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MX2015005230A - Composicion farmaceutica estable de peginterferon alfa-2b. - Google Patents

Composicion farmaceutica estable de peginterferon alfa-2b.

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MX2015005230A
MX2015005230A MX2015005230A MX2015005230A MX2015005230A MX 2015005230 A MX2015005230 A MX 2015005230A MX 2015005230 A MX2015005230 A MX 2015005230A MX 2015005230 A MX2015005230 A MX 2015005230A MX 2015005230 A MX2015005230 A MX 2015005230A
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MX
Mexico
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buffer
pharmaceutical composition
peg
composition according
ifn
Prior art date
Application number
MX2015005230A
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English (en)
Inventor
Paresh Natwarlal Vadgama
Rustom Sorab Mody
Anjali Deepak Apte-Deshpande
Original Assignee
Lupin Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas estables que comprende PEG- interferón alfa-2b. Más particularmente, se refiere a las composiciones farmacéuticas estables que comprenden PEG-interferón alfa-2b y crioprotector seleccionado del grupo que consiste de 2-hidroxi propilo beta-ciclodextrina, sucralosa o polivinilpirrolidona 4000. También se refiere a los métodos de fabricación de la composición, método de administración y equipos que contienen el mismo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE DE PEGINTERFERÓN ALFA-2B CAMPO DE LA INVENCION La invención proporciona composiciones farmacéuticas estables que comprenden de PEG-interferón alfa-2b. La invención también proporciona métodos de fabricación de la composición, método de administración y equipos que contienen el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los interferones son citocinas secretadas por todas las células eucariotas en respuesta a la infección por patógenos como bacterias, virus o parásitos. Por lo tanto, estas proteínas tienen potencial terapéutico para una gran variedad de infecciones principalmente infecciones virales y trastornos proliferativos como cánceres { Pfeffer et al . 1998 Cáncer Research 58, 2489-2499 ) .
Los interferones humanos se clasifican en 3 tipos basados en su origen celular y antigenicidad: interferón-alfa (leucocitos), interferón-beta (fibroblastos) e interferón-gamma (células B) (US 7632491). Los interferones alfa recombinantes fueron aprobados por primera vez, hace más de dos décadas por la FDA para el tratamiento de la leucemia de células pilosas. Desde entonces, diferentes tipos de interferones recombinantes están comercialmente disponibles para el tratamiento de muchas enfermedades como la hepatitis C crónica, melanoma maligno, linfoma no Hodgkin etc. ( Pfeffer et al . 1998 Cáncer Research 58, 2489-2499 and Wang et al . 2002 Advanced Drug Delivery Reviews 54, 547-570) .
Sin embargo, como muchas otras proteínas administradas por vía parenteral, tienen algunas limitaciones en su uso debido a la antigenicidad que conducen a la formación de anticuerpos neutralizantes y una vida media farmacológica corta que consecuentemente lleva a la administración de dosis repetidas para alcanzar los niveles de sangre deseados (US 6180096). Este problema puede ser superado conjugando estas proteínas a polímeros como el polietilenglicol (PEG). El PEG es un polímero no inmunogénico y no tóxico. Adicionalmente, es soluble en agua y distintos disolventes orgánicos. Cuando una proteína es químicamente conjugada a una fracción de PEG la solubilidad de agua de la proteína aumenta (US 700314). La pegilación puede mejorar las propiedades farmacocinéticas de la molécula, dar estabilidad térmica y física, proteger contra la degradación enzimática y aumentar la vida media en circulación in vivo debido a la disminución del aclaramiento en el cuerpo. Sin embargo, la selección del tamaño correcto de la molécula de PEG, la relación proteina-PEG y los parámetros de proceso de pegilación son cruciales para el proceso de pegilación y la obtención de una molécula de proteina biológicamente activa ( Bailón et al , 1998 Pharm. Sel . Technology Today Vol . 1 , No . 8, 352-356) .
La estabilidad de tales conjugados puede lograrse por la composición correcta que puede mantener la proteina conjugada en forma estable y el retiro del agua de la composición mediante téenicas como secado por congelación/liofilización (US20100074865).
La patente de los Estados Unidos número U.S. 5730969 divulga una composición de proteina que comprene una cantidad estabilizadora efectiva de ciclodextrina.
La patente de los Estados Unidos números US7846427, US6180096, US6250469, US5766582 y US7632491 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden PEG-interferón.
Las solicitudes de patente WO 2010064258, WO 200135987, WO2008062481 y WO2004096263 divulgan la composición de interferón.
La presente invención se relaciona con una composición estable comprendiendo un conjugado de interferón alfa-2b pegilado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se relaciona con la composición farmacéutica estable que comprende un PEG-interferón alfa 2b biológicamente activo (PEG-IFN o¡-2b) y un crioprotector seleccionado del grupo que consiste de 2-hidroxi propil beta-ciclodextrina (HPBCD), sucralosa y polivinilpirrolidona 4000 (PVP 4000).
En otra modalidad, la invención se relaciona con una composición farmacéutica estable comprendiendo PEG-IFN o;-2b, crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000, y amortiguador.
En otra modalidad, la invención se relaciona con una composición farmacéutica estable que tiene un pH en el rango de 4.0 a 8.0 que comprende PEG-IFN a-2b, crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000 y amortiguador seleccionado del grupo que comprende fosfato de sodio o de potasio, citrato, hidrocloruro de L-histidina y L-arginina y combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, la invención se relaciona con la composición farmacéutica estable comprendiendo además uno o más agentes tensoactivos.
En aún otra modalidad, la invención se relaciona con la composición farmacéutica estable que opcionalmente comprende además uno o más agentes de tonicidad para mantener la tonicidad de la composición farmacéutica.
En aún otra modalidad, la invención está relacionada con un proceso de preparación de la composición farmacéutica estable de la presente invención.
En aún otra modalidad, la invención se relaciona con el método del tratamiento de una enfermedad en humanos utilizando la composición farmacéutica estable de la presente invención. La enfermedad puede ser hepatitis C, hepatitis B o melanoa con afectación nodal microscópica o macroscópica dentro de 84 dias de la resección quirúrgica definitiva que incluye linfadenectomia completa.
Los detalles de una o más modalidades de la invención establecidas a continuación son ilustrativos de la naturaleza y no la intención de limitar el alcance de la invención. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción detallada, y de las reivindicaciones DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende PEG-IFN a-2b y crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000. Más particularmente la composición farmacéutica estable es estéril y lista para la administración parenteral.
La actual composición farmacéutica comprende un PEG-IFN a-2b purificado y crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000, amortiguador, agente tensoactivo, modificador de tonicidad y otros excipientes en una combinación adecuada de los mismos.
La composición farmacéutica estable de la presente invención es empaquetada en un vial, jeringa pre llenada o cartucho. El empaque preferido es vial.
En una modalidad de la invención, se utiliza PEGi2ooointerferón alfa-2b que se obtiene de la teenología del ADN recombinante usando células E. coli. La concentración del PEG-IFN a-2b es de 0.03 mg/ml a 2 mg/ml.
En otra modalidad de la invención, la composición de PEG-IFN a-2b comprende un crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000. La concentración del crioprotector varía de unos 10-250 mg/i .
En aún otra modalidad de la invención, el amortiguador es seleccionado de un grupo de amortiguador de fosfato-citrato, amortiguador de fosfato, amortiguador de citrato, acetato de histidina, hidrocloruro de histidina-histidina, L-histidina, hidrocloruro de L- Arginina, amortiguador de bicarbonato, amortiguador de succinato, amortiguador de citrato, amortiguador TRIS, ya sea solo o en combinación. Los tampones preferidos de la invención son amortiguador de fosfato amortiguador de citrato, amortiguador de fosfato-citrato, hidrocloruro de L-histidina o L-Ariginina. La concentración del amortiguador en la solución es 5 mM a 100 mM con componente amortiguador individual tiene un rango de concentración molar entre 1-100 mM.
En aún otra modalidad de la invención, el sistema amortiguador de la presente invención mantiene el pH de la composición en el rango de 4.0 a 8.0. El pH preferido es: 6.4 a 7.2.
En aún otra modalidad de la invención, el agente tensioactivo es seleccionado del grupo que comprende de agente tensioactivo no iónico a base de polisorbato, dodecil sulfato (SDS), lecitina ya sea sola o en combinación. Además, se selecciona el polisorbato de polisorbato 20 o polisorbato 80. El agente tensioactivo preferido es polisorbato 80. La concentración del agente tensioactivo varia de unos 0.01-1.0 mg/ml.
En aún otra modalidad de la invención, la composición liofilizada estabilizada comprende opcionalmente de un agente de tonicidad aceptable para uso parenteral. El agente de tonicidad es seleccionado de un grupo de sales, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y los sacáridos, como por ejemplo manitol, sacarosa, glucosa y sus similares y/o aminoácidos, por ejemplo, arginina, cisteina, histidina y similares. El agente de tonicidad preferido es cloruro de sodio y manitol. El agente de tonicidad más preferido es cloruro de sodio. El rango preferido del cloruro de sodio varía de 0-9 g/ml.
La invención puede comprender además otros excipientes farmacéuticamente estables tales como conservantes, agentes anti-guelantes. El excipiente puede seleccionarse del grupo que comprende sacáridos seleccionados del grupo que comprende manitol, galactosa y maltosa; EDTA, urea, fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol.
En una modalidad la invención es una composición farmacéutica liofilizada estable reconstituida en agentes reconstituyentes. El agente reconstituyente preferido es agua estéril para inyección o solución salina estéril. La composición farmacéutica liofilizada estable de la presente invención es empaquetada en un vial, jeringa pre llenada o cartucho. El empaque preferido es vial.
La composición farmacéutica estable es liofilizada y puede ser almacenada durante un largo periodo de tiempo a 2-80 °C y durante 6 meses a 25°C.
La composición farmacéutica de la presente invención es estable a 5°C, 25°C y 40°C, preferiblemente 5°C y tiene una larga vida útil de más de 6 meses.
En otra modalidad de la invención, la composición proporcionada en esta invención es una solución de interferón Pegilado estable que comprende un crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000, un amortiguador de fosfato-citrato, polisorbato 80 como agente tensoactivo y opcionalmente NaCl como un agente de tonicidad con una vida útil larga.
En otra modalidad la composición es un polvo, una composición acuosa o una composición líquida reconstituida.
Sección experimental Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención y no se pretende que sean limitantes.
Se obtuvo IFN a-2b recombinante humano de las células E. coli por teenología ADNr, purificadas usando uno o más pasos cromatográficos tales como cromatografía de interacción hidrofóbica o cromatografía de intercambio iónico, filtrado y pegilado para obtener PEG-IFN oí-2b.
Proceso general para la preparación de la composición farmacéutica estable de PEG-IFN a-2b El proceso de formulación para la sustancia fármaco Peg-IFN comprende 3 pasos a saber: preparación de formulado a granel, llenando en viales y liofilización. El formulado a granel fue preparado mediante la dilución de la sustancia fármaco con el amortiguador de formulación para lograr la concentración deseada del formulado a granel. El amortiguador de formulación fue reparado añadiendo la cantidad requerida de fosfato de sodio dihidratadoy ácido citrico a AI (agua inyectable) seguido de mezclado. A esta solución, se agregaron las cantidades requeridas de crioprotector y otros excipientes de manera gradual y se ajustó al volumen deseado con AI después del ajuste del pH. El amortiguador de formulación fue después filtrado asépticamente utilizando un filtro PES de grado esterilizante de 0.22 m. Según el cálculo del lote, la cantidad requerida de Peg-IFN (en la misma composición) se diluyó asépticamente con el amortiguador de formulación filtrado para alcanzar la concentración deseada de composición Peg-IFN.
Ejemplo 1 El proceso de formulación para la sustancia del fármaco de Peg-IFN compuesta de 3 pasos a saber: de preparación del formulado a granel, llenando en viales y liofilización. El formulado a granel fue preparado mediante la dilución de la sustancia fármaco con el amortiguador de formulación para lograr la concentración deseada del formulado a granel. El amortiguador de formulación fue preparado añadiendo la cantidad requerida (como se menciona en la tabla 1) de fosfato de sodio dihidratado y ácido cítrico a AI seguido de mezclado. A esta solución, se agregaron las cantidades requeridas de crioprotector HPBCD, cloruro de sodio y polisorbato 80 de manera gradual y se ajustó alvolumen deseado con AI después del ajuste del pH. El amortiguador de formulación fue después filtrado asépticamente utilizando un filtro PES de grado esterilizante de 0.22 m. Según el cálculo del lote, la cantidad requerida de Peg-IFN (en la misma formulación) se diluyó asépticamente con el amortiguador de formulación filtrado para alcanzar la concentración deseada de composición Peg-IFN. El formulado a granel fue filtrado a través de un filtro PES de grado esterilizante de 0.22 m y se dispensó asépticamente en los viales. Los rangos de los excipientes junto con el PEG-IFN a-2b se proporcionan en la tabla 1.
TABLA 1: Cantidades de excipientes respectivos junto con PEG-IFN a-2b Ejemplo 2 El proceso para la preparación de composición PEG-IFN a-2b es como se describe en el Ejemplo 1, en donde el crioprotector utilizado es HPBCD. Las cantidades de los excipientes junto con el PEG-IFN a-2b se proporcionan en la tabla 2.
TABLA 2: Fórmula unitaria para la composición de PEG-IFN cx-2b en los estudios de estabilidad Ejemplo 3 El proceso para la preparación de composición PEG-IFN a-2b es el mismo descrito en el Ejemplo 1, en donde el crioprotector utilizado es sucralosa. Las cantidades de los excipientes junto con el PEG-IFN a-2b se proporcionan en la tabla 3.
TABLA 3: Fórmula unitaria para la composición de PEG-IFN a-2b en los estudios de estabilidad Ejemplo 4 El proceso para la preparación de composición PEG-IFN a-2b es el mismo descrito en el Ejemplo 1, en donde el crioprotector utilizado es sucralosa y el amortiguador utilizado es L-Histidina y L-Arginina. Las cantidades de los excipientes junto con el PEG-IFN a-2b se proporcionan en la tabla .
TABLA 4: Fórmula unitaria para la composición de PEG-IFN a-2b en los estudios de estabilidad Ejemplo 5 El proceso para la preparación de composición PEG-IFN a-2b es el mismo descrito en el Ejemplo 1, en donde el crioprotector utilizado es PVP 4000 y el amortiguador utilizado es L-Histidina y L-Arginina. Las cantidades de los excipientes junto con el PEG-IFN a-2b se proporcionan en la tabla 5.
TABLA 5: Fórmula unitaria para la composición de PEG-IFN a-2b en los estudios de estabilidad Ejemplo 6 El formulado a granel de PEG-IFN a-2b fue llenado asépticamente en viales (0.74 ml/vial) y se medio taparon con tapones de bromobutilo de dos patas antes de cargarlo en el liofilizador. El ciclo de liofilización utilizado para la formación de la torta es como se menciona a continuación.
. - - . . . Después de completar el ciclo de liofilización, los viales fueron tapados dentro del liofolizador y fueron luego retirados del liofilizador. Los viales fueron inspeccionados visualmente para la formación de la torta.
Se analizaron los viales que contienen la composición liofilizada para la estabilidad.
Se determinó la estabilidad de la proteina a diferentes tiempos (0, 1, 4, 8, 12, 24 semanas) a 5°C, 25°C comprobando el perfil proteico por cromatografía de exclusión de tamaño y de intercambio iónico. También se determinó el contenido de pH, osmolalidad y humedad.
Los estudios de estabilidad han demostrado que la composición farmacéutica es estable a 5°C, 25°C durante 6 meses y 40°C durante 4 semanas. Los estudios de estabilidad de estas composiciones están en marcha y se verificará el perfil proteico en los respectivos tiempos utilizando los mismos parámetros mencionados anteriormente.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud son incorporadas por el presente documento mediante referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma medida como si fuera cada patente individual, solicitud de patente o publicación denotada asi individualmente.
Aunque ciertas modalidades y ejemplos se han descrito en detalle anteriormente, los que tengan conocimiento ordinario en la materia entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones en las modalidades y ejemplos sin apartarse de las enseñanzas del mismo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica estabilizada que comprende PEG-IFN a-2b y crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000.
2. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 1, comprende además un amortiguador.
3. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 2, en donde el amortiguador es seleccionado de un grupo que comprende amortiguador de fosfato-citrato, amortiguador de fosfato, amortiguador de citrato, hidrocloruro de L-histidina, L-Arginina, amortiguador de bicarbonato, amortiguador de succinato, amortiguador de citrato, amortiguador TRIS, ya sea solo o en combinación.
4. Una composición farmacéutica estabilizada que comprende PEG-IFN a-2b, crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000, un amortiguador, un agente tensoactivo y opcionalmente un agente de tonicidad; en donde dicha composición es estéril y lista para la administración parenteral que tiene un pH en el rango de 4.0 a 8.0.
5. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, en donde el amortiguador es amortiguador de fosfato-citrato.
6. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, en donde el amortiguador es amortiguador hidrocloruro de L-Histidina, L-Arginina.
7. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente tensoactivo es seleccionado del grupo que comprende polisorbatos, dodecil sulfato (SDS), lecitina ya sea sola o en combinación.
8. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente de tonicidad es seleccionado de un grupo de sales comprendiendo cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio; grupo de sacáridos comprendiendo manitol, sacarosa, glucosa y sus similares y/o aminoácidos comprendiendo arginina, cisteina, histidina y similares.
9. La composición farmacéutica estabilizada de conformidad con la reivindicación 4, comprendiendo PEG-IFN a-2b; crioprotector seleccionado del grupo que consiste de HPBCD, sucralosa y PVP 4000; amortiguador seleccionado de amortiguador fosfato-citrato e hidrocloruro de L-Histidina, L-Arginina y polisorbato 80 como un agente tensoactivo y, opcionalmente, cloruro de sodio como un agente de tonicidad; en donde dicha composición es estéril y lista para la administración parenteral.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, comprendiendo 0.03 mg/ml a 2 mg/ml de PEG-IFN a-2b, alrededor de 10 mg/ml a 250 mg/ml de HPBCD, alrededor de 1 mM a 100 M de amortiguador de fosfato citrato, alrededor de 0 mg/ml a 9 mg/ml de cloruro de sodio y alrededor de 0.01 mg/ml a 1 mg/ml de polisorbato 80 que tiene un pH en el rango de 4.0 a 8.0.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, comprendiendo 0.03 mg/ml a 2 mg/ml de PEG-IFN a-2b, alrededor de 10 mg/ml a 150 mg/ml de sucralosa, alrededor de 1 mM a 100 M de amortiguador fosfato citrato o alrededor de 1 mM a 100 mM de hidrocloruro de L-Histidina, L-Arginina y alrededor de 0.01 mg/ml a 1 mg/ml de polisorbato 80 que tiene pH en el rango de 4.0 a 8.0.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, comprendiendo 0.03 mg/ml a 2 mg/ml de PEG-IFN a-2b, alrededor de 10 mg/ml a 150 mg/ml de PVP 4000, alrededor de 1 mM a 100 mM de hidrocloruro de L-Histidina, L-Arginina y alrededor de 0.01 mg/ml a 1 mg/ml de polisorbato 80 que tiene un pH en el rango de 4.0 a 8.0.
13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es un polvo, una composición acuosa o una composición líquida reconstituida.
14. Un kit que comprende una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores e instrucciones para el uso de dicha composición.
15. El kit de conformidad con la reivindicación 14, en donde la composición es líquida o un polvo liofilizado.
16. El kit de conformidad con la reivindicación 14, en donde la composición es almacenada en una jeringa estéril pre llenada o vial o cartucho.
17. Un método para el tratamiento de la hepatitis C, hepatitis B o melanoma con afectación nodal microscópica o macroscópica dentro de 84 días de la resección quirúrgica definitiva que incluye linfadenectomía completa comprendiendo la administración de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011329656B2 (en) 2010-11-19 2017-01-05 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CA2957548A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
AU2017259576B2 (en) * 2016-05-06 2020-09-17 Biodynamic Research Foundation Polymerized drug-containing pharmaceutical composition
CN106199007B (zh) * 2016-08-03 2017-04-05 烟台普罗吉生物科技发展有限公司 蛋白保护剂
US11690799B2 (en) 2018-04-19 2023-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microneedle system for applying interferon

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US700314A (en) 1902-01-31 1902-05-20 John H Fedeler Steam-turbine.
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5766582A (en) 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
CZ302005B6 (cs) * 1998-03-26 2010-09-01 Schering Corporation Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující
KR100399156B1 (ko) 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
TWI272948B (en) 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
AU2004298781B2 (en) * 2003-12-11 2010-04-01 Ares Trading S.A. Stabilized interferon liquid formulations
MX2007001663A (es) 2004-08-12 2007-04-10 Schering Corp Formulacion de interferon pegilado estable.
EA018440B1 (ru) 2006-11-24 2013-08-30 Кадила Хелзкэр Лимитед Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа
JP5179521B2 (ja) * 2007-03-05 2013-04-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物
WO2010064258A2 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Intas Biopharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulations of interferon conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201502695B (en) 2016-06-29
US20150283252A1 (en) 2015-10-08
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