MX2014014993A - Metodo para la prevencion de enfermedades neurologicas. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan pequeñas moléculas que tienen un efecto neuroprotector o modular sobre el sistema nervioso. Las pequeñas moléculas proporcionadas en la presente modulan la actividad neuronal dopaminérgica. También se proporcionan en la presente métodos para la profilaxis o prevención de la evolución de la enfermedad de Parkinson (PD).

Description

MÉTODO PARA LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a pequeñas moléculas para el tratamiento de trastornos neurológicos y, más específicamente, a métodos para la prevención de la enfermedad de Parkinson (PD) o prevenir su evolución en un sujeto con PD.

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo común caracterizado clínicamente por bradiquinesia, rigidez, temblores, y disfunción en el andar, y patológicamente por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNc) y que se proyecta al cuerpo estriado (incluido el putamen).

No existe una cura conocida para la PD. Se trata a los pacientes con fármacos y terapia física para controlar los síntomas pero la enfermedad es un trastorno progresivo y los síntomas continúan empeorando a lo largo de la vida. Existen cuatro categorías principales de fármacos para tratar la PD: levodopa, agonistas de dopamina directos, inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) y anticolinérgicos. Otros tipos de fármacos incluyen selegilina (un inhibidor de MDO-B), amantadina (un agente antiviral), vitamina E y terapia de remplazo hormonal. Aunque estos tratamientos pueden proporcionar cierto alivio a los síntomas de la PD, estos tratamientos de fármacos no curativos por lo general están acompañados por efectos secundarios, tales como presión sanguínea baja, náuseas, estreñimiento y varios trastornos psiquiátricos o del comportamiento (por ejemplo, alucinaciones, depresión y trastornos del sueño). Las terapias actuales proporcionan un control satisfactorio de la enfermedad para la mayoría de los pacientes, particularmente en las primeras etapas. Sin embargo, ningún tratamiento protege contra la degeneración continuada de estas neuronas, y, con el paso del tiempo, todas las terapias fallan. El tratamiento crónico con levodopa está asociado a complicaciones motoras, no controla rasgos potenciales de incapacidad tales como caídas y demencia, y no logra prevenir la evolución de la enfermedad. (Olanow et al., Neurology 72: suppl 4:S1-S136 (2009)). Por lo tanto, muchos pacientes padecen incapacidad a pesar de los tratamientos médicos y quirúrgicos disponibles. Se necesitan con urgencia tratamientos más eficaces que mejoren el control de la enfermedad clínica y retrasen la evolución.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento seminal de que gugulsterona, ácido quinurénico y kenpaullone se pueden usar para modular la actividad neuronal dopaminérgica. Kenpaullone, a través de la inhibición de GSK-3 , puede tener un efecto protector en el sistema nervioso contra enfermedades neurodegenerativas y como tal, puede prevenir la apoptosis o degeneración de neuronas. Además, la gugulsterona, un inhibidor de sintasa del óxido nítrico inducible (iNOS), puede reducir la presencia de óxido nítrico (NO) en un área isquémica del SNC, reduciendo así el riesgo de efectos tóxicos causados por NO.

En la presente se proporciona un método para la prevención de la enfermedad de Parkinson (PD). El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

También se proporciona en la presente un método para prevenir la evolución de la PD. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos En determinados aspectos, gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone se administran de forma oral o por inyección. A modo de ejemplo, la gugulsterona se puede administrar de forma intravenosa.

Se proporciona un método para modular la actividad neuronal dopaminérgica. El método incluye poner en contacto las neuronas dopaminérgicas con al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone, modulando asi la actividad neuronal dopaminérgica. En determinados aspectos, la actividad neuronal dopaminérgica se fomenta o aumenta. Ejemplos de actividad neuronal dopaminérgica incluyen, de modo no taxativo, función neuronal, supervivencia neuronal o crecimiento de neuritas. En un aspecto, la liberación de dopamina se aumenta o estimula.

En determinados aspectos, gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone pueden tener un efecto neuroprotector en el sistema nervioso contra enfermedades neurodegenerativas, tales como la PD.

En determinados aspectos, el isómero E de gugulsterona (E-gugulsterona) se usa para los métodos descritos en la presente. En otros aspectos, el isómero Z de gugulsterona ( Z-gugulsterona) se usa para los métodos descritos en la presente. En aun otros aspectos, se usa una mezcla de ambos isómeros E y Z para los métodos descritos en la presente.

En determinadas modalidades de los aspectos anteriores, el método incluye administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en combinación con una segunda forma de terapia. En determinadas modalidades, la segunda forma de terapia es un agente para tratar Enfermedad de Parkinson y puede incluir, de modo no taxativo, levodopa, carbidopa, Sinemet, agonistas de dopamina (por ejemplo, Requip, Mirapex, Neupro, Symmetrel), anticolinérgicos (por ejemplo, Artane, Cogentin), Eldepryl, Azilect, e inhibidores de COMT (por ejemplo, Tasmar, Co tan). En otras modalidades, la segunda forma de terapia es un agente para tratar la Enfermedad de Alzheimer y puede incluir, de modo no taxativo, donepezil, galantamina, memantina, rivastig ina, y tacrina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aplican los siguientes términos, definiciones y abreviaturas. Las abreviaturas usadas en la presente tienen su significado convencional dentro de las téenicas químicas y biológicas.

El término "paciente" se refiere a organismos que se van a tratar con los métodos de la descripción. Dichos organismos incluyen, de modo no taxativo, humanos. En el contexto de la descripción, el término "sujeto" se refiere generalmente a un individuo que recibirá o que recibió un tratamiento descrito a continuación (por ejemplo, administración de los compuestos de la descripción, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales).

La descripción también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto en una cantidad eficaz para tratar un trastorno, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la descripción pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación, y se pueden formular, por ejemplo, usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.) de acuerdo con las téenicas tales como las que se conocen en la técnica de formulación farmacéutica.

Los compuestos de la descripción se pueden formular en composiciones terapéuticas como formas naturales o salinas. Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de base (formadas con carboxilo libre u otros grupos aniónicos) que pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, o férricos, y dichas bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína y similares. Dichas sales también se pueden formar como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y se formarán generalmente con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídricos, sulfúricos o fosfóricos, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, p-toluensulfónico, ácido etanosulfónico, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales de la descripción incluyen sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Las sales de la descripción también pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido acético y similares. Los excipientes adicionales que se contemplan para su uso en la práctica de la descripción son los disponibles para los téenicos en la materia, por ejemplo, los que se encuentran en United States Pharmacopeia Vol. XXII y National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Maryland (1989), cuyos contenidos relevantes se incorporan en la presente por referencia. Además, se incluyen en la descripción polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos.

Las composiciones farmacéuticas descritas se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, de forma oral, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes, elixires, o polvos; de forma sublingual; bucal; parenteral, tal como por téenicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, o intracisternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); de forma nasal tal como por spray de inhalación; de forma tópica, tal como en la forma de un parche cutáneo de liberación de fármaco, crema o ungüento; o de forma rectal tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los presentes compuestos, por ejemplo, se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar de forma liposomal.

Las frases "administración parenteral" y "administrado de forma parenteral", tal como se usan en la presente, se refieren a modos de administración diferentes de la administración entérica y tópica, normalmente por inyección e incluye, de modo no taxativo, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, inimarticular, subcapsular, subaraenoide, intraespinal e intraesternal.

Además de los primates, tales como humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el método de la descripción. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, de modo no taxativo, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayos, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo, gallinas).

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto o de la composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano buscado por el investigador, veterinario, doctor, etc., por ejemplo, restauración o mantenimiento de vasculostasis o prevención de la amenaza o pérdida o vasculostasis; reducción de carga tumoral; reducción de morbilidad y/o mortalidad.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y sin efectos perjudiciales para su destinatario.

Los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto se refieren a proporcionar un compuesto de la descripción o la composición farmacéutica al sujeto que necesita tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta modalidad ya sea solos o en combinación con otros agentes, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, se pueden presentar de manera conveniente en forma de unidad de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la téenica de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de forma uniforme e intima el ingrediente activo con un portador liquido o un portador sólido dividido finamente o ambos, y luego, si fuera necesario, moldear el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.

Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la téenica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de desintegración y de granulación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido alginico, agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante téenicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar asi una acción sostenida durante un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación de control.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, agentes dispersantes o humectantes que pueden ser una fosfatida de origen natural por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileneoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. También se usa como solubilizante el polietilenglicol, por ejemplo. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los establecidos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante adición de un antioxidante, como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa inyectable u oleaginosa estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la téenica conocida, usando los agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes adecuados, como los que se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente parenteralmente aceptable o solvente o cosolvente o agente formador de complejos o agente dispersante o excipiente o combinación de estos, por ejemplo 1,3-butanodiol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, etanol u otros alcoholes, povidonas, Tween, dodecil sulfato de sodio, desoxicolato de sodio, dimetilacetamida, polisorbatos, poloxámeros, ciclodextrinas, por ejemplo, sulfobutil éter b-ciclodextrina, lipidos, y excipientes tales como sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes amortiguadores (por ejemplo, citrato de sodio, fosfato de sodio),y azúcares (por ejemplo, sacarosa y dextrosa). Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, soluciones de dextrosa, soluciones de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables.

Dependiendo de la afección que se trate, estas composiciones farmacéuticas se pueden formular y administrar de forma sistemática o local. Las téenicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., de Easton, Pennsylvania). Las vías adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, transdérmica o transmucosa; asi como administración parenteral, que incluye administración intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal o intranasal. Para inyección, las composiciones farmacéuticas de la descripción se pueden formular en soluciones acuosas, por ejemplo, en amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina fisiológicamente amortiguada. Para la administración tisular o celular, se usan en la formulación agentes penetrantes apropiados para que la barrera particular sea impregnada. Dichos agentes penetrantes se conocen generalmente en la materia. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, tales como, aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintético, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Los compuestos de la descripción también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se disuelve en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la descripción. Para los fines de esta aplicación, la aplicación tópica podrá incluir enjuagues bucales y gárgaras.

Los compuestos de la descripción también se pueden administrar al paciente usando dispositivos de parches transdérmicos, opcionalmente con otros sistemas de administración. Los transdérmicos incluyen todos los distintos tipos conocidos en la téenica que incluyen depósitos, matrices, gel incluido hidrogel y no tejidos.

En los métodos descritos en la presente, un nivel de dosificación adecuado será generalmente de alrededor de 0.01 a 500 mg por peso corporal del paciente en kg por día que se puede administrar en dosis simples o múltiples. El nivel de dosificación puede ser alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg/kg por dia, tal como 0.01 a alrededor de 100 mg/kg por día, por ejemplo, 0.01 a alrededor de 10 mg/kg por dia, tal como 0.04 a alrededor de 5 mg/kg por dia, o alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg/kg por dia. Un nivel de dosificación adecuado puede ser también de alrededor de 0.05 a 100 mg/kg por dia o alrededor de 0.1 a 50 mg/kg por dia o 1.0 mg/kg por dia. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por dia, por ejemplo. La sección de ejemplos muestra que uno de los ejemplos de compuestos se dosificó en 0.1 mg/kg/dia mientras otro fue eficaz alrededor de 1.0 mg/kg/dia. Para la administración oral, se pueden proporcionar las composiciones en forma de comprimidos que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por dia, o una o dos veces por día. Puede haber un período de no administración seguido de otro régimen de administración. La administración de los compuestos puede estar estrechamente asociada con el programa de un segundo agente de administración.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármaco, la gravedad de la afección particular y el hospedador sometido a terapia.

El sistema colinérgico está dirigido por varios fármacos usados para tratar trastornos neuronales tales como enfermedad de Parkinson. Existe una correlación inversa documentada entre el tabaquismo y la PD, y otros trastornos que se pueden tratar con fármacos (DA) con dopamina (ADHD, esquizofrenia) están asociados con una alta incidencia del tabaquismo. Estos descubrimientos sugieren el papel importante desempeñado por el sistema colinérgico en la transmisión de DA.

Los agonistas o antagonistas específicos pueden, dirigiéndose a mecanismos colinérgicos endógenos, proporcionar un nuevo método para manipular la transmisión de DA en enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Parkinson, dependencia de la nicotina, o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD).

El óxido nítrico (NO) es una neurotoxina endógena. A pesar de que NO se usa normalmente por el sistema nervioso en comunicación y señalización entre neuronas, puede ser activo en mecanismos que llevan a isquemia en el cerebro. La neurotoxicidad de NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad de glutamato, ya que NO se genera de forma dependiente de calcio como respuesta a la activación de NMDA mediada por glutamato, que ocurre a una tasa elevada en la excitotoxicidad de glutamato. A pesar de que NO facilita el flujo aumentado de sangre a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo que induce apoptosis y daño al ADN. Por lo tanto, la presencia aumentada de NO en un área isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos significativos.

Gugulsterona [4,17(20)-pregnadieno-3,16-diona] es un esterol vegetal derivado de la resina de caucho ( guggulu ) del árbol Commiphora mukul y existe como isómeros E y Z. Los métodos para separar isómeros £ y H e alquenos, que incluyen E-gugulsterona y Z-gugulsterona son conocidos en la téenica.

La resina se usó en la medicina ayurvédica durante siglos para tratar una variedad de enfermedades, que incluyen obesidad, fracturas óseas, artritis, inflamación, enfermedad cardiovascular y trastornos lipidíeos. También se ha demostrado la efectividad de guggul para tratar osteoartritis de la rodilla. Estudios recientes han demostrado que la gugulsterona es un antagonista para el receptor X de farnesoide del receptor de ácido biliar. Otros estudios han demostrado que gugulsterona potencia la transcripción de la bomba de exportación de sal biliar, regulando así la homeostasis de colesterol. Ahora está surgiendo un entendimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la gugulsterona. Se ha demostrado que la gugulsterona puede suprimir la inflamación mediante la inhibición de la expresión de sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) inducida por lipolisacárido en macrófagos.

El ácido quinurénico (KYNA) (ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico) es un producto del metabolismo normal de aminoácidos L-triptófano. Se ha demostrado que el ácido quinurénico posee actividad neuroactiva. Actúa como un antiexcitotóxico y anticonvulsivante, más probable a través de la actuación como un antagonista en los receptores de aminoácidos capaces de excitarse. Debido a esta actividad, puede influir en procesos neurofisiológicos y neuropatológicos importantes. Como resultado, el ácido quinurénico fue considerado para su uso en terapia en determinados trastornos neurobiológicos. Por el contrario, los niveles aumentados de ácido quinurénico también se han asociado a determinadas afecciones patológicas.

Existen pruebas que señalan la principal implicancia de GSK-3 en los procesos de apoptosis neuronal y neuro-degeneración. Ejemplos varían de formas fisiológicamente apropiadas de apoptosis que ocurren durante el desarrollo al daño tisular no deseado que da como resultado apoplejías y otras instancias de isquemia. Las implicancias de la manipulación farmacológica de dichos eventos para la salud humana se ven manifestadas en la asociación de terapia de litio con un aumento en el volumen de materia gris en pacientes bipolares, un efecto asociado con las propiedades neuroprotectoras del litio.

Durante el desarrollo, la inervación diana apropiada está regida parcialmente emparejando un factor trófico en la diana con sus receptores en fibras aferentes en crecimiento. Por lo tanto, una neurona que envía su proceso primario a un campo diana inapropiado estará desprovista de su factor trófico, y la neurona morirá, eliminando cualitativamente una conexión inapropiada. De forma similar, el crecimiento excesivo en una diana se puede regular cuantitativamente por competencia entre las fibras que llegan para un suministro limitado del factor trófico. Estos eventos se modelan en cultivo celular a través de la eliminación de un factor trófico de un cultivo neuronal que depende de dicho factor para su viabilidad. Con relación a la senda de señalización de Wnt, es obvio que los suministros suficientes de ligando suprimirían GSK-3 y su fosforilación de b-catenina, liberando así b-catenina de la degradación y permitiendo que influya en la transcripción de genes, b-catenina parece generalmente potenciar la transcripción de genes de superviviencia e inhibir la expresión de genes apoptóticos. La función dominante de GSK-3 en la muerte celular neuronal fue demostrada a través de la sobreexpresión de s8K-3b en una línea celular de neuroblastoma humano que sensibilizó estas células en efectos proapoptóticos de estaurosporina o shock térmico. De manera similar, la sobreexpresión similar de GSK-3 b in vivo dio como resultado una neurodegeneración franca.

Kenpaullone (9-bromo-7,12-dihidro-indolo [3,2-d] [1]benzazepin-6(5H)-ona) ha demostrado inhibir glucógeno sintasa cinasa 3 (03K-3b) y aumentar la actividad de b-catenina.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la enfermedad o trastorno es o implica una enfermedad o trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, una enfermedad o trastorno neurodegenerativo crónico) tal como una encefalopatía no viral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS) o enfermedad genética poco común.

Preferentemente, la enfermedad o el trastorno neuro degenerativo es una enfermedad o trastorno no viral, más preferentemente una enfermedad o trastorno no bacteriano y no viral, aún más preferentemente un trastorno no microbiano.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la afección es o implica una afección neurodegenerativa, tal como envejecimiento. De acuerdo con una modalidad de la invención, la enfermedad, trastorno o afección es o implica una lesión física o isquémica del sistema nervioso, tal como convulsión, apoplejía, traumatismo o epilepsia.

Aunque la invención fue descrita con referencia a los ejemplos anteriores, se entenderá que se comprenden modificaciones y variaciones en el espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención estará limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone.

2. El método de la reivindicación 1, donde gugulsterona se administra de forma oral o por inyección.

3. El método de la reivindicación 1, donde gugulsterona se administra de forma intravenosa.

4. Un método para prevenir la evolución de la PD, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico, o kenpaullone.

5. El método de la reivindicación 4, donde gugulsterona se administra de forma oral o por inyección.

6. El método de la reivindicación 4, donde gugulsterona se administra de forma intravenosa.

7. Un método para modular la actividad neuronal dopaminérgica en un sujeto que lo necesita, que comprende poner en contacto neuronas dopaminérgicas con al menos uno de gugulsterona, ácido quinurénico o kenpaullone, modulando asi la actividad neuronal dopaminérgica.

8. El método de la reivindicación 7, donde la actividad neuronal dopaminérgica se fomenta o aumenta.

9. El método de la reivindicación 7, donde la actividad neuronal dopaminérgica es función neuronal, supervivencia neuronal o crecimiento de neuritas.

10. El método de la reivindicación 7, donde la liberación de dopamina se aumenta o estimula.

11. El método de la reivindicación 7, donde el sujeto padece una enfermedad o trastorno neurodegenerativo.

12. El método de la reivindicación 11, donde la enfermedad o trastorno es encefalopatía no viral, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS), una enfermedad genética poco común, envejecimiento, o lesión física o isquémica del sistema nervioso.

13. El método de la reivindicación 12, donde la lesión física o isquémica del sistema nervioso es convulsión, apoplejía, traumatismo o epilepsia.