato, formiato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno--fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.
Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ninguna limitación.
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (?1-?4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo; dialquil (Ci-C4)-sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Cio-Cie), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.
Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.
Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.
Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes .
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bbiittaarrttrraattoo,, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.
En cuanto a lo anteriormente el, se ve que, por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.
Isótopos Se prevé que un compuesto de la fórmula I comprenda formas isotópicamente marcadas. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de la fórmula I es idéntica con este compuesto hasta en el hecho de que uno o varios átomos del compuesto se hayan reemplazado por un átomo o por átomos con una masa atómica o número másico que se distingue de la masa atómica o el número másico del átomo que usualmente se produce en la naturaleza. Entre los isótopos que se pueden obtener fácilmente en el mercado y se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula I de acuerdo con procedimientos bien conocidos, se cuentan, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F o bien 36CI. Un compuesto de la fórmula I, de uno de sus profármacos o en cada caso una de sus sales farmacéuticamente inocuas, que contiene uno o varios de los isótopos mencionados con anterioridad y/u otros isótopos de otros átomos, está previsto como componente de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede usar de muchas formas útiles. Por ejemplo, es apropiado un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado en el que, por ejemplo, se ha incorporad un radioisótopo como 3H o 14C, para ensayos para la distribución del medicamento y/o el tejido del sustrato. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren en especial debido a su preparación simple y su excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula I presenta ventajas terapéuticas debido a su mayor estabilidad de este compuesto isotópicamente marcado en el metabolismo. Mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente un mayor tiempo de vida media in vivo o menores dosificaciones, lo cual, en la mayoría de las circunstancias, representaría una forma de modalidad preferida de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede preparar usualmente realizando los procedimientos revelados en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada con ello, en la sección de ejemplos y en la sección de preparación en el presente texto, en donde un par de reacción no isotópicamente marcado se reemplaza por un par de reacción isotópicamente marcado fácilmente asequible.
Para la manipulación del metabolismo oxidativo del compuesto a través del efecto isotópico cinético primario, también se puede introducir deuterio (2H) en un compuesto de la fórmula I. En el caso del efecto isotópico cinético primario, se trata de una alteración de la velocidad de una reacción química debido al intercambio de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, es causado por la modificación de las energías en estado básico necesaria para la formación de enlaces covalentes a continuación de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado lleva usualmente a una reducción de la energía en estado básico para un enlace químico, causando así una reducción de la velocidad en la rotura del enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace se produce en o cerca de la región del punto de equilibrio a lo largo de una coordenada de una reacción de múltiples productos, se pueden alterar sustancialmente las proporciones en la distribución de productos. A modo ilustrativo: cuando un deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kw/kü = 2-7. Esta diferencia en la velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto de fórmula I oxidativamente lábil, puede afectar drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y dar como resultado una mejora en las propiedades farmacocinéticas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el especialista en el arte busca optimizar los parámetros farmacocinéticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vitro deseadas. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son lábiles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en hígado in vitro disponibles en la actualidad proveen información valiosa acerca del transcurso de este metabolismo oxidativo, el cual a su vez permite un diseño racional de compuestos de fórmula I deuterados con una mayor estabilidad debido a la resistencia a el metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la vida media in vivo (T/2), de la concentración en el momento de efecto terapéutico máximo (Cmáx), del área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F, y en términos de una disminución en el clearance, dosis y costo de insumos.
A modo ilustrativo de lo mencionado, rige lo siguiente: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales de acción para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno en un radical bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media proveen una determinación rápida y precisa de la magnitud de la mejora obtenida para la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que es posible extender la vida media del compuesto de partida en hasta un 100% como resultado de la sustitución de hidrógeno por deuterio.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una alteración favorable del espectro del producto metabólico del compuesto de partida como una manera para disminuir o eliminar los productos metabólicos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando un producto metabólico tóxico aparece por una ruptura de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, cabe esperar que el análogo deuterado disminuya o elimine enormemente la producción del producto metabólico no deseado, aun en caso de que la correspondiente oxidación no sea un paso determinante de la velocidad. Se puede consultar información adicional sobre el estado del arte con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem.55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en la téenica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.
Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. A los lubricantes usados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.
Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas. La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, tautómeros y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales , polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar.
Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.
Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr dispensando simultánea, consecutiva o separadamente los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.
La invención también se refiere a un set (kit) que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.
El set comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El set puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.
"Tratamiento" tal como se usa en la presente implica un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o una lentificación o conservación de posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
La expresión "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de la fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o lentificar o conservar la posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad de la presente, tales como condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, cáncer o condiciones metabólicas.
En una forma de modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que inhibe una tankirasa en una célula como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas formas de modalidad, la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) inhibe la tankirasa en una célula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la tankirasa de una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una unidad de dosis tanto para la administración oral como parenteral.
USO Los presentes compuestos de la fórmula I son de utilidad para el tratamiento o la prevención de trastornos y/o afecciones cardiovasculares. Se espera que el tratamiento con los presentes compuestos reduzca la morbididad cardiovascular y la mortalidad asociada con la aterosclerosis debido a sus propiedades antidislipidemiantes como también antiinflamatorias. Las condiciones patológicas cardiovasculares incluyen macroangiopatías de diversos órganos internos que causan infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Dado su efecto sensibilizante insulínico, también se espera que los compuestos de la fórmula I prevengan o retarden el desarrollo de la diabetes de tipo 2 del síndrome metabólico y la diabetes gestacional. En consecuencia, se espera demorar el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglucemia crónica en diabetes mellitus, como las microangiopatías que causan enfermedad renal, daño retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros inferiores.
Además, los presentes compuestos de la fórmula I son de utilidad para el tratamiento o la prevención de trastornos y/o afecciones inflamatorias y/o neurodegenerativas. Los ejemplos de tales trastornos o afecciones son síndrome ovárico poliquístico y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como alteración cognitiva moderada, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad para reducir la producción de sebo en glándulas sebáceas de la piel después de la aplicación sistémica o tópica. Las enfermedades de la glándula sebácea son aené, seborrea, sebaceoma y carcinoma sebáceo. La patogénesis del acné implica la (hiper)producción lipídica por la glándula sebácea y, en consecuencia, el compuesto de la presente invención puede ser de particular utilidad en el tratamiento de acné. Más aún, los compuestos de la fórmula I pueden ser de utilidad como agentes antimicobacterianos en el tratamiento de infecciones micobacterianas, tales como, por ejemplo, tuberculosis. Los compuestos de la invención pueden ser de utilidad para tratar condiciones asociadas con infección viral como, por ejemplo, hepatitis C, sida, polio, gripe, verrugas.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, reacción retardada de hipersensibilidad, y similares.
También se incluye el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inducida por FASN o de una condición inducida por FASN en un mamífero, en el que se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a un mamífero enfermo que necesite un tratamiento de este tipo. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y podrá ser determinada por el experto en el arte sin un esfuerzo indebido.
La expresión "enfermedades o afecciones inducidas por FASN" se refieren a afecciones patológicas que dependen de la actividad de FASN. Las enfermedades asociadas con la actividad de FASN incluyen cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.
La presente invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación e inhibición de FASN desempeña un papel importante.
La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y a sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la inhibición de FASN.
La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usar para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.
La presente invención se refiere específicamente a métodos para tratar o prevenir cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los cánceres representativos para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen pero sin limitación: cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello de matriz, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, riñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transportados por la sangre.
Más aún, los cánceres representativos para los que los compuestos de la fórmula I son de utilidad para tratamiento o prevención incluyen cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannaian-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rhabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de huesos de células gigantes y cáncer de tiroides.
Las enfermedades cardiovasculares representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I comprenden a título no limitativo: reestenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cardiovascular, infarto de miocardio, lesiones isquémicas del corazón, pulmón, intestinos, riñones, hígado, páncreas, bazo o cerebro.
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno proliferativo, autoinmune, antiinflamatorio o infeccioso que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Con preferencia, la presente invención se refiere a un método en el que la enfermedad es un cáncer.
Con preferencia particular, la presente invención se refiere a un método en el que la enfermedad es un cáncer, en donde la administración es simultánea, secuencial o alternativa con la administración de al menos otro agente farmacológico activo.
Los compuestos de la fórmula I descritos pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.
El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede usarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5--fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida); (ii) agentes citostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos como los descritos en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina anb3 y angiostatina); (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que usan la citosindesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación usando células inmunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Con preferencia, pero no exclusivamente, se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones: ac (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p. f. (punto de fusión), eq (equivalente), mL (mililitro), L (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (ácido acético), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropi1carbodiimida) DIEA (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMS0-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electronebulización), EtOAc (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico) , EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), LC (cromatografía líquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masa), MTBE (éter terc-butilmetílico), NaHCÜ3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borhidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retención) , SPE (extracción en fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2- (1-H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), UV (ultravioleta).
Descripción de los ensayos in vitro Abreviaturas: GST = Glutatión-S-transferasa FRET= transferencia de energía por resonancia de fluorescencia HTRF® = (fluorescencia resuelta en tiempo homogénea) HEPES = tampón de ácido 4- (2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico DTT = Ditiotreitol BSA = albúmina de suero bovino CHAPS = detergente CHAPS = 3- [(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato Ensayo de la actividad bioquímica de sintasa de ácido graso humano FASN La sintasa de ácido graso FASN es una enzima multifuncional con siete actividades catalíticas que sintetiza mientras ácidos grasos de cadena larga en especial palmitoil-CoA en presencia de cofactor NADPH que parte de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA. La síntesis reductiva se realiza por oxidación NADPH en NADP. Como NADPH tiene un rendimiento de alta intensidad de fluorescencia cuántica en comparación con NADP con excitación a 340 nm y emisión a 460 nm, la reacción se puede controlar por reducción de la intensidad de la fluorescencia.
El ensayo de actividad bioquímica de FASN se realizó como formato de ensayo de intensidad de fluorescencia cinética de dos puntos temporales de 384 pocilios en placas de microtitulación negras de 384 pocilios de unión a medio de volumen medio en un volumen de ensayo total de 8 ml y se usó para control de alto rendimiento. En cada pocilio, se dispensaron 3 ml de sintasa de ácido graso de longitud total recombinante humano 40 nM (producido en fábrica en células SF9) en el siguiente tampón de ensayo: 50 mM de tampón de fosfato de potasio pH 7,0, 0,005 % (p/v) de BSA, 2 mM de glutatión, 0,02% de Tween-20. Luego se añadieron 2 ml de 200 mM de NADPH en tampón de ensayo, seguido por adición de los compuestos de ensayo en 10 concentraciones de dilución a partir de 30 mM (concentración final) para obtener un contenido final de DMSO del 1 % (v/v). La mezcla se incubó durante al menos 15 min a temperatura ambiente. Después de preincubar, la reacción enzimática se inició por adición de 2 m? de solución de sustrato (80 mM de acetil-CoA, 240 mM de malonil-CoA). Una primera medición de intensidad de fluorescencia (punto temporal uno) se realizó con una lectora multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) con una longitud de onda de excitación 340 nm (modo de lámpara) y la longitud de onda de emisión 460 nm. La reacción se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de ello, se midió la intensidad de fluorescencia nuevamente en Envision usando los mismos parámetros tal como se describió con anterioridad (segunda medición de punto temporal). Los datos se analizaron por sustracción del primer valor de medición del punto temporal a partir del segundo valor de medición del punto temporal (después de la reacción enzimática). Se determinaron las diferencias de las señales de emisión. Ellos reflejan directamente la tasa de conversión de NADPH. El valor completo usado era la reacción libre de inhibidor. Se usó un valor cero farmacológico como GSK837149A (Sigma-Aldrich) en una concentración final de 5-10 mM. Se determinaron los valores de inhibición (IC50) usando ya sea el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Antes y después, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional" significa: se añade agua de ser necesario, el pH se ajusta, de ser necesario, a valores entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
LCMS: Método A Método: A-0,1% de HCOOH en H2O, B-0,1% de HCOOH en ACN: Flujo - 2,4 mL/min.
Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50 x 4,6 mm) Método B Método: A-0,1% de TFA en H20, B-0,1% de TFA en ACN: Flujo - 2,4 mL/min.
Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50 x 4,6 mm) La RMN i-H se registró en un espectrómetro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (d) se registran en ppm respecto de la señal de solvente residual (d = 2,49 ppm para RMN ¾ en DMSO-ds). Los datos de RMN CH se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y cantidad de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho).
Esquema de Síntesis general xTFA o xHCI R6: metilo, tere-butilo, bencilo, alilo Y: Cl, Br, I o -OSO2-R7 R7: metilo, trifluorometilo, fenilo, toluolilo Base: NaH, KH, LiN (i-Propilo)2, LiN((CH3)3S1)2, Na2CO3, K2CO3 , CS2CO3 , NaOH, KOH Z = —Cl, Br, OH o éster de ácido carboxílico activado 0-C0-CH3 U -OCO-C2H5.
Ejemplo 1 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(IR,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "Al") 1.1 Ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclopentancarboxílico_ (Roberto J. Brea Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710-5713) (90 g; 0,37 mmol), etilamina (solución 2,0 M en tetrahidrofurano) (555 ml; 1,11 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (142 mg; 0,74 mmol) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (56,65 mg; 0,37 mmol) se disuelven en 5 mi de N,N-dimetilformamida. 4-Metilmorfolina (0,122 mi; 1,11 mmol) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La solución de reacción se diluye con agua (10 mi) y se extrae 2 x con 10 i de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava 3 x con 10 mi de agua y 1 x con 10 mi de salmuera, se seca sobre Na2SO4/ se filtra y se evapora hasta sequedad para obtener 100 mg (100%) de N- [(IR,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-carbamato de tere-butilo (1); LC/MS: 271 (M+H). 1.2 A N-[(IR,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-carbamato de tere-butilo (1) (100 mg; 0,37 mmol) en 15 mi de diclorometano se añade ácido trifluoroacético (1 mi; 13 mmol). La solución se agita durante 14 h a temperatura ambiente y luego se reduce hasta sequedad al vacío para obtener 105 mg (100%) de (1S,3R)-N-etil-3- (metilamino)ciclopentancarboxamida (2) en forma de la sal de TFA; LC/MS: 171 (M+H). 1.3 Ácido 4-benzoxazol-2-il-benzoico (4) (Dinesh Kumar Aust. J. Chem. 2008 (61) 881 - 887) (50 mg; 0,21 mmol), trifluoroacetato de (1S,3R)-N-etil-3- (metilamino)ciclopentancarboxamida (2) (59,42 mg; 0,21 mmol.), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida para síntesis (60,1 mg; 0,314 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (32 mg; 0,21 mmol) se disuelven en 3 mi de N,N-dimetilformamida y luego se añade 4-metilmorfolina para síntesis (91,9 ml; 0,84 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La solución de reacción se diluye con 10 mi de agua y se extrae 3 x con 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan 3 x con agua y 1 x con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan hasta sequedad y el residuo se purifica por cromatografía flash (diclorometanormetanol 95:5) para obtener 65 mg (78%) de 4- (1,3-benzoxazol-2-il)-N- [(IR,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida ("Al") en forma de un sólido blanco; LC/MS: 392 (M+H); RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,72 (br. s, 1H; NH), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 4,89, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 3,06 (q, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2), 2,91 (br. s, 3H, CH3), 2,67, 2,49 (2x br.s, 1H, , relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 2,20 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
Ejemplo 2 N- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida ( "A2") El compuesto se sintetiza análogamente al método descrito con anterioridad (ejemplo 1,3) con la amina (2) (ejemplo 1,2) y ácido 4-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-benzoico como eductos; LC/MS: M+H = 405; RMN XH (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 -7,60 (m, 2H), 7,51 (dq, J = 15,0, 7,0 Hz, 2H).4,90, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1,6:1, mezcla de rotámeros), 4,00 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,64, 2,44 (2x br. s, 1H, relación = 1,6:1 mezcla de rotámeros), 2,08 - 1,51 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Síntesis de ácido 4- (l-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzoico: 0,50 g (4,1 mmol) de N-metil-1,2-fenilendiamina y (0,67 g; 4,1 mmol) de 4-formilbenzoato de metilo para síntesis se disuelven en 20 mi de metanol seco (máx. 0,005% de H2O). Después de la adición de 1,17 mi de ácido acético (glacial al 100%), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La solución de reacción se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en 10 mi de solución al 5% de NaHCCh y se extrae 2x con 10 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SC>4, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo, 1,15 g, se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con CombiFlash. Eluyente : 100% de diclorometano a 65:35 diclorometano :acetato de etilo para obtener 367 mg (33,7%) de éster metílico de ácido 4- (1-metil-lH-benzoimidazol-2-il )-benzoico en forma de un sólido beige; LC/MS: M+H 267. Este sólido se disuelve en 15 mi de tetrahidrof urano y 5 mi de agua. Después de la adición de 99.02 mg de hidróxido de litio, la mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con 5 mi agua, se acidifica (pH~3) usando HCl 1 N y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 50 °C en un secador de vacío para obtener 280 mg (80,5%) de ácido 4- (l-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzoico en forma de un sólido beige; LC/MS: M+H 253.
Ejemplo 3 4-benzotiazol-2-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A3") El compuesto se sintetiza análogamente al método descrito con anterioridad (ejemplo 1,3) con la amina (2) (ejemplo 1,2) y ácido 4-benzotiazol-2-il-benzoico (Lloyd J. Nadeau, Chem. Commun., 2006, 564-565) como eductos. LC/MS: M+H = 408; RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d [pprnj 8,17 (dd, J = 12,1, 7,9 Hz, 3H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4, 88, 4. 02 (2x br. s, 1H, relación = 1:2 mezcla de rotámerosj 3,06 (q, J = 7 , 0 Hz , 2H) , 2 , 90 (s , 3H) , 2 , 90 , 2 , 44 (2x br . s , 1H, relación = 1:2 mezcla de rotámeros), 2,20 - 1,63 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ej emplo 4 ( ( IR, 3S) -3-etilcarbamoil-ciclopentil) -metil-amida de ácido 4 ' - [ (R) - ( tetrahidro-furan-3-il) oxi] -bifenil-4-carboxílico El compuesto se sintetiza análogamente al método descrito con anterioridad (ejemplo 1,3) con la amina (2) (ejemplo 1,2) y 4 1- [(R)- (tetrahidro-furan-3-il)oxi] -bif enil-4-carboxí lico como eductos .
LC/MS: M +H = 437; RMN H (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 - 7,61 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,83, 4,12 (2x br. s, 1H, relación 1:1,6 mezcla de rotámeros) 3,92 (dd, J = 10,1, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 1H), 1,99 (dt , J = 12,6, 5,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,58 (m, 6H), 1,00 (t, J 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de ácido 4'—[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifeni1-4-carboxílico a) Una mezcla de áster (R)-1-metil-heptílico de ácido 4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico (269,5 mg; 0,825 mmol), áster (R)-(tetrahidro-furan-3-?lico) de ácido toluen-4-sulfónico (200 mg; 0,825 mmol) y carbonato de cesio (350 mg; 1,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se calienta hasta 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de agua y se extrae 3x con 10 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se elimina al vacío. El residuo se cristaliza con metanol, se filtra con succión, se lava con metanol frío y se seca a 40 °C al vacío para dar 300 mg (91,7%) de áster (R)-1-metil-heptílico de ácido 4 '-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxílico en forma de polvo blanco; LC/MS: M+Na = 419. b) El áster (R)-1-metil-heptílico de ácido 41—[(R)— (tetrahidro-furan-3-il) oxi]-bifenil-4-carboxílico (300 mg) se disuelve en 15 mi de tetrahidrofurano y 3 mi de agua. Después de la adición de 54,36 mg de hidróxido de litio, la mezcla de reacción se agita durante 14 h a 70 °C y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con 5 mi de agua, se acidifica (pH~3) usando HCl 1 N y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 50 °C en un secador de vacío para obtener 210 mg (97,6%) de ácido 4'-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxí lico en forma de un sólido beige; LC/MS: M+H 285.
Los siguientes compuestos se sintetizan de modo análogo a los métodos 1.1 a 1.3 (ejemplo 1): 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-isopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A5") LC/MS: M+H 406; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (m, 3H; 2xCH+NH), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 4,89, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,6 mezcla de rotámeros), 3,82 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,91 (br. s, 3H, CH3), 2,63, 2,41 (2x br.s, 1H, relación 1:1,6 mezcla de rotámeros) 2,00 1,61 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 6H); 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-ciclopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A6") LC/MS : M+H 404 ; RMN ¾ ( 500 MHz , DMSO-ds) d [ppm] 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 - 7,70 (m, 3H; 2xCH+NH), 7,59 (br. d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,52 - 7,35 (ra, 2H), 4,88, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1 :1,7 mezcla de rotámeros), 2,91 (br. s, 3H), 2,67, 2,38 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7 mezcla de rotámeros), 2,64 - ¡:,55 (m, 1H), 2,03 - 1,52 (m, 6H), 0,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 0,36 (br. s, 2H); 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-ciclopentilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A?" ) LC/MS: M+H 432; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,89, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:2 mezcla de rotámeros), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,73, 2,43 (2x br. s, 1H, relación = 1:2 mezcla de rotá eros), 2,10 - 1,54 (m, 10H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,24 (m, 2H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(ciclohexilmetil-carbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A8") LC/MS: M+H 460; 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopentil]-benzamida ( "A9") LC/MS: M+H 418; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = l.:l,8, mezcla de rotámeros), 3,51 - 3,24 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 303, 2,78 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 2,09 - 1,56 (m, 10H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1S,3R)-3- (etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida ("A10") LC/MS : 392 (M+H) ; RMN ¾ ( 500 MHz , DMSO-d6) d [pptn] 8 , 26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,72 (br. s, 1H; NH), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 4,89, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 3,06 (q, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2), 2,91 (br. s, 3H, CH3), 2,67, 2,49 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros) 2,20 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 4-(1H-bencimidazol-2-il)-N-[(IR,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "All") LC/MS: M+H 391; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-ds) d (ppm] 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H, NH), 7,71 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 5,9, 3,0 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,4, mezcla de rotámeros), 3,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,71, 2,46 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,4 mezcla de rotámeros) 2,05 - 1,53 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-etil-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida ("A12") LC/MS: M+H 406; RMN XH (500 MHz , DMSO-dg) , mezcla de rotámeros , d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (ddd, J = 12,2, 7,3, 1,9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 3,38 (br. s, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 2H), 2,16 - 1,52 (m, 6H), 1,38 - 1,06 (m, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-bencil-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil ) -benzamida ("A13" ) LC/MS: M+H 468; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-oxazolo [5,4-b]piridin-2-il-benzamida ( "A14") LC/MS: M+H 393; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,42 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 4,89, 3,97 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 3,05 (q, J = 6,0, 1,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H) , 2,41 (br. s, 1H), 2,13 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J 7,0 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4- oxazolo [5,4-c]piridin-2-il-benzamida ( "A15") LC/MS: M+H 393; ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico ("A16") LC/MS: M+H 381; RM ¾ (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 7,74 ( S , 1H; NH) , 7,66 (t, J = 8,6 Hz , 4H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,41 (br. s, 1H) , 3,81 (s, 3H; CH30) , 3,05 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H) , 2,88 (s, 3H; CH3N) , 1,94 - 1,58 (m, 6H) , 1,00 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) ; ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4 1- [(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxílico ("A17") LC/MS: M+H 437; 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-benzamida ( "A18") LC/MS: M+H 410; RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 14,2, 7,8 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H; NH), 7,62 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,92, 3,91 (2x br.s, 1H, relación = 1:7, mezcla de rotámeros), 3,06 (dp, J = 14,3, 7,2 Hz, 2H), 2,96, 2,79 (2x s, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros, 3H), 2,65, 2,43 (2x br. s, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros, 1H), 2,06 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (dt, J = 14,3, 7,2 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-fluoro-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida ( "A19") LC/MS: M+H 410; RMN aH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H+1H, NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,32 (td, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), ,4,89, 3,97 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros) 3,05 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,63, 2,42 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros) 2,05 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2,6-difluoro-N-metil-benzamida ( "A20") LC/MS: M+H 428; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-trifluorometoxi-benzoxazol-2-il)-benzamida ("A21") LC/MS: M+H 476; 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-3-trifluorometil-benzamida ( "A22") LC/MS: M+H 460; 4-(6-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A23") LC/MS: M+H 426; RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H),), 4,87, 3,96 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,46, mezcla de rotámeros), 3,05 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,61, 2,43 (2x br.s, 1H, , relación = 1:1,46, mezcla de rotámeros), 2,06 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-naftalen-2-il-benzamida ( "A24") LC/ S: M+H 401; N-((IR,3S)-3-Etilcarbamoil-ciclopentil)-4-isoquinolin-6-il-N-metil-benzamida ("A25") LC/MS: M+H 402; RMN CH (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 9,66 (s, 1H), 8,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,33 - 8,16 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H; NH), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H) 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,09 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4-benzofuran-5-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A26") LC/MS: M+H 391; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzamida ( "A27") LC/MS: M+H 391; 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A28") LC/MS: M+H 461; 4-benzoxazol-2-il-N-ciclopropilmetil-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida ( "A29") LC/MS: M+H 432; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1H-indol-2- 1)-N-metil-benzamida ("A30") LC/MS: M+H 390; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-benzoxazol-2-il]-benzamida ( "A31") LC/MS: M+H 489; 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(ciclopentilmetil-carbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A32") LC/MS: M+H 446; RMN cH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 13,4, 8,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 4,89, 3,99 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros) 3,11 - 2,72 (m, 5H), 2,10 - 1,34 (m, 13H), 1,23 - 0,97 (m, 2H); 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A33") LC/MS: M+H 420; 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((IR,3S)-3-{[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-ciclopentil)-benzamida ("A34") LC/MS: M+ H 448; RMN CH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 - 7,72 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H) , 4,91, 4,00 (2x br . s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros) 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,72, 2,55 (2x br.s, 1H, , relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 2,03 - 1,58 m, 9H), 1,49 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H). 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((IR,3S)-3-{[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-ciclopentil)-benzamida ("A35" ) LC/MS: M+H 448; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 - 7,72 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,91, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros) 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,72, 2,55 (2x br.s, 1H, , relación = 1:1,8 mezcla de rotámeros), 2,03 - 1,58 m, 9H), 1,49 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A36") LC/MS: M+H 422; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 - 7,79 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:2 mezcla de rotámeros)3,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (S, 3H; OCH3), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,08 - 1,52 (m, 6H); 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(IR,3S)-3-[(R)- (tetrahidro-furan-3-il)carbamoil]-ciclopentil}-benzamida ("A37") LC/MS : M+H 434 ; RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H; NH), 7,83 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,90, 3,99 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros) 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,65 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 2,00 - 1,54 (m, 7H); 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(IR,3S)-3-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)carbamoil]-ciclopentil}-benzamida ( " A38 " ) LC/MS: M+H 434; RMN CH (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H; NH), 7,83 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,90, 3,99 (2c br.s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros) 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,65 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 2,00 - 1,54 (m, 7H); 6-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-nicotinamida ( "A39") LC/MS: M+H 393; RMN LH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,79 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,52 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 4,91, 3,99 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,44 (br. s, 1H), 2,11 - 1,52 (m, 6H), 1,13 - 0,89 (m, 3H),- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 5-benzoxazol-2-il-piridin-2-carboxílico ("A40") LC/MS: M+H 393; RMN H (500 MHz, DMSO-de) mezcla de rotámeros: d [ppm] 9,35 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 16,0, 7,1 Hz, 2H) , 7,83 - 7,62 (m, 2H) , 7,60 - 7,32 (m, 2H) , 4,93 , 4,00 (m, 1H) , 3,11- 3,01 (m, 2H) , 2,96, 2,85 (s, 3H) , 2,65, 2,44 (m, 1H) , 2,08 - 1,53 (m, 6H) , 1,10 - 0,93 (m, 3H) ; N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida ( "A41") LC/MS: M+H 422; RMN !H (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (br. s , 1H; NH), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,89, 3,97 (2x br.s, 1H, relación = 1:2, mezcla de rotámeros), 3,84 (s, 3H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,90 (br. s, 3H), 2,33 (br. s, 1H), 2,07 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4-(5-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A42") LC/MS: M+H 426 RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,89, 3,97 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros) 3,05 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,10 - 1,50 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); N- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4- (5- rifluorometil-benzoxazol-2-il)-benzamida ( "A43") LC/MS: M+H 460; RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,34 - 8,24 (m, 3H) , 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,87 - 7,80 (m, 1H) , 7,74 (s, 1H; NH) , 7,63 (s, 2H) , 4,90, 3,96 (2x br.s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros) 3,05 (q, J = 6,7, 5,:8 Hz, 2H), 2,93 (br. s, 3H) , 2,15 - 1,50 (m, 6H) , 0,99 (t, J = 6,4 Hz, 3H) ; 4- (1,3-benzoxazol-2-il)-N- [(IR,3R)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-meti1-benzamida ( "A44 ") LC/MS: M+H 392; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 4,94, 4,17 (2x br.s, 1H, relación = 1:2,2, mezcla de rotámeros), 3,01 (br. s, 2H), 2,86 (br. s, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 2,15 - 1,53 (m, 6H), 0,96 (br. S, 3H); 4-benzoxazol-2—il-N- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil- ciclopentil)-3-metoxi-N-metil-benzamida ( "A45") LC/MS: M+H 422; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [rrth] 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = b,9 Hz, 1H), 7,75 (S, 1H ; NH), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93, 4,07 (2c br.s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,98 (s, 3H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,93 (br. s, 3H), 2,09 - 1,58 (m, 6H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N- ( (IR, 3S) -3-etilcarbamoil-ciclopentil) -2-metoxi-N-met il-benzamida ( "A46" ) LC/MS: M+H 422 RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] mezcla de rotámeros: 7,90 - 7,78 (m, 4H) , 7,69 (s, 1H, NH) , 7,46 (td, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 7,7 Hz , 1H) , 4,95, 3,83 (2x m, 1H, relación 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,95 (s, 3H), 3,15 2,98 (m, 2H), 2,92, 2,70 (2xs, 3H), 2,04 - 1,44 (m, 6H), 1,08 - 0,92 (m, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N- [(IR,3S)-3- (etil-metil-carbamoil)- ciclopentil]-N-metil-benzamida ("A47") LC/MS: M+H 406; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] mezcla de rotámeros 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,93, 4,04 (2x s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,29 - 3,16 (m, 2H), 3,10 - 2,70 (m, 6H), 2,13 - 1,57 (m, 6H), 1,19 - 0,84 (m, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-dietilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A48") LC/MS: M+H 420; RMN !H (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 4,95, 4,04 (2x s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,30 - 3,11 (m, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,09 - 1,53 (m, 6H), 1,21 - 0,84 (m, 6H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4'-metil-bifenil-4-carboxílico ("A49") LC/MS: M+H 365; RMN H (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz , 2H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H ), 4,83, 4,09 (2x s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros) , 3,05 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,05 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido bifenil-4-carboxílico ("A50") LC/MS : M+H 351 ; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 7,81 - 7,63 (m, 5H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H),), 4,84, 4,08 (2x s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (br. s, 3H), 2,05 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 3-cloro-bifenil-4-carboxílico ("A51") LC/MS: M+H 385; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] ’ 7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 4H), 7,50 (t, J = 7 ,6 Hz, 2H), 7,41 (q, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H),), 4,95, 3,82 (2x m, 1H, relación = 1 .:1,6, mezcla de rotámeros), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 2,94, 2,72 (2x s, 3H , relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 2,65 , 2,41 (2x m, 1H relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 2,02 - 1,50 (m, 6H), 1,07 - 0,91 (m, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil) -4-(6-metoxi-4-metil-piridazin-3-il)-N-metil-benzamida ( "A52 " ) LC/MS: M+H 397; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,74 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,87, 4,04 (2x s, 1H, relación = 1:1,2, mezcla de rotámeros), 4,06 (s, 3H), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (br. s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 5-fenil-piridin-2-carboxílico ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida ( "A53") LC/MS: M+H 352; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,89 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 4,2 Hz, 1H; NH), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93, 4,132 (2x m, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,94, 2,86 (2x s, 3H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros; N-CH3), 2,64, 2,41 (2x m, 1H relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 2,10 - 1,49 (m, 6H), 1,08 - 0,90 (m, 3H); 4-(4-cloro-feniletinil)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A54") LC/MS : M+H 409 ; RMN ? (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 7,73 (br. s, 1H; NH), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,86, 3,95 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (br. s, 3H), 2,56, 2,43 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,08 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4- ( —fluoro-feniletinil)-N-metil-benzamida ( "A55") LC/MS: M+H 393; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 7,73 (br. s, 1H; NH), 7,64 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87, 3,94 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (br. s, 3H), 2,56, 2,43 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N- ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida ("A56" LC/MS: M+H 352; RMN CH (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,82 7,61 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,87, 4,04 (2x s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros) , 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (br. s, 3H), 2,13 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida ( "A57") LC/MS: M+H 370; RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H; NH), 7,50 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93, 3,92 (2x p, J = 8,2 Hz, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,94, 2,78 (2x s, 3H), 2,65, 2,40 (2x m, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,09 - 1,51 (m, 6H), 1,07 - 0,91 (m, 3H); 4'-etil-3,5-difluoro-bifenil-4-carboxílico ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida ( "A58") LC/MS: M+H 415; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,84 - 7,66 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,93, 3,99 (2x m, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,14 2,99 (m, 2H), 2,96, 2,81 (2x s, 3H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04 - 1,54 (m, 6H), 1,28 - 1,17 (m, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 2'-metansulfonil-bifenil-4-carboxílico ("A59") LC/MS: M+H 429; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,31 (m, 5H), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H),), 4,87, 4,02 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,4, mezcla de rotámeros), 2,94 - 2,78 (m, 6H), 2,09 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 21-terc-butilsulfamoil-bifenil-4-carboxílico ( "A60") LC/MS: M+H 486; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,11 - 7,98 (m, 1H), 7,75 (s, 1H; NH), 7,65 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H; NH), 4,82, 4,13 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,04 -1,48 (m, 6H), 1,05 - 0,92 (m, 12H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 21-sulfamoil-bifenil-4-carboxílico ("A61") LC/MS: M+H 430; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,05 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H; NH), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, 7 = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 4,87, 4,13 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,02 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 41—cloro-bifenil-4—carboxílico ("A62") LC/MS: M+H 385; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 7,80 - 7,69 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,84, 4,08 (2x br. s, 1H, relación 1:2,1, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,09 1,50 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 21,4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico ("A63") LC/MS: M+H 387; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,75 (s, 1H; NH), 7,65 (td, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,84, 4,08 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,04 - 1,57 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ( (IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 21-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico ( "A64") LC/MS: M+H 419; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 7,86 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,82 7,69 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,88, 4,05 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 - 1,56 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílico ("A65") LC/MS: M+H 379; RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 7,77 (s, 1H; NH), 7,39 - 7,16 (m, 5H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 4,87, 4,14 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 - 1,58 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4 1-(bis-trifluorometil-amino)-bifenil-4-carboxílico ( "A66") LC/MS: M+H 502; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,82, 4,04 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,07 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); metil— [(IR,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)- iclopentil]-amida de ácido bifenil-4-carboxílico ("A67" LC/MS: M+H 377; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,95 (s, 1H; NH), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,83, 4,05 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,88 (s, 3H), 2,47 - 2,23 (m, 1H), 2,11 - 1,45 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 - 0,41 (m, 4H); 4-benzoxazol—2—il—N—metil—N—[(IR,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A68") LC/MS: M+H 418; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 4,86, 3,96 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 2,90 (s, 3H), 2,45 - 2,23 (m, 1H), 2,09 - 1,42 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,66 - 0,36 (m, 4H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(4-metoxi-feniletinil)-N-metil-benzamida ( "A69") LC/MS: M+H 405; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,73 (e 1H; NH), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,84, 3,97 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 3,80 (s, 3H; CH30), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2 ,01 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-iletinil-benzamida ( "A70") LC/MS: M+H 376; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,83, 3,94 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,86 (br. s, 3H), 2,10 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4-benzotiazol-2-il-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A71") LC/MS: M+H 434; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H; NH), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84, 3,97 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 2 ,90 (br. s, 3H), 2,00 - 1,58 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,66 - 0 ,40 (m, 4H); 4-(4-fluoro-feniletinil)-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A72") LC/MS: M+H 419; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,94 (s, 1H; NH),. 7,68 - 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (t , J = 8,9 Hz, 2H), 4,83, 3,92 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,3, mezcla de rotámeros), 2,86 (s, 3H), 1,99 - 1,48 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 0,39 (m, 4H); 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N- [(IR,3S)-3- (1-propil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A73") LC/MS: M+H 446; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8 ,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (br. s, 1H; NH), 7,86 - 7,79 (r n, 2H) , 7,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz , 2H) , 2,90 (s, 3H), 4,86, 3,95 (2x m, 1H, relación = 1: 1,9, mezcla de rotámeros), 2,39 (br. s, 1H), 2,02 - 1,53 (m, 6H) , 1,51 - 1,38 (m, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 2H), 0,86 (t, t 7 = 7,3 Hz, 3H) , 0,60 0,39 (m, 4H) ; 4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -N-metil-N- [ (IR, 3S) -3- [ [ (1S) -1-metilpropil]carbamoil]ciclopentil]benzamida ( "A74") LC/MS: M+H 420; RMN cH (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,50 (s, 1H; NH) , 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,85, 3,97 (2x br . s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,65 (dt, J 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,36 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-metil-N-[(IR,3S)-3-[[(IR)-1-metilpropil]carbamoil]ciclopentil]benzamida ( "A75") LC/MS: M+H 420; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H; NH), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,85, 3,97 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,65 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,36 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(IR,3S)-3- (ciclobutilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A76") LC/MS: M+H 418; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H; NH), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,86, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 4 ,17 (h, J = 8,2 Hz, 1H) , 2,90 (br. s, 3H) , 2,22 - 2,04 (m, 2H) , 2,02 1,48 (m, 10H) ; 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N- [(IR,3S)-3-[(trans-3-hidroxiciclobutil)carbamoil]ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A77") LC/MS: M+H 434; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,89, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 4,22 (dt, J = 13,0, 3,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,90 (br. s, 3H), 2,19 - 1,95 (m, 4H), 1,99 - 1,53 (m, 6H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N- [(IR,3S)-3-[(cis-3-hidroxiciclobutil)carbamoil]ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A78") LC/MS: M+H 434; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H; NH), 7,83 (dd, J = 13,8, 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 5,7 Hz, 1H; OH),), 4,88, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,77 (h, J = 7, 0 Hz, 1H), 3,65 (h, J = 8,5 Hz, 1H), 2,90 (br. s, 3H), 2,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,49 (m, 8H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-metoxi-N-metil-N-[(IR,3S)-3- [(1-metilciclopropil)carbamoil]ciclopentil]benzamida ( "A79") LC/MS: M+H 448; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 7,92, 7,89 (2x s, 1H, NH; relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros),), 7,87 - 7,75 (m, 4H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 4,91, 3,80 (2x m, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros) 3,97 - 3,90 (m, 3H), 2,90, 2,69 (2x s, 3H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 1,96 - 1,46 (m, 6H), 1,29 - 1,19 (m, 3H) , 0 , 65 - 0 , 39 (m, 4H) ; N-metil-N-[(IR,3S)-3-[(1-metilciclopropil)carbamoil]ciclopentil]-4-(4-piridi1)benzamida ("A80") LC/MS : M+H 378 ; RMN CH (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8 , 66 (d, J = 6 , 1 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H; NH), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,85, 3,97 (2x br. s, 1H, relación 1:1,7, mezcla de rotámeros), 2,88 (br. s, 3H), 2,08 - 1,45 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 0,41 (m, 4H); 4-(4-cianofenil)-N-metil-N-[(lR,3S)-3-[(l-metilciclopropil)carbamoil]ciclopentil]benzamida ( "A81") LC/MS: M+H 402; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 7,97 - 7,90 (m, 5H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (br. s, 3H), 4,82, 4,02 (2x br. s, 1H, relación 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,08 - 1,45 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,63 - 0,40 (m, 4H); 4-benzoxazol—2-il—N-((IR,3S)-3-dimetilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A82") LC/MS: M+H 392; RMN XH (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (ddd, J = 12,4, 7,0, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,92, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:2,5, mezcla de rotámeros), 3,16 - 2,83 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,10 - 1,57 (m, 6H); N-metil-N-[(IR,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-4-piridin-3-il-benzamida ( "A83") ( , g) [pp ] , ( , J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (ddd , J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H; NH) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,33 (m, 3H),), 4,83, 4,04 (2x br . s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 2,88 (s, 3H), 1,98 - 1,53 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 - 0,41 (m, 4H); 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(1-metil-ciclobutilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A84") LC/MS: M+H 432; RMN ? (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 2,90 (br. s, 3H), 4,84, 3,95 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,60 (m, 10H), 1,34 (s, 3H); 4-benzoxazol-2-il-3-metoxi-N-metil-N-[(IR,3S)-3-(1- metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ( "A85") LC/MS : M+H 448; RMN !H (400 MHz, DMS0-ds) d [ppm] 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 7,96 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m , 2H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz , 1H ), 3,98 (s, 3H),), 4,89, 4,02 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,4, mezcla de rotámeros) , 2,92 (br. s, 3H) , 2,11 - 1,55 (m, 6H), 1,26 (s, 3H), 0,66 - 0,37 (m, 4H ); 4-benzoxazol-2-il-N-((IR,3S)-3-carbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ("A86") ( , e) [pp ] , ( , J = 8,3 Hz, 2H ), 7,83 (ddd , J = 13,1, 7, 3, 1, 7 Hz , 2 H ) , 7,60 (d, J = 6,7 Hz, 2H ), 7,45 (pd, J = 7, 4, 1, 3 Hz , 2H ), 7,23 (s, 1H; NH ), 6,74 (s, 1H; NH) , ) , 4, 89, 3, 99 (2x br . s, 1H, relación = 1 2, 0, mezcla de rotámeros), 2,91 (br. s, 3H), 2,45 (br. s, 1H), 2,15 1,51 (m , 6H); 4-(7-ciano-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil—ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A87") LC/MS: M+H 416; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 4,85, 4,07 (2x br. s, 1H, relación = 1:2,0, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (br. s, 3H), 2,01 - 1,51 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida ("A88") LC/MS: M+H 357; RMN CH (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,88, 3,96 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (br. s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,06 - 1,49 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(2-dimetilamino-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A89" LC/MS: M+H 449; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD) d [ppm] 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 (d , J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45 (p, J == 7,3 Hz, 2H),), 4,95, 4,09 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 4,35 - 4,17 (m, 1H), 3,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,18 - 1,60 (m, 6H), 1,19 - 1,03 (th, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-((S)-2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A90") LC/MS: M+H 422; RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 3H), 4,88, 3,99 (2x br. £3, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 4,61 (t, J = 5 ,4 Hz, 1H; OH), 3,85 3,64 (m, 1H), 3,40 3,29 (m, 1H), 3,26 3,12 (m, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,15 - 1,45 (m, 6H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-((R)-2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A91") LC/MS: M+H 422; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 3H), 4,88, 3,99 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1H; OH), 3,85 - 3,64 (m, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 2,91 (br. s, 3H), 2,15 - 1,45 (m, 6H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A92") LC/MS: M+H 436; RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,26 d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,71 - 7,53 (m, 3H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,87, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,9, mezcla de rotámeros), 3,91 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 3,24 (s, 3H; CH30), 3,15 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1H), 2,89 (br. s, 3H), 2,08 - 1,53 (m, 6H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-il)-benzamida ( "A93") LC/MS: M+H 471; RMN iH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H; NH2), , 1H; NH), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90, 3,97 (2x m, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 (bt. s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4-(5-etansulfonil-benzooxazol-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A94") LC/MS: M+H 484; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (br. S, 1H; NH), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90, 3,97 (2x m, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 3,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06 (p, J = 6,9, 6,5 Hz, 2H), 2,92 (br. s, 3H), 2,41 (br. s, 1H), 2,07 -1,50 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1H-imidazol-2-il)-N-metil-benzamida ( "A95") LC/MS: M+H 341; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 12,59 (s, 1H; NH), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H; NH), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,85, 4,05 (2x br. s, 1H, relación = 1:2,0, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (br. s, 3H), 2,46 (br. s, 1H), 2,00 - 1,55 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4-(5,7-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A96") LC/MS: M+H 428; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,51 (td, J = 10,3, 2,3 Hz, 1H), 4,89, 3,96 (2x m, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,05 (q, J = 7,0, 5,9 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,43 (br. s, 1H), 2,09 - 1,48 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A97") LC/MS: M+H 407; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (s, 1H; NH), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H; OH), 4,91, 4,00 (2x m, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,39 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (br. s, 3H), 2,19 - 1,47 (m, 6H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(6-fluoro-benzooxazol-2-il)-N-metil-benzamida ( "A98") F LC/MS: M+H 410; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm] 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 9,9, 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,89, 3,97 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,07 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A99") LC/MS: M+H 436; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,20 (s, 1H; NH), 4,83 (s, 1H; OH), 4,86, 3,97 (2x m, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,17 (s, 6H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(7-fluoro-benzooxazol-2-il)-N-metil-benzamida ( "A100") LC/MS: M+H 410; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 4,89, 3,98 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,07 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4-(5,6-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ( "A101") LC/MS: M+H 428; RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 10,2, 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,89, 3,97 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,5, mezcla de rotámeros), 3,05 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91 (br. s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-3-il-benzamida ( "A102") LC/MS: M+H 352; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 4,84, 4,07 (2x br. s, 1H, relación = 1:2,0, mezcla de rotámeros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (b. s, 3H), 2,00 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-carboxílico ("A103") LC/MS: M+H 376; RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,99 - 7,91 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H; NH), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,87, 4,05 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (br. s, 3H), 2,01 - 1,59 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida de ácido 4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico ("A104") LC/MS: M+H 369; RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,85 - 7,67 (m, 5H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,82, 4,07 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (br. s, 3H), 1,98 - 1,51 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); N-((IR,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-pirimidin-5-il-benzamida ( "A105") LC/MS: M+H 353; RMN ? (400 MHz, DMS0-ds) d [ppm] 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 7,88 (d, J-= 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H; NH), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,85, 4,03 (2x br. s , 1H, relación = 1:1,7, mezcla de rotámeros), 3,18 - 2,97 (m, 2H), 2,89 (br. s, 3H), 1,99 1,52 (m, 6H), 1,11 - 0,89 (m, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A106") LC/MS: M+H 408; RMN 2H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,78 (s, 1H; NH), 7,61 (d , J = 7,4 Hz, 2H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 4,89, 4,00 (2x br. s, 1H, relación = 1:1,8, mezcla de rotámeros), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H; OH), 3,39 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (br. s, 3H), 2,11 - 1,50 (m, 6H); N- ( (IR, 3S) -3-etilcarbamoil-ciclopentil) -4- (1H-indazol- 4-il)-N-metil-benzamida ( "A107") LC/MS: M+H 391; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 13 ,25 (s, 1H; NH), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7, 74 (s, 1H; NH), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,85, 4,16 (2x br. s, 1H, relación = 1:2,4, mezcla de rotámeros), ü5,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (S, 3H), 2,04 - 1,58 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4-benzoxazol-2-il-N-[(IR,3S)-3-(1-hidroximetil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ( "A108' LC/MS: M+H 434; RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (d , J = 7,1 Hz, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 4,86, 3,96 (2x br. s , 1H, relación = 1:1,6, mezcla de rotámeros) 4,66 (t, J = 5,<5 Hz, 1H; OH), 3,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 (br. s, 3H), 2,42 (br. s, 1H), 2,11 - 1,47 (m, 6H), 0,65 (s, 2H), 0,52 (s, 2H).
Datos farmacológicos Tabla 2 Inhibición de FASN de algunos compuestos representativos de la fórmula I IC50: < 0,3 mM = A 0,3 - 3 mM = B 3-50 mM = C Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son compuestos de particular preferencia de acuerdo con la invención.
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: VIALES PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 31 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.
EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 ¾0, 28,48 g de Na2HP04 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas oftálmicas.
EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.
EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 g de principio activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R denota Het o denota o Het1 R1 denota nAr1 o nCyc R2 R2 denotan cada de modo independiente entre sí A o nCyc R4 denota CONHA O X4 denotan cada de modo independiente entre CH o A denota alquilo no ramificado o ramificado átomos de en donde dos átomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble uno o dos grupos CH no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de 0 S y en donde átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc denota cicloalquilo con átomos de que no está sustituido o que está monosustituido con Hal o denota alquilo no ramificado o ramificado átomos de en donde átomos de H pueden estar reemplazados por R5 denota Cl u Ar denota que no está sustituido o que está o pentasustituido con Hal O nHet1 Ar1 2 pCOOR3 CON 2 C 2 pN 2 N pS02N 2 S 0 C R3 2 mN 2 NHCON 2 o COA Ar1 denota fenilo o que no está sustituido o que está o pentasustituido con O R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado átomos de Het denota un heterociclo o bicíclico insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de O que no está sustituido o que está o pentasustituido con O de Het1denota un heterociclo insaturado o aromático o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de 0 que no está sustituido o que está o pentasustituido con 0 de Hal denota Br o m denota 2 ó n denota 1 ó p denota 3 ó q denota 2 ó siempre que sólo uno o dos de X4 denoten y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque R4 denota o y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó caracterizados porque A denota alquilo no ramificado o ramificado con átomos de en donde uno o dos grupos no adyacentes de CH CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N 0 y átomos de H pueden estar reemplazados por y sus tautó eros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Ar denota que no está sustituido o que está o pentasustituido con CN y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Ar1 denota fenilo o y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Het denota un heterociclo aromático o bicíclico que tiene a 4 átomos de 0 que no está sustituido o que está o disustituido con y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Het1denota un heterociclo saturado monocíclico que tiene 1 a 4 átomos de O que no está sustituido o que está o disustituido con y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Het denota oxazolo u oxazolo cada uno de los cuales no está sustituido o que está o disustituido con y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque Het1denota o cada uno de los cuales no está sustituido o que está o disustituido con y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones caracterizados porque R denota o W denota o denota o denotan cada de modo independiente entre A o R4 denota o X4 denotan cada de modo independiente entre CH o A denota alquilo no ramificado o ramificado con átomos de en donde uno o dos grupos no adyacentes de CH CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N 0 y átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc denota cicloalquilo con átomos de que no está sustituido o que está sustituido con OH o denota alquilo no ramificado o ramificado con átomos de en donde átomos de H pueden estar reemplazados por R5 denota Cl u Ar denota que no está sustituido o que está o pentasustituido con CN Ar1 denota fenilo o R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con átomos de Het denota i idazo u oxazolo cada uno de los cuales no está sustituido o que está o disustituido con Het1denota o cada uno de los cuales no está sustituido o que está o disustituido con Hal denota Br o n denota 1 ó p denota 3 ó q siempre que sólo uno o dos de X4 denoten y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque son seleccionados del grupo y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula de conformidad con las reivindicaciones y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente caracterizado porque un compuesto de la fórmula II en donde R1 y tienen los significados indicados en la reivindicación se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en donde X4 y q tienen los significados indicados en la reivindicación y L denota I o un grupo OH libre o reactivamente modificado de modo una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente un excipiente o vehículo farmacéuticamente Compuestos de la fórmula I y sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las para usase en el tratamiento la prevención de esclerosis enfermedades lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de Compuestos de conformidad con la reivindicación para usarse en el tratamiento prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de de de de de de de de de de de de de de de de de la vejiga de de de de testículos u otros órganos de de de de nodos de de de de del sistema nervioso tumores sólidos y tumores transmitidos por la Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente que incluyen sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo Kit caracterizado porque consiste en envases separados de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I sus tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente incluyendo sus mezclas en todas las y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I en donde q y W tienen los significados indicados en la reivindicación son inhibidores de sintasa de ácidos grasos y se pueden ínter para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de insufficientOCRQuality
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