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MX2015003007A - Formulaciones acuosas estables de adalimumab. - Google Patents

Formulaciones acuosas estables de adalimumab.

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Publication number
MX2015003007A
MX2015003007A MX2015003007A MX2015003007A MX2015003007A MX 2015003007 A MX2015003007 A MX 2015003007A MX 2015003007 A MX2015003007 A MX 2015003007A MX 2015003007 A MX2015003007 A MX 2015003007A MX 2015003007 A MX2015003007 A MX 2015003007A
Authority
MX
Mexico
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composition
regulator
concentration
adalimumab
stabilizer
Prior art date
Application number
MX2015003007A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Manning
Robert W Payne
Original Assignee
Coherus Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50237778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2015003007(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Coherus Biosciences Inc filed Critical Coherus Biosciences Inc
Publication of MX2015003007A publication Critical patent/MX2015003007A/es

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Abstract

La invención proporciona composiciones farmacéuticas de adalimumab acuosas adecuadas para el almacenamiento a largo plazo del adalimumab, métodos de fabricación de estas composiciones, métodos de administración, y kits que las contienen.

Description

FORMULACIONES ACUOSAS ESTABLES DE ADALIMUMAB CAMPO DE LA INVENCION La presente invención refiere a composiciones farmacéuticas acuosas convenientes para el almacenamiento a largo plazo de adalimumab (incluyendo proteínas de anticuerpo consideradas o concebidas como variantes "biosimilares" o "bio-mejores" de adalimumab comercialmente disponible), métodos de fabricación de las composiciones, los métodos de su administración y kits que las contienen.
ANTECEDENTESDELA INVENCIÓN El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina mamífera que ocurren naturalmente producida por diversos tipos celulares, incluyendo los monocitos y macrófagos en respuesta a la endotoxina u otros estímulos. TNFa es un mediador importante de reacciones inflamatorias, inmunológicos y fisiopatológicas (Grell, M., et al. (1995) Cell, 83: 793-802).
TNFa soluble se forma por la división de la proteína de transmembrana precursora (Kriegler, et al. (1988) Cell 53: 45-53), y los polipéptidos 17 kDa secretados se montan en los complejos solubles homotrímero (Smith, et al. (1987), J. Biol. Chem. 262: 6951-6954; para revisiones de TNF, véase Butler, et al. (1986), Nature 320:584; Oíd (1986), Science 230: 630). Estos complejos luego se unen a receptores encontrados en una variedad de células. La unión produce una variedad de efectos proinflamatorios, incluyendo (i) la liberación de otras citoquinas proinflamatorias como la interleucina (IL) -6, IL-8 e H-l, (¡i) la liberación de metaloproteinasas de matriz y (iii) la regulación en exceso de la expresión de moléculas de adhesión endotelial, además amplificando la cascada inflamatoria e inmune al atraer leucocitos en los tejidos extravasculares.
Hay muchos trastornos asociados con niveles elevados de TNFa. Por ejemplo, TNFa ha demostrado ser regulado en exceso en un número de enfermedades humanas, incluyendo enfermedades crónicas como la artritis reumatoide (RA), trastornos inflamatorios intestinales, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, sepsis, insuficiencia cardíaca congestiva, asma bronquial y esclerosis múltiple. TNFa se conoce también como una citoquina proinflamatoria.
Fisiológicamente, TNFa también está asociado con la protección contra infecciones particulares (Cerami. et al. (1988), Immunol. Today 9:28). TNFa es liberado por los macrófagos que se han activado por los lipopolisacáridos de las bacterias Gram-negativas. Como tal, TNFa parece ser un mediador endógeno de importancia central involucrado en el desarrollo y la patogénesis del shock endotóxico asociado a sepsis bacteriana.
Adalimumab (Humira®, AbbVie, Inc.) es un anticuerpo monoclonal IgGl humano recombinante específico para TNF humano. Este anticuerpo es también conocido como D2E7. Adalimumab consiste en 1330 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons. Adalimumab ha sido descrito y reclamado en la Patente de Estados Unidos No. 6,090,382, cuya descripción es por la presente incorporada mediante referencia en su totalidad. Adalimumab es generalmente producido por teenología del ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero, como, por ejemplo, las células de ovario de hámster chino. Adalimumab se une específicamente a TNFa y neutraliza la función biológica del TNF bloqueando su interacción con los receptores de TNF de superficie celular p55 y p75.
Varias formulaciones de adalimumab son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 8,216,583 y 8,420,081. Se necesitan aún formulaciones líquidas estables de adalimumab que permiten su almacenamiento a largo plazo sin pérdida sustancial en eficacia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona formulaciones acuosas estables que comprenden adalimumab que permiten su almacenamiento a largo plazo.
En una primera modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable compuesta por adalimumab; un estabilizador que comprende por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un poliol y un agente tensoactivo; y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de cerca de 4 a cerca de 8 y preferentemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicho regulador de pH no incluye una combinación de citrato y fosfato y preferiblemente no incluye algún regulador de pH citrato. En esta modalidad, el estabilizador preferiblemente comprende poliol y un agente tensoactivo.
En una segunda modalidad, utilizando un sistema único de regulador de pH, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable compuesta por adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo y un sistema regulador de pH compuesto por un único agente de amortiguamiento, dicho agente de amortiguamiento sencillo siendo seleccionado de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato o maleato, pero no incluye las combinaciones de los anteriores; en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 4 a 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6. Histidina y succinato son particularmente preferidos para su uso como agentes únicos de amortiguamiento. Como se utiliza en este documento el término regulador de pH, sistema regulador de pH o agente de amortiguamiento y la terminología similar, pretende denotar componentes reguladores de pH que introducen la capacidad reguladora de pH en la formulación, además de cualquier capacidad de amortiguamiento ofrecida por la propia proteína, por lo tanto el término "regulador de pH", etc, no pretende incluir la propia proteína como una entidad de amortiguamiento.
En una tercera modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un estabilizador que comprende al menos un miembro seleccionado de un poliol y un agente tensoactivo, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 4 a cerca de 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un regulador de pH.
En una cuarta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de alrededor de 4 a cerca de 8 y preferiblemente cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es libre o substancialmente libre de un agente tensoactivo. Preferentemente, la composición (i) no contiene la combinación de regulador de pH de citrato y fosfato; y (ii) el regulador de pH es al menos un miembro seleccionado del grupo formado por histidina y succinato; y (¡ii) el poliol se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
En una quinta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un agente tensoactivo y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 4 a 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de poliol. Preferentemente, la composición (i) no contiene la combinación de regulador de pH de citrato y fosfato; y (ii) el regulador de pH es al menos un miembro seleccionado del grupo formado por histidina y succinato, incluyendo combinaciones de los mismos.
En cada una de las cinco modalidades comentadas anteriormente, la composición puede opcionalmente además comprender un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal. El estabilizador del aminoácido puede ser seleccionado del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina. El estabilizador de sal se puede seleccionar del grupo que consiste de cloruro de sodio y sulfato de sodio. El estabilizador del ion metálico puede ser seleccionado del grupo que consiste de zinc, magnesio y calcio. Preferiblemente, formulaciones adalimumab que contienen los estabilizadores antes mencionados también no contienen sistemas reguladores de pH en donde el regulador de pH de fosfato y regulador de pH de citrato están presentes en combinación y contiene más preferentemente sistemas reguladores de pH libres o sustancialmente libres de regulador de pH de citrato. En modalidades particularmente preferidas, (i) el estabilizador adicional opcional presente en esta modalidad no es cloruro de sodio, o comprende cloruro de sodio presente en cantidades que no exceden de cerca de 100 mM y comprende al menos una de arginina y glicina, incluyendo las combinaciones de los dos aminoácidos; (ii) el regulador de pH, cuando está presente, no contiene citrato, o al menos ninguna combinación de citrato y fosfato, pero en cambio es por lo menos uno de histidina y succinato, incluyendo combinaciones de los mismos; y (iii) el estabilizador cuando incluye un poliol preferiblemente es manitol en cantidades que superan cerca de 150 mM.
En otras modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa, amortiguada que comprende adalimumab y un regulador de pH, en donde (i) la composición es libre o sustancialmente libre de una combinación de regulador de pH que comprende un regulador de pH de citrato y un regulador de pH de fosfato; y (ii) la composición muestra una estabilidad a largo plazo.
Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa, amortiguada exhibiendo la estabilidad a largo plazo, dicha composición que comprende: (i) adalimumab; (ii) un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de regulador de pH de histidina, regulador de pH de succinato y combinaciones de los mismos; (iii) un polisorbato o agente tensoactivo poloxámero o combinaciones de los mismos; y (iv) uno o ambos de los siguientes: (a) un estabilizador seleccionado del grupo formado por glicina, alanina, glutamato, arginina, metionina, EDTA, cloruro de sodio, sulfato de sodio, iones de metales y sus combinaciones; y (b) un poliol seleccionado de sorbitol, manitol y trehalosa o combinaciones de los mismos. Opcionalmente, la formulación también puede incluir un azúcar, como la sacarosa.
En una modalidad adicional la invención es una composición farmacéutica acuosa, amortiguada con adalimumab y un regulador de pH, en donde (i) la composición es libre o substancialmente libre de un poliol; y (ii) la composición muestra estabilidad a largo plazo.
En todavía una modalidad adicional la invención se refiere a una composición acuosa, amortiguada, farmacéutica que comprende un regulador de pH y adalimumab en donde (i) la composición está libre o sustancialmente libre de agente tensoactivo; y (ii) la composición muestra una estabilidad a largo plazo.
Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa que comprende adalimumab en donde: (i) la composición esta libre o sustancialmente libre de regulador de pH; y (ii) la composición muestra una estabilidad a largo plazo.
En otra modalidad, la formulación de adalimumab de la presente invención comprende, consiste o consiste esencialmente de, adalimumab, regulador de pH de histidina como el único regulador de pH en la formulación, glicina (o arginina o combinaciones de ambos) como el único estabilizador entre los estabilizadores no tensoactivos que se hace referencia anteriormente y polisorbato 80. En esta formulación, la cantidad de adalimumab es de 20 a 150 mg/ml; la cantidad de regulador de pH de Histidlna es hasta aproximadamente 50 mM; la cantidad de glicina es de hasta cerca de 300 mM; y la cantidad de polisorbato 80 en la gama de cerca de 0.01 a cerca de 0.2% en peso. Opcionalmente, puede incluir esta formulación hasta cerca de 100 mM NaCI. La presente invención también contempla la modificación de esta formulación para combinar el regulador de pH de histidina con uno o más reguladores de pH de citrato, acetato, fosfato, maleato, tartrato.
En otra modalidad aún, la formulación de adalimumab de la presente invención comprende, consiste o consiste esencialmente de, adalimumab, regulador de pH de histidina como el único regulador de pH, manitol (o sorbitol o trehelosa), y polisorbato 80 y además estar libre o sustancialmente libre de los estabilizadores no tensoactivos (por ejemplo, glicina, arginina, etc.) mencionados anteriormente. En esta formulación, la cantidad de adalimumab es de 20 a 150 mg/ml; la cantidad de regulador de pH de histidina es de hasta aproximadamente 50 mM; la cantidad de poliol es de hasta cerca de 300 mM; y la cantidad de polisorbato 80 está en el intervalo de cerca de 0.01 a cerca de 0.2% en peso. Opcionalmente, puede incluir esta formulación hasta cerca de 100 mM NaCI. La presente invención también contempla la modificación de esta formulación para combinar el regulador de pH de histidina con uno o más reguladores de pH de citrato, acetato, fosfato, maleato, tartrato.
En un aspecto del método, la invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad a largo plazo en una formulación acuosa, amortiguada adalimumab, que comprende uno o más de los pasos de: (a) incorporación del regulador de pH de histidina, regulador de pH de succinato o una combinación de los mismos, en la formulación basada en datos empíricos que indica que dichos reguladores de pH contribuyen a la estabilidad de la formulación en mayor medida que otros reguladores de pH o combinaciones de reguladores de pH; o (b) incorporar glicina, arginina o una combinación de éstos como estabilizadores en la formulación, basada en datos empíricos que indican tal estabilizador contribuyen a la estabilidad de la formulación en mayor medida que otros estabilizadores; o (c) excluir sustancialmente la presencia de regulador de pH o combinaciones de reguladores de pH compuestas por regulador de pH de citrato (especialmente combinaciones de regulador de pH que comprende citrato y fosfato) basado en datos empíricos que indican que dichos reguladores de pH o combinaciones de reguladores de pH se realizan mal en cuanto a la estabilización de la formulación en comparación con otros reguladores de pH. El método puede abarcar además la selección de PS 80 como un agente tensoactivo basado en datos empíricos que indican que PS 80 imparte mejor estabilidad térmica a la formulación de adalimumab que otros tensoactivos, incluyendo PS 20. El método es útil para obtener una formulación de adalimumab que exhibe estabilidad a largo plazo comparable o mejor que las formulaciones disponibles comercialmente de adalimumab comercializadas bajo la marca Humira®.
En un aspecto adicional del método, la invención se refiere a un método para tratar una condición inflamatoria en un sujeto que comprende administrar al sujeto alguna de las modalidades de formulación de adalimumab como se describe en este documento.
En las modalidades anteriores, cuando los estabilizadores mencionados antes pueden ser incluidos en las formulaciones, se descubre además que la estabilización satisfactoria puede alcanzarse cuando dichos estabilizadores se utilizan en lugar de un poliol y agente tensoactivo y por lo tanto las formulaciones estabilizadas de la presente invención pueden estar sustancialmente libres de poliol y agente tensoactivo. Por consiguiente, en una sexta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, opcionalmente un regulador de pH, un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un aminoácido, una sal, EDTA y un ion de metal y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 4 a cerca de 8 y preferentemente de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de poliol y agente tensoactivo. Cuando el regulador de pH está presente en esta modalidad, es sobre todo preferido que (i) el regulador de pH no incluye la combinación de citrato y fosfato; (ii) el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste de histidina y succinato; y (iii) el estabilizador no comprende el cloruro de sodio, pero en cambio es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de arginina y glicina.
Aspectos importantes de la presente invención en ciertas modalidades incluyen (i) que el sorbitol y trehalosa son descubiertos por ser significativamente mejores estabilizadores de formulaciones adalimumab que el manitol, a menos que el manitol se use en concentraciones superiores a cerca de 200-300 mM en cuyo caso los tres son generalmente equivalentes; (ii) arginina y glicina (y combinaciones) son descubiertos por ser significativamente mejores estabilizadores de formulaciones adalimumab de cloruro de sodio; y; (iii) cuando los reguladores de pH se utilizan en la formulación, se descubre que la combinación de citrato y fosfato es sorprendentemente significativamente más pobre en la estabilización de adalimumab que otros reguladores de pH como succinato, histidina, fosfato y tartrato. El relativamente pobre desempeño de la combinación de regulador de pH de citrato y fosfato es bastante inesperado teniendo en cuenta la aparente importancia atribuida al uso de un regulador de pH combinado de citrato/fosfato en la Patente de Estados Unidos 8,216,583. Por el contrario, ahora hemos encontrado que una combinación de regulador de pH de fosfato/citrato no es una elección óptima para la obtención de una formulación estabilizada de adalimumab, y de hecho, un elemento de nuestra invención es el descubrimiento que esta combinación debería evitarse en conjunto a favor de otros sistemas reguladores de pH.
Preferentemente, un poliol es un alcohol de azúcar; y aún más preferentemente, el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa. Sin embargo, entre el manitol y sorbitol, la invención ha descubierto, como se señaló anteriormente, una ventaja distinta de estabilización en el uso de sorbitol o trehalosa en lugar de manitol, a menos que el manitol se utilice en concentraciones superiores a cerca de 200 mM, en cuyo caso manitol, sorbitol y trehalosa son generalmente equivalentes. En concentraciones por debajo de cerca de 200 mM, el manitol se ha encontrado que es un estabilizador más pobre que el sorbitol o trehalosa en una formulación de adalimumab.
Preferentemente, un agente tensoactivo es un polisorbato o poloxámero; y aún más preferentemente PS 80, PS 40, PS20, Pluronic F-68 y combinaciones. Hemos descubierto una ventaja distinta y sorprendente de estabilización térmica en la selección de 80 PS en vez de PS-20.
Estos y otros aspectos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de las diversas modalidades, aunque variaciones y modificaciones en la misma pueden efectuarse sin separarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la descripción.
Cabe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativos y explicativos únicamente y no son restrictivos de la invención, como se reivindica. Otras modalidades representantes se establecen en los numerosos estudios de formulación descritos en la descripción detallada, así como las diversas modalidades incluidas en los Apéndices A, B y C adjuntados a la presente y forman parte de la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un diagrama de barras de la estabilidad de diversas formulaciones de adalimumab según lo determinado por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC).
La figura 2 es un gráfico de barras de la estabilidad de diversas formulaciones de adalimumab como se determinó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP) (HPLC).
La figura 3 es un gráfico de mínimos cuadrados parciales (PLS) modelo 1 demostrando efectos de citrato/fosfato en la estabilidad.
La figura 4 es un gráfico de PLS modelo 2 que demuestra efectos de citrato/fosfato en la estabilidad.
La figura 5 es un gráfico de PLS modelo 1 que demuestra efectos de histidina/glicina en la estabilidad.
La figura 6 es un gráfico de PLS modelo 1 que demuestra efectos de arginina sorbitol en la estabilidad.
La figura 7 es un gráfico de PLS modelo 1 que demuestra efectos de pH/histidina en la estabilidad.
La figura 8 es un gráfico de PLS modelo 2 que demuestra efectos de pH/histidina en la estabilidad.
La figura 9 es un gráfico de PLS modelo 2 que demuestra efectos de trehalosa/PS80 en la estabilidad.
La figura 10 es un gráfico de PLS modelo 2 que demuestra efectos de manitol/PS80 en la estabilidad.
La figura 11 es un gráfico de PLS modelo 1 que demuestra efectos de manitol/NaCI en la estabilidad.
La figura 12 es un gráfico de PLS modelo 1 que demuestra efectos de EDTA/metionina en la estabilidad.
La figura 13 es un gráfico de PLS modelo A que demuestra efectos de citrato y fosfato en la estabilidad.
La figura 14 es un gráfico de PLS modelo A que demuestra efectos del regulador de pH en el pH e histldina en la estabilidad.
La figura 15 es un gráfico de PLS modelo A que demuestra efectos de arginina y arginina en la estabilidad.
La figura 16 es un gráfico de PLS modelo A que demuestra efectos de NaCI y polisorbato 80 (PS 80) en la estabilidad.
La figura 17 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos de citrato y fosfato en la estabilidad.
La figura 18 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos del regulador de pH en el pH e histidina la estabilidad.
La figura 19 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos de arginina y glicina en la estabilidad.
La figura 20 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos de PS80 y manitol en la estabilidad.
La figura 21 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos de EDTA y NaCI en la estabilidad.
La figura 22 es un gráfico de PLS modelo B que demuestra efectos del regulador de pH de succinato y del regulador de pH de histidina en la estabilidad.
La figura 23 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos de citrato y fosfato en la estabilidad.
La figura 24 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos del regulador de pH en el pH e histidina en la estabilidad.
La figura 25 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos de arginina y glicina en la estabilidad.
La figura 26 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos de manitol y PS 80 en la estabilidad.
La figura 27 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos de PS 80 y NaCI en la estabilidad.
La figura 28 es un gráfico de PLS modelo C que demuestra efectos del pH y la concentración de la proteína en la estabilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se describen con detalle varias modalidades de la invención. Como se usa en la descripción y a lo largo de las reivindicaciones, el significado de "un", "una", "el" y "la" incluye referencia plural a menos que el contexto determine claramente otra cosa. También, como se usa en la descripción y a lo largo de las reivindicaciones, el significado de "en" incluye "dentro" y "sobre" a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Además, algunos términos usados en esta especificación son definidos de manera más específica a continuación.
Definiciones Los términos usados en esta especificación generalmente tienen sus significados ordinarios en la téenica, dentro del contexto de la invención, y en el contexto específico en donde se usa cada término. Ciertos términos que se usan para describir la invención se discuten a continuación, o en otra parte en la especificación, para proveer una guía adicional al practicante con respecto a la descripción de la invención. Se proveen sinónimos de ciertos términos. El uso de uno o más sinónimos no excluye el uso de otros sinónimos. El uso de ejemplos en cualquier parte en esta especificación incluyendo ejemplos de cualesquiera términos discutidos en la presente es ilustrativo únicamente, y de ninguna manera limita el alcance y significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. La invención no se limita a las diversas modalidades dadas en esta especificación.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual compete esta invención. En caso de conflicto, el presente documento, incluyendo definiciones serán de control.
"Alrededor de" "aproximadamente" o "cerca de" generalmente significarán dentro de 20 por ciento, dentro de 10 por ciento, dentro de 5, 4, 3, 2 ó 1 por ciento de un valor o intervalo dado. Las cantidades numéricas dadas son aproximadas, lo que significa que el término "alrededor de", "aproximadamente" o "cerca de" puede ser inferido si no se establece expresamente.
El término "adalimumab" es sinónimo con el ingrediente farmacéutico activo en Humlra® así como proteína considerada o concebida como sus variantes biosimilares o bio-mejores. El adalimumab es unanticuerpo monoclonal IgGl recombinante humano específico para TNF humano. El adalimumab es también conocido como D2E7. Adalimumab tiene dos cadenas ligeras, cada uno con un peso molecular de aproximadamente 24 kilodaltons (kDa) y dos cadenas pesadas IgGl cada una con un peso molecular de aproximadamente 49 kDa. Cada cadena ligera consta de 214 residuos del aminoácido y cada cadena pesada consiste en 451 residuos de aminoácidos. Por lo tanto, adalimumab consiste en 1330 aminoácidos y tiene un peso molecular total de aproximadamente 148 kDa. El término adalimumab también pretende abarcar las llamadas variantes bio-similares o bio-mejores de la proteína de adalimumab utilizada comercialmente disponible como Humira®. Por ejemplo, una variante comercial de Humira® puede ser aceptable para la FDA cuando tiene esencialmente los mismos efectos farmacológicos que Humira® disponible en el mercado, aunque pueden exhibir ciertas propiedades físicas, tales como el perfil de glicosilación, que puede ser similar si no es que idéntico a Humira®.
A los efectos de la presente solicitud, el término "adalimumab" abarca también adalimumab con pequeñas modificaciones en la estructura del aminoácido (incluyendo adiciones, eliminaciones y/o sustituciones de aminoácidos) o en las propiedades de la glicosilación, que no afectan significativamente la función del polipéptido. El término "adalimumab" abarca todas las formas y formulaciones de Humira®, incluyendo pero no limitado a las formulaciones concentradas, formulaciones inyectables listas para usarse; formulaciones reconstituidas con agua, alcohol, y/u otros ingredientes y otros.
El término "TNFa humano" (que puede ser abreviado como hTNFa, o simplemente hTNF), en este documento, está diseñado para referirse a una citoquina humana que existe como una forma secretada 17 kD y una forma de membrana asociada 26 kD, la forma biológicamente activa de la que se compone de un trímero de moléculas 17 kD unidas no covalentemente. La estructura del hTNFa se describen además en, por ejemplo, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; y Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338:225-228. El término TNFa humano pretende incluir TNFa humana recombinante (rhTNFa), que puede ser preparado por métodos estándar de expresión recombinante o adquirido comercialmente (R & D Systems, catálogo no. 210 - TA, Minneapolis, Minnesota).
El término "anticuerpo", como se utiliza en este documento, se refiere a las moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está comprendida por una región variable de cadena pesada (abreviada aquí como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está comprendida por una región variable de cadena ligera (abreviada aquí como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está comprendida por un dominio, CL. Las regiones de VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de marco (FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas del extremo amino al extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. En una modalidad de la invención, la formulación contiene un anticuerpo con las secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 como las descritos en la Patente de Estados Unidos No. 6,090,382; 6,258,562 y 8,216,583.
Un anticuerpo o se porción de unión de antígeno puede ser parte de una molécula más grande de inmuno-adhesión, formada por la asociación covalente o no covalente del anticuerpo o porción de anticuerpo con una o más proteínas o péptidos. Ejemplos de tales moléculas de inmunoadhesión incluyen el uso de la región de estreptavidina base para hacer una molécula scFv tetramérica (Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybrido as 6:93-101) y el uso de un residuo de cisteína, un péptido marcador y una etiqueta de polihistidina C-terminal para hacer moléculas scFv bivalentes y biotiniladas (Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058). Las porciones de anticuerpo, como fragmentos Fab y F(ab')2, se puede preparar de anticuerpos enteros utilizando téenicas convencionales, tales como la digestión de papaína y pepsina, respectivamente, de anticuerpos enteros. Por otra parte, los anticuerpos, porciones de anticuerpo y moléculas de inmunoadhesión pueden obtenerse mediante técnicas de ADN recombinante estándar, tal como se describe en este documento.
El término "anticuerpo aislado", en este documento, se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos teniendo especificidades antigénicas diferentes (por ejemplo, un anticuerpo aislado que une específicamente hTNFa es substancialmente libre de anticuerpos que unen específicamente los antígenos distintos de hTNFa). Un anticuerpo aislado que une específicamente hTNFa, sin embargo, tiene reactividad cruzada a otros antígenos, como las moléculas de TNFa de otras especies. Por otra parte, un anticuerpo aislado puede ser sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.
El término "glicina" se refiere a un aminoácido cuyos codones son GGT, GGC, GGA y GGG.
El término "arginina" se refiere a un a-aminoácido cuyos codones son CCU, CCC, CCA y CCG.
El término "alanina" se refiere a un aminoácido cuyos codones son GCT, GCC, GCA y GCG.
El término "metionina" se refiere a un aminoácido cuyo codon es ATG.
El término "glutamato" se refiere a un aminoácido cuyos codones son GAA y GAG.
El término "azúcar" se refiere a monosacárldos, disacáridos, y polisacáridos. Ejemplos de azúcares incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, dextrosa, y otros.
El término "poliol" se refiere a un alcohol que contienen múltiples grupos hidroxilo. Ejemplos de polioles incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, y otros.
El término "ion metálico" se refiere a un átomo metálico con una carga eléctrica neta positiva o negativa. Para los propósitos de la presente solicitud, el término "ion metálico" también incluye las fuentes de iones metálicos, incluyendo pero no limitadas a las sales metálicas.
El término "almacenamiento a largo plazo" o "estabilidad a largo plazo" se entiende que la composición farmacéutica puede almacenarse durante tres meses o más, durante seis meses o más y preferiblemente por un año o más, más, preferiblemente una mínima vida útil estable de al menos dos años. En términos generales, los términos "almacenamiento a largo plazo" y "estabilidad a largo plazo" además incluyen períodos de almacenamiento estable que es al menos comparable a o mejor que la plataforma estable típicamente requerida para formulaciones comerciales actualmente disponibles de adalimumab, sin pérdida de estabilidad que haría a la formulación no apta para su aplicación farmacéutica. El almacenamiento a largo plazo también se entiende que significa que la composición farmacéutica es almacenada ya sea como un líquido a 2-8° C, o si es congelada, por ejemplo, a -20°C, o más fría. También se contempla que la composición puede ser congelada y descongelada más de una vez.
El término "estable" con respecto al almacenamiento a largo plazo se entiende que significa que el adalimumab contenido en las composiciones farmacéuticas no pierde más del 20%, o más preferiblemente 15%, o incluso más preferiblemente 10%, y más preferiblemente 5% de su actividad con relación a la actividad de la composición al comienzo del almacenamiento.
El término "sustancialmente libre" significa que sustancialmente no está presente una sustancia o presente de forma mínima, cantidades de traza de la sustancia están presentes que no tienen ningún impacto sustancial sobre las propiedades de la composición. Si se hace referencia a ninguna cantidad de una sustancia, debe ser entendido como "ninguna cantidad detectable".
El término "mamífero" incluye, pero no se limita a, un humano.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un llenador sólido, semisólido o líquido no tóxico, diluyente, material encapsulante, auxiliar de formulación, o excipiente de cualquier tipo convencional. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es no tóxico para receptores en las dosis y concentraciones utilizadas y es compatible con otros ingredientes de la formulación.
El término "composición" se refiere a una mezcla que usualmente contiene un portador, tal como un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que es convencional en la téenica y que es adecuado para administrarse a un sujeto para propósitos terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos. Puede incluir un cultivo de células en el cual el polipéptido o polinucleótido está presente en las células o en el medio de cultivo. Por ejemplo, las composiciones para administración oral pueden formar soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida, enjuagues orales o polvos.
Los términos "composición farmacéutica" y "formulación" se usan intercambiablemente.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier administración o aplicación de remedios para enfermedad en un mamífero e incluye inhibir la enfermedad, detener su desarrollo, aliviar la enfermedad, por ejemplo, al causar regresión, o restaurar o reparar una pérdida, carencia o función defectuosa; o estimular un procedimiento ineficiente. El término incluye obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, cubrir cualquier tratamiento de una condición o trastorno patológico en un mamífero. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completamente o parcialmente un trastorno o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para un trastorno y/o efecto adverso atribuible al trastorno. Incluye (1) evitar el trastorno ocurra o vuelva a ocurrir en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno pero aún no es sintomático, (2) inhibir el trastorno, tal como detener su desarrollo, (3) detener o terminar el trastorno o por lo menos sus síntomas asociados, de modo que el hospedero ya no padezca el trastorno o sus síntomas, tales como causar regresión del trastorno o sus síntomas, por ejemplo, al restaurar o reparar una pérdida, carencia o función defectuosa, o estimular un procedimiento infeccioso, o (4) atenuar, aliviar o mitigar el trastorno, o síntomas asociados con el mismo, en donde la mitigación se usa en un sentido amplio para referirse a por lo menos una reducción en la magnitud de un parámetro, tal como inflamación, dolor y/o tamaño del tumor.
El término "enfermedad" se refiere a cualquier condición, infección, trastorno o síndrome que requiere intervención médica o para el cual es deseable la intervención médica. Dicha intervención médica puede incluir tratamiento, diagnóstico y/o prevención.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra a un sujeto vivo, logra un efecto deseado en el el sujeto vivo. Por ejemplo, una cantidad efectiva del polipéptido de la invención para administrarse al sujeto vivo es una cantidad que previene y/o trata una enfermedad mediada por integrina anb3. La cantidad exacta dependerá del propósito del tratamiento, y lo obtendrá un experto en la técnica usando técnicas conocidas. Como se conoce en la técnica, ajustes para suministro sistémico i/ersí/slocalizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción de fármacos y la severidad de la condición pueden ser necesarios, y los obtendrán con experimentación de rutina los expertos en la téenica.
Modalidades de la invención Cuando las composiciones farmacéuticas que contienen adalimumab (Humira®), incluyendo formulaciones acuosas y liofllizadas de adalimumab se almacenan en una base a largo plazo, la actividad de adalimumab puede ser perdida o disminuida debido a la agregación y/o degradación. Por lo tanto, la presente invención proporciona formulaciones acuosas de adalimumab que permiten el almacenamiento a largo plazo estable de adalimumab, de modo que adalimumab es estable a lo largo de almacenamiento ya sea en estados líquidos o congelados. Las formulaciones proporcionadas no requieren medidas adicionales como rehidratación.
Numerosas modalidades de la presente invención se explican detalladamente a continuación.
Adalimumab Todas las composiciones de la presente invención comprenden adalimumab. Como se explicó en la sección antecedentes de esta solicitud, el adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgGl recombinante humano específico para un factor de necrosis tumoral humano (TNF). Este anticuerpo es también conocido como D2E7. Adalimumab consiste en 1330 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons. Adalimumab ha sido descrito y reclamado en la Patente de Estados Unidos No. 6,090,382. El término "adalimumab" también pretende significar supuestas versiones "bio-similar" y "bio-mejor" de la proteína activa adalimumab presente en Humira® comercialmente disponible.
Adalimumab conveniente para el almacenaje en la actual composición farmacéutica se puede producir por métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, Patentes de Estados Unidos 6,090,382 y 8,216,583 describen varios métodos que podría utilizar un experto para preparar proteínas adalimumab para su uso en las formulaciones de la presente invención. Estos métodos están incorporados por referencia en este documento. Por ejemplo, se puede preparar adalimumab por expresión recombinante de genes de cadena ligera y pesada inmunoglobulina en una célula hospedera.
La purificación de adalimumab expresado puede realizarse por cualquier método estándar. Cuando el adalimumab es producido intracelularmente, los desechos de partículas son eliminados, por ejemplo, por centrifugación o ultrafiltración. Cuando adalimumab es secretado dentro del medio, los sobrenadantes de tales sistemas de expresión pueden ser primero concentrados usando filtros estándar de concentración de polipéptidos. También pueden agregarse inhibidores de proteasa para inhibir la proteólisis y pueden incluirse antibióticos para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Adalimumab puede ser purificado usando, por ejemplo, cromatografía de hidroxipatita, electroforesis en gel, diálisis, y cromatografía de afinidad, y cualquier combinación conocida o aún por descubrir de téenicas de purificación, incluyendo pero no limitadas a cromatografía de proteína A, fraccionamiento en una columna de intercambio iónico, precipitación de etanol, HPLC de fase inversa, cromatografía en sílice, cromatografía en heparina SEPHAROSET®, cromatografía de resina de intercambio de anión o de catión (tal como una columna de ácido poliaspártico), cromatoenfocado, SDS-PAGE, y precipitación de sulfato de amonio.
I Formulaciones de Adalimumab con un poliol v/o agente tensoactivo. pero sin un regulador de pH de citrato/fosfato En una primera modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable compuesta por adalimumab; un estabilizador que comprende por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un poliol y un agente tensoactivo; y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de cerca de 4 a cerca de 8 y preferentemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicho regulador de pH no comprende una combinación de citrato y fosfato. En esta modalidad, el estabilizador preferiblemente comprende poliol y un agente tensoactivo. La composición farmacéutica puede comprender uno, o cualquier combinación de dos o más reguladores de pH, mientras no comprendan el citrato y fosfato. El agente tensoactivo puede ser cualquier agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80) o poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F-68).
II Formulaciones de Adalimumab utilizando un sistema único regulador de DH En una segunda modalidad, utilizando un sistema único de regulador de pH, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable compuesta por adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo y un sistema regulador de pH compuesto por un único agente de amortiguamiento, dicho agente de amortiguamiento sencillo siendo seleccionado de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato o maleato, pero no incluye las combinaciones de los anteriores; en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 4 a 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6. Ftistidina y succinato son particularmente preferidos para su uso como agentes únicos de amortiguamiento. Sorprendentemente fue descubierto que las composiciones de adalimumab que comprenden solamente un regulador de pH (en comparación con dos o más reguladores de pH) son más estables que las composiciones de adalimumab que comprenden un regulador de pH de citrato y un regulador de pH de fosfato. En la modalidad del regulador de pH sencillo, adalimumab puede estar presente en una concentración de cerca de 20 a cerca de 150 mg/ml, más preferentemente de cerca de 20 a cerca de 100 mg/ml y aún más preferentemente de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml. El regulador de pH está presente en una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM. El pH de las composiciones está entre cerca de 5 y cerca de 6. Las composiciones de regulador de pH sencillo de la invención además pueden abarcar un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal. El aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina, más preferiblemente glicina, arginina y metionina. La sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio. Los iones metálicos se seleccionan del grupo que consiste de zinc, magnesio y calcio. Las composiciones de la invención además pueden comprender un agente tensoactivo. El agente tensoactivo es un agente tensoactivo de polisorbato o un agente tensoactivo de poloxámero. Los agentes tensoactivos de polisorbato incluyen polisorbato 80, polisorbato 40 y polisorbato 20. Un agente tensioactivo de polisorbato preferido es polisorbato 80. Los agentes tensoactivos poloxámero incluyen poloxámero 188 (también disponible comercialmente como Pluronic F-68). Más preferentemente, el agente tensoactivo es polisorbato 80. La composición de regulador de pH sencillo puede abarcar además un poliol. Preferentemente, el poliol es un alcohol de azúcar; y aún más preferentemente, el alcohol de azúcar es manitol, sorbitol o trehalosa. La composición de adalimumab de regulador de pH sencillo también puede abarcar un azúcar, preferentemente sacarosa, glucosa o dextrosa.
En una modalidad de una formulación de adalimumab de regulador de pH sencillo, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM y succinato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de cualquier otro regulador de pH.
En otra modalidad de una formulación de adalimumab regulador de pH sencillo, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM e histidina a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de cualquier otro regulador de pH.
En una modalidad adicional de una formulación de adalimumab de regulador de pH sencillo, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM y tartrato, maleato o acetato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de cualquier otro regulador de pH.
III Formulaciones de adalimumab que excluyen el regulador de PH En una tercera modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un estabilizador que comprende por lo menos un miembro seleccionado de un poliol y un agente tensoactivo, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 4 a cerca de 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un regulador de pH. El término "libre de regulador de pH" debe entenderse que permite la inclusión del efecto de amortiguamiento inherente de la propia proteína. En una formulación libre de regulador de pH, los estabilizadores anteriormente mencionados también pueden estar presentes (glicina, arginina y sus combinaciones).
IV Formulaciones de adalimumab que excluyen agente tensoactivo En una cuarta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de alrededor de 4 a cerca de 8 y preferiblemente cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es libre o substancialmente libre de un agente tensoactivo. Preferentemente, la composición (i) no contiene la combinación de regulador de pH de citrato y fosfato; y (ii) el regulador de pH es al menos un miembro seleccionado del grupo formado por histidina y succinato; y (iii) el poliol no es manitol en concentraciones menores a cerca de 150 mM, pero en cambio se selecciona del grupo que consiste de manitol en concentraciones superiores a cerca de 150 mM, sorbitol y trehalosa.
V Formulaciones de adalimumab que excluyen poliol En una quinta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un agente tensoactivo y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 4 a cerca de 8 y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de poliol. Preferentemente, la composición (i) no contiene la combinación de regulador de pH de citrato y fosfato; y (ii) el regulador de pH es al menos un miembro seleccionado del grupo formado por histidina y succinato.
Estabilizadores adicionales útiles en las modalidades I a V.
Opcionalmente, en cada una de las cinco modalidades resumidas anteriormente, la composición además puede abarcar un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal. El estabilizador del aminoácido puede ser seleccionado del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina. El estabilizador de sal se puede seleccionar del grupo que consiste de cloruro de sodio y sulfato de sodio. El estabilizador del ion metálico puede ser seleccionado del grupo que consiste de zinc, magnesio y calcio. Preferentemente, las formulaciones de adalimumab que contienen los estabilizadores antes mencionados también no contienen sistemas de regulador de pH en donde el regulador de pH de fosfato y el regulador de pH de citrato están presentes en combinación. Más preferentemente (i) el estabilizador adicional opcional presente en esta modalidad no es cloruro de sodio y comprende al menos uno o ambas arginina y glicina; (ii) el regulador de pH, cuando está presente, no contiene combinación de citrato y fosfato pero es en cambio al menos uno de histidina y succinato; y (iii) el estabilizador cuando incluye un poliol no es manitol salvo en cantidades mayores de cerca de 150 mM y pueden incluir también trehalosa y sorbitol. Preferentemente la cantidad de manitol es mayor que cerca de 150 mM y más preferentemente mayor de cerca de 200 mM.
VI Formulaciones de Adalimumab reemplazando el agente tensoactivo y poliol con otros estabilizadores Se ha descubierto además que la estabilización satisfactoria puede lograrse cuando los estabilizadores antes mencionados se utilizan en lugar de poliol y agente tensoactivo, por consiguiente, en una sexta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, opcionalmente un regulador de pH, un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un aminoácido, EDTA, una sal y un ion de metal, y en donde dicha composición tiene un pH de alrededor de 4 a cerca de 8 y preferentemente de cerca de 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición está libre o substancialmente libre de un poliol y agente tensoactivo. Cuando el regulador de pH está presente en esta modalidad, es sobre todo preferido que (i) el regulador de pH no incluye la combinación de citrato y fosfato; (ii) el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste de histidina y succinato; y (iii) el estabilizador no comprende el cloruro de sodio, pero en cambio es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de arginina y glicina. También es preferido que el regulador de pH esté libre o sustancialmente libre de regulador de pH de citrato, como hemos descubierto que es generalmente más pobre en términos de contribución de estabilidad que otros reguladores de pH, tales como histidina y succinato.
En cada una de las modalidades anteriores al menos una de las siguientes condiciones ventajosas puede ser opcionalmente presente (a menos que se indique que se requiera): (i) el regulador de pH preferiblemente no contiene una combinación de citrato y fosfato, o está libre o sustancialmente libre de regulador de pH de citrato; (ii) el regulador de pH es preferentemente al menos un miembro seleccionado del grupo formado por histidina y succinato; y (iii) el estabilizador preferiblemente no incluye el cloruro de sodio, o si está presente se controla a niveles menores a cerca de 100 mM; (iv) el estabilizador es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de arginina y glicina, incluyendo sus combinaciones; y (v) el poliol preferiblemente no es manitol (salvo que manitol esté presente en cantidades superiores a cerca de 150 mM y preferiblemente mayor de cerca de 200 mM) pero puede incluir el sorbitol y la trehalosa. Al utilizar polioles para la estabilización, manitol es descubierto aquí para desestabilizar en comparación con sorbitol y trehalosa a menos que el manitol esté presente en cantidades generalmente por encima de cerca de 150 a 200 mM. Cuando se utilizan otros estabilizadores, es descubierto en este documento que el cloruro de sodio es desestabilizado comparado con arginina o glicina, pero observamos una estabilización cuando los niveles de cloruro de sodio son controlados a menos de cerca de 100 mM y preferiblemente menos de cerca de 75 mM.
Preferiblemente, adalimumab puede estar presente en la composición de la presente invención en una concentración de cerca de 20 a cerca de 150 mg/ml, más preferentemente de cerca de 20 a cerca de 100 mg/ml y aún más preferentemente de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml.
El regulador de pH, si está presente, está presente en una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM.
El agente tensoactivo, si está presente, es preferentemente un polisorbato (PS). En una modalidad más preferida, el polisorbato es polisorbato 80 (PS 80). Los agentes tensoactivos de poloxámero son también adecuados (por ejemplo, Pluronic® F-68).
El poliol, si está presente, es un alcohol de azúcar. En una modalidad más preferida, el alcohol de azúcar es seleccionado del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa y la mayoría preferiblemente sorbitol y trehalosa.
Preferentemente, el poliol está en una concentración de alrededor de 1 a cerca de 10%, más preferentemente de cerca de 2 a cerca de 6%, y aún más preferiblemente de cerca de 3 a 5%, en donde dichos valores son en peso en volumen (p/v) de la composición total.
Un estabilizador, cuando está presente, puede seleccionarse del grupo que consiste de un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal. El aminoácido se puede seleccionar del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina. La sal puede ser seleccionada del grupo que consiste de cloruro de sodio y sulfato de sodio. El ion metálico puede ser seleccionado del grupo que consiste de zinc, magnesio y calcio. Glicina y arginina son estabilizadores particularmente preferidos.
El zinc, magnesio y calcio, cuando están presentes para la estabilización, pueden estar en una concentración de aproximadamente 1 mM a cerca de 100 mM y más preferentemente de alrededor de 1 a cerca de 10 mM.
Glicina, o arginina o combinaciones de las mismas, si están presentes para la estabilización, es en una concentración total de hasta cerca de 300 mM y preferiblemente cerca de 150 a 300 mM.
Metionina, si está presente para la estabilización, está presente en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 10 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml.
El cloruro de sodio, si está presente para la estabilización, está en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, más preferentemente, de cerca de 20 a cerca de 140 mM y aún más preferiblemente menos de cerca de 100 mM.
El sulfato de sodio, si está presente para la estabilización, está en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, más preferentemente, de alrededor de 20 a cerca de 120 mM e incluso más preferiblemente de cerca de 60 a cerca de 100 mM.
EDTA, si está presente para la estabilización, está presente en una concentración de aproximadamente 0.01% a cerca de 0.05%, más preferiblemente de aproximadamente 0.05% a cerca de 0.25% y aún más preferentemente de aproximadamente 0.08% a aproximadamente 0.2%.
Preferentemente, el pH de la composición es de aproximadamente 5 a cerca de 5.5; y es incluso más preferentemente de cerca de 5.2 a 5.4.
En un ejemplo de la modalidad I y II, anteriormente, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, sorbitol o trehalosa en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso en volumen, polisorbato 80 en una concentración de alrededor de 1 a 50 mM y al menos uno del regulador de pH de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, en una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a alrededor de 5.5 y proporciona dicha composición es libre o sustancialmente libre de la combinación de regulador de pH de citrato/fosfato. Además, clasificamos el citrato como los reguladores de pH más pobres y preferentemente evitarlos aunque está aún dentro del ámbito de la invención para formular formulaciones estables de adalimumab que incluyen regulador de pH de citrato, si no la combinación de éstos con fosfato.
En un ejemplo de la modalidad IV, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, sorbitol o trehalosa en una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen y al menos uno de regulador de pH de succinato, histldina, fosfato, tartrato, maleato o cltrato, a una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es substanclalmente libre de un agente tensoactivo y, opclonalmente y preferentemente, libre o sustanclalmente libre de una combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En un ejemplo de la modalidad VI, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, glicina en una concentración de alrededor de 20 a cerca de 200 mM, y al menos uno de regulador de pH de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, a una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es libre o substancialmente libre de poliol; agente tensoactivo (por ejemplo, PS8) es preferentemente, pero opcionalmente presente; y la composición es, opcionalmente, y preferiblemente, libre o sustancialmente libre de una combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En otro ejemplo de la modalidad VI, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, arginina y glicina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mM y al menos uno de los reguladores de pH de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de poliol. El agente tensoactivo (por ejemplo, PS80) preferentemente está pero opcionalmente presente, y la composición es, opcionalmente y preferentemente, libre o sustancialmente libre de la combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En otro ejemplo de la modalidad VI, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM y al menos uno de los reguladores de pH de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición está libre o sustancialmente libre de poliol. El agente tensoactivo (por ejemplo, PS80) preferentemente está pero opcionalmente presente, y la composición es, opcionalmente y preferentemente, libre o sustancialmente libre de la combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En un ejemplo de la modalidad V, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml de cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, polisorbato 80 en una concentración de alrededor de 1 a 50 mM y al menos uno del regulador de pH succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición está libre o substancialmente libre de un poliol y, opcionalmente y preferentemente, libre o sustancialmente libre de regulador de pH de citrato/fosfato.
En un ejemplo de las modalidades I y II, con estabilización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, sorbitol o trehalosa en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente el 10% en peso por volumen, EDTA en una concentración de aproximadamente 0.01% a cerca de 0.5% y al menos uno de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato, como un único regulador de pH, en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde la composición está libre, o sustancialmente libre de una combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En otro ejemplo de las modalidades I y II, con estabilización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 pM, sorbitol o trehalosa en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso por volumen, metionina en una concentración de alrededor de 1 a cerca de 10 mg/ml, % y al menos uno de succinato, histidina, fosfato, tartrato, maleato o citrato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, en donde la composición está libre o sustancialmente libre de cualquier combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En otro ejemplo de las modalidades I y II, con la estabilización adicional del aminoácido, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 pM, anitol, sorbitol o trehalosa (preferiblemente sorbitol) a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente el 10% en peso por volumen y el aminoácido que es preferiblemente uno y no ambos de (a) arginina a una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mg/ml, y (b) glicina a una concentración de cerca de 20 a 200 mg/ml y regulador de pH de histidina o regulador de pH de succinato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5; y en donde la composición está libre o sustancialmente libre de cualquier combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
En otro ejemplo de la modalidad IV, con estabilización adicional del aminoácido, la invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, arginina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mg/ml, glicina en una concentración de aproximadamente 20 a 200 mg/ml, y regulador de pH de histidina o regulador de pH de succinato a una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5 y está libre o sustancialmente libre de poliol; y, opcionalmente, en donde la composición está preferiblemente libre de cualquier combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
Numerosas modalidades de las formulaciones de adalimumab de la presente invención se prepararon en ocho bloques separados de los experimentos, contemplados en el presente documento como "Bloque A" al "Bloque H." Cada bloque tiene 12 a 16 diferentes formulaciones que fueron expuestas a condiciones de almacenamiento acelerado, 1 semana a 40°C y 2 semanas a 25°C. Para cada punto del tiempo la estabilidad física y química de la proteína adalimumab se midió por SEC, RP, UV, pH, CE-IEF y CE-SDS.
MATERIALES Y MÉTODOS 1. Equipo usado en los estudios de la formulación 2. Productos químicos v materiales usados en los estudios de la formulación 3. Columnas HPLC usadas en los estudios de la formulación Procesamiento de Humira®. Experimentos de bloque A utilizan adalimumab presente en Humira® disponible comercialmente. El material Humira® se dializó como sigue: 100 pl de Humira ® se colocó en unidades de mini diálisis con un 3.5 MWCO y se dializó en II de regulador de pH de formulación durante 24 horas de 4 a 8°C. Unas pocas muestras experimentaron un pequeño aumento de volumen debido a la diálisis, pero nunca en la medida en que la concentración del polisorbato 80 cayó por debajo de CMC (concentración micelar crítica).
La concentración de proteína para cada formulación se midió por espectroscopia de absorbancia de UV, utilizando una absortividad molar experimental calculada basada en concentración reportada de Humira®, 50 mg/ml. Para un número de las formulaciones la concentración de proteína se ajustó utilizando un concentrador de giro. La muestra se colocó en el concentrador de giro y rotó a 14,000 RPM por 30 a 60 segundos. La concentración de proteína se comprobó luego con UV. Después de que la concentración de proteína dirigida alrededor de 50 mg/ml se alcanzó las muestras se filtraron a través de un filtro estéril de 0.22 mm en frascos estériles en una campana de bioseguridad. Las muestras se colocaron luego en estabilidad a 40°C para una y dos semanas.
Procesamiento de una proteína de adalimumab propietaria Los estudios de formulación descritos aquí utilizan una proteína biosimilar de adalimumab propietaria que no contiene polisorbato 80. El material se dializó utilizando 7,000 MWCO Slide-A-Lyzers en reguladores de pH de diferentes formulaciones durante 24 horas a una temperatura que varía entre 4 a 8°C. Después de la diálisis se midió la concentración de proteína por UV y se midió el pH de la muestra. La concentración objetivo de las muestras es 50 ± 2.5 mg/ml, que se ajustó si la concentración de la muestra se cayó del intervalo anterior. Algunas de las muestras experimentaron un incremento del volumen de muestra a la dilución, que requiere que la concentración de la proteína incremente. Para estas muestras la concentración de proteína se incrementó mediante el uso de concentradores de giro, generalmente a 14,000 rpm por 30 a 60 segundos. Se ajustó el pH de un número de muestras usando NaOH 1M o HCI 1M para alcanzar el pH objetivo de 5.2.
Después de que la concentración de proteína dirigida y el pH de las muestras se determinaron que están dentro de los parámetros experimentales, las muestras se filtraron a través de un filtro estéril de 0.22 mm en viales estériles en una campana de bioseguridad. Las muestras entonces se colocaron en estabilidad a 40°C durante una semana y 25°C durante dos semanas.
Condiciones de congelación-descongelación: Las muestras congeladas-descongeladas se prepararon en el día de análisis para igualar con t = 0. Las muestras se congelaron a -80°C entre 3 a 7 minutos. La muestra congelada entonces se descongeló a temperatura ambiente hasta que el hielo ha descongelado. El ciclo de congelación y descongelación se repitió cinco veces para cada muestra.
Estudios de agitación Las muestras se agregaron a 150 rpm durante 24 horas a 4°C en una placa oscilante. Un control se preparó y se colocó al lado de la placa oscilante para cada muestra que experimentó la agitación.
Mediciones de DH El pH de cada muestra se midió utilizando una sonda micro-pH. Antes del comienzo del análisis la sonda de pH se calibró con tres estándares de pH ordenados de Fisher. Se midieron los valores de pH de las muestras de estabilidad mediante la transferencia de 60mI de cada muestra de estabilidad al tubo de PCR de 100 pl. La sonda micro-pH entonces se sumergió en la muestra y después el valor estabilizado se registró.
Espectroscopia de absorbancia de UV. La espectroscopia UV se utilizó para medir la concentración de proteína en las muestras. El coeficiente de extinción en mol a 280 nm para la sustancia a granel es 1.6355 mg/ml, el cual se determina empírico. Se midieron las concentraciones de proteína de todas las formulaciones para LB-140 usando una longitud de trayectoria de célula de 0.0096 cm. Debajo están los parámetros de análisis utilizados por LB-140.
Intervalo de exploración: 400 a 200 nm Tiempo promedio (min): 0.1 Intervalo de fecha (nm): 1 Tasa de exploración (nm/min): 600 Conteo de ciclo: 5 Método de cromatografía de exclusión de tamaño (SEO. El método SEC usado para analizar las muestras de estabilidad LB-140 se desarrolló en Legacy BioDesign. A continuación se ofrece un breve resumen del parámetro de método SEC utilizado para el análisis de las muestras de LB-140.
Parámetros del método Información de la columna: ACQUITY UPLC BEH200 SEC, 1.7 um Columna, 4.6 x 150 mm Regulador de pH de análisis: 50 mM fosfato, 250 mM NaCI, pH 6.8 Velocidad de flujo: 0.3 ml/m¡n temperatura de columna: 30 °C Detección: 280 nm Volumen de inyección: 2 ml Temperatura de muestra: Aproximadamente 5°C Método de RP HPLC. El método de HPLC RP se encontró que es establemente indicado y se utilizó para analizar las muestras de estabilidad LB-140. Debajo está un resumen del parámetro del método RP utilizado para el análisis de LB-140.
Parámetros del método Información de la columna: Poroshell 300SB-C8,2.1x75mm,5um Fase móvil A: 98% (v/v) H20/ 2% (v/v) IPA/0.1% (v/v) TFA Fase móvil B: 10% (v/v) H20/ 70% (v/v) IPA/20% (v/v) ACN /0.1% (v/v) TFA Velocidad de flujo: 0.25 ml/min temperatura de columna: 80 °C Detección: 225 nm Volumen de inyección: 1 pl Temperatura de muestra: Aproximadamente 5°C Tiempo de corrida: 15 minutos Gradiente: Análisis de CE-IEF El enfoque isoeléctrico capilar (cIEF) se llevó a cabo como se describe en la Guía de aplicación PA 800 plus publicada por Beckman Coulter. Una descripción más detallada puede encontrarse en un artículo de investigación publicado por Mack et al1. Todos los análisis se realizaron utilizando un sistema de Beckman Coulter P/ACE MDQ (Beckman Coulter, Inc.; Brea, CA) opera a temperatura ambiente con un capilar neutro de 30 cm de longitud total (20 cm efectiva). El capilar neutro se preparó por inmovilización de poli(acrllamida) a la pared capilar usando un método descrito por Gao et al.2 Las muestras cIEF se prepararon al mezclar la proteína de interés en 0.25 mg/ml con una mezcla de urea-gel de cIEF 3M que contiene un anfolito, estabilizador catódico, estabilizador anódico y marcadores de pl. La muestra se inyectó a presión a 9.5 psi en el capilar por 4.1 minutos, después de cuyo tiempo se enfocó al aplicar un voltaje de 25 kV durante 15 minutos entre el analito y catolito. Este paso se siguió por movilización química a 30 kV por 30 minutos entre el analito y el movilizador químico. Los marcadores de ml y la proteína de interés se detectaron con absorbancia a 280 nm durante el paso de movilización. El pl de la proteína se calculó a partir de la ecuación de regresión resultante de pl vs primer momento pico obtenido de los estándares de pl.
Análisis de CE-SDS Se realizó el análisis por CE-SDS bajo condiciones de reducción utilizando un método adaptado del SOP publicado por Beckman-Coulter para determinar la pureza/heterogeneidad de IgG. Brevemente, el anticuerpo se diluyó con agua DDI a 6 mg/ml, desnaturalizado mediante la adición de regulador de pH de muestra (Tris 0.1M/1.0% de SDS, pH 8.0) y reducido mediante la adición de 2-mercaptoetanol; la concentración de anticuerpo final es 1.2 mg/ml. La desnaturalización y reducción se facilitó mediante el calentamiento de la muestra a 70°C durante 10 minutos. La muestra se enfrió durante 10 minutos a temperatura ambiente antes del análisis. Se empleó un paso de centrífuga (300g, 5 min) antes de calentar la muestra y directamente después de enfriarla. El análisis CE se realizó utilizando un sistema MDQ P/ACE de Beckman Coulter operado a temperatura ambiente con un capilar de longitud total de 30 cm (20 cm efectivos, 50 Qn i.d.). Antes de la introducción de la muestra, el capilar se enjuagó consecutivamente con NaOFI 0.1M, HCL 0.1M, agua DDI, y solución de SDS-gel de regulador de pH. La muestra se inyectó electrodnéticamente en 5 kV por 30s seguido por separación a 30 kV por 30 minutos. Para la inyección y separación, el instrumento se operó en modo de polaridad inversa. Los fragmentos de anticuerpos se detectaron usando la absorbancia a 214 nm (adquisición de 4 Hz) y áreas normalizada de tiempo reportadas para picos medidos.
Estudios de la formulación del bloque A Los estudios del bloque A examinaron diferentes sistemas de regulador de pH y utilizaron un material de adalimumab comercialmente disponibles que se re-procesa para estos estudios. Observamos que las referencias de estabilidad de la patente de E.U.A. 8,216,583 de una formulación de adalimumab en relación con el uso de un sistema de regulador de pH de fosfato/citrato a pH 5.2, y de hecho la patente requiere el uso de dicha combinación de regulador de pH. El trabajo que hemos realizado, reflejado aquí, indica que el citrato/fosfato es en realidad una opción de regulador de pH bastante pobre en comparación con otros tal como la histidina y succinato. En los estudios del bloque A posteriores, el pH se mantuvo constante en 5.2. Las concentraciones de manitol y polisorbato 80 también se mantuvieron constantes. Las muestras se mantuvieron a 40°C durante dos semanas. El diseño del estudio se resume en el siguiente cuadro.
CUADRO A Diseño del estudio bloque A El análisis por SEC demostró que la formulación con citrato solo se realizó más mal que la combinación de regulador de pH (cuadro A), indicando que el fosfato es el estabilizador primario en esta combinación. Esto es sorprendente e inesperado, conforme este pH está fuera del intervalo de capacidad de regulador de pH nominal de fosfato, pero dentro del intervalo de regulador de pH de citrato. Además, succinato, histidina y tartrato lo hicieron tan bien o mejor que la combinación de citrato/fosfato, que indica que otros sistemas reguladores de pH proporcionarían estabilidad igual o superior para adalimumab. En consecuencia, la presente invención en una de sus modalidades está dirigida a las formulaciones de adalimumab que exhiben estabilidad a largo plazo, en donde una combinación de regulador de pH de citrato y fosfato se evita a favor de al menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de histidina, fosfato, succinato y tartrato. El acetato es también un reemplazo adecuado para la combinación de regulador de pH de citrato fosfato.
La pureza de estas muestras almacenadas se comprobó mediante RP HPLC (Figura 2). Como con SEC, la formulación de citrato exhibió la estabilidad más pobre, mientras que todos los demás reguladores de pH lo hicieron tan bien o mejor que la combinación de regulador de pH en adalimumab comercialmente disponible (Humira®). Estos resultados demuestran nuestro descubrimiento que al cambiar el regulador de pH (es decir, evitando la combinación de regulador de pH de citrato/fosfato de adalimumab comercial) podría mejorar el perfil de estabilidad de adalimumab.
Estudios de la formulación del bloque B Se realizó un segundo estudio ("BLOQUE B") examinando sólo cambios en las especies de regulador de pH, donde el pH (5.2) no se cambió, como se indica en el cuadro siguiente etiquetado como "diseño de estudio del BLOQUE B". En este caso, la formulación comercial mente disponible para Humira® se utilizó como un control, mientras que todas las otras formulaciones emplearon una proteína biosimilar de adalimumab propietaria. El cuadro B-l, abajo resume el monómero por ciento para las formulaciones de bloque B (así como la cantidad de porcentaje de impureza determinada que es un fragmento de la proteína de adalimumab).
CUADRO B Diseño del estudio bloque B CUADRO B-l Porcentaje de monómero para formulaciones del bloque B en tO despues de dos semanas a 40 C Como puede observarse del cuadro B-l anterior, en el almacenamiento durante dos semanas a 40°C, el contenido de monómero disminuye en más del 1% para todas las muestras en el bloque B, excepto para uno que contiene regulador de pH que contiene histidina (His) (Cuadro B-l). De este estudio hemos descubierto que la probabilidad de que His pueda ser un sistema de regulador de pH superior para adalimumab. (Observamos que el nivel de fragmento medido por SEC reportado para la formulación 2 parece ser incorrecto como todos los demás niveles s del fragmento inicial son menores de 0.1%).
Estudios de la formulación del bloque C Un estudio de detección de formulación a gran escala se realizó en los estudios realizados en el bloque C (véase cuadro C, posterior). Las muestras se almacenaron durante una semana a 40°C (en lo sucesivo denominada "ti") o dos semanas a 25°C (en lo sucesivo denominada "t2"). Estas condiciones se utilizaron durante el resto de nuestros estudios, así que esta terminología se empleará a lo largo de la presente discusión detallada. El bloque C se diseñó para ampliar en la evaluación de regulador de pH realizada en el bloque B. Por otra parte, examinó la glicina (Gly) y/o arginina (Arg) como posibles estabilizadores en lugar de manitol y/o NaCI (cuadro C). Tenga en cuenta que el sistema de regulador de pH utilizado en el producto Humira® emplea el regulador de pH de citrato 8 mm/de fosfato 18 mm, que es la composición de la fórmula 1 del bloque C. En este caso, una proteína biosimilar de adalimumab propietaria se utilizó para la formulación 1 del bloque C, en lugar de la proteína de adalimumab obtenida de Humira® comercialmente disponible.
CUADRO C Diseño del estudio blooue C CUADRO C-l pH medido para las formulaciones del bloque C en tO v ti fuña semana.40°O CUADRO C-2 Contenido de monómero por SEC para formulaciones en el bloque C en tO, ti fuña semana a 40°O v t2 (dos semanas a 25°C) CUADRO C-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque C a tO. ti fuña semana a 40°O. v t2 (dos semanas a 25°a CUADRO C-4 Porcentaje de las bandas vistas en el cIEF de las formulaciones en el bloque C en tO, ti (una semana a 40°C). v t2 f dos semanas a 25°Q CUADRO C-5 Porcentaje de bandas de cadena ligera ( LO. cadena pesada ( HQ. HC no olicosilada. v otras especies para las formulaciones en el bloque C a tO. ti (una semana a 40°C) v t2 (dos semanas a 25°C) Discusión de resultados del bloque C Haciendo referencia al cuadro C-l anterior, el pH se midió y se encontró que es relativamente estable para todas las formulaciones. Sin embargo, los valores de pH inicial son ligeramente superiores para las formulaciones de citrato/fosfato. La formulación menos estable por análisis de SEC parece ser la formulación 1, el uno utilizando el sistema de regulación de pH Humira®. En comparación, hemos descubierto que formulaciones que usan His como el regulador de pH y/o formulaciones que contienen Gly o Arg exhibieron la mayor estabilidad (véase cuadro C-2). Las tendencias similares se observan cuando la pureza por RP HPLC es considerada (véase cuadro C-3). Parece que SEC puede ser un método que indica mejor estabilidad que RP HPLC, aunque, cuando se toma como un todo, el método de RP HPLC parece ser que Indica estabilidad. Basado en los datos del bloque C resumidos anteriormente, hemos descubierto que Histidina es adecuada como un regulador de pH preferido en términos de estabilidad de formulación, y que la glicina o arginina o combinaciones de los mismos, también son componentes de incremento de estabilidad para su inclusión en una formulación de adalimumab.
Las muestras almacenadas se analizaron adicionalmente por cIEF en ti y t2 (cuadro C-4 arriba). Un material de adalimumab propietario exhibe cuatro o cinco picos con intensidades integradas por encima de 1% o menos. En general, existen algunas pequeñas disminuciones en la intensidad del pico principal en almacenamiento. Estas pérdidas son generalmente mayores en ti que en t2. Todavía, no se observan nuevos picos significantes, sugiriendo que hay mínima degradación química que ocurre que podría conducir a cambios en la carga global de la proteína. La varianza de los datos indica que este método, aunque útil para la caracterización, no parece ser indicador de estabilidad.
El método analítico final utilizado para evaluar la estabilidad de la formulación de adalimumab es CE-SDS, que es esencialmente la versión CE de geles de losa SDS-PAGE. Este método indica que las áreas relativas del pico LC disminuyen cuando se almacena a temperaturas elevadas (cuadro C-5), mientras que la cantidad de nuevos picos (acumulativamente llamados 'Otros') incrementa. En conjunto, estos cambios son generalmente menores del 2% para cualquiera de las formulaciones. Hay algunas muestras donde el porcentaje de 'otros' está en el intervalo de 4 a 6%, pero estos son probables artefactos.
Estudios de la formulación del bloque D Otro conjunto de formulaciones se evaluaron como "Bloque D". Dieciséis formulaciones se diseñaron para evaluar otros estabilizadores como alternativas al manitol, tal como sorbitol y trehalosa (véase cuadro D). El bloque D también se examinó usando manitol o NaCI como agente de tonicidad único, en lugar de utilizar una mezcla de los dos excipientes. La estabilidad de pH de las formulaciones estuvo bastante bien, aunque los valores de pH iniciales reales son ligeramente inferiores a los valores objetivo para algunas formulaciones (Cuadro D-l).
CUADRO D Diseño del estudio bloque D CUADRO D-l pH medido para formulaciones del bloque D a tO v ti ( una semana. 40°O CUADRO D-2 Contenido de monómero oor SEC para formulaciones en el bloque D en tO, en ti semana a 40°C), v t2 (dos semanas a 25°Q CUADRO D-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque D a tO. ti fuña semana a 40°O. v t2 (dos semanas a 2S°C) CUADRO D-4 Porcentaje de tas bandas principales vistas en el perfil cIEF de las formulaciones en el bloque D en tO, ti (una semana a 40°C1. v t2 idos semanas a 25°Q CUADRO D-5 Porcentaje de bandas de cadena ligera fLO, cadena pesada ( HO. HC no alicosilada, v otras las formulaciones en el D a tO, ti fuña semana a t2 fdos semanas a 25°C Resultados del bloque D La estabilidad de pH es muy buena para estas formulaciones (cuadro D-l). Una vez más, la formulación comercial de adalimumab (Humira®) se utilizó como un control (pero usando una proteína biosimllar de adalimumab propietaria como la API). La formulación comercial demostró otra vez la estabilidad más pobre por SEC que aquellas que utilizan reguladores de pH tipo fosfato y His (véase cuadro D-2). De los dos reguladores de pH utilizados en Humira®, ahora hemos descubierto que el fosfato es el mejor estabilizador. Esto es sorprendente, conforme el fosfato no tiene prácticamente la capacidad reguladora de pH a pH 5.2, mientras que los reguladores de pH de citrato también tienen este pH. Esto sugiere que las diferencias en el perfil de estabilidad pueden ser debido a la interacción directa del regulador de pH con la proteína, un fenómeno que, en el caso de la formulación comercial de Humira®, creemos que no es entendido o apreciado previamente. En consecuencia, el beneficio comparativo de seleccionar fosfato como un regulador de pH en una formulación de adalimumab, debido a la mayor estabilidad en la formulación versus la selección de una combinación de citrato/fosfato constituye uno de los aspectos importantes de nuestra invención.
El sorbitol y trehalosa muestran mejores perfiles de estabilidad que el manitol cuando se utiliza como agente de tonicidad único en estas formulaciones. También parece que la remoción del polisorbato 80 (80 PS) disminuye un poco la estabilidad. El mejor perfil de estabilidad por SEC parece ser para formulaciones 10 y 11, que contienen altas concentraciones de sorbitol o trehalosa en lugar de manitol/NaCI (cuadro D-2). Estos resultados indican que retirar NaCI de la formulación, o limitar su concentración por debajo de ciertos niveles dirigidos (por ejemplo menos de aproximadamente 100 mM), será beneficioso para la estabilidad. (Observamos que manitol parecen ser un ingrediente de estabilización, pero en los niveles preferentemente anteriormente 150, y más preferentemente.
Los datos RP indican que el citrato o fosfato proporciona mejor estabilidad que la combinación usada en Humira® (cuadro D-3). Una vez más, la anulación de la combinación de citrato/fosfato representa una característica importante de nuestra invención. No podía haberse conocido o predicho que el citrato solo, o fosfato solo proporcionaría mejor estabilidad de la formulación que el sistema regulador de pH comercial que comprende una combinación de citrato y fosfato.
Los análisis de cIEF se ejecutaron para muestras de bloque D (cuadro D-4 anterior). Como antes, hay alguna disminución en la intensidad del pico principal, pero no se observan nuevos picos. En algunos casos, hay un pequeño incremento en la intensidad de los picos más ácidos. Las disminuciones en el pico principal parecen ser más grandes en ti que en t2, sugiriendo que la degradación a 5°C sería casi imperceptible. Aún, en general parece ser menos de 5% (y probablemente mucho menos del 5%) es degradante según lo medido por cIEF (cuadro D-4). Asimismo, poca degradación es vista por CE-SDS (cuadro D-5). Como mucho de 2 a 4% de degradación se observa, pero la variabilidad en el método hace que sea difícil determinar si estos son cambios reales. Parecen ser los más altos niveles de impureza (otros) para las formulaciones 1 y 2 y 10 a 14.
Estudios de la formulación del bloque E Este bloque de formulaciones se diseñó para evaluar la estabilidad de las formulaciones en los niveles de pH diferentes. Si no se especifica un regulador de pH, el regulador de pH de acetato (10 mM) se empleó (cuadro E). Un objetivo secundario es evaluar Gly y Arg en concentraciones más altas y en combinación como estabilizadores alternativos para manitol y NaCI.
CUADRO E Diseño del estudio bloque E CUADRO E-l pH medido para formulaciones del bloque E a tO v ti fuña semana. 40° CUADRO E-2 Contenido de monómero ?r SEC formulaciones en el bloque E a tO, ti semana a 40°C , v t2 (dos semanas a 25°Q CUADRO E-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque E a tO. ti (una semana a 40°C^ y t2 fdos semanas a 25°C CUADRO E-4 Porcentaje de bandas de cadena ligera (LO, cadena pesada ( HC1. HC no glicosilada. v otras especies para las formulaciones en el bloque E a tO, ti fuña semana a 40°C1 v t2 (dos semanas a 25°C1 CUADRO E-5 Porcentaje de las bandas principales vistas en el perfil cIEF de las formulaciones en el bloque E en tO, ti (una semana a 40°C1. v t2 (dos semanas a 25°C1 Resultados de estudios del bloque E La estabilidad de pH es modesta, con aumentos en el pH que ocurren en ti para muchas de las formulaciones, especialmente aquellos reguladas de pH con acetato a pH bajo (cuadro E-l anterior). Dos de las muestras (formulaciones de 6 y 12) gelifican en ti.
Existen pérdidas considerables en el contenido de monómero para las muestras de pH 3.5 (cuadro E-3), mientras que las muestras de pH 5.2 despliegan estabilidad comparable a la que se observó en los bloques anteriores. Es evidente también que la degradación es mucho más pronunciada a 40°C que a los 25, a pesar de ser almacenadas por dos veces el periodo de tiempo. De hecho, la formulación 8 perdió menos de 1% del monómero en t2 (cuadro E-2). Las formulaciones Gly y Arg todas despliegan buena estabilidad, siempre y cuando el pH se mantenga en 5.2. Los datos de este bloque de estudios confirman nuestro descubrimiento de que glicina o arginina, o una mezcla de éstos son buenos estabilizadores en una formulación de adalimumab.
Los datos de RP HPLC muestran grandes disminuciones en la pureza, aunque no son tan grandes en cuanto a la pérdida de monómero por SEC (cuadro E-3). Esto sugiere que la inestabilidad química es menor que la inestabilidad física. Al igual que con los resultados de SEC, la pérdida de estabilidad es más pronunciada en ti que en t2.
Los resultados de CE-SDS muestran grandes incrementos en nuevos picos, con la otra categoría de otro que aumenta a 15-20% para las muestras de bajo pH en ti (cuadro E-4). La formulación más estable por CE-SDS parece ser la formulación 11, que contiene tanto Gly como Arg como los modificadores/estabilizadores de tonicidad.
Encontramos dificultades que ejecutan el cIEF para muchas de las muestras de bloque E. Sin embargo, dada la estabilidad claramente inferior a pH 3.5, es poco probable que cIEF proporcione cualquier información nueva sobre los perfiles de estabilidad. Por ejemplo, la formulación 4 (pH 3.5) que muestra una separación del pico principal en ti.
Estudios de la formulación del bloque F Los estudios del bloque F están destinados a investigar la estabilidad para la formulación que contiene His usando manitol, Gly o Arg como el único modificador de tonicidad (cuadro F posterior). También sirvió como una oportunidad para evaluar los aditivos tales como EDTA y metionina (Met), que pueden ser efectivos para reducir la oxidación. Además, una concentración de citrato alta y una formulación de concentración de fosfato alta se examinan.
CUADRO F Diseño del estudio bloque F CUADRO F-l pH medido para formulaciones del bloque F a tO v ti (una semana, 40°Q CUADRO F-2 U1 Contenido de monómero SEC formulaciones en el semana a 40°O, 00 (dos semanas a 25°Q CUADRO F-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque F a tO. ti fuña semana a 40°O. v t2 idos semanas a 25°Q CUADRO F-4 Porcentaje de bandas de cadena ligera (LC), cadena pesada (HC), HC no alicosilada, v otras especies para las formulaciones en el bloque F a tO, ti (una semana a 40°C1 v t2 (dos semanas a 25°C1 CUADRO F-5 Porcentaje de las bandas vistas en el cIEF de las formulaciones en el bloque F en tO, ti (una semana a 40°C). v t2 (dos semanas a 25°C1 Resultados del bloque F En este bloque de las formulaciones, los valores de pH son ligeramente menores que el valor objetivo de pH 5.2 (cuadro F-l). Además, el pH cambia de aproximadamente 0.1 unidades para la mayoría de las formulaciones cuando se mide en ti. Estas diferencias son consideradas cuando se construyen modelos matemáticos de los datos, como explica a continuación.
La adición de EDTA parece mejorar la estabilidad para la peor formulación (formulación 1). Si aumenta la estabilidad en general es menos clara, basada en los datos de SEC (cuadro F-2). Las formulaciones que contienen altas concentraciones de Arg o Gly todas se realizan bastante bien en almacenamiento (cuadro F-2).
Las purezas iniciales por RP HPLC son universalmente menores de lo esperado para estas formulaciones (cuadro F-3). En el almacenamiento en ti y t2, hay algunas ligeras diferencias, con formulaciones basadas en Gly y Arg que muestran la mayor estabilidad. Basado en los datos de RP HPLC, EDTA no parecen ser un importante estabilizador (cuadro F-3). Asimismo, el efecto de Met parece ser mínimo en la estabilidad según lo medido por RP HPLC o SEC, con la excepción del contenido de monómero para la concentración de Met mayor (cuadro F-2, formulación 7).
El análisis por CE-SDS indica que muy poca degradación ocurre en almacenamiento (generalmente menos del 1% aumento en el "otro") (cuadro F-4). Sin embargo, existen algunas formulaciones que comienzan con contenido de 'otro' mayor (formulaciones de 4 a 7, por ejemplo). Estas son todas las formulaciones que usan una alta concentración de manitol (240 mm). Lo mismo parece ser cierto para las formulaciones que contienen manitol 120 mm.
En cuanto al análisis por cIEF, hay pocos cambios en las intensidades relativas de los picos principales, al menos de manera sistemática que permiten discernir las tendencias de estabilidad (cuadro F-5). En general, los cambios son más pequeños en t2 que en ti.
Estudios de formulación del bloque G Los estudios de formulación de bloque G examinaron una variedad de formulaciones con combinaciones de Gly y Arg como los estabilizadores primarios (cuadro XXXIV). Además, se evaluaron dos de otros agentes tensoactivos (Pluronico F-68 y polisorbato 20, PS 20) además de PS 80. Finalmente, se evaluó un intervalo de concentraciones de PS 80.
CUADRO G Diseño del estudio bloque G CUADRO G-l PH medido para formulaciones del bloque G en tO, ti furia semana.40°C , v t2 (dos semanas, 40°O CUADRO G-2 Contenido de monómero por SEC para formulaciones en el bloque G a tO. ti fuña semana a 40° O, y t2 (dos semanas a 25°Q CUADRO G-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque G a tO, ti fuña semana a 40°C1. v t2 (dos semanas a 25°C) en CUADRO G-4 de bandas de cadena ligera (LC), cadena pesada fHO, HC no alicosilada. v ¡es cara las formulaciones en el bloque G a tO. ti fuña semana a 40°C) v t2 (dos semanas a 25°C1 CUADRO G-5 Porcentaje de las bandas principales vistas en el perfil cIEF de las formulaciones en el bloque G en tO. ti (una semana a 40°CV v t2 (dos semanas a 25°C CUADRO G-6 Diseño del estudio del bloque G para F/T v estudios de agitación CUADRO G-7 Contenido de monómero por SEC para formulaciones selectas en el bloque G que no se trataron (Q, inactivo), experimentaron 5 ciclos F/T o se sometieron a agitación durante 24 horas CUADRO G-7 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones selectas en el bloque G que no se trataron (Q, inactivo), experimentaron 5 ciclos F/T o se sometieron a agitación durante 24 horas Resultados del bloque G Todos los valores de pH están cerca de los valores objetivo (cuadro G-l), con cambios relativamente pequeños que ocurren en almacenamiento. Parece que hay cierta preferencia en términos de polisorbatos sobre F-68 en términos de estabilidad, de acuerdo con lo medido por SEC (cuadro G-2). Sin embargo, las diferencias son relativamente pequeñas. Parece que las formulaciones de succinato (formulaciones 9 y 10) parecen haberles ido razonablemente bien en cuanto al contenido de monómero retenido.
Los datos de RP HPLC son muy cercanos, haciendo cualquier determinación de las diferencias de estabilidad prácticamente imposibles (cuadro G-3). Estos datos sólo serán interpretables cuando se examinan en el contexto más grande de todos los bloques de los estudios de clasificación.
Los resultados de CE-SDS sugieren que PS 20 es el mejor estabilizador en el 0.1% de concentración para la formulación de Humira® (formulaciones 1 a 3) (cuadro G-4). De lo contrario, las diferencias parecen ser demasiado pequeñas y variables para establecer cualquiera de las conclusiones generales.
Como se ha observado antes, los resultados para los datos de cIEF son variables lo suficiente para hacer la interpretación difícil (cuadro G-5). Parece que ios cambios son más pequeños en las formulaciones de Gly/Arg que para las formulaciones que usan otros estabilizadores, como el manitol. Aún, en general, la estabilidad por cIEF parece para ser bastante buena para muchas de las formulaciones en este estudio.
Estudios del bloque G (F/T v agitación).
Para una formulación líquida, es importante evaluar la sensibilidad a la tensión interfacial. Se seleccionaron dos tipos de estudios de tensión. El primero es la agitación a 150 rpm en un agitador orbital durante 24 horas a 2-8°C. El segundo es cinco ciclos sucesivos de congelación y descongelación (F/T), donde este ciclo debe generar crecientes cantidades de proteína de daño, si la proteína es sensible al daño interfacial. Cuatro formulaciones del bloque G se seleccionan para la evaluación, y estas son resaltadas en texto en negritas azul en el cuadro G-6.
En la delación de F/T repetida, hay una disminución muy pequeña en el contenido de monómero para todas las formulaciones probadas (cuadro G-7). Por lo tanto, parece que hay poca sensibilidad interfacial se forma en esta tensión y que la presencia de 80 PS no es crítica para la protección. En cuanto a las muestras agitadas, las pérdidas son incluso más pequeñas. Las tendencias en los datos de RP FIPLC son esencialmente las mismas (cuadro G-7). Hay pequeñas pérdidas, si existe alguna, en la pureza con la exposición a la tensión interfacial.
Estudios de formulación del bloque H Las formulaciones de bloque H se enfocaron en tres aspectos de la formulación de adalimumab: (1) altas concentraciones de proteína, (2) formulaciones sin reguladores de pH presentes (aparte de la proteína) y (3) el uso de varias combinaciones de regulador de pH además de citrato-fosfato (véase cuadro H).
CUADRO H Diseño del estudio bloque H *** denota adaiimumab biosimilar propietario CUADRO H-l PH medido para formulaciones del bloque H en tO, ti fuña semana. 40°Q, v t2 (dos semanas. 40°Q CUADRO H-2 Contenido de monómero por SEC para formulaciones en el bloque H en tO, en ti (una semana a 40°C), y t2 (dos semanas a 25°C) CUADRO H-3 Porcentaje de pureza por RP HPLC para formulaciones en el bloque F a tO, ti fuña semana a 40°O, y t2 (dos semanas a 25°Q CUADRO H-4 Porcentaje de bandas de cadena ligera (LC). cadena pesada PHO. HC no qlicosilada, y otras especies para las formulaciones en el bloque h a tO, ti fuña semana a 40°C v t2 fdos semanas a 25°C) CUADRO H-5 Porcentaje de las bandas vistas en el cIEF de las formulaciones en el bloque H en tO, ti fuña semana a 40°C1. v t2 (dos semanas a 25°C1 Resultados del bloque H La estabilidad de pH de estas formulaciones es aceptable (< 0.1 unidades), con excepción de formulaciones 4 y 5. Estas son las formulaciones libres de regulador de pH que usan Gly y Arg como los estabilizadores (cuadro H-l). También existe un ligero aumento en el pH para la formulación 1 (la formulación de Humira® en la concentración de proteína de 100 mg/ml).
La estabilidad de las formulaciones de bloque H es supervisada usando SEC y RP HPLC. Existe poca pérdida en el contenido de monómero, con la formulación 1 parece ser al menos estable por SEC (cuadro H-2). En 100 mg/ml de API biosimilar de adalimumab la formulación regulada de pH de histidina que contiene Gly y Arg parece ser bastante estable. En general, la mejor combinación de regulador de pH parece ser His-succinato (formulaciones 7 y 12). Las formulaciones libres de regulador de pH con Gly y Arg presentan estabilidad aceptable también (cuadro H-2). Los datos de RP HPLC indican que las formulaciones libres de regulador de pH (4 y 5) no pueden ser lo bastantes buenas como se muestra por SEC (cuadro H-3), con disminuciones medibles en pureza, pero se cree que son satisfactorias para la obtención de una formulación que tiene estabilidad a largo plazo.
Los datos de CE-SDS detectaron el menor cambio en la formulación 12, que es una formulación de His-succinato (cuadro H-4). El cambio más grande en ti se produce con la formulación 7, que también es una formulación de His-succinato, pero que usa manitol y NaCI como los modificadores de tonicidad.
Modelado de PLS Método PLS Los datos para las formulaciones de adalimumab en bloques de A a H se analizaron juntos utilizando un método quimiométrico denominado mínimos cuadrados parciales (PLS).
Las descripciones detalladas del modelado de PLS han sido publicadas. Véase, por ejemplo, Katz, M.H. Multivaríate Ana/ysis: A Practice Guide for CHnicians. Cambridge University Press, New York, pp. 158-162 (1999); Stahle, L, Wold, K., Multivariate data analysis and experimental design in biomedical research. Prog. Med. Chem. 1988, 25: 291-338; Wold S. PLS-regression: a basic tool of chemometrics. Chemom. Inte/I. Lab. Syst. 2001, 58: 109-130; and Martens, H.; Martens, M. Multivariate Analysis ofQuaiity: An Introduction, Wilcy and Sons, Chichester, UK (2001).
Para cualquier matriz grande de valores, donde existe un número razonable de muestras (juntos formando la llamada matriz X), se pueden construir modelos matemáticos que explican la mayor cantidad de varianza en la(s) variable(s) dependiente(s) de interés (la matriz Y). La mejor descripción única de la relación entre la variación de la matriz X y el extremo (la matriz Y) se llama el primer componente principal, PCI. El siguiente componente importante (en términos que describen la varianza en la matriz Y) es llamado el segundo componente principal, PC2 y así sucesivamente. Muy frecuentemente, sólo uno o dos PC son requeridos para explicar la mayor parte de la varianza en la matriz Y. Cada una de estas PC contiene alguna contribución de cada una de las variables en la matriz X. Si una variable dentro de la matriz X contribuye fuertemente a la construcción de un PC determinado, entonces se alinea como que es significativo. De hecho, se pueden calcular los coeficientes de regresión para cada variable en la matriz X para un modelo determinado, donde un modelo es el compuesto mixto de un cierto número de PC con el fin de proporcionar una descripción adecuada de la matriz Y. En resumen, PLS toma información de la matriz X, calcula el número deseado de PC y construye un modelo adecuado. El modelo que incluye todas las muestras se denomina un modelo de calibración [1,2]. El coeficiente global de determinación (r2) indica la calidad del modelo. Todos los cálculos de PLS se realizaron utilizando el software Unscrambler® software (CAMO, Corvallis, OR). Un análisis de PLS hecho con una sola variable en la matriz Y se denomina análisis de PLS1. La construcción de un modelo que se ajuste a múltiples variables en la matriz Y se llama análisis de PLS2.
Una validación cruzada completa se realiza en todos los modelos de calibración usando las téenicas estándar. Brevemente, se remueve una muestra en un tiempo, el conjunto de datos se recalibra, y se construye un nuevo modelo. Este procedimiento se repite hasta que todas las muestras de calibración se remueven una vez y se cuantifica como un modelo de validación. Por lo tanto, el primer conjunto, que contiene todas las muestras se conoce como el conjunto de calibración y después de la validación cruzada como el conjunto de validación. El algoritmo de Jack-knife (véase, Martens et al.) se utilizó para determinar la significancia estadística para cualquier factor utilizado en la construcción de los modelos PLS descritos anteriormente.
Modelado de PLS de formulaciones de adalimumab (Bloques B, C y DI (Vease las figuras 3 a 121 Nota: Las gráficas de superficie de PLS representadas en las figuras 3 a 12 se basan en los datos obtenidos de bloques B, C y D. La siguiente es una discusión de los resultados reflejados en el diagrama de superficie PLS que se muestra en las figuras 3 a 12.
Modelo 1 de PLS-fiqura 3 La figura 3 contiene una representación del contenido del monómero en ti (modelo 1) en función de las concentraciones de citrato y fosfato. El pH se ha fijado en 5.2. El modelo indica que fosfato y citrato por sí mismos son desestabilizadores débiles (no para significancia estadística), junto con tartrato y maleato. En comparación, el succinato, que es estructuralmente similar a citrato, tartrato y maleato, es un débil estabilizador. El único regulador de pH que se encontró que es un estabilizador significante es histidina. Ninguno de estos hallazgos podría haberse previsto basado en la literatura o el examen de la estructura química de cada regulador de pH. El modelo también indicó que cuando el regulador de pH de citrato y de fosfato se utilizan juntos, la formulación es menos estable. Si uno utiliza sólo un único regulador de pH, especialmente fosfato, la mejora la estabilidad. Esto es sorprendente, conforme el fosfato tiene poca o ninguna capacidad reguladora de pH a pH 5.2, mientras que el regulador de pH de citrato la tiene. Ninguno de este comportamiento podría haberse previsto basado en lo que se conoce en la téenica.
Modelo 2 de PLS-fiaura 4 La figura 4 contiene una descripción del contenido del monómero en t2 (modelo 2). Asimismo, un modelo se construyó usando el contenido de monómero por SEC en t2 como el punto final. Este modelo también demostró que la estabilidad es menor cuando citrato y fosfato se utilizan juntos. La menor estabilidad se mostró cuando citrato está por encima de 10 mM y fosfato está entre 5 y 15 mM. La estabilidad mejora cuando la concentración de citrato se disminuye y/o la concentración de fosfato es disminuida o elevada. Estos hallazgos sugieren que una composición de regulador de pH único es preferida. La misma tendencia en la estabilización del regulador de pH se observa como con el modelo 1 de PLS, con citrato y fosfato siendo estabilizadores débiles (no estadísticamente significativo), mientras que la histidina es un estabilizador fuerte (estadísticamente significativo).
Modelo 1 de PLS-fiaura 5 La figura 5 es un modelo 1 de PLS que muestra el efecto de la hlstldina y glicina en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en ti (modelo 1). Este modelo indica que la combinación de histidina y glicina produjo muy buenos resultados de estabilidad. Tanto la histidina (His) como la glicina (Gly) se determinó que son estabilizadores. La menor estabilidad en la superficie de respuesta (mostrada en azul) es cuando existe la menor concentración de His y Gly. El efecto de His en la estabilidad es mayor, con 20 mM de His que proporciona estabilización comparable con 120 mM Gly (tenga en cuenta las esquinas opuestas de la gráfica). El modelo indica que habrá un beneficio aditivo a la estabilidad mediante el uso de ambos excipientes, con la mayor estabilidad que ocurre cuando la concentración de His es de 20 mM y la concentración de Gly es 120 mM.
Modelo 1 de PLS-fiaura 6 La figura 6 es un modelo 1 de PLS que muestra el efecto de la arginina y sorbitol en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en ti (modelo 1). Este modelo indica que la arginina era un buen estabilizador, mientras que el sorbitol es un pobre estabilizador. Asimismo, la arginina (Arg) proporciona un grado de estabilización que es similar al que se encuentra para Gly. La estabilidad más pobre como se indica por este modelo es cuando la concentración de Arg es baja y la concentración de sorbitol es baja (el área azul de la gráfica). Conforme las concentraciones de cada excipiente se incrementan, el contenido de monómero en ti se incrementa. El efecto del sorbitol es aproximadamente lineal con la concentración, mientras que el efecto de Arg parece que se incrementa más rápidamente una vez que la concentración excede 60 mM. Aún aunque el sorbitol se predice que incrementa la estabilidad de adalimumab en términos de contenido de monómero retenido, su capacidad para incrementar la estabilidad es menor que la encontrada por Gly y Arg (sobre una base molar).
Modelo 1 de PLS-fiaura 7 La figura 7 es un modelo 1 de PLS que muestra el efecto del pH y de histidina en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en ti (modelo 1). Este modelo indica que histidina parece ser el mejor regulador de pH, mientras que el pH debe ser preferiblemente en 5 o superior para una mejor estabilidad.
Modelo 2 de PLS-fiaura 8 La figura 8 es un modelo 2 de PLS que muestra el efecto del pH y de histidina en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en t2 (modelo 2). Este modelo indica que histidina parece ser el mejor regulador de pH, mientras que el pH debe ser preferiblemente en 5 o superior para una mejor estabilidad. Los resultados indican que el pH óptimo es cerca de 5.2. De todos los reguladores de pH que se examinaron, la histidina proporciona el mayor grado de estabilización. Esta superficie de respuesta ilustra dos puntos importantes. En primer lugar, la estabilidad parece ser máxima cerca de pH 5.2, cayendo a un pH superior e inferior. En segundo lugar, la histidina se muestra que proporciona un incremento significativo en la estabilidad. Cuando la histidina se utiliza en 20 mM, proporciona un incremento marcado en la estabilidad en concentraciones reguladoras de pH inferiores. De hecho, el efecto parece ser no-lineal, con más estabilización que ocurre de 10 a 20 mM que de 0 a 10 mM. Además, la pérdida de estabilidad es más abrupta en el pH más alto que en el pH más bajo.
Modelo 2 de PLS-fiaura 9 La figura 9 es un modelo 2 de PLS que muestra el efecto de trehalosa y PS80 sobre la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en t2. Este modelo indica que trehalosa parece ser un estabilizador débil, mientras que PS80 mejora la estabilidad térmica. La superficie de respuesta que se muestra en la figura 9 indica que PS 80 es un potente estabilizador para la protección de adalimumab contra la tensión térmica, con una concentración de 0.1% que proporciona máxima estabilidad. La concentración de PS 80 no ha sido variada distinta a 0 y 0.1%. En comparación, este modelo muestra que el efecto de estabilización de la trehalosa es bastante pequeño, ciertamente menos de lo que se observó con sorbitol.
Modelo 2 de PLS-fiaura 10 La figura 10 es un modelo 2 de PLS que muestra el efecto del manitol y PS80 sobre la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en t2 (modelo 2). Este modelo indica que manitol parece ser un desestabilizador, mientras que PS80 mejora la estabilidad térmica. El modelo de PLS que usa el contenido de monómero por SEC en t2 permite examinar los efectos relativos de alguno de los factores incluidos en el modelo. A medida que la concentración de manitol incrementa, la estabilidad global disminuye. En comparación, el impacto de PS80 sobre la estabilidad es algo pequeño.
Modelo 1 de PLS-fiqura 11 La figura 11 es un modelo 1 de PLS que muestra el efecto del manitol y NaCI en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en ti (modelo 1). Este modelo indica que el manitol y NaCI ambos parecen ser desestabilizadores. La estabilidad, como se indica por el contenido de monómero en ti, es más baja cuando la concentración de manitol es en cualquier lugar por debajo de 150 mM. Asimismo, la adición de NaCI disminuye también la estabilidad de adalimumab.
Modelo 1 de PLS-fiaura 12 La figura 12 es un modelo 1 de PLS que muestra el efecto de EDTA y metionina en la estabilidad de las formulaciones. Contiene una representación del contenido del monómero en ti. En el caso de EDTA, la estabilidad disminuye ligeramente conforme la concentración de este aditivo incrementa. En contraste, la adición, de Met parece mejorar la estabilidad.
Modelado de PLS de formulaciones de adalimumab para los bloques B a G (Véase las figuras 13 a 281 El primer modelo de PLS ("Modelo A de PLS1 El primer modelo de PLS (modelo A de PLS) utiliza la diferencia en el contenido de monómero en ti como el punto final. El modelo empleó tres PC y tiene un coeficiente de correlación para el conjunto de calibración de 0.83 y un valor r de 0.67 para el conjunto de validación. Es un modelo cuadrático que incluye términos de interacción de pH-regulador de pH y regulador de pH-regulador de pH.
CUADRO J Coeficientes PLS del "modelo A" Nota: Los coeficientes de correlación globales para cada factor lineal incluye en el primer modelo PLS (PLS modelo A) mediante la diferencia en el contenido de monómero por SEC en ti como el punto final. Los factores que se consideran estadísticamente significativos se resaltan en negritas.
La calidad del modelo es aceptable, teniendo en cuenta los coeficientes de correlación de los conjuntos de calibración y validación. Los coeficientes de correlación generales de los distintos factores incluidos en el modelo se resumen en el cuadro J. Tenga en cuenta que los términos cuadráticos y de interacción no figuran aquí. Como el punto final es la diferencia en el contenido de monómero, uno desea minimizar este valor. Por lo tanto, los estabilizadores exhiben los coeficientes de correlación negativos, mientras que los desestabilizadores tienen valores r positivos. De los estabilizadores, His, Gly, Arg y PS 80 son los más potentes, aunque manitol y succinato también tienen un efecto estabilizador (cuadro J). Mientras tanto, existen algunos desestabilizadores significantes, tal como NaCI, citrato y fosfato. Tenga en cuenta que estos modelos son un compuesto mixto de todos los datos de estabilidad que se reunieron a través de los distintos bloques de formulaciones, A a H, y las formulaciones individuales podrían variar del modelo. Mientras que el cuadro de coeficientes de correlación es útil para medir los efectos de los varios factores, no capturan los efectos no lineales y de interacción, así que es útil observar las superficies de respuesta para examinar los efectos de varios parámetros en mayor detalle, como se muestra en las superficies de respuesta que se reproducen en las figuras 13 a 28.
Discusión del modelo A de PLS-Fiquras 13 v 14.
La patente '583 de Krause describe el sistema regulador de pH de citrato-fosfato que es integral para la estabilidad del producto. Nuestros estudios demuestran que este no es el caso. La estabilidad más pobre podría ocurrir cuando estos dos reguladores de pH se usaron en combinación y el efecto empeoraría a medida que incrementan las concentraciones del regulador de pH, de acuerdo con este modelo (Figura 13[1]). La superficie de respuesta indica que el fosfato y citrato se desestabilizan igualmente, contrariamente a algunas observaciones anteriores, pero la naturaleza cuantitativa de estas superficies debe considerarse con algún cuidado conforme incluyen datos de todas las formulaciones de bloques B a H.
El efecto del pH y His se muestra en la figura 14. Muestra que His está desestabilizando a bajo pH, donde está claramente fuera de la capacidad reguladora de pH de His. Otra vez, este resultado es una función de todas las observaciones de pH en este estudio, no sólo aquellas que involucran His (aunque esto podría hacerse). De acuerdo con esta superficie de respuesta, el pH óptimo puede ser más cercano a 5.4 que 5.2, aunque la superficie es relativamente plana a través de esta región, lo que indica una superficie de respuesta superficial de pH 5 a 5.4 (figura 14).
Discusión del modelo A de PLS-Fiaura 15 La superficie de respuesta para Gly y Arg se muestra en la figura 15. Los estudios repetidamente muestran que estos dos aminoácidos pueden ser potentes estabilizadores de adalimumab. Tenga en cuenta que la mínima diferencia en el contenido de monómero (es decir, la parte azul de la superficie) se alcanza en 100 mM Arg, pero en 200 mM Gly, sugiriendo que Arg puede ser el mejor estabilizador para adalimumab en pH 5.2.
Discusión del modelo A de PLS-Fiaura 16 La superficie de respuesta final que se muestra para el modelo A de PLS es para el efecto de NaCI y PS 80 (Figura 16). Demuestra que la estabilidad de adalimumab disminuye con la adición de NaCI, especialmente por encima de 100 mM. Mientras tanto, PS 20 proporciona estabilidad significante cuando se usa por encima de 0.04%.
El segundo modelo de PLS (Modelo B de PLS1 El segundo modelo de PLS (Modelo B de PLS) utiliza el contenido de monómero en ti y t2 como los puntos finales. El modelo empleó cuatro PC y tiene un coeficiente de correlación para el conjunto de calibración de 0.82 y un valor r de 0.67 para el conjunto de validación. Es un modelo cuadrático que incluye términos de interacción de pH-regulador de pH y regulador de pH-regulador de pH. En términos de calidad de modelo, esto es comparable con el primer modelo de PLS descrito anteriormente.
CUADRO K (D Coeficientes PLS de correlación del "modelo B' Los puntos finales del modelo B de PLS son los contenidos de monómero totales en ti y t2. Por lo tanto, uno desea maximizar estos valores. Esto significa que los estabilizadores con coeficientes de correlación positivos y desestabilizadores mostrarán valores r negativos (cuadro K). Al igual que con el modelo anterior, citrato, fosfato y NaCI son desestabilizadores significantes. Por otro lado, His, Gly Arg y PS 20 son estabilizadores potentes. En este modelo, trehalosa, sorbitol y manitol tienen muy poco efecto. Las principales diferencias son que el pH es ahora un factor significante y que EDTA es un desestabilizador significante, mientras que Met parece ser un estabilizador también.
Discusión del modelo B de PLS-Fiqura 17 Este modelo sugiere que la adición de citrato tiene poco efecto sobre la estabilidad si el fosfato está ausente (vista del borde posterior de la superficie de respuesta de la figura 5). Por otro lado, el fosfato añadido disminuye el contenido de monómero (vista al borde de la mano derecha) y la combinación es aún más desestabilizadora (figura 5). Así, la combinación de regulador de pH de citrato-fosfato no es efectiva en la estabilización de adalimumab, contrariamente a lo que se enseña por la patente '583. El efecto de desestabilización de fosfato es aproximadamente tres veces mayor que el de citrato de acuerdo con este modelo.
Discusión del modelo B de PLS-Fiaura 18 El uso de His en pH bajo tiene pocos o efectos perjudiciales (figura 18[6\). Sin embargo, cuando se las emplea en pH 5.2 o superior, el His proporciona un incremento significativo en la estabilidad (como se mide por el contenido de monómero para SEC).
Discusión del modelo B de PLS-Fiqura 19 La superficie de respuesta para Gly y Arg se muestra en la figura 19. Incluyendo ambos estabilizadores en altas concentraciones podría ser beneficioso para la estabilidad, pero poco práctico por razones de tonicidad. Parece que Arg es el estabilizador más potente en este modelo comparado con Gly, donde una concentración de 75 mM de Arg tiene el mismo efecto que ~120 mM Gly. El modelo indica que uno solo podría trabajar bien, o que una combinación podría ser efectiva también.
Discusión del modelo B de PLS-Fiqura 20 El modelo B de PLS muestra un modesto efecto del manitol en la estabilidad, mientras que PS 80 es un estabilizador efectivo sobre las concentraciones cerca de 0.05% (figura 20). Por lo tanto, uno podría concluir de estos datos que una formulación estable podría estar comprendida de 240 mM manitol y 0.1% PS 80 a pH 5.2.
Discusión del modelo B de PLS-Fiqura 21 Durante todo el proyecto, parece que el NaCI es un desestablllzador de adallmumab, especialmente cuando la concentración alcanza 100 mM o mayor, como se muestra en esta superficie de respuesta (figura 21). Mientras que sólo algunas formulaciones se probaron que incluían EDTA, parece que este excipiente está desestabilizando, a menos que la concentración sea ~0.1%. También tomamos nota de que el efecto de Met es favorable con respecto a la estabilidad, pero no probó ser un efecto significante, probablemente porque se evaluaron relativamente pocos ejemplos.
Discusión del modelo B de PLS-Fiaura 22 La superficie de respuesta final del modelo B de PLS que se considera es el efecto de succinato y His (figura 22). El modelo incluye todas las interacciones relevantes de regulador de pH-regulador de pH. Esta superficie muestra que succinato tiene pocos o incluso efectos perjudiciales sobre sí mismo (véase el borde delantero del diagrama). Sin embargo, en conjunto con His prueba incrementar la estabilidad general (por ejemplo, observe el borde posterior de la superficie). Por lo tanto, un sistema de regulador de pH de His-succinato parece ser el más favorable de todas las combinaciones de regulador de pH probadas hasta la fecha.
El tercer modelo de PLS í Modelo C de PLS1 El tercer modelo C de PLS utiliza la diferencia de pureza por ciento por RP HPLC en ti como el punto final. El modelo empleó dos PC y tiene un coeficiente de correlación para el conjunto de calibración de 0.86 y un valor r de 0.67 para el conjunto de validación. Es un modelo cuadrático que incluye términos de interacción de pH-regulador de pH y regulador de pH-regulador de pH. En términos de calidad de modelo, esto es muy similar al modelo anterior.
CUADRO L Coeficientes PLS de correlación del "modelo C" El modelo C de PLS demuestra que RP HPLC está indicando estabilidad, aún aunque la sensibilidad pueda ser menor que para SEC. El modelo considera que tanto el fosfato como el citrato son desestabilizadores, con el efecto de fosfato siendo estadísticamente significante (cuadro LI). Asimismo, el acetato es un desestabilizador fuerte como es EDTA. Gly y Arg se muestra que son estabilizadores, pero los efectos no se consideran que sean estadísticamente significantes. Sólo His se encontró que es un estabilizador significante (junto con la concentración de proteínas).
Discusión del modelo C de PLS-Fiaura 23 La superficie de respuesta para citrato y fosfato en pH 5.2 se muestra en la figura 23 [11]. Ambos reguladores de pH son desestabilizados (seguir el borde frontal y de la mano derecha del diagrama). Por encima de las concentraciones de ~10 mM, la combinación se convierte en muy desestabilizante. En general, el fosfato se prevé que sea más desestabilizado de acuerdo con modelo (Figura 11).
Discusión del modelo C de PLS-Fiaura 24 Como se observa en los modelos anteriores, la estabilidad de adalimumab disminuye a medida que el pH se reduce a menos de 5.0 (Figura 12). En este modelo el efecto estabilizador de His es observado a través de todos los valores de pH, pero es más pronunciado cuando el pH es menor.
Discusión del modelo C de PLS-Fiaura 25 Los efectos de Gly y Arg se observan en la figura 25. Ambos excipientes disminuyen la pérdida de pureza a medida que la concentración se incrementa y se predicen que son aproximadamente equipotentes, según lo juzgado por las pendientes a lo largo de los bordes de la superficie de respuesta. De lo contrario, parece que se necesita menos Arg (75 mM) para lograr una óptima pérdida de pureza (la región azul de la gráfico) que para Gly (~200 mM).
Discusión del modelo C de PLS-Fiqura 26 El efecto del manitol y PS 80 se observa en la superficie de respuesta en la figura 26 [14]. Es evidente que la estabilidad química es mejorada grandemente mediante la adición de PS 80, especialmente con concentraciones superiores a 0.04%. Mientras tanto, manitol también se está estabilizando, pero incluso 240 mM de manitol tiene menos efecto que un pequeño cerca del agente tensoactivo.
Discusión del modelo C de PLS-Fiaura 27 Mientras que el manitol se cree que es un estabilizador en la formulación de Humira®, NaCI es claramente un desestabilizador, tanto en este modelo (véase la figura 27[15])) y en modelos PLS anteriores. El efecto es sustancial cuando la concentración de NaCI excede 75 mM o menos.
Discusión del modelo C de PLS-Fiaura 28 La superficie de respuesta final de modelo C de PLS se observa en la figura 28[16] que describe los efectos de pH y la concentración de proteína. Como se observa antes, la estabilidad es mejor cuando el pH está por encima de 4.8 o 5.0. En cuanto al efecto de la proteína, este modelo predice que la estabilidad, basada en RP HPLC, es mejor en altas concentraciones de proteína. Una tendencia similar, aunque una bastante débil, es observada por los datos de SEC (contenido de monómero en ti y t2). Por lo tanto, puede ser posible lograr perfiles de estabilidad similares a concentraciones de 100 mg/ml como uno podría obtener en 50 mg/ml.
Resumen de los resultados para los bloques A hasta H Los estudios de formulación en bloques A hasta H evaluaron formulaciones de adalimumab almacenadas a temperaturas elevadas y mantenidas ya sea una semana a 40°C o por dos semanas a 25°C. La estabilidad se supervisó usando SEC, RP HPLC, cIEF y CE-SDS.
El pH óptimo parece ser 5.2 ± 0.2. De todas las composiciones de regulador de pH probadas, la combinación de citrato-fosfato es inferior a casi cualquier otro sistema de regulador de pH evaluado, por lo tanto un aspecto importante de la presente invención es la invalidación de este sistema regulador de pH combinado en conjunto. El mejor regulador de pH solo parece ser His, mientras que un regulador de pH de His-succinato también ofrece muy buena estabilidad. Incluso los sistemas sin regulador de pH, que confían en la capacidad de la proteína para regular el pH de la formulación, parecen tener perfiles de estabilidad aceptables bajo condiciones de tensión acelerada.
De todos los estabilizadores/modificadores de tonicidad evaluados, tanto Arg y Gly provocan muy buena estabilización de adalimumab. Ambos trabajan mejor que el manitol. El manitol parecen ser un estabilizador, sin embargo, hemos descubierto que si se utiliza debe ser en las concentraciones más altas posibles, pero en ningún caso superior a aproximadamente 150 mM, y más preferiblemente en o que excede cerca de 200 mM. En comparación, NaCI es claramente un desestabilizador, especialmente cuando las concentraciones exceden los 75-100 mM; por lo tanto, NaCI, si está presente debe controlarse a niveles inferiores a cerca de 75 mM. Otros polioles, tal como el sorbitol y la trehalosa, parecen trabajar por encima tan bien como manitol y por lo tanto pueden ser sustituidos por manitol si así se desea.
Sorpresivamente, polisorbato 80. (PS 80) proporciona una protección significante contra la tensión térmica. Aunque el mecanismo de estabilización no es conocido, parece que otros agentes tensoactivos probados (PS 20 y F-68), no parecen ser casi tan efectivos como PS 80. Por lo tanto, la selección de PS80 versus PS 20 es una característica preferida de la presente invención. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención preferiblemente contienen por lo menos 0.04% (p/v) de PS 80.
Basado en los resultados de los estudios de formulación de los bloques A hasta H, las siguientes son formulaciones de adalimumab particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención.
CUADRO M Formulaciones seleccionadas Componentes adicionales de las composiciones farmaceuticas proporcionadas Las formulaciones de la invención también pueden Incluir otros reguladores de pH (a menos que se excluyen específicamente en la descripción de las modalidades específicas de la invención), modificadores de tonicidad, excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes inactivos usados comúnmente de las composiciones farmacéuticas.
Un modificador de tonicidad es una molécula que contribuye a la osmolalidad de una solución. La osmolalidad de una composición farmacéutica preferiblemente se ajusta para maximizar la estabilidad de los ingredientes activos y/o para minimizar la incomodidad para el paciente con la administración. Por lo general, es preferible que una composición farmacéutica sea isotónica con suero, es decir, que tenga la misma o similar osmolalidad, la cual se logra mediante la adición de un modificador de tonicidad.
En una modalidad preferida, la osmolalidad de las formulaciones proporcionadas es de aproximadamente 180 a aproximadamente 420 mOsM. Sin embargo, se entenderá que la osmolalidad puede ser ya sea mayor o menor según lo requieran las condiciones específicas.
Ejemplos de modificadores de tonicidad adecuados para modificar la osmolalidad incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos (no incluyendo arginina) (por ejemplo, cisterna, histidina y glicina), sales (por ejemplo, cloruro de sodio o cloruro de potasio) y/o azúcares/polioles (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, maltosa y lactosa).
En una modalidad preferida, la concentración del modificador de tonicidad en la formulación está preferiblemente entre aproximadamente 1 mM a aproximadamente 1 M, más preferiblemente aproximadamente 10 mM a aproximadamente 200 mM. Los modificadores de tonicidad son bien conocidos en la téenica y se fabrican por métodos conocidos y están disponibles de proveedores comerciales.
Modificadores de tonicidad adecuados pueden estar presentes en las composiciones de la invención a menos que se les excluye específicamente en la descripción de las modalidades específicas de la invención.
Los excipientes, también llamados aditivos químicos, co-solutos, o co-solventes, que estabilizan el polipéptido mientras están en solución (también en formas secas o congeladas) también pueden ser agregados a una composición farmacéutica. Los excipientes son bien conocidos en la técnica y se fabrican por métodos conocidos y están disponibles de proveedores comerciales.
Ejemplos de excipientes adecuados incluyen pero no se limitan a azúcares/polioles tales como: sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa; polímeros tales como: albúmina de suero (albúmina de suero bovino (BSA), SA humano o HA recombinante), dextrano, PVA, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); solventes no acuosos tales como: alcoholes polihídricos, (por ejemplo, PEG, etilen glicol y glicerol) y simetilsulfóxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF); aminoácidos tales como: prolina, L-serina, ácido glutámico sódico, alanina, glicina, clorhidrato de Usina, sarcosina y ácido gama-aminobutírlco; agentes tensoactivos tales como: Tween®-80 (pollsorbato 80), Tween®-20 (polisorbato 20), SDS, pollsorbatos, poloxámeros; y excipientes misceláneos tales como: fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, trimetilamina N-óxido, betaina, CHAPS, monolaurato, 2-O-beta-manoglicerato o cualquier combinación de los anteriores.
Excipientes adecuados pueden estar presentes en las composiciones de la invención a menos que se excluyan específicamente en la descripción de las modalidades específicas de la invención.
La concentración de uno o más excipientes en una formulación de la invención es/son preferiblemente entre aproximadamente 0.001 a 5 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente 0.1 a 2 por ciento en peso.
Metodos de Tratamiento En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de la invención a un mamífero, en donde el mamífero tiene una enfermedad o trastorno que puede tratarse benéficamente con adalimumab.
En una modalidad preferida, el mamífero es un humano.
Las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados con las composiciones proporcionadas incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriais, y dermatitis atópica. Otras enfermedades o trastornos que pueden ser tratados con las composiciones de la presente invención incluyen las descritas en la Patente de Estados Unidos Nos. 6,090,382 y 8,216,583 cuyas porciones importantes se incorporan aquí por referencia.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas pueden ser administradas a un sujeto que necesita tratamiento por inyección sistemática, tal como por inyección intravenosa, o por inyección o aplicación en el sitio relevante, tal como por inyección directa, o aplicación directa al sitio cuando el sitio es expuesto en cirugía; o por aplicación tópica.
En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una de las composiciones de adalimumab proporcionadas.
La cantidad terapéuticamente efectiva de adalimumab en las composiciones proporcionadas dependerá de la condición a ser tratada, la gravedad de la condición, antes de la terapia, y de la historia clínica del paciente y la respuesta al agente terapéutico. La dosis apropiada puede ser ajustada de acuerdo con el criterio del médico responsable de manera que puede ser administrada al paciente una vez o durante una serie de administraciones.
En una modalidad, la cantidad efectiva de adalimumab por dosis de adulto es de aproximadamente 1-500 mg/m2, o de aproximadamente 1-200 mg/m2, o de aproximadamente 1-40 mg/m2 o aproximadamente 5-25 mg/m2.
Alternativamente, una dosis plana puede ser administrada, cuya cantidad puede variar de 2-500 mg/dosis, 2-100 mg/dosis o de aproximadamente 10-80 mg/dosis.
Si la dosis será administrada más de una vez por semana, un intervalo de dosis ejemplar es el mismo que los intervalos de dosis descritos anteriormente o menores, y preferiblemente administrados dos o más veces por semana a un intervalo por dosis de 25-100 mg/dosis.
En otra modalidad, una dosis aceptable para la administración por inyección contiene 80-100 mg/dosis, o bien, contiene 80 mg por dosis.
La dosis puede ser administrada semanalmente, quincenalmente, o separada por varias semanas (por ejemplo, 2 a 8).
En una modalidad, adalimumab se administra en 40 mg por una sola inyección subcutánea (SC).
En algunos casos, una mejora en el estado de un paciente se obtiene mediante la administración de una dosis de hasta 100 mg de la composición farmacéutica entre una y tres veces por semana durante un período de por lo menos tres semanas. Puede ser necesario el tratamiento por periodos más largos para inducir el grado de mejora deseado. Para condiciones crónicas incurables el régimen puede continuar indefinidamente. Para pacientes pediátricos (edades de 4-7) un régimen adecuado puede involucrar administrar una dosis de 0.4 mg/kg a 5 mg/kg de adalimumab, una o más veces por semana.
En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas en una formulación a granel, y como tal, los componentes de la composición farmacéutica se ajustan para hacer mayores de lo que se requerirían para la administración y se diluyen adecuadamente antes de la administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas como un solo agente terapéutico o en combinación con terapias adicionales según sea necesario. Por lo tanto, en una modalidad, los métodos de tratamiento y/o prevención proporcionados se usan en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente activo. El otro agente activo puede ser administrado antes, durante o después de administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Otro agente activo puede ser administrado ya sea como parte de las composiciones proporcionadas, o alternativamente, como una formulación separada.
La administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas puede lograrse de varias maneras, incluyendo parenteral, oral, bucal, nasal, rectal, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intraventricular, intracraneal, intratraqueal, administración intratecal, inyección intramuscular, inyección ¡ntravítrea y aplicación tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles para la administración parenteral, es decir, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intracerebrospinal, intra-articular, intrasinovial, y/o intratecal. La administración parenteral puede ser por inyección de bolo o por infusión continua. Las composiciones farmacéuticas para inyección pueden presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Además, se han desarrollado varios enfoques de suministro de fármacos recientes y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son convenientes para la administración usando esos nuevos métodos, por ejemplo Inject-ease®, Genject®, plumas inyectoras tales como GenPen®, y dispositivos sin agujas tales como MediJector® y BioJector®. La composición farmacéutica presente también puede adaptarse para métodos de administración aún por descubrir. Vea también Langer, 1990, Science, 249:1527-1533.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas también pueden ser formuladas como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga activación se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las formulaciones pueden ser modificadas con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Las composiciones pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. En una modalidad el dispositivo surtidor puede comprender una jeringa que tiene una sola dosis de la formulación líquida lista para inyección. La jeringa puede ser acompañada por instrucciones de administración.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un kit o contenedor, que contiene una composición farmacéutica acuosa de la invención. La concentración del polipéptido en la composición farmacéutica acuosa puede variar sobre un amplio intervalo, pero normalmente está dentro del intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20,000 microgramos por mililitro (pg/ml) de formulación acuosa. El kit también puede ser acompañado por instrucciones de uso.
Además de las formulaciones que se hace referencia en los estudios de formulación de bloques A al H, se proporcionan los siguientes ejemplos adicionales como otras modalidades de la invención, como son las modalidades representativas que están incluidas en los Apéndices A a C, que deben ser entendidos como parte de esta especificación.
EJEMPLO 1 Formulación de Adalimumab estabilizada (regulador de PH sencillo) que contiene poliol: sin agente tensoactivo Una composición farmacéutica acuosa estable que contiene adalimumab, utilizando un único regulador de pH, y sustancialmente libre de un agente tensoactivo puede ser preparado como sigue: Cada componente de la formulación sólida se pesa a la cantidad requerida para un volumen dado del regulador de pH de la formulación. Estos componentes entonces se combinan en un vaso de precipitado o recipiente capaz de portar y medir un volumen dado del regulador de pH de la formulación. Un volumen de agua desionizada igual a aproximadamente ¾ del regulador de pH de la formulación dada objetivo se agrega al vaso de precipitados, y los componentes se pueden solubilizar a través del uso de una barra de agitación magnética. El pH del regulador de pH se ajusta al pH de la formulación objetivo usando hidróxido de sodio 1 molar y/o cloruro de hidrógeno 1 molar. El volumen final del regulador de pH de la formulación final entonces se puede elevar al volumen objetivo a través de la adición de agua desionizada. La solución entonces se puede mezclar con una barra magnética de agitación después de la adición final de agua. La solución de adalimumab se coloca entonces en un alojamiento de material de diálisis (tal como Thermo Scientific Slide-A-Lyzer MINI unidad de diálisis 10,000 MWCO), que es entonces colocado en contacto con el regulador de pH de la formulación deseado por 12 horas a 4°C. La relación de volumen del regulador de pH de la formulación al volumen de la solución de la proteína no debe ser menor que 1000:1. El alojamiento de diálisis y solución de proteína contenida entonces puede colocarse en un segundo, igual volumen del regulador de pH de formulación durante 12 horas adicionales a 4°C.
La solución de adalimumab resultante entonces puede ser removido del alojamiento de material de diálisis, y entonces puede determinarse la concentración de adalimumab usando la espectroscopia ultravioleta. La concentración de adalimumab se ajustó entonces al nivel deseado usando centrifugación (tal como Amicon Ultra 10,000 MWCO Centrifugal Concentrators) y/o dilución con un regulador de pH de la formulación.
Una composición de la muestra de la invención se representa en el cuadro 1 abajo: CUADRO 1 La composición descrita en el cuadro 1 no contiene una combinación de regulador de pH de citrato y fosfato. También no requiere la presencia de un agente tensoactivo.
EJEMPLO 2 Formulación de Adalimumab estabilizada (regulador de PH sencillo^ sin poliol o agente tensoactivo EJEMPLO 3 Formulación de Adalimumab estabilizada (regulador de DH sencillo') que contiene poliol sin agente tensoactivo Las composiciones de los ejemplos 2 y 3 tienen estabilidad a largo plazo y no contienen una combinación de regulador de pH de citrato y fosfato y no requieren la presencia de un agente tensoactivo.
EJEMPLO 4 Formulación de Adalimumab estabilizada (regulador de PH sencillo) que contiene agente tensoactivo: sin poliol 4A 4B 4C 4D 4E 4F Las composiciones descritas en los ejemplos 4(a) a 4(f) anterior brindará estabilidad sin necesidad de poliol y sin necesidad de un sistema de regulador de pH combinado. En la medida en que la presente invención ha descubierto que la combinación de regulador de pH de citrato/fosfato requerida en la Patente de Estados Unidos 8,216,583 no es necesario para la estabilización de formulaciones de adalimumab según la presente invención, las personas especializadas en la téenica podrán apreciar, en los ejemplos de práctica 4(a) a 3(f), que los reguladores de pH adicionales pueden ser empleados en combinación con los reguladores de pH de histidina y succinato descritos aquí (por ejemplo reguladores de pH de citrato, maleato, tartrato, fosfato y acetato); siempre que la formulación no use una combinación de regulador de pH de citrato y fosfato.
EJEMPLO 5 Formulación de Adalimumab estabilizada (regulador de PH sencillo) que contiene agente tensoactivo: v poliol 5A 5B La anterior descripción de las modalidades ejemplares de la invención en los estudios del bloque A a H, en los ejemplos anteriores y en los apéndices A a C, se presentan solamente para los propósitos de ilustración y descripción y no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a las formas precisas descritas. Muchas modificaciones y variaciones son posibles en vista de la enseñanza anterior.
Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la téenica a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita aquí. Se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados como ilustrativos únicamente, con un alcance y esencia verdaderos de la invención siendo indicados por las siguientes reivindicaciones.
Apendice A Modalidades adicionales representativas (Descrita en la solicitud de prioridad USSN 61/698.1381 A. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicho regulador de pH no comprende citrato y fosfato.
B. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un agente tensoactivo, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un regulador de pH.
C. La composición de cualquiera de las modalidades A-B, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 hasta cerca de 150 mg/ml.
D. La composición de cualquiera de las modalidades A-C, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 hasta cerca de 100 mg/ml.
E. La composición de cualquiera de las modalidades A-D, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 30 hasta cerca de 50 mg/ml.
F. La composición de cualquiera de las modalidades A-E, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 hasta cerca de 150 mg/ml.
G. La composición de cualquiera de las modalidades A-F, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 hasta cerca de 20 mg/ml.
H. La composición de cualquiera de las modalidades A-G, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 hasta cerca de 20 mg/ml.
I. La composición de cualquiera de las modalidades A-G, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
J. La composición de la modalidad I, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
K. La composición de cualquiera de las modalidades A-J, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
L. La composición de la modalidad K, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
M. La composición de la modalidad L, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
N. La composición de cualquiera de las modalidades L-M, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
O. La composición de cualquiera de las modalidades L-N, en donde dicho manitol está en una concentración de aproximadamente 3 a 5% en peso por volumen de la composición total.
P. La composición de cualquiera de las modalidades A-0 que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
Q. La composición de la modalidad P, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
R. La composición de la modalidad P, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
S. La composición de la modalidad P, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
T. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, manitol en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso por volumen, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de fosfato.
U. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un agente tensoactivo.
V. La composición de la modalidad U, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
W. La composición de cualquiera de las modalidades U-V, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
X. La composición de cualquiera de las modalidades U-V, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
Y. La composición de cualquiera de las modalidades U-Y, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 y cerca de 150 mg/ml.
Z. La composición de cualquiera de las modalidades U-Y, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 y cerca de 20 mg/ml.
AA. La composición de cualquiera de las modalidades U-Z, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
BB. La composición de cualquiera de las modalidades U-AA, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
CC. La composición de ia modalidad BB, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
DD: La composición de la modalidad CC, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
EE. La composición de cualquiera de las modalidades CC-DD, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
FF. La composición de cualquiera de las modalidades CC-EE, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5 % en peso por volumen de la composición total.
GG. La composición de cualquiera de las modalidades CC-FF que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
HH. La composición de la modalidad GG, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
II. La composición de la modalidad GG, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
D. La composición de la modalidad GG, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
KK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, manitol en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso por volumen, y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de agente tensoactivo.
LL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un regulador de pH, un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de aminoácido, una sal, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y un ion de metal, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancial mente libre de un poliol.
MM. La composición de la modalidad LL, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
NN. La composición de cualquiera de las modalidades LL-MM, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
OO. La composición de cualquiera de las modalidades LL-NN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
PP. La composición de cualquiera de las modalidades LL-OO, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM.
QQ. La composición de cualquiera de las modalidades LL-PP, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
RR. La composición de cualquiera de las modalidades LL-QQ, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
SS. La composición de la modalidad LL, en donde dicho estabilizador es seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, EDTA y un ion de metal.
TT. La composición de la modalidad SS, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina y arginina.
UU. La composición de la modalidad SS, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
VV. La composición de la modalidad TT, en donde dicha glicina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 200 mM.
WW. La composición de la modalidad W, en donde dicha glicina está en una concentración de cerca de 50 a cerca de 200 mM.
XX. La composición de la modalidad SS, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 250 mM.
YY. La composición de la modalidad XX, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 200 mM.
ZZ. La composición de la modalidad YY, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 100 mM.
AAA. La composición de la modalidad UU, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 5 a cerca de 150 mM.
BBB. La composición de la modalidad AAA, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 140 mM.
CCC. La composición de la modalidad BBB, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 75 a cerca de 125 mM.
DDD. La composición de la modalidad UU, en donde dicho sulfato de sodio está en una concentración de cerca de 5 a cerca de 150 mM.
EEE. La composición de la modalidad UU, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 120 mM.
FFF. La composición de la modalidad EEE, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 60 a cerca de 100 mM.
GGG. La composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades LL-FF, además comprende un agente tensoactivo.
HHH. La composición de la modalidad GGG, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
III. La composición de la modalidad HHH, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
JJJ. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, glicina en una concentración de aproximadamente 20 a cerca de 200 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
KKK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, arginina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
LLL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
MMM. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 pM y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
NNN. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo, un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6.
OOO. La composición de la modalidad NNN, en donde el regulador de pH no incluye una combinación de citrato y fosfato.
PPP. La composición de la modalidad NNN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
QQQ. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-PPP, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
RRR. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-QQQ, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
SSS. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-RRR, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM.
TTT. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-SSS, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
UUU. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-TTT, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
VVV. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-UUU, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
WWW. La composición de la modalidad VVV, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
XXX. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-WWW, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
YYY. La composición de la modalidad XXX, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
ZZZ. La composición de la modalidad XXX, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
AAAA. La composición de cualquiera de las modalidades XXX-ZZZ, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
BBBB. La composición de cualquiera de las modalidades YYY-AAAA, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5 % en peso por volumen de la composición total.
CCCC. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-BBBB, en donde dicho estabilizador es EDTA.
DDDD. La composición de la modalidad CCCC, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.01% a cerca de 0.5%.
EEEE. La composición de la modalidad DDDD, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.05% a cerca de 0.25%.
FFFF. La composición de la modalidad EEEE, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.08% a cerca de 0.2%.
GGGG. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-BBBB, en donde dicho estabilizador es metionina.
HHHH. La composición de la modalidad GGGG, en donde dicha metionina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml. lili. La composición de la modalidad GGGG, en donde dicha metionina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 5 mg/ml.
JJJJ. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, manitol en una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen, EDTA en una concentración de aproximadamente 0.01% a 0.5%, citrato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5.
KKKK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, manitol en una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen, metionina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 10 mg/ml, citrato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5.
LLLL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 3.5.
MMMM. La composición de la modalidad LLLL, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
NNNN. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-MMMM, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
OOOO. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-NNNN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
PPPP. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-OOOO, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM.
QQQQ. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-PPPP, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
RRRR. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-QQQQ, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
SSSS. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-RRRR, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar. l i l i . La composición de la modalidad SSSS, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
UUUU. La composición de la modalidad TTTT, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
VVVV. La composición de cualquiera de las modalidades TTTT-UUUU, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
WWWW. La composición de cualquiera de las modalidades i i i i -VVVV, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5 % en peso por volumen de la composición total.
XXXX. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-WWWW que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
YYYY. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
ZZZZ. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
AAAAA. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
BBBBB. La composición de cualquiera de las modalidades i i i i -AAAAA además comprende un agente tensoactivo.
CCCCC. La composición de la modalidad BBBBB, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
DDDDD. La composición de la modalidad CCCCC, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
Apendice B Modalidades adicionales representativas (Descrita en la solicitud de prioridad USSN 61/770.4211 A. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicho regulador de pH no comprende citrato y fosfato.
B. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un agente tensoactivo, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un regulador de pH.
C. La composición de cualquiera de las modalidades A-B, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 hasta cerca de 150 mg/ml.
D. La composición de cualquiera de las modalidades A-C, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 hasta cerca de 100 mg/ml.
E. La composición de cualquiera de las modalidades A-D, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 30 hasta cerca de 50 mg/ml.
F. La composición de cualquiera de las modalidades A-E, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 hasta cerca de 150 mg/ml.
G. La composición de cualquiera de las modalidades A-F, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 hasta cerca de 20 mg/ml.
H. La composición de cualquiera de las modalidades A-G, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 hasta cerca de 20 mg/ml.
I. La composición de cualquiera de las modalidades A-H, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
J. La composición de la modalidad I, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
K. La composición de cualquiera de las modalidades A-J, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
L. La composición de la modalidad K, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
M. La composición de la modalidad L, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
N. La composición de cualquiera de las modalidades L-M, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
O. La composición de cualquiera de las modalidades L-N, en donde dicho manitol está en una concentración de aproximadamente 3 a 5% en peso por volumen de la composición total.
P. La composición de cualquiera de las modalidades A-0 que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
Q. La composición de la modalidad P, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
R. La composición de la modalidad P, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
S. La composición de la modalidad P, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
T. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, manitol en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso por volumen, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de fosfato.
U. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un agente tensoactivo.
V. La composición de la modalidad U, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
W. La composición de cualquiera de las modalidades U-V, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
X. La composición de cualquiera de las modalidades U-W, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
Y. La composición de cualquiera de las modalidades U-X, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 y cerca de 150 mg/ml.
Z. La composición de cualquiera de las modalidades U-Y, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 y cerca de 20 mg/ml.
AA. La composición de cualquiera de las modalidades U-Z, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
BB. La composición de cualquiera de las modalidades U-AA, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
CC. La composición de la modalidad BB, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
DD: La composición de la modalidad CC, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
EE. La composición de cualquiera de las modalidades CC-DD, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
FF. La composición de cualquiera de las modalidades CC-EE, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5 % en peso por volumen de la composición total.
GG. La composición de cualquiera de las modalidades U-FF que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
FIFI. La composición de la modalidad GG, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
II. La composición de la modalidad GG, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
JJ. La composición de la modalidad GG, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
KK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, manitol en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso por volumen, y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pFH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de agente tensoactivo.
LL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un regulador de pFI, un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de aminoácido, una sal, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y un ion de metal, y en donde dicha composición tiene un pFH de aproximadamente 5 a cerca de 6, y en donde dicha composición es substancialmente libre de un pollol.
MM. La composición de la modalidad LL, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
NN. La composición de cualquiera de las modalidades LL-MM, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
OO. La composición de cualquiera de las modalidades LL-IMN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
PP. La composición de cualquiera de las modalidades LL-OO, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM.
QQ. La composición de cualquiera de las modalidades LL-PP, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
RR. La composición de cualquiera de las modalidades LL-QQ, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
SS. La composición de la modalidad LL, en donde dicho estabilizador es seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, EDTA y un ion de metal.
TT. La composición de la modalidad TT, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina y arginina.
UU. La composición de la modalidad TT, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
VV. La composición de la modalidad TT, en donde dicha glicina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 200 mM.
WW. La composición de la modalidad VV, en donde dicha glicina está en una concentración de cerca de 50 a cerca de 200 mM.
XX. La composición de la modalidad TT, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 250 mM.
YY. La composición de la modalidad XX, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 200 mM.
ZZ. La composición de la modalidad YY, en donde dicha arginina está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 100 mM.
AAA. La composición de la modalidad UU, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 5 a cerca de 150 mM.
BBB. La composición de la modalidad AAA, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 140 mM.
CCC. La composición de la modalidad AAA, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 75 a cerca de 125 mM.
DDD. La composición de la modalidad UU, en donde dicho sulfato de sodio está en una concentración de cerca de 5 a cerca de 150 mM.
EEE. La composición de la modalidad UU, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 120 mM.
FFF. La composición de la modalidad EEE, en donde dicho cloruro de sodio está en una concentración de cerca de 60 a cerca de 100 mM.
GGG. La composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades LL-FF, además comprende un agente tensoactivo.
HHH. La composición de la modalidad GGG, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
III. La composición de la modalidad HHH, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
DJ. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, glicina en una concentración de aproximadamente 20 a cerca de 200 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
KKK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, arginina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
LLL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
MMM. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 5 a cerca de 150 mM, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM y citrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de un poliol.
NNN. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol, un agente tensoactivo, un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6.
OOO. La composición de la modalidad NNN, en donde el regulador de pH no incluye una combinación de citrato y fosfato.
PPP. La composición de la modalidad NNN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
QQQ. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-PPP, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
RRR. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-QQQ, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
SSS. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-RRR, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM. i i i . La composición de cualquiera de las modalidades NNN-SSS, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
UUU. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-TTT, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
VVV. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-UUU, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
WWW. La composición de la modalidad VVV, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
XXX. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-WWW, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
YYY. La composición de la modalidad XXX, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
ZZZ. La composición de la modalidad YYY, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
AMA. La composición de cualquiera de las modalidades YYY-ZZZ, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
BBBB. La composición de cualquiera de las modalidades YYY-AMA, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5% en peso por volumen de la composición total.
CCCC. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-BBBB, en donde dicho estabilizador es EDTA.
DDDD. La composición de la modalidad CCCC, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.01% a cerca de 0.5%.
EEEE. La composición de la modalidad DDDD, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.05% a cerca de 0.25%.
FFFF. La composición de la modalidad EEEE, en donde dicho EDTA está en una concentración de cerca de 0.08% a cerca de 0.2%.
GGGG. La composición de cualquiera de las modalidades NNN-BBBB, en donde dicho estabilizador es metionina.
HHHH. La composición de la modalidad GGGG, en donde dicha metionina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml. lili. La composición de la modalidad GGGG, en donde dicha metionina está en una concentración de cerca de 1 a cerca de 5 mg/ml.
JJJJ. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, manitol en una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen, EDTA en una concentración de aproximadamente 0.01% a 0.5%, citrato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5.
KKKK. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, manitol en una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen, metionina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 10 mg/ml, citrato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5.
LLLL. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab, un poliol y un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de citrato, fosfato, succinato, histidina, tartrato y maleato, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 3.5.
MMMM. La composición de la modalidad LLLL, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml.
NNNN. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-MMMM, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 100 mg/ml.
OOOO. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-NNNN, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 y cerca de 40 mg/ml.
PPPP. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-OOOO, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 50 mM.
QQQQ. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-PPPP, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 5 mM y cerca de 20 mM.
RRRR. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-QQQQ, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de cerca de 10 mM y cerca de 20 mM.
SSSS. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-RRRR, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar. l i l i . La composición de la modalidad SSSS, en donde dicho alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de manitol, sorbitol y trehalosa.
UUUU. La composición de la modalidad TPT, en donde dicho manitol está una concentración de alrededor de 1 a 10% en peso por volumen de la composición total.
VVVV. La composición de cualquiera de las modalidades I I i i -UUUU, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 2 a 6% en peso por volumen de la composición total.
WWWW. La composición de cualquiera de las modalidades TTTT-WVV, en donde dicho manitol está en una concentración de cerca de 3 a 5 % en peso por volumen de la composición total.
XXXX. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-WWWW que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
YYYY. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
ZZZZ. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicha sal es seleccionada del grupo formado por cloruro de sodio y sulfato de sodio.
AAAAA. La composición de la modalidad XXXX, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
BBBBB. La composición de cualquiera de las modalidades LLLL-AAAAA que además comprende un agente tensoactivo.
CCCCC. La composición de la modalidad BBBBB, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
DDDDD. La composición de la modalidad CCCCC, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
EEEEE. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de alrededor de 1 a cerca de 50 mM; poliol seleccionado de sorbitol, manitol o trehalosa en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 10% en peso por volumen y al menos un estabilizador del aminoácido seleccionado del grupo que consiste de (a) arginina a una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mg/ml y (b) glicina a una concentración de 20 a 200 mg/ml y regulador de pH de histidina o regulador de pH de succinato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5.
FFFFF. La composición de la modalidad EEEEE en donde el poliol es sorbitol y la composición está libre o sustancialmente libre de cualquier combinación de regulador de pH de citrato/fosfato y la formulación comprende arginina o glicina, pero no ambos.
GGGGG. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 50 mM, arginina en una concentración de aproximadamente 1 a cerca de 250 mg/ml, glicina en una concentración de aproximadamente 20 a 200 mg/ml y regulador de pH de histidina o regulador de pH de succinato a una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, y en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5 y dicha composición es libre o sustancialmente libre de poliol.
HHHHH. La composición de la modalidad GGGGG donde la composición está libre o sustancialmente libre de cualquier combinación de regulador de pH de citrato/fosfato.
Apendice C Modalidades adicionales representativas ÍDescrita en la solicitud de prioridad USSN 61/769.5811 A. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab y un regulador de pH sencillo.
B. La composición de la modalidad A, en donde dicho único regulador de pH se selecciona del grupo que consiste de succinato, histidina, citrato, fosfato, tartrato y maleato.
C. La composición de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 6.
D. La composición de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho adalimumab contenido en dichas composiciones farmacéuticas no pierde más del 20% de su actividad en relación con la actividad de la composición al principio del almacenamiento.
E. La composición de cualquiera de las modalidades anteriores, que comprende además un agente tensoactivo.
F. La composición de la modalidad E, en donde dicho agente tensoactivo es un polisorbato.
G. La composición de la modalidad F en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.
H. La composición de cualquiera de las anteriores modalidades, que comprende además un poliol.
I. La composición de la modalidad H, en donde dicho poliol es un alcohol de azúcar.
J. La composición de la modalidad I, en donde dicho alcohol de azúcar es sorbitol.
K. La composición de cualquiera de las anteriores modalidades, que comprende además un azúcar.
L. La composición de la modalidad K, en donde dicha azúcar se selecciona del grupo formado por sacarosa y trehalosa.
M. La composición de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho adalimumab está en una concentración de cerca de 20 a cerca de 150 mg/ml.
N. La composición de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho regulador de pH está en una concentración de aproximadamente 5 mM a cerca de 50 mM.
O. La composición de cualquiera de las modalidades A-N que comprende además un estabilizador seleccionado del grupo formado por un aminoácido, una sal, ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y un ion de metal.
P. La composición de la modalidad O, en donde dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste de glicina, alanina, glutamato, arginina y metionina.
Q. La composición de la modalidad O, en donde dicho ion metálico es seleccionado de zinc, magnesio y calcio.
R. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0.01% p/v a 0.5% p/v en peso de la formulación total, y succinato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de cualquier otro agente tensoactivo.
S. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 0.01% p/v a 0.5% p/v en peso de la formulación total, e histidina en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancialmente libre de cualquiera otro agente tensoactivo.
T. Una composición farmacéutica acuosa estable que comprende adalimumab en una concentración de cerca de 20 y cerca de 150 mg/ml, polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 0.01% p/v a 0.5% p/v en peso de la formulación total, y tartrato en una concentración de aproximadamente 5 mM y cerca de 50 mM, en donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 5 a cerca de 5.5, y en donde dicha composición es sustancial mente libre de cualquiera otro agente tensoactivo.
U. Un método para tratar un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de cualquiera de los anteriores modalidades, en donde dicho mamífero tiene una enfermedad o trastorno que puede ser tratado de forma benéfica con adalimumab.
V. El método de la modalidad U, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria intestinal), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), Hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriasis y dermatitis atópica.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica acuosa, amortiguada que comprende adalimumab y un regulador de pH, en donde (i) la composición está libre o sustancialmente libre de una combinación de regulador de pH que comprende un regulador de pH de citrato y un regulador de pH de fosfato; y (ii) la composición muestra una estabilidad a largo plazo.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque un regulador de pH de histidina, o la combinación de un regulador de pH de histidina y regulador de pH de succinato, constituyen esencialmente los únicos reguladores de pH en la composición; y la composición comprende: 50 a 150 mg de adalimumab, y por lo menos uno de los siguientes: (i) hasta 300 mM de por lo menos un estabilizador seleccionado de glicina y arginina; (ii) hasta 300 mM de por lo menos un poliol seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol y trehalosa.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos uno de (a) 0.01 a 0.1 % en peso de un agente tensoactivo de polisorbato o poloxámero; y (b) hasta 150 mM de cloruro de sodio.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el regulador de pH consiste en, o consiste esencialmente en, regulador de pH de histidina, y la composición comprende dicho agente tensoactivo y cualquiera de (a) tanto estabilizador como poliol; o (b) poliol o estabilizador, pero no ambos.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque comprende adicionalmente hasta 100 mM de cloruro de sodio.
6. Una composición farmacéutica acuosa, amortiguada, libre o sustancialmente libre de regulador de pH de citrato, que exhibe estabilidad a largo plazo, dicha composición comprende: (i) adalimumab; (ii) un regulador de pH de histidina; (iii) un agente tensoactivo de polisorbato o poloxámero; y (iv) uno o ambos de los siguientes: (a) un estabilizador seleccionado de glicina and arginina, y combinaciones de los mismos; y (b) un poliol seleccionado de sorbitol, manitol y trehalosa, y combinaciones de los mismos.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende hasta 100 mM de cloruro de sodio.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad de adalimumab es de 50 a 150 mg/ml; el regulador de pH está presente en una cantidad de hasta 50 mM; la cantidad de estabilizador (si está presente) es de hasta 300 mM; la cantidad de poliol (si está presente) es de hasta 300 mM; y la cantidad de agente tensoactivo es de 0.01 a 0.1% en peso.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque ya sea que el poliol esté presente; o que el estabilizador esté presente; pero no ambos.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el poliol está presente, pero el estabilizador está ausente.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el estabilizador está presente, pero el poliol está ausente.
12. Una composición farmacéutica acuosa, amortiguada, que comprende (a) adalimumab y (b) histidina como un único regulador de pH, en donde la composición comprende adicionalmente por lo menos uno de los siguientes: (i) un poliol seleccionado de manitol, sorbitol y trehalosa o combinaciones de los mismos; (ii) un estabilizador seleccionado de glicina y arginina o combinaciones de las mismas; y (iii) un agente tensoactivo seleccionado de agentes tensoactivos de polisorbato y poloxámero o combinación de los mismos.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el estabilizador está presente; y la composición está libre o sustancialmente libre de poliol.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el poliol está presente y comprende manitol; y la composición está libre o sustancialmente libre del estabilizador.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el poliol está presente y comprende sorbitol; y la composición está libre o sustancialmente libre del estabilizador.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el estabilizador comprende glicina o arginina, pero no ambas.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el estabilizador comprende hasta 100 mM de cloruro de sodio.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la composición no comprende tanto el estabilizador como el poliol.
19. Un método para mejorar la estabilidad a largo plazo en una formulación de adalimumab amortiguada, acuosa que comprende uno o más de los pasos de: (a) incorporar un regulador de pH de histidina, regulador de pH de succinato o una combinación de los mismos, en la formulación basada en datos empíricos que indican que dichos reguladores de pH contribuyen a la estabilidad de la formulación en mayor medida que otros reguladores de pH o combinaciones de regulador de pH; o (b) incorporar glicina, arginina o una combinación de éstos como estabilizadores en la formulación, basada en datos empíricos que indican que tales estabilizadores contribuyen a la estabilidad de la formulación en mayor medida que otros estabilizadores; o (c) sustancialmente excluir la presencia de regulador de pH o combinaciones de reguladores de pH que comprende regulador de pH de citrato, basado en datos empíricos que indican que dicho regulador de pH o combinaciones de regulador de pH se desempeñan mal en cuanto a la estabilización de la formulación en comparación con otros reguladores de pH.
20. Una composición de dosificación unitaria de adalimumab que exhibe estabilidad a largo plazo que consiste en, o consiste esencialmente en: (i) aproximadamente 40 mg/ml de adalimumab; (¡i) regulador de pH que consiste únicamente en histidina; (iii) glicina; (iv) cloruro de sodio; y (v) polisorbato 80.
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