MX2015003492A - Metodos para el tratamiento de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe inhibidores del VHC pangenotipicos. La presente invención también se refiere a métodos para usar estos inhibidores para el tratamiento de infecciones por VHC.

Description

METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores del VHC pangenotípicos y a metodos para utilizarlos para el tratamiento de infecciones por VHC.

Antecedentes de la Invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión del VHC envuelto contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas específicas del virus conocidas, en un solo marco de lectura abierto ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica para una sola proteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, las proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína de unión a la membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infección por VHC está asociada con una patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede ser tratada con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Hay limitaciones sustanciales a la eficacia y tolerabilidad, ya que muchos usuarios sufren efectos secundarios y la eliminación del virus del cuerpo a menudo es inadecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos fármacos para el tratamiento de infecciones por VHC.

Breve Descripción de la Invención Sorpresivamente se descubrió que el {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)-fenil]-5-{2-[(2S)-2-[(metoxicarbonil)-amino]-3-metilbutanoil}-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}-pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}-carbamato de metilo (en lo sucesivo, “Compuesto 1") y sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores del VHC pangenotípicos. Estos compuestos son efectivos para inhibir una amplia variedad de fenotipos del VHC y variantes, tales como VHC genotipos 1 , 2, 3, 4, 5 y 6.

De conformidad con lo anterior, un primer aspecto de la invención se refiere a métodos para el tratamiento del VHC. Los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva del Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con infección por VHC, independientemente del o los genotipos del VHC específicos que el paciente tenga. Por lo tanto, el paciente de preferencia no es genotipificado antes del tratamiento, y el tratamiento puede ser iniciado sin realizar pruebas previas al paciente con respecto a genotipos específicos del VHC.

En una modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó el 2b. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo se combina o se coadministra con otro agente anti-VHC. Algunos ejemplos no limitantes de dicho otro agente anti-VHC, incluyen los inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio de entrada al ribosoma interno (IRES). En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En todavía otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo, se combina o se coadministra con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de proteasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó el 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En este aspecto de la invención, así como todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se describen más adelante, el tratamiento de preferencia dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente. Tal tratamiento, por ejemplo, puede comprender administrar el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC, o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC al paciente. En otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. En todavía otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se descrien más adelante, el tratamiento de preferencia dura no más de 12 semanas (por ejemplo, el tratamiento dura 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas) y no incluye la administración de interferón al paciente. Tal tratamiento, por ejemplo, puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC, o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC, al paciente. En otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. En todavía otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se describen más adelante, el tratamiento podría o no incluir la administración de ribavirina al paciente; por ejemplo, el tratamiento puede incluir la administración ribavirina al paciente.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a metodo para el tratamiento del VHC. Los métodos comprenden la administración de una cantidad efectiva del Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con infección por VHC, en donde el paciente padece una infección por VHC genotipo 2, 3, 4, 5 ó 6.

En una modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otra modalidad de este aspecto de la invención, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó una sal del mismo se combina o se coadministra con otro agente anti-VHC. Algunos ejemplos no limitantes de este otro agente anti-VHC incluyen los inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio de entrada al ribosoma interno (IRES). En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En todavía otra modalidad de este aspecto de la presente invención, el Compuesto 1 ó la sal del mismo, se combina o se coadministra con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó la sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de proteasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó el 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 ó la sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra modalidad de este aspecto de la presente invención, el Compuesto 1 ó la sal del mismo se combina o es coadministrado con un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 2, tal como el genotipo 2a ó 2b. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. En todavía otro ejemplo, el paciente padece una infección por el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las modalidades y ejemplos descritos más adelante, el tratamiento de preferencia dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente. Tal tratamiento, por ejemplo, puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC, o una combinación de un inhibidor de proteasa y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC, al paciente. En otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. En todavía otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se descrien más adelante, el tratamiento de preferencia dura no más de 12 semanas (por ejemplo, el tratamiento dura 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas), y no incluye la administración de interferón al paciente. Tal tratamiento, por ejemplo, puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC, o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de proteasa del VHC, al paciente. En otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente. En todavía otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrarle el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, al paciente.

En este aspecto de la presente invención, así como en todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se describen más adelante, el tratamiento puede o no incluir la administración de ribavirina al paciente; por ejemplo, el tratamiento incluye la administración de ribavirina al paciente.

La presente invención también se refiere al Compuesto 1 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un paciente con infección por VHC, independientemente del o los genotipos del VHC específicos que el paciente pudiera tener. Tales usos se ilustran en el primer aspecto de la invención anteriormente descrita, incluyendo todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se describen más adelante.

La presente invención además se refiere al Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un paciente infectado por VHC genotipo 2, 3, 4, 5 ó 6. Tales usos se ilustran en el segundo aspecto de la invención que se describió anteriormente, incluyendo todas y cada una de las modalidades y ejemplos que se describen más adelante.

Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención, son evidentes a la luz de la siguiente descripción detallada. No obstante, deberá entenderse que la descripción detallada, aunque indica las modalidades preferidas de la invención, éstas se presentan únicamente a manera de ilustración, no de limitación. Es posible realizar varios cambios y modificaciones dentro de los alcances de la invención, que serán evidentes para los téenicos en la materia a partir de la descripción detallada.

Descripción Detallada de la Invención El Compuesto 1 , también conocido como {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 - il)-fenil]-5-{2-[(2S)-2-[(metoxicarbonil)-amino]-3-metilbutanoil}-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}-pirrolidin-1 -il]- 3-m eti I - 1 -oxobutan-2-il}-carbamato de metilo, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 201 1 /0092415, cuyo contenido se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

~ — Compuesto 1 Se encontró que el Compuesto 1 tiene valores de CE5o menores de 10 pM contra replicones subgenómicos estables con NS5A, a partir de un amplio rango de genotipos del VHC de importancia clínica, tales como VHC genotipos 1 a, 1 b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. En ensayos de replicón subgenómico transitorio, se encontró que el Compuesto 1 tiene valores de CE50 menores de 5 pM contra muchas variantes del VHC que son resistentes a otros inhibidores de NS5A, tales como la variante del genotipo 2a T24A, las variantes del genotipo 2b L28F y L31 V, la variante del genotipo 3a M28T, las variantes del genotipo 4a L28V y L20H, las variantes del genotipo 5a L28I, L31 F y L31 V, y las variantes del genotipo 6a L31 V, T58N y T58A. La CE50 del Compuesto 1 contra la variante del genotipo 3a Y93H, fue de 273 pM. Los valores de CE50 se determinaron en presencia de 5% de suero fetal bovino, pero en ausencia de plasma humano, de conformidad con los procedimientos que se describen a continuación.

La presente invención se refiere al Compuesto 1 ó a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del VHC de la manera anteriormente descrita. En cualquier método o uso descrito en la presente, el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular en una fórmula líquida adecuada, o en una forma farmacéutica líquida o sólida. De preferencia, el Compuesto 1 ó la sal del mismo se reformula en una composición sólida que comprende el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en forma amorfa, un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.

Una manera no limitante de formar una forma amorfa del Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), es mediante la formación de dispersiones sólidas con un vehículo polimérico. Tal como se utiliza en la presente, el término “dispersión sólida”, define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso), que comprende al menos dos componentes, en donde un componente es dispersado en el otro componente o componentes. Por ejemplo, un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos se pueden dispersar en una matriz comprendida por uno o más polímeros hidrofílicos farmacéuticamente aceptables y uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables. El término “dispersión sólida” abarca sistemas que tienen partículas pequeñas de una fase dispersa en otra fase. Esas partículas a menudo tienen menos de 400 pm de tamaño, tal como por ejemplo menos de 100, 10 ó 1 pm de tamaño. Cuando una dispersión sólida de los componentes es tal que el sistema está química y físicamente uniforme o es heterogéneo o consiste en una fase (tal como se define en termodinámica), de tal modo que una dispersión sólida se denomina “solución sólida”. Una solución vitrea es una solución sólida en la cual un soluto está disuelto en un solvente vitreo.

Cualquier método descrito en la presente puede emplear una composición sólida que comprende (1 ) el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en forma amorfa, (2) un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensoactivo farmacéuticamente aceptable. El Compuesto 1 (ó la sal del mismo) y el polímero de preferencia son formulados en una dispersión sólida. El tensoactivo podrá ser formulado en la misma dispersión sólida; o el tensoactivo puede ser combinado por separado o mezclado con la dispersión sólida.

El polímero hidrofílico, por ejemplo, y sin limitación alguna, puede tener una Tg de al menos 50°C, de preferencia de al menos 60°C y muy preferiblemente de al menos 80°C, incluyendo, pero no limitándose a, de 80°C a 100°C, ó de 100°C a 150°C. De preferencia, el polímero hidrofílico es hidrosoluble. Algunos ejemplos no limitantes de polímeros hidrofílicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a, homopolímeros o copolímeros de N-vinil lactamas, tales como homopolímeros o copolímeros de N-vinil pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), o copolímeros de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); los esteres de celulosa o éteres de celulosa, tales como alquilcelulosas (por ejemplo, metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxíalquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) y ftalatos de celulosa o succinatos de celulosa (por ejemplo, ftalato acetato de celulosa y ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa); óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos, tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(hidroxialqui) acrilatos) y poli(hidroxialquil metacrilatos); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y acido crotónico, y polivinilacetato parcialmente hidrolizado (también referido como “alcohol polivinílico” parcialmente saponificado); alcohol polivinílico; oligosacáridos o poiisacáridos, tales como carrageninas, galactomananos, y goma de xantano; polihidroxialquilacrilatos; polihidroxialquilmetacrilatos; copolímeros de metacrilato de metilo y ácido acrílico; polietilen glicoles (PEGs); o cualquier mezcla de los mismos.

Ejemplos no limitantes de polímeros hidrofílicos preferidos, incluyen la polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato-succinato (AS) de HPMC LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo 60/40), acetato de polivinilo, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilénglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 407.

De estos, los homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona, tales como copolímeros de N-vinilpírrolidona y acetato de vinilo, son los preferidos. Un ejemplo no limitante de un polímero preferido es un copolímero de 60% en peso de N-vinilpirrolidona y 40% en peso de acetato de vinilo. Otros polímeros preferidos incluyen, sin limitaciones, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, también conocida como hipromelosa en la USP), tal como hidroxipropilmetilcelulosa grado E5 (HPMC-E5); y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).

El tensoactivo farmaceuticamente aceptable, puede ser un tensoactivo no iónico. De preferencia, el tensoactivo tiene un valor HLB de 2-20. Una composición sólida empleada en la invención también puede incluir una mezcla de tensoactivos farmacéuticamente aceptables, con al menos un tensoactivo que tenga un valor HLB de al menos 10 y cuando menos otro tensoactivo que tenga un valor HLB menor de 10.

Ejemplos no limitantes de tensoactivos farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen derivados de aceite de ricino polioxietileno, por ejemplo, trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil 35 aceite de ricino (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, tal como polietilénglicol 40 aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40, también conocido como polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o polietilénglicol 60 aceite de ricino hidrogenado (Cromophor® RH 60); o un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monoéster de ácido graso de polioxietilén (20) sorbitán, por ejemplo, monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 40), o monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20). Otros ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos adecuados, incluyen los alquiléteres de polioxietileno, por ejemplo, el lauriléter de polioxietileno (3), cetiléter de polioxietileno (5), esteariléter de polioxietileno (2), esteariléter de polioxietileno (5); alquilarileteres de polioxietileno, por ejemplo, nonilfeniléter de polioxietileno (2), nonilfeniléter de polioxietileno (3), nonilfeniléter de polioxietileno (4), octilfeniléter de polioxietileno (3); ésteres de ácido graso de polietilénglicol, por ejemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoésteres de ácido graso de alquilénglicol, por ejemplo, monolaurato de propilénglicol (Lauroglycol®); ésteres de ácido graso de sacarosa, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monoésteres de ácido graso de sorbitán, tales como monolaurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span® 40), o estearato de sorbitán. Otros tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno polioxipropileno, o polioxietilenpolipropilénglicol, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.). Tal como se describió anteriormente, se puede usar una mezcla de agentes tensoactivos en una composición sólida empleada en la presente invención.

Ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos no preferidos, incluyen el polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferilpolietilénglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio y monolaurato de sorbitán.

La dispersión sólida en la presente invención, de preferencia es una solución sólida, y más preferiblemente una solución vitrea.

En una modalidad, una composición sólida empleada en la presente invención comprende una dispersión sólida amorfa o una solución sólida que incluye el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. La composición sólida también incluye un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, el cual de preferencia se formula en la dispersión sólida amorfa o en la solución sólida. El polímero hidrofílico se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste de homopolímero de N-vinil lactama, copolímero de N-vinil lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, alcohol polivinílico, vinilacetato polimérico, oligosacáridos y polisacáridos. Como ejemplo no limitante, el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de un homopolímero de N-vinilpirrolidona, un copolímero de N-vinilpirrolidona, un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, un copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato-acetato de celulosa, ftalato de h id roxip rop il metí I celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli-(hidroxialquilacrilato), poli-(hidroxialquilmetacrilato), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenina, galactomanano y goma de xantano. De preferencia, el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona (PVP) K 17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa, (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, PHMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato-succinato (AS) de HPMC LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, 60/40), acetato de polivinilo, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 ó poloxámero 407. Más preferiblemente, el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros de vinilpirrolidona (por ejemplo, PVP con valores K de Fikentscher de 12 a 100, o PVP con valores K de Fikentscher de 17 a 30), o copolímeros de 30 a 70% en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y de 70 a 30% en peso de acetato de vinilo (VA) (por ejemplo, un copolímero de 60% en peso VPa y 40% en peso AV). El agente tensoactivo se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste de trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil 35 aceite de ricino (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, monoester de ácido graso de polioxietilensorbitán, polioxietilenalquiléter, polioxietilenalquilariléter, éster de ácido graso de polietilénglicol, monoéster de ácido graso de alquilénglicol, moéster de ácido graso de alquilénglicol, éster de ácido graso de sacarosa, y monoéster de ácido graso de sorbitán. Como ejemplo no limitante, el agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de polietilénglicol 40 aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40, también conocido como polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado o hidroxiestearato de macrogolglicerol), polietilénglicol 60 aceite de ricino hidrogenado (Cromophor® RH 60), un monoéster de ácido graso de polioxietilén (20) sorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 40), o monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20)), lauriléter de polioxietileno (3), cetiléter de polioxietileno (5), esteariléter de polioxietileno (2), esteariléter de polioxietileno (5), nonilfeniléter de polioxietileno (2), nonilfeniléter de polioxietileno (3), nonilfeniléter de polioxietileno (4), octilfeniléter de polioxietileno (3), monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, y estearato de sorbitán. De preferencia, el agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferilpolietilénglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilénglicol, laurilsulfato de sodio, o monolaurato de sorbitán. Más preferiblemente, el agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de monolaurato de sorbitán o succinato de succinato de D-alfa-tocoferilpolietilénglicol 1000.

Una dispersión sólida empleada en la presente invención, de preferencia comprende o consiste de una sola fase (definida en términos de termodinámica) en la cual el Compuesto 1 ó una combinación del Compuesto 1 y otro agente anti-VHC, se dispersa molecularmente en una matriz que contiene el o los polímeros hidrofílicos farmacéuticamente aceptables. En tales casos, el análisis térmico de la dispersión sólida utilizando calorimetría diferencial de barrido (DSC), típicamente muestra una sola Tg, y la dispersión sólida no contiene ningún Compuesto 1 cristalino detectadle, medido por espectroscopia de difracción de rayos X.

Una composición sólida empleada en la presente invención, se puede preparar mediante una variedad de téenicas tales como, sin limitaciones, extrusión en estado fundido, secado por aspersión, coprecipitación, liofilización, y otras técnicas de evaporación de solventes, en donde se prefieren la extrusión en estado fundido y la secado por aspersión. El proceso de extrusión en estado fundido típicamente comprende los pasos de preparar una fusión, la cual incluye al o los ingredientes activos, el o los polímeros hidrofílicos, y de preferencia el o los tensoactivos, y después se enfría el material fundido hasta que se solidifique. El término “fusión” significa una transición a estado líquido o a un estado gomoso, en la cual es posible que un componente sea incorporado, de preferencia homogéneamente incorporado, en el otro componente o componentes. En muchos casos, el o los componentes poliméricos se fundirán y los demás componentes incluyendo el o los principios activos y el o los tensoactivos, se disolverán en el material fundido, formando de esta manera una solución. La fusión normalmente incluye calentar por arriba del punto de reblandecimiento del o los polímeros. La preparación de la fusión se puede llevar a cabo de varias maneras. La mezcla de los componentes se puede llevar a cabo antes, durante o después de la formación del material fundido. Por ejemplo, los componentes se pueden mezclar primero y después se pueden fundir o se pueden mezclar y fundir simultáneamente. La fusión también se puede homogenizar con el fin de dispersar el o los ingredientes activos de manera eficiente. Además, podría ser conveniente primero fundir el o los polímeros y después mezclar y homogenizar el o los ingredientes activos. En un ejemplo, todos los materiales excepto el o los tensoactivos son mezclados y alimentados al extrusor, mientras que el o los tensoactivos se funden externamente y se bombean durante la extrusión.

Para iniciar un proceso de extrusión en estado fundido, el o los ingredientes activos (por ejemplo, el Compuesto 1 , ó una combinación del Compuesto 1 y al menos otro agente anti-VHC), se pueden emplear en sus formas sólidas, tal como sus formas cristalinas respectivas. El o los ingredientes activos tambien se pueden emplear en forma de solución o dispersión en un solvente líquido adecuado, tal como alcoholes, hidrocarburos alifáticos, ásteres o, en algunos casos, dióxido de carbono líquido. El solvente se puede remover, por ejemplo, se puede evaporar, luego de la preparación del material fundido.

También se pueden incluir varios aditivos en el material fundido, por ejemplo, reguladores del flujo (por ejemplo, sílice coloidal), agentes aglutinantes, lubricantes, rellenos, agentes desintegrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizantes (por ejemplo, agentes antioxidantes, estabilizantes ligeros, captadores de radicales y agentes estabilizantes contra el ataque microbiano).

El fundido y/o el mezclado se puede llevar a cabo en un aparato que se use normalmente para esos propósitos. Al menos particularmente adecuados son extrusores o amasadoras. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de un solo tornillo, extrusores de tornillo interno o extrusores de múltiples tornillos, de preferencia extrusores de tornillos gemelos, los cuales pueden rotar en el mismo sentido o en sentidos inversos, opcionalmente, equipados con discos de amasamiento. Debe observarse que las temperaturas de trabajo estarán determinadas por el tipo de extrusor o de configuración que se use en el extrusor. Parte de la energía necesaria para la fusión, mezcla y disolución de los componentes en el extrusor, puede ser proporcionada por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y el corte del material en el extrusor también pueden proporcionar una sustancial cantidad de energía a la mezcla y ayudar a la formación de una mezcla homogénea de los componentes.

El material fundido puede ir desde una pasta fina hasta un material viscoso. La forma del extruído, de manera conveniente, se puede realizar por calandrado con dos rodillos contrarrotatorios con depresiones mutuamente comcidentes en su superficie. El extruído se puede enfriar para permitir que se solidifique. El extruído se puede cortar en piezas antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío).

El producto de extrusión solidificado se puede moler adicionalmente, triturar o se puede reducir de alguna otra manera para obtener gránulos. El extruído solidificado, así como cada grano producido, comprende una dispersión sólida, de preferencia una solución sólida del o los ingredientes activos en una matriz comprendida por el o los polímeros hidrofílicos y, opcionalmente, el o los tensoactivos farmacéuticamente aceptables. Cuando los gránulos no contengan ningún tensoactivo, se puede agregan un tensoactivo farmaceuticamente aceptable como los anteriormente descritos y se pueden mezclar con los gránulos. El producto de la extrusión también se puede mezclar con otros ingredientes activos y/u otros aditivos antes de ser molido o triturado para obtener gránulos. Los gránulos se puede procesar adicionalmente para obtener formas farmacéuticas orales sólidas.

El enfoque de evaporación de solventes, por secado por aspersión, proporciona la ventaja de permitir la procesabilidad a temperaturas más bajas si es necesario, y permite otras modificaciones al proceso, con el fin de mejorar adicionalmente a las propiedades del polvo. El polvo deshidratado por aspersión, entonces, se puede formular, si es necesario, y el producto farmacéutico final es flexible con respecto a si se desea una forma farmacéutica en cápsulas, tabletas o cualquier forma farmacéutica sólida.

Algunos procesos de secado por aspersión y equipo de secado por aspersión de ejemplo, se describen en K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, Nueva York, 4ta. ed. 1985). Ejemplos no limitantes de aparatos de secado por aspersión que son adecuados para la presente invención, incluyen aquellos fabricados por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, y Spray Drying Systems, Inc. Un proceso de secado por aspersión generalmente incluye el fraccionamiento de una mezcla líquida para obtener gotitas pequeñas y remover rápidamente el solvente de las gotitas en un recipiente (aparato de secado por aspersión), en donde hay una fuerte fuerza para la evaporación del solvente de las gotitas. Las teenicas de atomización incluyen, por ejemplo, toberas de dos líquidos o de presión, o atomizadores rotatorios. La fuerte fuerza de evaporación del solvente se puede prevenir, por ejemplo, manteniendo la presión parcial del solvente en el aparato de secado por aspersión, y por debajo de la presión de vapor del solvente a las temperaturas de las gotitas que se están deshidratando. Esto se puede llevar a cabo al (1 ) mantener la presión en el aparato de secado por aspersión a un vacío parcial; (2) mezclar las gotitas líquidas con un gas secante caliente (por ejemplo, nitrógeno caliente); o (3) ambas.

La temperatura y velocidad de flujo del gas secante, así como el diseño del aparato de secado por aspersión, se pueden seleccionar de tal manera que las gotitas estén suficientemente secas al momento en el que alcancen las paredes del aparato. Esto ayuda a asegurar que las gotitas secas esencialmente son sólidas y pueden formar un polvo fino y no adherirse a las paredes del aparato. El producto deshidratado por aspersión puede ser colectado al remover manualmente el material, o al retirarlo de manera neumática, mecánica o por otros medios. La duración real del tiempo hasta lograr el nivel preferido de sequedad, depende del tamaño de las gotitas, de la formulación, y de la operación del aparato de secado por aspersión. Después de la solidificación, el polvo sólido puede permanecer en la cámara de la máquma por un tiempo adicional (5-60 segundos) hasta evaporarse el disolvente del polvo sólido. El contenido de solvente final en la dispersión sólida tal como sale del aparato de secado por aspersión, de preferencia es un nivel suficientemente bajo como para mejorar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de solvente residual del polvo deshidratado por aspersión puede ser menor que 2% en peso. De manera muy preferida, el contenido de solvente residual está dentro de los límites establecidos en los Lineamientos de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). Además, puede ser útil someter la composición secada por aspersión a un secado adicional, para disminuir la cantidad de solvente residual a niveles menores. Los metodos para disminuir adicionalmente el contenido de solvente, incluyen, pero no se limitan a secado en lecho fluidizado, secado por infrarrojo, secado por volteo en tambor, secado al vacío y combinaciones de estos y otros procesos.

Al igual que la extrusión sólida anteriormente descrita, el producto deshidratado por aspersión contiene una dispersión sólida, de preferencia una solución sólida del o los ingredientes activos en una matriz comprendida del o los polímeros hidrofílicos y opcionalmente los tensoactivos farmacéuticamente aceptables. Cuando el producto deshidratado por aspersión no contenga ningún tensoactivo, se puede agregar un tensoactivo farmacéuticamente aceptable como los anteriormente descritos y se puede mezclar con el producto deshidratado por aspersión antes de continuar el procesamiento.

Antes de alimentar el material hacia una secadora por aspersión, el o los ingredientes activos (por ejemplo, el Compuesto 1 , ó una combinación del Compuesto 1 y al menos otro agente anti-VHC), el o los polímeros hidrofílicos, así como los demás ingredientes activos o excipientes opcionales, tales como el o los tensoactivos farmaceuticamente aceptables, se pueden disolver en un solvente. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcandés (por ejemplo, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol o mezclas de los mismos), acetona, mezclas de acetona/agua, alcanol/agua (por ejemplo, mezclas de etanol/agua), o combinaciones de los mismos. La solución también se puede precalentar antes de ser alimentada al aparato de secado por aspersión.

La dispersión sólida producida por la extrusión en estado fundido, el secado por aspersión u otras téenicas, se puede procesar para obtener cualquier forma farmacéutica oral adecuada. En una modalidad, la dispersión sólida preparada por extrusión en estado fundido, secado por aspersión, u otras técnicas, se puede comprimir para formar tabletas. La dispersión sólida puede ser comprimida directamente, o puede ser molida o triturada para obtener gránulos o polvos antes de la compresión. La compresión se puede realizar en una tableteadora, tal como en una máquma entre dos punzones de acero en movimiento. Cuando la composición sólida de la presente invención comprende el Compuesto 1 y otro agente ante-VHC es posible preparar por separado las dispersiones sólida de cada ingrediente activo individual y después mezclarlas y opcionalmente molerlas o triturarlas antes de la compactación. El Compuesto 1 y otros ingredientes activos, tambien se pueden preparar en la misma dispersión sólida, opcionalmente se pueden moler y/o mezclar con otros aditivos, y después se pueden comprimir para obtener tabletas.

Se puede usar al menos un aditivo que se selecciona del grupo que consiste de agentes reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, rellenos, desintegrantes o plastificantes, al comprimir la dispersión sólida. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida triturada o molida antes de la compresión. También se pueden emplear varios otros aditivos en la preparación de una composición sólida de la presente invención, por ejemplo colorantes tales como compuestos azo, pigmentos orgánicos o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o colorantes de origen natural; agentes estabilizantes tales como antioxidantes, fotoestabilizantes, agentes captadores de radicales, agentes estabilizantes al ataque microbiano.

En cualquier aspecto, modalidad y ejemplo descrito en la presente, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede administrar a un paciente con infección VHC, en combinación con otro agente anti-VHC. De preferencia, el tratamiento no incluye el uso de interferón a lo largo de todo el régimen de tratamiento. El régimen de tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitaciones, 24, 23, 22, 21 , 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas. De preferencia, el régimen de tratamiento dura, por ejemplo y sin limitaciones, 12 semanas. El régimen de tratamiento tambien puede durar menos de 12 semanas, tal como 1 1 , 10, 9 u 8 semanas.

Los agentes anti-VHC adecuados que se pueden combinar con el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la polimerasa del VHC (por ejemplo, inhibidores de la nucleósido polimerasa o inhibidores de la no-nucleósido polimerasa), inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de helicasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de CD81 , inhibidores del sitio de entrada al ribosoma interno, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser un inhibidor de polimerasa del VHC. Como otro ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser un inhibidor de proteasa del VHC.

Dicho otro agente anti-VHC también puede incluir dos o más inhibidores del VHC. Por ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser una combinación de un inhibidor de polimerasa del VHC y un inhibidor de proteasa del VHC. Como otro ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser una combinación de dos diferentes inhibidores de proteasa del VHC. Como otro ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser una combinación de dos diferentes inhibidores de polimerasa del VHC (por ejemplo, uno es un inhibidor de nucleósido o nucleótido polimerasa, y el otro es un inhibidor de no-nucleósido polimerasa, o ambos son inhibidores de nucleótido polimerasa; o ambos son inhibidores de no-nucleósido polimerasa). En todavía otro ejemplo, dicho otro agente anti-VHC, puede ser una combinación de otro inhibidor de NS5A de VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC. En todavía otro ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser una combinación de otro inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC. En todavía otro ejemplo, el otro agente anti-VHC puede ser una combinación de dos inhibidores de NS5A del VHC.

Algunos ejemplos específicos de agentes anti-VHC que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descritos en la presente, incluyen pero no se limitan a, PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-7851 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281 , BCX-4678, MK-3281 , VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics), INX08189 (Inhibitex), AZD2836, telaprevir, boceprevir, ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335, VBY-376, VX-500 (Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck), PF-868554 (Pfizer), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375, PPI-461 (Presidio), BI LB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), o combinaciones de los mismos.

Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa del VHC que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, incluyen el CH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMX-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenis), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de polimerasa del VHC que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, incluyen el ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC6491 2 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Un inhibidor de polimerasa también puede ser un inhibidor de nucleótido polimerasa, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC6491 2 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Un inhibidor de polimerasa también puede ser un inhibidor de no-nucleasa, tal como ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de NS5A que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, incluyen el GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), ACH-3102 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), GMS-790052 (BMS), MBS-824393 (BMS), EDP-239 (Enanta/Novartis), GS-5885 (Gilead), IDX-719 (Idenis), MK-8742 (Merck), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), o cualquier combinación de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de ciclofilina que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, incluyen al alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-81 1 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), o cualquier combinación de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de la entrada del VHC que son adecuados para combinarse con el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, incluyen el ITX-4520 (¡Therx), ITX-5061 (¡Therx), o una combinación de los mismos.

En cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se puede administrar, por ejemplo y sin limitaciones, de manera concurrente con otro agente anti-VHC. El Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) también se puede administrar, por ejemplo y sin limitaciones, de manera secuencial con otro agente anti-VHC. Por ejemplo, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede administrar inmediatamente antes o después de la administración de otro agente anti-VHC. La frecuencia de administración puede ser igual o diferente. Por ejemplo, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el otro agente anti-VHC, se pueden administrar una vez al día. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede i - 37 - administrar una vez al día y el otro agente anti-VHC se puede administrar dos veces al día.

En cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, el Compuesto 1 (ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) puede ser formulado concomitantemente con el otro agente anti-VHC en una sola forma farmacéutica. Algunos ejemplos no limitantes de formas farmacéuticas adecuadas, incluyen las formas farmacéuticas líquidas o sólidas. De preferencia, la forma farmacéutica sólida. Más preferiblemente, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica sólida en la cual el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) está en forma amorfa, o de preferencia está molecularmente muy disperso en una matriz que comprende un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y un tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Dicho otro agente anti-VHC, también puede estar en forma amorfa, o estar molecularmente disperso en la misma matriz o en una matriz diferente, que comprende un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y un tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Este otro agente anti-VHC también se puede formular en diferentes formas (por ejemplo, en una forma cristalina).

Como una alternativa no limitante, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el otro agente anti-VHC se pueden formular en diferentes formas farmacéuticas. Por ejemplo, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el otro agente anti-VHC se pueden formular en diferentes y respectivas formas farmaceuticas sólidas.

En cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente, el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad adecuada, tal como por ejemplo en dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0.25 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Como otro ejemplo no limitante, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede administrar en una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, o alguna cantidad dentro de estos rangos. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas, para conformar la dosis diaria.

Sin embargo, deberá entenderse que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta del paciente, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excresión, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad que está siendo sometida a tratamiento. También deberá entenderse que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones por ser administrados, serán decididos por el médico tratante, dentro de los alcances del juicio medico.

La siguiente Tabla lista ejemplos no limitantes de una combinación del Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y otro agente anti-VHC que se puede usar en cualquier aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente. Para cada tratamiento, el Compuesto 1 (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dicho otro agente anti-VHC, se pueden administrar diariamente a un paciente con VHC. Cada tratamiento puede estar libre de interferón. La administración de ribavirina se puede incluir en cada régimen. Sin embargo, la presente invención contempla que cada régimen de tratamiento pueda estar libre tanto de interferón como de ribavirina. Además, se puede incluir interferón y/o ribavirina en cada régimen de tratamiento, si fuera necesario. Cada régimen de tratamiento también, opcionalmente, puede comprender la administración de uno o más de otros agentes anti-VHC, al paciente. La duración de cada régimen de tratamiento, por ejemplo y sin limitaciones, pueden durar de 8 a 48 semanas, dependiendo de la respuesta del paciente. En cualquier régimen dado descrito en la Tabla 1 , los fármacos puede ser, por ejemplo y sin limitaciones, formulados de manera concomitante en una sola forma farmacéutica sólida. Por ejemplo, todos los fármacos utilizados en un régimen pueden ser formulados conjuntamente en formas amorfas o pueden estar molecularmente dispersos en una matriz que comprenda un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un tensoactivo farmacéuticamente aceptable; en otro caso, el Compuesto 1 se formula en forma amorfa o molecularmente dispersa en una matriz que comprende un polímero hidrosoluble farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, un tensoactivo farmacéuticamente aceptable, y el otro fármaco está en forma o formas cristalinas y se combina con el Compuesto 1 amorfo en una sola forma farmacéutica sólida. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 se formula en una forma farmacéutica diferente del otro fármaco.

Tabla 1. Ejemplos No Limitantes de Regímenes de Tratamiento Libres de Interferón (con o sin ribavirina) Debe entenderse que las modalidades anteriormente descritas y los siguientes ejemplos, se proporcionan a manera de ilustración y no de limitación. Son posibles varios cambios y modificaciones dentro de los alcances de la presente invención, los cuales serán evidentes para los teenicos en la materia a partir de la siguiente descripción.

Ejemplo 1. Actividad Antiviral del Compuesto 1 en Ensayos de Cultivo Celular de Replicón de VHC Se evaluó la actividad inhibitoria del Compuesto 1 utilizando el siguiente protocolo. Se pueden emplear dos líneas celulares de replicón subgenómico estable del genotipo 1 para la caracterización del compuesto en cultivo celular: una deriva del genotipo 1 a-H77 y la otra derivada del genotipo 1 b-Con1 . Las construcciones de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El replicón genotipo 1 a contiene la región codificadora NS3-NS5B derivada de la cepa H77 del VHC (1 a-H77). El replicón tambien tiene un gen reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificadoras separadas por la proteasa FMDV 2a comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónica, en donde el segundo cistrón contiene la región codificadora NS3-NS5B con la adición de las mutaciones adaptativas E1202g, K1691 R, K2040R y S2204I. La construcción de replicón 1 b-Con1 es idéntica al replicón 1 a-H77, excepto que las regiones codificadoras 5’ UTR, 3’UTR y NS3-NS5B del VHC se derivan de la cepa 1 b-Con1 , y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, la construcción de replicón 1 b-Con1 contiene un poliovirus IRES entre el IRES VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio mínimo de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 10% (v/v) de suero fetal bovino (SFB), 100 UI/mL de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/mL de G418 (Invitrogen). Los efectos inhibitorios del Compuesto 1 sobre la replicación del VHC, se pueden determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa. Por ejemplo, las celulas que contienen el replicón se pueden sembrar en placas de 96 pozos, a una densidad de 5000 células por pozo en 100 m L de DMEM conteniendo SFB al 5%. Al día siguiente, el Compuesto 1 se puede diluir en dimetilsulfóxido (DMSO), para generar una solución concentrada 200x en una serle de ocho diluciones semilogarítmicas. La serie de diluciones, entonces, puede ser diluida adicionalmente en un factor de 100, en el medio conteniendo 5% de SFB. El medio con el inhibidor se agrega a las placas de cultivo celular para cultivar una noche que ya contienen 100 pL de DMEM con SFB al 5%. Las células se pueden incubar durante tres días en incubadoras de cultivo de tejidos, tiempo después del cual se pueden agregar a cada pozo 30 pL de Amortiguador de Lisis Pasivo (Promega) y después las placas se incuban durante 30-45 minutos con agitación para lisar las células. Se puede agregar solución de luciferina (100 mL, Promega) a cada pozo, y la actividad de la luciferasa se puede medir con un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). el porcentaje de inhibición de la replicación del ARN del VHC, se puede calcular para cada concentración de compuesto y el valor de la CE5o se puede calcular utilizando el ajuste de curvas de regresión no lineal a la ecuación logística de 4 parámetros, y se puede graficar en el software GraphPad Prism 4.

La capacidad del Compuesto 1 para inhibir la NS5A del VHC no-genotipo 1 , se puede evaluar de conformidad con lo siguiente. Un número de líneas celulares de replicón subgenómico 1 b-Con1 conteniendo una porción de NS5A de los genotipos 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ó 6a del VHC se crean. La construcción de replicón contiene un sitio de restricción Notl en dirección 5’ de NS5A, y un sitio de restricción Blpl justo después del aminoácido 214 de NS5A. Se aísla ARN de VHC de sujetos infectados (véase Middleton et al. , J VlROL METHODS 145: 137-145 (2007), y Tripathi et al. , ANTIVIRAL RES 73:40-49 (2007)), y se lleva a cabo una RT-PCR en el ARN para generar un fragmento de ADN que codifique los aminoácidos 1 -214 de NS5A del VHC. El fragmento de PCR incorpora los extremos Notl y Blpl compatibles y este fragmento se liga a un plásmido que contenga el replicón 1 b-Con1. Se generan lineas celulares que contengan estos replicones quiméricos, introduciendo estas construcciones en células Huh-7. El efecto inhibitorio del Compuesto 1 sobre la replicación del VHC en estos replicones, se puede replicar al medir la actividad del gen reportero luciferasa, tal como se describió anteriormente.

Utilizando los ensayos anteriormente descritos o ensayos de replicón similares basados en células, el Compuesto 1 mostró actividades inhibitorias significativas contra los replicones de VHC con NS5A de los genotipos 1 -6 (Tabla 2).

Tabla 2 Ejemplo 2. Potencia Antiviral del Compuesto 1 Contra VHC No-Genotipo 1 de Tipo Silvestre y Variantes, en Comparación con Otros Inhibidores de VHC El Compuesto 1 se probó se probó contra mutantes resistentes a otros inhibidores de NS5A, incluyendo el compuesto de referencia mostrado en la Tabla 3. Se construyeron replicones quimericamente replicantes de manera transitoria, que contenían NS5A de los genotipos 2-6 de tipo silvestre o replicones que contenían variantes de NS5A, en el marco estructural 1 b-Con1. Estos replicones también contenían un gen reportero de luciferasa de luciérnaga. Las variantes fueron introducidas por mutagénesis dirigida al sitio, utilizando el paquete de mutagénesis dirigida al sitio Change-IT Múltiple Mutation Kit (USB). Después de que la mutagenesis fue confirmada por análisis de secuencia, los plásmidos fueron linearizados con la enzima de restricción Seal . Se empleó el paquete de transcripción TranscriptAid T7 de alto rendimiento (Fermentas) para transcribir el ARN subgenómico del VHC de los plásmidos. El ARN fue transfectado por electroporación en una línea celular derivada de Huh-7, de la manera descrita (véase Middleton et al. y Tripathi et al. , supra), excepto que se sometieron a electroporación 3 x 106 con 15 mg de ARN plantilla y la placa de 96 pozos se inoculó con 7.5 x 103 células por pozo. Cuatro horas después de la trascripción, los pozos de una placa fueron cosechados para medir la luciferasa. Esta placa proporcionó una medida de la cantidad de ARN traducible y por lo tanto de la eficiencia de la transfección. A los pozos de las placas restantes se les agregó una serie de diluciones semilogarítmicas del compuesto de prueba en el medio de cultivo (DMSO al 0.5% de concentración final) y las placas se incubaron a 37°C, 5% CO2, en una incubadora humidificada durante 4 días. Después de este periodo, los medios fueron retirados y las placas se lavaron con 100 mI_ de solución salina reguladora de fosfatos por pozo. A cada pozo se le agregó solución de luciferina (50 mI_, Promega) y se midió la actividad de la luciferasa con un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Se calculó el por ciento de inhibición de la replicación de ARN del VHC para cada concentración de compuesto y se calculó el valor de la CE50, utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal a la ecuación logística de 4 parámetros y el software GraphPad Prism 4.

Con el uso de los ensayos anteriormente descritos o ensayos de replicón basados en celulas similares, el Compuesto 1 demostró una significativa actividad inhibitoria contra la replicación de replicones de VHC que contenían NS5A de tipo silvestre no-genotipo 1 , así como NS5A con variantes resistentes (Tabla 3).

TABLA 3 ' El compuesto de referencia es La descripción anterior de la presente invención proporciona ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva ni que limite la invención a las modalidades precisas que se describieron. Es posible realizar modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores, o podrían ser adquiridas a partir de la práctica de la presente invención. Por lo tanto, debe notarse que los alcances de la invención están definidos por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un metodo de tratamiento del VHC, caracterizado porque comprende administrarle una cantidad efectiva del Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con infección por VHC, en donde el paciente no es genotipificado para dicho tratamiento.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 2.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 3.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 4.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 5.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 6.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el Compuesto 1 ó una sal del mismo, es administrado de manera concomitante con otro agente anti-VHC.

8. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tratamiento dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.

1 1 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tratamiento dura no más de 12 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC y en donde el tratamiento dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, y en donde el tratamiento dura no más de 12 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.

14. Un metodo de tratamiento del VHC, caracterizado porque comprende administrarle una cantidad efectiva del Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente infectado por VHC, en donde el paciente padece una infección por VHC genotipo 2, 3, 4, 5 ó 6.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 2.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 3.

17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 4.

18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 5.

19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente padece una infección por VHC genotipo 6.

20. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, y en donde el tratamiento dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.

21 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el Compuesto 1 es administrado de manera concomitante con un inhibidor de proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC, y en donde el tratamiento dura no más de 12 semanas y no incluye la administración de interferón al paciente.