MX2015005561A - Compuestos de pirimidina sustituidos con alquil-amida utiles en la modulacion de interleucina 12 (il-12) interleucina 23 (il-23) y/o interferon alfa (ifn alfa). - Google Patents

Abstract

Los compuestos que tienen la siguiente fórmula (I) o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen en el presente documento, son útiles en la modulación de IL-12 IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de transducción de señal.

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDINA SUSTITUIDOS CON ALQUIL-AMIDA ÚTILES EN LA MODULACIÓN DE INTERLEUCINA 12 (IL-12) INTERLEUCINA 23 (IL-23) Y/O INTERFERÓN ALFA (IFN ALFA) Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. Se proporcionan aquí compuestos de pirimidina sustituidos con alquil-amida, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de su uso. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de condiciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la Invención Las citocinas heterodiméricas de interleucina (IL)-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, son producidas por células que presentan antígeno activado y son críticas en la diferenciación y proliferación de células Thl y Thl7, dos linajes de células T efectoras que desempeñan un papel clave en la autoinmunidad. IL-23 se compone de la subunidad p-40 junto con una única subunidad pl9. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-23R e I?-12Kb1, es esencial para la supervivencia y expansión de las células Ref.255853 Thl7 que producen citocinas pro-inflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J. et al., (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Thl7 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son críticas en mediar la patobiología de un número de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-12R i e IL-12Rb2. IL-12 es esencial para el desarrollo de células Thl y la secreción de IFNY, una citocina que juega un papel crítico en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión de MHC, el cambio de clase de las células B a las subclases de IgG, y la activación de los macrófagos (Gracie, J. A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol, 26: 1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signáis, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol, 75(2): 163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en autoinmunidad se demuestra por el descubrimiento que ratones deficientes en ya sea p40, pl9, o IL-23R están protegidos contra la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V.C. et al, "Cutting edge : IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol, 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al, "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol, 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al, "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med, 198: 1951-1957 (2003)).

En enfermedades humanas, la alta expresión de p40 y pl9 se ha medido en lesiones psoriásicas, y las células Thl7 han sido identificadas en lesiones activas en el cerebro de pacientes con MS y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E et al., "Increased expression of interleukin 23 pl9 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin- 17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in múltiple sclerosis", Am.

J. Pathol, 172: 146-155 (2008)). Los niveles de mARN de pl9, p40, y p35 en pacientes con SLE activos también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de los pacientes con SLE inactivos "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol, 17:220-223 (2007)), y células T de los pacientes con lupus tienen un fenotipo predominante Thl (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol, 154:247-254 (2008)).

Por otra parte, los estudios de asociación del genoma completo han identificado un número de loci asociados con enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas que codifican factores que funcionan en las vías IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, y STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60: 1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al, "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140: 1704-1712 (2011)).

De hecho, el tratamiento anti-p40, que inhibe tanto IL-12 e IL-23, así como terapias anti-PL9 específicas para IL-23 han mostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades que incluyen psoriasis, enfermedad de Crohn y artritis psoriásica (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin- 12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate- to-severe Crohn1s disease", Gastroenterology, 135: 1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al, "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan beneficio terapéutico en trastornos autoinmunes humanos.

El grupo de interferones Tipo I (IFNs), que incluye los miembros IFNOÍ así como IENb, IENb, IFNK e IFNo, actúa a través de un receptor IFNa/b heterodímero (IFNAR). Los IFNs Tipo I tienen múltiples efectos, tanto en los sistemas inmunes innatos y adaptativos, incluyendo la activación de ambos la respuesta inmune celular y humoral así como potenciar la expresión y liberación de autoantígenos (Hall, J.C. et al., (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol, 6:40-49 (2010)).

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), una enfermedad autoinmune potencialmente fatal, aumento de los niveles de suero de interferón (IFN)a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de genes regulados con IFN tipo I (una denominada firma IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en los órganos afectados se ha demostrado en la mayoría de los pacientes (Bennett, L. et al., "Interferón and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113: 1722-1733 (2004)), y varios estudios han mostrado que los niveles IFNa de suero se correlacionan con ambas la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferón system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Un papel directo para IFNa en la biopatología de lupus se evidencia por la observación de que la administración de IFNa a los pacientes con enfermedades malignas o virales pueden inducir un síndrome similar al lupus. Por otra parte, la eliminación del IFNAR en ratones propensos a lupus proporciona una alta protección contra autoinmunidad, gravedad de la enfermedad y mortalidad (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma completo han identificado loci asociado con lupus que codifica factores que funcionan en el mecanismo de interferon tipo I, incluyendo IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol, 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además de lupus, hay evidencia que la activación aberrante de los mecanismos mediados por interferon tipo I son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoínmunes tales como el síndrome de Sjogren y escleroderma (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52: 1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, los agentes que inhiben la acción de las respuestas de interferón de tipo I se puede esperar que tengan beneficio terapéutico en trastornos autoinmunes humanos.

La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia quinasa Janus (JAK) de las tirosina quinasas no receptoras y se ha mostrado que es crítica en la regulación de la cascada de transducción de señal en dirección 3' de los receptores para IL-12, IL-23 y e interferones tipo I en ambos ratones (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Thl and IL-23/Thl7 Axes In vivo", J. Immunol, 187: 181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., TYK2 kinase activity is required for functional type I interferón responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) y seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveáis its requisite roles in múltiple cytokine signáis involved in innate and acquired immunity" , Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 media la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia STAT de factores de transcripción, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y la transcripción de genes pro-inflamatorios dependientes de STAT. Ratones deficientes de TYK2 son resistentes a modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y trastornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Thl and IL-23/Thl7 Axes In vivo", J. Immunol., 187: 181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).

En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y posiblemente otros trastornos autoinmunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and múltiple sclerosis susceptibility" , Brain, 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma completo han mostrado otras variantes de Tyk2 que están asociadas con trastornos autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, psoriasis, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, lo que demuestra la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet ., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" , Nat. Genet., 44: 1336-1340 (2012)).

En vista de las condiciones que pueden beneficiarse de un tratamiento que involucra la modulación de citocinas y/o interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, y métodos de uso de estos compuestos pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes en necesidad del mismo.

Sumario de la Invención La invención está dirigida a compuestos de Fórmula I, infra, que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.

La presente invención también proporciona procedimientos e compuestos intermediarios para la fabricación de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un método para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk-2 que comprende administrar a un hospedero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un método para tratar de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, que comprende administrar a un hospedero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención.

Una modalidad preferida es un método para tratar enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. Para los propósitos de esta invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmune incluye cualquier enfermedad que tiene un componente inflamatorio o autoinmune.

Una modalidad preferida alternativa es un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes tipo 2 y aterosclerosis.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para uso en terapia.

Estas y otras características de la invención se expondrán en la forma extendida mientras la descripción continúa.

Descripción Detallada de la Invención Aquí se incluye por lo menos una entidad química seleccionada de compuestos de la fórmula (I): o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde: R1 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 0-7 Rla; Rla en cada caso es independientemente hidrógeno, deuterio, F, Cl, Br, CF3 o CN; R2 es alquilo C1-6 o- (CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros, cada grupo sustituido con 0-4 R2a; R2a en cada caso es independientemente hidrógeno, = 0, halo, 0CF3, CN, NO2, -(CH2)rOb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)0b, -(CH2)r0C(O)Rb, (CH2)rNR^R11, -(CH2)rC (0)NR^R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)Oc, -NRbC(O)NR^R11, -S(0)pNR^R11, -NRbS(O)pRc, -S(0)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-e, alquenilo C2-S sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono o 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-2 Ra; R3 es cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, = O, halo, 0CF3, CF3, CHF2, CN, NO2Í -(CH2)rOb, -(CH2)rSR, ( CH2 ) rC ( 0 ) Rb , - (CH2) rC (0) 0b, - (CH2) r0C (0) Rb, - (CH2) rNR11R11, - (CH2 ) rC (0) NR11R11 , - (CH2) rNRbC (0) Rc, - (CH2) rNRbC (0) 0C, NRbC(O)NR11R11, -S(O pNR^R11, -NRbS(O)pR=, -S(0)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p sustituido con 0-3 Ra; o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo fusionado en donde el anillo se selecciona de fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u 0 el anillo fusionado sustituido adicionalmente por Ral; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, y S(0)p; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-io sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; a y Raí en cada caso son independientemente, hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)0Rb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR^R11, (CH2)rC(O)NR1^11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(0)0C, NRbC(O)NR1^11, -S(OpNR^R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-s sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo que comprende 5-7 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; o Rd en cada caso es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3Í CN, N02, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo Ci-6, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf independientemente en cada caso es hidrógeno, halo, CN, NH2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3, 0(alquilo Ci-6), o un -(CH2)r-heteroarilo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(O)p; p es 0, 1, o 2; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.

En otra modalidad se proporcionan los compuestos de la fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada uno sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde ambos R4 y R5 son hidrógeno.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde: R1 es alquilo-Ci-3 sustituido con 0-7 Rla; Rla en cada caso es independientemente hidrógeno o deuterio; R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada grupo sustituido por 0-4 grupos seleccionados de R2a; R2a en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, CN, -(CH2)rOb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(0)NR11R11, -S(O)pNR^Rll1, alquiloCi-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R3 es cicloalquilo C3-10, un arilo C6-10, o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, 0CF3, CF3, CHF2Í CN, -(CH2)rOb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)r NR^R11, -(ClfelrCtO NRUR11, -(CH2)rNRbC(0)Rc, -S(O)pNR^R11, NRbS(0)PRC, -S(O)PRC, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, un -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Ra; o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo fusionado en donde ese anillo es seleccionado de fenilo, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S o 0 sustituido por 0-3 Ral; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf; Ra y R1 en cada caso son independientemente hidrógeno, = 0, F, -(CH2)rOb o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf; Rd en cada caso es independientemente hidrógeno, halo (F) o -OH; Rf en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, CN, OH o O(alquilo Oi-e); p es 0, 1 ó 2; y r es 0, 1 ó 2.

En otra modalidad preferida, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde R2 es metilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo o fenilo, cada grupo sustituido con 0-3 R2a (especialmente en donde R2a es hidrógeno, halo o fenilo).

En una modalidad más preferida, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona de: En otra modalidad preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde R3 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo o piranilo, cada uno sustituido con 0-4 R3a (preferiblemente, R3 es fenilo sustituido con 0-3 R3a).

En otra modalidad, más preferida, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde: R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, Ph, CN, NH2, OCF3, 0b, halo, cicloalquilo, C (0)NRnRnS(0)2NR11R11, C (0)Rb, S0PRC, NRbS0pRc, NRbC(O)Rc, haloalquilo (CF3), CN, heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituido con 0-3 Ra y alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra; o un R3a y un segundo R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5-7 miembros fusionado que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O o fenilo; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, ciclopropilo, o alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rf; Ra en cada caso es independientemente halo (F) o 0Rb; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituido con 0-3 Rf, o alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rd; Rd en cada caso es independientemente halo (F) u OH; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf; Rf en cada caso es independientemente hidrógeno, halo (F), u OH; y p es 2.

En otra modalidad, más preferida, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros farmacéuticamente aceptable sales, solvatos, o profármacos de los mismos, en donde R3 tiene R3 es R3aa es S ( 0 ) PRC , 0b, cloro, F, CN, NH2 , C tOj NR^R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, alquilo Ci-b sustituido con 0-3 Ra o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S sustituido con 0-3 Ra; R3ab, R3ac, o R3ad son independientemente hidrógeno, Cl, F, Br, CN, 0Rb, alquilo Ci-6 sustituido 0-3 Ra; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, o un heterociclo de 4-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S sustituido con 0-3 Ra; Ra es 0Rb o halo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-b sustituido con 0-2 Rd, un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, ciclopropilo sustituido con 0-3 Rf, o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf; Rb es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf; Rd independientemente en cada caso es F u OH; Rf es halo (preferiblemente F); y p es 0-2.

En una modalidad alternativa adicional, se proporciona un compuesto de fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos del mismo, en donde R3aa es 0b (más preferiblemente R3aa es OH, OMe, 0CF3, OCHF2, OCH2F, O OEt).

En una modalidad adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula I , o estereoisómeros , tautómeros , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos del mismo, en donde R3aa es S(O)pRc o C(O)NR^R11 (más preferiblemente R3aa es SO2CH3 o C(O)NH2).

En una modalidad más preferida, se proporciona un compuesto de fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos del mismo, en donde R3 es seleccionado de: En una modalidad más preferida, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos del mismo, en donde R1 es CH3, C2H5, CD3, o CD2CD3 (preferiblemente CH3 o CD3).

En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa que actúa sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales, que comprende los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere además a métodos para tratar enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23, y/o IFNa, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con fórmula I.

La presente invención también proporciona procesos e compuestos intermediarios para la fabricación de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un hospedero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos.

La presente invención también proporciona un método de tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades) que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I.

La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad (o usar los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjógren, esclerodermia sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Graves, lupus eritematoso discoide, Still de inicio en la adultez, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes tipo 1, diabetes mellitus dependiente de insulina, sepsis, choque séptico, shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmunes, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia gravis, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada con ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, inflamación autoinmune pulmonar, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune, y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, en donde la enfermedad se selecciona del lupus sistémico eritematoso (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante, y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una artritis reumatoide (o el uso de los compuestos de la presente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una terapéuticamente cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

Además, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de una condición (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas condiciones) que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, en donde la condición se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles, linfoma de células B, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP, por sus siglas en inglés), miastenia gravis, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante , diabetes tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad por aglutinina fría y caliente, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/PTT, por sus siglas en inglés), sarcoidosis, síndrome de Sjógren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23, y/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad modulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de enfermedades, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con otros agentes terapéuticos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para uso en terapia.

En otra modalidad, los compuestos de fórmula I son seleccionados de compuestos ejemplificados o combinaciones de compuestos ejemplificados u otras modalidades del presente documento.

En otra modalidad son compuestos que tienen un IC50 < 1000 nM en por lo menos uno de los ensayos descritos a continuación.

La presente invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos y/o modalidades preferidas de la invención observadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades más preferidas adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está previsto a ser combinado con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.

Las siguientes son definiciones de términos utilizados en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término en toda la descripción y las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de d efinas, dobles enlaces C = N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en el arte previo cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas quirales, (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica sea indicada específicamente.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra que está sustituido con 0-2 R3, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R3 y R3 en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R3. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando un enlace a un sustituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran que cubren tanto el nitrógeno mostrado y su derivado de N-óxido (N 0).

De acuerdo con una convención usada en el arte previo, se utiliza en fórmulas estructurales en este documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente a la estructura del núcleo o central.

Un guión que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente.

Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

El término "opcionalmente sustituido", en referencia a un resto particular del compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2, o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" y "alquilo sustituido" tal como se define a continuación. Se entenderá por las personas experimentadas en la téenica, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no está previsto que introduzcan ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no viables y/o inherentemente inestables.

Tal como se utiliza aquí, el término "por lo menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" o "alquileno" está previsto que incluya ambos grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), está previsto que incluya grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, e, C7, Ce, Cg, y Cío. Además, por ejemplo, "alquilo C1-6" significa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de modo que uno o más de sus hidrógenos están reemplazados por otro grupo químico.

Ejemplo de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" está previsto que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-e "(o alquenileno), está previsto que incluya grupos alquenilo C2, C3, C4/ C5 y C6- Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4 -hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" está previsto que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), está previsto que incluya grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y Ce; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares .

Una persona experimentada en la téenica comprenderá que, cuando la designación "CO2" se usa en este documento, este O ¡1 está previsto para referirse al grupo — C— O— Cuando se utiliza el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad por lo menos uno de los sustituyentes que el alquilo sustituido contendrá. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente en donde por lo menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Así, el término aril alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene por lo menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, en este caso, aril alquilo (Co). El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente en donde por lo menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno sustituido estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, como se define aquí. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O- alquilo Ci-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro carbonos.

Debe ser entendido que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán hechas por una persona experimentada en la téenica para proporcionar compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa aquí, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo, o ceto (en este caso, = 0), entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, se debe entender que cuando (cicloalquil)alquilo aparece como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura de núcleo está en la porción alquilo. Dobles enlaces del anillo, como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables o compuestos intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado de pureza útil, y posterior formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos actualmente indicados no contienen un grupo N-halo, S(O)2H, o S(0)H.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o poli-cíclicos. Cicloalquilo C3-7 está previsto que incluya grupos cicloalquilo C3, C4, C5, Ce y C7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" está previsto que signifique cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra arriba, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se utiliza el término "carbociclo", está previsto que incluya "arilo". Un anillo en puente se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, y grupos naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido.

Por lo tanto, en compuestos de fórmula (I), el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los sistemas del: y similares, que pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquier átomo disponible del anillo (s).

Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen: ( f luorof enilo) y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros sustituidos y no sustituidos, grupos biciclicos de 7 a 11 miembros, y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que por lo menos uno de los anillos tiene por lo menos un heteroátomo (0, S o N), el heteroátomo que contiene un anillo que tiene preferiblemente 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N. Cada anillo de tal grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga por lo menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y tricíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Tal como se utilizan aquí, los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico", y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", tal como se define a continuación.

Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo , 2-oxoazepinilo, azepinilo, l-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo. Grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen y El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 ó 6 miembros aromáticos sustituidos y no sustituidos, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros, y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen por lo menos un heteroátomo (O, S o N) en por lo menos uno de los anillos, el anillo que contiene heteroátomo preferiblemente tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos de átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga por lo menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir por lo menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Como la valencia lo permita, si el anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente adicionalmente sustituido con = O (oxo).

Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En compuestos de la fórmula (I), los grupos heteroarilo preferidos incluyen: , que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, y furilo) la referencia está previsto que incluya anillos que tienen de 0 a 3, preferiblemente 0 a 2, sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos en el anillo, todavía más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Ejemplos de carbociclos mono-y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, ciclohex-l-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede ser sustituido en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre aquellos mencionados anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando se utiliza el término "insaturado" en este documento para hacer referencia a un anillo o un grupo, el anillo o grupo puede ser totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de la descripción, grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser seleccionados por una persona experimentada en la téenica para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos compuestos intermediarios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto inventivo se entiende que incluye referencia a la forma libre y sus sales. El término "sales" se refiere a sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, el término "sales" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la fórmula (I), contiene tanto un resto básico, tal como una amina o un anillo piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (en este caso, fisiológicamente aceptables no tóxicas), tales como, por ejemplo, sales metálicas y de aminas aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden ser empleadas durante la preparación, y por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulftos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros (formados con ácido clorhídrico), bromhidrobromuros (formados con bromuro de hidrógeno), hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3- fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio, y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, zinc, y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletileno-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, U sina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen raonoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o sales de nitrato.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de grupos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternarias del compuesto concentrado formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico , toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya descripción se incorpora aquí por referencia.

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos a través de la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de la rotación limitada sobre uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Esta muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos de los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.

La presente invención está previsto que incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención se pueden preparar generalmente por téenicas convencionales conocidas por las personas experimentadas en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otra manera.

También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" indica un compuesto que, durante la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula (I), y/o una sal y/o solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (en este caso, el compuesto de la fórmula (I)) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al ser hidrolizados en el cuerpo para producir los compuestos de la fórmula (I) per se. Tales profármacos se administran preferiblemente por vía oral puesto que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse cuando el éster per se es activo, o en aquellos casos en los que se produce la hidrólisis en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la fórmula (I) incluyen alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-s, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi CCii--66--aallqquuiilloo CCli--66,, ppoorr ejemplo, metoxicarbonilo-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetiloi, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos utilizados, por ejemplo, en las artes de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante téenicas convencionales conocidas en el arte previo.

Varias formas de profármacos son bien conocidss en el arte previo. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Bundgaard, H., ed, Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al, eds, Methods in Enzymology, 1 12:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al, eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 1 13-191 , Harwood Academic Publishers (1991); y c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev. , 8: 1-38 (1992), cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.

Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe ser entendido que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Adicionalmente, los compuestos inventivos pueden tener isómeros trans y cis.

Además, debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) son también con el alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el arte previo.

UTILIDAD Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas con IL-23 y estimuladas con IFNa, incluyendo la transcripción de genes. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, respuestas estimuladas con IL-12.

Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I tienen utilidad en el tratamiento de condiciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o IFNa, y particularmente la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa, actuando en Tyk2 para mediar la transducción de señales. Tales condiciones incluyen enfermedades asociadas con IL-23-, IL-12, o IFNa en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la ocurrencia del estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad, pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, en este caso, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción total o parcial de los síntomas o estado de enfermedad, y/o aliviar, mejorar, reducir, o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de respuestas celulares estimuladas con IL-23, IL-12 y IFNa, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades, asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa incluyendo, pero no limitadas a, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus eritematoso discoide, psoriasis; enfermedades auto-inflamatorias incluidas CAPS, TRAPS, FMF, Still de inicio en la adultez, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2, aterosclerosis, infarto al miocardio; trastornos óseos destructivos tales como la enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos, tales como trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, enfermedades oncológica y viral tales como el melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, e infección por V1H y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las condiciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, iastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedero, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células b del páncreas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria por infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por V1H y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia de miocardio, isquemia en ataques de corazón, accidente cerebrovascular, hipoxia de órganos [esta debe ser hipoxia], hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2, y pénfigo vulgar. Los métodos preferidos de tratamiento son aquellos en los que la condición se selecciona de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, y pénfigo vulgar.

Métodos alternativamente preferidos de tratamiento son aquellos en los que la condición se selecciona de la lesión por reperfusión de isquemia, incluyendo lesión cerebral por isquemia reperfusión que resulta de accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión isquemia cardíaca que resulta de infarto al miocardio. Otro método preferido de tratamiento es uno en el que la condición es mieloma múltiple.

Cuando los términos "afección asociada con IL-23-, IL-12 y/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado con IL-23-, IL-12 y/o IFNa" se usa en este documento, cada uno está previsto que abarque todas las condiciones identificadas anteriormente como si se repitiera en longitud, así como cualquier otra condición que se ve afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

La presente invención proporciona así métodos para tratar tales condiciones, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" está previsto que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades.

Los métodos de tratamiento de IL-23, IL-12 y/o condiciones asociadas con IFNa pueden comprender la administración de compuestos de Fórmula I solos o en combinación unos con otros y/u otros agentes terapéuticos apropiados útiles en el tratamiento de tales condiciones. Por lo tanto, "cantidad terapéuticamente eficaz" también está previsto que incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatorios supresores de citocinas (CSAIDs, por sus siglas en inglés), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de translocación nuclear, tal como desoxiespergualina (DSG); medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) tal como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf®); antipalúdicos tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians ' Desk Reference (PDR) o como sea determinado de otro modo por una persona experimentada en la téenica. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos inventivos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk2, incluyendo las enfermedades mediadas por IL-23 y IL-12 y/o IFNa, como se describió anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describió anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con téenicas tales como las bien conocidas en el arte previo de formulación farmacéuticas.

En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en el arte previo para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo a un número de factores dentro del alcance de las personas experimentadas en la técnica. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y naturaleza del agente activo que es formulado; el sujeto al que la composición que contiene el agente se va a administrar; la ruta de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica que es el objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una variedad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales que se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por las personas experimentadas en la téenica. Descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados, y factores implicados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar por cualquier medio apropiado para la afección a tratar, que pueden depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o cantidad de fármaco a ser administrada. La administración tópica se prefiere generalmente para las enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados por vía oral, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; tópicamente, tal como en la forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; en forma bucal; por vía parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o inyección intrasternal o téenicas de infusión (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como mediante pulverización para inhalación; vía tópica, tal como en la forma de una crema o ungüento; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o en liposomas. Formulaciones de dosificación unitarias que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos o diluyentes pueden ser administradas. Los compuestos pueden administrarse en una forma apropiada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr con composiciones farmacéuticas apropiadas o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un portador tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad, y agentes edulcorantes o saborizantes tales como los conocidos en el arte previo; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en el arte previo. Los compuestos inventivos también pueden ser liberados por vía oral sublingual y/o bucal, por ejemplo, con tabletas moldeadas, comprimidas, o liofilizadas. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se incluyen en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión de la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Agentes lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y estabilizantes también se pueden agregar para facilidad de fabricación y uso.

Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservadores apropiados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en el arte previo.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos apropiados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónico, u otros agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes apropiados, tales como manteca de cacao, ásteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se puede determinar por una persona experimentada en la téenica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0.05 hasta 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede ser variada y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por lo tanto, cuando se usa aquí, el término "paciente", este término está previsto que incluya todos los sujetos, la mayoría de las especies de mamíferos preferiblemente que se ven afectados por la modulación de funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Ensayo de Desplazamiento de Sonda El ensayo de desplazamiento de sonda se realiza de la siguiente manera: En una placa de 385 pozos, los compuestos de prueba junto con proteína marcada con histidina expresada recombinantemente correspondiente a los aminoácidos 575-869 de Tyk2 humano (secuencia mostrada a continuación) en 2.5 nM, 40 nM de ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2- ([3H]metilsulfonil)benzamida) (Preparación descrita a continuación) y 80 mg/ml de perlas de ensayo de centelleo de proximidad His-tag de cobre (Perkin Elmer, Catálogo #RPNQ0095) en 50 mM de HEPES, pH 7.5, que contiene 100 mg/ml de albúmina de suero bovino y 5% de DMSO se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de sonda radiomarcada (la preparación se describe a continuación) unida a Tyk2 entonces se cuantificó por recuento de centelleo, y la inhibición por el compuesto de prueba calculada por comparación con pozos o bien sin inhibidor (0% de inhibición) o sin Tyk2 (100% de inhibición). El valor IC50 se define como la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir la unión de sonda radiomarcada por 50%.

Secuencia de proteína recombinante de Tyk2 marcada con histidina (575-869): MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLPvVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRW LK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMA KM W AQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.

La preparación de la sonda radiomarcada, (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metílamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(t3H]metilsulfonil)benzamida, se realizó como se describe a continuación. Ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico: ácido 2-mercaptobenzoico (2.3 mg, 0.015 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0.006 mmol) se agregaron a un matraz de fondo redondo de 5 mi. El matraz se conectó a una línea de vacío de vidrio portado y DMF anhidro (0.5 mi) se introdujo con agitación magnética. Una ampolla de yoduro de metilo tritiado (200 mCi, Perkin-Elmer lote 3,643,419) se agregó al matraz de reacción y la agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. En análisis de HPLC de proceso con detección radiométrica indicó 80% de conversión al producto deseado en comparación con el estándar auténtico. Sin purificación, el producto crudo se hizo reaccionar con mCPBA (10 mg, 0.058 mmol) pre-disuelto en CH2Cl2 (1 mi) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó durante 7 h y se agregó mCPBA adicional (10 mg, 0.058 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el análisis por HPLC indicó 35-40% de conversión al producto de sulfonato deseado. El producto crudo se purificó por HPLC semi-preparativa (Luna C18 5pm (10x250 cm); A: Me0H/H2O = 15/85 (0.1% de TFA); B: MeOH; 270 nm; 0-8min 0% de B lml/min; 8-10min 0% de B 1-3 ml/min; 10-55min 0% de B 3 ml/min; 55-65tnin 0-10% de B 3 ml/min; 65- 75min 10-50% de B 3 ml/min; 75-80min 50-100% de B 3 ml/min) para dar 81 mCi (40% de rendimiento radioquímico) de producto de ácido 2-([3H]etilsulfonil)benzoico identificado por su co-elución de HPLC con un estándar auténtico. La pureza radioquímica se midió por HPLC para ser 99% (Luna 5m C18 (4.6x150 cm); A: H2O (0.1% de TFA); B: MeOH; 1.2 ml/min; 270 nm; 0-10 min 20% de B; 10-15 min 20-100% de B; 15-25min 100% de B. El producto se disolvió en acetonitrilo anhidro para dar una actividad de solución final de 5.8 mCi/ml.

(R)-N-(1-(3-(8-Metil-5-(metílamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2- ( [3H]metilsulfonil)benzamida: Una solución de ácido 2- ( [3H]metilsulfonil)benzoico (23.2 mCi) en acetonitrilo se agregó a un matraz de fondo redondo de 5 mi que después se une a una línea de vacío y cuidadosamente se evaporó a sequedad. (R)-2-(-(l-3aminoetil)fenil)(R)-N,8-dimetil-8H-imidazo [4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-5 amina (preparada como se describió en WO 2004/106293 y Dyckman et al., B100rganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1.1 mg, 0.0033 mmol) y PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol) disuelto en DMF anhidro (1.5 mi) se agregaron al matraz seguido de N,N-diisopropiletilamina (0.010 mi). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por HPLC (Luna 5m C18 (4.6x150 cm); A: H20 (0.1% de TFA); B: MeOH; 1.2 ml/min; 335nm; 0-20min 50% de B; 20-25 minutos 50- 100% de B; 25-30 minutos 100% de B) indicó una conversión de aproximadamente 20% en el producto deseado por comparación del tiempo de retención a una muestra de (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)benzamida no radiomarcada. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC semi-preparativa (Luna 5m C18 (10x250 cm); A: Me0H/H20 = 50/50 (0.1% de TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40min 0% de B 3 ml/min; 40-45min 0-100% de B 3 ml/min). La rutina de purificación se realizó una segunda vez para producir un total de 1.7 mCi (7% de rendimiento radioquímico) del producto deseado en 99.9% de pureza radioquímica. Se utilizó el análisis espectral de masas del producto tritiado (m/z M+H 527.33) para establecer la actividad específica a 80.6 Ci/mmol.

Ensayo de células T Kit225 Las células T Kit225 con un reportero de luciferasa dependiente de STAT integrado de forma estable se sembraron en placas de RPMI (Gibco) que contiene FBS inactivado por calor al 10% (Gibco) y 100 U/ml de PenStrep (Gibco). Las células fueron estimuladas ya sea con 20 ng/ml de IL-23 recombinante humano o 200 U/ml de IFNa recombinante humano (PBL InterferonSource) por 5-6 horas. La expresión de luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con los pozos de control sin inhibidor para la inhibición de 0% y pocilios de control no estimulados para inhibición de 100%. Curvas de respuesta de dosis fueron generadas para determinar la concentración requerida para inhibir el 50% de la respuesta celular (IC50) mientras es derivado por análisis de regresión no lineal.

Datos de Ensayo METODOS DE PREPARACION Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por muchos métodos disponibles para las personas experimentadas en la téenica de química orgánica. Esquemas de reacción sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas de reacción son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas de una persona experimentada en la técnica puede utilizar para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica.

Además, los diversos pasos en la síntesis pueden realizarse en una secuencia alternada con el fin de dar el compuesto o compuestos deseados. Ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por métodos descritos en los esquemas de reacción generales se dan en la sección de preparaciones y ejemplos que se establecen a continuación.

Esquema de reacción 1. Acoplamiento de ácido carboxílico II l i i - - El Esquema de reacción 1 ilustra la preparación de los compuestos del título de la invención (I) de ácidos carboxílíeos compuestos intermediarios (II) y aminas (III). Este acoplamiento puede ser afectado por muchas de las formas conocidas para preparar carboxamidas. Por ejemplo, la condensación de ácido (II) con amina (III) se puede efectuar por tratamiento de II con un reactivo de activación, tal como una carbodiimida soluble en agua (EDC), en la presencia de un N-hidroxi triazol (HOAt o HOBt, o similares) y amina (III) en la presencia de una base (preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina, o similares) en un solvente aprótico polar apropiado (N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dicloromet no, o similares) . Reactivos de combinación alternativos, reactivos que combinan un reactivo de activación y un hidroxi triazol, tales como hexaflurofosfto de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexaflurofosfato de (benxotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfonio (BOP) se puede utilizar en la presencia de una base. El ácido carboxílico II también se puede convertir en un cloruro ácido por tratamiento con un agente de cloración apropiado (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares). Del mismo modo, II se puede convertir a un fluoruro de acilo durante la exposición a un agente de fluoración (tal como fluoruro cianúrico). La condensación del haluro de acilo (cloruro o fluoruro) con la amina III (típicamente se lleva a cabo en la presencia de una base tal como piridina o trietilamina en un solvente aprótico) entonces puede proporcionar la amida I.

Esquema de reacción 2. Saponificación de éster IV El Esquema de reacción 2 ilustra la preparación de ácido II a través de la saponificación del éster IV. La saponificación se puede realizar usando hidróxido de sodio, litio, o potasio bajo condiciones acuosas con un cosolvente orgánico, tal como metanol y/o tetrahidrofurano.

Esquema de reacción 3. Acoplamiento de halo-pirimidina V con amina VI IV El Esquema de reacción 3 ilustra el desplazamiento del grupo 2-cloro de V por amina VI para proporcionar el intermediario IV. El uso de una base suave (tal como trietilamina, o diisopropiletilamina) en un solvente polar (tal como acetonitrilo, o N-metil-2-pirolidinona) a temperaturas elevadas es un medio por el cual para llevar a cabo este desplazamiento. Sin embargo, el uso de un catalizador ácido (tal como ácido clorhídrico) a temperaturas elevadas también es eficaz. También es posible utilizar un ligero exceso de amina VI para evitar la necesidad de un aditivo de base separada.

Esquema de reacción 4. Acoplamiento de dicloruro VII con amina VIII El Esquema de reacción 4 ilustra la preparación del intermediario V de ésteres VII disponibles en el mercado (o preparada a partir de ácido isoorótico en dos pasos siguientes: Altmann, E. et al, J. Med. Chem., 50:591-594 (2007)) Esteres VII. La adición de la amina VIII se lleva a cabo utilizando un aditivo de amina terciaria (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) en un solvente aprótico polar (tal como acetonitrilo) con calentamiento suave. Monitorización cuidadosa de la progresión de las reacciones evita el problema de un desplazamiento adicional que ocurre en el cloruro de C2.

Esquema de reacción 5. Oxidación de sulfuros pendientes IX a sulfonas y sulfóxidos Carbociclo /heterociclo IX Xa:Z=O Xb:Z=Nulo Y= NHR2, Cl R5= cadenas alifáticas acíclicas con o sin sustitución, aminas que portan sustituyentes alifáticos incluyendo hidrógeno El Esquema de reacción 5 ilustra cómo sulfuros pendientes se pueden oxidar a las sulfonas o sulfóxidos correspondientes. El sulfuro de (IX) puede ser oxidado a la sulfona (Xa) usando un oxidante tal como tungstato de sodio o ácido 3-cloroperbenzoico en un solvente orgánico tal como diclorometano o ácido acético. La oxidación parcial a los sulfóxidos (Xb) generalmente requiere condiciones más suaves tales como peróxido de hidrógeno en ácido acético; sin embargo, es posible utilizar las mismas condiciones que cuando la orientación de la sulfona si uno apaga la reacción en el momento apropiado.

Alternativamente, se puede iniciar la síntesis del reactivo cloruro de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonilo disponible en el mercado (XI) (o preparado de ácido isoorotico siguiendo: Altmann, E. et al., J. Med Chem., 50:591-594 (2007)), utilizando la química similar a la descrita anteriormente siguiendo el Esquema de reacción 6. Brevemente el desplazamiento establecido del cloruro de ácido por III puede llevarse a cabo en un solvente orgánico en la presencia de una base suave como se describió previamente. La posterior adición de la amina VIII al dicloruro XII puede llevarse a cabo selectivamente de una manera análoga a la descrita en el Esquema de reacción 4. Si existe un sulfuro que se desea oxidar, ya sea a la sulfona o al sulfóxido se puede llevar a cabo usando la misma química descrita en el Esquema de reacción 5 y posterior conversión en el compuesto objetivo (I) se lleva a cabo utilizando los mismos procedimientos de acoplamiento descritos en el Esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 6. Síntesis de I del material de partida alternativo XI XI III XII XII + NH2R 3 Oxidación como en el XIV esquema de reacción 5 VIII XIII como sea necesario I Ejemplos La preparación de compuestos de la Fórmula (I), y los compuestos intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la Fórmula (I), se pueden preparar utilizando procedimientos que se muestran en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usadas en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no está previsto que sean limitantes, pero están previstos a demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de la Fórmula (I). Materiales y reactivos de partida usados en estos ejemplos, cuando no se preparó por un procedimiento descrito en este documento, son generalmente ya sea disponibles en el mercado, o son reportados en la literatura química, o se pueden preparar mediante el uso de procedimientos descritos en la literatura química.

En los ejemplos dados, la frase "secado y concentrado" generalmente se refiere a un secado de una solución en un solvente orgánico, ya sea sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido por filtración y eliminación del solvente del filtrado (generalmente bajo presión reducida y a una temperatura apropiada para la estabilidad del material que es preparado). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía de presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el solvente o mezcla de solvente indicado. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las siguientes abreviaturas: NaHCCh (ac) = bicarbonato de sodio acuoso saturado salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado DCM = diclorometano DIEA = N,N-diisopropiletilamina DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EDC = hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EtOAc = acetato de etilo HO AT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT = 1-hidroxibenzotriazol hidrato rt = temperatura ambiente (generalmente aproximadamente 20-25°C) TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Preparaciones Las preparaciones establecidas a continuación son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y se emplearon para la preparación de compuestos de la fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales en las tablas y esquemas de reacción son racémicos a menos que se especifique lo contrario.

Cromatografía líquida de alto rendimiento preparatoria de fase inversa ("HPLC") se realizó con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, o 30 x 250 milímetros ( "mm")). La elución en gradiente se realizó con mezclas de metanol ( "MeOH")/agua en la presencia de 0.1% de ácido trifluoroacético ("TFA").

Método Analítico HPLC empleado en la caracterización de los ejemplos La HPLC analítica se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS utilizando los siguientes métodos: Método A (utilizado en todos los casos, a menos que se indique lo contrario): Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos ( "min"), con 1 minuto ( "min") mantenido en 100% de B La visualización ultravioleta ( "UV") en 220 nanómetros ( "nm") Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm Caudal: 4 mililitros ("mi")/min Solvente A: 0.2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol Solvente B: 0.2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua Método B: Columna: Phenomenex® Luna C18 (2), 4.6 x 50 mm x 5 pm Fase móvil: (A) 10:90 metanol: agua; (B) 90:10 metanol:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 4 mi/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Detector 3: ELSD Método C: Columna: Waters SunFire C18, 4.6 x 50 mm x 5 pm Fase móvil: (A) 10:90 metanol :agua; (B) 90:10 metanol:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 4 mi/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Detector 3: ELSD Método D: Columna: Phenomenex® Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 ym Fase móvil: (A) 10:90 metanol :agua; (B) 90:10 metanol:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 4 ml/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Detector 3: ELSD Método E: Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 ym Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo :agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Solución amortiguadora: acetato de amonio 10 mM Intervalo de Gradiente: 0-100% de B Tiempo de gradiente: 3 min Caudal: 1.11 ml/min Tiempo de análisis: 4 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2 : MS (ESI+) Detector 3: ELSD Método F: Columna: Waters SunFire C18 (4.6 x 150 mm), 3 .5 mm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo :agua; (B) 95 : 5 acetonitrilo:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de Gradiente: 0-100% de B Tiempo de Gradiente: 12 min Caudal: 4 ml/min Tiempo de análisis: 15 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: UV a 254 nm Método G: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas 1.7 mm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo :agua; (B) 95 : 5 acetonitrilo:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 0- 100% de B Tiempo de gradiente: 3 min Caudal: 1.11 ml/min Tiempo de análisis: 4 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Detector 3: ELSD Método H: Columna: (LCMS) Ascentis express C18, 4.6 x 50 trun, partículas de 2.7 mm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo: agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Solución amortiguadora: acetato de amonio 10 mM Intervalo de Gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 4 ml/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Método I: Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, partículas de 5 mm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo :agua; (B) 95:5 acetonitrilo:gua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de Gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 4 ml/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Método J: Columna: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1.7 pm Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 2% -98% B (0 1 min) 98% de B (a 1.5 min) 98%-2% de B (a 1.6 min) Tiempo de Gradiente: 1.6 min Caudal: 0.8 ml/min Tiempo de análisis: 2.2 min Detección: Detector 1: UV a 254 nm Detector 2: MS (ESI+) Método K: Columna: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, partículas de 1.7 mm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo: agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Solución amortiguadora: acetato de amonio 10 mM Intervalo de degradado: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 1.8 min Caudal: 1.2 ml/min Tiempo de análisis: 4 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Método L: Columna: (LCMS) SunFire C182.1 x 30 mm, partículas de 2.5 mm Fase móvil: (A) 10:90 metanol :agua; (B) 90:10 metanol:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de gradiente: 0-100% de B Tiempo de gradiente: 2 min Caudal: 1 ml/min Tiempo de análisis: 3 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Método M: Columna: (LCMS) SunFire C182.1 x 30 mm, partículas de 3.5 pm fase móvil: (A) 10:90 metanol :agua; (B) 90:10 metanol:agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Intervalo de Gradiente: 0- 100% de B Tiempo de Gradiente: 4 min Caudal: 1 mi/min Tiempo de análisis: 5 min Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS (ESI+) Preparación 1 Paso 1 A un vial que contiene 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de metilo (140 mg, 0.68 m ol) se agregaron (1 mi), diisopropiletilamina (0.24 mi, 1.4 mmol) y 2-(metiltio)anilina (94 mg, 0.68 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 90 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío. El sólido residual se volvió a disolver en diclorometano (DCM) y después se precipitó mediante la adición de hexanos. El producto se recogió por filtración, enjuagando con hexanos y se usó sin purificación adicional. El material recolectado (220 mg) fue c. 50% puro. Tiempo de retención LC 1.08 min [J]. Espectrometría de Masas ("MS") (E+) m/z: 310 (MH+).

Paso 2 A una solución de Intl crudo (100 mg, 0.32 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (NMP, 1 mi) se agregó ciclopropilmetanamina (23 mg, 0.32 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2) y salmuera (xl), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y después se purificaron por cromatografía automatizada (5-20% EtOAc/hexanos) para proporcionar Int2 (22 mg, rendimiento 19%). Tiempo de retención LC 0.88 min [J]. MS (E+) m/z: 345 (MH+).

Paso 3 Int2 (23 mg, 0.067 mmol) se suspendió en ácido acético (AcOH, 0.17 mi), y peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 140 ml, 1.34 mmol) y tungstato de sodio dihidratado (22 mg, 0.067 mmol) se agregaron posteriormente. La reacción se completó después de 30 minutos, sin evidencia de más de oxidación. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con bisulfito de sodio acuoso saturado y una vez con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida, obteniéndose el producto de sulfona Int3 (25 mg, 83% de pureza, 84% de rendimiento). Tiempo de retención LC 0.79 min [J]. MS (E+) m/z: 377 (MH+).

Ejemplo 1 Int3 A una solución agitada de Int3 (25 mg, 0.066 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 0.5 mi) y metanol (0.25 mi) se agregó hidróxido de litio (1 M en agua, 0.2 mi, 0.2 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío, usando un azeótropo de DCM para eliminar el agua residual. El sólido resultante se disolvió en DCM/MeOH y se agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.16 mi, 0.64 mmol). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y después se reconcentraron de DCM tres veces dejando el ácido que se utilizó sin análisis o purificación.

Al ácido crudo se agregó dimetilformamida (DMF, 0.66 mi), diisopropiletilamina (0.14 mi, 0.79 mmol), hidrocloruro de metilamina (8.9 mg, 0.13 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 35 mg, 0.092 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción cruda se diluyó con DMF, se filtró y se purificó usando HPLC preparativa para dar 1 (8.4 mg, rendimiento de 34% en dos pasos). RMN 1H (500MHz, DMSO-de) d 11.45 (br. s., 1H), 11.31 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 3.16 (d, J=3.5 Hz, 4H), 3.02 (br. s., 1H), 2.75 (br. s., 3H), 1.12 - 0.86 (m, 1H), O.44 - 0.29 (m, 2H), 0.19 (br. s., 1H), 0.08 (br. s., 1H).

Tiempo de retención LC 1.36 min [E]. MS(E+) m/z: 376 (MH+).

Preparación 2 Paso 1 A un vial que contiene 2 , 4-dicloropirimidina-5-carboxilato de metilo (1.30 g, 6.28 mmol) se agregó acetonitrilo (10 mi) , diisopropiletilamina (2.19 mi, 12.56 m ol) y 2 - a inabezamida (855 mg, 6.28 m ol) . La reacción se calentó a 70°C durante 60 minutos y despues se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado en el producto precipitado como un sólido. El sólido se filtró, enjuagando con acetonitrilo, se recogió y se secó produciendo int4 como un sólido crudo (2.3 g, 90% de pureza) . Una muestra analíticamente pura se obtuvo mediante cromatografía de gel de sílice automatizada (40-85% de EtOAc/hexanos) . RMN CH (400MHz, MeOD/clorof ormo-d) d 8.85 - 8.77 (m, 1H) , 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.74 - 7.66 (m, 1H) , 7.58 - 7.48 (m, 1H) , 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 4.04 - 3.98 (m, 3H) . tiempo de retención LC 0.76 min [J] . MS(E+) m/z: 307 (MH+) .

Paso 2 A una solución de int4 (200 mg, 0.65 mmol) en NMP (1 mi) se agregó 4-fluoroanilina (72 mg, 0.65 mmol), el vial se selló y se calentó a 100°C durante una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua lo que resulta en int5 precipitando la solución. El sólido se recogió mediante filtración, enjuagando con acetato de etilo, y se secó proporcionando int5 como un sólido blanco (125 mg, rendimiento 45%). RMN ¾ (400MHz, DMS0-d6) d 11.40 (s, 1H), 9.87 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 - 7.93 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). tempo de retención LC 0.72 min [J].

MS(E+) m/z: 382 (MH+).

Paso 3 A una solución de int5 (120 rag, 0.315 mmol) en metanol (2 mi) y THF (10 i) se agregó hidróxido de sodio (1 M en agua, 0.63 mi, 0.63 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Los solventes se retiraron al vacío, usando un azeótropo de DCM para eliminar el agua residual. El sólido resultante se disolvió en DCM/MeOH y se agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.75 mi, 3.0 mmol) . Los solventes se eliminaron a presión reducida y después se reconcentraron de DCM tres veces dejando INT6 como la sal de HCl (130 mg, rendimiento 77%). RMN ¾ (400MHz, DMS0-d6) d 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 -6.61 (m, 3H). LC retention time 0.66 min [j], MS(E+) m/z: 368 (MH+).

Ej emplo 2 INT6 (20 mg, 0.54 mmol), (benxotriazol-1-iloxi)tris (dimetilamino)fosfonio (BOP, 24 mg, 0.054 mmol), trietilamina (21 ml, 0.15 mmol) e hidrocloruro de metanamina (6.7 mg, 0.099 mmol) se combinaron en DMF (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó 5 con DMF, se filtró y se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 2 (6.9 mg, rendimiento 26%) como la sal de TFA. RMN iH (500MHz, DMSO-ds) d 11.68 (s, 1H), 9.70 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=18.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 0 7.54 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 2.76 (d, J=4.0 Hz, 3H). Tiempo de retención LC 1.27 min [E]. MS(E+) m/z: 381 (MH+).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al producto del Ejemplo 2 5 0 5 Ej emplo 11 Una solución de 2 -cloro-N-metil-4 - ( (2 - (metilsulfonil)fenil)amino)pirimidina-5-carboxamida (50 mg, 0.147 mmol) y 4-fluoroanilina (32.6 mg, 0.293 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMA, 0.6 mi) en un tubo sellado se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y después se agregó 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos, 16 . 98 mg, 0.029 mmol) seguido por carbonato de cesio (143 mg, 0.440 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)(Pd2(dba)3, 26.9 mg, 0.029 mmol) después, la masa de reacción se purgó durante dos minutos adicionales y después se calentó a 125°C por 2.5 horas. La muestra cruda se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después, el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa para dar 26.18 mg del Ejemplo 11. RMN !H (400MHz, DMSO-ds) d 11.43 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H). Tiempo de retención LC (Rt) 7.15 min [F]. MS(E+) m/z: 416 (MH+).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a la del producto del Ejemplo 11 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): I o un estereoisómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1 es alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con 0-7 Rla; Rla en cada caso es independientemente hidrógeno, deuterio, F, Cl, Br, CF3 o CN; R2 es alquilo C1-6 o- (CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros, cada grupo sustituido con 0-4 R2a; R2a en cada caso es independientemente hidrógeno, = 0, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rOb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(O)0b, -(CH2)r0C(0)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(0)NR11R11, - (CH2)rNRbC(0)Rc, -(CH2)rNRbC(O)0c, -NRbC(0)NR11R11, -S(O)PNR11R11, -NRbS(O)pR°, -S(O)PRC, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3- 14 miembros sustituido con 0-1 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono o 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R3 es cicloalquilo C3-10, arilo C6-io, o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, = O, halo, 0CF3, CF3, CHF2, CN, NO2Í -(CH2)rOb, -(CH2)rSR, (CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(O)0b, -(CH2)r0C(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, - (CH2)rC(OJNR^R11, -(CH2)rNRbC(0)Rc, - (CH2)rNRbC(O)Oc, NRbC(0)NR11R11, -StOjpNRUR11, -NRbS(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-e, -(CH)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-3 Ra; o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo fusionado en donde el anillo se selecciona de fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O el anillo fusionado sustituido adicionalmente por Ral; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, y S(O)p; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-3 Rd; Ra y Ral en cada caso son independientemente, hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2 -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(O)0Rb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, - (CH2)rC(OJNR^R11, - (CH2)rNRbC(0)Rc, - (CH2)rNRbC(0)0C, NRhCÍOjNRUR11, -S(O)pNR^R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo que comprende 5-7 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; o Rd en cada caso es independientemente hidrógeno, F, C1, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -0Re, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)0Rc, alquilo Ci-6, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf independientemente en cada caso es hidrógeno, halo, CN, NH2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3, 0(alquilo Ci-6), o un -(CH2)r-heteroarilo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(O)p; p es 0, 1, o 2; y r es 0, 1, 2, 3, o 4. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada uno sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque ambos R4 y R5 son hidrógeno. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que tiene la siguiente fórmula o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 es alquilo-Ci-3 sustituido con 0-7 Rla; Rla en cada caso es independientemente hidrógeno o deuterio; R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada grupo sustituido por 0-4 grupos seleccionados de R2a; R2a en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, CN, -(CH2)rOb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR^Rll1, alquiloCi-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, -(Ctfc)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R3 es cicloalquilo C3-io, un arilo Ce-o, o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, 0CF3Í CF3, CHF2, CN, -(CH2)rOb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)r NR^R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)PNR11R11, NRbS(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, un -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a de N, 0, y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo fusionado en donde ese anillo es seleccionado de fenilo, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S o O sustituido por 0-3 Ral; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf; Ra y R1 en cada caso son independientemente hidrógeno, = 0, F, -(CH2)r0b o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf; Rd en cada caso es independientemente hidrógeno, halo (F) o -OH; Rf en cada caso es independientemente hidrógeno, halo, CN, OH o 0(alquilo Oi-e); p es 0 , 1 ó 2 ; y r es 0 , 1 ó 2 . 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es metilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo o fenilo, cada grupo sustituido con 0-3 R2a. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 se selecciona de: 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo o piranilo, cada uno sustituido con 0-4 R3a. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3a en cada caso es independientemente hidrógeno, Ph, CN, NH2, OCF3, Ob, halo, cicloalquilo, C (0)NR^R^S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, haloalquilo (CF3), CN, heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u 0 sustituido con 0-3 Ra y alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra; o un R3a y un segundo R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5-7 miembros fusionado que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u 0 o fenilo; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, ciclopropilo, o alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf; Ra en cada caso es independientemente halo (F) o 0Rb; Rb en cada caso es independientemente hidrógeno, heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u 0 sustituido con 0-3 R£, o alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rd; Rd en cada caso es independientemente halo (F) u OH; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf; Rf en cada caso es independientemente hidrógeno, halo (F), u OH; y p es 2. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es R3aa es S(O)PRC, Ob, cloro, F, CN, NH2, CÍOlNR^R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S sustituido con 0-3 Ra; R3ab, R3ac, o R3ad son independientemente hidrógeno, Cl, F, Br, CN, 0Rb, alquilo Ci-6 sustituido 0-3 Ra; C(0)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, o un heterociclo de 4-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S sustituido con 0-3 Ra; Ra es 0b o halo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R11 en cada caso es independientemente hidrógeno, ciclopropilo sustituido con 0-3 Rf, o alquilo Ci4 sustituido con 0-3 Rf; Rb es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf; Rd independientemente en cada caso es F u OH; Rf es halo (preferiblemente F); y p es 0-2. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3aa es 0Rb. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3aa es S(O)pRc o C(O)NR11R11. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es CH3, C2H5, CD3, o CD2CD3. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.