MX2014012765A - Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4´,9´-dihidro-3'h-espiro[ciclohexano-1,1´pirano-[3,4,b ]indol]-4-amina y un componente de acido salicilico. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (1R,4R)-6´-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4´,9´-di-hid ro-3´H-espiro [ciclohexano-1,1´pirano-[3,4,b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente farmacológicamete activo el cual es un componente de ácido salicílico seleccionado del grupo que consiste de ácido acetil salicílico, ácido salicílico, salicilaminda, etenzamida, salsato, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, guacetisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE (IR, 4R) -6' -FLUORO N,N-DIMETIL-4-FENIL-4 ' ,9' -DIHIDRQ-3' H-ESPIRO [CICLOHEXANO- 1,1' PIRANO-[3,4,B] INDOL] -4-AMINA Y UN COMPONENTE DE ÁCIDO SALICÍLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' pirano [3, 4, b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente farmacológicamente activo el cual es un componente de ácido salicilico seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicilico, ácido salicilico, salicilamida, etenzamida, salsalato, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, guacetisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN El (IR, 4R) -6' -fluoro- , -dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , l'pirano[3,4,b] indol ] -4-amina y sus sales fisiológicamente aceptables correspondientes, así como los métodos para su preparación son bien conocidos, por ejemplo, de la WO200 /043967 y la WO2008/040481. Los compuestos exhiben propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (nociceptivo) .

El ácido salicilico y sus derivados son ampliamente usados como fármacos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.

Aunque ambas clases de sustancias anteriormente mencionadas pueden ser usadas en la prevención y tratamiento del dolor y son terapéuticamente efectivas, pueden ocurrir efectos laterales, especialmente tras el uso prolongado o cuando se administren a dosis altas.

Se sabe además que combinaciones especificas de compuestos farmacológicamente activos ejercen efectos terapéuticos supraaditivos (sinérgicos) tras la administración. Una ventaja de esos casos especiales es que la dosis total y en consecuencia el riesgo de efectos laterales indeseables puede ser reducida.

En un aspecto más, dos compuestos farmacológicamente activos que ejercen un efecto sinérgico pueden ser combinados en una sola forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo una tableta, mejorando de este modo el cumplimiento del paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas las cuales tienen ventajas en comparación con las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior. En particular, las composiciones farmacéuticas deberán proporcionar efectos terapéuticos rápidos, pero también deberán tener una alta tolerabilidad, buen cumplimiento y seguridad.

Este objetivo ha sido alcanzado por la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.

Se ha encontrado, de manera sorprendente, una composición farmacéutica que comprende ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'H-espiro [ciclohexano- 1, 1' pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina y un componente de ácido salicilico, como el ácido acetilsalicilico, es útil para el tratamiento del dolor agudo y crónico.

Además se ha encontrado, de manera sorprendente que la composición farmacéutica exhibe un efecto terapéutico sinérgico tras la administración. Por lo tanto, la dosis total administrada puede ser disminuida, de modo que ocurrirán menos efectos laterales indeseables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende: (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano- 1 , 1 ' pirano [ 3 , , b] indol ] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y (b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo el cual es un componente de ácido salicilico seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicílico, ácido salicilico, salicilamida, etenzamida, salsalato, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, guacetisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de ( IR, 4J¾) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1, 1' pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Para el propósito de la especificación, (1R,AR)- 6' -fluoro-N, N-dimetil -4 -fenil- ' ,9' -dihidro-3 'H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' pirano [ 3 , 4 , ] indol ] -4-amina es el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) el cual también puede ser referido como 1 , 1- ( 3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3, , 9-tetrahidropirano [ 3 , -b] indol (trans) (I) La definición del primer ingrediente farmacológicamente activo incluye ( IR, 4i?) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en cualquier forma posible, incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular sales de adición de ácidos y los solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes.

El ingrediente farmacológicamente activo (IR, 4 ?)— 6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ ciclohexano-1 , 1 ' pirano [ 3 , , b] indol ] -4-amina puede estar presente en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferiblemente una sal de adición de ácido, por lo que puede ser usado cualquier ácido adecuado capaz de formar esa sal de adición.

La conversión de la ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N- dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' pirano [ 3 , , b] indol ] -4 -amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía la reacción con un ácido adecuado puede ser efectuada en una forma bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de la sal es efectuada preferiblemente en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.

En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) .

En otra modalidad, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente activo, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato.

A menos que se establezca explícitamente otra cosa, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo especificadas en lo siguiente se dan de acuerdo con la cantidad correspondiente de la (11?, J?) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1'pirano [3, , ] indol] -4-amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula ( I ) .

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un segundo ingrediente farmacológicamente activo el cual es un componente de ácido salicílico seleccionado del grupo que consistente de ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilamida, etenzamida, salsalato, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, guacetisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

La definición del segundo ingrediente farmacológicamente activo incluye los componentes de ácido salicílico anteriormente mencionados en cualquier forma posible, incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular las sales de metal, sales de amonio cuaternario; sales de N-heteroarilio y sales de aminoácido, y los solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes.

El ácido acetilsalicílico, ácido salicilico, salsalato, dipirocetilo , y diflunisal contienen un grupo de ácido carboxilico libre y pueden ser convertidos en una sal correspondiente, en particular sales de metal, sales de amonio cuaternario; sal de N-heteroarilio y sal de aminoácido, en una forma bien conocida por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, via la reacción con una base o aminoácido adecuado. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas, incluyendo los hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; y bases orgánicas, como trietilamina, trimetilamina, N, N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metilpiperidina, imidazol y amoniaco. Como aminoácido adecuado, puede ser usada la lisina. La formación de sal es efectuada preferiblemente en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona.

En una modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicílico, ácido salicilico, salsalato, dipirocetilo, diflunisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos; en particular sales de metal, incluyendo sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y zinc; sales de amonio cuaternario, por ejemplo derivadas de morfolina o colina, sales de N-heteroarilio, por ejemplo, derivadas de imidazol; y sales de aminoácido de los mismos.

En otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de salicilamida y etenzamida, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

A menos que se establezca explícitamente otra cosa, todas las cantidades del segundo ingrediente farmacológicamente activo especificadas en los siguientes se dan de acuerdo a la cantidad correspondiente del ácido carboxilico libre.

En una modalidad especialmente preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables, en particular sales de metal, incluyendo sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y zinc; sales de amonio cuaternario, por ejemplo, derivadas de morfolina o colina, sales de N-heteroarilo, por ejemplo derivadas de imidazol; y sales de aminoácido de los mismos; el bis (acetilsalicilato) /hidróxido de aluminio, bis (O-acetilsalicilato) de calcio y acetilsalicilato de lisina son especialmente preferidos.

En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espi o [ciclohexano-1' , 1' -pirano [ 3 , , b] indol ] -4-amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado el grupo que consiste de ácido acetilsalicilico, ácido salicilico, salsalato, dipirocetilo y diflunisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4 ¾) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1' , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicilico, ácido salicilico, salsalato, y pirocetilo y diflunisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4í?) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil- ' ,9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1' , 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicilico y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ ciclohexano-1' , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicilico y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En una modalidad preferida más, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1' , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicilico.

En una modalidad más preferida todavía, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4i?) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1' , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicilico.

En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-l' , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicílico en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferiblemente sal de metal, sal de amonio cuaternario, sal de N-heteroarilo o sal de aminoácido.

En otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4i ) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano- ?',?' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en forma de una sal del adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicílico en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferiblemente sal de metal, sal de amonio cuaternario, sal de N-heteroarilo, o sal de aminoácido.

En el caso de que el segundo ingrediente farmacológicamente activo contenga un grupo carboxilo, este puede reaccionar con el primer ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula (I) formando una sal que incorpora ambos ingredientes farmacológicamente activos.

De este modo, en otra modalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos en forma de una sal formada de esos dos ingredientes farmacológicamente activos. Esa formación de sal puede ser parcial, es decir que la composición farmacéutica, de acuerdo con la invención comprende uno o ambos de esos ingredientes farmacológicamente activos, también en su forma no salina, o la formación de sal puede ser esencialmente completa.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.

El primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos se encuentran típicamente obtenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención de una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varia de acuerdo con los ingredientes farmacológicamente activos, la condición de que esté siendo tratada, la severidad de la condición, el paciente que esté siendo tratado, y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para una liberación inmediata o controlada.

En una modalidad preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es a lo más de 10% p o a lo más 5% p o a lo más 3% p o a lo más 1.0% p, de manera más preferible a lo más 0.8% p, de manera aún más preferible a lo más 0.5% p, de manera aún más preferible a lo más 0.2% p, de manera aún más preferible a lo más 0.1% p, de manera más preferible a lo más 0.005% p o a lo más 0.001% p.

En una modalidad preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es a lo más 95% p, de manera más preferible a lo más 80% p, de manera aún más preferible a lo más 70% p, de manera aún más preferible a lo más 60% p, de manera aún más preferible a lo más 55% p, de manera más preferible a lo más 50% p, y en particular a lo más 45% p.

En una modalidad preferida, el contenido del ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es al menos 0.0001% p, de manera más preferible al menos 0.0003% p, de manera aún más preferible al menos 0.0005% p, de manera todavía más preferible al menos 0.0008% p, de manera aún más preferible al menos 0.001% p, de manera más preferible al menos 0.003% p, y en particular al menos 0.005% p.

En una modalidad preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es al menos 0.1% p, de manera más preferible al menos 0.5% p, de manera aún más preferible al menos 1% p, de manera todavía más preferible 3% p, de manera aún más preferible al menos 5% p, de manera más preferible 7.5% p, y en particular al menos 10% p.

A menos que se establezca explícitamente otra cosa, el significado de la invención de la especificación "% p" significará eso de un ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica o por peso total de la composición farmacéutica, respectivamente.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo esta dentro del intervalo de 1:2 a 1:1,000,000, de manera más preferible 1:30 a 1:1,000,000, de manera aún más preferible 1:500 a 1:500,000 y en particular 1:1,000 a 1:250,000.

En una modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente activo está dentro del intervalo de 1:100 a 1:10,000, de manera aún más preferible 1:200 a 1:7,500, de manera aún más preferible 1:500 a 1:5,000, de manera aún más preferible 1:750 a 1:2,500, y en particular 1:900 a 1:2, 000.

En otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativo del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:500 a 1:50,000, de manera más preferible 1:1,000 a 1:20,000, de manera aún más preferible 1:2,000 a 1:10,000, de manera aún más preferible 1:3,000 a 1:8,000, y en particular 1:4,000 a 1:6,000.

En otra modalidad preferida más, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativo del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:1,000 a 1:50,000, de manera más preferible, 1:2,000 a 1:25,000, de manera todavía más preferible 1:3,000 a 1:18,000, de manera aún más preferible 1:4,000 a 1:15,000, de manera más preferible 1:5,000 a 1:12,000, y en particular 1:6,000 a 1:9,000.

En una modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:1,000 a 1:100,000, de manera más preferible de 1:2,000 a 1:80,000, de manera aún más preferible de 1:4,000 a 1:50,000, de manera aún más preferible de 1:6,000 a 1:20,000, de manera más preferible de 1:8,000 a 1:15,000, y, en particular 1:9000 a 1:12,500.

En una modalidad preferida más, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:5,000 a 1:500,000, de manera más preferible de 1:10,000 a 1:250,000, de manera aún más preferible de 1:20,000 a 1:150,000, de manera más preferible de 1:40,000 a 1:120,000, y en particular de 1:50,000 a 1:100,000.

Preferiblemente, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:100 a 1:1,000,000, de manera más preferible de 1:500 a 1:500,000, y de manera más preferible 1:1,000 a 1:250,000.

En una modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:2 a 1:1,000,000, de manera más preferible 1:30 a 1:1,000,000, de manera aún más preferible 1:100 a 1:10,000, de manera todavía más preferible de 1:200 a 1:7,500, de manera aún más preferible de 1:500 a 1:5,000, de manera más preferible 1:750 a 1:2,500, y en particular de 1:900 a 1:2,000.

En otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:500 a 1:50,000, de manera más preferible de 1:1,000 a 1:20,000, de manera todavía más preferible de 1:2,000 a 1:10,000, de manera más preferible 1:3,000 a 1:8,000, y en particular de 1:4,000 a 1:6,000.

En otra modalidad preferida más, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:1,000 a 1:50,000, de manera más preferible 1:2,000 a 1:25,000, de manera todavía más preferible de 1:3,000 a 1:18,000, de manera aún más preferible 1:4,000 a 1:15,000, de manera más preferible 1:5,000 a 1:12,000, y, en particular 1:6,000 a 1:9,000.

En una modalidad preferida más, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:1,000 a 1:100,000, de manera más preferible 1:2,000 a 1:80,000, de manera todavía más preferible 1:4,000 a 1:50,000, de manera aún más preferible 1:6,000 a 1:20,000, de manera más preferible 1:8,000 a 1:15,000, y, en particular 1:9,000 a 1:12,500.

En una modalidad preferida todavía más, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:5,000 a 1:500,000, de manera más preferible 1:10,000 a 1:250,000, de manera todavía más preferible 1:20,000 a 1:150,000, de manera más preferible 1:40,000 a 1:120,000, y en particular de 1:50,000 a 1:100,000.

Las cantidades del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede variar dependiendo de diferentes factores bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, el peso del paciente, la ruta de administración, la severidad de la enfermedad y similares.

En general, ambos ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención pueden ser administrados en cantidades superiores a su dosis diaria máxima, lo cual es sabido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, el ácido acetilsalicílico puede ser administrado preferiblemente a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 4,000 mg; el diflunisal puede ser administrado preferiblemente a un paciente a una dosis diaria máxima de hasta 1500 mg, y el salsalato puede ser administrado preferiblemente en un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 4,000 mg .

Cuando es administrada en la forma prescrita, por ejemplo una vez al día o dos veces al dia, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, contiene preferiblemente el primer y segundo ingrediente farmacológicamente activos, independientemente uno del otro, en una cantidad correspondiente a 75 ± 15% en peso, 75 ± 10% en peso, 75 ± 5% en peso, 50 ± 15% en peso, 50 ± 10% en peso, 50 ± 5%, en peso, 25 + 15% en peso, 25 ± 10% en peso, o 25 ± 5% en peso de la dosis diaria máxima respectiva del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos, respectivamente.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 0.1 µg a 5,000 pg, de manera más preferible 0.1 µg a 2,500 µq, de manera todavía más preferible 1.0 ug a 1, 000 µq , de manera aún más preferiblemente de 10 a 800 pg, de manera más preferible 15 pg a 600 pg, y en particular 20 pg a 440 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 13 ± 12 pg, de manera más preferible 13 ± 10 pg, de manera todavía más preferible 13 ± 8 pg, de manera aún más preferible 13 ± 6 pg, de manera aún más preferible 13 + 5 pg, de manera más preferible 13 ± 4 µg, y en particular 13 ± 3 pg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 20 ± 15 µg, de manera más preferible 20 ± 13 µg, de manera aún más preferible 20 ± 12 pg, de manera aún más preferible 20 ± 10 µg, de manera aún más preferible 20 ± 8 pg, de manera más preferible 20 + 6 pg, y en particular 20 ± 5 µg.

En otra modalidad preferida todavía, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 40 ± 35 µg, de manera más preferible 40 ± 30 µg, de manera todavía más preferible 40 + 25 pg, de manera aún más preferible 40 ± 20 pg, de manera aún más preferible 40 ± 15 \ig, de manera más preferible 40 ± 10 ig, y en particular 40 ± 5 vg .

En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 60 ± 50 ig, de manera más preferible 60 ± 40 xg, de manera aún más preferible 60 ± 30 µg, de manera todavía más preferible 60 ± 20 µ?, de manera más preferible 60 + 10 \ig, y en particular 60 + 5 pg.

En una modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 80 ± 70 \xg, de manera más preferible 80 ± 60 \iq, de manera todavía más preferible 80 ± 50 \xg, de manera aún más preferible 80 ± 40 g, de manera aún más preferible 80 ± 20 xg, de manera más preferible 80 ± 10 ]ig, y en particular 80 ± 5 yg.

En una modalidad todavía más preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 100 + 90 \iq, de manera aún más preferible 100 ± 80 yg, de manera todavía más preferible 100 ± 60 iq, de manera aún más preferible 100 + 40 pg, de manera aún más preferible 100 + 20 x , de manera aún más preferible 100 ± 10 \ig, y en particular 100 + 5 µq .

En una modalidad preferida aún más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 120 ± 100 yg, de manera más preferible 120 ± 80 yg, de manera todavía más preferible 120 ± 60 yg, de manera aún más preferible 120 ± 40 yg, de manera aún más preferible 120 ± 20 yg, de manera más preferible 120 ± 10 yg, y, en particular 120 ± 5 yg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 150 ± 90 yg, de manera más preferible 150 ± 80 yg, de manera todavía más preferible 150 ± 60 yg, de manera aún más preferible 150 ± 40 yg, de manera aún más preferible 150 ± 20 yg, de manera más preferible 150 ± 10 yg, y en particular 150 ± 5 yg.

En otra modalidad preferida todavía, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 170 ± 130 yg, de manera más preferible 170 ± 100 yg, de manera todavía más preferible 170 ± 80 yg, de manera aún más preferible 170 ± 60 yg, de manera aún más preferible 170 ± 40 yg, de manera más preferible 170 ± 20 yg, y, en particular 170 ± 10 yg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 200 ± 175 pg, de manera más preferible 200 ± 150 pg, de manera todavía más preferible 200 ± 125 pg, de manera aún más preferible 200 + 100 pg, de manera aún más preferible 200 ± 75 g, de manera más preferible 200 ± 50 pg, y en particular 200 ± 25 pg.

En una modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 400 ± 350 pg, de manera más preferible 400 ± 300 pg, de manera aún más preferible 400 ± 250 ]i , de manera aún más preferible 400 + 200 pg, de manera más preferible 400 ± 150 pg, de manera más preferible 400 ± 100 pg, y en particular 400 ± 50 pg .

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 600 ± 100 pg, de manera más preferible 600 ± 300 pg, de manera todavía más preferible 600 ± 250 pg, de manera aún más preferible 600 ± 200 pg, de manera aún más preferible 600 ± 150 pg, de manera más preferible 600 ± 100 µg, y en particular 600 ± 50 pg.

En otra modalidad más todavía, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 800 ± 550 pg, de manera más preferible 800 ± 400 pg, de manera todavía más preferible 800 ± 350 pg, de manera aún más preferible 800 ± 250 pg, de manera aún más preferible 800 + 150 pg, de manera más preferible 800 i 100 pg, y en particular 800 ± 50 µg.

En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1,000 ± 800 pg, de manera más preferible 1,000 ± 600 pg, de manera todavía más preferible 1,000 ± 500 pg, de manera aún más preferible 1, 000 ± 300 pg, de manera aún más preferible 1, 000 ± 200 pg, de manera más preferible 1,000 ± 100 pg, y en particular 1,000 ± 50 pg.

En una modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1,200 ± 1,000 pg, de manera más preferible 1,200 ± 800 pg, de manera todavía más preferible 1,200 ± 600 µql de manera aún más preferible 1, 200 ± 400 pg, de manera aún más preferible 1,200 ± 200 pg, de manera más preferible 1,200 ± 100 pg, y en particular 1,200 ± 50 pg.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 10 mg a 7,500 mg, de manera más preferible 50 mg a 5,000 mg, de manera más preferible 50 mg a 4, 000 mg, y en particular 100 a 3,000 mg .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 100 ± 90 mg, de manera más preferible 100 ± 75 mg, de manera todavía más preferible 100 ± 50 mg, de manera aún más preferible 100 ± 40 mg, de manera aún más preferible 100 ± 30 mg, de manera más preferible 100 ± 20 mg, y en particular 100 ± 10 mg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 200 ± 150 mg, de manera más preferible 200 ± 100 mg, de manera todavía más preferible 200 ± 75 mg, de manera aún más preferible 200 + 50 mg, de manera aún más preferible 200 ± 35 mg, de manera más preferible 200 ± 20 mg, y en particular 200 ± 10 mg.

En otra modalidad preferida, todavía más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 300 + 150 mg, de manera más preferible 300 ± 100 mg, de manera todavía más preferible 300 ± 75 mg, de manera aún más preferible 300 ± 50 mg, de manera aún más preferible 300 + 35 mg, de manera más preferible 300 ± 20 mg, y en particular 300 i 10 mg.

En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 500 ± 400 mg, de manera más preferible 500 ± 300 mg, de manera todavía más preferible 500 ± 200 mg, de manera aún más preferible 500 ± 150 mg, de manera aún más preferible 500 ± 100 mg, de manera más preferible 500 i 75 mg, y en particular 500 + 50 mg .

En una modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1, 000 ± 800 mg, de manera más preferible 1,000 + 600 mg, de manera todavía más preferible 1, 000 ± 400 mg, de manera aún más preferible 1, 000 ± 200 mg, de manera aún más preferible 1, 000 ± 150 mg, de manera más preferible 1,000 ± 100 mg, y en particular 1,000 ± 50 mg.

En una modalidad todavía preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1, 500 ± 1, 000 mg, de manera más preferible 1,500 ± 800 mg, de manera todavía más preferible 1,500 ± 500 mg, de manera aún más preferible 1, 500 ± 400 mg, de manera aún más preferible 1, 500 ± 300 mg, de manera más preferible 1,500 ± 200 mg, y en particular 1,500 ± 100 mg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene ácido acetilsalicílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 10 mg a 2, 000 mg, de manera más preferible en el intervalo de 25 mg a 1, 500 mg, de manera aún más preferible en el intervalo de 50 mg a 1,000 mg, de manera más preferible en el intervalo de 100 mg a 750 mg, y en particular en el intervalo de 100 mg a 500 mg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene ácido acetilsalicílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 50 mg a 4, 000 mg, de manera más preferible en el intervalo de 100 mg a 3,000 mg, de manera aún más preferible en el intervalo de 200 mg a 2,000 mg, de manera más preferible en el intervalo de 250 mg a 1,750 mg, y en particular en el intervalo de 300 mg a 1,500 mg.

En la forma de dosificación farmacéutica, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está preferiblemente dentro del intervalo de 1:20 a 20:1 de la cantidad gue es eguiefectiva a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo. A este respecto, "equiefectiva" significa preferiblemente la dosis que se requerirla para alcanzar el efecto terapéutico deseado equivalente cuando sea administrada sola. Un experto en la técnica reconoce que cuando el efecto terapéutico deseado es un efecto analgésico, la dosis equiefectiva es determinada con respecto a las propiedades analgésicas del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológico.

Por ejemplo, cuando la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo, está contenida en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, alcanza hasta por ejemplo 30 mg y proporciona un efecto analgésico E cuando está siendo administrada sola a esta dosis, y cuando la cantidad equiefectiva del primer ingrediente farmacológicamente activo, es decir la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto analgésico E cuando está siendo administrada sola, seria por ejemplo 4 ]iq , la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo, que está contenida en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, puede variar de 0.2 g (4 g/20) a 80 pg (20-4 µ?) .

En una modalidad preferida, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:15 a 15:1, preferiblemente dentro del intervalo de 1:10 a 10:1, de manera más preferible dentro del intervalo 1:8 a 8:1, de manera todavía más preferible dentro del intervalo de 1:6 a 6:1, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 1:4 a 4:1, de manera más preferible dentro del intervalo de 1:3 a 3:1, y en particular preferiblemente dentro del intervalo de 1:2 a 2:1, de la cantidad que es equiefectiva a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Las vías de administración adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal , intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, local y/o rectal.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración oral.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración parenteral, en particular la administración intravenosa, intraperitoneal , intratecal, intramuscular o subcutánea.

En otra modalidad preferida todavía más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración rectal.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo, soportes, cargas, solventes, diluentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de los agentes auxiliares y de las cantidades de los mismos a ser usadas depende, por ejemplo, de como va a ser administrado el primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradérmicamente , transdérmicamente, intratecalmente, intramuscularmente, intranasalmente, transmucosamente , subcutáneamente, reclatmente o localmente .

Los agentes auxiliares adecuados son en particular cualquier sustancia conocida por el experto en la técnica, útil para la preparación de formas de dosificación galénicas. Los ejemplos de agentes auxiliares adecuados incluyen pero no se limitan a: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melazas, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, laca selladora, alcohol cetilico, polivinil pirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrán, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, esterato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerol, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de soya, lecitina, lactato de sodio, éster de ácido graso de polioxietileno y polipropileno, éster de ácido graso de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona , agar y bentonita.

Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para la administración oral incluyen pero no se limitan a tabletas, tabletas efervescentes, tabletas masticables, grageas, cápsulas, gotas, jugos y jarabes. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar en forma de multiparticulas como gránulos, granulados, esferas, cristales y similares, opcionalmente comprimidos en una tableta, cargados en una cápsula, cargados en un saquito o suspendidos en un medio liquido adecuado. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar equipadas con un recubrimiento entérico .

Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para la administración parenteral, tópica y por inhalación, incluyen pero no se limitan a soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y rocíos.

Los supositorios son una forma de dosificación farmacéutica adecuada para administración rectal. Las formas de dosificación en un depósito, en forma disuelta, por ejemplo, en un parche opcionalmente con la adición de agentes para promover la penetración por la piel, son ejemplos de formas de dosificación adecuadas para la administración percutánea.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es una tableta.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administrarse seis veces al día, cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al dia, dos veces al dia, una vez al dia, o menos frecuentemente.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de la invención es para la administración una vez al dia.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces al dia, tres veces al dia, o hasta seis veces al dia.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración dos veces al dia.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración tres veces al dia.

Para el propósito de la especificación, "administración tres veces al dia" (tid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo a un régimen que comprende la administración de tres formas de dosificación farmacéutica por día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 3 horas, preferiblemente al menos 4 horas, de manera más preferible no menos de 6 horas y en particular, aproximadamente 8 horas.

Para el propósito de la especificación, "administración dos veces al día" (bid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo a un régimen que comprende la administración de dos formas de dosificación farmacéutica por día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de las dos formas de dosificación farmacéutica es al menos 6 horas, preferiblemente al menos 8 horas, de manera más preferible al menos 10 horas, y en particular, aproximadamente 12 horas .

Para el propósito de la especificación, "administración una vez al día" (sid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo a un régimen que comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica por día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de las dos formas de dosificación farmacéutica es al menos 18 horas, preferiblemente al menos 20 horas, de manera más preferible al menos 22 horas, y en particular, aproximadamente 24 horas .

Un experto en la técnica está completamente consciente de que los regímenes de administración anteriores pueden ser realizados administrando una sola forma de dosificación farmacéutica que contenga toda la cantidad del primer ingrediente farmacológicamente activo y toda la cantidad del segundo ingrediente farmacológicamente activo a ser administrada en un punto particular en el tiempo o, de manera alternativa, administrando una multitud de unidades de dosificación, es decir dos, tres o más unidades de dosificación, la suma de la multitud de unidades de dosificación la cual contiene la cantidad total del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a ser administrado en el punto particular en el tiempo, donde las unidades de dosificación individuales están adaptadas para la administ ación simultánea o administración durante un periodo de tiempo breve, por ejemplo dentro de 5, 10 o 15 minutos .

En lo siguiente, las dosis del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo son expresadas de acuerdo al número de administraciones prescritas "n" por dia, es decir el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo a la invención en el curso de 24 horas. Como un ejemplo, 100/n pg en el caso de una administración una vez al dia (n = 1) corresponde a una dosis de 100 g, y 100/n µg en el caso de una administración dos veces al dia (n = 2) corresponde a una dosis de 50 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración una vez al dia (n = 1), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 15/n a 100/n pg, preferiblemente 20/n a 80/n µq, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 100/n a 3, 000/n mg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para la administración oral, preferiblemente en forma de una tableta.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración múltiple diariamente (n = 2, 3, 4, 5 o 6) , donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 15/n a 100/n µq, preferiblemente 20/n a 80/n pg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 100/n a 3,00/n mg. De acuerdo a esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para la administración oral, preferiblemente en forma de una tableta. De acuerdo con esta modalidad, una administración dos veces al dia o tres veces al dia puede ser especialmente preferida puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como de 3,000/n mg, produciendo de este modo una tableta que contenga por ejemplo un máximo de 3,000/2 mg o 3,000/3 mg, respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo para mayor cumplimiento del paciente.

En una modalidad más todavía, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración una vez al día (n = 1), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 150/n a 1,200/n pg, preferiblemente 200/n a 800/n \iq, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 100/n a 3, 000/n mg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para la administración oral, preferiblemente en forma de una tableta.

En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración múltiple diariamente (n = 2, 3, 4, 5 o 6) , donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 150/n a 1,200/n µ?, preferiblemente 200/n a 800/n µg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 100/n a 3,000/n mg. De acuerdo a esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para la administración oral, preferiblemente en forma de una tableta. De acuerdo con esta modalidad, una administración dos veces al dia o tres veces al dia puede ser especialmente preferida puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como de 3,000/n mg, produciendo de este modo una tableta que contenga por ejemplo un máximo de 3,000/2 mg o 3,000/3 mg, respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo para mayor cumplimiento del paciente.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede proporcionar bajo condiciones conducidas in vitro la liberación inmediata o liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo. La liberación in vitro, es determinada preferiblemente de acuerdo con la Farmacopea Europea, preferiblemente por el método de paletas con disipador, 75 rpm, 37 °C, 900 mL de jugo gástrico artificial, pH 6.8.

El primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden independientemente uno del otro, estar presentes en la forma de dosificación farmacéutica al menos parcialmente en forma de liberación controlada. Por ejemplo, el primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser liberados de la forma de dosificación farmacéutica en una forma prolongada, por ejemplo, si se administran oralmente, rectalmente, o percutáneamente . Esas formas de dosificación farmacéutica son particularmente útiles para preparaciones de "una vez al día" o "dos veces al día", las cuales únicamente tienen que tomarse una vez al día, respectivamente, dos veces al día. Los materiales de liberación controlada adecuada son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención que proporciona la liberación del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo puede ser producida usando materiales, medios, dispositivos y procesos que son bien conocidos en la técnica anterior de las formas de dosificación farmacéutica.

Para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida como una tableta, por ejemplo, los ingredientes farmacológicamente activos de la composición farmacéutica pueden ser granulados con un soporte farmacéutico, por ejemplo ingredientes para tabletas convencionales como almidón de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida que contiene los ingredientes farmacológicamente activos en distribución homogénea. El término "distribución homogénea" significa que los ingredientes farmacológicamente activos se distribuyen uniformemente sobre toda la composición, de modo que la composición pueda ser fácilmente dividida en unidades de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras o cápsulas y similares. La composición sólida es entonces dividida en unidades de dosificación. Las tabletas o pildoras de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención también pueden ser recubiertas o compuestas de diferente manera, para proporcionar una forma de dosificación con una liberación controlada.

Si uno de los ingredientes farmacológicamente activos va a ser liberado antes que el otro ingrediente farmacológicamente activo, al menos 30 minutos o 1 hora antes, pueden ser preparadas formas de dosificación farmacéutica que tengan un perfil de liberación correspondiente. Un ejemplo de esa forma de dosificación farmacéutica es un sistema de liberación activado osmóticamente para alcanzar una liberación retardada de cualquiera del primer o el segundo ingrediente farmacológicamente activo desde una parte interna (núcleo) de la forma de dosificación farmacéutica vía un recubrimiento que en si contiene el otro ingrediente farmacológicamente activo el cual es liberado en consecuencia antes. En un sistema de liberación de este tipo, el cual es particularmente adecuado para la administración oral, al menos parte, y preferiblemente toda, la superficie del sistema de liberación, preferiblemente aquellas partes que entran en contacto con el medio de liberación, es/son semipermeable ( s ) , preferiblemente equipado (s) con un recubrimiento semipermeable, de modo que la(s) superficie ( s ) es/sean permeable (s) al medio de liberación, pero de manera sustancial, de manera preferible totalmente, impermeable ( s ) al ingrediente farmacológicamente activo, conteniendo en el núcleo, la(s) superficie ( s ) y/u opcionalmente el recubrimiento comprende (n) una abertura para liberar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo. Además, precisamente aquellas superficies que están en contacto con el medio de liberación están provistas con un recubrimiento que contiene y libera el otro ingrediente farmacológico. Esto preferiblemente significa un sistema en una tableta que comprende una abertura de liberación, un núcleo que contiene el primer o segundo ingrediente farmacológicamente activo, una porción polimérica que ejerce presión tras hincharse, una membrana semipermeable y un recubrimiento que contiene el otro ingrediente farmacológicamente activo. Las modalidades y ejemplos de sistemas de liberación accionados osmóticamente se encuentran, por ejemplo, descritas en las patentes Estadounidenses 4,765,989, 4,783,337 y 4,612,008.

Un ejemplo más de una forma de dosificación farmacéutica adecuada es una tableta de matriz de gel . Los ejemplos adecuados son proporcionados en las patentes Estadounidenses 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 y 5,455,046. Particularmente adecuadas una forma de dosificación de matriz retardante, como una distribución homogénea de la composición farmacéutica, por lo que, por ejemplo, un ingrediente farmacológicamente activo, es decir el primero o segundo ingrediente farmacológicamente activo, está distribuido en la región externa (la porción que entra en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro ingrediente farmacológicamente activo se encuentra distribuido dentro de la matriz. Para hacer contacto con el medio de liberación, la capa de la matriz externa inicialmente (y rápidamente) se hincha y libera primero el ingrediente farmacológicamente activo contenido en ella, seguido por la liberación significativamente (más controlada) del otro ingrediente farmacológicamente activo. Los ejemplos de una matriz adecuada incluyen matrices con 1 a 80% en peso de uno o más polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos como formadores de la matriz farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo, y la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata de ambos, el primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos. En este caso particular, se prefiere una administración múltiple diaria, en particular una administración dos veces al día, tres veces al día, o hasta seis veces al día.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo, y la liberación controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo. Este perfil de liberación puede ser realizado empleando los métodos anteriormente mencionados, por ejemplo el sistema de liberación activado osmóticamente que proporciona el primer ingrediente farmacológicamente activo en el recubrimiento y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en el núcleo, o la forma de dosificación de matriz retardante que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en la capa de la matriz externa y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en el interior de la matriz.

En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación controlada tanto del primer como el segundo ingredientes farmacológicamente activos.

En un aspecto más, la invención se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención respectivamente, en la prevención o tratamiento del dolor.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, son para usarse en el tratamiento del dolor, donde el dolor es preferiblemente dolor periférico, central o del músculo esquelético, y/o - dolor agudo, subagudo o crónico; y/o - dolor de moderado a severo; y/o - dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mezclado; y/o - dolor de la parte baja de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o - dolor postoperativo (postquirúrgico) , por cáncer o inflamatorio.

Para el propósito de la especificación, el "dolor agudo" se refiere preferiblemente al dolor que dura hasta aproximadamente 4 semanas, el "dolor subcutáneo" preferiblemente se refiere al dolor que dura más de 4 semanas hasta aproximadamente 12 semanas, y el "dolor crónico" preferiblemente se refiere al dolor que dura más de aproximadamente 12 semanas.

Preferiblemente, el dolor es seleccionado del grupo que consiste de dolor de cáncer, dolor neuropático periférico, la osteoartritis , dolor visceral crónico, dolor neuropático (polineuropatia diabética, dolor neuropático asociado con VIH, dolor neuropático postraumático, neuralgia postherpética, dolor asociado con quimioterapia) , neuralgia postzostérica, dolor neuropático postoperativo, dolor inflamatorio, migraña, dolor de la parte inferior de la espalda, fibromialgia y neuralgia trigeminal.

En una modalidad preferida, el dolor es dolor crónico, en particular dolor nociceptivo crónico y/o dolor inflamatorio crónico.

En otra modalidad preferida, el dolor es dolor no agudo o crónico, en particular, dolor postoperatorio (dolor postquirúrgico) .

En una modalidad preferida más, el dolor es seleccionado del grupo que consiste de polineuropatia diabética, neuralgia postzostérica, dolor neuropático postoperatorio, dolor de la parte inferior de la espalda y fibromialgia .

En lo siguiente, las dosis del primero y segundo ingrediente farmacológicamente activos son nuevamente expresadas al número de administraciones "n" por día, es decir, el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en el curso de 24 horas.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor neuropático que puede opcionalmente superponerse al dolor nociceptivo, donde la dosis del primer ingrediente farmacéuticamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 1/n yg a 800/n yg o 1/n yg a 600/n yg o 1/n yg a 400/n yg o 1/n yg a 250/n yg, de manera más preferible en el intervalo de 5/n yg a 150/n µqr de manera aún más preferible en el intervalo de 10/n \iq a 100/n yg, de manera más preferible en el intervalo de 20/n yg a 80/n yg y, en particular de manera más preferible en el intervalo de 30/n µ a 50/n yg. De acuerdo con esta modalidad, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 100/n mg a 3000/n mg.

En una modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor neuropático y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se encuentra en el intervalo de 1/n yg a 800/n yg o 1/n yg a 600/n yg o 1/n yg a 400/n yg o 1/n yg a 250/n yg, de manera más preferible en el intervalo de 5/n yg a 150/n yg, de manera aún más preferible en el intervalo de 10/n yg a 100/n yg, de manera más preferible en el intervalo de 20/n yg 80/n yg y en particular de manera más preferible en el intervalo de 30/n yg a 50/n yg; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se encuentra en el intervalo de 100/n mg a 5, 000/n mg, de manera más preferible en el intervalo de 250/n mg a 4, 500/n mg, de manera más preferible en el intervalo de 500/n mg a 4, 000/n mg, de manera más preferible en el intervalo de 750/n mg a 3, 500/n mg y en particular en el intervalo de 1,000/n mg a 3, 000/n mg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor nociceptivo el cual puede opcionalmente superponerse al dolor neuropático, donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica se encuentra preferiblemente en el intervalo de 50/n yg a 2, 000/n o 50 yg a 1, 400/n yg o 50/n yg a 1, 200/n yg o 50/n yg a 1, 000/n yg, de manera más preferible en el intervalo de 100/n yg a 800/n yg, de manera aún más preferible en el intervalo de 150/n yg a 650/n yg, de manera aún más preferible en el intervalo de 250/n yg a 550/n iq, y de manera más preferible en el intervalo de 350/n yg a 450/n yg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se encuentra en el intervalo de de 100/n mg a 3, 000/n mg.

En una modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor nociceptivo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se encuentra en el intervalo de 50/n µg a 2, 000/n o 50/n \iq a 1, 400/n iq o 50/n iq a 1,200/n µg o 50/n iq a 1, 000/n pg, de manera más preferible en el intervalo de 100/n g a 800/n µg, de manera aún más preferible en el intervalo de 150/n pg a 650/n pg, de manera aún más preferible en el intervalo de 250/n \iq a 550/n \iq, de manera más preferible en el intervalo de 350/n iq a 450/n pg; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se encuentra en el intervalo de 100/n mg a 5, 000/n mg, de manera más preferible en el intervalo de 250/n mg a 4, 500/n mg, de manera aún más preferible en el intervalo de 500/n mg a 4, 000/n mg, de manera más preferible en el intervalo de 750/n mg a 3, 500/n mg y en particular en el intervalo de 1, 000/n mg a 3, 000/n mg .

Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en una relación en peso tal que ejercerán un efecto terapéutico sinérgico tras la administración al paciente. Por lo tanto, el término "efecto terapéutico sinérgico" puede referirse a un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la prevención o el tratamiento del dolor (efecto analgésico sinérgico) , un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la prevención o tratamiento de la ansiedad (efecto ansiolitico sinérgico) asi como un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la prevención o tratamiento de la epilepsia (efecto anticonvulsivo sinérgico) . Las relaciones en peso adecuadas de los ingredientes farmacológicamente activos que generan el efecto terapéutico sinérgico pueden ser determinadas por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Un aspecto más de la invención se relaciona con un método para tratar o prevenir el dolor que comprende preferiblemente la administración dos veces al día o una vez al dia, preferiblemente oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto que necesite del mismo.

En una modalidad preferida particular, - el primer ingrediente farmacológicamente activo es (IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexano-1 , 1 ' pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina de acuerdo con fórmula (I) en forma de su base libre, o una sal de hemicitrato, clorhidrato o maleato del mismo; y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismos; y/o la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 20 µ9 a 80 pg o de 80 pg a 200 pg o de 200 pg a 800 g o de 800 pg a 1,200 pg; y/o la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 50 a 5,000 mg; en particular 50 mg a 4,000 mg, y/o - la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:30 a 1:1,000,000, preferiblemente de 1:500 a 1:500,000, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente; y/o - la composición farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor; y donde el dolor es periférico, central o músculo esquelético; y/o dolor agudo, subagudo o crónico; y/o dolor de moderado a severo; y/o dolor neuropático o psicógeno o nociceptivo o mezclado; y/o dolor de la parte inferior de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o dolor postoperativo (postquirúrgico) , por cáncer o inflamatorio; y/o la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una relación en peso tal que tras la administración a un paciente ejercerán un efecto terapéutico sinérgico; y/o - la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona una liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea; y/o - la forma de dosificación farmacéutica es para la administración oral; y/o - la forma de dosificación farmacéutica es para la administración una vez, dos veces o tres veces al día.

En un aspecto más, la invención se relaciona con un equipo que comprende la primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo como se describió anteriormente, y una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo como se describe anteriormente.

Una modalidad adecuada es un equipo en el cual la primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo y la segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo, aunque espacialmente separados, son proporcionados en una forma de presentación común, por ejemplo, de paquete.

Preferiblemente, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, donde la primera forma de dosificación farmacéutica puede ser administrada antes o después de la segunda forma de dosificación farmacéutica y donde la primera y segunda forma de dosificación farmacéuticas, son administradas ya sea via la misma o una diferente via de administración.

Para el propósito de la especificación, el término "administración simultánea" preferiblemente se refiere a la administración de la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica dentro de un intervalo de tiempo de 15 minutos entre si, mientras que el término "administración secuencial" se refiere preferiblemente a una administración de la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica dentro de un intervalo de tiempo de más de 15 minutos entre si.

En una modalidad preferida, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la para la administración al paciente vía la misma vía.

En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración al paciente vía diferentes rutas.

En una modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son administradas simultáneamente.

En otra modalidad preferida, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas son administradas secuencialmente .

En una modalidad preferida, la primera y/o la segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración una vez al día.

En otra modalidad preferida, la primera y/o la segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración múltiple diariamente, en particular, dos veces al día o tres veces al día.

En una modalidad preferida, la primera forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración una vez al día y la segunda forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces al día o tres veces al día .

Las vías o rutas de administración adecuadas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el equipo incluyen, pero no se limitan a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal , subcutánea, y/o rectal.

En una modalidad preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéuticas contenidas en el equipo son para la administración oral.

En otra modalidad preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéuticas contenidas en el equipo son para la administración parenteral, en particular la administración intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, o subcutánea.

En una modalidad preferida, la primera y la segunda forma de dosificación farmacéutica son para la administración oral simultánea una vez al día.

En otra modalidad preferida, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración oral, la administración simultánea múltiple diariamente, en particular, dos veces al día o tres veces al día.

En otra modalidad preferida todavía más, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica son cada una para la administración secuencial oral una vez al día .

En una modalidad preferida, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración secuencial una vez al día cada una, donde la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración vía diferentes rutas, por ejemplo, la administración oral y parenteral.

En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son cada una para la administración secuencial oral múltiple diariamente, en particular, dos veces al día o tres veces al día.

En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración secuencial múltiple diariamente cada una, en particular, dos veces al día o tres veces al dia, donde la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración vía diferentes rutas, por ejemplo, la administración oral y parenteral.

Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención, pero no deben constituirse en limitantes de su alcance .

Métodos farmacológicos: En lo siguiente, el primer ingrediente farmacológicamente activo ( IR, R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9'-dihidro-3'H-espiro [ciclohexano-1, 1' pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina fue empleado en forma de una sal de hemicitrato . Por lo tanto, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo son especificadas con respecto a la sal de hemicitrato.

Como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, se empleó ácido acetilsalicílico .

Modelo de incisión de la pata en ratas (dolor postoperativo) Los experimentos son llevados a cabo en ratas albinas macho (Sprague Dawley) con 170 g - 230 g de peso corporal de un criador comercial (Janvier; Francia) . Los animales fueron alojados bajo condiciones estandarizadas: ritmo de luz/oscuridad (06.00 h - 18.00 h luz, 18.00 h -06.00 h oscuridad); temperatura ambiente 20 °C - 24 °C; humedad relativa del aire 35% - 70%; 15 cambios de aire por hora, movimiento de aire <0.2 m/seg. A los animales se les dio agua de la llave y una dieta de alimento de laboratorio estándar (Ssniff R/M-Haltung, Ssniff Spezialdiáten GmbH, Soest, Alemania) ad libitum. Ambos fueron retirados durante la prueba. Todas las ratas fueron usadas únicamente una vez. Diez ratas fueron usadas por grupo experimental. Existieron al menos cinco días entre la entrega de los animales y el día de la cirugía.

Las ratas fueron colocadas en una jaula de plástico con un fondo de malla de alambre lo que permitió acceso total a las patas. Fue probado el umbral de retiro de la pata trasera después de estimulación mecánica con fibras electrónicas de von Frey (Somedic Sales AB, Horby, Suecia) . Los animales fueron colocados en una jaula de plástico con un fondo de malla de alambre lo que permitió acceso total a las patas. Se permitió adaptación del comportamiento durante 30 min. En cada caso, la respuesta de retiro fue medida en un área adyacente a la herida ( ipsilateral ) y a la misma área sobre la pata (contralateral ) . Dos horas después de la cirugía, se probó la hipersensibilidad primaria como el umbral de retiro táctil brevemente después de la administración del fármaco y a puntos de ruptura diferentes después de la aplicación del fármaco. Los animales inyectados con vehículo sirvieron como controles. Las mediciones de la presente fueron efectuadas antes de la cirugía y los dos umbrales fueron tomados por prueba y promediados.

La cirugía fue efectuada como se describió anteriormente (Brennan T.J., Vandermeulen E.P., y Gebhart G.F., Characterization of a rat model of incisional pain, Pain 1996; 64: 493-501). En breve, las ratas fueron anestesiadas con isoflurano, y se hizo una incisión longitudinal de 1 cm, a través de la piel y la fascia del aspecto plantar de la pata, partiendo del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos metatarsales . El músculo plantar fue elevado y cortado longitudinalmente. El origen e inserción del músculo permanecieron intactos. Después de la separación del músculo y hemóstasis con presión suave, la piel fue cerrada con dos suturas interrumpidas simples. Después de la cirugía, se permitió que las ratas se recuperaran en sus jaulas y los animales recuperaron la conciencia dentro de 2 a 5 minutos. Para asegurar una recuperación completa de la anestesia el valor basal de cada animal individual no fue registrado hasta 2 horas después de la cirugía.

El primer ingrediente farmacológicamente activo fue disuelto en DMSO al 5% y solución de glucosa al 95% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo fue disuelto en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i.v.) e intraperitoneal (i.p.) fueron efectuadas en un volumen de 5 mL/kg.

Los datos fueron registrados y la media calculada a partir de cinco valores de cada animal y medición.

Los valores medios de las latencias individuales se calcularon como el porcentaje del Efecto Máximo Posible (% MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula: %MPE = 100- [ (valor después de la aplicación - cirugía antes de la prueba previa )/( cirugía después de la prueba previa-cirugía antes de la prueba previa) · 100] Los valores individuales de % MPE fueron promediados para el grupo de tratamiento respectivo y expresados como la media de % MPE ± error estándar de la media (DEM) .

Los ingredientes farmacológicamente activos fueron administrados usando un esquema de dosificación escalonado logarítmicamente. Los resultados son presentados en gráficas como medias ± DEM contra el tiempo después de la cirugía.

Los datos fueron analizados por medio del análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con mediciones repetidas. El significado del tratamiento-, tiempo-tratamiento x efecto de interacción del tiempo fue analizado por medio del método estadístico Lambda de Wilks. En el caso de un efecto de tratamiento significativo, se efectuaron comparaciones por pares a los diferentes puntos de lectura efectuados por la prueba de diferencia significativa mínima de Fisher. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos si p <0.05.

Los estudios de interacción presentados aquí fueron efectuados comparando el efecto teóricamente aditivo de dosis definidas del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos con el efecto determinado experimentalmente de su combinación.

La ruta de aplicación fue intravenosa (i.v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo e intraperitoneal (i.p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Las pruebas se efectuaron usando dosis de 0.00215 mg/kg de peso corporal a 0.00681 mg/kg de peso corporal del primer ingrediente farmacológicamente activo y 100 mg/kg de peso corporal de ácido acetilsalicilico como el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

El tiempo de lectura del cálculo de eficacia en el caso de la administración combinada del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención corresponde al tiempo de lectura del efecto pico del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El efecto de los experimentos con combinaciones de dosis fijas mostró una mayor eficacia determinada experimentalmente que la eficacia calculada teóricamente. De este modo, los estudios de combinación demuestran una interacción sinérgica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con un segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Cuando se administraron combinados, el primer ingrediente farmacológicamente activo (0.00464 mg/kg de peso corporal i.v.) y el segundo ingrediente farmacológicamente activo (ácido acetilsalicilico, 100 mg/kg de peso corporal i.p.) mostraron una eficacia analgésica con un efecto máximo de 49% MPE en 30 min.

El análisis mostró la interacción sinérgica del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo 30 min después de la administración .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el umbral de retiro en g dependiendo del tiempo transcurrido después de la administración . dosis [mg/kg] • 0.0 + 0.0 vehículo ingrediente farmacológicamente activo + ingrediente farmacológicamente activo ipsilateral — contralateral OP: operación La figura 2 muestra el% MPE (efecto máximo posible) del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y segundo ingrediente farmacológicamente activos, y el% MPE teórico de la administración combinada del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos dependiendo del tiempo después de la administración . dosis [mg/kg] primer ingrediente 0.00464 farmacológicamente activo segundo ingrediente 100 farmacológicamente activo administración combinada del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo 0.00464 + 100 Valor aditivo teórico del primer ES5 ingrediente f rmacológicamen e activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo Los resultados experimentales que demuestran el efecto supraaditivo de la combinación del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se resumen en las siguientes tablas 1 a 5.

Tabla 1 : % MPE (efecto máximo posible) de la administración combinada de diferentes dosis del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos dependiendo del tiempo después de la administración: p: nivel de significado estadístico; n.s.: no significativo Tabla 2 : % MPE: GLM Mediciones Repetidas y Evaluación Estadística de los datos después del análisis de varianza de dos factores (ANOVA) y el LSD de Fisher: p: nivel de significado estadístico.

Tabla 3: ipsilateral: GLM Mediciones Repetidas y Evaluación Estadística de los datos después del análisis de varianza de dos factores (ANOVA) y el LSD de Fisher: p: nivel de significado estadístico.

Tabla 4: Contralateral : GLM Mediciones Repetidas y Evaluación Estadística de los datos después del análisis de varianza de dos factores (ANOVA) y el LSD de Fisher: p: nivel de significado estadístico.

Tabla 5 : % MPE (Efecto máximo posible) del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos y la administración combinada del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos, y el% MPE teórico de la administración combinada del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos dependiendo del tiempo después de la administración y el análisis de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos :

Claims (15)

REIVI DICACIONES

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de ( IR, 4i?) -6' -fluoro- , N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' pirano [3, 4, ] indol] -4-amina y sales fisiológicamente aceptables del mismo, y (b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo el cual es un componente de ácido salicilico seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicilico, ácido salicilico, salicilamida, etenzamida, salsalato, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, guacetisal, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( IR, 4R) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ ciclohexano-1,1'pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

3. La composición farmacética de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el segundo ingrediente farmacológicamente activo es seleccionado de ácido acetilsalicilico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene el primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos en una relación en peso tal que ejercerán un efecto terapéutico sinérgico tras la administración a un paciente.

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:30 a 1:1,000,000.

6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usarse en la prevención o tratamiento del dolor.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el dolor es: dolor periférico, central o del músculo esquelético, y/o - dolor agudo, subagudo o crónico; y/o - dolor de moderado a severo; y/o - dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mezclado; y/o - dolor de la parte inferior de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o dolor postoperativo (postquirúrgico) , por cáncer o inflamatorio.

8. Una dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

9. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 10 a 1,200 .

10. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 5 a 5,000 mg.

11. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:20 a 20:1 de la cantidad que es efectiva a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

12. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque es para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal , trandérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea o rectal.

13. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque proporciona bajo condiciones in vitro la liberación inmediata o liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

14. Un equipo, caracterizado porque comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, y una segunda forma de dosificación farmacéutica que contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la reivindicación 1 o 3.

15. El equipo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, ya sea por la misma o una ruta de administración diferente.