MX2015002062A - Formulaciones parenterales de rasagilina. - Google Patents

Abstract

Esta solicitud proporciona un método para inhibir preferentemente oxidasa de monoamina A (MAOA) en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, que comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

FORMULACIONES PARENTERALES DE RASAGILINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan como referencia en esta solicitud con objeto de describir más completamente el estado de la téenica a la cual esta invención pertenece.

Las Patentes de los Estados Unidos de América 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181, 5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514, 7,750,051, y 7,855,233 describen R(+)-N-propargil-1-aminoindan ("R-PAI"), también conocido como rasagilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas patentes de E.U.A. también describen que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima oxidasa de monoamina ("MAO-B") y es útil en tratar la Mal de Parkinson y diversas otras afecciones por la inhibición de MAO-B en el cerebro.

Las Patentes de Estados Unidos de América Nos. 6,126,968, 7,572,834, y 7,598,420, solicitudes de Patente de Estados Unidos 12/283,022, y 12/283,107 y publicaciones PCT WO 95/11016 y WO 2006/014973, incorporadas en la presente como referencia, describen composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina y procesos para su preparación.

AZILECT® es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina comercialmente disponible indicada para el tratamiento de los signos y síntomas de Mal de Parkinson idiopática como monoterapia inicial y como .terapia adjunta a levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (Azilect®) se absorbe rápidamente, alcanzando concentración de plasma máxima (tmax) en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es alrededor de 36%. (AZILECT® Etiqueta de Producto, Mayo 2006).

Una preocupación en el uso de inhibidores de oxidasa de monoamina ("MAO") es el riesgo de crisis hipertensivas, frecuentemente llamada el "efecto queso." (Simpson, G.M. and White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs." J Clin Psychiatry.1984 Jul; 45 (7 pt 2): 59-91.) Este efecto se causa por la inhibición de MAO periféricos. Una alta concentración de MAO periféricos se encuentra en el estómago.

La rasagilina es un inhibidor no específico de MAOA, y se ha mostrado para inhibir la actividad MAOA en el cerebro e hígado de ratas. Youdim M, Gross A, Finberg J, "Rasagiline [N-propargyl-lR(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B", Br. J.

Pharm. 132:500-506 (2001).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para inhibir preferencialmente oxidasa de monoamina A (MAOA) en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto que comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esta invención también proporciona un método de método de tratamiento de un sujeto que necesita de terapia de rasagilina que comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como para tratar de esta manera al sujeto.

Esta invención también proporciona el uso de una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir preferencialmente MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.

Esta invención también proporciona una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en preferentemente inhibir MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Diagrama que ilustra el efecto del primer paso y opciones de suministro que evitan el metabolismo del primer paso Figura 2: Grupos de bombas ALZET® se pesaron en el primer y último dia del estudio. Los grupos administrados orales se pesaron en el primer dia y también en el dia 6 y 13 del estudio. La Figura 2 muestra que todos los grupos ganaron alrededor de 6-9% excepto el grupo de 0.8 mg/kg/dia suministrado por bombas ALZET®, en el que la ganancia de peso fue menor (1.3%).

Figura 3 La inhibición dependiente de dosis de MAOA y actividad MAOB por rasagilina administrada por bomba ALZET® oral y subcutánea se muestra en tejidos diferentes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA’INVENCIÓN La R(+)-N-propargil-1-aminoindan ("R-PAI"), también conocido como rasagilina, es una molécula pequeña que tiene la siguiente estructura química: Rasagilina La rasagilina se ha reportado que es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima oxidasa de monoamina ("MAO-B") y es útil en tratar la enfermedad del Parkinson y diversas otras afecciones por la inhibición de MAO-B en el cerebro.

Una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, citrato de rasagilina, y el proceso de preparación del mismo se ha descrito en la Patente de Estados Unidos de América No. 7,855,233, el contenido completo del cual se incorpora en la presente como referencia.

La rasagilina cristalina, y el proceso de preparación del mismo se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos de América Nos. 7,750,051, 7,968,749, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente como referencia.

Las formulaciones de rasagilina de liberación retardada se han descrito en las Publicaciones de Solicitud de Estados Unidos de América Nos. 2009/0181086, 2010/0189790, 2010/0189788, 2010/0189787, y 2010/0189791, el contenido completo de cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia.

Esta invención proporciona un método para inhibir preferentemente oxidasa de monoamina A (MAOA) en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto que comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se suministra substancialmente de forma completa en el torrente sanguíneo del sujeto a fin de reducir o evitar la inhibición intestinal de MAOA mientras que mejora la inhibición MAOA en el cerebro del sujeto.

En una modalidad, el sujeto está en necesidad de terapia de rasagilina.

En una modalidad, la formulación es una formulación de liberación controlada.

En una modalidad, la rasagilina es rasagilina base.

En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato o sulfato.

Esta invención también proporciona un método de tratamiento de un sujeto que necesita de terapia de rasagilina que comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como para tratar de esta manera al sujeto.

En una modalidad, la formulación es una formulación de liberación controlada.

En una modalidad, rasagilina es rasagilina base.

En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato o sulfato.

En una modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con el Mal de Parkinson. En otra modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con Mal de Parkinson premotor. En otra modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno bipolar, depresión, trastorno de estrés postraumático (PTSD), atrofia del sistema múltiple (MSA), Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) o esclerosis lateral amiotrófica (ALS). En otra modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con síndrome de piernas inquietas, pérdida de la audición, glaucoma, o disfunción olfativa. En otra modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con Mal de Parkinson, Esclerosis Múltiple (MS), Enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) o Enfermedad de Huntington (HD). En otra modalidad, el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con depresión.

En una modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 5% mayor que para una dosis oral correspondiente. En otra modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 6% mayor que para una dosis oral correspondiente. En otra modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 7% mayor que para una dosis oral correspondiente.

En una modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 10% mayor que el porcentaje de inhibición MAOA en el intestino. En otra modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 20% mayor que el porcentaje de inhibición M?OA en el intestino. En otra modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 30% mayor que el porcentaje de inhibición MAOA en el intestino. En otra modalidad, el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 40% mayor que el porcentaje de MAOA inhibición en el intestino.

En una modalidad, la formulación de liberación controlada es una bomba osmótica subcutánea.

En una modalidad, la formulación de liberación controlada libera rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una velocidad de 0.25 ml/hr-10.0 ml/hr. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada libera rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una velocidad de alrededor de 0.5 ml/hr.

En una modalidad, la formulación de liberación controlada comprende rasagilina en una dosificación diaria de 0.003 mg/kg-0.13 mg/kg. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada libera rasagilina en una dosificación diaria de alrededor de 0.016 mg/kg.

En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura de 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana. En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 2 semanas. En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 4 semanas. En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 2 meses. En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 4 meses. En una modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses. En otra modalidad, la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 6 meses.

En una modalidad, el sujeto es humano.

Esta invención también proporciona una formulación parenteral de liberación controlada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la formulación parenteral de liberación controlada es una bomba osmótica.

En una modalidad, la formulación parenteral de liberación controlada es una bomba osmótica subcutánea, anillo vaginal, o crema vaginal.

Esta invención también proporciona el uso de una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir preferentemente MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.

Esta invención también proporciona una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en preferentemente inhibir MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.

Para las modalidades anteriores, cada modalidad descrita en la presente se interpreta como que es aplicable a cada una de las otras modalidades descritas.

Terminos Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición establecida abajo.

Las frases "administración parenteral" y "parenteralmente administrada" como se usa en la presente significa modos de administración diferentes de administración enteral y tópica, usualmente por inyección, e incluye, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsulár, intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraenoidea, intraespinal e intraesternal e infusión.

Como se usa en la presente, una "liberación controlada" de un agente se refiere a la liberación del agente en una velocidad predeterminada en el tiempo.

Como se usa en la presente, una bomba osmótica se refiere a una forma de fármaco o formulación que libera un agente en una velocidad controlada, y usualmente predeterminada usando presión osmótica.

Como se usa en la presente, un "sujeto que necesita de terapia de rasagilina" significa un sujeto que padece de cualquier afección para la cual rasagilina tiene un beneficio terapéutico. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan a, Mal de Parkinson, Mal de Parkinson premotor, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de piernas inquietas (RLS), atrofia del sistema múltiple (MSA), pérdida de la audición, glaucoma, disfunción olfativa, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno bipolar, depresión, o trastorno de estrés postraumático (PTSD). Patente de E.U.A. No.6,126,968; Patente de E.U.A. No. 7,396,860; Serie de E.U.A. No. 11/731,493; Serie de E.U.A. No.12/223,794; Patente de E.U.A. No. 8,188,149; Serie de E.U.A. No. 12/231,601; Serie de E.U.A. No.13/192,019; Serie de E.U.A. No.12/456,166.

Como se usa en la presente, "rasagilina" significa rasagilina base o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una "sal" es sal de los compuestos instantáneos que se han modificado al hacer sales ácidas o básicas de los compuestos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" a este respecto, se refiere a las sales de adición ácida o básica relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención.

Como se usa en la presente, una "sal farmacéuticamente aceptable" de rasagilina incluye sales de citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. Para la preparación de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, la base libre se puede hacer reaccionar con los ácidos deseados en la presencia de un solvente adecuado por métodos convencionales.

La rasagilina también se puede usar en su forma de base libre. Un proceso de fabricación de la base libre de rasagilina se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 7,750,051 y 7,968,749, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente como referencia.

Como se usa en la presente, "administrar al sujeto" significa la entrega de, dispensación de, o aplicación de medicinas, fármacos, o remedios a un sujeto para aliviar o curar una afección patológica. La administración oral es una forma de administrar los compuestos instantáneos al sujeto.

Como se usa en la presente, "efectivo" como en una cantidad efectiva para alcanzar un fin significa la cantidad de un componente que es suficiente para alcanzar una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de esta descripción. Por ejemplo, una cantidad efectiva para tratar un síntoma de un trastorno o enfermedad sin causar efectos secundarios adversos indebidos. La cantidad efectiva especifica variará con tales factores como la afección particular que se trata, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se trata, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si los hay), y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados.

Como se usa en la presente, "sustancia farmacológica" se refiere al ingrediente activo en un producto de fármaco, que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de los animales.

Como se usa en la presente, "producto de fármaco" se refiere a la forma de dosificación final que contiene la sustancia farmacológica así como al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Una unidad de dosificación puede comprender un compuesto simple o mezclas de compuestos del mismo. Una unidad de dosificación se puede preparar para formas de dosificación oral, tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, y gránulos.

Como se usa en la presente, un portador o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usar con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente, para "tratar" o "que trata" abarca, por ejemplo, inhibición de inducción, regresión, o estasis del trastorno y/o enfermedad. Como se usa en la presente, "inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir el progreso de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

Como se usa en la presente, "alrededor de" en el contexto de un valor numérico o intervalo significa ±10% del valor numérico o intervalo recitado o reivindicado.

Se entiende que cuando un intervalo de parámetro se proporciona, todos los enteros dentro de ese intervalo, y centésimos del mismo, .también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0.25-2.0 mg/dia" incluye 0.25 mg/dia, 0.26 mg/dia, 0.27 mg/dia, etc. hasta 2.0 mg/dia.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos expertos en la téenica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de eso.

Detalles Experimentales Introducción MAOA es la barrera natural a las aminas simpatomiméticas indirectas tal como tiramina, que actúa al liberar norepinefriña (NE) de terminaciones nerviosas, que pueden causar un incremento maligno en presión arterial (el "efecto queso"). MAOA es importante para el catabolismo de tiramina que se ingiere en ciertos alimentos.

Debido al metabolismo de primer paso de fármacos que se suministran oralmente, existen beneficios de la administración parenteral de fármacos (por ejemplo suministro subcutáneo en la forma de parche). El efecto del primer paso se ilustra en la Figura 1. La sangre del intestino, estómago, páncreas y otros órganos cercanos, se drena a través de la vena porta al hígado. En el hígado, que contiene ambas enzimas MAOA y MAOB, la tiramina se cataboliza por determinación oxidativa a metabolitos inertes. Únicamente cantidad pequeña de tíramina, que no afectó la presión arterial, alcanza la vena hepática y la circulación sistémica. En el caso de la inhibición MAO por rasagilina, dosis más grandes de tiramina (que no se catabolizaron en el intestino ·e hígado), alcanzarán circulación sistémica y causan el "efecto queso". El metabolismo de primer paso limita la biodisponibilidad oral de fármacos altamente metabolizadas. La rasagilina sí se metaboliza a aminoindan (que no inhibe a MAO) por las enzimas de la familia P450 citocromo. Al omitir el metabolismo de primer paso, grandes cantidades de rasagilina pueden entrar en el cerebro, causando inhibición MAO cerebral más pronunciada.

Rand et al. demuestra la importancia de enzimas MAOA, ambas en el intestino y el hígado en crear el efecto queso con tiramina. La tiramina en lmg, sistemáticamente inyectada, causa un incremento de 59 mmHg en presión arterial. La misma cantidad de tiramina inyectada en la vena portal, que entra en el hígado, causa un incremento en la presión arterial de únicamente 18mmHg. M.J. Rand, J. Wilson, Mechanisms of the pressor and depressor actions of St 155 (2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline hydrochloride, catapres®), European Journal of Pharmacology, Volumen 3, Número 1, Abril 1968, Páginas 27-33, ISSN 0014-2999, 10.1016/0014-2999(68)90044-7. Esto es debido al hecho de que la mayoría de la tiramina se cataboliza por las enzimas MAO de hígado. Ratas destripadas, que tenían todo el tracto gastrointestinal eliminado fueron incapaces de prevenir el incremento de la presión arterial de tiramina. Finalmente nialamida (un inhibidor MAO no específico) causa un incremento severo en presión arterial en todos los grupos de tratamiento, probando la importancia de MAOA libre para el catabolismo de tiramina. Materiales y Metodos La rasagilina se administró a ratas Sprague Dawely machos, 6 en un grupo, usando minibombas osmóticas ALZET® modelo 2002 (DURECT Corporation, Cupertino, CA 95014). ALZET® las minibombas osmóticas se describen en Perkins L,_ Peer C, and Murphy-Hacklcy P. "Chapter 21: The use of mini-osmotic pumps in continuous infusión studies" en Handbook of Pre-Clinical Continuous Intravenous Infusión, (Smith & Healing, eds., Taylor and Francis, 2000), los contenidos de los cuales se incorporan en la presente como referencia.

Las minibombas osmóticas ALZET® usadas liberan rasagilina en una velocidad de 0.5 ml/hora durante dos semanas. Las concentraciones de rasagilina en las bombas se calcularon con objeto de suministrar dosis diarias de 0, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4 y 0.8 g/kg sal de rasagilina (0, 0.013, 0.032, 0.064, 0.13, 0.26 y 0.52 base). Para la comparación, dosis diarias similares de rasagilina se les dio por administración oral (2 ml/kg). Cada via de administración tenia su propio grupo control (solución salina).

Implantación de Minibombas Las ratas se anestesiaron en una cámara con Isoflurano4%. Durante el procedimiento quirúrgico la anestesia se mantuvo por un cono de la nariz hecho en casa con Isoflurano 1.5%.

Las minibombas osmóticas se insertaron subcutáneamente con un procedimiento quirúrgico simple: después de cortar el pelaje de la zona dorsal y limpiar la piel con preparación de la piel antiséptica, alrededor de 1 cm de longitud de la incisión se hizo en el dorso del animal, a medio camino entre ambas escápulas. La bomba se colocó a lo largo del eje del cuerpo a un lado de la columna vertebral. La incisión se posicionó alrededor de 1-2 cm caudal al extremo caudal estimado de la minibomba cuando está en su lugar.

Un par de hemostáticos se insertó a través de la incisión bajo la piel en una dirección craneal y las mordazas de los hemostáticos abiertos para hacer un bolsillo subcutáneo para la minibomba. La bomba se insertó en el bolsillo subcutáneo y la piel suturada.

Preparación de Órganos para Actividad MAO Después de dos semanas de tratamiento los animales se sacrificaron. De cada rata, el cerebro (mitad) y una parte del hígado se disecaron y congelaron. El intestino se escindió alrededor de 1/2 cm por debajo del estómago alrededor de 1-2 cm de largo, se lavó con sacarosa 0.32 Molar y se congeló a -70°C.

Metodo de determinación de Actividad MAO Los homogeneizados de tejido se pre incubaron (37°C) en la presencia de clorgilina o deprenilo para inhibir la actividad de MAO-A o MAO-B respectivamente. Para la determinación de MAO-B, las muestras se incubaron por 20 minutos con C14 PEA IOmM y para la determinación MAO-A las muestras se incubaron 30 minutos con C14 ~5HT 100mM como sustrato. La terminación de la reacción se hizo por acidificación. Los metabolitos etiquetados se extrajeron en tolueno:acetato de etilo, y contaron en un contador b. El porcentaje de inhibición se calculó usando la media dpm del grupo control como actividad 100%, por la fórmula: % inhibición = 100 - (100*dpm dosis/ control dpm) EJEMPLOS Ejemplo 1: Cambio del Peso Los grupos de bombas ALZET® se pesaron en el primer y último día del estudio. Los grupos administrados orales se pesaron en el primer día y también en día 6 y 13 del estudio. Los cambios del peso por ciento se presentan en la Figura 2, que muestra que todos los grupos ganaron alrededor de 6-9% en peso excepto el grupo de 0.8 mg/kg/día suministrado por bombas ALZET®, en el cual la ganancia de peso fue menor (1.3%).

Ejemplo 2: inhibición MAO Los resultados de la actividad MAO (dpm+/- sd) se presentan en la Tabla 1 y porcentajes de inhibición MAO se presentan en la Tabla 2. Las curvas de inhibición para MAO de cada tejido (% inhibición +/-sd) se presentan para cada tejido. Las dosis usadas causan inhibición MAO-B completa (97-100%) en el cerebro e hígado por ambas vías de administración.

En el intestino la inhibición MAO-B máxima fue alrededor de 85% por ambas vías. En la concentración menor de 0.02 mg/kg/día (sal) dada oralmente, actividad MAO-B intestinal ya fue inhibida por un nivel de 74% mientras que con las bombas esta dosis causó únicamente 37% de inhibición.

Inhibición MAO-A fue dependiente de dosis en todos los tejidos En el intestino, las tres dosis más bajas de 0.02-0.1 mg/kg/día (sal) no inhibieron MAO-A cuando se dieron por bombas. Estas dosis causaron 26-37% de inhibición cuando se dieron oralmente.

Un nivel de 48% de inhibición se observó con una dosis de 0.2 mg/kg/dia (sal, equivalente a 0.13 mg/kg/dia base) cuando se administra oralmente y 12% de inhibición cuando se administra con las bombas.

La dosis más alta de 0.8 mg/kg/dia (0.52 mg/kg/dia base) alcanzó un nivel de 42% de inhibición con las bombas ALZET® y 79% por la administración oral.

Cuando se da por bombas ALZET® la inhibición MAO-A en el cerebro fue mayor que la inhibición causada por administración oral. Una dosis de 0.2 mg/kg/dia dada oralmente causó 37% de inhibición MAO-A en el cerebro cuando se da oralmente y 57% de inhibición cuando se da por las bombas.

La dosis de 0.8 mg/kg/dia causó 78% por administración oral y 88% por las bombas.

Cuando rasagilina se aplicó por las bombas, la inhibición MAO-A hepática fue mayor que cuando se da oralmente. El nivel de inhibición de 71% se observó con dosis de 0.2 mg/kg/dia dada por las bombas, mientras que cuando esta dosis se dio oralmente, un nivel de 31% de inhibición se observó.

Las dosis de 0.4 y 0.8 mg/kg/dia causaron inhibición completa cuando se dieron por bombas mientras que únicamente 54 y 70% respectivamente cuando se administraron per os (p.o.).

Tabla 1: Actividad MAO-B y MAO-A en diferentes tejidos, dos semanas despues de la administración de rasagilina por bombas se ALZET® continuas o por administración oral (dpm +/- sd) 15 Tabla 2: Porcentaje de inhibición MAO-B y MAO-A en diferentes tejidos, dos semanas después de la administración de rasagilina continuamente por bombas se ALZET® o por administración oral .

- - - - - - - - - - - - Conclusiones Los niveles de inhibición de MAO-A en el intestino fueron menores cuando la rasagilina se administró continuamente con las bombas subcutáneas comparadas con la administración oral. La administración de rasagilina por bombas osmóticas ALZET® subcutáneas sistémicas, por 14 dias, reduciendo la cantidad de Rasagilina alcanzando el intestino, un hecho que se expresó en valores reducidos de inhibición MAOA en este órgano, como se Compara con valores de inhibición MAOA obtenidos por administración oral. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. La inhibición MAOA menor en el intestino en el grupo de bomba ALZET® indica un peligro disminuido para la hipertensión inducida por la tiramina.

Inesperadamente, la inhibición MAO-A hepática fue mayor cuando la rasagilina se dio por las bombas osmóticas ALZET® subcutáneas que cuando se dio oralmente.

En el cerebro, la inhibición MAO por rasagilina administrada por las bombas osmóticas ALZET® subcutáneas fue mayor que esa ejercida por la administración oral. La inhibición de MAOA en el cerebro a niveles de más de 50% puede causar además de algunos beneficios en depresión y otras funciones del CNS, síndrome de serotonina en pacientes parkinsonianos deprimidos que se tratan concomitantemente con inhibidores de absorción de serotonina selectiva (SSRIs). Un tratamiento para síndrome de serotonina es la administración de antagonistas de serotonina.

Ningún cambio en la inhibición MAOB en el cerebro entre los dos grupos experimentales se ha observado. Sin embargo, en el intestino e hígado, la inhibición MAOB por rasagilina administrada por las bombas osmóticas ALZET® subcutáneas fue menor que esa ejercida por la administración oral cundo la rasagilina se administró diariamente en una dosis de hasta 0.1 mg/kg.

Estos resultados sugieren el uso de bombas osmóticas ALZET® subcutáneas para el suministro de rasagilina.

En particular, con base en los resultados obtenidos en los experimentos descritos en la presente, las formulaciones parenterales de liberación controlada de rasagilina son efectivas para tratar enfermedades tal como Mal de Parkinson premotora. Los pacientes con Mal de Parkinson frecuentemente experimentan síntomas tal como disfunción autonómica y olfato deteriorado antes de la aparición de síntomas motores. Esta etapa de Parkinson también se conoce como Mal de Parkinson premotora. Siderowf, A. and Stern, M. B. (2008), Premotor Parkinson's disease: Clinical features, detection, and prospects for treatment. Ann Neurol., 64: S139-S147. doi: 10.1002/ana.21462.

Los mejores resultados se observaron en rasagilina 0.1 mg/kg que corresponde a dosis humana clínica 1 mg. Sin embargo, al incrementar la dosis desde 0.2 hasta 0.8 mg/kg, los valores inhibidores MAOA en el intestino permanecen bajos (por debajo del nivel de inhibición de 50%), pero un aumento gradual en el efecto inhibidor de rasagilina sobre MAOA en el cerebro ocurrido, alcanzando 57% en 0.2 mg/kg, 76% en 0.4 mg/kg y 88% en 0.8 mg/kg de rasagilina. Parece, por lo tanto, que el beneficio de administración sistémica por bombas osmóticas ALZET® subcutáneas está presente únicamente en un cierto intervalo de dosis estrecho de Rasagilina, que culminó aproximadamente en 0.1 mg/kg. Más allá de 0.1 mg/kg, iniciando en 0.2 mg/kg, la inhibición MAOA en el cerebro alcanza 57% y se incrementa además a 76% y 88% con la dosis más alta de 0.4 y 0.8 mg/kg de rasagilina, respectivamente. Como se mencionó previamente, esto puede causar síndrome de serotonina en pacientes .que reciben SSRIs.

Las dosis más altas de rasagilina parenteralmente administrada podrían también potencialmente llevar a exceso de rasagilina en el hígado. La inhibición MAOA en el hígado alcanzó 71%, 99% y 100% en 0.2, 0.4 y 0.8 mg/kg de dosificaciones de rasagilina, respectivamente.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir preferentemente oxidasa de monoamina A (MAOA) en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, caracterizado porque comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se suministra substancialmente totalmente en el torrente sanguíneo del sujeto a fin de reducir o evitar la inhibición intestinal de MAOA mientras que mejora la inhibición MAOA en el cerebro del sujeto.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el sujeto está en necesidad de terapia de rasagilina.

4. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la formulación es una formulación de liberación controlada.

5. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la rasagilina es rasagilina base.

6. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato o sulfato.

7. Un método de tratamiento de un sujeto que necesita de terapia de rasagilina, caracterizado porque comprende administrar parenteralmente al sujeto una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como para tratar de esta manera al sujeto.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la formulación es una formulación de liberación controlada.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7 o 8, caracterizado porque la rasagilina es rasagilina base.

10. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 7-9, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p- toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato o sulfato.

11. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 7-10, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con Mal de Parkinson.

12. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con Mal de Parkinson premotor.

13. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 7-10, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno bipolar, depresión, trastorno de estrés postraumático (PTSD), atrofia del sistema múltiple (MSA) o Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP).

14. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 7-10, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con síndrome de piernas inquietas, pérdida de la audición, glaucoma, o disfunción olfativa.

15. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 7-10, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con Mal de Parkinson, Esclerosis Múltiple (MS), Enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) o Enfermedad de Huntington (HD).

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el sujeto que necesita de terapia de rasagilina es un sujeto aquejado con depresión.

17. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 5% mayor que para una dosis oral correspondiente.

18. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el porcentaje de inhibición MAOA en el cerebro es al menos 10% mayor que el porcentaje de inhibición MAOA en el intestino.

19. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la formulación de liberación controlada es una bomba osmótica subcutánea.

20. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-19, caracterizado porque la formulación de liberación controlada libera rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una velocidad de 0.25 mI/hr-lO.O ml/hr.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la formulación de liberación controlada libera rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una velocidad de alrededor de 0.5 ml/hr.

22. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque la formulación de liberación controlada comprende rasagilina en una dosificación diaria de 0.003 mg/kg-0.13 mg/kg.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación de liberación controlada libera rasagilina en una dosificación diaria de alrededor de 0.016 mg/kg.

24. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque la formulación de liberación controlada contiene una cantidad total de rasagilina para un curso de terapia que dura 1 semana hasta 6 meses.

25. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el sujeto es humano.

26. Una formulación parenteral de liberación controlada, caracterizada porque comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. La formulación parenteral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque es una bomba osmótica.

28. La formulación parenteral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque es una bomba osmótica subcutánea, anillo vaginal, o crema vaginal.

29. El uso de una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir preferentemente MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.

30. Una formulación de liberación controlada de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en preferentemente inhibir MAOA en el cerebro de un sujeto en relación con el intestino del sujeto, o para tratar un sujeto que necesita de terapia de rasagilina.