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MX2015002270A - Derivados aminopirimidinicos 4,6-disustituidos novedosos. - Google Patents

Derivados aminopirimidinicos 4,6-disustituidos novedosos.

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MX2015002270A
MX2015002270A MX2015002270A MX2015002270A MX2015002270A MX 2015002270 A MX2015002270 A MX 2015002270A MX 2015002270 A MX2015002270 A MX 2015002270A MX 2015002270 A MX2015002270 A MX 2015002270A MX 2015002270 A MX2015002270 A MX 2015002270A
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MX
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pyrimidin
alkyl
mmol
aryl
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MX2015002270A
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Franco Lori
György Kéri
James Chafouleas
Davide De Forni
Antonio Solinas
Greff Fallecido Quién Antes De Su Deceso Ce Zoltán
László Örfi
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Virostatics Srl
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Publication date
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Abstract

Ciertos derivados aminopirimidínicos 4, 6-disustituidos con sustituyentes tanto aromáticos como halogénicos.

Description

DERIVADOS AMINOPIRIMIDÍNICOS 4,6-DISUSTITUIDOS NOVEDOSOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La infección provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (V1H) (que provoca el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, SIDA) es una infección relativamente nueva en la población humana, pero se ha convertido rápidamente en uno de los principales problemas sanitarios en el mundo. El V1H/sida es hoy en día la principal causa de mortalidad en el África subsahariana y la cuarta a nivel mundial ( BMJ 2001;323(7324):1271). A finales del 2010, se estimó que más de 34 millones de personas estaban viviendo con una infección provocada por el VIH a nivel mundial, incluidos alrededor de 16.8 millones de mujeres y 3.4 millones de niños (datos de la Organización Mundial de la Salud). En el 2010, se produjeron 2.7 millones de nuevos casos de personas infectadas con el VIH y el índice de mortalidad debido al sida alcanzó 1.5 millones de personas.
Los países con una renta baja y media son los más afectados por el VIH (en ellos se registran aproximadamente un 97% de las nuevas infecciones) , mientras que los fallecimientos de adultos y niños debidos al sida en el 2010 fueron de 30000 en los países occidentales industrializados.
En la actualidad se conocen mejores métodos de REF.:254556 tratamiento para prolongar la vida de los pacientes que padecen una infección provocada por el V1H, pero todavía no se ha encontrado una cura para esta enfermedad.
Los fármacos actuales contra el V1H se dirigen a varios estadios diferentes del ciclo vital del VIH y a varias de las enzimas que el VIH necesita para replicarse y sobrevivir (Arts et al . Coid Spring harb Perspect Med 2012:2(4):a007161). Algunos de los fármacos contra el VIH que se utilizan habitualmente incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido/nucleótido, NRTI (por sus siglas en inglés) (tales como emtricitabina, estavudina, ddl, ddC, d4T, 3TC, zidovudina, abacavir, tenofovir, etc); inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos, NNRTI (por sus siglas en inglés) (tales como rilpivirina, etravirina, nevirapina, efavirenz y delavirdina); inhibidores de proteasas, PI (por sus siglas en inglés) (tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir); inhibidores de la entrada, incluidos los inhibidores de fusión (tales como enfuvirtida, maraviroc, ibalizumab, etc) y otros tales como el inhibidor de la integrasa isentress (raltegravir) (http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocat es/HIVandAIDSActivities/ucmll8915.htm).
La afección en la cual los linfocitos T participan en una división celular incontrolada se denomina hiperproliferación de linfocitos T, la cual provoca una hiperactivación inmunitaria. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que pueden desarrollar la capacidad de destruir células infectadas o neoplásicas. Cuando los linfocitos T entran en contacto con antígenos, se activan o sensibilizan, y proliferan, es decir, aparecen en cantidades mayores (Grossman et al . Na t Med 2006;12;289-295, Brenchlcy et al . Nat Med 2006;12:1365-1371). Este es un proceso fisiológico normal, que resulta útil para proteger al hospedero de "células enfermas" (células tumorales y células infectadas).
Sin embargo, una activación excesiva de los linfocitos T, y particularmente una activación excesiva y prolongada, puede contribuir al avance de la enfermedad y se considera un factor patogenético clave en varias enfermedades crónicas tales como el cáncer y enfermedades infecciosas crónicas que incluyen el V1H/sida (Sodora et al . AIDS 2008 22:439-446, Hellerstein et al. J Clin Invest 2003;112:956-966, Liovat et al . PLOS ONE 2012;7(10):e46143, Cossarizza et al . PLOS ONE 2012:7(12):e50728, Hunt et al . AIDS 2011;25(17):2123-2131).
Además, una infección provocada por el V1H de los linfocitos T depende de la proliferación y división activa de tales células. En primer lugar, los linfocitos T infectados que se están dividiendo producen una gran cantidad de partículas de VIH (aproximadamente 8-10 veces más que los linfocitos T inactivos). En segundo lugar, la estimulación antigénica por parte de tales partículas de V1H sostiene la activación o proliferación adicional de los linfocitos T, según se ha mencionado anteriormente. Esto provoca un "ciclo vicioso" peligroso. Además de la estimulación antigénica directa por parte del V1H, la translocación microbiana a través de los tejidos linfoides asociados al intestino (GALT, por sus siglas en inglés) deteriorados durante el transcurso de la enfermedad provocada por el VIH también sostiene una activación/proliferación de los linfocitos T elevada (Brenchlcy et al . Na t Med, 2006.12(12): págs.1365-71). Este ciclo crónico de eventos, a lo largo del tiempo, desgasta el sistema inmunitario. Por consiguiente, el hecho de limitar la hiperactivación e hiperproliferación de los linfocitos T tendrá un efecto dual: no solo suprimirá la replicación del VIH, sino que también evitará la pérdida de linfocitos T efectores CD4 funcionales y ralentizará el avance de la enfermedad.
Con el fin de encontrar una solución a esta necesidad médica no satisfecha, hemos intentado desarrollar compuestos diseñados para proporcionar tanto un componente antivírico como un componente antiproliferativo . Con el fin de establecer la prueba de concepto para esta estrategia en seres humanos, hemos combinado en una única cápsula dos fármacos genéricos que se pueden adquirir fácilmente, hidroxiurea (HU) y didanosina (ddl), que hemos denominado VS411. En VS411, ddl es el componente antivírico y HU es el componente antiproliferativo. El NRTI ddl ha sido utilizado ampliamente en el tratamiento del V1H en cócteles combinados como un agente antirretroviral que actúa de forma directa sobre la actividad de la enzima transcriptasa inversa codificada por el V1H. La HU es un agente antiproliferativo indicado para el tratamiento de diferentes enfermedades neoplásicas y también no neoplásicas tales como la psoriasis y la anemia de células falciformes. La HU ha sido utilizada para el tratamiento de individuos infectados con el VIH, especialmente combinada con fármacos antirretrovirales tales como la ddl. La HU inhibe la enzima celular ribonucleótido-reductasa, con lo que bloquea la transformación de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, de este modo consume la fuente de desoxinucleótido-trifosfato (dNTP) intracelular y detiene el ciclo celular en la fase Gl/S (Lori AIDS,1999;13(12):1433-42). Al consumir la fuente de dNTP, la HU también inhibe considerablemente la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) vírico a través de la transcriptasa inversa codificada víricamente. Además, la HU también puede suprimir la replicación del virus mediante la ralentización de la tasa de proliferación de los linfocitos T (según se ha mencionado anteriormente, el VIH-1 necesita que las células se dividan activamente para replicarse de forma óptima).
En primer lugar, VS411 se estudió en un ensayo clínico de Fase I, en el cual exhibió un perfil de seguridad favorable y se identificó la mejor formulación (De Forni et al . Br J Pharmacol 2010; 161(4):830-843). A continuación, se investigó VS411 en un ensayo de Fase II multinacional para establecer la prueba de concepto. En el transcurso de este estudio de Fase II, VS411 exhibió unos perfiles de tolerabilidad y seguridad excelentes y una reducción de la carga vírica y la activación inmunitaria después de tan solo 28 días de terapia. Estos resultados proporcionaron una evidencia sólida para la prueba de concepto de que los agentes terapéuticos con actividades antivíricas y antiproliferativas pueden proporcionar un beneficio clínicamente significativo en el tratamiento del V1H/sida (Lori et al. PloS ONE 2012;7(10): e47485. doi:10.1371/journal.pone.0047485).
Recientemente, se ha desviado el interés hacia las cinasas dependientes de cielinas (CDK, por sus siglas en inglés), unos reguladores clave del ciclo celular y la transcripción de la ARN-polimerasa II. Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) son proteína-cinasas no receptoras de tipo serín-treonín cinasa que requieren ciclina para su actividad y desempeñan un papel fundamental a la hora de controlar la evolución del ciclo celular. La división celular es un proceso muy regulado que responde a señales celulares tanto dentro de la célula como procedentes de fuentes externas (Gerard et al . Front Physiol 2012;3:413).
Hasta la fecha, se han identificado trece CDK en seres humanos (Chen et al. Biochem Biophys Res Commun . 2007, 354, 735-40; Maní et al . Exp. Opin. Invest . Drugs 2000;9(8):1849 -1870, Sergere et al . Biochem. Biophys . Res. Commun . 2000, 276, 271 - 277, Hu et al . J. Biochem. Chem. 2003;278(1 0):8623- 8629).
Debido a que las CDK desempeñan una función importante en la regulación de la proliferación celular, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como cáncer, neurofibromatosis, psoriasis, infecciones fúngicas, choque endotóxico, rechazo al trasplante, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, y estenosis y restenosis posquirúrgicas (Patente de EE. UU. N.° 6,114,365).
También existe constancia de que las CDK desempeñan una función en la apoptosis. Por consiguiente, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada por el sistema autoinmunitario, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes autoinmunitaria (Roberts et al . J Nati Cáncer 2012;104(6):476-487, Zoja Arthritis Rheum 2007;56:1629-1637). De hecho, actualmente varios inhibidores de CDK farmacológicos (PCI, por sus siglas en inglés) están siendo sometidos a ensayos clínicos como posibles agentes terapéuticos contra el cáncer (Benson et al . Br J Cáncer 2007;96(1):29-37, Luke et al . Clin Cáncer 2012/18(9):2638-2647).
Durante los últimos años, el efecto antivírico de los PCI también ha sido observado frente a varios virus, incluido el V1H. Se ha descrito que la replicación del V1H-1 podría verse afectada por la inhibición de las CDK (de la Fuente et al . Current HIV Research, 2003, 1(2), 131-152; Y.K. Kim et al. Molecular and Cellular Biology, 2002;22(13):4622-4637). En particular, se ha descrito que CDK9 es esencial para la replicación del VIH-1. CDK9 forma, junto con la cielina TI, el factor de elongación de la transcripción positivo humano (P-TEFb), que regula la fase de elongación de la transcripción dependiente de la ARN-polimerasa II (ARN-Pol II) (Price et al . Mol Cell Biol 2000, 20:2629-2634; Peterlin et al . Mol Cell 2006;23:297-305). P-TEFb activa específicamente la transcripción a partir del promotor de repeticiones terminales largas (LTR, por sus siglas en inglés) del VIH-1 (Bieniasz et al . PNAS 1999,-96:7791-7796). Después del inicio de la transcripción en LTR, la horquilla de ARN sensible a la transactivación (TAR) recién transcrita capta la proteína Tat del VIH-1, que se une a la subunidad TI de la cielina de PTEFb y capta el complejo cinasa para fosforilar la Pol II (Bieniasz et al . PNAS 1999;96:7791-7796, Zhang et al . J Biol Chem 2000;275:34314-34319). Recientemente, se ha sugerido que Tat del V1H-1 manipula el equilibrio funcional de P-TEFb mediante su captación a partir del gran complejo inactivo y de este modo reduce la fuente activa para la transcripción eficaz del V1H-1 (Barboric et al . Nucí Acids Res 2007;35:2003-2012, Sedore Nucí Acids Res 2007;35:4347-4358). La actividad cinasa de P-TEFb es tanto esencial como limitante para la replicación del virus y la inhibición de P-TEFb por parte de moléculas de bajo peso molecular, tales como DRB 1, anula tanto la transcripción como la replicación del virus (Flores et al . Proc. Nati . Acad. Sci . USA. 1999, 96(13):7208-13). El inhibidor de P-TEFb más potente, flavopiridol 2, bloquea de forma eficaz la replicación vírica y la transactivación de Tat del VIH-1 mediante la inhibición de la actividad cinasa de P-TEFb con concentraciones que no son citotóxicas sin que la transcripción celular se vea afectada (Chao J Biol Chem 2000;275:28345-28348, Chao J Biol Chem 2001;276:31793-31799). El silenciamiento génico mediado por ARNi de P-TEFb inhibe la transactivación de Tat y la replicación del VIH-1 en células hospederas sin provocar ningún efecto sobre la viabilidad celular (Chiu J Virol 2004;78:2517-2529). Además, se ha demostrado que la inhibición directa de CDK9 utilizando una forma negativa dominante inhibe potencialmente la replicación del V1H-1 sin que la viabilidad celular ni la transcripción de la ARN-Pol II se vean afectadas (Flores et al . Proc. Nati . Acad. Sci . USA. 1999, 96(13):7208-13, Salerno et al . Gene 2007;405:65-78).
Cuando los patógenos infectan una célula hospedera, deben manipular sus vías de transducción de señales (los circuitos intracelulares que transmiten señales extracelulares desde la superficie celular hasta el núcleo y de vuelta) requeridas para la supervivencia y función celular (Colcy et al . Exp Opin Biol Ther 2009). El hecho de evitar que los patógenos se apoderen de tales vías mediante compuestos que ejerzan su acción contra ciertas cinasas celulares que desempeñan funciones clave en la señalización celular genera protección contra la infección. El beneficio de una estrategia de este tipo consiste én que la diana para la intervención terapéutica se dirige principalmente a las cinasas de la célula hospedera, en lugar de dianas codificadas por el patógeno. Una consecuencia importante de una estrategia de este tipo consiste en que minimiza el problema de la resistencia a los fármacos. El tratamiento con fármacos antiinfecciosos habituales, que actúan directamente sobre una diana codificada por el patógeno, puede pasar a ser ineficaz debido a la generación de variantes resistentes a los fármacos (Thompson et al . JAMA 2012;304(3):321-333, UK Coll Group J Inf Dis 2005). Estas variantes resistentes a los fármacos pueden surgir rápidamente, debido a mutaciones espontáneas en la diana codificada por el patógeno y a unos mecanismos de comprobación deficientes durante el ciclo de replicación del patógeno, el cual es muy breve. Las enzimas celulares del hospedero mamífero son mucho menos propensas a sufrir mutaciones que las microbianas, debido al hecho de que la célula hospedera de mamífero posee un mecanismo de comprobación mucho más eficaz y un ciclo de replicación sustancialmente más prolongado. Además, debido al hecho de que tener como diana una cinasa de la célula hospedera estaría distanciado de una diana codificada por el patógeno, esta estrategia debería reducir por consiguiente las probabilidades de que el patógeno desarrollara resistencia a un fármaco de este tipo.
Basándonos en este argumento, hemos emprendido un cribado inicial para compuestos contra el V1H seleccionados a partir de una colección de inhibidores de CDK9, solicitud internacional de PCT (publicada el 30 de junio de 2011 como W02011077171) "4-Phenylamino-Pyrimidine Derivatives having Protein Kinase Inhibitor Activity" ("PKI") ("Derivados de 4-fenilaminopiridina con actividad inhibitoria de proteína-cinasas") por Greff et al .
Inesperadamente, los resultados de las pruebas de actividad en una colección de este tipo (que produjeron una serie de candidatos iniciales) destacaron la falta de una correlación directa entre la actividad de CDK9 y la actividad esperada contra el V1H. En la mayoría de los casos, no se observó ningún tipo de correlación entre la inhibición de CDK9 y la actividad contra el V1H, ya que los compuestos con una CI50 relacionada con CDK9 potente exhibieron unos perfiles contra el VIH insatisfactorios y viceversa.
Esto nos llevó a explorar una nueva estrategia: se propusieron modificaciones para los compuestos de la colección original, se diseñaron rutas sintéticas y se llevaron a la práctica sintetizando los compuestos novedosos, a continuación se evaluaron los compuestos uno a uno, lo cual dio como resultado una clase novedosa de moléculas con las propiedades requeridas, que son el objeto de la presente invención. Debido a que la actividad inhibitoria de CDK9 y la selectividad de estas moléculas no permiten predecir la actividad antivírica y/o antiproliferativa, estas actúan mediante un mecanismo todavía desconocido.
Por consiguiente, la invención engloba el descubrimiento de fármacos novedosos cuyo descubrimiento requirió la evaluación experimental para determinar su actividad antivírica, ya que sus propiedades contra el VIH no se pudieron deducir a priori examinando tan solo su actividad de CDK9. Además de su actividad antivírica independiente, estos compuestos novedosos exhiben preferentemente una atractiva actividad antiproliferativa adicional, con lo cual proporcionan un medio para obtener actividad antiproliferativa y contra el V1H con una única molécula.
Basándose en sus propiedades, los compuestos descritos en la presente invención tienen potencial para ser aplicados en varias afecciones crónicas e indicaciones antivíricas adicionales. La inflamación, hiperactivación inmunitaria e hiperproliferación de las células inmunitarias son, de hecho, características de muchas infecciones crónicas, así como también de trastornos cardiovasculares, inflamatorios y metabólicos, tumores y el envejecimiento provocado por una inflamación crónica incontrolada.
En el contexto de la presente invención, las siguientes referencias exponen el estado general de la téenica: La mayoría de los inhibidores de CDK conocidos, tales como Roscovitina, Olomoucina, purvalanoles, paulonas, indolinonas y 7-hidroxiestaurosporina, se basan en la inhibición de CDK1 y CDK2 para la actividad antitumoral ( Current Opinión in Pharmacology, 2003, 3, 1-9). M. Huwe efc al. (A. Huwe et al. Angew. Chem. Int . Ed. Engl . 2003; 42(19):2122-38) proporcionan un resumen de los inhibidores de CDK conocidos.
El documento W02011077171 Al describe ciertos derivados de 4-fenilaminopirimidina con actividad inhibitoria de proteína-cinasas. En particular, la invención descrita en W02011077171 Al, que hace referencia a compuestos aminopirimidínicos 4,6-disustituidos novedosos, presenta un elemento principal de novedad que se basa en arilaminopirimidinas que tienen una parte arílica sustituida que contiene sustituyentes -(CH2)n-W (siendo n preferentemente 1-3). Los significados preferidos para W incluyen grupos metanosulfonamida, tiofeno, indolilo o isoindolilo, ftalimido o benzoimidazo-1-ilo.
Los compuestos de la patente representan una colección de compuestos que establece una correlación entre su actividad de inhibición de CDK9 y enfermedades relacionadas con proteína-cinasas tales como enfermedades infecciosas y enfermedades proliferativas celulares. Su estructura difiere de la de los compuestos que reivindicamos en esta patente, ya que los compuestos de la patente W02011077171 Al son derivados de pirimidin-4-ilaminofenilo únicamente monosustituidos.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 17-20 (Steele et al . ) describe inhibidores de la b-secretasa que son moléculas de bajo peso molecular con analogías estructurales respecto a los compuestos que se describen en la presente. A pesar del grado de analogía estructural respecto a los compuestos que se reivindican en la presente, cabe destacar que los compuestos expuestos en el artículo de Steele presentan dos diferencias principales: 1) se exponen como inhibidores de la enfermedad de Alzheimer (EA) que actúan sobre la b-secretasa BACE1 (que pertenece a la clase de enzimas catabólicas de las aspartilproteasas); 2) los compuestos desdimetilamínicos descritos tienen la estructura siguiente y específicamente no contienen ningún sustituyente en el anillo de arilo situado en la posición 6 del anillo de pirimidina. Además, los sustituyentes X se han seleccionado entre Me, H, Cl, Br, F, OMe, Ph y alilo, mientras que los sustituyentes Y enumerados son HO2, NH2, NHAc y mesilamida N-metílica.
En un ajuste adicional de la SAR para la posición 6 de la pirimidina, los autores estudian sustituyentes Z donde Z es Ph, 2 (N,N-dimetil)benceno, 4 {N, N-dimetil)benceno, 2'- metilbenceno, 4'-bifenilo, pero en el artículo no se describen sustituyentes Z con -0R.
El documento US 2009/0099183 Al describe inhibidores de la ácido lisofosfatídico-aciltransferasa basados en pirimidinas con analogías estructurales respecto a los compuestos que se describen en la presente. Las estructuras englobadas originariamente en la solicitud inicial presentaban en general la fórmula: donde Ri-R7 son hidrógeno o sustituyentes distintos de hidrógeno, Q es un heteroátomo o un heteroátomo unido a uno o más grupos metileno, y dos de entre X, Y y Z son N, siendo el tercero CH o un C sustituido. El requisito de que dos de entre X, Y y Z sean N concuerda con el hecho de que los compuestos incluyan un anillo de pirimidina.
Las modalidades preferidas incluyen las siguientes selecciones para la fórmula general anterior. Tales modalidades preferidas incluyen aquellas en las que X, Y y Z son N, CH o CR. R de CR es alquilo, alcoxi, halo (preferentemente Cl o Br), N¾ , NHR' o NR'R" donde R' y R" son independientemente alquilo. Se prefiere particularmente que X e Y sean N.
Las modalidades preferidas incluyen aquellas en las que Q es un heteroátomo (preferentemente N, O o S) y este puede estar unido a uno o más grupos metileno para proporcionar un espaciamiento adicional entre el anillo de pirimidina y el anillo de fenilo que posee R4, R5 y/o R6. Q puede ser NR donde R es H o alquilo. Cuando hay uno o más grupos metileno, el heteroátomo puede estar orientado de modo tal que esté unido directamente al anillo de pirimidina o unido directamente al anillo de fenilo que posee R4, R5 y/o R6. Por ejemplo, Q puede ser RN-(CH2)n, (CH2)nNR, 0-(CH2)n, (CHa)n-0, S-(CH2)no (CH2)n-S, donde n es normalmente 1-10 y R es H o alquilo. Se prefiere particularmente que Q sea NH.
Los inventores tuvieron que elegir una especie como la principal, la cual es bastante diferente de los compuestos que se reivindican en la presente patente. La especie elegida representa la misma fórmula descrita anteriormente donde: X e Y son N, Z es CH; Q es NH; R1 es fenil-CH2-O-; R2 es Br; R3 es NH2; R4 es N+(=0)0 ; y R5, R6 y R7 son H.
Current Medicinal Chemistry 2011;18(3): 342-358 (Németh et al . ) describe una familia selectiva de inhibidores de CDK9 basada en un núcleo de 4-fenilamino-6-fenilpirimidina que podría tener potencial como compuestos contra el V1H. El punto de partida para la síntesis de estos inhibidores selectivos de CDK9 y su evaluación en el tratamiento de una infección provocada por el V1H se obtuvo a partir de otras dos publicaciones: a) Choidas, A.; Backes, A.; Cotten, M.; Engkvist, O.; Felber, B.; Freisleben, A.; Gold, K.; Greff, Z.; Habenberger, P.; Hafenbradl, D.; Hartung, C.; Herget, T.; Hoppe, E.; Klebl, B.; Missio, A.; Müller, G.; Schwab, W.; Zech, B.; Bravo, J. ; Harris, J.; Le, J.; Macritchie, J. Pharmaceutically active ,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases. Solicitud Internacional de PCT WO 2005026129, 2005; Chem. Abstr. , 2005, 142, 336376; b) Wabnitz, P.; Schanerte, H.; Stumm, G.; Freitag, J. Pyrimidine-based CDK inhibitors for treating pain. Solicitud Internacional de PCT WO 2006/125616, 2006; Chem. Abstr. 2007, 146, 781.
Los compuestos descritos se sintetizan a partir de 4-cloro-6-fenilpirimidinas, donde el anillo de fenilo está sustituido, y pertenecen a diferentes categorías, que se describen según la estructura general: B se describe como H o Me. En los casos en que B = H, dependiendo de C (H, Me, Cl, F, NO2, NH2), los compuestos descritos en el artículo pueden ser monosustituidos o disustituidos. El aspecto clave del artículo consiste en que los compuestos descritos se obtienen realizando modificaciones en la estructura central de la (6- fenilpirimidin-4-il)fenilamina con el fin de obtener inhibidores selectivos de las cinasas CDK9/CycTl, asumiendo que la selectividad en la inhibición de CDK9 es un aspecto importante para la posibilidad de inhibir la propagación del V1H-1. Sin embargo, el conjunto de datos experimentales que se presenta en este artículo no es desde luego concluyente en cuanto a la actividad de los compuestos frente al V1H. De hecho, cuando los inventores de la presente evaluaron la actividad para los inhibidores de CDK9 más prometedores, resultó evidente que no existía ninguna correlación directa entre la actividad de CDK9 y la inhibición vírica.
Según se ha expuesto anteriormente, en la bibliografía se han descrito varios derivados de aminopirimidina y algunos de ellos han sido descritos como posibles compuestos con aplicaciones en el campo del VIH. Sin embargo, ninguno de los compuestos ilustrados en la bibliografía queda englobado en la fórmula general (I) de la presente solicitud ni la evidencia de actividad contra el VIH resulta muy convincente.
De hecho, durante su investigación, los inventores de la presente descubrieron sorprendentemente que tan solo unos 5 pocos compuestos con una actividad de CDK9 satisfactoria exhibían una actividad potente contra el V1H. Esta incoherencia sugiere que estos compuestos actúan sobre un mecanismo celular que todavía no ha sido identificado.
Los inventores de la presente acaban de descubrir que los compuestos de fórmula (I), que se describen a continuación, ejercen una actividad contra el V1H potente e independiente que, en los casos preferidos, también se combina con una actividad antiproliferativa potencialmente atractiva en la misma molécula, independientemente de si exhiben una actividad inhibitoria de CDK9 buena o mala. Por lo tanto, estos compuestos proporcionan un método potencialmente nuevo para tratar una enfermedad provocada por el VIH.
Los compuestos reivindicados en el artículo Current Medicinal Chemistry 2011;18(3):342-358 (Németh et al . ) , los cuales quedarían englobados en las reivindicaciones de la presente solicitud, quedan excluidos de la presente fórmula general.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos aminopirimidínicos 4,6-disustituidos novedosos representados por la fórmula (I), los cuales poseen sustituyentes aromáticos, que están unidos directa o indirectamente a dos carbonos no adyacentes del anillo de pirimidina. La fórmula general de los compuestos es la siguiente: Anillo 1 Anillo 2 Anillo 3 (I) donde X, Y y Z son hidrógeno o sustituyentes de tipo halógeno, Ri es un grupo alcoxi, benciloxi o ariloxi, R2 es un grupo unido a un heteroátomo y R3 es un grupo unido a un 0 carbono o un heteroátomo. En modalidades preferidas: X, Y y Z son H, F, Cl; Ri es OR, donde R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo lineal o 5 ramificado, CF3, CCI3, arilo o arilo sustituido en las posiciones 2, 3 y/o 4, bencilo o bencilo sustituido en.las posiciones 2, 3 y/o 4; R2 es H, OH, alcoxi, ariloxi, benciloxi, CH2OR (donde R es H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), 0 CH2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CHO, OCOW (donde W es arilo o alquilo lineal o ramificado, o C-halógeno3), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, alquilo de anillo cerrado C2-6, (CH2)2-6-heterociclo, (CH2)2-6-5 OH, cicloalquilo y arilo), COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), CH2NHS02R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), C1, Br, F, 4-piperidina saturada o insaturada, CH2-W-bencimidazol sustituido y no sustituido, NH-2-bencimidazol sustituido y no sustituido, CONRNR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo) , NRCOOR' (donde R y R' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo) , NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), nitro, OCH2CH2-heterociclo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), OCOOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHCOOR (donde R es H, alquilo, CH2C-hal03, cicloalquilo y arilo), NRCONR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NRCOOR' (donde R y R' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHS02R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHS02R'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo) R3 es OH, alcoxi, ariloxi, benciloxi, C1, F, morfolino, N-metilpiperazino, nitro, NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHSO2R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, (CH2)2-6-OH, cicloalquilo y 0 arilo).
En modalidades particulares de la invención, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona del siguiente grupo: 5 Ejemplo 1 N- (3-((bencilamino)metil)-4-metoxifenil)-6 (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 2 N- (3-((IH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina; 0 Ejemplo 3 2-(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino)bencil)isoindolin-1,3-diona; Ejemplo 4 N- (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino)bencil)metanosulfonamida; Ejemplo 5 N1- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) -N^, N4-5 dimetilbenceno-1,4-diamina; Ejemplo 6 (2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil) irimidin-4- ilamino)fenil)metanol; Ejemplo 7 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzohidrazida; Ejemplo 8 N- (4-metoxi-3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 9 N- (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino)fenil)metanosulfonamida; Ejemplo 10 (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amina; Ejemplo 11 N- (4-metoxi-3-nitrofenil)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 12 4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2 nitrofenol; Ejemplo 13 (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenil) (ciclohexilsulfamoil)amina; Ejemplo 14 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzoato de etilo; Ejemplo 15 (2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona; Ejemplo 16 N- (3-((lff-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-4- clorofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- amina; Ejemplo 17 (5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)- 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)metanol; Ejemplo 18 5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2 morfolinobenzoato de etilo; Ejemplo 19 (5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)- 2-morfolinofenil)metanol; Ejemplo 20 2-(2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino)bencil)isoindolin-1,3-diona; Ejemplo 21 2-hidroxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzoato de metilo; Ejemplo 22 N- (3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 23 N-bencil-2-metoxi-5-(6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida; Ejemplo 24 (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenil)metanol; Ejemplo 25 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)-N-metilbenzamida; Ejemplo 26 pivalato de 2-metoxi-5-(6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilo; Ejemplo 27 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenilcarbamato de 2,2,2- tricloroetilo; Ejemplo 28 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino) -N- (piridin-4-ilmetil)benzamida; Ejemplo 29 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzaldehido; Ejemplo 30 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzoato de metilo; Ejemplo 31 N- (3-((lff-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4- metoxifenil)-6-(2-metoxifenil) irimidin-4- amina; Ejemplo 32 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenol; Ejemplo 33 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzohidrazida; Ejemplo 34 N- (4-metoxi-3-((fenilamino)metil)fenil)-6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 35 N- (3-((dimetilamino)metil)-4-metoxifenil)- 6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 36 N- (3-(benciloxi)-4-metoxifenil)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 37 N- (4-metoxi-3-((metilamino)metil)fenil)-6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 38 5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2 (4-metilpiperazin-1-il)bencenosulfonamida Ejemplo 39 N- (3-((lií-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4- etoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- amina; Ejemplo 40 N- (3-((líí-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-4- fluorofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- amina; Ejemplo 41 4-metoxi-271-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)benceno-1,3-diamina; Ejemplo 42 2-((1H-benzo [d]imidazol-1-il)metil)-W4-(6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il) -N1, N1- dimetilbenceno-1,4-diamina; Ejemplo 43 N- (3-(aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina; Ejemplo 44 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzamida; Ejemplo 45 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)benzamida; Ejemplo 46 J-metilhidrazida del ácido 2-metoxi-5-[6- (2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]benzoico; Ejemplo 47 2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino] -N- [3-(4-metilpiperazin-l- il)propil]benzamida; Ejemplo 48 N- (2-hidroxietil)-2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 49 ácido 2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico; Ejemplo 50 N- {2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino]feniljacetamida; Ejemplo 51 áster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2 metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]fenil}carbámico; Ejemplo 52 1-{2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin 4-ilamino]fenil}-3-metilurea; Ejemplo 53 N-{2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin 4-ilamino]fenil}-2,2-dimetilpropionamida; Ejemplo 54 .N3-(lfí-benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-W1-[6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]benceno-1,3 diamina; Ejemplo 55 N- {2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin 4-ilamino]fenil}formamida; Ejemplo 56 {2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino]fenil}urea; Ejemplo 57 (3-fluoro-4-nitrofenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 58 (3-metoxi-4-nitrofenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 59 2-metoxi-W4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]benceno-1,4-diamina; Ejemplo 60 N- {2-metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin 4-ilamino]fenil}metanosulfonamida; Ejemplo 61 [6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi 3-nitrofenil)amina; Ejemplo 62 N1- [6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 63 [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 64 N1- [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 65 (4-metoxi-3-nitrofenil)[6-(4- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 66 4-metoxi-JJ1-[6-(4-metoxifenil)pirimidin-4- il]-benceno-1,3-diamina; Ejemplo 67 (4-metoxi-3-nitrofenil)[6-(3- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 68 4-metoxi-.N1-[6-(3-metoxifenil)pirimidin-4- il]-benceno-1,3-diamina; Ejemplo 69 [6-(2-benciloxifenil)pirimidin-4-il](4- metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 70 2-[6-(3-amino-4-metoxifenilamino)pirimidin 4-il]fenol; Ejemplo 71 Ñ1- [6-(2-benciloxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 72 [6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 73 N1- [6-(2-etoxi-4-fluorofenil) irimidin-4- il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 74 [6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 75 N1- [6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 76 (4-metoxi-3-nitrofenil)[6-(2- fenoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 77 4-metoxi-.N:1-[6-(2-fenoxifenil)pirimidin-4- il]-benceno-1,3-diamina; Ejemplo 78 [6-(2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il](4- metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 79 N1- [6-(2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 80 [6-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 81 N1- [6-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 82 [6-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 83 N1- [6-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)pirimidin 4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 84 N- {5-[6-(4,5-difluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenil}formamida; Ejemplo 85 [6-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)pirimidin-4- il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 86 N1- [6-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)pirimidin 4-il]-4-metoxibenceno-l,3-diamina; Ejemplo 87 (3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 88 5-fluoro-4-metoxi-i\71-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,3- diamina; Ejemplo 89 N1- [6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4- il]-5-fluoro-4-metoxibenceno-l,3-diamina; Ejemplo 90 5-fluoro-N1-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 91 5-fluoro -N1- [6- (5-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 92 4-fluoro-6-metoxi-W3-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,3- diamina; Ejemplo 93 éster 2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenílico del ácido acético; Ejemplo 94 áster 2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenílico del ácido dimetilcarbámico; Ejemplo 95 éster metílico y éster 2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenílico del ácido carbónico; Ejemplo 96 [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-nitro- 4-fenoxifenil)amina; Ejemplo 97 N1- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4- fenoxibenceno-1,3-diamina; Ejemplo 98 éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2 metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]feniljmetilcarbámico; Ejemplo 99 4-metoxi-iT1-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]-I^-metilbenceno-l,3-diamina; Ejemplo 100 (4-etoxi-3-nitrofenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 101 4-etoxi-W1-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]-benceno-1,3-diamina; Ejemplo 102 [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- il](4-fluoro-3-nitrofenil)amina; Ejemplo 103 (4-etoxi-3-nitrofenil)[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 104 4-fluoro -N1- [6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]benceno-1,3- diamina; Ejemplo 105 4-etoxi-N1-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]benceno-1,3- diamina; Ejemplo 106 2-fluoro-JV4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il] -?R-, N1-dimetilbenceno-1,4-diamina; Ejemplo 107 2-cloro-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]fenol; Ejemplo 108 2-dimetilamino-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenol; Ejemplo 109 2-dimetilamino-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 110 2-etoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]fenol; Ejemplo 111 2-etoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]benzamida; Ejemplo 112 2-etoxi-5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 113 2-dimetilamino-5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 114 2-etoxi-5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenol; Ejemplo 115 (3-bromo-4-metoxifenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 116 [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il][4-metoxi 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil]amina; Ejemplo 117 N- {5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino]-2-metoxifenil}acetamida; Ejemplo 118 áster metílico del ácido {5-[6-(4-fluoro-2 metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenil}carbámico; Ejemplo 119 {5-[6-( -fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxifenil}urea; Ejemplo 120 (4-benciloxi-3-metoxifenil)[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amina; Ejemplo 121 2-metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]fenol; Ejemplo 122 5-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxifenol; Ejemplo 123 5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxifenol; Ejemplo 124 5-[6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenol; Ejemplo 125 éster metílico y éster 5-(6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenílico del ácido carbónico; Ejemplo 126 éster 5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenílico del ácido acético; Ejemplo 127 5-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxibenzamida; Ejemplo 128 5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxibenzamida; Ejemplo 129 5-[6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxibenzamida; Ejemplo 130 5-[6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxibenzamida; Ejemplo 131 5-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxibenzamida; Ejemplo 132 2-cloro-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]benzamida; Ejemplo 133 éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico; Ejemplo 134 2-metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]- -metilbenzamida; Ejemplo 135 N- (2-hidroxietil)-2-metoxi-4-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 136 2-metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]benzamida; Ejemplo 137 3-fluoro-2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 138 3-fluoro-5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2 metoxibenzamida; Ejemplo 139 5-[6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4- ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida; Ejemplo 140 3-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxibenzamida; Ejemplo 141 5-[6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-3- fluoro-2-metoxibenzamida; Ejemplo 142 5-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4- ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida; Ejemplo 143 4-fluoro-2-metoxi-5-[6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida; Ejemplo 144 4-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxibenzamida; Ejemplo 145 5-[6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-4- fluoro-2-metoxibenzamida; Ejemplo 146 4-fluoro-5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil) irimidin-4-ilamino]-2- metoxibenzamida; Ejemplo 147 5-[6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4- i1amino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida; Ejemplo 148 5-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4- ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida; Un compuesto o una sal de este según se ha descrito anteriormente se puede combinar con al menos un portador o diluyente farmacéutico para formar una composición farmacéutica de la presente invención.
Un compuesto, una sal de este o una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar en uno o más métodos. En un método, se puede reducir una infección vírica mediante el paso que comprende la administración de un compuesto, una sal de este o una composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir la carga vírica.
En otro método, se puede tratar una inflamación y/o hiperactivación inmunitaria relacionada con una infección vírica administrando a un paciente que lo necesite un compuesto, una sal de este o una composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir la inflamación y/o hiperactivación del sistema inmunitario.
En un método adicional, se puede tratar una inflamación y/o hiperactivación inmunitaria relacionada con una infección vírica administrando a un paciente que lo necesite un compuesto, una sal de este o una composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir tanto la carga vírica como la inflamación y/o la hiperactivación del sistema inmunitario.
Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes al hacer referencia a la siguiente descripción detallada.
Antes de exponer la invención, puede resultar útil para su comprensión exponer definiciones de ciertos términos que se van a utilizar posteriormente en la presente.
En esta descripción, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado y monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene una serie de átomos de carbono comprendidos en el intervalo especificado. De este modo, por ejemplo, "alquilo Ci-61' (o "alquilo Ci-Ce") se refiere a cualquiera de los isómeros del alquilo hexilo y el alquilo pentilo, así como también n- , iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. En otro ejemplo, "alquilo Ci-4" se refiere a n- , iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, imino sustituido y amino sustituido.
El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico o bicíclico de un alcano con una serie de átomos de carbono comprendidos en el intervalo específico. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-81' (o "cicloalquilo C3-C8") se refiere, por consiguiente, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "azacicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo según se ha definido anteriormente en el cual se produce un reemplazo de los carbonos del anillo por un nitrógeno.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo según se ha definido anteriormente en el cual uno de los carbonos del anillo se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
El término "alquenilo" incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que contienen restos lineales, cíclicos o ramificados, y combinaciones de estos, que comprenden al menos un doble enlace carbono-carbono. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados independientemente entre alquilo, acilo, cicloalquilo, heteroalicícliclo, arilo, haloalquilo, alcoxi y amino sustituido.
El término "alcoxi" se refiere al grupo "-O-alquilo", el cual incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, t-butoxi y similares. Se refiere además al grupo "-O-alquil-W-alquilo", donde W es O o N, por ejemplo, -0- (CH2)n-W-(CH2)m donde n y m son independientemente 1-10. El grupo alcoxi puede no estar sustituido o estar sustituido, por ejemplo, con un grupo o grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, arilo o heterociclo.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, donde cada grupo R se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, acilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o los grupos R se pueden unir junto con el nitrógeno para formar un anillo heterocícliclo (p. ej., un anillo de piperidina, piperazina o morfolino).
La expresión "iminio sustituido" se refiere al grupo =NR, donde R se selecciona preferentemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo y acilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo o antrilo). El grupo arilo puede no estar sustituido o estar sustituido; en el último caso, el sustituyente o sustituyentes se seleccionan preferentemente de forma independiente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido.
El término "heterociclo" incluye "heteroarilo" y "heteroalicíclico".
Los ejemplos de heterociclos incluyen oxazol, piperidina, piperazina y morfolina.
El término "heteroarilo" se refiere a (i) un anillo heteroaro ático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S, donde cada N se encuentra opcionalmente en forma de óxido, o (ii) un sistema anular fusionado bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S, y donde en el sistema anular fusionado uno o más de cualquiera de los anillos contiene uno o más de los heteroátomos, al menos un anillo es aromático, cada N en un anillo se encuentra opcionalmente en forma de óxido y cada S es opcionalmente S(O) o S(O)2- Los heteroarilos adecuados incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, benzodioxolilo, benzopiperidinilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, cinolinilo, quinazolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, imidazo [1,2-a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo (es decir ), benzo-1,3-dioxolilo (es decir, ), tiazolilo e isotiazolilo.
El término "cicloalquilo" engloba grupos alquilo cíclicos que contienen entre 3 y 8 átomos de carbono y tienen un único anillo cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. El anillo de cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Nuevamente, un anillo de cicloalquilo sustituido tiene uno o más grupos sustituyentes, seleccionados preferentemente de forma independiente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido.
El término "heteroalicíclico" se refiere a grupos anulares monocíclicos o fusionados que contienen en el o los anillos uno o más átomos, preferentemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden contener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no poseen un sistema de electrones n completamente conjugado. El anillo heteroalicíclico puede estar sustituido o no sustituido.
Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes se seleccionan preferentemente de forma independiente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido o no sustituido.
La expresión "anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado" se refiere a (i) un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S, donde cada S se ha oxidado opcionalmente a S(O) o S(O)2 o (ii) un anillo heterobicíclico fusionado o con puente, saturado o monoinsaturado, de 6 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S, donde cada S se ha oxidado opcionalmente a S(0) o S(0)2. Los heterociclos saturados adecuados incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazinanilo, azepanilo y diazepanilo. Una clase de anillos heterocíclicos saturados o monoinsaturados adecuados está representada por los anillos de 4 a 7 miembros que contienen al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S se ha oxidado opcionalmente a S(0) o S(0)2. Otra clase adecuada consta de anillos heterocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen un total de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre de 1 a 2 átomos de N, de cero a 1 átomo de 0 y de cero a 1 átomo de S, donde el átomo de S es opcionalmente S(O) o SO2. Los anillos heterocíclicos monoinsaturados adecuados incluyen aquellos que corresponden a los anillos heterocíclicos saturados enumerados en la frase anterior, en los que se produce el reemplazo de un enlace sencillo por un doble enlace (p. ej., un enlace sencillo carbono-carbono se reemplaza por un doble enlace carbono-carbono).
Se sobreentiende que los anillos y sistemas anulares específicos adecuados para ser utilizados en la presente invención no se limitan a los enumerados en los párrafos anteriores. Estos anillos y sistemas anulares son meramente representativos.
A menos que se indique explícitamente lo contrario o que quede claro de otro modo a partir del contexto, cualquiera de los diferentes anillos y sistemas anulares cíclicos descritos en la presente se pueden unir al resto del compuesto en cualquier átomo anular (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo), siempre que se obtenga un compuesto estable.
A menos que se indique explícitamente lo contrario, todos los intervalos citados en la presente son inclusivos.
Por ejemplo, cuando se describe que un anillo heteroaromático contiene "de 1 a 4 heteroátomos ", se refiere a que el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos.
También se debe sobreentender que cualquier intervalo citado en la presente incluye en su alcance todos los subintervalos que se encuentren dentro de ese intervalo. De este modo, por ejemplo, cuando se describe que un anillo heterocíclico contiene "de 1 a 4 heteroátomos ", se pretende que incluya como aspectos de este, anillos heterocíclicos que contengan de 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos y 4 heteroátomos. En otro ejemplo, cuando se describe que un fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con "de 1 a 5 sustituyentes", se pretende que incluya como aspectos de este, un fenilo o naftilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, de 2 a 5 sustituyentes, de 3 a 5 sustituyentes, de 4 a 5 sustituyentes, 5 sustituyentes, de 1 a 4 sustituyentes, de 2 a 4 sustituyentes, de 3 a 4 sustituyentes, 4 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, de 2 a 3 sustituyentes, 3 sustituyentes, de 1 a 2 sustituyentes, 2 sustituyentes y 1 sustituyente.
Cuando una variable cualquiera aparezca en más de una ocasión en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y describa los compuestos de la presente invención, su definición en cada aparición será independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, se pueden permitir combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se indique explícitamente lo contrario, se permite la sustitución con un sustituyente nombrado en cualquier átomo de un anillo siempre que tal sustitución en el anillo este químicamente permitida y el resultado sea un compuesto estable.
Como podrá reconocer un experto en la téenica, ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Todas las formas tautoméricas de estos compuestos, tanto aisladas individualmente como en mezclas, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, en los casos en que esté permitido un sustituyente hidroxi (-OH) en un anillo heteroaromático y sea posible el tautomerismo ceto-enólico, se sobreentenderá que el sustituyente podría de hecho estar presente, en su totalidad o en parte, en la forma ceto, como se ilustra a continuación para un sustituyente de tipo hidroxipiridinilo: Se sobreentiende que los compuestos de la presente invención que tienen un sustituyente hidroxilo en un átomo de carbono de un anillo heteroaromático incluyen compuestos en los que solamente está presente el hidroxilo, compuestos en los que solamente está presente la forma tautomérica ceto (es decir, un sustituyente oxo) y compuestos en los que están presentes ambas formas ceto y enol.
Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuyas propiedades y estructura permanecen sin cambios o se puede provocar que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para hacer posible el uso del compuesto con los fines descritos en la presente (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Los compuestos de la presente invención se limitan a compuestos estables englobados en la Fórmula I.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (como alternativa, se puede hacer referencia a flúor como fluoro).
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo según se ha definido anteriormente en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un halógeno (es decir, F, Cl, Br y/o I).
De este modo, por ejemplo, "haloalquilo Ci-6" (o "haloalquilo Oi-Oe") se refiere a un grupo alquilo de Ci a C6 lineal o ramificado según se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes de tipo halógeno. El término "fluoroalquilo" tiene un significado análogo, excepto que los sustituyentes de tipo halógeno están restringidos a fluoro.
Los grupos fluoroalquilo adecuados incluyen la serie (CH2)o-4CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.). Un fluoroalquilo de interés particular es CF3.
El término "C(O)" se refiere a carbonilo. Los términos "S(O)2" y "S02 " se refieren cada uno a sulfonilo. El término "S(O) " se refiere a sulfinilo.
Un grupo "acilo" se refiere al grupo C(O)-R", donde R" se selecciona preferentemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino sustituido, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido, heteroarilo (enlazado mediante un carbono anular) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido, y heteroalicícliclo (enlazado mediante un carbono anular) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido. Los grupos acilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos, haluros de ácido, ésteres y amidas. Los grupos acilo preferidos son grupos carboxi, p. ej., ácidos y ésteres.
Los ésteres incluyen derivados de tipo éster de aminoácidos. El grupo acilo se puede unir al esqueleto de un compuesto por cualquier extremo del grupo acilo, es decir, a través del C o de R". Cuando el grupo acilo se une a través de R", entonces el C tendrá otro sustituyente tal como hidrógeno o alquilo.
El término "sulfonilo" se refiere a un grupo —SO2—R en el que R es hidrógeno, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con un carbociclo o alquilo sustituido con un heterociclo, donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente. Algunos grupos sulfonilo particulares son alquilsulfonilo (es decir, —SC>2-alquilo), por ejemplo, metilsulfonilo; arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo; aralquilsulfonilo, por ejemplo, bencilsulfonilo.
El término "sulfamoílo" se refiere a un grupo —SO2—NRR' en el que R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con un carbociclo o alquilo sustituido con un heterociclo, donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente. Algunos grupos sulfamoílo particulares son alquilsulfamoílo (es decir, —S02-NH-alquilo y —SO2-N-alquilo2), por ejemplo, metilsulfamollo; arilsulfamoílo, por ejemplo, fenilsulfamoílo; aralquilsulfamoílo, por ejemplo, bencilsulfamoílo.
De todos los grupos anteriores, es evidente para el experto en la téenica que cualquier grupo cuyo nombre sea un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi, arilalquilo, heterocielilalquilo y similares, se debe interpretar como que está construido convencionalmente por las partes de las cuales deriva. En un ejemplo, un grupo tal como heterociclilalquiloxi es un grupo alcoxi, p. ej., alquiloxi, en el que el resto alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo heterociclilo y donde el alquilo y el heterociclilo son como se han definido anteriormente.
El término "sal" se refiere a cualquier compuesto iónico formado entre una de las modalidades de la presente invención y una molécula ácida o básica que pueda donar o aceptar una partícula iónica a/de su pareja. También se incluyen las sales de aminas cuaternarias.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, atóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el que la sal precipite o en un medio acuoso con liofilización posterior.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto particular. Las sales fisiológicamente aceptables suelen ser útiles porque pueden presentar una estabilidad y/o solubilidad mejoradas en las composiciones farmacéuticas en comparación con la forma de base libre o la forma de ácido libre del compuesto. Una sal fisiológicamente aceptable se puede obtener mediante la reacción de una base libre con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares. Una sal fisiológicamente aceptable también se puede obtener mediante la reacción de un ácido libre con una base tal como hidróxido, bicarbonato o carbonato de sodio, potasio o litio y similares.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfona os, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (o tosilatos), undecanoatos y similares. Además, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son conocidos.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales con bases orgánicas o inorgánicas, p. ej., sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, hierro, cobre, zinc, manganeso, aluminio y similares. En particular, algunas sales de adición de base son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases atóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas (incluidas las aminas sustituidas de origen natural), aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, dietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trietilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, h-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. En particular, algunas bases atóxicas orgánicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "solvato" se refiere a un compuesto formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto (solvatación). El soluto puede ser cualquiera de las modalidades de la presente invención y el disolvente puede ser agua o cualquier disolvente orgánico.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención proporciona aminopirimidinas 4,6-disustituidas, sales fisiológicamente aceptables de estas y usos de estas. Los compuestos son en general de fórmula: Anillo 1 Anillo 2 Anillo 3 donde X, Y y Z son hidrógeno o sustituyentes de tipo halógeno en diferentes posiciones del Anillo 1 y el Anillo 3 de los compuestos y R2 es hidrógeno, halógeno, amino sustituido o no sustituido, hidroxilo, OR, donde R es alquilo, arilo, cicloalquilo C3-8, azacicloalquilo, heterocicloalquilo, OCOR' (R' es alquilo o arilo) sulfonilamino, N-sulfonilamino, IV-sulfamoilamino, sulfamoilamino, alquil- o arilsulfonilamino, N-alquil- o - arilsulfonilamino, CH2R, donde R es OH, OR' (R' es alquilo o arilo), amino sustituido o no sustituido, heteroarilo, CHO, COOR" (donde R" es alquilo o arilo), CONRaRb, donde Ra y Rb son independientemente alquilo o arilo, NHC(O)NRcRd, donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo, y R3 es halógeno, amino sustituido o no sustituido, N-morfolino, N- {N' -metil)piperazina, hidroxilo, OR, donde R es alquilo o arilo, OCOR' (R' es alquilo o arilo) sulfonilamino, N-sulfonilamino, N-sulfamoilamino, sulfamoilamino, alquil- o arilsulfonilamino, -alquil- o .W-arilsulfonilamino.
Las modalidades preferidas incluyen las siguientes selecciones para la fórmula general anterior.
Las modalidades preferidas incluyen la siguiente estructura: Anillo 1 Anillo 2 Anillo 3 donde W, X, Y y Z son independientemente H o F; Ri es CH3 o CH2CH3 , i-Pr, n-Bu, i-Bu y t-Bu, CH2-Ph; R2 es NH2 NHCH3 , NHCOCH2 - p ipe r i dina , NHCOOCH2CCl3 í NHS02CH3 , NH ( S02 ) NHCH3 , NH (S02) N (CH3) 2 , NS02NHCH2CH2CH3 , NS02NH-ciclohexilo, N02 , OH, O-bencilo, OCH2CH2-morf olino, CONH2 ; R3 es Cl , F, OH, OCH3, OCH2CH3, NHCH3 NHCH2CH3, CH3 CH2CH3 morfolino y N- metilpiperazino, OCOC(CH3)3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3 CH2N(CH3)2, CH2NH - f eni 1 o , CH2NH-bencilo, CH2-bencimidazol, CH2- f talimida, CHO, COOCH3, COOCH2CH3 CON-ciclopentilo, CONHCH2- pirimidina, CONHNH2 , S02NH2/ S02NHCH3.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención se muestran en la siguiente lista, así como las sales fisiológicamente aceptables de estos.
Puede resultar favorable para ciertos usos mejorar la solubilidad y/o biodisponibilidad de uno o más de los compuestos de la presente invención.
A menos que se especifique de otro modo, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) de por sí, así como también a cualquier composición farmacéutica de estos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprenda, la presente invención incluye todos los isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profármacos, portadores, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención.
Un metabolito de un compuesto de fórmula (I) es cualquier compuesto en el que se convierte este mismo compuesto de fórmula (I) in vivo, por ejemplo, tras la administración a un mamífero que lo necesite. Normalmente, sin representar a pesar de ello un ejemplo limitante, tras la administración de un compuesto de fórmula (I), este mismo derivado se puede convertir en varios compuestos, por ejemplo, que incluyen derivados más solubles tales como derivados hidroxilados, los cuales se excretan fácilmente. Por lo tanto, dependiendo de la vía metabólica que tenga lugar de este modo, se puede considerar cualquiera de estos derivados hidroxilados como un metabolito de los compuestos de fórmula (I).
Puede resultar favorable para ciertos usos preparar un compuesto (o una sal fisiológicamente aceptable de este) como un "profármaco". El término "compuesto", tal como se utiliza en la presente, engloba una forma de profármaco del compuesto original. El término "profármaco1' en la presente se refiere a una sustancia química, preferentemente aunque no únicamente unida covalentemente, que se convierte en el compuesto original (I) in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas ocasiones, su administración puede ser más sencilla que la del compuesto original. Pueden ser, por ejemplo, biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto original no lo sea. El profármaco también puede presentar una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas en comparación con el compuesto original. Un ejemplo de un profármaco sería un compuesto original de la presente invención que se administre como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en la que la solubilidad en agua sea perjudicial para la movilidad. A continuación, el éster se hidroliza metabólicamente para obtener el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez se encuentra en el interior de la célula, donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un profármaco de este tipo es en general inactivo (o menos activo) hasta que se convierte en la forma activa.
Los N-óxidos son compuestos de fórmula (I) en los que el nitrógeno y el oxígeno están conectados a través de un enlace dador.
Si hay un centro quiral u otra forma de un centro isomérico presente en un compuesto de la presente invención, se pretende que todas las formas de tal isómero o isómeros, incluidos los enantiómeros y diastereómeros, queden englobadas en la presente. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden utilizar como una mezcla racémica, una mezcla enriquecida enantioméricamente o la mezcla racémica se puede separar utilizando téenicas muy conocidas y se puede utilizar un enantió ero individual por sí solo. En los casos en que los compuestos contengan dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invención.
En los casos en que los compuestos puedan existir en formas tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enólicos, se contempla que cada forma tautomérica esté incluida en esta invención, tanto si existe en equilibrio o predominantemente en una forma.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos y las sales fisiológicamente aceptables de estos son modalidades preferidas de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención (es decir, los compuestos y las sales de estos según se han descrito anteriormente) se pueden producir utilizando procesos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, molienda, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de modo convencional utilizando uno o más portadores o diluyentes fisiológicamente aceptables. La formulación adecuada depende en general de la vía de administración elegida.
Métodos y resultados Ensayo de CDK9/Ciclina T in vitro La actividad de los compuestos descritos en la presente invención se puede determinar midiendo la fosforilación de un péptido marcado fluorescentemente por parte de un complejo humano de cinasa CDK9/Ciclina T mediante polarización fluorescente utilizando un kit de ensayo comercializado IMAP Screening Express (Molecular devices).
Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO al 100% hasta obtener una concentración patrón 5 mM, a continuación se realizaron diluciones adicionales en H2O o DMSO al 100% hasta obtener las concentraciones deseadas.
Cada reacción constó de enzima 5 nM: CDK9/Ciclina T (Proqinase, N.° de cat. 0371-0345-1), TAMRA-Rbtide 400 nM (péptido sintético de 15 unidades monoméricas derivado de la proteína humana supresora de tumores del retinoblastoma, marcado con el tinte TAMRA, Genecust Europe), ATP 12 mM (=Kmapp , Sigma-Aldrich) y tampón de cinasa: MOPS 20 mM de pH 7 (Sigma-Aldrich), DTT 1 mM (Sigma-Aldrich), MgCl2 10 mM (Sigma-Aldrich) y un 0.01% de Tween 20 (Sigma-Aldrich).
Para cada reacción, se combinaron 4 o 6 ml que contenían TAMRA-Rbtide, ATP y tampón de cinasa con 2 ml del compuesto diluido en H20 o 0.028 m? del compuesto en DMSO al 100%. Se inició la reacción de la cinasa añadiendo 2 m? de enzima diluida. Se permitió que la reacción tuviera lugar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo añadiendo 15 m? de microesferas IMAP (1:400 microesferas en IX tampón (100% de tampón A) progresivo). Después de 1 hora adicional, se midió la polarización fluorescente (Ex: 550-10 nm, Em: 590-10 nm, Dich: 561 nm) utilizando un instrumento Analyst GT (Molecular devices).
Ensayos biológicos La actividad biológica de los compuestos descritos en la presente invención se evaluó en los siguientes ensayos: Actividad antivírica contra el V1H (AV) Se infectan linfocitos T primarios activados con una cepa de laboratorio del V1H-1, a continuación se cultivan y se exponen a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba. Se analiza la replicación del VIH midiendo la proteína vírica p24 y se expresa como un porcentaje del control no tratado. A continuación, se calcula la inhibición de la replicación vírica (AV) (AV = 100 menos el % de p24 en comparación con el control, AV del control = 0%). Se calcula la concentración inhibitoria que provoca un 50% de la actividad antivírica (AV5o)· Actividad antiproliferativa (AP) Se cultivan linfocitos T primarios y se exponen a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba. Se analiza la proliferación celular midiendo el índice mitótico (es decir, el número de divisiones celulares que experimenta una población de células) mediante téenicas basadas en citometría de flujo. El índice mitótico se expresa como un porcentaje del control no tratado. A continuación, se calcula la inhibición de la proliferación celular (AP) (AP = 100 menos el % del índice mitótico en comparación con el control, AP del control = 0%). Se calcula la concentración inhibitoria que provoca un 50% de la actividad antiproliferativa (AP50).
Citotoxicidad Se cultivan linfocitos T primarios y se tratan con diferentes concentraciones del compuesto de prueba. Se analiza la viabilidad midiendo, mediante técnicas basadas en citometría de flujo, el porcentaje de células viables, en comparación con un control no tratado = 100%). Se calcula la dosis tóxica para un 50% (DT50).
En todos los ensayos biológicos, también se incluyeron en el análisis inhibidores de CDK9 que se pueden adquirir de proveedores comerciales: Flavopiridol (Alvocidib, Sanofi- Aventis) y Roscovitina (Selicielib, Cyclacel). En las Tablas 2, 3 y 4, ND significa No Determinado.
Tabla 1. Valores de CI50 para CDK9 de los compuestos.
Los valores de CI50 se expresan utilizando el código A, B, C y D según se describe a continuación: A <0.1 mM B <1.0 mM C <10 mM D >10 mM 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 Los compuestos evaluados presentaron un amplio intervalo de valores de CI50 para CDK9, desde un intervalo nanomolar bajo hasta un intervalo micromolar.
Tabla 2. Valores de actividad antivirica (AVso) de los 0 compuestos. 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 Tabla 3. Valores de capacidad antiproliferativa (APso) de los compuestos.
Tabla 4. Valores de DT50 de los compuestos.
Hemos identificado varios compuestos con actividad antivírica y antiproliferativa satisfactoria y un perfil de citotoxicidad satisfactorio: los ejemplos 5, 10, 13, 16, 26, 31, 32, 41, 43, 45, 62, 64, 73, 75, 79, 83, 111, 112, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147. El análisis de los compuestos de proveedores comerciales indicó que no existe ninguna correlación entre la inhibición de CDK9 y la actividad contra el V1H. De hecho, a pesar de presentar un valor de CI50 para CDK9 potente, la Roscovitina y el Flavopiridol presentaron un perfil de citotoxicidad y contra el V1H insatisfactorio en nuestro ensayo.
Cuando evaluamos los compuestos con una actividad anti-CDK9 potente (ya publicados en la solicitud de patente W02011077171 Al), comparamos estos resultados de la prueba con los de los compuestos de proveedores comerciales Roscovitina y Flavopiridol. De forma inesperada, no encontramos ninguna correlación directa entre la inhibición de CDK9 y una actividad antivírica satisfactoria. La siguiente tabla muestra algunos ejemplos de compuestos con valores potentes de CI50 para CDK9 aunque no presentan un perfil de actividad antivírica satisfactorio.
Tabla 5. Ejemplos de compuestos con una actividad anti- CDK9 potente y una actividad contra el V1H insatisfactoria. La CI50 para CDK9 se representa con el código descrito en la Tabla 1.
Metodos analíticos (HPLC-MS, RMN) HPLC/MS de Waters: Detector de MS: SQD de Waters Detector de UV: 996 DAD de Waters Módulo de separación: Alliance 2795 de Waters HPLC: Columna: XBridge de Waters C18, 5 cm x 4.6 m , 3.5 pm. Disolvente A: agua/ 0.1% de HCOOH Disolvente B: AcCN Acetonitrilo: Riedel-deHaén; G Chromasolv (34998) Agua: Mili-Q Academic Ácido fórmico: Riedel-deHaén; extrapuro (27001) Tasa de flujo: 2 ml/min Gradiente: min % de B 0.00 5 0.50 5 5.50 95 6.00 95 6.50 5 7.00 5 Inyección: 5 m9 MS: Ionización: ES+/ES- Temp. del bloque de la fuente: 110 °C Temp. de desolvatación: 250 °C Gas de desolvatación: 500 L/h Gas del cono: 80 L/h Capilaridad: 3000 V Cono: 30 V Extractor: 6 V Lente Rf: 0.1 V Barrido: de 80 a 1000 m/z en 1 s.
Intervalo entre barridos: 0.1 s Los datos de i-H NMR se registraron en un espectrómetro Brucker Avance 300 MHz AV en disolventes deuterados (DMSO-de). Los desplazamientos químicos d se indican en partes por millón (ppm).
Síntesis de los ejemplos 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (Ejemplo 32) Paso 1: Se disolvieron 14.898 g de 4,6-dicloropirimidina (100 mmol) en 600 mi de 1,2-dimetoxietano y el recipiente se rellenó con argón debidamente. Se añadieron 2.311 g de tetrakis (trifenilfosf ina) paladio [0] (2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 15.196 g de ácido 2-metoxif enilborónico (100 mmol), 31.80 g de Na CÜ3 anhidro (300 mmol) y 150 mi de agua en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas y se refluyó durante 2 horas más . La mezcla de reacción se vertió sobre 1000 mi de agua fría y se extrajo tres veces con 200-200 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSQ, se decoloró con carbón activo y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna e luyendo con un 25% de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones se evaporaron a sequedad y el residuo se filtró a partir de hexanos para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 18.76 g (85%) . Tiempo de ret . : 3.88 min, (M+H) += 221; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) , d (ppm) : 9.10 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.91 (s, 3H).
Paso 2: Se añadieron 1.088 g de 3-hidroxi-4-metoxianilina (5 mmol) a una solución de 1.214 g de 4-cloro-6- (2- metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) (5.5 mmol) en 50 mi de terc-butanol. Se añadieron 4 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. El sólido se suspendió en 250 mi de una solución de NaHCCb al 5% y se extrajo cuatro veces con 100-100 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 50 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1.43 g (88%). Tiempo de ret.: 2.08 - 2.36 min, (M+H)+= 324, (M+H)-= 322; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.02 (s a, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.11 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Pivalato de 2-metoxi-5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilo (Ejemplo 26) 1 Se disolvieron 226 mg de 2-metoxi-5- (6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Paso 2) (0.7 mmol) en 10 mi de N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 79 mg de KOtBu (0.7 mmol) y se agitó durante media hora. Se añadieron 95 ml de cloruro de pivaloílo y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 g de hielo y se añadió 1 mi de una solución saturada de Na2CC>3. Se agitó hasta que se fundió el hielo y a continuación el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó bien con agua. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo, se lavó con éter dietílico y se secó al aire. Rendimiento: 156 mg (55%). Tiempo de ret.: 3.01 min, (M+H)+= 408, (M+H)= 406; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.15 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). 4-Metoxi-.Nl-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (Ejemplo 41) Paso 1 .
Se disolvieron 3.45 g de sodio (150 mmol) en 250 ral de metanol y se añadieron 15.612 g de 4-fluoro-3-nitroanilina (100 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Se evaporó a presión reducida y se añadieron 400 mi de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con gSO4 y se evaporó hasta 100 mi. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadieron 40 mi de acetato de etilo saturado con HCl gaseoso y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó bien con acetato de etilo y éter dietílico, y se secó en un desecador al vacío con P2O5. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 19.51 g (95%). Tiempo de ret.: 1.43 min, (M+H)+= 169, (M+H)-= 167.
Paso 2 .
Se añadieron 5.115 g de cloruro de 4-metoxi-3-nitrofenilamonio (obtenido en el Paso 1) (25 mmol) a una solución de 5.517 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (25 mmol) en 80 mi de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido amarillo precipitado se separó por filtración, se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico, y se secó en un desecador al vacío con P2O5. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 9.08 g (93%). Tiempo de ret.: 2.82 min, (M+H)+= 353, (M+H)= 351.
Paso 3 Se suspendieron 9.00 g de cloruro de (4-metoxi-3- nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido 0 en el Paso 2) (23.14 mmol) en 200 mi de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron 3.23 mi de trietilamina (2.34 g, 23.14 mmol) para obtener una solución transparente. Se añadieron cuidadosamente 1.50 g de catalizador de Pd (Pd al 10% sobre carbón activo) y se agitó enérgicamente en atmósfera de ¾ 5 con una presión estándar a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 0% -> 1% de metanol 0 en cloroformo. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color naranja claro. Rendimiento: 4.71 g (63%). Tiempo de ret.: 0.50 1.93 2.28 min, (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 5 (d, J=6.69 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d,· J=8.01 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.17 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino)benzamida (Ejemplo 45) Paso 1 .
I Se disolvieron 11.50 g de sodio (500 mmol) en 250 mi de metanol y se añadieron 20.157 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. A continuación, se enfrió hasta 0 °C, el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó bien con éter dietílico y se secó en un desecador al vacío con P2O5. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 21.26 g (97%). Tiempo de ret.: 2.46 min, (M+H)~= 196; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.07 (s, 2H), 7.10 (d, J=9.30 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
Paso 2 Se enfriaron 300 mi de metanol hasta 0 °C y se añadieron 100 mi de cloruro de tionilo gota a gota. A continuación, se añadieron 21.91 g de la sal sódica del ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (obtenida en el Paso 1) (100 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 300 mi de una solución saturada de NaHCCh y se agitó durante una hora. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 16.04 g (76%).
Tiempo de ret.: 3.19 min, (M+H)+= 212, (M+H) = 210 (intensidad baja); 1H NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J=9.24 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.09 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (S, 3H).
Paso 3 l Se disolvieron 16.00 g del éster metílico del ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (obtenido en el Paso 2) (75.76 mmol) en 400 mi de metanol y se añadieron 68.82 g de SnCl2 X 2¾0 (305 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante un día. A continuación, se evaporó a presión reducida, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 300 mi de una solución saturada de Na2CÜ3. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó hasta 100 mi. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadieron 40 mi de acetato de etilo saturado con HCl gaseoso y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido precipitado de color café claro se separó por filtración, se lavó bien con acetato de etilo y éter dietílico, y se secó en un desecador al vacío con P2O5. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 9.81 g (59%). Tiempo de ret.: 0.43 - 0.96 min, (M+H)+= 182 (intensidad baja).
Paso 4 Se añadieron 4.135 g de cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonilfenilamonio (obtenido en el Paso 3) (19 mmol) a una solución de 4.413 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (20 mmol) en 80 mi de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. Rendimiento: 7.04 g, sólido amarillo (92%).
Una porción de la sal del ácido clorhídrico preparada anteriormente se convirtió en la forma básica y se purificó como se indica a continuación: se suspendieron 300 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio en 100 mi de una solución saturada de NaHCCb y se extrajo tres veces con 40-40 i de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 172 mg (63%). Tiempo de ret.: 2.57 min, (M+H)+= 366, (M+H)= 364; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 11.55 (s a, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.41 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Paso 5 - Se suspendieron 201 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Paso 4) (0.5 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano, se añadieron 115 mg de amiduro de litio (4 mmol) y se agitó en un tubo sellado durante cuatro días. Se vertió sobre hielo y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 104 mg (59%). Tiempo de ret.: 0.46 - 1.90 - 2.25 min, (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.48 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.20 Hz, 1H), 7.68 (s a, 1H), 7.55 (s a, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 3.89 (s, 6H).
N1- (6-(2-Metoxifenil)pirimidin- -il) dimetilbenceno-1,4-dimina (Ejemplo 5) , Se añadieron 123 mg de N,.N-dimetilbenceno-1,4-diamina (0.9 mmol) a una solución de 220 g de 4-cloro-6- (2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (1 mmol) en 25 mi de terc-butanol, se añadieron 2 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. El sólido se suspendió en 50 mi de una solución de NaHCO3 al 5% y se extrajo cuatro Veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanquecino. Rendimiento: 112 mg (38%).
Tiempo de ret.: 0.49 - 2.29 - 2.47 min, (M+H)+= 321, (M+H)-= 319; !H NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.23 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.91 (dd, J3=7.68 Hz, J4=1.71Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.75 (d, J=9.00 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (s, 6H).
N- (3-((ÍH-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-clorofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 16) Paso 1 Se enfriaron 60 mi de etanol hasta 0 °C y se añadieron 20 mi de cloruro de tionilo gota a gota. A continuación, se añadieron 20.16 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 200 mi de una solución saturada de NaHCCh y se extrajo tres veces con 100-100 mi de acetato de etilo . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto como un aceite amarillo. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica . Rendimiento : 22.3 g (97%) .
Paso 2 Se disolvieron 9.185 g del áster etílico del ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (obtenido en el Paso 1) (40 mmol) en una mezcla de 225 mi de etanol y 150 mi de ácido clorhídrico 3 M, y se añadieron 36.10 g de SnCl2 X 2H20 (160 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. A continuación, se vertió sobre 300 g de hielo y se ajustó el pH hasta 7-8 añadiendo 53 g de Na2CC>3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCL y se evaporó para obtener un aceite de color café. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Se consideró como si el rendimiento hubiera sido del 100%.
Paso 3 Se disolvieron 7 . 99 g del áster etílico del ácido 5-amino-2 -clorobenzoico (obtenido en el Paso 2 ) (40 mmol) en 150 mi de 2 -propanol, y se añadieron 6.257 g de 4, 6-diclorqpirimidina (42 mmol) y 6.97 mi de trietilamina (5.06 g, 50 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 días. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se. lavó con salmuera, se secó con gSQ y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo . Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanco. Rendimiento (para dos pasos) : 4.74 g (38%) . Tiempo de ret. : 3.99 min, (M+H) += 312, (M+H) = 310; *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) , d (ppm) : 10.15 (s a, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.70 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.41 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.34 (c, 2H) , 1.32 (t, 3H) .
Paso 4: Se disolvieron 5.00 g del áster etílico del ácido 2-cloro-5- (6-cloropiri idin-4-ilamino)benzoico (obtenido en el Paso 3) (16 mmol) en 200 mi de etanol y el recipiente se rellenó con argón debidamente. Se añadieron 1.322 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio [0] (1.15 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 3.477 g de ácido 2-metoxifenilborónico (23 mmol) y 12.76 mi de trietilamina (9.26 g, 92 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 7 días. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbón activo, se secó con MgSÜ4 y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de evaporar las fracciones seleccionadas, el producto se filtró a partir de éter diisopropílico como un sólido blanco. Rendimiento: 2.68 g (44%). Tiempo de ret.: 3.37 min, (M+H)+= 384, (M+H)= 382; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (m, 3H).
Paso 5: Se disolvió 1.00 g del éster etílico del ácido 2-cloro 5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (obtenido en el Paso 4) (2.6 mmol) en 50 mi de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 396 mg de LÍA1H4 (10.42 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Se añadió 2-propanol para descomponer el exceso de LÍA1H4 y se vertió sobre 80 g de hielo. La solución se extrajo cuatro veces con 40-40 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 10 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 550 mg (62%). Tiempo de ret.: 2.63 min, (M+H)+= 342, (M+H)-= 340; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.97 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J=6.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.18 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Paso 6: .
Se disolvieron 500 mg de {2-cloro-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}metanol (obtenido en el Paso 5) (1.46 mmol) en una mezcla de 50 mi de diclorometano anhidro y 5 mi de N, N-dimetilformamida anhidra. Se añadieron 256 ml de tricloruro de fósforo (402 mg, 2.93 mmol) en una porción y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió sobre 60 mi de una solución de NaHCCb al 5% y se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Se consideró como si el rendimiento hubiera sido del 100%.
Paso 7: Se disolvieron 71 mg de bencimidazol (0.6 mmol) en 8 mi de N,W-dimetilformamida y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 28 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0.7 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de 180 mg de (4-cloro-3-clorometilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Paso 6) (0.5 mmol) en 2 mi de N, N-dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. A continuación, la mezcla se vertió sobre 60 mi de una solución de NaHC03 al 5% y se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en 10 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 43 mg (19%). Tiempo de ret.: 2.62 min, (M+H)+= 442, (M+H) = 440; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzohidrazida (Ejemplo 7) Se disolvieron 40 mg del áster etílico del ácido 2-cloro-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Paso 4) (0.1 mmol) en 250 ml de hidrazina hidratada y se calentó en un tubo sellado a 150 °C durante media hora. A continuación, se añadieron 20 g de hielo y el sólido precipitado se recuperó por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Sólido blanquecino. Rendimiento: 32 mg (91%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.12 min, (M+H)+= 370, (M+H)-= 368; ¾ NMR (DMSO-de , 300 MHz), d (ppm): 9.85 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.73 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 3H) , 7. 18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
N- (4 -Metoxi-3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 8) I Se . disolvieron 200 mg de 2-metoxi-5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Paso 2) (0.62 mmol) en 50 mi de acetonitrilo anhidro y se añadieron 173 mg de cloruro de 4-(2-cloroetil)morfolin-4-io (0.93 mmol) y 257 mg de K2CO3 (1.86 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 70 mi de agua y 1 mi de una solución saturada de Na2C03, y se extrajo cuatro veces con SO SO mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo, se lavó con éter dietílico y se secó al aire para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 176 mg (66%). Tiempo de ret.: 0.50 - 2.02 min, (M+H)+= 437, (M+H) = 435; 3H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (dd, J3=8.49 Hz, J4=1.59 Hz, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.04 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.94 (d, J=8.70 Hz, 1H) 4.07 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.48 (t, 4H).
N- (2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino)fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 9) Se disolvieron 97 mg de 4-metoxi-.Nl-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Paso 3) (0.30 mmol) en 10 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 31 ml de cloruro de metanosulfonilo (46 mg, 0.4 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 46 mg (38%).
Tiempo de ret.: 0.51 - 2.14 - 2.39 min, (M+H)+= 441, (M+H) = 439; JH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.84 (s a, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.41 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.27 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). (2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amina (Ejemplo 10) I ' Se disolvieron 97 mg de 4-metoxi-.Nl- (6- (2- etoxi f eni l ) pi r imidin- 4 - i 1 ) benceno - 1 , 3 - di amina (obtenida en el Ejemplo 41, Paso 3) (0.3 mmol) en 15 mi de acetonitrilo anhidro, se añadieron 55 mg de carbonato de potasio (0.4 mmol) y 52 mg de cloruro de metilsulf amollo (0.4 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 51 mg (41%) . Tiempo de ret .: 0.50 - 2.26 - 2.44 min, (M+H) += 416, (M+H) = 414; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (pprn): 11.21 (s a, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (d, J=6.6 9 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J=7.44 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (S, 3H), 2.50 (s, 3H).
N- (4-Metoxi-3-nitrofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- amina (Ejemplo 11) y 4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino)-2-nitrofenol (Ejemplo 12) Paso 1: .
Se añadieron 4.692 g de 4-cloro-3-nitroanilina (27.19 mmol) a una solución de 6.00 g de 4-cloro-6-(2-0 metoxif enil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (27.19 mmol) en 100 mi de terc-butanol. Se añadieron 5 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido precipitado se separó por 5 filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico.
El sólido se suspendió en 250 mi de una solución de NaHCCh al 5% y se extrajo cuatro veces con 80-80 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC>4 y se 0 evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 30 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido amarillo. Rendimiento: 8.16 g (84%). Tiempo de ret.: 3.65 min, (M+H)+= 357, (M+H)-= 355; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d 5 (ppm): 10.31 (s, 1H) 9.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97 (t, 2H), 7.71 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.20 (d, J-8.31 Hz, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H).
Paso 2: .
II Se disolvieron 2.25 g de (4-cloro-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Paso 1) (6.3 mmol) en 30 mi de metanol, se añadieron 1.70 g de metóxido de sodio (31.45 mmol) y se calentó en un tubo sellado a 140 °C durante 2 horas, aplicando irradiación de microondas. A continuación, se evaporó, se añadieron 100 g de hielo y se ajustó el pH hasta 6-8 con ácido clorhídrico 1 . La solución se extrajo cuatro veces con 80-80 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 20% -> 80% de acetato de etilo en hexanos. Después de evaporar las fracciones seleccionadas, los productos se separaron por filtración a partir de éter dietílico y se secaron al aire. Se aislaron dos productos principales: N- (4-Metoxi-3-nitrofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina: se obtuvo como un sólido amarillo (Rf más elevado).
Rendimiento: 932 mg (42%). Tiempo de ret.: 2.57 - 2.79 min, (M+H)+= 353, (M+H)-= 351; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.82 (s a, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.67 Hz, 1H), 7.97 (dd, J4=7.71 Hz, Js=l.74 Hz, 1H), 7.86 (dd, J4=9.09 Hz, ^=2.70 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.18 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.14 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). 4-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofenol: se obtuvo como un sólido naranja (Rf más bajo). Rendimiento: 121 mg (6%). Tiempo de ret.: 2.42 - 2.69 min, (M+H)+= 339, (M+H)= 337; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 10.60 (s a, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.61 Hz, 1H), 7.96 (dd, J4=7.67 Hz, J5=1.62 Hz, 1H), 7.76 (dd, J4=9.00 Hz, J5=2.67 Hz, 1H), 7.48 (dt, J4=8.85 Hz, J5=1.71 Hz, 1H), 7.41 (d, J=0.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.32 Hz, 1H), 3.90 (á, 3H). (2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(ciclohexilsulfamoil)amina (Ejemplo 13) 1 Se disolvieron 97 mg de 4-metoxi-Nl- (6- (2-me toxifeni1 )pirimidin-4-il) benceno -1,3- diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Paso 3) (0.3 mmol) en 15 i de acetonitrilo anhidro, se añadieron 55 mg de carbonato de potasio (0.4 mmol) y 79 mg de cloruro de ciclohexilsulf amollo (0.4 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 55 mg (38%). Tiempo de ret. : 3.12 min, (M+H)+= 484, (M+H)-= 482; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 8.24 (s a, 1H), 7.92 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.59 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.85 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.10 (m, 5H). 2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de etilo (Ejemplo 14) La síntesis se ha descrito anteriormente en el Paso 4 del Ejemplo 16. (2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) (pirrolidin-1-il)metanona (Ejemplo 15) Se disolvieron 77 mg del éster etílico del ácido 2- cloro-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Paso 4) (0.2 mmol) en 1.74 mi de pirrolidina y se calentó a 50 °C durante cinco días. A continuación, se añadieron 80 mi de agua y se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSCh y 0 se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó con 2 mi de acetonitrilo a 0 °C. El sólido blanco se recuperó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al aire.
Rendimiento: 65 mg (79%). Tiempo de ret.: 2.79 min, (M+H)+= 409, (M+H)= 407; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.84 5 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.48 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.17 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H). (2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-0 ilamino)fenil)metanol (Ejemplo 6) La síntesis se ha descrito anteriormente en el Paso 5 del Ejemplo 16. 5 5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4 metilpiperazin-1-il)fenil)metanol (Ejemplo 17) Paso 1 II Se disolvieron 22.963 g del éster etílico del ácido 2- cloro-5-nitrobenzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Paso 1) (100 mmol) en 300 mi de acetonitrilo anhidro y se añadieron 0 33.28 mi de 1-metilpiperazina (30.05 g, 300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. A continuación, se vertió sobre 800 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 120-120 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCL y 5 se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó añadiendo éter dietílico y el sólido amarillo se recuperó por filtración después de agitar durante 30 minutos a 0 °C. Rendimiento: 22.57 g (77%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.98 - 2.37 min, (M+H)+= 294; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 0 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.06 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.25 (s a, 4H), 2.42 (s a, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H). 5 Paso 2 Se disolvieron 14.67 g del éster etílico del ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrobenzoico (obtenido en el Paso 1) (50 mmol) en una mezcla de 250 mi de etanol y 185 mi de ácido clorhídrico 3 M, y se añadieron 45.13 g de SnCl2 X 2H2O (200 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, se vertió sobre 800 g de hielo y se basificó el pH añadiendo 70 g de Na2CÜ3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El residuo se cristalizó con 40 mi de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo. Rendimiento: 4.87 g (39%). Tiempo de ret.: 0.44 min, (M+H)+= 264; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 6.91 (d, J=8.13 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (c, 2H), 2.78 (s a, 4H), 2.37 (s a, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (t , 3H) .
Paso 3 Se añadieron 2.107 g del éster etílico del ácido 5- amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzoico (obtenido en el Paso 2) (8 mmol) a una solución de 2.206 g de 4-cloro-6-(2- metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (10 mmol) en 80 mi de 2-propanol, se añadieron 4 mi de 0 acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se vertió sobre 150 mi de agua, se añadieron 50 mi de una solución saturada de Na2CC>3 y se extrajo cuatro veces con 50- 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó 5 con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite de color café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 2% -> 10% de metanol en cloroformo. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un 0 sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1.88 g (53%).
Tiempo de ret.: 2.15 min, (M+H)+= 448, (M+H)= 446. De acuerdo con el análisis de HPLC, el producto contiene aproximadamente un 30% del éster isopropílico como producto secundario. Se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación 5 adicional ni caracterización por RMN.
Paso 4: Se disolvieron 1.88 g del éster etílico del ácido 5-[6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metilpiperazin-1- iljbenzoico (obtenido en el Paso 3) (4.2 mmol) en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 639 mg de L1A1H4 (16.80 mmol) en porciones y se agitó a 0 temperatura ambiente durante dos horas adicionales. Se añadió 2-propanol para descomponer el exceso de L1A1H4 y se vertió sobre una mezcla de 150 g de hielo y 30 mi de una solución saturada de Na2CÜ3. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano 5 = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC>4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1.64 g 0 (96%). Tiempo de ret.: 0.47 - 1.80 min, (M+H)+= 406, (M+H) = 404; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.72 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.23 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.11 (s a, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 5 3H). 5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2 morfolinobenzoato de etilo (Ejemplo 18) Paso 1 Se disolvieron 22.963 g del áster etílico del ácido 2- cloro-5-nitrobenzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Paso 1) 0 (100 mmol) en 300 mi de acetonitrilo anhidro y se añadieron 26.16 mi de morfolina (26.14 g, 300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. A continuación, se vertió sobre 800 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 120-120 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se 5 lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó añadiendo éter dietílico y el sólido amarillo se recuperó por filtración después de agitar durante 30 minutos a 0 °C. Rendimiento: 24.6 g (88%). Tiempo de ret.: 3.61 min, (M+H)+= 281; ? NMR (DMSO-d6, 300 0 MHz), d (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.24 Hz, 1H), 4.32 (c, 2H), 3.71 (s a, 4H), 3.25 (s a, 4H), 1.32 (t, 3H). 5 Paso 2 .
. I Se disolvieron 14.01.g del éster etílico del ácido 2- morfolin-4-il-5-nitrobenzoico (obtenido en el Paso 1) (50 mmol) en una mezcla de 250 mi de etanol y 185 mi de ácido clorhídrico 3 M, y se añadieron 45.13 g de SnCl2 X 2H2O (200 0 m ol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, se vertió sobre 800 g de hielo y se basificó el pH añadiendo 70 g de Na2CC>3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se 5 secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite de color amarillo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 1% -> 5% de metanol en cloroformo. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de 0 color café. Rendimiento: 5.60 g (45%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.66 min, (M+H)+= 251; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 6.93 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J-7.71 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (c, 2H), 3.63 (s a, 4H), 2.77 (s a, 4H), 1.26 (t, 3H). 5 Paso 3 Se añadieron 2.64 g del éster etílico del ácido 5-amino-2-morfolin-4-ilbenzoico (obtenido en el Paso 2) (10.55 mmol) a una solución de 2.91 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (13.2 mmol) en 100 mi de 2-propanol, se añadieron 4 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se vertió sobre 150 mi de agua, se añadieron 50 mi de una solución saturada de Na2C03 y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color café claro. Rendimiento: 3.20 g (70%). Tiempo de ret.: 2.81 min, (M+H)+= 435, (M+H)-= 433; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.63 (S, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H) 7.15 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.26 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 1.31 (m, 3H). (5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2 morfolinofenil)metanol (Ejemplo 19) Se disolvieron 1.83 g de 5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-ilamino)-2-morfolinobenzoato de etilo (obtenido en el Ejemplo 18, Paso 3) (4.2 m ol) en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 639 mg de L1A1H4 0 (16.80 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Se añadió 2-propanol para descomponer el exceso de LÍA1H4 y se vertió sobre una mezcla de 150 g de hielo y 30 mi de una solución saturada de Na2CC>3. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de una 5 mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.37 g (83%). Tiempo de 0 ret.: 2.27 - 2.42 min, (M+H)+= 393, (M+H)-= 391; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.87 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.47 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.81 (m, 4H). 5 2-(2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolin-1,3-diona (Ejemplo 20) Se añadieron 293 mg del derivado potásico de la ftalimida (1.58 mmol) a una solución de 475 mg de (4-cloro-3-clorometilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 16, Paso 6) (1.32 mmol) en 10 mi de N,W-dimetilformamida anhidra y se agitó a 50 °C durante cinco horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre una mezcla de 100 g de hielo y 10 mi de una solución saturada de Na2CÜ3. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 178 mg (29%). Tiempo de ret.: 3.48 min, (M+H)+= 471, (M+H)-= 469; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6.42 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 2-Hidroxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino)benzoato de metilo (Ejemplo 21) Paso 1 ' Se disolvieron 15.31 g de ácido 5-aminosalicílico (100 mmol) en 120 mi de metanol y se añadieron 15 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante un día. Se añadieron 600 g de hielo a la solución y se extrajo con 100 mi de diclorometano una vez. La fase orgánica se descartó, el pH de la fase inorgánica se ajustó hasta un pH neutro añadiendo una solución de NaOH 5 M y se extrajo otras cuatro veces con 100-100 mi de diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC>4 y se evaporó a presión reducida. El sólido residual de color café se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 10.79 g (65%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.12 min, (M+H)+= 168, (M+H)= 166.
Paso 2 Se disolvieron 2.32 g del éster metílico del ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico (obtenido en el Paso 1) (13.87 mmol) en 100 mi de 2-propanol, y se añadieron 2.250 g de 4,6-dicloropirimidina (15.26 mmol) y 3.48 mi de N-etildiisopropilamina (6.46 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color café claro. Rendimiento: 2.40 g (62%). Tiempo de ret.: 3.41 min, (M+H)+= 280, (M+H)-= 278; NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.31 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.58 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
Paso 3 ' Se disolvieron 582 mg del áster metílico del ácido 5-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-2-hidroxibenzoico (obtenido en el Paso 2) (2.08 mmol) en 50 mi de 1,2-dimetoxietano y el recipiente se rellenó con argón debidamente. Se añadieron 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio [0] (0.10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 380 mg de ácido metoxifenilborónico (2.5 mmol), 1.06 g de Na2CO3 (10 mmol) y 5 mi de agua en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbón activo, se secó con MgSCU y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo.
Rendimiento: 165 mg (23%). Tiempo de ret.: 2.79 min, (M+H)+= 352, (M+H)-= 350; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.79 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.44 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.14 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.52 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
N- (3-Fluoro-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 22) Se añadieron 113 mg de 3-fluoro-4-metoxianilina (0.8 mmol) a una solución de 221 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 3 2, Paso 1) (1 mmol) en 40 mi de terc-butanol. Se añadió 1 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se evaporó, se añadieron 50 mi de una solución de NaHCO3 al 5% y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo. Rendimiento: 53 mg (15%). Tiempo de ret.: 2.78 min, (M+H)+= 326, (M+H)-= 324; *H NMR (DMSO-dG, 300 MHz), d (ppm): 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.24 Hz, 1H), 7.77 (d, J=13.20 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
W-Bencil-2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benza ida (Ejemplo 23) Se calentaron 402 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (1 mmol) en 2.2 mi de bencilamina a 100 °C durante 4 horas. Se añadieron 50 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgS04 y se evaporó a presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de evaporar las fracciones seleccionadas, el producto se cristalizó con éter diisopropílico y se obtuvo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 293 g (66%). Tiempo de ret.: 3.06 min, (M+H)+= 441, (M+H)-= 439; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.73 (s a, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.25 (s a, 1H), 7.16 (d, J=7.56 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 6H). (2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (Ejemplo 24) Se suspendieron 2.01 g de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirixnidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (5 mmol) en 60 mi de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 760 mg de LiA1H4 (20 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas adicionales. Se añadió 2-propanol para descomponer el exceso de LÍAIH4 y se vertió sobre una mezcla de 150 g de hielo y 20 mi de una solución saturada de a2C03. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 30 mi de acetonitrilo y se enfrió hasta 0 °C. El producto puro se separó por filtración después de una hora como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1.28 g (76%). Tiempo de ret.: 2.35 min, (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.45 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.64 Hz, 1H), 5.07 (s a, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (Ejemplo 25) Se disolvieron 603 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (1.5 mmol) en 4 mi de metilamina (solución 8 M en etanol) y se calentó en un tubo sellado a 150 °C durante media hora aplicando irradiación de microondas. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 20 g de hielo y el sólido precipitado se recuperó por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanquecino. Rendimiento: 417 mg (76%).
Tiempo de ret.: 0.46 - 2.15 - 2.35 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (s a, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=6. 48 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.81 (s, 3H).
N- (3-((lff-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 2) Paso 1 Se disolvieron 9.31 g de 2-fluoro-5-nitrotolueno (60 mmol) en 100 mi de tetracloruro de carbono y se añadieron 10.68 g de N-bromosuccinimida (60 mmol) y 1.97 g de 2,2'-azobis (2-metil)propionitrilo (12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante dos días. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido precipitado se separó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Se consideró como si el rendimiento hubiera sido del 100%.
Paso 2 Se disolvieron 14.04 g de 2-bromometil-1-fluoro-4-nitrobenceno (obtenido en el Paso 1) (60 mmol) en 60 mi de diclorometano anhidro y se añadieron 7.09 g de bencimidazol (60 mmol) y 16.59 g de K2CO3. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora y se refluyó durante toda la noche. A continuación, se añadieron 200 mi de agua y se extrajo tres veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó para obtener un aceite oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 0% -> 1% de metanol en cloroformo.
Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 5.70 g (35% para dos pasos). Tiempo de ret.: 2.47 min, (M+H)+= 272, (M+H)-= 270; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 Hz), d (ppm): 8.29 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.70 (s, 2H).
Paso 3 ' Se disolvieron 814 mg de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en el Paso 2) (3 mmol) en 20 mi de etanol y se añadieron 1.11 mi de 1-metilpiperazina. La mezcla se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla de reacción se vertió sobre 60 g de hielo y se añadieron 5 mi de una solución saturada de Na2CC>3. La solución se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 430 mg (40%). Tiempo de ret.: 0.46 - 1.82 min, (M+H)+= 352; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.11 (dd, J4=8.82, J5=2.25, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.57 (s a, 4H), 2.27 (s, 3H).
Paso 4 1 Se disolvieron 600 mg de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrobencil]-1H-benzoimidazol (obtenido en el Paso 3) (1.71 mmol) en 50 mi de EtOH y se añadieron 2.31 g de SnCl2 X 2H2O (10.24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación, se vertió sobre 100 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó para obtener un aceite oscuro. El residuo se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Se consideró como si el rendimiento hubiera sido del 100%.
Paso 5: .
Se añadieron 225 mg de 3-benzoimidazol-l-ilmetil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamina (obtenida en el Paso 4) (0.7 mmol) a una solución de 176 mg de 4-cloro-6- (2- metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (0.8 mmol)·en 40 mi de terc-butanol. Se añadieron 3 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 g de hielo y se añadieron 20 mi de una solución de NaOH 2 M. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color café claro. Rendimiento: 50 mg (14% para dos pasos). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.90 min, (M+H)+= 506, (M+H)= 504; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.38 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.35 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),2.89 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo 27) 1 Se disolvieron 322 mg de 4-metoxi-.Nl-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Paso 3) (1 mmol) en 15 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 151 ml de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (233 mg, 1.1 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 264 mg (53%). Tiempo de ret.: 3.42 min, (M+H)+= 497, (M+H)-= 495; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.05 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 2-etoxi-5- (6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino) -N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (Ejemplo 28) Se calentaron- 402 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (1 mmol) en 710 ml de 4- (aminometil)piridina a 100 °C durante 36 horas. Se añadieron 50 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de evaporar las fracciones seleccionadas, el producto se cristalizó con acetonitrilo y se obtuvo como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 225 mg (51%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.00 min, (M+H)+= 442, (M+H)-= 440; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.85(s a, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (s a, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.51 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.52 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 s a, 2H), 7.17 (d, J=4.62 Hz, 2H), 7.07 (t, J=7.56 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzaldehído (Ejemplo 29) Se disolvieron 1.27 g de (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) metanol (obtenido en el Ejemplo 24) (3.76 mmol) en 100 mi de tolueno y se añadieron 1.64 g de Mn02 (18.82 mmol). La mezcla se calentó a reflujo hasta que la TLC indicó la desaparición del material de partida. Tardó aproximadamente dos días y fue necesario añadir más MnC en una ocasión. Se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 683 mg (54%). Tiempo de ret.: 2.36 - 2.60 min, (M+H)+= 336, (M+H) = 334; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 Hz), d (ppm): 10.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.90 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil) irimidin-4-ilamino)benzoato de metilo (Ejemplo 30) La síntesis se ha descrito anteriormente en el Paso 4 del Ejemplo 45.
N- (3-((lff-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-metoxifenil)-6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 31) Paso 1: Se disolvieron 4.77 g de (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (obtenido en el Ejemplo 24) (14.14 mmol) en una mezcla de 100 mi de diclorometano anhidro y 10 mi de N,N-dimetilformamida anhidra. Se añadieron 2.50 mi de tricloruro de fósforo (3.89 g, 28.29 mmol) en una porción a 0 °C y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y el sólido amarillo precipitado se separó por filtración y se lavó con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 3.77 g (68%). Tiempo de ret.: 2.97 min, (M+H)+= 356, (M+H)= 354.
Paso 2: Se disolvieron 392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Paso 1) (1 mmol) en 20 mi de N,N-dimetilformamida anhidra, se añadieron 414 mg de carbonato de potasio (3 mmol) y 142 mg de bencimidazol (1.2 mmol), y la mezcla se calentó a 75 °C durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 1% -> 5% de metanol en cloroformo. A continuación, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 137 mg (31%). Tiempo de ret.: 0.48 - 2.00 - 2.23 min, (M+H)+= 438, (M+H) = 436; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.33 (s a, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.37 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 8.84 (s, 3H).
N- (3-((Bencilamino)xnetil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 1) Se disolvieron 186 mg de 2-metoxi-5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzaldehído (obtenido en el Ejemplo 29) (0.5 m ol) en 20 mi de etanol y se añadieron 5 mg de ácido p-toluenosulfónico y 66 ml de bencilamina (64 mg, 0.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 38 mg de borohidruro de sodio (1 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y 10 mi de una solución saturada de Na2C03, y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 5% -> 10% de metanol en cloroformo. Se evaporaron las fracciones seleccionadas a presión reducida y a continuación se añadieron 20 mi de acetato de etilo. Se añadió 1 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso a 0 °C. La sal clorhídrica precipitada de color amarillo se recuperó por filtración, se lavó bien con acetato de etilo y éter dietílico y se secó en un desecador al vacío con R2OX. Rendimiento: 155 mg (67%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.01 - 2.23 min, (M+H)+= 427, (M+H)-= 425; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 11.50 (s a, 1H), 9.61 (s a, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.43 (m, 4H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.98 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (S, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ila ino)benzohidrazida (Ejemplo 33) Se disolvieron 321 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (0.8 mmol) en 3 mi de hidrazina hidratada y se calentó en un tubo sellado a 150 °C durante una hora. A continuación, se añadieron 50 g de hielo y el sólido precipitado se recuperó por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Sólido blanquecino. Rendimiento: 252 mg (86%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.07 min, (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.21 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.16 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.47 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
N- (4-Metoxi-3-((fenila ino)metil)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 34) .
Se disolvieron 392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Paso 1) (1 mmol) en 1 mi de anilina y se calentó a 50 °C durante 4 horas. A continuación, se añadieron 50 mi de agua y 10 i de éter dietílico y la mezcla se introdujo en un baño de ultrasonidos durante 10 minutos. El producto puro se separó por filtración como un sólido amarillo. Se lavó con éter dietílico y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Rendimiento: 150 mg (36%). Tiempo de ret.: 3.02 min, (M+H)+= 413, (M+H)= 411; ¾ NMR (DMSO-dg, 300 MHz), d (ppm): 11.12 (s a, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.01 (m, 5H), 6.56 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 6H).
N- (3-((Dlmetilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 35) 1 .
Se disolvieron 392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Paso 1) (1 mmol) en 2 mi de etanol que contenían dimetilamina 5.6 M y se calentó a 50 °C durante 3 horas en un tubo sellado. A continuación, se añadieron 70 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 85 mg (25%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.82 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.41(s, 1H), 8.61 (s,1H), 7.92 (d, J=5.91 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.60 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.68 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
N- (3 - (Benciloxi) -4-metoxifenil) -6 - (2 -metoxif enil) pirimidin-4-amina (Ejemplo 36 ) Se disolvieron 323 mg de 2-metoxi-5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Paso 2) (1 mmol) en 15 mi de N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 124 mg de KOtBu (1.1 mmol) y se agitó durante media hora a esta temperatura. Se añadieron 131 ml de bromuro de bencilo y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 70 g de hielo, se añadieron 2 mi de una solución de NaOH 5 M y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color café claro. Rendimiento: 260 mg (63%). Tiempo de ret.: 3.12 min, (M+H)+= 414, (M+H)= 412; CH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
N- (4-Metoxi-3-((metilamino)metil)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 37) .
Se disolvieron 335 mg de 2-metoxi-5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzaldehído (obtenido en el Ejemplo 29) (1 mmol) en 20 mi de etanol y se añadieron 5 mg de ácido p-toluenosulfónico y 500 ml de una solución de metilamina 8 M en etanol (4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y 10 mi de una solución saturada de Na2CÜ3, y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase prgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 5% -> 10% de metanol en cloroformo. Se evaporaron las fracciones seleccionadas a presión reducida y a continuación se añadieron 30 mi de acetato de etilo. Se añadió 1 i de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso a 0 °C. La sal clorhídrica precipitada de color amarillo se recuperó por filtración, se lavó bien con acetato de etilo y éter dietílico y se secó en un desecador al vacío con P2O5.
Rendimiento: 108 g (28%). Tiempo de ret.: 0.44 - 1.81 min, (M+H)+= 351, (M+H)= 349; XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz), d (ppm): 11.59 (s a, 1H), 9.16 (s a, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.45 (s a, 3H). 5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)bencenosulfonamida (Ejemplo 38) Paso 1 NH2 I I° Se calentaron 9.45 g de l-cloro-4-nitrobenceno (60 mmol) en 20 mi de ácido clorosulfónico a 120 °C durante toda la noche. A continuación, la mezcla se vertió sobre 400 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera y se secó con MgSO4. A continuación, se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 50 mi de tetrahidrofurano y 40 mi de una solución de NH4OH al 25%. Después de la adición, se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron cuidadosamente 200 mi de agua y 10 i de una solución de ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo tres veces con 100-100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó de nuevo. El producto se filtró a partir de éter dietílico como un sólido de color café. Rendimiento: 6.53 g (46%). Tiempo de ret.: 2.55 min, (M+H)-= 235.
Paso 2 .
Se calentaron 4.50 g de 2 - cloro - 5 -nitrobencenosulfonamida (obtenida en el Paso 1) (19 mmol) en 15 mi de 1-metilpiperazina a 100 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre 200 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSQ y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 3.28 g (57%) . Tiempo de ret. : 0.48 - 1.62 min, (M+H) += 301, (M+H) -= 299; 4H NMR (DMSO-de, 300 MHz) , d (ppm) : 8.68 (d, J=2.76 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J4=9.00 Hz, J5=2.79 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=9.03 Hz, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 2.20 (m, 4H) , 2.48 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) .
Paso 3 Se disolvieron 2.36 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il) -5 nitrobencenosulfonamida (obtenida en el Paso 2) (0.7 mmol) en 200 mi de metanol-diclorometano = 3-1, se añadieron cuidadosamente 150 mg de catalizador de Pd (Pd al 10% sobre carbón activo) y se agitó enérgicamente en atmósfera de H2 con una presión estándar a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con acetonitrilo para obtener un sólido de color café. Rendimiento: 860 mg (40%). Tiempo de ret.: 0.46 min, (M+H)+= 271, (M+H)-= 269; H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 7.23 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.28 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.73 (dd, J4=8.37 Hz, J5=2.16 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.21 (s, 3H).
Paso 4 Se añadieron 270 mg de 5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)bencenosulfonamida (obtenida en el Paso 3) (1 mmol) a una solución de 176 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (1.1 mmol) en 40 mi de 2-propanol. Se añadieron 3 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 150 mi de una solución de NaH2P04. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color café claro. Rendimiento: 97 mg (21%). Tiempo de ret.: 0.46 - 1.96 min, (M+H)+= 455, (M+H)= 453; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.64 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.23 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
N- (3-((ÍJT-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-etoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 39) Paso 1 ' Se disolvieron 615 mg de sodio (26.73 mmol) en 20 mi de etanol y se añadieron 2.90 g de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)-IH-benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Paso 2) (10.69 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 g de hielo y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido precipitado se recuperó por filtración y se lavó bien con agua. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color café claro. Rendimiento: 880 mg (28%). Tiempo de ret.: 2.11 min, (M+H)+= 298, (M+H)-= 296 (intensidad baja); ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.12 Hz, 1H), 7.57 (d, J=6.30 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (c, 2H), 1.36 (t, 3H).
Paso 2 Se disolvieron 830 mg de 1-(2-etoxi-5-nitrobencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en el Paso 1) (2.79 mmol) en 50 mi de etanol y se añadieron 2.52 g de SnCl2 X 2H2O (11.17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se vertió sobre 100 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite oscuro. El residuo se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 690 mg (93%).
Paso 3: ' Se añadieron 167 mg de 3-benzoimidazol-1-ilmetil-4-etoxifenilamina (obtenida en el Paso 2) (0.63 mmol) a una solución de 138 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (0.63 mmol) en 30 mi de terc-butanol. Se añadieron 2 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 70 g de hielo y se añadieron 10 mi de una solución saturada de Na2CC>3. La solución se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 48 mg (17%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.27 - 2.45 min, (M+H)+= 452, (M+H)-= 450; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.09 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.44 (S, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.36(m, 3H).
N- (3-((lff-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-fluorofenil)-6 (2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 40) Paso 1 Se disolvieron 814 mg de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)-1H- benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Paso 2) (3 mmol) en 50 mi de metanol-diclorometano = 3-1, se añadieron 0 cuidadosamente 1.50 g de catalizador de Pd (Pd al 10% sobre carbón activo) y se agitó enérgicamente en atmósfera de ¾ con una presión estándar a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida 5 para obtener un aceite de color café. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Se consideró como si el rendimiento hubiera sido del 100%. Tiempo de ret.: 0.45 - 1.70 min, (M+H)+= 242/ (M+H)- = 240. 0 Paso 2: — Se añadieron 661 mg de 3-benzoimidazol-l-ilmetil-4-5 fluorofenilamina (obtenida en el Paso 1) (3 mmol) a una solución de 724 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (3 mmol) en 50 mi de terc-butanol. Se añadieron 3 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 mi de una solución de NaHCCb al 5%. La solución se extrajo cuatro veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 470 mg (37%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.39 min, (M+H)+= 426, (M+H)-= 424; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.82 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 2-(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolin-1,3-diona (Ejemplo 3) Se añadieron 1.852 mg del derivado potásico de la ftalimida (10 mmol) a una solución de 785 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Paso 1) (2 mol) en 20 mi de N,N-dimetilformamida anhidra y se agitó a 50 °C durante 4 días. A continuación, la mezcla se vertió sobre una mezcla de 200 g de hielo y 10 mi de una solución saturada de Na2C03-La solución se extrajo cuatro veces con 70-70 mi de una mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 0% -> 2% de metanol en cloroformo. El residuo se cristalizó con acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo. Rendimiento: 458 mg (49%). Tiempo de ret.: 3.15 min, (M+H)+= 467, (M+H)-= 465; *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 6H). 2-((lff-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-JÍ4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)-Jíl,í/l-dimetilbenceno-l, -diamina (Ejemplo 42) Paso 1 Se disolvieron 814 g de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil) -1H- benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Paso 2) (3 mmol) en 10 mi de etanol que contenían dimetilamina 5.6 M y se calentó a 50 °C durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 g de hielo y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido amarillo precipitado se recuperó por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Rendimiento: 866 mg (97%).
Tiempo de ret.: 2.73 min, (M+H)+= 297; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.42 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 2.96 (s, 6H).
Paso 2 Se disolvieron 593 mg de (2-benzoimidazol-1-ilmetil-4-nitrofenil)dimetilamina (obtenida en el Paso 1) (2 mmol) en 50 mi de etanol y se añadieron 1.805 g de SnCl2 X 2H2O (8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación, se vertió sobre 150 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó hasta 50 mi. Se añadieron 2 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso al residuo y se evaporó para obtener un aceite rosado, el cual cristalizó el día siguiente. Este se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 590 mg (87%).
Paso 3: Se añadieron 238 mg de diclorhidrato de 2-benzoimidazol-l-ilmetil-N', N' -dimetilbenceno-1,4-diamina (obtenida en el Paso 2) (0.7 mmol) a una solución de 177 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (0.8 mmol) en 50 mi de terc-butanol y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido blanco precipitado se recuperó por filtración. Este se lavó con una pequeña cantidad de 2-propanol y abundantemente con éter dietílico. Rendimiento: 286 mg (84%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.32 - 2.53 min, (M+H)+= 451, (M+H)-= 449; CH NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 11.81 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.59 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=7 .44 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (s, 6H).
N- (3-(Aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 43) i Se disolvieron 390 mg de 2- (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolin-1,3-diona (obtenida en el Ejemplo 3) (0.84 mmol) en 50 mi de alcohol etílico y 0.41 mi de hidrazina hidratada (418 mg 8.36 mmol) y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadieron 70 mi de HCl 0.5 N al residuo. La mezcla se extrajo bien tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. Si aparece material insoluble, debe separarse por filtración antes de separar las fases. A continuación, el pH de la fase inorgánica se ajustó a un pH básico añadiendo NaOH ac. 5 N y después se extrajo bien cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en 30 mi de éter diisopropílico durante 15 minutos. El producto se separó por filtración como un sólido amarillo después de enfriar la mezcla durante una hora en un baño de hielo. Rendimiento: 153 mg (54%). Tiempo de ret.: 0.44 - 1.84 min, (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; ¾ NMR (CDCl3, 300 MHz), d (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.39 (1, J=6.96 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.07 (t, J=7.44 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 5H). 2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 44) Paso 1 Se calentaron 20.157 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) a temperatura de reflujo en 100 mi de cloruro de tionilo durante 3 horas en presencia de 3 gotas de N,N-dimetilformamida anhidra como catalizador. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadieron 100 mi de diclorometano anhidro. Se añadieron 100 mi de una solución de NH4OH al 12% gota a gota a la solución enfriada con hielo y se agitó durante 2 horas más. A continuación, se añadieron 400 g de hielo y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido precipitado se recuperó por filtración y se lavó bien con agua. El sólido blanco se secó en un desecador al vacío con P2O5. Rendimiento: 17.07 g (85%). Tiempo de ret.: 1.93 min, (M+H)+= 201, (M+H)-= 199; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 8.24 (s a, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.04 Hz, 1H).
Paso 2 Se disolvieron 3.29 mg de 2-cloro-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 1) (16.4 mmol) en 100 mi de etanol y se añadieron 14.80 g de SnCl2 X 2H20 (65.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se vertió sobre 400 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 50 mi de acetonitrilo. El sólido amarillo se separó por filtración después de enfriar la suspensión de nuevo hasta temperatura ambiente. El filtrado se evaporó a presión reducida y se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 2.6 g (93%).
Paso 3: Se añadieron 2.60 g de 5-amino-2-clorobenzamida (obtenida en el Paso 2) (15.24 mmol) a una solución de 3.36 g de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (15.24 mmol) en 80 mi de terc-butanol. Se añadieron 3 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 g de hielo y se añadieron 10 mi de una solución saturada de Na2CO3. La solución se extrajo tres veces con 100-100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente, se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 4.18 g (77%).
Tiempo de ret.: 0.46 - 1.96 - 2.24 min, (M+H)+= 355, (M+H)-= 353; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.75 (S, 1H), 7.97 (d, J=7.71 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, J=8.52 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.11 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
N- (2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)metanosulfona ida (Ejemplo 4) . , l .
Se disolvieron 160 mg de N- (3-(aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (obtenida en el Ejemplo 43) (0.48 mmol) en 15 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 41 ml de cloruro de metanosulfonilo (60 mg, 0.52 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales.
A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 0% -> 3% de metanol en cloroformo. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 37 mg (19%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.29 - 2.54 min, (M+H)+= 415, (M+H)= 413; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.23 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.14 (d, J=5.97 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
Hidrazida W-metílica del ácido 2-metoxi-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (Ejemplo 46) Se suspendieron 300 mg de cloruro de (4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil) [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (0.8 mmol) en 4 mi de metilhidrazina y se calentó a reflujo durante cuatro horas.
Se vertió sobre hielo y el producto crudo se separó por filtración y se lavó bien con agua. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo que contenía un 5% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 80 mg (26%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.11 min, (M+H)+= 380, (M+H)= 378; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (s a, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.84 (s a, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.14 (s a, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.28 (s, 3H). 2-Metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino] -N- [3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida (Ejemplo 47) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 46, utilizando 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina como reactivo. Rendimiento: 220 mg (56%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.87 min, (M+H)+= 491, (M+H)-= 489; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 3.89 (s, 6H), 2.33 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (m, 2H).
N- (2-Hidroxietil)-2-metoxi-5-[6-(2 metoxifenil) pirimidin-4-ilamino]benzamida (Ejemplo 48) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 46, utilizando 2- aminoetanol como reactivo. Rendimiento: 160 mg (54%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.87 - 2.22 min, (M+H)+= 395, (M+H)~= 393; ¾ 0 NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H). Ácido 2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-5 ilamino]benzoico (Ejemplo 49) 0 Se calentaron 201 mg de cloruro de (4-metoxi-3- metoxicarbonilfenil)[6-(2-metoxifenil)piri idin-4-il]amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Paso 4) (0.5 mmol) en 20 mi de metanol y se añadieron 20 mi de agua. Se añadieron 80 mg de NaOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda 5 la noche. Se vertió sobre hielo y se ajustó el pH hasta 5-6 añadiendo una solución de HCl 1 M. Se extrajo cuatro veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg (23%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.90 - 2.27 min, (M+H)+= 352, (M+H) = 350; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 2.61 (s a, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96 (s a, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
.W-{2-Metoxi-5- [6- (2 -metoxif enil) pirimidin-4-i lamino] f enil}acetamida (Ejemplo 50) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27, utilizando cloruro de acetilo como reactivo. Rendimiento: 126 mg (35%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.20 - 2.42 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.13 (s a, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (s a, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
Ester metílico del ácido {2-metoxi-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}carbámico (Ejemplo 51) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27, utilizando cloroformiato de metilo como reactivo. Rendimiento: 158 mg (42%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.49 - 2.69 min, (M+H)+= 381, (M+H)-= 379; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (s a, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). l-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino]fenil}-3-metilurea (Ejémplo 52) 11 Se disolvieron 228 mg del áster metílico del ácido {2-metoxi-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}carbámico (obtenido en el Ejemplo 51) (0.6 mmol) en 4 mi de metilamina (solución 8 M en etanol) y se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 5 horas aplicando irradiación de microondas. A continuación, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-2% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg (25%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.14 - 2.43 min, (M+H)+= 380, (M+H)-= 378; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.32 (S, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.64 (d, 3H).
N-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}-2,2-dimetilpropionamida (Ejemplo 53) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27, utilizando cloruro de pivaloílo como reactivo. Rendimiento: 92 mg (23%). Tiempo de ret.: 3.10 min, (M+H)+= 407, (M+H)-= 405; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (s a, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
N3- (lff-Benzoimidazol-2 -il) -4-metoxi-N1- [6- (2 -metoxifenil) pirimidin-4-il] benceno-l, 3 -diamina (Ej emplo 54) , Se suspendieron 258 mg de 4-metoxi-Wl-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (0.8 mmol) en 10 mi de n-BuOH anhidro y se añadieron 137 mg de 2-clorobencimidazol (0.9 mmol) y 143 mg de dihidrogenofosfato de potasio (1.05 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 mi de agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-4% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 52 mg (15%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.22 min, (M+H)+= 439, (M+H)= 437; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (rrth): 10.89 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) , 8 .61 (t , 2H) , 7 .93 (d, 1H) , 7 .44 (s a, 3H) , 7 . 31 (m, 2H) , 7 . 15 (d, 1H) , 7. 05 (m, 4H) , 3 . 92 (s , 3H) , 3 . 84 ( s , 3H) .
Wr-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}formamida (Ejemplo 55) Se disolvieron 0.075 mi de ácido fórmico en 10 mi de diclorometano anhidro y se añadieron 0.190 mi de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se disolvieron 226 mg de 4-metoxi-Nl- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (0.7 mmol) en 50 mi de diclorometano anhidro, se añadieron 0.325 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, la solución preparada previamente se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadió agua y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-4% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 80 mg (33%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.05 - 2.38 min, (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; *H NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.67 (s a, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (d a, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). {2-Metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}urea (Ejemplo 56) Se disolvieron 322 mg de 4-metoxi-Wl- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (1 mmol) en 25 mi de THF anhidro, se añadieron 0.122 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. Se disolvieron 198 mg de cloroformiato de triclorometilo (1 mmol) en 25 mi de THF anhidro y se añadió gota a gota a la solución preparada previamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales antes de añadir 2 mi de una solución de NH4OH al 25% en una porción. Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 98 mg (27%).
Tiempo de ret.: 2.28 min, (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (S, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.22 (s a, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). (3-Fluoro-4-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 57) - El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 32, utilizando 3-fluoro-4-nitroanilina como reactivo. Rendimiento: 1.57 g (92%). Tiempo de ret.: 3.87 min, (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.92 (s, 3H). (3-Metoxi-4-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 58) I_ Se disolvieron 138 mg de sodio (6 mmol) en 40 mi de metanol y se añadieron 681 mg de (3-fluoro-4-nitrofenil)[6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 57) (2 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó a presión reducida y se añadió hielo. La mezcla se extrajo tres veces con 30-30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillento. Rendimiento: 573 mg (81%). Tiempo de ret.: 3.32 min, (M+H)+= 353, (M+H)-= 351; CH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.27 (s a, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.85 (s.1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). 2-Metoxi-W4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,4-diamina (Ejemplo 59) Se disolvieron 352 mg de (3-metoxi-4-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 58) (1 mmol) en 50 mi de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron 505 mg de formiato de amonio (8 mmol). Se añadieron cuidadosamente 50 mg de catalizador de Pd (Pd al 10% sobre carbón activo) y se agitó enérgicamente a la vez que la mezcla se calentaba suavemente a la temperatura de reflujo. Tan pronto como la TLC indicó el final de la reacción (0.5 -2 horas), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-3% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 233 mg (50%). Tiempo de ret.: 0.46 - 1.98 min, (M+H)+= 323, (M+H)= 321; *H NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.16 (s a, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.53 (s a, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
N-{2-Metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}metanosulfonamida (Ejemplo 60) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 9, utilizando 2-metoxi-W4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]benceno-1,4-diamina (obtenida en el Ejemplo 59) como material de partida. Rendimiento: 90 mg (75%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.19 - 246 min, (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.78 (s a, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s a, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). [6-(2-Etoxifenil)piri idin-4-il](4-metoxi-3 nitrofenil)amina (Ejemplo 61) Paso 1 I Se disolvieron 3.070 g de cloruro de 4-metoxi-3-nitrofenilamonio (obtenido en el Ejemplo 41, Paso 1) (15 mmol) en 100 mi de 2-propanol y se añadieron 2.235 g de 4,6-dicloropirimidina (15 mmol) y 5.58 mi de trietilamina (4.05 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con gSO4 y se evaporó a sequedad. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 2.29 g (54%). Tiempo de ret.: 3.36 min, (M+H)+= 281, (M+H)~= 279.
Paso 2 1 .
Se disolvieron 281 mg de (6-cloropirimidin-4-il)(4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Paso 1) (1 mmol) en 50 mi de 1,2-dimetoxietano y el recipiente se rellenó con argón debidamente. Se añadieron 58 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio [0] (0.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 199 mg de ácido 2-etoxifenilborónico (1.2 mmol), 318 mg de Na2CO3 (3 mmol) y 10 mi de agua en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbón activo, se secó con MgSC>4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo. Rendimiento: 270 mg (74%). Tiempo de ret.: 303 min, (M+H)+= 367, (M+H)= 365; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.17 (c, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
N1- [6-(2-Etoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-l,3-diamina (Ejemplo 62) · El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2 etoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 61) como material de partida.
Rendimiento: 74 mg (22%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.25 - 248 min, (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (c, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). [6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 63) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 152 mg (41%). Tiempo de ret.: 303 min, (M+H)+= 371, (M+H)= 369; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.82 (s a, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.92 (s, 6H).
N1- [6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 64) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 63) como material de partida. Rendimiento: 162 mg (48%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.06 - 2.36 min, (M+H)+= 341, (M+H)= 339; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.75 (s a, 2H), 4.77 (s a, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). (4-Metoxi-3-nitrofenil)[6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 65) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 4-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 143 mg (38%). Tiempo de ret.: 3.08 min, (M+H)+= 353, (M+H)= 351; *H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). 4-Metoxi-W1-[6-(4-metoxifenil)pifimidin-4-il]-benceno-ir3-diamina (Ejemplo 66) - El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4-metoxi-3-nitrofenil)[6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 65) como material de partida. Rendimiento: 129 mg (40%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.08 - 2.31 min, (M+H)+= 323, (M+H) = 321; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (s a, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s a, 2H), 4.79 (s a, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). (4-Metoxi-3-nitrofenil)[6-(3-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 67) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 3-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 111 mg (30%). Tiempo de ret.: 3.36 min, (M+H)+= 352, (M+H)= 350; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (s a, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). 4-Metoxi-.Ni-[6-(3-metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno- 1,3-diamina (Ejemplo 68) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4- metoxi-3 -nitrofenil)[6-(3-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina 0 (obtenida en el Ejemplo 67) como material de partida.
Rendimiento: 219 mg (68%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.39 min, (M+H)+= 323, (M+H)-= 321; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (s a, 2H), 4.79 (s a, 2H), 3.82 5 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). [6-(2-Benciloxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3- nitrofenil)amina (Ejemplo 69) - - I 0 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 2-benciloxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 314 mg (73%). Tiempo de ret.: 3.51 min, (M+H)+= 428, (M+H)= 5 426; ¾ NMR (DMS0-d6/ 300 MHz), d (ppm): 9.78 (s a, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.44 (s a, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). 2-[6-(3-Amino-4-metoxifenilamino)pirimidin-4-il]fenol (Ejemplo 70) II El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2-benciloxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 69) como material de partida. Rendimiento: 128 mg (42%). Tiempo de ret.: 2.57 min, (M+H)+= 309, (M+H)~= 307; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 13.82 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.77 (s a, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
N1- [6-(2-Benciloxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 71) Se disolvieron 347 mg de [6-(2-benciloxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 69) (0.8 mmol) en 30 mi de MeOH y se añadieron 731 mg de SnCl2 X 2H20 (3.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se vertió sobre 100 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanquecino. Rendimiento: 62 mg (19%). Tiempo de ret.: 2.97 min, (M+H)+= 399, (M+H)= 397; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.37 (m, 7H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). [6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 72) _ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 2-etoxi-4-fluorofenilborónico como reactivo.
Rendimiento: 187 mg (49%). Tiempo de ret.: 3.30 min, (M+H)+= 385, (M+H)= 383; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.76 (S, 1H), 8.70 (S, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.,05 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.19 (c, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
N1- [6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 73) i \\ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 72) como material de partida. Rendimiento: 177 mg (50%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.60 min, (M+H)+= 355, (M+H)= 353; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88-6.66 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.12 (c, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). [6-(5-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 74) II I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo.
Rendimiento: 136 mg (37%). Tiempo de ret.: 3.25 min, (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.73 (S, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.91 (s, 6H).
N1- [6- (5-Fluoro-2-metoxifenil) pirimidin-4-il] -4 metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 75) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 74) como material de partida. Rendimiento: 140 mg (41%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.36 min, (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s a, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.,87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). (4-Metoxi-3-nitrofenil)[6-(2-fenoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 76) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 2-fenoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 188 mg (45%). Tiempo de ret.: 3.88 min, (M+H)+= 415, (M+H)= 413; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.72 (s 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (m, 6H) 7.17 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H). 4-Metoxi-íí1-[6-(2-fenoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 77) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4-metoxi-3-nitrofenil)[6-(2-fenoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 76) como material de partida. Rendimiento: 216 mg (56%). Tiempo de ret.: 2.99 min, (M+H)+= 385, (M+H)= 383; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (s a, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). [6-(2-Isopropoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 78) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 2-isopropoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 144 mg (38%). Tiempo de ret.: 3.21 min, (M+H)+= 381, (M+H)-= 379; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
N1- [6-(2-Isopropoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 79) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 78) como material de partida. Rendimiento: 87 mg (25%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.48 - 2.68 min, (M+H)+= 351, (M+H)-= 349; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.81 (s a, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.22 (d, 6H). [6-(3-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3- nitrofenil)amina (Ejemplo 80) I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 3-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 142 mg (38%). Tiempo de ret.: 3.31 min, (M+H)+= 371, (M+H)= 369; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.93 0 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
N1- [6-(3-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1, 3-diamina (Ejemplo 81) - El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(3- fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-0 nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 80) como material de partida. Rendimiento: 70 mg (21%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.46 min, (M+H)+= 341, (M+H)-= 339; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s a, 2H), 4.78 5 (s, 2H), 3.83 (S, 3H), 3.75 (s, 3H). [6-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi 3-nitrofenil)amina (Ejemplo 82) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 4,5-difluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 144 mg (37%). Tiempo de ret.: 3.59 min, (M+H)+= 0 389, (M+H)-= 387; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s.3H).
.N1-[6-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4- metoxibenceno-1, 3-diamina (Ejemplo 83) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6- 0 (4,5-difluoro-2-metoxifeni1)piri idin-4-i1](4-me oxi-3- nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 82) como material de partida. Rendimiento: 40 mg (11%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.60 min, (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.26 (s a, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 5 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.92 (s a, 1H), 6.75 (s a, 2H), 4.78 (s a, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
N- {5-[6-(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenil}formamida (Ejemplo 84) .
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 55, utilizando N1-[6-(4,5-difluoro-2-me oxifeni1)pirimidin-4-i1]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 83) como material de partida. Rendimiento: 59 mg (22%). Tiempo de ret.: 2.69 min, (M+H)+= 387, (M+H)= 385; *H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.66 (s a, 1H), 9.54 (s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (s, 3H). [6-(4-Fluoro-2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 85) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, utilizando el ácido 4-fluoro-2-isopropoxifenilborónico como reactivo.
Rendimiento: 292 mg (73%). Tiempo de ret.: 3.55 min, (M+H)+= 399, (M+H)= 397; H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.74 (s a, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
N1-[6-(4-Fluoro-2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 86) _ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 85) como material de partida. Rendimiento: 145 mg (40%). Tiempo de ret.: 2.80 min, (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.10 (s a, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 4.78 (s a, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.23 (d, 6H). (3-Fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 87) Paso 1 i 1 Se disolvieron 5.075 g de cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo (30 mmol) en 30 mi de diclorometano anhidro y se enfrió hasta 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a 150 mi de una solución de NH4OH al 12% enfriada en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recuperó por filtración y se lavó bien con agua fría. El sólido blanco se secó al vacío con pentóxido de fósforo. Rendimiento: 15.39 g (91%). Tiempo de ret.: 2.01 min, (M+H)+= 170; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.89 (s a, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (s a, 1H), 7.22 (t, J=9.03 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Paso 2 Se añadieron 5.075 g de 3-fluoro-4- etoxibenzamida (obtenida en el Paso 1) (30 mmol) en porciones a una mezcla preparada previamente de 10 mi de HNO3 al 65% y 12 mi de H2SO4 al 96% a -5 °C. Se permitió que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante una hora a TA. A continuación, se añadieron 300 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCU y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 5.08 g (79%). Tiempo de ret.: 2.50 min, (M+H)+= 215, (M+H)= 213;.¾ NMR (DMS0-d6/ 300 MHz), (ppm): 8.25 (s a, 1H), 8.19 (s a, 1H), 8.11 (dd, J3=12.30 Hz, J4=l.71 Hz, 1H), 7.71 (s a, 1H), 4.06 (d, J=2.01 Hz, 3H).
Paso 3 1 Se añadieron 2.142 g de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 2) (10 mmol) a una solución preparada previamente de 30 mi de NaOH 2 M/ac. y 0.615 mi de bromo (12 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante toda la noche. Se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSCh y se evaporó a sequedad. El residuo se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 216 mg (12%). Tiempo de ret.: 2.98 min, (M+H)+= 187; 3H NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 6.83 (t, 1H), 6.73 (dd, J3=13.20 Hz, J4=2.70 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Paso 4 Se añadieron 186 mg de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenilamina (obtenida en el Paso 3) (1 mmol) a una solución de 243 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (1.1 mmol) en 25 mi de terc-butanol. Se añadió 1 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se vertió sobre 80 mi de una solución de NaHCCh al 5% y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido amarillo. Rendimiento: 178 mg (48%). Tiempo de ret.: 3.48 min, (M+H)+= 371, (M+H)-= 369; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 10.11 (s a, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). 5-Fluoro-4-metoxi-N1-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 88) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)irimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 87) como material de partida. Rendimiento: 211 mg (62%). Tiempo de ret.: 2.57 min, (M+H)+= 341, (M+H)= 339; 3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.24 (s a, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 1H).
N1- [6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 89) Paso 1: Se preparó 4-cloro-6- (2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Paso 1, utilizando el ácido 2-etoxi-4-fluorofenilborónico como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1.67 g (66%). Tiempo de ret.: 4.49 min, (M+H)+= 253; 4H NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (t, J=7.23 Hz, 1H), 7.13 (dd, J3=11.43 Hz, J4=2.28 Hz, 1H), 6.96 (td, J3=8.55 Hz, J4=2.40 Hz, 1H), 4.21 (c, 2H), 1.40 (t, J=6.93 Hz, 3H).
Paso 2 Se preparó [6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il](3- fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 4, utilizando 4-cloro-6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) como material de partida. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna investigación analítica. Rendimiento: 322 mg (80%).
Paso 3: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-il](3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)amina (obtenida en el Paso 2) como material de partida. Rendimiento: 181 mg (49%). Tiempo de ret.: 2.99 min, (M+H)+= 373, (M+H)= 371; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.36 (s a, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s a, 2H), 4.26 (c, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.37 (t, 3H). 5-Fluoro-W1-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-l,3-diamina (Ejemplo 90) Paso 1 : | Se preparó 4-cloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Paso 1, utilizando el ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1.68 g (70%). Tiempo de ret.: 4.04 min, (M+H)+= 239; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.16 (d, J=11.25 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.58 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Paso 2 ' Se preparó [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 4, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) como material de partida. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna investigación analítica. Rendimiento: 302 mg (78%).
Paso 3: , El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)amina (obtenida en el Paso 2) como material de partida. Rendimiento: 125 mg (35%). Tiempo de ret.: 2.78 min, (M+H)+= 359, (M+H)= 357; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.42 (s a, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.26 (s a, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). 5-Fluoro-N1-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 91) Paso 1: .
Se preparó 4-cloro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Paso 1, utilizando el ácido 5-fluoró-2-metoxifenilborónico como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1.352 g (57%). Tiempo de ret.: 4.09 min, (M+H)+= 239; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (dd, J39.63 Hz, J4=3.09 Hz, 1H), 7.42 (dt, J3=8.46 Hz, J4=3.21 Hz, 1H), 7.26 (dd, J3=9.12 Hz, J4=4.44 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Paso 2 Se preparó [6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-0 fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 4, utilizando 4- cloro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) como material de partida. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna investigación 5 analítica. Rendimiento: 339 mg (87%).
Paso 3: _ I 0 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(5- fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-fluoro-4-metoxi-5- nitrofenil)amina (obtenida en el Paso 2) como material de partida. Rendimiento: 130 mg (36%). Tiempo de ret.: 2.87 min, 5 (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (s a, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). 4-Fluoro-6-metoxi-.N3-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] benceno-1,3-diamina (Ejemplo 92) Paso 1 1 I .
Se disolvieron 15.81 g de ácido 2,4-diflourobenzoico (100 mmol) en 200 mi de DMSO y se añadieron 10.80 g de metóxido de sodio (200 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 25 horas. A continuación, se vertió sobre 2000 g de hielo y se ajustó el pH hasta 1-2 añadiendo una solución saturada de HCl. El sólido precipitado se recuperó por filtración y se secó al vacío con pentóxido de fósforo durante un día. El sólido blanco seco se calentó a reflujo en 150 mi de cloruro de tionilo en presencia de 2-3 gotas de DMF anhidra durante 4 horas. Los componentes volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió tolueno al residuo y se evaporó de nuevo. Finalmente, se añadieron 150 mi de diclorometano anhidro al residuo y esto se añadió gota a gota a 300 mi de una solución enfriada de NH40H al 12% en agua. Después de la adición, la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y a continuación se extrajo cuatro veces con 300-300 mi de cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo = 1: 1.
Se obtuvo 2-fluoro-4-metoxibenzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 0.35 g (2%). Tiempo de ret.: 2.21 min, (M+H)+= 170; 3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.68 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.42 (d a, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
Se obtuvo 4-fluoro-2-metoxibenzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 9.66 g (57%). Tiempo de ret.: 2.36 min, (M+H)+= 170; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.86 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.54 (d a, 2H), 7.03 (dd, J3=11.40 Hz, J4=2.31 Hz, 1H), 6.85 (dt, J3=8.46 Hz, J4=2.37 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Paso 2 .
Se preparó 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 2, utilizando 2-fluoro-4-metoxibenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 3.5 mmol. Rendimiento: 591 mg (79%). Tiempo de ret.: 2.14 min, (M+H)+= 215 (intensidad débil); 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.28 (d, J=7.29 Hz, 1H), 7.74 (s a, 2H), 7.39 (d, J=12.57 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
Paso 3 Se preparó 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenilamina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 3, utilizando 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 2) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 2.5 mmol. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna investigación analítica. Rendimiento: 95 mg (20%).
Paso 4 ' Se preparó (2-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina de acuerdo con el método descrito en el-caso del Ejemplo 87, Paso 4, utilizando 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenilamina (obtenida en el Paso 3) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 79 mg (44%). Tiempo de ret.: 2.90 min, (M+H)+= 371, (M+H)= 369 Paso 5: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (2- fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]amina (obtenida en el Paso 4) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.2 mmol. Rendimiento: 41 mg (61%). Tiempo de ret.: 2.27 min, (M+H)+= 0 341, (M+H)= 339; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.93 (S, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.62 (s a, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Ester 2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-5 ilamino]fenílico del ácido acético (Ejemplo 93) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el 0 método descrito en el caso del Ejemplo 26, utilizando cloruro de acetilo como reactivo. Rendimiento: 112 mg (44%·). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.47 - 2.66 min, (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.54 (s a, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 5 7.12 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Ester 2 -metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenílico del ácido dimetilcarbá ico (Ejemplo 94) I 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 26, utilizando cloruro de dimetilcarbamilo como reactivo. Rendimiento: 185 mg (67%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.43 - 2.65 min, (M+H)+= 395, (M+H)= 393; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). Éster metílico y éster 2-metoxi-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenílico del ácido carbónico (Ejemplo 95) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 26, utilizando cloroformiato de metilo como reactivo. Rendimiento: 146 mg (55%). Tiempo de ret.: 2.75 min, (M+H)+= 382, (M+H)-= 380; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.60 (s a, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (s a, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s.3H), 3.78 (s, 3H). [6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il](3-nitro-4-fenoxifenil)amina (Ejemplo 96) Paso 1 , Se preparó (4-fluoro-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Paso 1, utilizando 4-fluoro-3-nitroanilina como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 15 mmol. Rendimiento: 4.80 g (94%). Tiempo de ret.: 3.13 min, (M+H)+= 341, (M+H)= 339; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 12.00 (s a, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.79 (dd, 1H); 8.15-8.21 (m, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.72 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H); 7.55 (t, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.13 (t, 1H); 3.91 (s, 3H).
Paso 2 I Se disolvieron 198 mg de fenol (2.1 mmol) en 20 mi de dimetilformamida anhidra y se añadieron 88 mg de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (2.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 681 mg de ( -fluoro-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Paso 1) (2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. A continuación, se vertió sobre 200 g de hielo y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó bien con agua. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 629 mg (76%). Tiempo de ret.: 3.75 min, (M+H)+= 415, (M+H)= 413; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 10.07 (s a, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.26-7.01 (m, 6H), 3.92 (s, 3H).
N1- [6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il]-4-fenoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 97) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il](3-nitro-4-fenoxifenil)amina (obtenida en el Ejemplo 96) como material de partida. Rendimiento: 93 mg (24%). Tiempo de ret.: 3.12 min, (M+H)+= 385, (M+H)= 383; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (s a, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.78 (m, 4H), 4.94 (s a, 2H), 3.89 (s, 3H).
Clorhidrato del éster metílico del ácido {2-etoxi-5-[6- (2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}metilcarbámico (Ejemplo 98) Paso 1 .
Se disolvieron 6.73 g de 2-metoxi-5-nitroanilina (40 mmol) en 50 mi de piridina anhidra y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 4.16 g de cloroformiato de metilo (44 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 200 mi de una solución de HCl 0.1 M y se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 5.73 g (63%). Tiempo de ret . : 3 .24 min, (M+H) = 225 .
Paso 2 i I I .
Se disolvieron 4.524 g del éster metílico del ácido (2-metoxi-5-nitrofenil)carbámico (obtenido en el Paso 1) (20 mmol) en 30 mi de dimetilformamida anhidra y se añadió 1.00 g de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 3.123 g de yodometano (22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se vertió sobre 300 g de hielo y el sólido blanco precipitado se separó por filtración y se lavó bien con agua. El producto se seco al vacío con pentóxido de fósforo durante un día. Rendimiento: 4.28 g (89%). Tiempo de ret.: 2.38 min, (M+H)+= 241 (intensidad débil); 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.23 (dd, J3=9.15 Hz, J4=2.64 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.15 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s a, 3H), 3.10 (s, 3H) Paso 3 Se disolvieron 2.40 g del éster metílico del ácido (2-metoxi-5-nitrofenil)metilcarbámico (obtenido en el Paso 2) (10 mmol) en 80 mi de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron cuidadosamente 0.2 g de catalizador de Pd (Pd al 10% sobre carbón activo). La mezcla se agitó enérgicamente en atmósfera de ¾ con una presión estándar a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El catalizador se separó por filtración y se añadieron 2 mi de acetato de etilo saturado con HCl gaseoso al filtrado. A continuación, se evaporó a presión reducida para obtener el producto puro como un sólido amarillo. El compuesto se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 1.94 g (79%).
Paso 4 Se añadieron 987 mg del clorhidrato del éster metílico del ácido (5-amino-2-metoxifenil)metilcarbámico (obtenido en el Paso 3) (4 mmol) a una solución de 971 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)piri idina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (4.4 mmol) en 60 mi de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, se enfrió hasta 30 °C, el sólido precipitado de color amarillo se separó por filtración y se lavó con 2-propanol y éter dietílico. Rendimiento: 926 mg (54%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2 .49 - 2 .65 min, (M+H) += 395 , (M+H) = 393 ; ¾ NMR (D SO-de, 300 MHz) , d (ppm) : 11.46 (s a, 1H) , 8 .88 (s , 1H) , 7.63 (m, 4H) , 7 .30 (m, 2H) , 7 . 18 (m, 2H) , 3 . 90 (s , 3H) , 3.83 (s, 3H), 3 . 09 ( s , 3H) . 4 -Metoxi-W1- [6 - (2 -metoxifenil) pirimidin-4-il] -N3 metilbenceno-1,3-diamina (Ejemplo 99) I Se disolvieron 345 mg del clorhidrato del áster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenil}metilcarbámico (obtenido en el Ejemplo 98) (0.8 mmol) en 40 mi de MeOH y se añadieron 20 mi de una solución de KOH 4 M /ac. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 días. A continuación, los componentes volátiles se destilaron a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo cuatro veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-2% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanquecino. Rendimiento: 39 mg (15%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2 .27 2 .54 min, (M+H) += 337 , (M+H) -= 335 ; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.23 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.89 (d, 1H) ,6.76 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.72 (d, 3H). (4-Etoxi-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 100) 1 Se disolvieron 138 mg de sodio (6 mmolj en 30 ml de etanol y se añadieron 681 mg de (4-fluoro-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 96, Paso 1) (2 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre 150 g de hielo y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido naranja. Rendimiento: 605 mg (83%). Tiempo de ret.: 3.09 min, (M+H)+= 367, (M+H)~= 365; !H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H)., 7.83 (t, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.18 (c, 2H), 3.89 (s, 3H), 1 . 33 (t , 3H) . 4-Etoxi -N1- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 101) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4-etoxi-3-nitrofenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 100) como material de partida. Rendimiento: 108 mg (32%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.38 - 2.55 min, (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s a, 2H), 4.74 (s a, 2H), 3.98 (c, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.33 (t, 3H). [6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-fluoro-3-nitrofenil)amina (Ejemplo 102) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 96, Paso 1, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 4 mmol. Rendimiento: 960 mg (67%). Tiempo de ret.: 3.50 min, (M+H)+= 359, (M+H)-= 357; *H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8,02 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 3.94 (s, 3H). (4-Etoxi-3-nitrofenil)[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 103) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 100, utilizando [6-(4-fluoro-2- etoxifenil)pirimidin-4-il](4-fluoro-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 102) como material de partida. Rendimiento: 494 mg (64%). Tiempo de ret.: 3.35 min, (M+H)+= 385, (M+H)-= 383; ¾ NMR (DMSO-dg, 300 MHz), d (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d. 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.92 (td, 1H), 4.19 (c, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, 3H). 4-Fluoro-W1-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil) irimidin-4-il]benceno-1,3-diamina (Ejemplo 104) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando [6-(4- fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-fluoro-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 102) como material de partida. Rendimiento: 32 mg (10%). Tiempo de ret.: 2.62 min, (M+H)+= 329, (M+H)= 327; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.34 (s a, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (td, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). 4-Etoxi-N1-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]benceno-1,3-diamina (Ejemplo 105) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4-etoxi-3-nitrofenil)[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-i1]amina (obtenida en el Ejemplo 103) como material de partida. Rendimiento: 329 mg (93%). Tiempo de ret.: 2.67 min, (M+H)+= 355, (M+H)= 353; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 8.18 (s a, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.74 (s a, 2H), 3.97 (c, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
Clorhidrato de 2-fluoro-W4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin 4 -il] -N1, ^-dimetilbenceno-l, 4-diamina (Ej emplo 106) Paso 1 .
I ' Se disolvieron 7.95 g de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (50 mmol) en 100 mi de EtOH y se añadieron 25 mi de EtOH que contenían dimetilamina 5.6 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se vertió sobre 400 g de hielo y el sólido amarillo precipitado se recuperó por filtración. El filtrado se lavó bien con agua y se secó en un desecador al vacío con P2O5. Rendimiento: 8.67 g (94%). Tiempo de ret.: 3.87 min, (M+H)+= 185 (intensidad débil); ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.93 (m, 2H), 6.95 (t, J=9.06 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H).
Paso 2 l I I Se preparó el clorhidrato de 2-fluoro-W1,W1-dimetilbenceno-1,4-diamina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 3, utilizando (2-fluoro-4-nitrofenil)dimetilamina (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 635 mg (67%). Tiempo de ret.: 0.44 min, (M+H)+= 155.
Paso 3 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 4, utilizando el clorhidrato de 2-fluoro-W1,^-dimetilbenceno-l,4-diamina 0 (obtenido en el Paso 2) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.7 mmol. Rendimiento: 118 mg (45%). Tiempo de ret.: 2.68 min, (M+H)+= 339, (M+H)= 337; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 11.95 (s a, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.69 (d a, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 5 (s a, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.88 (s, 6H).
Clorhidrato de 2-cloro-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino]fenol (Ejemplo 107) Se añadieron 100 mg de 5-amino-2-clorofenol (0.7 mmol) a una solución de 177 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (0.8 mmol) en 40 mi de 5 terc-butanol. Se añadió 1 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se enfrió hasta 40 °C y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con 2-propanol y éter dietílico. Rendimiento: 180 mg (71%). Tiempo de ret.: 2.69 min, (M+H)+= 328, (M+H)-= 326; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm): 11.38 (s a, 1H), 10.51 (s a, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 3.91 (s, 3H). 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenol (Ejemplo 108) Paso 1 Se preparó 2-dimetilamino-5-nitrofenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 106, Paso 1, utilizando 2-fluoro-5-nitrofenol como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. El producto se utilizó en el paso siguiente sin ninguna investigación analítica. Rendimiento: 682 mg (75%).
Paso 2 .
Se preparó el clorhidrato de 5-amino-2-dimetilaminofenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 3, utilizando 2-dimetilamino-5-nitrofenol (obtenido en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 897 mg (95%). Tiempo de ret.: 0.44 min, (M+H)+= 153, (M+H)= 151.
Paso 3 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 4, utilizando el clorhidrato de 5-amino-2-dimetilaminofenol (obtenido en el Paso 2) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 42 mg (11%). Tiempo de ret.: 0.44 - 1.82 min, (M+H)+= 337, (M+H)-= 335; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 11.57 (s a, 1H), 11.53 (s a, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), .53 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 ( , 1H), 3.91 s, 3H), 3.14 (s, 6H). 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida (Ejemplo 109) Paso 1 .
. Se preparó 2-dimetilaiaino-5-nitrobenzainida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 106, Paso 1, utilizando 2-cloro-5-nitrobenzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 870 mg (83%).
Tiempo de ret.: 0.45 - 2.19 min, (M+H)+= 210; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.03 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.48 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H).
Paso 2 Se preparó el clorhidrato de 5-amino-2-dimetilaminobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 3, utilizando 2-dimetilamino-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la.reacción se llevó a cabo con una cantidad de 3.8 mmol. Rendimiento: 704 mg (86%). Tiempo de ret.: 0.43 min, (M+H)+= 180.
Paso 3 , . .
. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 4, utilizando el clorhidrato de 5-amino-2-dimetilaminobenzamida (obtenido en el Paso 2) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 137 mg (34%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.00 min, (M+H)+= 364, (M+H)-= 362; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 12.00 (s a, 1H), 8.93 (s a, 1H), 8.78 (s a, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 6H). 2-Etoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenol (Ejemplo 110) Paso 1 Se disolvieron 690 mg de sodio (30 mmol) en 40 mi de etanol y se añadieron 786 mg de 2-fluoro-5-nitrofenol (5 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se vertió sobre 150 g de hielo, se ajustó el pH hasta 1-2 añadiendo una solución de HCl 2 M y se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con gSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 820 mg (90%). Tiempo de ret.: 3.11 min, (M+H)-= 182.
Paso 2 Se preparó el clorhidrato de 5-amino-2-etoxlfenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Paso 3, utilizando 2-etoxi-5-nitrofenol (obtenido en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. El producto se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación ni investigación analítica. Rendimiento: 804 mg (85%).
Paso 3 Se añadieron 190 mg del clorhidrato de 5-amino-2-etoxifenol (obtenido en el Paso 2) (1 mmol) a una solución de 265 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Paso 1) (1.2 mmol) en 50 mi de terc-butanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A continuación, se vertió sobre 100 mi de una solución de NaHCCb al 5% y se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-2% de metanol. Finalmente, se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanquecino. Rendimiento: 156 mg (46%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.36 - 2.58 min, (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.96 (s a, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.98 (c, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). 2-Etoxi-5-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida (Ejemplo 111) Paso 1 Se preparó 2-etoxi-5-nitrobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 1, utilizando 2-cloro-5-nitrobenzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol, a temperatura ambiente en 2 horas. Rendimiento: 975 mg (93%). Tiempo de ret.: 2.59 min, (M+H)+= 211 (intensidad débil); 3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.15 Hz, 1H), 7.82 (s a, 1H), 7.68 (s a, 1H), 7.35 (d, J=9.15 Hz, 1H), 4.32 (c, 2H), 1.42 (t, J=6.84 Hz, 3H).
Paso 2 Se preparó 5-amino-2-etoxibenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando 2-etoxi-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 4 mmol. Rendimiento: 389 mg (54%). Tiempo de ret.: 0-44 - 0.77 min, (M+H)+= 181; *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.60 (s a, 1H), 7.36 (s a, 1H), 7.13 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.64 Hz, 1H), 6.66 (dd, J3=8.25 Hz, J4=2.16 Hz, 1H), 4.79 (s a, 2H), 4.02 (c, 2H), 1.33 (t, J=5.94 Hz, 3H).
Paso 3 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Paso 1, utilizando 5-amino-2-etOxibenzamida (obtenida en el Paso 2) como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 102 mg (56%). Tiempo de ret.: 0.45 -2.18 - 2.45 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 364; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 10.59 (s a, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.19 (c, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.40 (t, 3H). 2-Etoxi-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4· ilamino]benzamida (Ejemplo 112) '.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el metodo descrito en el caso del Ejemplo 111, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-f luoro-2 -metoxif enil) pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) como material de partida. Rendimiento: 40 mg (21%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.37 - 2.56 min, (M+H)+= 383, (M+H) -= 381; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz) , d (ppm) : 9.58 (s a, 1H) , 8.63 (s a, 1H) , 8.05 (s a, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 7.64 (s a, 1H) , 7.56 (s a, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H) , 4.16 (c, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.39 (t, 3H) . 2-Dimetila ino-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzamida (Ejemplo 113) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-2-dimetilaminobenzamida (obtenido en el Ejemplo 109, Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.6 mmol. Rendimiento: 50 mg (22%). Tiempo de ret.: 0.45 - 1.90 - 2.18 min, (M+H)+= 382, (M+H)= 380; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.62 (s á, 1H), 8.83 (s a, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (s, 6H). 2-Etoxi-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino] fenol (Ej emplo 114) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.6 mmol. Rendimiento: 80 mg (38%). Tiempo de ret.: 2.71 min, (M+H)+= 356, (M+H)= 354; ¾ NMR (DMS0-d6í 300 MHz), d (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.95 (s a, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s a, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.98 (c, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). (3-Bromo-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]amina (Ejemplo 115) Paso 1 Se disolvieron 3.48 g de 2-bromo-4-nitroanisol (15 mmol) en 100 mi de MeOH y se añadieron 13.54 g de SnCl2 X 2H2O (60 0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación, se vertió sobre 300 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se 5 añadieron 10 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y se evaporó a presión reducida. El residuo se utilizó sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 3.31 g (93%).
Paso 2 0 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, 5 utilizando el clorhidrato de 3-bromo-4-metoxifenilamina (obtenido en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 15 mmol.
Rendimiento: 1.86 g (32%). Tiempo de ret.: 2.98 min, (M+H)+= 386, (M+H)-= 384; ¾ NMR (D SO-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). [6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il][4-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]amina (Ejemplo 116) Paso 1 Se disolvieron 695 mg de (3-bromo-4-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (obtenida en el Ejemplo 115) (1.8 mmol) en 40 mi de 1,2-dimetoxietano y el recipiente se rellenó con argón debidamente. Se añadieron 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio [0] (0.10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 649 mg del áster terc-butílico del ácido 4 -(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (2.1 mmol), 848 mg de Na2CC>3 (8 mmol) y 8 mi de agua en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 25 horas. A continuación, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 mi de agua y se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbón activo, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo, aplicando un gradiente de un 0%-4% de metanol. Se convirtió en un sólido amorfo de color amarillo claro al dejarlo en reposo. Rendimiento: 524 mg (60%). Tiempo de ret.: 3.62 min, (M+H)+= 489, (M+H)= 487.
Paso 2 Se disolvieron 488 mg del éster terc-butílico del ácido 4-{5-[6-(2-etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenil}-3,6-dihidro-2íT-piridin-1-carboxílico (obtenido en el Ejemplo 1) (1 mmol) en 40 mi de dicloro etano anhidro y se añadió 1 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. A continuación, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con cloroformo: MeOH : trietilamina = 100 : 10 : 0.5. Finalmente, el producto se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo.
Rendimiento: 242 mg (62%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.09 min, (M+H)+= 389, (M+H)-= 387; ¾ NMR (DMS0-ds, 300 MHz), d (ppm) 9.38 (s a, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s a, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.79 (s a, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (s a, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.31 (s a, 2H).
N-{5- [6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenil}acetamida (Ejemplo 117) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 50, utilizando [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. Rendimiento: 146 mg (38%). Tiempo de ret.: 0.46 - 2.24 - 2.49 min, (M+H)+= 383, (M+H)= 381; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.45 (s, 1H), 9.11 (s a, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s a, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3 .82 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Ester metílico del ácido {5- [6-(4-fluoro-2 metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifeniljcarbámico (Ejemplo 118) .
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 51, utilizando [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. Rendimiento: 196 mg (49%). Tiempo de ret.: 2.80 min, (M+H)+= 399, (M+H)-= 397; CH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s a, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (s a, 1H), 7.46 (d.1H), 7.36 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). {5- [6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenil}urea (Ejemplo 119) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 56, utilizando [6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il](4-metoxi-3-nitrofenil)amina (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. Rendimiento: 243 mg (63%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2.07 - 2.39 min, (M+H)+= 384, (M+H)~= 382; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.22 (s a, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). (4-Benciloxi-3-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amina (Ejemplo 120) Paso 1 Se disolvieron 1.57 g de 2-fluoro-5-nitrofenol (10 mmol) en 50 mi de acetonitrilo anhidro. Se añadieron 2.07 g de carbonato de potasio (15 mmol) y 1.70 g de yodometano (12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se vertió sobre 100 g de hielo y la mezcla se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo cristalizó al enfriarse y se utilizó sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 1.62 g (95%).
Paso 2 I Se disolvieron 1.08 g de alcohol bencílico (10 irniol) en 15 mi de dimetilformamida anhidra y se añadieron 480 mg de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (12 rrmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 1.54 g de l-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (obtenido en el Paso 1) (9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se vertió sobre 100 g de hielo y la mezcla se extrajo tres veces con 40-40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo sé cristalizó con una cantidad mínima de MeOH para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 1.70 g (73%) . Tiempo de ret . : 4.31 min, intensidad de iones muy baja en ESI -MS ; 3H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) , d (ppm) : 7.89 (dd, J3=8.94 Hz, J4=2.61 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=2.58 Hz, 1H) , 7.48 - 7.31 (m, 5H) , 7.27 (d, J=9.00 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) Paso 3 Se disolvieron 1.65 g de l-benciloxi-2-metoxi-4- nitrobenceno (obtenido en el Paso 2) (6.36 mmol) en 80 mi de terc-butanol y se añadieron 5.744 g de SnCl2 X 2H2O (25.46 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación, se vertió sobre 300 g de hielo y se basificó el pH añadiendo una solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres veces con 50-50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSC>4, se añadieron 3 mi de acetato de etilo anhidro saturado con HCl gaseoso y se evaporó a presión reducida. El residuo se utilizó sin ninguna purificación adicional ni investigación analítica. Rendimiento: 1.30 g (77%).
Paso 4 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando el clorhidrato de 4-benciloxi-3-metoxifenilamina (obtenido en el Paso 3) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 2 mmol. Rendimiento: 390 mg (47%). Tiempo de ret.: 3.33 min, (M+H)+= 414, (M+H)-= 412; CH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.44 (s a, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.38 (m, 8H), 7.21 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 2-Metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]fenol (Ejemplo 121) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando (4- benciloxi-3-metoxifenil)[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- 11]amina (obtenida en el Ejemplo 120) como material de 0 partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 143 mg (87%). Tiempo de ret.: 0.44 - 1.96 - 2.34 min, (M+H)+= 324, (M+H) = 322; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.30 (s a, 1H), 8.71 (s a, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 5 7.16(d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (d.1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). 5-[6-(5-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2- metoxifenol (Ejemplo 122) Paso 1 0 .
Se preparó 5-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-2-metoxifenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, 5 Paso 1, utilizando 5-amino-2-metoxifenol como material de partida. Rendimiento: 3.29 g (87%). Tiempo de ret.: 2.66 min, (M+H)+= 252, (M+H)~= 250; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
Paso 2 II 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 74, utilizando 5-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-2-metoxifenol (obtenido en el Ejemplo 122, Paso 1) como material de partida. Rendimiento: 44 mg (13%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.27 - 2.51 min, (M+H)+= 342, (M+H)= 340; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). 5-[6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilaiaino]-2- etoxifenol (Ejemplo 123) 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 63, utilizando 5-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-2-metoxifenol (obtenido en el Ejemplo 122, Paso 1) como material de partida. Rendimiento: 42 mg (12%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.20 - 2.48 min, (M+H)+= 342, (M+H)= 340; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 5-[6-(2-Etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenol (Ejemplo 124) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, Paso 2, utilizando 5-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-2-metoxifenol (obtenido en el Ejemplo 122, Paso 1) como material de partida. Rendimiento: 47 mg (14%). Tiempo de ret.: 0.43 - 2.40 - 2.58 min, (M+H)+= 338, (M+H)-= 336; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 4.12 (c, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
Ester metílico y éster 5-[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenílico del ácido carbónico (Ejemplo 125) i I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 95, utilizando 5-[6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenol 0 (obtenido en el Ejemplo 123) como material de partida.
Rendimiento: 54 mg (19%). Tiempo de ret.: 2.89 min, (M+H)+= 400, (M+H)-= 398; ? NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 11.62 (a, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (td, 1H), 3.91 (s, 3H), 5 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Ester 5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]- 2-metoxifenílico del ácido acético (Ejemplo 126) 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 93, utilizando 5-[6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenol (obtenido en el Ejemplo 123) como material de partida. 5 Rendimiento: 42 mg (16%). Tiempo de ret.: 2.83 min, (M+H)+= 384, (M+H)= 382; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 5- [6-(5-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 127) Paso 1 Se disolvieron 8.28 g de sodio (360 mmol) en 200 ml de metanol y se añadieron 12.04 g de 2-cloro-5-nitrobenzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Paso 1) (60 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre 150 g de hielo, se ajustó el pH hasta 6-8 añadiendo una solución de HCl 10 M y se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como cristales naranjas. Rendimiento: 8.83 g (75%). Tiempo de ret.: 2.25 min, (M+H)+= 167; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.55 (d, J= 2.97 Hz, 1H), 8.35 (dd, J3=9.15 Hz, J4=3.00 Hz, 1H), 7.79 (s a, 2H), 7.36 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
Paso 2 Se preparó clorhidrato de 5-amino-2-metoxibenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando 2-metoxi-5-nitrobenza ida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 50 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico añadiendo una solución saturada de HCl gaseoso en acetato de etilo anhidro a la solución del producto puro. Al final se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 8.02 g (79%). Tiempo de ret.: 0.44 min, (M+H)+= 167.
Paso 3 .l El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (5-fluoro-2-metoxifenil)plrlmidina (obtenida en el Ejemplo 91, Paso 1) y el clorhidrato de 5-a ino-2-metoxibenzamida (obtenido en el Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 88 mg (48%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.26 - 2.39 min, (M+H)+= 369, (M+H)= 367; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (s a, 1H), 7.53 (s a, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (t a, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). 5-[6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 128) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 73 mg (40%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.11 - 2.38 min, (M+H)+= 369, (M+H)= 367; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (s a, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (s a, 1H), 7.53 (s a, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (t a, 1H), 3.92 (s. 3H), 3.89 (s, 3H). 5- [6-(2-Etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2 metoxibenzamida (Ejemplo 129) Paso 1: Se preparó 4-cloro-6-(2-etoxifenil)pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Paso 1, utilizando el ácido 2-etoxifenilborónico como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1.74 g (74%). Tiempo de ret.: 4.31 min, (M+H)+= 235; 3H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J3=7.74 Hz, J4=1.59 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.62 Hz, 1H), 4.19 (c, 2H), 1.39 (t, 3H).
Paso 2 ' El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6-(2-etoxifenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 88 mg (48%). Tiempo de ret.: 2.33 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; *H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) d (ppm): 9.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.67 (s a, 1H), 7.53 (s a, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.14 (c, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (t, 3H). 5-[6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 130) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 49 mg (26%). Tiempo de ret.: 0.43 - 2.43 - 2.55 min, (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; CH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.52 (s a, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (s a, 1H), 7.54 (s a, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.16 (c, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (t, 3H). 5-[6-(2-Etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-2 toxibenzamida (Ejemplo 131) Paso 1: Se preparó 4-cloro-6- (2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Paso' 1, utilizando el ácido 2-etoxi-5-fluorofenilborónico como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1.75 g (69%). Tiempo de ret.: 4.53 min, (M+H)+= 253; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1Hj, 7.79 (dd, J3=9.72 Hz, J4=3.12 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (c, 1H), 4.18 (c, 2H), 1.38 (t, 3H).
Paso 2 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidina (obtenida en el Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Paso 2) como materiales de partida. La reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 58 mg (:50%). Tiempo de ret.: 2.60 min, (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; ? NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.59 (s a, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (s a, 1H), 7.56 (s a, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H) , 4.13 (c, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (t, 3H.). 2-Cloro-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin- -ilamino]benzamida (Ejemplo 132) Paso 1: l - Se preparó 2-cloro-4-nitrobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 44, Paso 1, utilizando el ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 50 mmol.
Rendimiento: 9.20 g (92%). Tiempo de ret.: 2.16 min, (M+H)-= 199 (intensidad débil); 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.37 Hz, 1H), 8.11 (s a, 1H), 7.86 (s a, 1H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1H).
Paso 2: .
Se preparó 4-amino-2-clorobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 44, Paso 2, utilizando 2-cloro-4-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 545 mg (64%). Tiempo de ret.: 0.46 - 0.75 min, (M+H)+= 171; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 7.38 (s a, 1H), 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.68 Hz, 1H), 6.47 (dd, J3=8.34 Hz, J4=1.71 Hz, 1H), 5.66 (s a, 2H).
Paso 3: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Paso 1, utilizando 4-amino-2-clorobenzamida (obtenida en el Paso 2) como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.5 mmol. Rendimiento: 142 mg (80%). Tiempo de ret.: 0.44 - 2.01 - 2.23 min, (M+H)+= 355, (M+H)= 353; ¾ NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (s a, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H).
Ester metílico del ácido 2-etoxi-4- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (Ejemplo 133) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Paso 1, utilizando 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo como reactivo y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 7 mmol.
Rendimiento: 2.31 g (90%). Tiempo de ret.: 2.76 min, (M+H)+= 366, (M+H)-= 364; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (S, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). 2-Metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-.TímetiIbenzamida (Ejemplo 134) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 25, utilizando el éster metílico del ácido 2-metoxi- -[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 200 mg (55%).
Tiempo de ret.: 0.45 - 2.15 - 2.35 min, (M+H)+= 365, (M+H)-= 363; iH NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.77 (S.1H) , 7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.81 (d, 3H).
N- (2-Hidroxietil)-2-metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benza ida (Ejemplo 135) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 48, utilizando el éster metílico del ácido 2-metoxi-4- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 0.6 mmol. Rendimiento: 157 mg (66%). Tiempo de ret.: 0.46 - 1.94 - 2.28 min, (M+H)+= 395, (M+H)= 393; *H NMR (DMSO-ds, 300 MHz), d (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (c, 2H), 3.37 (c, 2H). 2-Metoxi-4-[6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 ilamino]benza ida (Ejemplo 136) Se disolvieron 365 mg del ester metílico del ácido 2- metoxi-4- [6- (2 -metoxif enil) irimidin-4 - ilamino] benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) (1 mmol) en 4 mi de metanol saturado con N¾ gaseoso y se calentó en un tubo sellado a 0 150 °C durante una hora aplicando irradiación de microondas. A continuación, se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó con una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 186 mg (53%) . Tiempo de ret.: 0.45 - 2.33 min, (M+H)+= 351, (M+H) -= 349; ? NMR (DMSO-de, 5 300 MHz) , d (ppm) : 9.91 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.49 (m, 4H) , 7.37 (s a, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) . 3-Fluoro-2-metoxi-5- [6- (2-metoxif enil)pirimidin-4- i lamino] benz amida (Ejemplo 137) 0 Paso 1 5 Se preparó 3-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzamida de acuerdo con el metodo descrito en el caso del Ejemplo 92, Paso 1, utilizando el ácido 3-fluoro-2-metoxibenzoico como material de partida.
Rendimiento: 10.70 g (63%). Tiempo de ret.: 2.35 in, (M+H)+= 170 (intensidad débil); XH NMR (EMSO-c, 300 Hz), d (pp ): 7.63 (d a, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Paso 2 Se preparó 3 - f luoro - 2 -me toxi - 5 -ni trobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 2, utilizando 3-fluoro-2 -metoxibenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida. Rendimiento: 5.07 g (79%). Tiempo de ret.: 2.56 min, (M+H)+= 215 (intensidad débil) ; i-H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) , d (ppm) : 8.33 (dd, J3= 11.55 Hz, J4= 2.64 Hz, 1H) , 8.25 s, 1H) , 7.89 (s a, 1H) , 4.09 (d, J= 3.12 Hz, 3H) .
Paso 3 Se preparó el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-me toxib en z amida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando 3 - f luoro-2 -metoxi- 5 -ni trobenzamida (obtenida en el Paso 2) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 50 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico añadiendo una solución saturada de HCl gaseoso en acetato de etilo anhidro a la solución del producto puro. Al final se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 8.00 g (73%). Tiempo de ret.: 0.47 - 1.37 min, (M+H)+= 185.
Paso 4 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Paso 3) como material de partida. Rendimiento: 244 mg (66%). Tiempo de ret.: 2.53 min, (M+H)+= 369, (M+H)= 367; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.72 (s a, 1H), 7.64 (s a, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 3-Fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 138) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Paso 3) como materiales de partida. Rendimiento: 298 mg (77%). Tiempo de ret.: 2.70 min, (M+H)+= 387, (M+H) = 385; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.72 (s a, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.92 (td, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 1H). 5-[6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 139) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (2-etoxi-4-fluorofeni1)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Paso 3) como materiales de partida. Rendimiento: 88 mg (22%). Tiempo de ret.: 2.92 min, (M+H)+= 401, (M+H)-= 399; ? NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s a, 1H), 7.61 (s a, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.19 (c, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). 3-Fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 140) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina 0 (obtenida en el Ejemplo 91, Paso 1) y el clorhidrato de 5- amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Paso 3) como materiales de partida. Rendimiento: 260 mg (67%). Tiempo de ret.: 2.87 min, (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.91 (s a, 1H), 8.75 (s, 5 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (s a, 1H), 7.64 (s a, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 5-[6-(2-Etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2- etoxibenzamida (Ejemplo 141) 0 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, 5 utilizando 4-cloro-6-(2-etoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 129, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Paso 3) como materiales de partida. Rendimiento: 280 mg (73%). Tiempo de ret.: 2.70 min, (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; H NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.79 (s a, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (s a, 1H), 7.62 (s a, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.17 (c, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). 5-[6-(2-Etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 142) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (2-etoxi-5-fluorofenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 131, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Paso 3) como materiales de partida. Rendimiento: 266 mg (66%). Tiempo de ret.: 3.13 min, (M+H)+= 401, (M+H)= 399; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.88 (s a, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (s a, 1H), 7.64 (s a, 1H), 7.62 (s a, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.16 (c, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, 3H). 4-Fluoro-2-metoxi-5- [6-(2-metoxifenil)pirimidin-4 lamino]benzamida (Ejemplo 143) Paso 1 I Se preparó 4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Paso 2, utilizando 4-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenida en el Ejemplo 92, Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 45 mmol. Rendimiento: 8.12 g (84%). Tiempo de ret.: 2.37 min, (M+H)+= 215 (intensidad débil); 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 8.53 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.78 (d a, 2H), 7.40 (d, J=13.65 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
Paso 2 1 1 Se preparó el clorhidrato de 5-a ino-4-fluoro-2-metoxibenzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59, utilizando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzamida (obtenida en el Paso 1) como material de partida y la reacción se llevó a cabo con una cantidad de 40 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico añadiendo una solución saturada de HCl gaseoso en acetato de etilo anhidro a la solución del producto puro. Al final se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 5.02 g (68%). Tiempo de ret.: 0.46 - 0.71 min, (M+H)+= 185.
Paso 3 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, 0 utilizando el clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2- metoxibenzamida (obtenido en el Paso 2) como material de partida. Rendimiento: 189 mg (51%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.13 - 2.35 min, (M+H)+= 369, (M+H)-= 367; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 Hz), d (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 5 7.93 (d, 1H), 7.62 (s a, 1H), 7.58 (s a, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (S , 3H) . 4-Pluoro-5- [6- (5- fluoro-2-metoxifenil)pirixnidin-4 - ilamino] -2-metoxibenzamida (Ejemplo 144 ) 0 l 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, 5 utilizando 4-cloro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 91, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Paso 2) como materiales de partida. Rendimiento: 124 mg (32%). Tiempo de ret.: 2.51 min, (M+H)+= 387, (M+H)-= 385; H NMR (DMSO-de, 300 Hz), d (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (s a, 1H), 7.58 (s a, 1H), 7.44 (S, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 5- [6-(2-Etoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 145) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6-(2-etoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 129, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Paso 2) como materiales de partida. Rendimiento: 150 mg (39%). Tiempo de ret.: 0.45 - 2.33 - 2.51 min, (M+H)+= 383, (M+H)-= 381; ¾ NMR (DMSO-dg, 300 MHz), d (ppm): 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (s a, 1H), 7.59 (s a, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H),.7.04 (t, 1H), 4.10 (c, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). 4-Fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 146) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el metodo descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4-cloro-6- (4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Paso 1) y el clorhidrato de 5 -amino-4 - f luoro-2 -me toxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Paso 2) como materiales de partida. Rendimiento: 281 mg (73%) . Tiempo de ret . : 0.45 2.38 min, (M+H)+= 387, (M+H) = 385; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz ) , d (ppm) : 9.23 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.01 (t, 1H), 7.62 (s a, 1H) , 7.58 (s a, 1H) , 7.34 (S, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.90 (td, 1H) , 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 5-[6-(2-Etoxi-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 147) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, utilizando 4 -cloro-6-(2-etoxi-4-fluorofenil)pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino -4-fluoro -2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Paso 2) como materiales de partida. Rendimiento: 153 mg (38%) . Tiempo de ret .: 2.65 min, (M+H)+= 401, (M+H) = 399; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz), d (ppm): 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.62 (s a, 1H), 7.59 (s a, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.12 (c, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). 5- [6-(2-Etoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 148) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Paso 3, ut i1izando 4 -cloro- 6-(2-etoxi -5-fluorofenil) pirimidina (obtenida en el Ejemplo 131, Paso 1) y el clorhidrato de 5-amino- 4-fluoro- 2-metoxibenzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Paso 2) como materiales de partida. Rendimiento: 257 mg (64%). Tiempo de ret.: 2.75 min, (M+H)+= 401, (M+H)·= 399; NMR (DMSO-de, 300 MHz), d (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (s a, 1H), 7.59 (s a, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.09 (c, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado poque comprende una aminopirimidina 4,6-disustituida representada por la fórmula (I), que posee sustituyentes aromáticos, donde los sustituyentes están unidos directa o indirectamente a dos carbonos no adyacentes del anillo de pirimidina, y que presenta la siguiente fórmula general: Anillo 1 Anillo 2 Anillo 3 (i) donde X, Y y Z son hidrógeno o sustituyentes de tipo halógeno, Ri es un grupo alcoxi o ariloxi, R2 es un grupo unido a un heteroátomo y R3 es un grupo unido a un carbono o un heteroátomo. En modalidades preferidas: X, Y y Z son H, F, Cl; Ri es OR, donde R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo lineal o ramificado, CF3, CCl3, arilo o arilo sustituido en las posiciones 2, 3 y 4; R2 es H, OH, alcoxi, ariloxi, CH2OR (donde R es H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CH2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CHO, OCOW (donde W es arilo o alquilo lineal o ramificado, o C-halógeno3), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), CH2NHS02R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), Cl, Br, F, CH2-i\T-bencimidazol sustituido y no sustituido, CONHNR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo) , NRCOOR' (donde R y R' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NH2, NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo, cicloalquilo y arilo) , NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), nitro, OCH2CH2-heterociclo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), 0C00R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHCOOCH2C-halo3, NRCONR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHS02R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHS02NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, R.3 es OH, alcoxi, ariloxi, Cl, F, morfolino, N- metilpiperazino, NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, 0 alquilo, cicloalquilo y arilo).
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado poque Ri = OR, con R= H, Me, isopropilo, Et.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque Ri = 2'-OR, con R= H, Me, Et, 5 isopropilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque Z = H, F.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque R2 = H, OH, alcoxi lineal o 0 ramificado, CH2OR (donde R es alquilo), NH2, CH2NH2, OCOC(CH3)3, CONH2, Cl, Br, CH2-JJ-bencimidazol no sustituido, NHSO2R (donde R es alquilo o arilo) y NHS02NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, arilo), OCH2CH2- heterociclo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y 5 arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo).
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque R3 = OH, alcoxi lineal o ramificado, NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo), Cl, CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo).
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque R2 = H, OH, alcoxi lineal o ramificado, C0NH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2-.N-bencimidazol no sustituido y R3 alcoxi o NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo);
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque X, Y y Z = H, F, R2 = alcoxi lineal o ramificado, C0NH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2- -bencimidazol no sustituido y R3 alcoxi o NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo);
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque X, Y y Z = H, F, Ri = OMe o OEt, R2 = alcoxi lineal o ramificado, C0NH2, Cl, Br, CH2-.W-bencimidazol no sustituido y R3 = alcoxi o NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo);
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poque X, Y = 4'-F, 5'-F o -H y Z = 2'-F o -H, Ri = 2'-0R, con R = H, Me, Et, isopropilo, R2 = alcoxi lineal o ramificado, CONH2, Cl, Br, CH2-N-bencimidazol no sustituido y R3 OR' O NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo);
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, como un compuesto antivlrico.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, como un compuesto antiproliferativo.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, como un compuesto tanto antivírico como antiproliferativo.
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, como un compuesto anti-CDK9.
15. Una composición farmacéutica caracterizada poque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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