MX2015005160A

MX2015005160A - Trans-clomifeno para uso en terapia de cancer.

Info

Publication number: MX2015005160A
Application number: MX2015005160A
Authority: MX
Inventors: Joseph S Podolski; Ronald D Wiehle; Kuang Hsu; Greg Fontenot
Original assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2013-10-22
Publication date: 2015-07-17
Also published as: JP2015535283A; US20150283099A1; CA2889770A1; AU2013338311A1; CN104994877A; IL238453A0; HK1216502A1; JP2018123168A; WO2014070523A1; EP2914294A1; JP2021046448A; US9687458B2

Abstract

La presente invención se refiere a la administración de composiciones que comprenden un antiestrógeno, preferiblemente un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), tal como trans-clomifeno, para tratar el cáncer y enfermedades asociadas. La invención también se refiere a métodos para reducir los niveles de IGF-1 en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración de una composición que comprende un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno.

Description

TRANS-CLOMIFENO PARA USO EN TERAPIA DE CANCER REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/722,013, presentada el 2 de noviembre de 2012, los contenidos de la misma se incorporan en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar cáncer y enfermedades asociadas. Específicamente, la presente invención se refiere al uso de un modulador selectivo del receptor estrogénico tales como trans-clomifeno o un metabolito del mismo para tratar el cáncer en un sujeto reduciendo el nivel del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) en el sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El eje del factor de crecimiento insulínico (IGF) implica interacciones complejas entre un número de factores de señalización diferentes (IGF-1, IGF-2 e IGF-3), sus diversas proteínas de unión análogas (IGF-BP), así como también IGF, insulina, y las proteínas del receptor de IGF-híbrido de insulina (IGF-R, INS-R, e IGN-R, respectivamente). Los IGF son péptidos estimuladores del crecimiento, de estructura similar a la insulina, que participan en la regulación de la mitogénesis, la diferenciación celular y la apoptosis. Normalmente, se produce IGF-1 predominantemente en el hígado y en gran parte funciona como una hormona endocrina. Las alteraciones en las vías de señalización de IGF-1 se han descrito en múltiples tumores incluyendo osteosarcomas, cánceres de mama, vejiga, ginecológicos, gastrointestinales, de próstata y pulmón. Los estudios en animales y humanos han demostrado que en tales cánceres IGF-1 también funciona como una hormona paracrina y autocrina, siendo producida por las células tumorales y la interacción con IGF-R, que con frecuencia se sobreexpresa por las células tumorales también. [Arnaldez and Helman, Hematol. Oncol. Clin. North Am., 26:527 (2012)]. Numerosos estudios han establecido una relación entre los altos niveles séricos de IGF-1 y el aumento de la incidencia de cáncer y la mortalidad. Por lo tanto, el eje IGF proporciona nuevas oportunidades para desarrollar la terapia eficaz contra el cáncer. Varios enfoques terapéuticos para explotar el eje IGF han sido explorados, incluyendo varias estrategias para bloquear la función de IGF-R, así como también aumentar la disponibilidad de IGF-BP. [Heidegger, et al, Cáncer Biology and Therapy 11:701 (2011)].

El IGF-R se identificó primero como un objetivo terapéutico prometedor hace más de 20 años cuando Arteaga y Osbourne informaron que los anticuerpos contra IGF-R inhiben el crecimiento de las células de cáncer de mama in vitro [Arteaga and Osborne, Cáncer Res 49:6237 (1989)]. Desde entonces, hasta 30 agentes diferentes dirigidos a IGF-R se han desarrollado y se han reportado más de 60 ensayos clínicos que evalúan las terapias anti-IGF-R [revisado en Heidegger et al., Cáncer Biology and Therapy 11:701 (2011)].

La mayoría de los agentes dirigidos a IGF-R son anticuerpos monoclonales (mAb), que exhibieron buenos perfiles de seguridad en las primeras pruebas de Fase I y II. Sin embargo, los ensayos de Fase III más recientes, en combinación con diferentes tratamientos farmacológicos indican que puede haber algunos problemas con este enfoque. En marzo de 2010, se suspendieron los ensayos de Fase III de uno de los más exitosos mAb anti-IGF-R, figitumumab, usado en combinación con paclitaxel o erlotinib (un inhibidor de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI)) debido a que los primeros resultados indicaron que la combinación de fármacos no fue significativamente efectiva sobre cualquier fármaco solo, así como también problemas de seguridad que la cohorte de combinación de fármacos experimentó un nivel elevado de efectos adversos. Curiosamente, los altos niveles de IGF-1 libre parecían ser un marcador de resistencia a la terapia con figitumumab [Gualberto et al (2010b) Br J Cáncer 104:68 (2010)]. Cabe destacar que uno de los efectos secundarios observados en el grupo tratado con figitumumab fue hiperglucemia, lo que sugiere que la inhibición de los efectos de IGF-I interfiere con el INS-R. A pesar de este contratiempo, figitumumab y mAb anti-IGF-R relativas permanecer entre los mejores candidatos terapéuticos disponibles y métodos para aumentar la eficacia del tratamiento y prevenir o reducir los efectos secundarios sería de gran valor para la implementación de esta clase de fármacos en la práctica clínica habitual.

Una alternativa a la terapia de mAb anti-IGF-R dirige la actividad de tirosina cinasa de transducción de señal de IGF-R (IGFR-TKI). La estrategia bioquímica es similar a los fármacos EGFR-TKI tales como gefitinib, erlotinib y otros, que ya han sido aprobados para el tratamiento de cáncer de pulmón, hepatocelular y renal. Esencialmente, IGFR- TKI compite por el sitio de unión de ATP de IGF-R y bloquea la transición del receptor a la conformación activa fosforilada. Los resultados clínicos iniciales reportan efectos secundarios similares a los observados con mAb IGF-R, especialmente con respecto a la hiperglucemia. Por consiguiente, el tratamiento con IGFR-TKI parece sufrir los mismos problemas de interferencia entre los sistemas INS-R e IGF-R. De hecho, el efecto puede ser debido a algo más que solo la interferencia puesto que los dominios de unión de ATP de IGF-R, INS-R e IGN-R son prácticamente idénticos y los fármacos IGFR-TKI probablemente unen a cada una de las especies de receptores con afinidad equivalente o casi equivalente.

Un tercer procedimiento para dirigir IGF-R para la terapia de cáncer implica oligonucleótidos antisentido (IGFR-ASO) que se dirigen selectivamente y destruyen transcripciones IGF-R antes de la traducción. Los estudios preclínicos han desarrollado una serie de candidatos prometedores, incluyendo al menos un IGFR-ASO capaz de suprimir el crecimiento de un modelo de tumor de próstata resistente a paclitaxel. La especificidad de la estrategia de IGFR-ASO es una gran promesa para evitar los problemas de interferencia observados con terapias de mAb IGF-R e IGFR-TKI, en particular, la tendencia a provocar hiperglucemia. Sin embargo, la biología del sistema es compleja y no es seguro que IGFR-ASO resultará clínicamente útil. Un estudio clínico piloto indicó que la IGFR-ASO fue bien tolerada pero este procedimiento sufre de problemas de suministro y vida media pobre. No existe vía de administración oral y el uso clínico disponible de tales compuestos requerirá la superación de esta limitación.

Otro aspecto del eje de IGF ha sido explorado por su potencial como un agente terapéutico para cáncer. En este procedimiento, la disponibilidad de IGF-BP se incrementa para reducir IGF libre disponible capaz de activar IGF-R. Los IGF-BP son muy selectivos para su IGF análogo específico y el trabajo preclínico ha demostrado que estas proteínas exhiben propiedades pro-apoptóticas, anti-proliferativa y anti-angiogénicas. Desafortunadamente, no existen estudios clínicos de este procedimiento y no todos los resultados in vitro han sido replicados en modelos de animal. Aunque prometedor, aún queda mucho trabajo por hacer para desarrollar esta estrategia en una terapia útil.

Aparte del primer trabajo por etapas con IGF-BP, no se conoce algún método para limitar directamente la disponibilidad de IGF-1 para limitar la activación de IGF-R. Una estrategia para reducir el nivel de IGF-1 disponible para activar IGF-R, sin provocar interferencias entre el IGF-R e INS-R que involuere un fármaco administrado por vía oral seguro, sería de gran valor para el campo.

El tamoxifen es un derivado trifenilalquileno que une al receptor de estrógeno (ER). Tiene tanto acciones estrogénicas como antiestrogénicas, que dependen del tejido objetivo. Es fuertemente antiestrogénico para las células epiteliales mamarias, de ahí su uso en la prevención y el tratamiento de cáncer de mama. El tamoxifen se seleccionó originalmente en un programa orientado al descubrimiento de nuevos agentes anticonceptivos. Aunque no fue un fármaco útil para el control de la fertilidad, el tamoxifen fue finalmente descubierto para ser útil para el tratamiento clínico de cáncer de mama. Los mecanismos terapeuticos de tamoxifen son complejos, el principal efecto del tamoxifen se ejerce a través de los receptores de estrógeno, pero el fármaco también puede modular los niveles de IGF-1 también. Sin embargo, al menos un estudio no reportó cambios en los niveles de IGF-1 circulante después del tratamiento con tamoxifen [Campbell, et al., J. Clin. Pathol: Mol Pathol. 54:307 (2001)]. Los estudios in vitro sugieren que el tamoxifen también puede interrumpir los circuitos de autocrinos de IGF-1 en al menos algunos tipos de células de cáncer, pero no tiene efecto en otros [Howe, et al., Cáncer Res. 56:4049 (1960].

El tamoxifen es un profármaco que requiere activación metabólica por las enzimas del citocromo P450 hepático. En particular, CYP2D6 es instrumental en la conversión del tamoxifen farmacéuticamente inactivo y su metabolito más predominante, N-desmetiltamoxifen a endoxifen (4-hidroxi-N-desmetil-tamoxifen), la forma farmacéuticamente activa del fármaco, la cual tiene mayor afinidad a la ER que cualquiera de sus precursores. El CYP3A4 también juega un papel clave en la activación de tamoxifen o 4-hidroxi-tamoxifen a la forma de N-desmetilo. Los análisis farmacogenómicos generales del metabolismo de tamoxifen muestran que ciertos alelos humanos de CYP2D6 son incapaces de activar tamoxifen para endoxifen y por lo tanto los pacientes con estos alelos no reciben ningún beneficio del tratamiento con tamoxifen.

Otro derivado de trifenilalquileno estructuralmente similar con ambas actividades estrogénicas y antiestrogénicas es clomifeno. El clomifeno bloquea la retroalimentación normal de estrógenos sobre el hipotálamo y la retroalimentación negativa posterior sobre la hipófisis. Esto conduce a aumentos en la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo. En los hombres, el aumento de los niveles de estas gonadotropinas resulta en la producción de mayores niveles de testosterona de las células de Lcydig de los testículos. En las mujeres, estos niveles incrementados de gonadotropinas resultados en la ovulación. El citrato de clomifeno se ha utilizado para tratar la infertilidad femenina durante muchos años con un nivel relativamente bajo de efectos secundarios graves.

Ernst et al., J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976), han demostrado que el clomifeno es una mezcla de dos isómeros geométricos los cuales son referidos como cis, -Z-, clomifeno (cis-clomifeno o zuclomifeno) y trans-,E-, clomifeno, (trans-clomifeno o enclomifeno). Ernst et al. observaron también que (el trans-isómero) es antiestrogénico, mientras que el cis-isómero es la forma más potente y más estrogénica, pero también se ha informado que tienen actividad anti-estrogénica [Ibid.]. Recientemente, el trans-isómero aislado de clomifeno ha sido desarrollado para tratar, ínter alia, hipogonadismo secundario en los hombres y se encuentra actualmente en ensayos en la Fase III como Androxal®.

Como el tamoxiten, el clomifeno se metaboliza a las formas 4-hidroxi y N-desalquilo por las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A4, respectivamente [Ghobadi, et al., Drug Metab. Pharmacokinet 23:101 (2008) y Murdter et al., Hum. Mol. Genet. 21:1145 (2012)]. Murdter también ha demostrado que el 4-hidroxi-trans-clomifeno ((E)-40H-clomifeno) y N-desetil-4-hidroxi-trans-clomifeno ((E)-DE-4-OH-clomifeno) son ligandos fuertes para el receptor de estrógeno humano [Ibid.]. El hecho de que tanto el tamoxifen y el clomifeno se activan tanto por las mismas enzimas hepáticas sugiere que otros derivados de trifenilalquileno también pueden producir compuestos farmacéuticos activos cuando se metaboliza por estas enzimas. Además, el hecho de que ambos compuestos actúan como antiestrógenos implica que los mismos pueden compartir actividades anticancerígenas similares, así como otras propiedades farmacéuticas útiles.

En el curso del desarrollo de fármacos, los inventores observaron que el tratamiento de hombres con trans-clomifeno aislado estuvo acompañado de una reducción clara y significativa de IGF-1. Por lo tanto, los derivados específicos de clomifeno y derivados de trifenilalquileno relacionados representan una clase de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas al eje del IGF. Las propiedades farmacéuticas de estos compuestos sugieren que los mismos representan atractivas alternativas menos tóxicas de tamoxifen y otras terapias dirigidas al eje de IGF.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En varias modalidades, la presente invención se refiere a métodos para reducir el nivel del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) en el suero de un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprende un antiestrógeno o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El sujeto puede ser un ser humano hombre o mujer con un nivel de IGF-1 en suero por encima del rango normal, incluyendo, sin limitación, con niveles de IGF-1 superiores a 300 ng/ml, superiores a 350 ng/ml, superiores a 400 ng/ml o superiores a 500 ng/ml. Preferiblemente, el antiestrógeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM). En una modalidad particularmente preferida, a un hombre humano con elevados niveles de IGF-1 se administra una composición que comprende trans-clomifeno o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está sustancialmente libre de cis-clomifeno . Los análogos de trans-clomifeno preferidos para uso de acuerdo con la invención son (E)-4-OH-clomifeno (Fig.2) y (E)-4-OH-desetil clomifeno (Fig.3).

En modalidades relacionadas, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El sujeto puede ser un ser humano masculino o femenino con niveles elevados de IGF-1 en suero. En una modalidad preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de pulmón, hepatocelular, de mama, renal, gastrointestinal, de útero, de ovario, de osteosarcoma y vejiga. El antiestrógeno puede ser un SERM y en una modalidad particularmente preferida, la composición comprende aproximadamente 0% a 29% en peso/peso de (cis, -Z-, trans-clomifeno) (en adelante "cis-clomifeno") y aproximadamente 100% a 71% p/p (trans, E-, cis-clomifeno) (en adelante "trans-clomifeno") como agente activo o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La composición puede consistir esencialmente de trans-clomifeno o una sal del mismo.

La presente invención también se relaciona con un método de tratamiento de niveles elevados de IGF-1 que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno o un análogo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El sujeto puede ser un hombre o una mujer humana.

La presente invención también proporciona un método para reducir o retrasar el crecimiento del tumor en un sujeto en relación con un sujeto no tratado, que comprende administrar al sujeto una cantidad de una composición que reduce el IGF-1 que comprende un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno. El sujeto puede ser un humano hombre o mujer.

La presente invención también proporciona un método para suprimir la producción pituitaria de la hormona de crecimiento humano (hGH) que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tales como trans-clomifeno o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El sujeto puede ser un humano hombre o mujer.

La presente invención también proporciona un método para la prevención del cáncer o reducir el riesgo de cáncer en un sujeto con diabetes tipo 2 que comprende administrar al sujeto una cantidad que reduce el IGF-1 de un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El sujeto puede ser un humano hombre o mujer. Preferiblemente, el antiestrógeno se co-administra al sujeto con metformina, fenformina, o buformina que actúan para reducir aún más el riesgo de cáncer a través de la proteína cinasa activada con AMP (AMPK) y la supresión de mTor.

La presente invención también proporciona una terapia de combinación por la cual una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se co-administra secuencial o simultáneamente con uno o más agentes adicionales. En algunas modalidades, el antiestrógeno se co administra con uno o más agentes diseñados para reducir aún más los niveles de IGF-1 en suero o de señalización del IGF-1 a través de su receptor, tales como anticuerpos receptores anti-IGF, inhibidores de cinasa relacionados con el receptor de IGF, oligonucleótidos antisentido del receptor de IGF o proteínas de unión de IGF. En otras modalidades, el antiestrógeno se administra conjuntamente con uno o más agentes quimiopreventivos que pueden reducir el riesgo de cáncer, tales como metformina, fenformina, o buformina o similares, que actúan a través de la activación de AMPK y la supresión de la vía de mTOR aguas abajo. En aún otras modalidades, el antiestrógeno se administra conjuntamente con uno o más agentes quimioterapéuticos que dirigen preferentemente la proliferación de células tales como un taxano, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, irinotecan, topotecan, hidroxiurea, VM-26, vincristina, vinblastina, vinorelbina, ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina y similares.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La FIG.1 demuestra el efecto de Androxal™ y Testim en los niveles totales de IGF-1 en suero.

La FIG. 2 muestra la estructura química de (E)-4-OH-clomifeno.

La FIG. 3 muestra la estructura química de (E)-4-OH-DE-clomifeno.

La FIG. 4 muestra la estructura química de (Z)-4-OH-clomifeno.

La FIG. 5 muestra la estructura química de 4-OH-Pirrolidinotamoxifen.

La FIG. 6 muestra la estructura química de 4-0H-Toremifeno.

La FIG. 7 muestra la estructura química de 4-OH-Tamoxifen de Anillo Fijo.

La FIG. 8 muestra la estructura química de 4-metoxi-N- pirrolidinotamoxifen dietilado (nafoxidina).

La FIG. 9 muestra la estructura química de 4-hidroxil pirrolidinotamoxifen.

La FIG. 10 muestra la estructura química de 4-OH- Fispemifine.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para reducir los niveles de IGF-1 en un sujeto con necesidad de tal tratamiento. La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que trans-clomifeno es útil para reducir significativamente el nivel de IGF-1 en suero. El clomifeno se cree que ejerce sus efectos al nivel del eje hipotálamo-pituitaria estimulando específicamente la secreción de las hormonas gonadotrópicas LH y FSH. Se sabe que ninguna de estas hormonas gonadotrópicas juega un papel general en el establecimiento o la proliferación de cáncer. Los estudios sobre los efectos de enclomifeno en los hombres no encontraron cambios en otras hormonas secretadas por la pituitaria tales como corticotropina, prolactina u hormona estimulante de la tiroides. La hormona del crecimiento (GH), secretada por la glándula pituitaria es conocida para impulsar la producción de IGF-1 por el hígado. Sin desear estar ligado por la teoría, se cree que el trans-clomifeno suprime la producción pituitaria de GH reduciendo de este modo la producción de IGF en el hígado estimulada por el sistema endocrino. La actividad de trans-clomifeno en la reducción de niveles de IGF-1 en suero, hace a las composiciones útiles para el tratamiento de una variedad de cánceres que tienen una fuerte expresión o sobreexpresión de IGF-1 como una etiología subyacente común.

Preferiblemente, las composiciones se administran a un sujeto con un nivel de IGF-1 en suero superior al rango normal tal como superior a 250 ng/ml, superior a 300 ng/ml, superior a 350 ng/ml, superior a 400 ng/ml, superior a 450 ng/ml o superior a 500 ng/ml. A modo de ejemplo, el sujeto puede tener un nivel de IGF-1 en suero entre 300 y 1200 ng/ml o cualquier intervalo entre las mismas. El rango normal del nivel de IGF-1 en un ser humano depende de la edad y el género y se puede determinar por ejemplo, con referencia a Friedrich N. et al., Growth Horm. IGF Res., 18(3):228-37 (2008).

En varias modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir los niveles de IGF-1 en suero en un sujeto y métodos para tratar cáncer en un sujeto que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de clomifeno o uno de sus análogos de trifenilalquileno. Preferiblemente, la composición consiste esencialmente de trans-clomifeno o un metabolito seleccionado de (E)-4-OH-clomifeno (Fig.2) y (E)-4-OH-desetil-clomifeno (Fig. 3). El sujeto puede ser un humano hombre o mujer.

Se debe entender que cuando se utiliza el término "cáncer" en la presente, esto se refiere al cáncer como se define por el Diccionario de Términos de Cáncer de los Institutos Nacionales de Cáncer o cualquier otra definición reconocida de este síndrome. Los sinónimos para cáncer utilizóos en la téenica incluyen; Carcinoma, que es un término general para los cánceres que se originan en la piel o en los tejidos que revisten o cubren los órganos internos; Sarcoma, el cual es un término general de los cánceres que comienzan en el hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otro tejido conectivo o de soporte; Leucemia significa cánceres que comienzan en el tejido formador de la sangre tal como la médula ósea; Linfoma y Mieloma Múltiple son cánceres que empiezan en las células del sistema inmune. Se entiende que cuando se utiliza el término "cáncer" en la presente también se refiere a carcinoma, sarcoma, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Además, los cánceres son descritos a menudo por el locus dentro del cuerpo en el cual se producen. Por ejemplo, el cáncer testicular puede referirse a carcinomas o sarcomas originarios de los testículos, cáncer de ovario puede referirse a carcinomas de sarcomas originarios de los ovarios. El cáncer de mama puede ser un carcinoma, sarcoma o linfoma originarios de la mama o tejidos mamarios. Los cánceres de pulmón pueden ser carcinomas, sarcomas, linfornas o mielomas múltiples de los pulmones.

Las células cancerosas que se originan en una porción del cuerpo pueden migrar a otras partes del cuerpo por un proceso conocido como metástasis. Un tumor formado a partir de las células de cáncer que han migrado de otra parte del cuerpo se llama "tumor metastásico" o un "cáncer metastásico. " En algunos casos, el origen de los tumores metastásicos o cánceres metastásicos puede ser desconocida. El cáncer metastásico se extiende por todo el cuerpo o puede ser estrechamente aislado a un solo locus o un conjunto limitado de loci dentro del cuerpo. Los tumores metastásicos pueden tener diferencias unos de otros, o desde el tumor de origen de modo que los mismos responden de manera diferente a determinados tratamientos contra el cáncer.

El término "IGF-1 en suero" se refiere a IGF-1 circulante en el suero que no está unido a una proteína de unión a IGF. A este respecto, se entenderá que el nivel de IGF-1 en suero es dependiente de la producción de IGF-1 por los hepatocitos y la concentración de proteínas de unión de IGF-1 las cuales secuestran a IGF-1.

La familia de derivados de trifenilalquileno que representa análogos de clomifeno se define en la presente para incluir todas las formas cis y trans no modificadas, así como también cada uno de los análogos 4-hidroxilado, N-desalquilado y 4-hidroxi-N-desalquilados de clomifeno, tamoxifen, pirrolidinotamoxifen, toremifeno, tamoxifen de anillo fijo, fispemifeno, así como también todas las otras moléculas con estructuras sustancialmente similares.

En diversas modalidades de la presente invención, la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferiblemente un SERM como trans-clomifeno, se usa para tratar un cáncer en un sujeto con un elevado nivel de IGF-1 en suero. El cáncer puede incluir, sin limitación, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas múltiples ya sea metastásico o no localizado en cualquier parte del cuerpo. Preferiblemente, el cáncer se caracteriza por niveles elevados de IGF-1 en suero. El sujeto puede ser un humano hombre o mujer.

En otra modalidad de la presente invención, la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferiblemente de trans-clomifeno, a un sujeto con cáncer se puede combinar con cualquier régimen de tratamiento conocido. En un aspecto, el régimen de tratamiento conocido puede dirigir el eje de IGF incluyendo sin limitación los medicamentos tales como anticuerpos receptorores anti-IGF, cinasas relacionadas con el receptor de IGF, y oligonucleótidos antisentido del receptor de IGF. En otros aspectos, el régimen de tratamiento conocido puede comprender uno o más agentes quimioterapéuticos que se dirigen preferentemente a las células cancerosas. A este respecto, se sabe que las células cancerosas pueden producir IGF-1 que actúa de forma autocrina/paracrina. Por consiguiente, la co-administración de un agente quimioterapéutico dirigido a células cancerosas con una composición de la invención proporciona un mecanismo para reducir tanto el IGF-1 endocrino como autocrino/paracrino. Tales agentes quimioterapéuticos dirigidos a células cancerosas incluyen, sin limitación, quimioterapias dirigidas al eje de EGF, o medicamentos receptores de estrógenos, fármacos alquilantes tales como ciclofosfamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, antibióticos antitumorales tales como bleomicina, alcaloides de plantas tales como vinbastina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido, inmunoterapias y similares. Además, tales composiciones pueden ser efectivas en asociación con terapias de radiación dirigidas contra los cánceres. Las composiciones de la invención pueden ser administradas de manera simultánea, separada o secuencialmente con cualquiera de los regímenes de tratamiento conocidos anteriormente mencionados.

En otra modalidad de la presente invención, la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno se utiliza para tratar los niveles elevados de IGF-1 en un sujeto. El sujeto puede ser hombre o mujer.

En otra modalidad de la presente invención, a un paciente con cáncer y un nivel sérico elevado de niveles de IGF-1 se administra una composición que comprende una cantidad efectiva de un antiestrógeno, preferentemente trans- clomifeno. Si un paciente tiene un nivel sérico elevado de IGF-1 se determina en relación a la edad y género del paciente como se describió anteriormente. En diversas modalidades, el paciente con cáncer puede tener un nivel de IGF-1 por encima de aproximadamente 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420 , 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670 , 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050 o 1060 ng/ml. En una modalidad preferida, el paciente con cáncer tiene un nivel de IGF superior al rango normal, por ejemplo, por arriba de 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050 ng/ml o cualquier intervalo entre las mismas tal como entre 300-1050, 400-1050 o 500 a 1050 ng/ml. La composición puede comprender una cantidad de un antiestrógeno, preferiblemente trans-clomifeno, efectivo para disminuir el nivel de IGF-1 del paciente con cáncer en el rango normal, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 500, 400, 300, 250, o 200 ng/ml.

En algunas modalidades, el sujeto con necesidad de tratamiento por cualquiera de los métodos de la presente invención es un hombre con hipogonadismo secundario. En modalidades relacionadas, el sujeto con necesidad de tratamiento por cualquiera de los métodos de la presente invención es un humano masculino con un índice de masa corporal de al menos 20, al menos 21, al 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, al menos 29, al menos 30, al menos 31 o al menos 32. Por ejemplo, el sujeto con necesidad de tratamiento puede ser un humano masculino con un índice de masa corporal de al menos 25.

En modalidades relacionadas, el sujeto con necesidad de tratamiento por cualquiera de los métodos de la presente invención es un humano masculino o femenino con diabetes tipo 2, en cuyo caso las composiciones de la invención se administran preferentemente como parte de un régimen de dosificación diseñado para reducir el riesgo de cáncer. En una modalidad preferida, el sujeto es un humano masculino con diabetes tipo 2 y el antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno, es co administrado secuencial o simultáneamente al sujeto con metformina, fenformina, o buformina.

En una modalidad preferida de la presente invención, a un paciente con un solo cáncer o metástasis de cáncer y un elevado nivel de IGF-1 en suero se administra una o más dosis de una cantidad efectiva de una composición que comprende trans-clomifeno, a una dosis entre un mg a aproximadamente 200 mg (si bien la determinación de las dosificaciones óptimas está dentro del nivel de la experiencia ordinaria en la teenica) con el fin de tratar el cáncer. El Cis-clomifeno también puede estar presente en la composición, siempre y cuando la relación de trans-clomifeno a cis-clomifeno sea mayor que 71/29. Los análogos de los isómeros trans- y cis- de clomifeno, tales como aquellos descritos en Ernst, et al. supra y los metabolitos descritos en la presente también son útiles en la práctica de la presente invención.

Una "cantidad efectiva" del antiestrógeno se define como una cantidad efectiva para reducir los niveles de IGF-1 en un sujeto por debajo de un nivel basal antes de la iniciación del tratamiento. Preferiblemente, las composiciones de la invención son efectivas para reducir los niveles de IGF-1 en un sujeto por al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35% o al menos 40% en el transcurso del tratamiento. Por ejemplo, las composiciones pueden ser efectivas a bajos niveles de IGF-1 en suero en un sujeto por entre 15% y 40%. Preferiblemente, las composiciones son efectivas para reducir los niveles de IGF-1 en suero en el rango normal con respecto al género y edad del sujeto durante el curso de la administración, por ejemplo, con referencia a los Valores de Referencia de la Mayo Clinic para IGF-1 [disponible en www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clínica+and+Interpretive/83357, última consulta: 22 de Octubre de 2012]. Las composiciones de la invención pueden estar en la forma de formulaciones de liberación sostenida preparadas como se describe por ejemplo en la Patente de Estados Unidos No. 6,221,399, patente japonesa 4-312522, Meshali et al, Int. J. Phar.89: 177-181 (1993), Kharenko et al, Intern. Symp. Control Reí. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995), WO 95/35093, Dangprasit et al., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995); Patentes de Estados Unidos Nos. 6,143,353, 6,190,591, 6,096,338, 6,129,933, 6,126,969, 6,248,363 y otras formulaciones de liberación sostenida bien conocidas en la téenica. Un antiestrógeno preferido para uso en los métodos de la invención es trans-clomifeno, una dosis efectiva del cual puede variar de 1 a 200 mg o de 5 a 100 mg. La dosificación de trans-clomifeno también puede ser de 12.5 a 50 mg. La dosis de trans-clomifeno también puede ser 12.5 mg, 25 mg o 50 mg.

Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente solicitud, se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir o ralentizar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico o psicológico no deseado, tales como las condiciones asociadas con el cáncer. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los individuos con necesidad de tratamiento incluyen aquellos que ya presentan la afección o trastorno, así como también aquellos propensos a desarrollar la afección o trastorno o aquellos en los que la afección o trastorno debe prevenirse.

Los términos "modular" o "modulación", como se usa en la presente solicitud, se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, donde el objeto es prevenir o ralentizar (reducir) un parámetro clínico indeseado. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, la corrección del parámetro clínico, disminución de la extensión de parámetro clínico, parámetro clínico estabilizado (es decir, sin empeoramiento) y retraso o ralentización de la extensión del parámetro clínico.

Por "antiestrógeno" se entiende un compuesto que evita que los estrógenos expresen sus efectos en los tejidos objetivo dependientes del estrógeno en consecuencia antagonicen una variedad de procesos dependientes de estrógenos. Basado en el descubrimiento inesperado que el isómero antiestrogénico de trans-clomifeno es útil en la reducción de niveles de IGF-1 en suero, se espera que otros compuestos con actividad antiestrogénica serán útiles en la presente invención. En todos los casos, los antiestrógenos útiles en la práctica de la presente invención son aquellos capaces de reducir los niveles de IGF-1 en un mamífero. Sin desear estar vinculado por la teoría, se cree que la administración de antiestrógenos resultará en la reducción de los niveles de IGF-1 por el bloqueo de la hormona del crecimiento estimulado por la producción hepática de IGF-1 endocrino.

Los antiestrógenos útiles en la práctica de la presente invención pueden ser antiestrógenos puros o pueden tener efecto estrogénico parcial como en el caso de los moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) que presentan propiedades antiestrogénicas en algunos tejidos y tejidos estrogénicos en otros.

Los SERM de la invención incluyen, sin limitación, trifenilalquilenos, que incluyen: 2- [4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina (tamoxifen) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,536,516, incorporada en la presente como referencia; 4'-hidroxi-2- [4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina (41-hidroxita oxifen) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No.4,623,660, incorporada en la presente como referencia, así como también la variante desalquilada 4 1-hidroxi-2-[4-(1,2-difenilbut-l-enil)fenoxi]-N-monometil-etanamina (N-desmetil-4'-hidroxitamoxifen también conocido como endoxifen); tamoxifen de anillo fijo y sus formas 4 ' - hidroxilo, N-desmetilo, N-desetilo, 4'-hidroxi-N-desmetilo y 4 1-hidroxi-N-desetilo; 1- [4'— (dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(3'- hidroxifenil)-2-fenilbut-l-eno (droloxifeno) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,047,431, así como también sus formas 4'-hidroxi, N-desetilo y 4'-hidroxi-N-desetilo; 2-[p-[4-cloro-1,2-difenil-l-butenil]fenoxi]-N,N-dimetiletilamina (toremifeno) y otros compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,696,949, 5,491,173 y 4,996,225, cada una de los cuales se incorpora aquí como referencia, así como también 4'- hidroxitoremifeno, N-desmetil-toremifeno y N-desmetil-4'-hidroxitoremifeno; 1- (2-(4-(1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona (idoxifeno) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,839,155, incorporada en la presente como referencia; así como también 4-hidroxipirrolidinotamoxifeno; 2—(2—{4— [(1Z)-4-cloro-1,2-difenilbut-l-en-l-il]fenoxi}etoxi)etan-l-ol (fispemifeno) y otros compuestos descritos en la patente de Estados Unidos No. 7,504,530, cada uno de las cuales se incorpora aquí como referencia, así como también 4'-hidroxifispemifeno; clomifeno y sus dos isómeros; y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,696,949 y 5,491,173 y 6,576,645, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia, así como también (E) 4'-hidroxiclomifeno, (E) N-desetil-clomifeno y (E) N-desetil-41-hidroxiclomifeno.

Los SERM de la invención también incluyen, sin limitación, derivados de benzotifeno tales como: [6-hidroxi- 2-(4-hidroxifenil)-benzotiofen-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil) etoxi)fenil]-metanona (raloxifeno) y otros compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos No.4,418,068 y 5,393,763, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia; LY353381; y LY335563 y otros compuestos descritos en el documento WO 98/45286, WO 98/45287 y WO 98/45288; derivados de benzopiran, tales como: (+)-7-pivaloiloxi-3-(4'pivaloiloxifenil)-4-metil-2-(4 "-(2 "piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM 800/SCH 57050) y otros compuestos descritos en WO 96/26201; (2S)-3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-2H-cromen-7-ol (EM 652); derivados de naftaleno tales como: Cis-6-fenil-5-[4-(2-pi rolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (lasofoxifeno/CP 336,156) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,552,412; 3,4-dihidro-2- (p-metoxifenil)-1-naftil-p-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (trioxifeno/LY13331 ) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,230,862, que se incorpora en la presente como referencia; y compuestos 1-(4-alcoxi sustituido)bencil)naftaleno tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 6,509,356, incorporada en la presente como referencia; crómanos tales como 3,4-trans-2,2-dimetil-3-fenil-4-[4-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-7-metoxicroman (levormeloxifeno) y otros compuestos descritos en WO 97/25034, WO 97/25035, WO 97/25037 y WO 97/25038; y l-(2-((4-(-metoxi-2,2,dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina (centcromano) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No.3,822,287, incorporada en la presente como referencia.

Otros SERM de la invención incluyen, sin limitación, los compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 6,387,920, 6,743,815, 6,750,213, 6,869,969, 6,927,224, 7,045,540, 7,138,426, 7,151,196, y 7,157,604, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.

Además los antiestrógenos no limitativo de la invención incluyen: 6a-cloro-16a-metil-pregn-4-eno-3,20-diona (clometerona); 6-cloro-17-hidroxipregna-l,4 ,6-trieno-3,20- diona (delmadinona); 1- [2-[4-[1-(4-metoxifenil)-2-nitro-2-feniletenil]fenoxi]etil]-pirrolidina (nitromifeno/CN-55,945-27); y 1- [2-[p-(3,4-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1-naftil) fenoxi]etil]pirrolidina (nafoxideno).

Otros antiestrógenos no limitativos de la invención incluyen índoles, tales como aquellos descritos en J. Med. Chem., 33:2635-2640 (1990), J. Med. Chem., 30:131-136 (1987), WO 93/10741, WO 95/17383, WO 93/23374 y las Patentes de Estados Unidos Nos. 6,503,938 y 6,069,153, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia.

Otros antiestrógenos no limitativos de la invención incluyen 2 -[3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-2-metil-propanonitrilo (anastrozol) y otros compuestos descritos en el documento EP 0296749; 6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona (exemestano) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,808,616, incorporada en la presente como referencia; 4-[(4— cianofenil)-(l,2,4-triazol-l-il)metil]benzonitrilo (letrozol) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,473,078, incorporada en la presente como referencia; 1- [41-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(3'-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-eno (droloxifeno) y otros compuestos descritos en la patente de Estados Unidos No.5,047,431, incorporada en la presente como referencia; 2a,3a-epitio-5a-androstan-17b -ol (epitiostanol); 2a,3a-Epitio-5a-androstan-17p-il-l- metoxiciclopentiloxi (mepitiostano); 4- [(2Z,4Z)-4-(4-hidroxifenil)hexa-2,4-dien-3-il]fenol (cicladieno) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos Nos. 2,464,203 y 2,465,505, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia; CI-680 descrito en Unlisted Drugs, 28(10): 169(0) (1976); CI-628 descrito en Unlisted Drugs, 26(7): 106(1) (1974); 13- etil-17a-etinil-17p-hidroxigona-4,9,l-trien-3-ona (R2323); hidrocriseno de difenol y eritiro-MEA ambos descritos en Gcynet, et al., Gynecol. Invest . 3(l):2-29 (1972); 1- [l-cloro-2,2-bis(4-metoxifenil)etenil]-4-metoxi-benceno (clorotrianiseno) se describe en Merck Index, 10 ed., #2149; l-[4-(2- Dietilaminoetoxi)fenil]-1-fenil-2-(p-anisil)etanol (etamoxitrifetol) se describe en Merck Index, 10 ed., #3668; y 2-p-clorofenil-l- [p-(2-dietilaminoetoxi)fenil]-1-p-toliletanol (triparanol) y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No.2,914,562, incorporada en la presente como referencia.

Todavía otros antiestrógenos de la invención incluyen, sin limitación: ácido (2e)-3-(4-((le)-1,2-difenilbut-l-enil)fenil)acrílico (GW5638), GW7604 y otros compuestos descrito en Wilson et al., Endocrinology , 138 (9):3901-3911 (1997) y WO 95/10513; l-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenil]-2-(4-metoxifenil)-1-fenil-etanol (MER-25), N,N-diet il-2-[4-(5-metoxi-2-fenil-3H-inden-l-il) fenoxi]etanamina (U-11,555A), clorhidrato de l-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil]pirrolidina (U-11,100A), ICI-46,669, 2- [4- [(Z)-1,2-difenilbut-1-enil]fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina; ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilico (ICI-46,474) y otros compuestos descritos en Terenius et al., Gynec . Invest., 3:96-107 (1972); ácido 2-hidroxi-6-naftalenpropiónico (ácido alenólico); [4-[(4-acetiloxifenil)-ciclohexiliden-metil]fenil]acetato (ciclofenil/lCI-48213); [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzotiofen-3-il]-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]metanona (keoxifeno); 4- [(Z)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-2-(4-propan-2-ilfenil)but-l-enil]fenol (DP-TAT-59/miproxifeno); (1RS,2RS)-4,4'-diacetoxi- 5,5'-difluoro-(1-etil-2-metilen)di-th-fenilendiacetato (acefluranol); 6-hidroxi-2- (p-hidroxifenil)-benzo(b)tien-3-il[2-(1-pirrolidinil)-etoxifenil]cetona (LY-117018); y [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo(b)tien-3-il]-[4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil]metanona (LY-156758).

Todavía otros antiestrógenos de la invención incluyen, sin limitación: ligandos de receptores de estrógenos no esteroideos tales como aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,681,835, 5,877,219, 6,207,716, 6,340,774 y 6,599,921, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia; derivados de esferoides tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No.4,659,516, incorporada en la presente como referencia; 7o¡-ll-aminoalquil-estratrienos, tales como aquellos descritos en el documento WO 98/07740; 11-b-halógeno-7a-estratrienos sustituidos tales como aquellos descritos en WO 99/33855; 17a-alquil-17 -oxi-estratrienos tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 10/305,418, incorporada en la presente como referencia; 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoxi)-bencil]-Índoles tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 7,132,417, incorporada en la presente como referencia; 4-fluoroalquilo-2h-benzopiranos tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No.6,844,336, incorporada en la presente como referencia; (4-(2-(2-aza-biciclo [2.2.1] hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo [b]tiofen-3-il)-metanona y otros benzotiofenos descritos en WO 95/10513 y en la Patente de Estados Unidos No. 4,133,814, incorporada en la presente como referencia; 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoxi)-bencil]-índoles tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,998,402, incorporada en la presente como referencia; 3-[4-(2-fenil-indol-1-ilmetil)fenil]-Acrilamidas y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,985,910, incorporada en la presente como referencia; 2-fenil-l-[4-(amino-l-il-alqu-l-inil)-bencil]-1H-indol-5-oles y otros compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,780,497 y 5,880,137, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia; esferoides tales como aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos.6,455,517, 6,548,491, 6,747,018 y 7,041,839, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia; compuestos di- (3'-hidroxifenil)-alcano tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No.4,094,994, incorporada en la presente como referencia; derivados de fenol tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,751,240, incorporada en la presente como referencia; análogos de 2,3-diaril-2H-1-benzopirano tales como aquellos descritos en Saeed et al., J. Med. Chem., 33:3210-3216 (1990) y Sharma et al., J. Med. Chem. 33:3216-3229 (1990); y los análogos de benzofurano y triarilfurano tales como aquellos descritos en Durani et al., J. Med. Chem., 32:1700-1707 (1989).

En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden una o más sales farmacéuticamente aceptables de un antiestrógeno. Dependiendo de las condiciones del proceso el compuesto de sal obtenido puede estar ya sea en forma neutra o de sal. Las formas de sal incluyen hidratos y otros solvatos así como polimorfos cristalinos. Tanto la base libre como las sales de estos productos finales pueden ser utilizadas de acuerdo con la invención.

Las sales de adición de ácido se pueden transformar en la base libre utilizando agentes básicos tales como álcali o por intercambio iónico. La base libre obtenida tambien puede formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos.

En la preparación de sales de adición de ácido, se utilizan preferentemente los ácidos que forman de manera conveniente sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales ácidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido alifático, ácidos alicíclicos carboxílíeos o sulfónicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucurónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido alogenbencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido galactárico, ácido galacturónico o ácido naftalenosulfónico. Todos los polimorfos de forma cristalina se pueden usar de acuerdo con la invención. Una sal preferida es la sal de citrato.

Las sales de adición de base también se pueden utilizar de acuerdo con la invención y se pueden preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son aminoácidos tales como U sina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y similares.

Las composiciones de la presente invención se pueden preparar en la forma de una unidad de dosis o unidades de dosis adecuadas para administración oral, parenteral, transdérmica, rectal, transmucosal, o administración tópica. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal, e intraarticular.

Los términos "administración oral" u "oralmente administrable " en la presente incluyen cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en donde el agente o composición se coloca en la boca del sujeto, si o no el agente o composición se ingiere. Por lo tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual así como también esofágica (por ejemplo, inhalación).

En todavía otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan como supositorios rectales, los cuales pueden contener bases de supositorio que incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao o glicéridos.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular para inhalación, que puede estar en una forma incluyendo, pero no limitado a, una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol usando un propelente, tal como diclorofluorometano o triclorofluorometano.

Las composiciones de la presente invención también pueden formularse para la administración transdérmica, por ejemplo como una crema, pomada, loción, pasta, gel, apósito adhesivo medicamentoso, parche o membrana. Tales composiciones pueden comprender cualquiera de los excipientes adecuados, por ejemplo potenciadores de penetración y similares.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular para la administración parenteral, incluyendo, pero no limitado a, por inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos. Tales composiciones también pueden proporcionarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitados a, agua estéril, libre de pirógenos, WFI, y similares.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular como una preparación de depósito, que se pueden administrar por implantación o por inyección intramuscular. Tales composiciones se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo), resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles (como una sal poco soluble, por ejemplo).

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular como una preparación de liposomas. Las preparaciones de liposomas pueden comprender liposomas que penetran en las células de interés o el estrato córneo y se fusionan con la membrana celular que resulta en el suministro de los contenidos del liposoma en la célula. Por ejemplo, se pueden usar liposomas tales como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No.5,077,211 de Yarosh, Patente de Estados Unidos No.4,621,023 de Redziniak et al., o en la Patente de Estados Unidos No.4,508,703 de Redziniak et al.

Una composición de la invención puede estar en la forma de unidades de dosificación sólidas tales como tabletas, (por ejemplo, tabletas de suspensión, tabletas de suspensión mordible, tabletas de rápida dispersión, tabletas masticables, tabletas efervescentes, tabletas de dos capas, etc.), comprimidos oblongos, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda o dura), polvo (por ejemplo, un polvo envasado, un polvo dispensable o un polvo efervescente), grageas, bolsitas, obleas, trociscos, pastillas, gránulos, microgránulos, microgránulos encapsulados, formulaciones de aerosol en polvo, o cualquier otra forma de dosificación sólida adaptada razonablemente para la administración. Una forma de dosificación preferible es una cápsula de gelatina blanda o dura.

Las tabletas pueden prepararse de acuerdo con / cualquiera de las muchas teenicas de farmacia pertinentes, bien conocidas. En una modalidad, las tabletas u otras formas de dosificación sólidas se pueden preparar por procesos que emplean uno o una combinación de métodos, incluyendo, sin limitación, (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación en húmedo, o (6) fusión.

Los pasos individuales en el proceso de granulación en húmedo de preparación de tabletas incluyen típicamente molienda y tamizado de los ingredientes, mezclado del polvo seco, amasado en húmedo, granulación y molienda final. La granulación en seco involucra la compresión de una mezcla en polvo en una tableta rugosa o "cápsula" en una prensa giratoria de alta resistencia para tabletas. Las cápsulas se rompen en partículas granulares mediante una operación de molienda, por lo general pasando a través de un granulador de oscilación. Los pasos individuales incluyen mezclar los polvos, comprimiendo (doble compresión) y moliendo (reducción o granulación de la cápsula) . Típicamente, sin que se involuere aglomerante húmedo o humedad en cualquiera de los pasos.

En otra modalidad, las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mezclando un antiestrógeno con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una mezcla de preformulación sustancialmente homogénea. La mezcla de preformulación puede entonces ser subdividida y opcionalmente procesada en forma adicional (por ejemplo, comprimida, encapsulada, envasada, dispersada, etc.) en cualquier forma de dosificación deseada.

Las tabletas comprimidas pueden prepararse por la compactación de una composición en polvo o granulada de la invención. El término "tableta comprimida" generalmente se refiere a una tableta plana, no recubierta adecuada para ingestión oral, preparada por una única compresión o por presión por pre-compactación seguido por una compresión final. Las tabletas de la presente invención pueden recubrirse o de otra manera componerse para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de características mejoradas de manipulación o almacenamiento. En una modalidad, se seleccionará cualquier recubrimiento con el fin de no retrasar sustancialmente el comienzo del efecto terapéutico de una composición de la invención tras la administración a un sujeto. El término "tableta de suspensión", como se usa en la presente se refiere a una tableta comprimida que rápidamente se desintegra después de la colocación en el agua.

Las formas de dosificación líquidas adecuadas de una composición de la invención incluyen soluciones, suspensiones acuosas u oleosas, elixires, jarabes, emulsiones, formulaciones de aerosol líquidas, geles, cremas, ungüentos, etc. Tales composiciones también se pueden formular como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.

En una modalidad, las composiciones líquidas o semi-sólidas, tras el almacenamiento en un recipiente cerrado mantenidas a temperatura ambiente, temperatura de refrigeración (por ejemplo, aproximadamente 5-10 C), o temperatura de congelación durante un período de aproximadamente 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses, exhiben al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 92.5%, al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 97.5% del compuesto antiestrógeno original presente en estas.

Las composiciones de la invención pueden incluir, si se desea, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" en la presente significa cualquier sustancia, no es en sí un agente terapéutico, usada como un portador o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un sujeto o adicionada a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes modificadores de la superficie o tensioactivos, fragancias, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos, conservadores, antioxidantes, adhesivos, agentes para ajustar el pH y la osmolaridad (por ejemplo, agentes amortiguadores), conservadores, agentes espesantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, colorantes o tintes, mejoradores de la penetración y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición.

Los excipientes opcionalmente empleados en las composiciones de la invención pueden ser sólidos, semisólidos, líquidos o combinaciones de los mismos. Las composiciones de la invención que contienen excipientes se pueden preparar por cualquier téenica de farmacia conocida que comprende mezclar un excipiente con un fármaco o agente terapéutico.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los diluyentes adecuados incluyen de manera ilustrativa, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón directamente compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelosa™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato de fosfato cálcico dibásico; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de pastelería; monobásico monohidrato de sulfato cálcico monobásico; dihidrato de sulfato cálcico; trihidrato de lactato cálcico granular; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de grado alimentario de celulosa a- y amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Los diluyentes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 5% a aproximadamente 99%, aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, o aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de la composición. Cualquier diluyente o diluyentes seleccionados muestran preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean tabletas, compresibilidad.

La celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada en húmedo después de una etapa de secado) puede ser usada para mejorar la dureza (para las tabletas) y/o tiempo de desintegración.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para tableta, cápsula u otras formulaciones sólidas. Los desintegrantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, almidones, incluyendo glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab™ de Pen West) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa , carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, guar, xantano, algarroba, karaya, pectina y gomas de tragacanto.

Los desintegrantes se pueden adicionar en cualquier paso adecuado durante la preparación de la composición, particularmente antes de una etapa de granulación o durante una etapa de lubricación antes de la compresión. Tales desintegrantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.2% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes de unión o adhesivos como excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente para formulaciones de tabletas. Tales agentes de unión y adhesivos imparten preferiblemente suficiente cohesión al polvo que es comprimido para permitir las operaciones de procesamiento normales tales como el dimensionamiento, lubricación, compresión y envasado, pero todavía permiten que la tableta se desintegre y la composición se absorba tras la ingestión. Los agentes de unión y adhesivos adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1511 y National™ 1500); celulosas tales co o, pero no limitadas a, metilcelulosa y carmelosa de sodio (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio y magnesio; PEG; goma de guar; ácidos de polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Tales agentes de unión y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0.75% a aproximadamente 15%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los ejemplos no limitativos de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en composiciones de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, éteres de polioxietilen alquilfenilo, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites, por ejemplo mono- y diglicéridos caprílico/cáprico de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); alquil éteres de polioxietileno, por ejemplo éter cetoestearílico de polioxietileno (20), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitán de polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ásteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ásteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Tales agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.25% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo antiadherentes y/o deslizantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales de los mismos, incluyendo magnesio (estearato de magnesio), estearatos de calcio y de sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; lauril sulfato sódico; y lauril sulfato de magnesio.

Tales lubricantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 8%, o aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

Los antiadherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato sódico y estearatos metálicos. El talco es un anti-adherente o deslizante utilizado, por ejemplo, para reducir el pegado de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. Uno o más antiadherentes, si están presente, constituyen aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición.

Los deslizantes pueden ser utilizados para promover el flujo de polvo de una formulación sólida. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio. El dióxido de silicio coloidal es particularmente preferido.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender uno o más agentes antiespumantes. La simeticona es un agente anti-espumante ilustrativo. Los agentes anti-espumantes, si están presentes, constituyen aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 2%, o aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1%, del peso total de la composición.

Los antioxidantes ilustrativos para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, metabisulfito de potasio, y similares. Uno o más antioxidantes, si se desea, están típicamente presentes en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2.5%, por ejemplo aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1.5%, aproximadamente 1.75%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2.25%, o aproximadamente 2.5%, en peso.

En diversas modalidades, las composiciones de la invención pueden comprender un conservador. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, metil, etil, propil o butilparabeno, alcohol bencílico, alcohol fniletílico, bencetonio, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico o combinaciones de los mismos. Típicamente, el conservador opcional está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.5% o aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2.5%, en peso.

En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden opcionalmente un agente amortiguador. Los agentes amortiguadores incluyen agentes que reducen los cambios de pH. Las clases ilustrativas de agentes amortiguadores para uso en diversas modalidades de la presente invención comprenden una sal de un metal del Grupo IA, incluyendo, por ejemplo, una sal de bicarbonato de un metal del Grupo IA, una sal de carbonato de un metal del Grupo IA, un agente amortiguador de metal alcalino o alcalinotérreo, un agente amortiguador de aluminio, un agente amortiguador de calcio, un agente amortiguador de sodio, o un agente amortiguador de magnesio. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos de cualquiera de los anteriores, por ejemplo de fosfato de sodio o potasio, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato.

Los ejemplos no limitantes de agentes amortiguadores adecuados incluyen aluminio, hidróxido de magnesio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato dibásico de sodio, fosfato ácido dipotásico, fosfato dipotásico, fosfato ácido disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, fosfato ácido de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, y trometarnol. (Basado en parte de la lista provista en el índice Merck, Merck & Co. Rahway, N. J. (2001)). Además, las combinaciones o mezclas de cualquiera de dos o más de los agentes amortiguadores antes mencionados se pueden usar en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Uno o más agentes amortiguadores, si se desea, están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% o aproximadamente 0.01% a aproximadamente 3%, en peso.

En diversas modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes que aumentan la viscosidad. Los agentes ilustrativos que aumentan la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, carragenano, carbopol, y/o combinaciones de los mismos. Típicamente, uno o más agentes que incrementan la viscosidad, si se desea, están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, en peso.

En diversas modalidades, las composiciones de la invención comprenden un "agente organoléptico" para mejorar las propiedades organolépticas de la composición. El término "agente organoléptico" en la presente se refiere a cualquier excipiente que puede mejorar el sabor o el olor de, o ayuda a enmascarar un sabor u olor desagradable de una composición de la invención. Tales agentes incluyen edulcorantes, agentes aromatizantes y/o agentes de enmascaramiento de sabor. Los edulcorantes adecuados y/o agentes aromatizantes incluyen cualquier agente que endulza o proporciona sabor a una composición farmacéutica. Los agentes organolépticos opcionales están típicamente presentes en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 10 tng/ml, aproximadamente 0.5 mg/ml a 5 mg/ml o aproximadamente 1 mg/ml.

Los edulcorantes o agentes aromatizantes ilustrativos incluyen, sin limitación, jarabe de acacia, anetol, aceite de anís, elixir aromático, benzaldehído, elixir de benzaldehído, ciclodextrinas, alcaravea, aceite de alcaravea, aceite de cardamomo, semillas de cardamomo, esencia de cardamomo, tintura de cardamomo, jugo de cereza, jarabe de cereza, canela, aceite de canela, agua de canela, ácido cítrico, jarabe de ácido cítrico, aceite de clavo, cacao, jarabe de cacao, aceite de cilantro, dextrosa, Eriodictyon, extracto fluido de Eriodictyon, jarabe de Eriodictyon, aromático, acetato de etilo, etil vainillina, aceite de hinojo, jengibre, extracto fluido de jengibre, oleorresina de jengibre, dextrosa, glucosa, azúcar, maltodextrina, glicerina, regaliz, elixir de regaliz, extracto de regaliz, extracto de regaliz puro, extracto fluido de regaliz, jarabe de regaliz, miel, elixir iso-alcohólico, aceite de lavanda, aceite de limón, tintura de limón, manitol, salicilato de metilo, aceite de nuez moscada, naranja amarga, elixir, naranja amarga, aceite, aceite de flor de naranja, agua de azahar, aceite de naranja, cáscara de naranja amarga, cáscara de naranja dulce, tintura, esencia de naranja, jarabe de naranja, menta, aceite de menta, esencia de menta, agua de menta, alcohol feniletílico, jugo de frambuesa, jarabe de frambuesa, aceite de romero, aceite de rosa, agua de rosas, fuerte, sacarina, sacarina cálcica, sacarina de sodio, jarabe de zarzaparrilla, zarzaparrilla, solución de sorbítol, menta verde, aceite de menta verde, sacarosa, sucralosa, jarabe, aceite de tomillo, bálsamo de Tolú, jarabe de bálsamo de Tolú, vainilla, tintura de vainilla, vainillina, jarabe de cereza silvestre, o combinaciones de los mismos.

Los agentes enmascaradores del sabor ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, emulsiones de ciclodextrinas, partículas de ciclodextrinas, complejos de ciclodextrinas, o combinaciones de los mismos.

Los agentes de suspensión ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y grasas hidrogenadas comestibles.

Los agentes emulsionantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, lecitina, monooleato de sorbitán y goma arábiga. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites comestibles, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ásteres oleosos, propilenglicol y alcohol etílico.

Los excipientes anteriores pueden tener múltiples funciones como se conoce en la téenica. Por ejemplo, el almidón puede servir como un rellenador, así como también un desintegrante. La clasificación de los excipientes anteriores no debe interpretarse como limitantes de ninguna manera.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de cualquier manera, incluyendo, pero no limitado a, vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal, transmucosa, tópica, vía inhalación, vía administración bucal, o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal, intraarticular, intracisternal e intraventricular.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición requerida para uso en la terapia varía con el periodo de tiempo al que se desea la actividad, y la edad y la afección del paciente a tratar, entre otros factores, y se determina en última instancia por el médico tratante. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento humano típicamente están en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día o aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 100 pg/kg por día. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 80 mg. El régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. La dosis deseada se puede administrar convenientemente en una dosis única, o como dosis múltiples administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.

De manera ilustrativa, una composición de la invención puede administrarse a un sujeto para proporcionar al sujeto con un antiestrógeno en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 1 pg/kg, aproximadamente 25 úg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 75 pg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 125 pg/kg, aproximadamente 150 pg/kg, aproximadamente 175 pg/kg, aproximadamente 200 pg/kg, aproximadamente 225 pg/kg, aproximadamente 250 pg/kg, aproximadamente 275 pg/kg, aproximadamente 300 pg/kg, aproximadamente 325 pg/kg, aproximadamente 350 pg/kg, aproximadamente 375 pg/kg, aproximadamente 400 pg/kg, aproximadamente 425 pg/kg, aproximadamente 450 pg/kg, aproximadamente 475 pg/kg, aproximadamente 500 pg/kg, aproximadamente 525 pg/kg, aproximadamente 550 pg/kg, aproximadamente 575 pg/kg, aproximadamente 600 pg/kg, aproximadamente 625 pg/kg, aproximadamente 650 pg/kg, aproximadamente 675 pg/kg, aproximadamente 700 pg/kg, aproximadamente 725 pg/kg, aproximadamente 750 pg/kg, aproximadamente 775 mg/kg, aproximadamente 800 g/kg, aproximadamente 825 pg/kg, aproximadamente 850 pg/kg, aproximadamente 875 g/kg, aproximadamente 900 g/kg, aproximadamente 925 pg/kg, aproximadamente 950 g/kg, aproximadamente 975 pg/kg o aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal.

En una modalidad preferida, las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden trans-clomifeno, a una dosis entre un mg a aproximadamente 200 g (aunque la determinación de las dosis óptimas es con el nivel de experiencia ordinaria en la téenica). La composición puede comprender trans-clomifeno a una dosis de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o entre los mismos. La composición también puede comprender trans-clomifeno y cis-clomifeno en una relación de aproximadamente 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.5/0.5 o entre los mismos. Los análogos de la trans- y cis-isómeros de clomifeno, tales como aquellos descritos en Ernst, et al. supra también son útiles en la práctica de la presente invención.

Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar a largo plazo. En este sentido, las composiciones se pueden administrar durante un período de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 o más días. Las composiciones también se pueden administrar durante un período administración de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses. Las composiciones también se pueden administrar durante un período de administración de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 78, 9, 10 o más años. Durante el período de administración, la composición se puede administrar diaria o periódicamente, como cada dos días y similares.

Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse intermitentemente. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por un periodo de administración de 1, 2, 3, 4, 5, o más semanas, seguido por un período de interrupción, seguido por un periodo de administración de 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas, y así sucesivamente.

Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos están destinados a ser ilustrativos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención tal como se presentan en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLO 1: Efectos del Tratamiento con Trans-clomifeno y Testosterona Exógena en IGF-1 Libre en Suero El efecto del isómero trans-clomifeno aislado en IGF-1 libre en suero fue probado en tres estudios clínicos separados.

Los sujetos masculinos adultos con un nivel en sangre de testosterona total por la mañana de <300 ng/dl y un LH en suero de <15 Ul/ml que se habían sometido previamente entre los 6 meses y dos años de terapia con testosterona tópica fueron administrados ya sea con trans-clomifeno (25 mg/día a través de la cápsula oral) o un gel tópico de testosterona (Testim®, 50 mg aplicados diariamente) durante un periodo de seis meses de acuerdo con el primer estudio. Después de una visita de selección inicial (Visita 1-V1), la terapia de reemplazo de testosterona tópica en los sujetos se suspendió, ya sea por tres semanas o tres meses. Al final del período de lavado (Visita 2 - V2), la determinación cuantitativa de las mediciones de IGF-1 en suero de valor basal (circulante) se realizó en los sujetos por ensayo inmunoenzimométrico (kit Immunodiagnostics Ltd., OCTEIA® IGF-1) y se inició el tratamiento con trans-clomifeno o Testim®. Las mediciones de seguimiento fueron tomadas a los 3 meses después de la dosis inicial (Visita 4-V4), 6 meses después de la dosis inicial (Visita 5 - V5) y un mes después de la interrupción del tratamiento (Visita 6-V6). Siete sujetos completaron seis meses de terapia con trans-clomifeno y cinco sujetos completaron seis meses de terapia con Testim®. Los resultados se presentan en la Figura 1. En el valor basal (V2), los niveles de IGF-1 en suero en ambos grupos de pacientes promediaron aproximadamente 140 ng/ml. Después de 3 meses de tratamiento (V4), los niveles de IGF-1 en suero se redujeron significativamente en el grupo de trans-clomifeno por debajo de 80 ng/ml; no se observó ninguna reducción correspondiente en el grupo de Testim®. Los niveles de IGF-1 se mantuvieron bajos en el grupo de trans-clomifeno después de 6 meses de tratamiento (V5); el grupo de Testim® de nuevo no exhibió cambios en el IGF-1 en el punto de tiempo de 6 meses. Por lo tanto, los niveles de IGF-1 circulantes en suero se redujeron más de un 40% en sujetos administrados con trans-clomifeno mientras que la testosterona exógena no tuvo efecto sobre el IGF-1 en suero circulante. Es importante destacar que, aparte de los bajos niveles de testosterona, estos sujetos eran por lo demás sanos - por lo tanto, la administración de trans-clomifeno proporciona un método efectivo para reducir los niveles de IGF-1 en suero producido por el hígado (es decir, el IGF-1 dependiente de la hormona del crecimiento).

Otro estudio midió los niveles de IGF-1 en suero en humanos masculinos con testosterona baja/baja-normal después del tratamiento con trans-clomifeno. Brevemente 38 hombres fueron administrados con trans-clomifeno a 12.5 mg por día, 35 hombres fueron administrados con trans-clomifeno a 25 mg por día y 43 hombres fueron administrados con un placebo (grupo de control). Los niveles de IGF-1 en suero se midieron por ensayo inmunoenzimométrico como se describió anteriormente en el valor basal y después de tres meses de tratamiento con trans-clomifeno o placebo para cada grupo de tratamiento. Los resultados se presentan en la Tabla 1 a continuación y demuestran una reducción media de -32% en los niveles de IGF-1 en suero para el grupo de 12.5 mg y una reducción media del 36% para el grupo de 25 mg.

Tabla 1 En un tercer estudio, el efecto de tres dosis de trans-clomifeno (6.5 mg, 12.5 mg y 25 mg, administrados a diario) en los niveles de IGF-1 en relación con el valor basal se comparó con Androgel (administrado diariamente). En resumen, los niveles de testosterona en humanos masculinos no mayor de 350 ng/dl (edad promedio = 53.1; promedio BMI = 31.8) fueron aleatorizados en cuatro grupos de tratamiento. Los niveles de IGF-1 se midieron en el valor basal y después de 6 semanas de tratamiento por ensayo inmunoenzimométrico como se describió anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2 a continuación y demuestran una reducción del 35% al 45% en los niveles de IGF-1 en suero de los sujetos tratados con trans-clomifeno.

Tabla 2 Discusión En general, estos resultados indican que el trans-clomifeno reduce significativamente los niveles de IGF-1 en suero haciendo así a los SERM útiles para tratar una variedad de cánceres en los cuales el IGF-1 está fuertemente expresado o sobreexpresado. Sin estar vinculado a alguna teoría, se cree que el trans-clomifeno suprime la producción de IGF-1 hepático por un mecanismo dependiente del sistema endocrino reduciendo así la concentración del IGF-1 circulante en suero.

EJEMPLO 2: Tratamiento del Cáncer con Antiestrógenos Los sujetos con cáncer pueden ser tratados por un protocolo similar a aquel descrito en el Ejemplo 1. En este caso, los niveles de IGF-1 circulantes libres se establecerían antes del tratamiento farmacológico y luego se monitorean a través del curso del tratamiento. La droga podría ser trans-clomifeno, o podría ser cualquiera de los análogos antiestrogénicos de trans-clomifeno o una combinación de varios antiestrógenos incluyendo trans-clomifeno. En contraste con el Ejemplo 1 el tratamiento farmacológico continuaría hasta que se determinó que los niveles de IGF-1 circulantes llegaron a los niveles normales y estables o el cáncer fue tratado.

EJEMPLO 3: Mejora del Tratamiento del cáncer con Anticuerpos anti-IGF-R con Antiestrógenos Los sujetos con cáncer que reciben tratamiento con anticuerpos anti-IGF-R tales como figitumumab pueden beneficiarse del tratamiento previo o simultáneo con trans-clomifeno u otros antiestrógenos para reducir el IGF-1 circulante libre. En este caso, los niveles de IGF-1 circulante libre se establecerán antes del tratamiento antiestrógeno. Si se detectan altos niveles de IGF-1, que indican que era poco probable que el sujeto respondiera positivamente a la terapia con anticuerpos, el sujeto sería tratado con trans-clomifeno u otro antiestrógeno para reducir el IGF-1 circulante. Una vez que el nivel de IGF-1 se reduce a un nivel aceptable, el tratamiento con anticuerpos terapéuticos comenzaría.

EJEMPLO 4: Mejora del Tratamiento del cáncer con Inhibidor de tirosina cinasa para IGF-R con Antiestrógenos Los sujetos con cáncer que reciben tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa efectivos contra IGF-R pueden beneficiarse del tratamiento previo o simultáneo con el trans-clomifeno u otros antiestrógenos para reducir el IGF-1 circulante. En este caso, los niveles de IGF-1 circulante libre se suprime antes de, o concomitante con, el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa efectivo contra IGF-R.

EJEMPLO 5: Mejorar la Eficacia del Tratamiento del cáncer con IGF-BP con Antiestrógenos Los sujetos con cáncer que reciben tratamiento con IGF-BP para reducir el nivel de IGF-1 circulante libre pueden beneficiarse de un tratamiento previo o simultáneo con trans-clomifeno u otros antiestrógenos para reducir la producción de IGF-1 circulante. En este caso, los niveles de IGF-1 circulante se suprimen antes de, o concomitante con, el tratamiento con IGF-BP.

EJEMPLO 6: Mejora de la Eficacia del Tratamiento del cáncer con IGF-ASO con Antiestrógenos Los sujetos con cáncer que reciben tratamiento con IGF-ASO para reducir la cantidad de IGF-R presente en las células tumorales pueden beneficiarse de un tratamiento previo o simultáneo con trans-clomifeno u otros antiestrógenos para reducir la producción de IGF-1 circulante. En este caso, los niveles de IGF-1 circulante libre se suprime antes de, o concomitante con, el tratamiento con IGF-ASO.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir el nivel de insulina como factor de crecimiento 1 (IGF-1) en el suero de un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprende un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM).

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 0% a 29% p/p de cis-clomifeno y aproximadamente 100% a 71% trans-clomifeno o análogos o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 100% p/p de trans-clomifeno como agente activo o un análogo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 5 a 100 mg de trans-clomifeno.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la composición comprende entre 12.5 y 50 mg, de manera preferible aproximadamente 12.5, 25 o 50 mg trans-clomifeno.

6. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición se administra diariamente.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la composición se administra durante un período de al menos dos semanas.

8. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el sujeto es un humano masculino.

9. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el nivel de IGF-1 del sujeto está arriba del intervalo normal, tal como arriba de 300 ng/ml, arriba de 350 ng/ml, arriba de 400 ng/ml o arriba de 500 ng/ml.

10. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición comprende una cantidad de SERM efectiva para reducir el nivel de IGF-1 del sujeto por al menos 20%, preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente por al menos 40%.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la composición comprende una cantidad de SERM efectiva para reducir el nivel de IGF-1 del sujeto por entre 20% y 45%.

12. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste de cáncer de pulmón, hepatocelular , mama, renal, gastrointestinal, ovarios, uterino, osteosarcoma y vejiga.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sujeto es un humano masculino con cáncer de pulmón, hepatocelular, renal, gastrointestinal, osterosarcoma, mama o vejiga.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos se coadministra con el SERM.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste de: un anticuerpo anti receptor de IGF, un inhibidor de cinasa asociado al receptor IGF, una proteína de unión a IGF y un oligonucleótido antisentido del receptor de IGF.

16. El método de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque el SERM y uno o más agentes quimioterapéuticos se administran secuencialmente.

17. El método de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque el SERM y uno o más agentes quimioterapéuticos se administran simultáneamente.

18. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el SERM es un metabolito de trans-clomifeno seleccionado del grupo que consiste de : (E)-4-OH-clomifeno y (E)-4-OH-N-desetil clomifeno o una sal del mismo farmacéuticamente sal aceptable.

19. Un método para tratar el cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto con un nivel en suero elevado de IGF-1, una cantidad efectiva de una composición que comprende un SERM.

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la composición comprende 0% a aproximadamente 29% p/p de cis-clomifeno y aproximadamente 100% a aproximadamente 71% trans-clomifeno o sales o análogos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 100% p/p de trans-clomifeno como agente activo o una sal o análogo del mismo farmacéuticamente aceptable.

22. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de IGF-1 entre 200 mg/ml y 1000 ng/ml antes de la administración.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado porque la composición comprende una cantidad de SERM efectiva para reducir el nivel de IGF-1 en el paciente por al menos 20%, preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente por al menos 40%.

24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 5 a 100 mg de trans-clomifeno.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición comprende entre 12.5 y 50 mg, de manera preferible aproximadamente 12.5, 25 o 50 mg de trans-clomifeno.

26. Un método para reducir o retrasar el crecimiento del tumor en un sujeto con relación a un sujeto no tratado, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad que reduce el IGF-1 en suero de una composición que comprende un SERM.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 100% p/p de trans-clomifeno como agente activo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el sujeto es un humano masculino.

29. Un método para reducir el riesgo de cáncer en un sujeto con diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende co-administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad que reduce el IGF-1 en suero de un SERM y un fármaco seleccionado del grupo que consiste de metformina, fenformina y buformina.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la composición y el fármaco se administran secuencialmente.

31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la composición y el fármaco se administran simultáneamente.

32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el sujeto es un humano masculino.

33. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la sal farmacológicamente efectiva es la sal de citrato. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la administración de composiciones que comprenden un antiestrógeno, preferiblemente un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), tal como trans-clomifeno, para tratar el cáncer y enfermedades asociadas. La invención también se refiere a métodos para reducir los niveles de IGF-1 en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración de una composición que comprende un antiestrógeno, preferiblemente un SERM tal como trans-clomifeno.