MX2014014979A - Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sintasa de oxido nitrico inducible elevada. - Google Patents
Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sintasa de oxido nitrico inducible elevada.Info
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Abstract
Los aspectos de la invención proporcionan los métodos para el tratamiento de una enfermedad asociada con la iNOS elevada que incluye las enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas, o cardiovasculares. En particular, los aspectos de la invención se relacionan con el uso de una formulación terapéutica que comprende un galacto-ramnogalacturonat o para el tratamiento de una enfermedad asociada con la iNOS elevada que incluye las enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas, o cardiovasculares.
Description
COMPOSICIONES DE GALACTO-RAMNOGALACTURONATO PARA EL
TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA
SINTASA DE ÓXIDO NÍTRICO INDUCIBLE ELEVADA
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reclama el beneficio de y la prioridad para la solicitud estadounidense provisional serial no. 61/656,288, presentada el 6 de junio de 2012, cuya descripción entera es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.
Campo de la invención
Los aspectos de la invención se refiere a métodos para tratamiento de una enfermedad asociada con iNOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares.
Antecedentes de la invención
Las sintasas de óxido nítrico (NOSs) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) de L-arginina. NO es una molécula de señalización celular importante. Aunque el óxido nítrico tiene funciones reguladoras intracelulares y extracelulares fisiológicas normales, excesiva producción de óxido nítrico puede ser perjudicial en algunos casos.
Breve descripción de la invención
Los aspectos de la invención se refiere a métodos para tratar un sujeto que tiene una enfermedad humana asociada con actividad de ¡NOS elevada usando una composición terapéutica que comprende un compuesto de polisacárido conteniendo galactosa en un portador farmacéutico aceptable para administración parenteral o enteral.
En algunas modalidades, el compuesto de polisacárido conteniendo galactosa es un galacto-ramnogalacturonato. En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato es un galactoarabino-ramnogalacturonato.
En algunos aspectos, la invención se refiere a composiciones teniendo un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedad asociada con iNOS elevada. Otros aspectos de la invención se refieren al uso de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedad asociado con ¡NOS elevada.
Algunos aspectos de la invención se refieren a una mezcla teniendo un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico. En algunas modalidades, una mezcla teniendo un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico puede usarse para el tratamiento o en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad asociada con ¡NOS elevada.
Los aspectos de la invención se refieren al uso de un galacto-ramnogalacturonato en la fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento de una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas,
neurodegenerativas o cardiovasculares.
En algunas modalidades, el metodo comprende los pasos para obtener una composición para administración parenteral o enteral comprendiendo un compuesto de galacto-ramnogalacturonato en un portador farmacéutico aceptable y administrar a un sujeto una dosis efectiva de la composición para administración parenteral, teniendo el sujeto una de las enfermedades asociadas con ¡NOS elevada.
En algunas modalidades, la dosis efectiva de la composición, cuando es administrada en un sujeto en necesidad de la misma, puede resultar en la reducción de al menos 10% de expresión de iNOS elevada en los tejidos afectados de enfermedades asociadas con ¡NOS elevada.
En algunas modalidades, la dosis efectiva de la composición, cuando se administra en un sujeto en necesidad de la misma, puede resultar en la reducción en las consecuencias médicas de enfermedades asociadas con iNOS elevada.
En algunas modalidades, el compuesto es un polisacárido y puede ser químicamente definido como galacto-ramnogalacturonato. En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato es despolimerizado selectivamente, teniendo el heteropolímero ramificado un esqueleto que comprende predominantemente porciones de ácido galacturónico 1 ,4-enlazado (GalA), con una composición de esqueleto menor de GalA 1 ,4-enlazado y ramnosa (Rha) 1 ,2-enlazada alternantes, que a su vez es enlazada a cualquier variedad de cadenas laterales, incluyendo predominantemente 1 ,4-p-D-galactosa (Gal).
En algunas modalidades, el compuesto es un galactoarabino-
ramnogalacturonato teniendo un esqueleto que comprende predominantemente porciones de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado, con una composición de esqueleto menor de GalA 1 ,4-enlazado y ramnosa (Rha) 1 ,2-enlazada alternantes, que a su vez se enlaza a cualquier variedad de cadenas laterales, incluyendo predominantemente residuos de 1 ,4- -D-galactosa (Gal) y 1 ,5-a-L-arabinosa (Ara).
En algunas modalidades, el galactoarabino-ramnogalacturonato tiene otros constituyentes menores de cadena lateral incluyendo xilosa (Xyl), glucosa (Glu), y fucosa (Fue) o cualquier combinación de los anteriores.
En algunas modalidades, el galactoarabino-ramnogalacturonato comprende 1 ,4- -D-galactosa y 1 ,5-a-L-arabinosa presentes en una proporción 2: 1 o 3: 1. En algunas modalidades, el galactoarabino-ramnogalactuoranto comprende residuos de 1 ,4-8-D-galactosa, residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o una combinación de los mismos, los cuales representan al menos 10 por ciento molar de los carbohidratos molares totales.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato o galactoarabino-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 5 kDa a 55 kDa, de 2 a 20 kDa, de 2 a 65 kDa, de 2 kDa a 80 kDa, de 45 kDa a 65 kDa, o de 20 kDa a 70 kDa.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato o la mezcla es capaz de reducir la expresión de galectina-3 en la superficie celular o disminución substancial en la
secreción de galectina-3 en los medios cuando se usan para tratar celulas estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 estresadas, que producen galectina-3.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato no induce la viabilidad disminuida cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2. En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato, cuando se utilizan para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 en un ensayo de viabilidad celular, no disminuye substancialmente la viabilidad de células estrelladas hepáticas activadas.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato es capaz de reducir la secreción de la TNF alfa citosina de monocitos o macrófagos estresados con endotoxina, por ejemplo, por al menos 25%. En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato o la mezcla no inhibe la proliferación de células cancerosas en una apoptosis de células cancerosas o un modelo citotóxico, y en donde el compuesto no es citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados.
En algunas modalidades, el compuesto no inhibe la proliferación de células cancerosas en una célula cancerosa y no es citotóxica para monocitos o monocitos o macrófagos activados a concentraciones de hasta 500 mg/ml.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un
agente terapéutico. En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en una mezcla.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de varios compuestos anti-oxidantes incluyendo pero no limitando a administración parenteral u oral de composiciones comprendiendo glicirrizina, esquisandra, ácido ascórbico, L-glutationa, silmarina, ácido lipoico y d-alfa-tocoferol.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de varios compuestos antioxidantes incluyendo pero no limitando a administración parenteral u oral de composiciones comprendiendo una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mezclados o selenio.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de administración parenteral u oral de lecitina o complejo de vitamina B.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de preparaciones de sales biliares incluyendo pero no limitando a, ácido ursodeoxicólico, ácido quenodeoxicólico de otros ácidos biliares que
ocurren de manera natural o sinteticos o sales de ácidos biliares.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de Canabinoide-1 (CB1 ).
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de regulares de actividad de PPAR (receptor activado con proliferador de peroxisoma).
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una benzotiazepina o compuesto de benzotiepina representado por la siguiente fórmula teniendo un enlace de tioamida y un substituyente de amonio cuaternario.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un constructo antisentido de RNA para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una piperidina substituida enlazada con heteroátomo y derivados de la misma útiles como antagonistas de histamina H.sub.3.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de azaciclopentano que inhibe la estearoil-coenzima alfa delta-
9 desaturasa.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acilamida teniendo actividad de secretagogo o inductor de adiponectina.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de amonio cuaternario.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de isoflavona.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un antibiótico de macrólido.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de Glatiramer (también conocido como Copolymer 1 , Cop-1 , o Copaxone - como es comercializado por Teva Pharmaceuticals), un medicamento inmunomodular usado actualmente para tratar esclerosis múltiple.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de proteínas de pentraxina, incluyendo pero no limitando a pentraxina-2 recombinante.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato v en
combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una mancha, por ejemplo, pero no limitada a inhibidores de HMG-CoA reductasa, tal como atorvastatina y simvastatina.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonto v en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una n-acetil cisteína.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro inhibidor de galectina que puede inhibir proteínas de galectina simples o un conjunto de proteínas de galectina incluyendo pero no limitando a, pequeños inhibidores orgánicos de galectina, anticuerpos monoclonales, inhibidores de RNA, pequeños péptidos de unión o inhibidores de proteína.
En algunas modalidades, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo monoclonal para inhibir lisil oxidasa (u otras enzimas similares que reticulan colágeno), o un anticuerpo monoclonal para factor de crecimiento de tejido conectivo.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se explicará adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en donde estructuras similares son referidas por numerales similares a lo largo de las diversas vistas. Los dibujos mostrados no son necesariamente a escala, poniéndose énfasis en general en su lugar sobre que ilustran los principios de la presente
invención.
La Figura 1A muestra sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en tejido de hígado de grupos experimentales de acuerdo con una modalidad. La Figura 1 B muestra morfometría digital se sintasa de óxido nítrico inducible (¡NOS) en tejido de hígado de grupos experimentales de acuerdo con una modalidad.
La Figura 2 muestra manchado inmunohistoquímico de sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en tejido de hígado de grupos experimentales de acuerdo con una modalidad.
La Figura 3 muestra morfometría digital de sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en tejido de hígado de grupos experimentales de acuerdo con una modalidad.
Descripción detallada de la invención
Se describen modalidades detalladas de la presente invención en la presente; sin embargo, se entenderá que las modalidades descritas son meramente ilustrativas de la invención que pueden abarcarse en varias formas. Además, cada uno de los ejemplos dados en conexión con las diversas modalidades de la invención pretende ser ilustrativo y no restrictivo. Además, las figuras no son necesariamente a escala, algunas características pueden ser exageradas para mostrar detalles de componentes particulares. Además, cualquier medición, especificación y similares mostradas en las figuras pretenden ser ilustrativas y no restrictivas. Por lo tanto, detalles estructurales y funcionales específicos descritos en la presente no van a ser interpretados como
limitantes, sino meramente como una base representativa para enseñar a un experto en la téenica a emplear de manera variada la presente invención.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se declare específicamente de otra manera. Además, el uso de “o” significa “y/o” a menos que se declare de otra manera. De manera similar, “comprender”, “comprende”, “comprendiendo”, “incluir, “incluye” e “incluyendo” no pretenden ser limitantes. Se entenderá que los aspectos y modalidades de la invención descritos en la presente incluyen “consistiendo” y/o “consistiendo esencialmente de” aspectos y modalidades.
A menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes expresados en la presente son peso/peso.
Las sintasas de óxido nítrico (NOSs) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina. NO es una molécula de señalización celular importante. Tres isoformas principales de esta enzima han sido aisladas y caracterizadas, cada una asociada con diferentes funciones fisiológicas: la respuesta inmune (NOS inducible o iNOS), relajación de músculo suave (NOS endotelial o eNOS), y señalización neuronal (NOS neuronal o nNOS). La isoforma inducible, iNOS, está involucrada en la respuesta inmune, une calmodulina a concentraciones fisiológicamente relevantes, y produce NO como un mecanismo de inmunodefensa, ya que NO es un radical libre con un electrón no emparejado. Es la causa inmediata de choque séptico y puede funcionar en enfermedad autommune. Además, un
aumento en la expresión de ¡NOS ha mostrado ser importante en múltiples enfermedades humanas incluyendo enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas autommunes, enfermedades neurodegenerativas y enfermedad cardiovascular.
Los aspectos de la invención se refieren a un método para reducir expresión de ¡NOS, que tiene potencial para tratamiento en estos desórdenes humanos.
Por ejemplo, ¡NOS ha mostrado ser la causa inmediata de choque séptico. La producción de NO por iNOS contribuye a excesiva vasodilatación durante choque endotóxico (séptico) e inducido por citosina.
El aumento en la expresión de ¡NOS ha mostrado ser asociado con enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, incluyendo pero no limitando a, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, asma, bronquiectasis, fibrosis pulmonar idiopática, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enterocolitis necrotizante, enfermedad celiaca, glomerulonefropatías y otras enfermedades inflamatorias de riñón, enfermedad inflamatoria crónica de hígado (viral, alcohólica, esteatohepatitis, biliar, autoimune), psoriasis, lupus eritematosis cutánea y sistémica, esclerosis sistémica, dermatitis y periodontitis periapical.
El aumento en la expresión de iNOS ha mostrado estar asociado con enfermedades neurodegenerativas incluyendo pero no limitando a enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
El aumento en la expresión de iNOS ha mostrado ser asociada con
enfermedades cardiovasculares incluyendo pero no limitando a miocarditis, cardiomiopatía dilatada y falla cardiaca, rechazo de aloinjerto cardiaco, aterosclerosis e hipertensión arterial pulmonar.
El aumento en la expresión de ¡NOS ha mostrado estar asociada con la biología de cáncer y es expresada en una variedad de tumores.
¡NOS puede estar involucrada en enfermedades humanas a través de la expresión en múltiples tipos de células, incluyendo pero no limitando a, células epiteliales, células estromales, células endoteliales, macrófagos y múltiples tipos de células inmunes.
En algunas modalidades, un mecanismo por el cual el galacto-ramnogalacturonato o un galactoarabino-ramnogalacturonato puede reducir la expresión de iNOS es a través de la unión a proteínas galectina.
Las galectinas (también conocidas como galaptinas o S-lectina) son una familia de lectinas las cuales unen beta-galactósido. La galectina como nombre general fue propuesto en 1994 para una familia de lectinas animales (Barondes, S.H., et al.: Galectins: a family of animal b-galactoside-binding lectins (Galectinas: una familia de lectinas de unión de b-galactósido animales). Cell 76, 597-598, 194). La familia es definida al tener al menos un dominio de reconocimiento de carbohidrato característico (CRD) con una afinidad por beta-galactósidos y compartir ciertos elementos de secuencia. Dentro de la misma cadena de péptido, algunas galectinas tienen un CRD con solo unos pocos aminoácidos adicionales, mientras que otros tienen dos CRDs unidos por un péptido de enlace, y una (galectina-3) tiene un CRD
unido a un diferente tipo de dominio. El dominio de reconocimiento de carbohidrato de galectina (CRD es un beta-emparedado de aproximadamente 135 aminoácidos. Las dos láminas son ligeramente dobladas con 6 filamentos que forman el lado cóncavo y 5 filamentos que forman el lado convexo. E lado cóncavo forma una ranura en la cual el carbohidrato es unido (Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). “Introduction to galectins” (Introducción a galectinas). Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).
Una amplia variedad de fenómenos biológicos ha mostrado estar relacionada con galectinas, por ejemplo, desarrollo, diferenciación, morfogénesis, metástasis de tumor, apoptosis, empalme de RNA, etc. Sin embargo, relativamente poco es conocido sobre el mecanismo mediante el cual las galectinas ejercen estas funciones, en particular en términos de reconocimiento de carbohidratos.
En general, el dominio de carbohidratos se une a residuos de galactosa asociados con glicoproteínas. Al menos qumce proteínas de galectina de mamífero han sido identificadas, las cuales tienen uno o dos dominios de carbohidrato en tándem.
Cada proteína de galectina tiene un dominio de unión de galactosa y otros dominios que permiten la homo- o hetero-dimerización a otras proteínas de galectina. Las proteínas de galectina son expresadas en un amplio rango de células y tejidos en bajos niveles bajo condiciones fisiológicas y son encontrados en el núcleo, citoplasma y son secretados en el espacio extracelular por una ruta secretora no tradicional.
El dominio de unión de galactosa de galectinas se une a
glicoproteínas conteniendo galactosa ubicadas en la superficie celular o en proteínas de matriz extracelular. Los dominios de dimerización sobre galectinas promueven la interacción de proteínas de galectina, creando por ello la interacción entre glicoproteínas de membrana o matriz. Estas interacciones promueven las interacciones célula-célula, célula-matriz y matriz-matriz y la asociación de receptores de membrana que pueden provocar la activación, inactivación o modulación de actividad de receptor celular conduciendo a modulación de señalización intracelular y eventos subsecuentes.
Ciertas proteínas de galectina son notablemente sobre-reguladas y secretadas en altas cantidades de células en situaciones patológicas. Múltiples células inflamatorias, incluyendo pero no limitando a macrófagos y linfocitos, en estados de inflamación de tejido y reparación (fibrosis, cicatrices) expresan galectinas, en particular galectina-1 y galectina-3.
Un “sujeto” a ser tratado puede significar ya sea un sujeto humano o uno no humano.
El término “dosis efectiva” significa la cantidad de galacto-ramnogalacturonato u otro agente en combinación con galacto-ramnogalacturonato que, cuando se administra como una dosis parental o en una formación oral a un animal o humano con una enfermedad asociada con iNOS elevada, es capaz de reducir la expresión de ¡NOS por al menos 10% en el tejido afectado por enfermedad.
Una cantidad efectiva de polisacárido conteniendo galactosa administrado a un sujeto humano puede estar dentro del rango de 0.5
mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, o 1 mg/kg, o 2 mg/kg, o 5 mg/kg, o 7.5 mg/kg, o 10 mg/kg de peso corporal, o 15 mg/kg de peso corporal.
En algunos aspectos, se caracterizan los metodos para tratar (por ejemplo, controlar, mitigar, mejorar, aliviar o retardar la progresión de) o métodos para prevenir (por ejemplo, retrasar el inicio de o reducir el riesgo a desarrollar) una o más enfermedades, trastornos o condiciones en las cuales iNOS está involucrada, en un sujeto en necesidad de lo mismo. Los métodos incluyen administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato, o una composición comprendiendo el compuesto de galacto-ramnogalacturonato, a un sujeto que tiene una de una variedad de enfermedades asociadas con niveles de iNOS elevadas.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, por ejemplo, polipéptidos de gelatina reticulados o albúmina humana, recubrimientos, compuestos antibacterianos y antifúngicos, isotónicos, por ejemplo, cloruro de sodio o glutamato de sodio, y compuestos retardantes de absorción, y similares que son fisiológicamente compatibles. El uso de tales medios y compuestos para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la téenica. De preferencia, el portador es adecuado para administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidural (por ejemplo, mediante inyección o infusión). Dependiendo de la ruta de administración, el compuesto activo puede ser recubierto en un material para proteger el compuesto
de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden ¡nactivar el compuesto.
El término “eficacia” se refiere en algunas modalidades, a demostrar una mejora en la enfermedad asociada con ¡NOS incluyendo pero no limitando a daño de órgano reducido o mejora en signos y síntomas de la enfermedad.
Los aspectos de la invención se refiere a métodos para tratar un sujeto que tiene una enfermedad humana asociada con actividad de ¡NOS elevada usando una composición terapéutica comprendiendo un compuesto de polisacárido conteniendo galactosa en un portador farmacéutico aceptable para administración parenterai o enteral.
En algunas modalidades, el método para tratar comprende el paso de obtener una composición para administración parenterai o enteral comprendiendo un compuesto en un portador farmacéutico aceptable.
En algunos aspectos, la invención se refiere a composiciones teniendo un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedad asociado con ¡NOS elevada. En algunas modalidades, la composición es una mezcla teniendo un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico. El término “mezcla” significa más de un componente mezclado juntos para formar una combinación. Para fines de la presente invención, “mezcla” significa la mezcla de dos o más compuestos en cualquier momento antes de o subsecuente a, o concomitante con, la administración.
Algunos aspectos de la invención se refieren al uso de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de
enfermedad asociado con ¡NOS elevada. En algunas modalidades, una mezcla teniendo un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapeutico pueden usarse para el tratamiento o en la fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento de enfermedad asociada con iNOS elevada.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato puede ser producido mediante el método para describir en la patente estadounidense no. 8,236,780 y en la solicitud estadounidense serial número 13/573,442 y en la solicitud de patente internacional no. PCT/US12/55311 titulada “Compositions of novel carbohydrate drug for the treatment of human diseases" (Composiciones de novedoso medicamento de carbohidrato para el tratamiento de enfermedades humanas”, e incorporado expresamente por referencia en su totalidad para todos los fines.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano puede estar substancialmente libre de endotoxina microbiana, pesticidas agrícolas, herbicidas agrícolas, cobre, metales pesados, proteínas, compuestos nitrogenosos o cualquier combinación de los anteriores. Por “substancialmente libre”, se quiere decir que la composición contiene menos de 5%, menos de 2%, menos de 1 %, menos de 0.5% en peso.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano no induce viabilidad disminuida cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 en un ensayo de viabilidad celular. Por ejemplo, el compuesto de galacto-
ramnogalacturonano no induce viabilidad disminuida cuando se usa para tratar celulas estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 cuando se usan a concentraciones hasta 500 mg/ml.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de inducir disminución substancial en la expresión de galectina-3 en la superficie celular o disminución substancial en la secreción de galectina-3 en el medio cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 estresadas que producen galectina-3.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF alfa citosina de monocitos estresados con endotoxina. En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF alfa por los monocitos activados o los macrófagos activados por al menos 25%.
En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano no inhibe la proliferación de células cancerosas en una apoptosis de células cancerosas o un modelo citotóxico. En algunas modalidades, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es no citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados.
En algunas modalidades, el compuesto no inhibe la proliferación de células cancerosas en una célula cancerosa y no es citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados a concentraciones hasta 500 pg/ml.
En algunas modalidades, el compuesto es un polisacárido y puede ser definido químicamente como un subtipo de galacto-ramnogalacturonato llamado galactoarabino-ramnogalacturonato (GA-RG), un heteropolímero ramificado, selectivamente despolimerizado, cuyo esqueleto está comprendido predominantemente por porciones de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y ramnosa (Rha) 1 ,2-enlazada, que a su vez está enlazada a cualquier variedad de cadenas laterales, incluyendo predominantemente residuos de 1 ,4- -D-galactosa (Gal) y 1 ,5-a-L-arabinosa (Ara) o combinación de los mismos. Otros constituyentes menores de cadena lateral pueden incluir xilosa (Xyl), glucosa (Glu), y fucosa (Fue).
En algunas modalidades, el compuesto puede ser sintetizado a partir de pectina UPS metoxilada alta, mínimamente procesada, altamente ramificada, natural, como una fabricada a partir de pulpa de manzana conteniendo 8-12% de pectina.
En algunas modalidades, el compuesto puede ser sintetizado bajo una hidrólisis suficientemente controlada y específica del GalA a-1 ,4-enlazado metoxilado, glicosídico-enlazado, mientras que se conservan las cadenas laterales con cantidades enriquecidas de 1 ,4-p-D-Gal y 1 ,5-a-L-Ara. Las cantidades de 1 ,4- -D-Gal y 1 ,5-a-L-Ara pueden ser determinadas cuantitativamente por métodos de GC-MS (cromatografía de gases-espectroscopia de masas) y AELC-PAD (cromatografía de líquido de intercambio aniónico-detector amperométrico pulsado)
En algunas modalidades, el compuesto puede ser producido mediante un proceso que comprende despolimerización catabolizada por
corte de peroxidación enfocada de enlaces glicosídicos por OH ionizado generado a partir de ácido ascórbico y/o peróxido en presencia o ausencia de forma reducida adicional de un ión de metal de transición, como Cu++ a 1 a 100 mM. Otros metales de transición como Ca+* o Fe++ también pueden usarse para este propósito.
En algunas modalidades, el compuesto despolimerizado puede ser expuesto a pH de entre 8 a 10, durante 10 a 30 minutos a temperatura de 2 a 60°C para iniciar la demetoxilación limitada controlada para generar un compuesto despolimerizado con un grado de metoxilación de 40 a 70 por ciento en comparación con niveles iniciales de máximo 87% y puede referirse como compuesto medio-metoxilado. La metoxilación completa de ácido galacturónico es considerada como aproximadamente DE 87%.
En algunas modalidades, la composición despolimerizada puede ser expuesta a múltiples lavados de alcohol ácido caliente (por ejemplo, a temperaturas que varían de 30 a 80°C) para remover cualquier endotoxina residual, cobre y metales pesados, contaminados agrícolas y otras impurezas.
En algunas modalidades, el compuesto es un polisacárido químicamente definido como galacto-ramnogalacturonato o galactoarabino-ramnogalacturonato, un heteropolímero ramificado con distribución de peso molecular promedio de 2,000 a 80,000 Da, o 20,000 a 70,000 Da, 2,000 a 65,000 Da, o 45,000 a 65,000 Da, o 2,000-20,000 Da o 5,000 a 55,000 Daltones, como es determinado por SEC-RI y/o métodos SEC-MALLS.
En algunas modalidades, el porcentaje molar de residuos 1 ,5-a-L-Ara en el compuesto de la presente invención puede ser cero o solo encontrarse en cantidades en trazas de hasta 1 %.
En algunas modalidades, el compuesto es un galactorarabino-ramnogalacturonato teniendo un porcentaje molar de residuos 1 ,4-b-?-Gal y 1 ,5-aL-Ara que pueden exceder 10% de los carbohidratos molares totales con proporción aproximada que varía desde 1 : 1 a 3: 1 , respectivamente.
En algunas modalidades, el compuesto puede ser un polisacárido modificado altamente soluble suficientemente reducido en rango de peso molecular, con el fin de ser compatible con formulaciones terapéuticas para administración pluralista vía rutas incluyendo pero no limitando a, intravenosa, subcutánea, intra-articular, inhalada y oral. Por ejemplo, el compuesto puede ser desde aproximadamente, por ejemplo, 2,000 hasta aproximadamente 80,000 Da, o por ejemplo, desde aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 65,000 Da o por ejemplo, desde aproximadamente 20,000 hasta 70,000 Da, o por ejemplo desde aproximadamente 45,000 hasta 65,000 Da, o por ejemplo desde aproximadamente 2,000 hasta 20,000 Da o por ejemplo, desde aproximadamente 5,000 hasta 45,000 Da.
En algunas modalidades, el ácido galacturónico 1 ,4-enlazado y el esqueleto de residuos de galacturonato de metilo pueden representar entre 55 a 85 porciento mol del contenido molar de carbohidrato total, el heteropolímero ramificado de residuos de ramnosa a-1 ,2-enlazada y GalA a-1 ,4-enlazado alternantes pueden representar entre 1 y 3
porciento mol del contenido molar de carbohidrato total, el oligómero de 1 ,4-p-D-galactosa de la ramificación primaria puede representar entre 6 a 15 por ciento molar del contenido molar de carbohidrato total y el oligómero de 1 ,5-a-L-arabinosa de la ramificación primaria puede representar entre 2 a 8 por ciento molar del contenido molar de carbohidrato total, como es caracterizado por cromatografía de gases/espectrometría de masas.
En algunas modalidades, los residuos de 1 ,4-3-D-galactosa, residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinación de los mismos, puede representar al menos 8 por ciento molar del contenido molar de carbohidrato total.
En algunas modalidades, los residuos de 1 ,4-3-D-galactosa y 1 ,5-a-L-arabinosa pueden estar presentes en una proporción 2.1.
En algunas modalidades, el compuesto puede tener un grado de metoxilación que varía desde 40% hasta 70% fuera de 87% máximo.
En algunas modalidades, el compuesto puede tener una proporción de metil galacturonato a ácido galacturónico que varía de 2:1 a 1 :2.
En algunas modalidades, el compuesto puede tener una proporción de galacturonato de metilo más ácido galacturónico a galactosa que varía de 4:1 a 8: 1.
En algunas modalidades, el compuesto es un polisacárido y puede ser definido químicamente como galacto-ramnogalacturonato (GR), un heteropolímero ramificado, selectivamente despolimerizado, cuyo esqueleto es comprendido predominantemente por porciones de ácido
galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado , con una composición de esqueleto menor de GalA 1 ,4-enlazado y ramnosa (Rha) 1 ,2-enlazada alternantes, que a su vez es enlazada con cualquier variedad de cadenas laterales, incluyendo 1 ,4^-D-galactosa (Gal). Otros constituyentes menores de cadena lateral pueden incluir arabinosa (Ara), xilosa (Xyl), glucosa (Glu) y fucosa (Fue).
En algunas modalidades, el compuesto puede ser sintetizado a partir de pectina USP natural, altamente ramificada, mínimamente procesada y altamente metoxilada, que puede venir de cualquier fuente vegetal, incluyendo pero no limitando a, frutas cítricas, manzana o remolacha.
En algunas modalidades, el compuesto puede ser sintetizado a partir de pectina USP natural, altamente ramificada, mínimamente procesada y altamente metoxilada como una fabricada a partir de pulpa de manzana conteniendo 8-12% de pectina.
En algunas modalidades, el compuesto puede ser sintetizado bajo una hidrólisis suficientemente controlada y específica de GalA a-1 ,4-enlazado metoxilado glicosídico-enlazado, mientras que se conservan las cadenas laterales con cantidades enriquecidas de 1 ,4-p-D-Gal y 1 ,5-a-L-Ara. Las cantidades de 1 ,4-p-D-Gal y 1 ,5-a-L-Ara pueden ser determinadas cuantitativamente por métodos GC-MS (cromatografía de gases-espectroscopia de masas) y AELC-PAD (cromatografía líquida de intercambio aniónico-detector amperométrico pulsado).
En algunas modalidades, el compuesto puede ser producido mediante un proceso que comprende la despolimerización catabolizada
por corte de peroxidación enfocada de enlaces glicosídicos por OH ionizado generado a partir de ácido ascórbico y/o peróxido en presencia o ausencia de forma reducida adicional de un ion de metal de transición, como Cu++ a 1 a 100 mM. Otros metales de transición como Ca++ o Fe++ también pueden usarse para este propósito.
En algunas modalidades, el compuesto despolimerizado puede ser expuesto a pH de entre 8 a 10 durante 10 a 30 minutos a temperatura de 2 a 30°C para iniciar la demotoxilación limitada controlada para generar un compuesto despolimerizado con un grado de metoxilación de 40 a 70 por ciento en comparación con niveles iniciales de 87% máximo y puede referirse como compuesto medio-metoxilado. La metoxilación completa de ácido galacturónico es considerada como aproximadamente DE 87%.
En algunas modalidades, la composición despolimerizada puede ser expuesta a múltiples lavados de alcohol ácido caliente (50-65°C) para remover cualquier endotoxina residual, cobre y metales pesados, contaminados agrícolas y otras impurezas.
En algunas modalidades, los galacto-ramnogalacturonatos químicamente alterados, solubles, son preparados al modificar polímeros que ocurren de manera natural para reducir el peso molecular para el rango deseado, reduciendo el grupo alquilado (demotoxilación o deacetilación). Antes de la modificación química, los polisacáridos naturales pueden tener un rango de peso molecular de entre aproximadamente 40,000-1 ,000,000 Da con múltiples ramificaciones de sacáridos, por ejemplo, ramificaciones comprendidas por 1 a 20 monosacáridos de glucosa, arabinosa, galactosa, etc. , y estas
ramificaciones pueden conectarse al esqueleto vía monosacáridos neutrales, tal como ramnosa. Estas moléculas pueden incluir adicionalmente un esqueleto simple o cadena de sacáridos de ácido urónico, que pueden ser esterificados desde tan poco hasta aproximadamente 2% hasta tanto como aproximadamente 70%. Las múltiples ramificaciones por ellas mismas pueden tener múltiples ramificaciones de sacáridos, las múltiples ramificaciones opcionalmente incluyen sacáridos neutrales y derivados de sacáridos neutrales que crean entidades principalmente hidrofóbicas.
En algunas modalidades, la composición de galacto-ramnogalaturonato puede ser producida mediante varios tratamiento, incluyendo calor, pH alto o bajo, varias formas de filtración por exclusión de peso molecular (o combinaciones de estos métodos) usando material de pectina cruda a partir de cualquier fuente vegetal incluyendo pero no limitando a, pectina de manzana, cítrico o remolacha, algunas de las cuales están comercialmente disponibles como material de pectina USP.
En algunas modalidades, el compuesto cae dentro de la clase general que comprende un esqueleto de ácido poligalacturónico substancialmente demetoxilado teniendo residuos de ramnosa pendientes de la misma. Se cree que en materiales de este tipo, las Unidades de galactosa terminales pendientes del esqueleto se unen a proteínas de galectina. El volumen restante de la molécula puede potenciar la acción del compuesto para moderar la respuesta de sistema inmune. Aunque no se desea ligar por especulación, el volumen restante de la molécula puede ya sea interactuar con porciones
restantes de la proteína de galectina y/o puede prolongar la unión de la porción de azúcar a la misma.
Aunque la discusión anterior ha sido dirigida principalmente a materiales terapéuticos con base en pectinas modificadas, se entenderá que la presente invención no es así limitada. De acuerdo con los principios generales de la presente invención, puede emplearse cualquier miembro de la amplia clase de compuestos que pueden interactuar con y bloquear galectinas. Estos materiales, en una modalidad, comprenden materiales de carbohidrato, debido a que tales materiales son de baja toxicidad y exhiben fuerte interacción con galectinas o exhiben un fuerte efecto anti-inflamatorio. Los materiales de pectina modificados comprenden en particular un grupo de materiales de carbohidrato. De igual manera, análogos sintéticos y semi-sintético de los mismos, tales como materiales de ácido poligalacturónico, pueden ser empleados de manera similar.
Todavía otra clase de materiales de la presente invención comprende moléculas las cuales tienen una primera porción, la cual es normalmente un carbohidrato, y el cual es capaz de unirse a galectinas, unidas a una segunda porción, la cual inactiva o modera de otra manera la actividad de una proteína. Esta segunda porción no necesita ser un carbohidrato y puede comprender un material el cual retícula o desnaturaliza de otra manera el segmento de proteína comprendiendo una porción activa de la proteína de galectina, o una porción activa de otra proteína que interactúa con la galectina. Tales materiales incluyen una especie activa, tal como azufre u otros elementos calcógenos solos
o en combinación, tales como tioles, sulfhidrilos y similares. Otra especie activa puede comprender grupos ciano, tiocianatos, agentes alquilantes, aldehidos y similares. Algunas especies activas pueden ser proteínas incluyendo, pero no limitando a, anticuerpos monoclonales.
Una dosis efectiva del compuesto de la presente invención o una composición comprendiendo una dosis efectiva del compuesto, puede ser administrada vía una variedad de rutas incluyendo, parenteral vía una infusión intravenosa dada como infusiones de bolo repetidas o infusión constante, inyección intradermica, subcutáneamente dada como inyección de bolo repetida o infusión constante, inyección intra-articular, inhalada en una formulación apropiada o administración oral.
La cantidad administrada depende de la formulación de compuesto, ruta de administración, etc. Y es generalmente determinada de manera empírica en ensayos de rutina, y las variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo del objetivo, el huésped y la ruta de administración, etc.
“Administración” se refiere a oral o parenteral incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, tópica, transdérmica, intradérmica, transmucosa, intraperitoneal, intramuscular, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraenoide, intraespinal, epidural e intrasternal e infusión.
En algunas modalidades, una dosis efectiva de un galacto-ramnogalacturonato puede ser administrada en una formulación para administración oral. La formulación puede incluir métodos de
alteraciones físicas del compuesto o adiciones de varios agentes que intensifican la absorción oral del polisacárido conteniendo galactosa. Una dosis oral efectiva puede ser algunas veces 10 veces y hasta 100 veces la cantidad de la dosis parental efectiva. Una dosis oral efectiva puede administrarse diario, en una dosis o dosis divididas o dos, tres veces a la semana o al mes.
En algunas modalidades, los compuestos de galacto-ramnogalacturonato descritos en la presente pueden ser co administrados con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En ciertas modalidades, los agentes adicionales pueden ser administrados por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, de los compuestos de esta invención (por ejemplo, secuencialmente, por ejemplo, sobre programas de traslape diferentes con la administración del compuesto de la invención. En otras modalidades, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación simple, mezclados juntos con los compuestos de esta invención en una sola composición. Todavía en otra modalidad, estos agentes pueden ser adicionados como una dosis separada que es administrada a aproximadamente el mismo tiempo que el compuesto de la invención.
En alguna modalidad, el galacto-ramnogalacturonato puede ser usado en mezcla.
Cuando las composiciones incluyen una combinación de los compuestos de galacto-ramnogalacturonato y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto y el agente adicional puede estar presente a niveles de dosificación de entre
aproximadamente 1 a 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 a 95% de la dosificación normalmente administrada en un regimen de monoterapia.
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. [Ver patente estadounidense no. 7,994,226, incorporado expresamente por referencia a todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de varios compuestos antioxidantes incluyendo pero no limitando a, administración parenteral u oral de composiciones comprendiendo glicirrizina, esqueisandra, ácido ascórbico, L-glutationa, silimarina, ácido lipoico y d-alfa-tocoferol. [Ver patente estadounidense no. 7,078,064, incorporado expresamente por referencia a todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de varios compuestos antioxidantes incluyendo pero no limitando a, administración parenteral u oral de composiciones comprendiendo una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mezclado o selenio. [Ver patente estadounidense no. 6,596,762, incorporado expresamente por referencia para todos propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapeuticamente efectiva de administración parenteral u oral de lecitina o complejo de vitamina B. [Ver patente estadounidense no. 7,018,652; 6, 180,139 incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de preparaciones de sales biliares incluyendo pero no limitando a ácido ursodeoxicólico, ácido quenodeoxicólico de otros ácidos biliares que ocurren de manera natural o sintéticos o sales de ácidos biliares. [Ver patente estadounidense no. 6,297,229, incorporado expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de Cannabinoide-1 (CB1 ). [Ver patentes estadounidenses nos. 7,999,107; 7,906,652, incorporadas expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de reguladores de actividad PPAR (receptor activado con proliferador de peroxisoma). [Ver patente estadounidense no. 7,994,353, incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede ser usado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina representado por la siguiente fórmula teniendo un enlace de tioamida y un substituyente de amonio cuaternario. [Ver patente estadounidense no. 7,973,030 incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un constructo antisentido de RNA para inhibir proteína tirosina fosfatasa PTPRU. [Ver patente estadounidense no. 7,897,583, incorporado expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una piperidina substituida enlazada con heteroátomo y derivados de la misma útiles como antagonistas de histamina H.sub.3. [Ver patente estadounidense no. 7,846,946, incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de azaciclopentano que inhibe estearoil-coenzima alfa delta-9 desaturasa. [Ver patente estadounidense no. 7,754,745, incorporada expresamente por referencia para todos los fines.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acilamida teniendo actividad de secretagogo o inductor de adiponectina. [Ver patente estadounidense no. 7,732,637, incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de amonio cuaternario. [Ver patente estadounidense no. 7,312,208, incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de isoflavona. [Ver patente estadounidense no. 6,592,910, incorporado expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un antibiótico de macrólido. [Ver patente estadounidense no. 5,760,010, incorporada expresamente por referencia para todos los propósitos.]
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de Glatiramer (también conocido como Copolymer 1 , Cop-1 , o Copaxone - como es comercializado por
Teva Pharmaceuticals), un medicamento inmunomodulador actualmente usado para tratar esclerosis múltiple.
En algunas modalidades, el compuesto es galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapeuticamente efectiva de una mancha, por ejemplo pero no limitando a, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tal como atorvastatina y simvastatina.
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de una n-acetil cisteína.
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalactronato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro inhibidor de galectina que puede inhibir proteínas de galectina simples o un conjunto de proteínas de galectina incluyendo pero no limitando a inhibidores orgánicos pequeños de galectina, anticuerpos monoclonales, inhibidores de RNA, pequeños péptidos de unión o inhibidores de proteína.
En algunas modalidades, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo monoclonal para inhibir lisil oxidasa o anticuerpo monoclonal que inhibe a factor de crecimiento de tejido conectivo.
En otra modalidad, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de proteínas pentraxina, incluyendo pero no
limitando a pentraxina-2 recombinante.
En algunas modalidades, una dosis efectiva de polisacárido conteniendo galactosa puede administrarse vía una variedad de rutas incluyendo, parenteral vía una infusión intravenosa dada como infusiones de bolo repetidas o infusión constante, inyección intradérmica, subcutáneamente dada como inyección de bolo repetida o infusión constante, o administración oral.
Una dosis parental efectiva (dada de manera intravenosa, intraperitoneal o subcutánea) de polisacárido conteniendo galactosa a un animal experimental está dentro del rango de 2 mg/kg hasta 160 mg/kg de peso corporal, o 10 mg/kg, o 30 mg/kg, o 60 mg/kg, o 90 mg/kg o 120 mg/kg de peso corporal.
Una dosis parenteral efectiva (dada de manera intravenosa, intraperitoneal o subcutánea) de polisacárido conteniendo galactosa a un animal experimental puede ser administrada tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, o como una infusión constante.
Una dosis parental efectiva (dada de manera intravenosa o subcutánea) de polisacárido conteniendo galactosa a un sujeto humano está dentro del rango de 0.5 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, o 1 mg/kg, o 2 mg/kg, o 5 mg/kg, o 7.5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal, o 15 mg/kg de peso corporal.
Una dosis parenteral efectiva (dada de manera intravenosa o subcutánea) de polisacárido conteniendo galactosa a un sujeto humano puede ser administrada tres veces a la semana, dos veces a la semana,
una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes o como una infusión constante.
Dosis menores o mayores que aquéllas declaradas antes pueden ser requeridas. Regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamento, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Sobre mejora de una condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención puede ser administrada, si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel al cual la condición mejorada es retenida cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo sobre cualquier recurrencia de síntomas de enfermedad.
En algunas modalidades, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser evaluada por un cambio de al menos 10% en el nivel de los biomarcadores de suero de la enfermedad asociada con ¡NOS.
En algunas modalidades, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser evaluada por una reducción de al menos 10% en el nivel de
galectina-3 en tejido de hígado o suero.
En algunas modalidades, una dosis terapeuticamente efectiva puede ser evaluada por un cambio en el nivel de galectina-3 en suero.
La presente invención será descrita adicionalmente en los siguientes ejemplos. Se debería entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos solamente y no serán interpretados como limitantes de la presente invención en manera alguna.
Ejemplo 1 : Método para fabricar compuesto de galacto-ramnogalacturonato
Lo siguiente es meramente un ejemplo ilustrativo de la producción de un polisacárido terapéutico que no pretende limitar la invención. En este caso, el galactor-ramnogalacturonato producido ha sido etiquetado GR-MD-02 en esta solicitud.
La pectina de manzana USP HM (50 kg) se disolvió y calentó en agua a 35-85°C. HCI o NaOH 1 M se adicionó con el fin de ajustar el pH de la solución a pH 5-7 y mezclarse bien. El mezclado fue continuado durante 2 horas en el punto de solidificación 35-85°C. NaOH o HCI 1 M fue adicionado según fue necesario para reajustar el pH de entre 5 y 7. La solución fue enfriada a 30°C. A 30°C, el pH fue ajustado entre 5 y 7.
Se adicionó CuSO4 a la solución de pectina de pH ajustado con el fin de resultar en una concentración de CuS04 1 mM final. La solución de CuS04 1 mM fue mezclada durante 30 minutos a una temperatura de entre 10°C y 30°C.
En la conclusión de los 30 minutos, paso de mezclado de CuS04 1
mM, 50 gramos de ascorbato de sodio se adicionaron (la cantidad fue pre-calibrada para lograr el peso molecular deseado) y se mezcló durante 5 a 20 minutos. Se adicionó H2O2 iniciando con 0.02 y hasta 10 moles/kg de pectina (pre-calibrada para peso molecular de pectina inicial) y la concentración de H202 fue mantenida durante 4 horas (usando una prueba cuantitativa, Sigma, St-Louis), mientras que el pH de solución fue mantenido entre 4 y 7.
Se adicionó NaOH 5M a la solución con el fin de resultar en un pH de solución de entre 8 y 10. La solución de pH ajustado se mezcló durante 10-30 minutos. Entonces se adicionó HCI concentrado a la solución de pH ajustado para ajustar el pH de la solución a entre 4 y 5. La solución, una vez ajustada a pH entre 4 y 5, puede mantenerse mezclando durante 2 a 24 horas entre 2°C y 8°C.
La solución se calentó entonces a 80°C durante 30-180 minutos y 1 -5 kg de Filter-Aid se adicionó (Celite) a la solución, y la solución se adicionó Celite se agitó durante 30 minutos y entonces se filtró. Los sólidos resultantes de la filtración fueron desechados.
El filtrado fue concentrado 1.5 - 3X bajo vacío, y entonces se ajustó el pH entre 3 y 5. El etanol o isopropanol caliente se adicionó en un 50% de peso. La mezcla se agitó 1 -2 horas para precipitar producto, y la mezcla se filtró entonces. El filtrado se desechó, dejando un precipitado blanco a blanquecino.
Se adicionó 96% EtOH frío a la solución y la pasta resultante se agitó entonces durante 30 minutos. La solución se filtró y el filtrado fue desechado. El paso de pasta de 96% EtOH fue repetido, seguido por
una filtración final y recuperación del precipitado blanco a blanquecino.
Ejemplo 2: Método de tratamiento que reduce ¡NOS en un modelo de ratón de esteatohepatitis
El modelo experimental usado en este ejemplo es el ratón en el cual la diabetes fue inducida y se administró una dieta alta en grasa, un modelo que ha sido llamado ratón STAM. La diabetes es inducida justo después del nacimiento con una sola inyección de estreptozotocina y entonces cuatro semanas después los ratones son iniciados en una dieta alta en grasa. Esto es un modelo inflamatorio crónico probado en el cual los ratones desarrollan consistentemente esteatohepatitis con acumulación de grasa de hepatocitos, evidencia de toxicidad de hepatocitos, infiltrados inflamatorios portales y lobulares, fibrosis peri-sinusoidal, fibrosis avanzada con formación de nodulos, cirrosis y por último carcinoma hepatocelular en un cierto porcentaje de animales.
GR-MD-02, producido como se describió en el Ejemplo 1 , fue dado en una dosis de 60 mg/kg dos veces a la semana de manera intravenosa durante cuatro (4) semanas iniciando en la semana 9 después de la iniciación del modelo hasta la semana 12.
La Figura 1A muestra que la cantidad de iNOS detectada en tejido de hígado fue elevada en los hígados de control tratados con vehículo sobre animales normales y notablemente reducida sobre tratamiento con GR-MD-02. La Figura 1 B muestra la cuantificación de inmunorreactividad de iNOS, lo cual indica que el tratamiento con GR-MD-02 resulta en una reducción estadísticamente significativa de
¡nmunorreactividad de ¡NOS.
GR-MD-02, producido como es describió en el Ejemplo 1 , también fue administrado en una dosis de 120 mg/kg, 60 mg/kg, 30 mg/kg, 10 mg/kg una vez a la semana de manera intravenosa durante seis semanas en cada una del inicio en la semana seis del modelo y finalizando en la semana 12.
La Figura 2 muestra que la cantidad de ¡NOS detectada en tejido de hígado fue elevada en los hígados de control tratados con vehículo sobre animales normales y reducido sobre tratamiento con varias dosis de GR-MD-02 (10 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg o 120 mg/kg). La Figura 3 muestra la cuantificación de ¡nmunorreactividad de ¡NOS, lo cual indica que el tratamiento con varias dosis una vez a la semana de GR-MD-02 resulta en una reducción de ¡nmunorreactividad de ¡NOS, con reducciones estadísticamente significativas en las dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg una vez a la semana.
Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son para fines ilustrativos solamente y que varias modificaciones de cambios a la luz de lo mismo van a ser incluidas dentro del espíritu y panorama de esta aplicación y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente son incorporadas aquí por referencia en su totalidad para todos los fines.
Claims (45)
1. Un metodo que comprende los pasos de: obtener una composición para administración parenteral o enteral que comprende un galacto-ramnogalacturonato en un portador farmacéutico aceptable, en donde el galacto-ramnogalacturonato comprende un esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y metil galacturonato (MeGalA) enlazado a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de ramnosa a-1 ,2-enlazada y residuos GalA a-1 ,4-enlazados, los residuos de ramnosa que portan una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4^-D-galactosa; administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una dosis efectiva de la composición que resulta en al menos uno de lo siguiente: reducción de al menos 10% de la expresión de ¡NOS en un tejido afectado por enfermedad en donde el sujeto tiene al menos na enfermedad asociada con iNOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares.
2. Un método que comprende los pasos de: obtener una composición para administración parenteral o enteral que comprende un galacto-ramnogalacturonato en un portador farmacéutico aceptable, en donde el galacto-ramnogalacturonato es un galactorarabino-ramnogalacturonato, que comprende un esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y metil galacturonato (MeGalA) enlazado a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa a-1 ,2-enlazada y GalA a-1 ,4-enlazado, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4- D-galactosa, residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinaciones de los mismos; administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una dosis efectiva de la composición que resulta en al menos uno de lo siguiente: reducción de al menos 10% de la expresión de ¡NOS en un tejido afectado por enfermedad en donde el sujeto tiene una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares.
3. El metodo de la reivindicación 2, en donde los residuos 1 ,4-b-D-galactosa y 1 ,5-a-L-arabinosa están presentes en una proporción 2: 1 o 3: 1.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde los residuos de 1 ,4- -D-galactosa, los residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinaciones de los mismos, representan al menos 10 por ciento molar de los carbohidratos molares totales.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato comprende además residuos de xilosa, glucosa, fucosa o combinación de los mismos.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varia de 5 kDa a 55 kDa.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 80 kDa.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 20 kDa a 70 kDa.
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 65 kDa.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 45 kDa a 65 kDa.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 20 kDa.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cuando el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es utilizado en un ensayo para tratar monocitos o macrófagos estresados con endotoxina, el ensayo resulta en la reducción de TNF-alfa citosina a partir de los monocitos activados o los macrófagos.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF alfa por los monocitos activados o los macrófagos activados por al menos 25%.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cuando el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es utilizado para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 en un ensayo de viabilidad celular, el tratamiento de ensayo resulta en viabilidad substancialmente no disminuida de células estrelladas hepáticas activadas que siguen la administración del compuesto de galacto-ramnogalacturonano.
15. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el paso de administrar el galacto-ramnogalacturonato es co-administrado con una cantidad efectiva de un agente terapéutico.
16. El método de la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico es uno de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cistamina o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto antioxidante, lecitina, complejo de vitamina B, preparaciones de sales biliares, un antagonista de receptor de Cannabinoide-1 (CB1 ), un agonista inverso de receptor de Cannabinoide-1 (CB1 ), un regulador de actividad de receptor activado con proliferador de peroxisoma, un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina, un constructo de antisentido de RNA para inhibir proteína tirosina fosfatasa PTPRU, una piperidina substituida enlazada a heteroátomo y derivados de la misma, un derivado de azaciclopentano, compuesto de acilamida teniendo actividad de secretagogo o inductor de adiponectina, un compuesto de amonio cuaternario, acetato de Glatiramer, proteínas de pentraxina, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, n-acetil cisterna, compuesto de isoflavona, un antibiótico de macrólido, un inhibidor de galectina, un anticuerpo o cualquier combinación de los anteriores.
17. El metodo de la reivindicación 16, en donde el compuesto antioxidante comprende una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mezclados, selenio o combinaciones de los mismos.
18. El método de la reivindicación 16, en donde la preparación de sales biliares comprende ácido ursodeoxicólico, ácido quenodeoxicólico de ácidos biliares que ocurren de manera natural o sales de ácidos biliares, ácido quenodeoxicólico de ácidos biliares sintéticos o sales de ácidos biliares o combinaciones de los mismos.
19. El método de la reivindicación 16, en donde la proteína pentraxina es una pentraxina-2.
20. El método de la reivindicación 16, en donde los inhibidores de HMG-CoA reductasa comprenden atorvastatina, simvastatina o combinaciones de las mismas.
21. El método de la reivindicación 16, en donde el inhibidor de galectina comprende pequeños inhibidores orgánicos de galectina, anticuerpos monoclonales, inhibidores de RNA, pequeños péptidos de unión, inhibidores de proteína o combinaciones de los mismos.
22. E método de la reivindicación 16, en donde el anticuerpo es un anticuerpo contra lisil oxidasa o un anticuerpo contra factor de crecimiento de tejido conectivo.
23. El uso de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato en la fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento de una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares, en donde el galacto-ramnogalacturonato comprende esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y galacturonato de metilo (MeGalA) enlazados a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa a-1 , 2-enlazada y GalA a-1 ,4-enlazados, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4-3-D-galactosa.
24. El uso de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato en la fabricación de una composición farmaceutica para tratamiento de una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares, en donde la galacto-ramnogalacturonato es un galactoarabino-ramnogalacturonato, comprendiendo un esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) y 1 ,4-enlazado metil galactorunato (MeGalA) enlazado a heteropolímeros de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa a-1 , 2- enlazada y GalA a-1 , 4-enlazados, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4- -D-galactosa, residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinaciones de los mismos.
25. El uso de la reivindicación 24, en donde la 1 ,4-3-D-galactosa y 1 ,5-a-L-arabinosa están presentes en una proporción 2: 1 o 3: 1.
26. El uso de la reivindicación 24, en donde los residuos de 1 ,4-b-D-galactosa, los residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinación de los mismos representan al menos 10 por ciento molar de los carbohidratos molares totales.
27. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 5 kDa a 55 kDa.
28. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molécula promedio que varía de 2 kDa a 80 kDa.
29. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 20 kDa a 70 kDa.
30. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 65 kDa.
31. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molécula promedio que varía de 45 kDa a 65 kDa.
32. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 20 kDa.
33. Una mezcla que tiene un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares, en donde el galacto-ramnogalacturonato comprende un esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y metil galacturonato (MeGalA) enlazado a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de a-1 ,2-enlazada y GalA a-1 ,4-enlazada, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4- -D-galactosa.
34. Una mezcla teniendo un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad asociada con ¡NOS elevada incluyendo enfermedades autommunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares, en donde el galacto-ramnogalacturonato es un galactoarabino-ramnogalacturonato, que comprende un esqueleto de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1 ,4-enlazado y metil galacturonato (MeGalA) enlazado a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de a-1 ,2-enlazada y GalA a-1 ,4-enlazada, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos de 1 ,4- -D-galactosa, residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinaciones de los mismos.
35. La mezcla de la reivindicación 33 o reivindicación 34, en donde el agente terapéutico es uno de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto antioxidante, lecitina, complejo de vitamina B, preparaciones de sales biliares, un antagonista de receptor de Cannabinoide-1 (CB1 ), un agonista inverso de receptor de Cannabinoide-1 (CB1 ), un regulador de actividad de receptor activado con proliferador de peroxisoma, un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina, un constructo antisentido de RNA para inhibir proteína tirosina fosfatasa PTPRU, una piperidina substituida enlazada a heteroátomo y derivados de la misma, un derivado de azaciclopentano, compuesto de acilamida teniendo actividad de secretagogo o inductor de adiponectina, un compuesto de amonio cuaternario, acetato de Galtiramer, proteínas pentraxina, inhibidor de HMG-CoA reductasa, n-acetil cisteína, compuesto de isoflavona, un antibiótico de macrólido, un inhibidor de galectina, un anticuerpo o cualquier combinación de los anteriores.
36. La mezcla de la reivindicación 34, en donde los residuos de 1.4- -D-galactosa y 1 ,5-a-L-arabinosa están presentes en una proporción de 2: 1 o 3:1.
37. El uso de la reivindicación 34 o 36, en donde los residuos de 1.4-8-D-galactosa, los residuos de 1 ,5-a-L-arabinosa o combinación de los mismos representan al menos 10 por ciento molar de los carbohidratos molares totales.
38. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 5 kDa a 55 kDa.
39. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecula promedio que varía de 2 kDa a 80 kDa.
40. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 20 kDa a 70 kDa.
41. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 65 kDa.
42. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molécula promedio que varía de 45 kDa a 65 kDa.
43. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 2 kDa a 20 kDa.
44. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 34-43, en donde cuando el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es utilizado en un ensayo para tratar monocitos o macrófagos estresados con endotoxina, el ensayo resulta en la reducción de TNF-alfa citosina a partir de los monocitos activados o los macrófagos por al menos 25%.
45. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 34-44, en donde cuando el compuesto de galacto-ramnogalacturonoano es utilizado para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas de LX2 en un ensayo de viabilidad celular, el tratamiento de ensayo resulta en viabilidad substancialmente no disminuida de células estrelladas hepáticas activadas que siguen la administración del compuesto.
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