MX2014012349A - Nueva formulacion. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición a base de una matriz higroscópica, a un procedimiento para la preparación de la misma y a su uso en el tratamiento de enfermedades.
Description
NUEVA FORMULACION
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una formulación de combinación de dosis fija, a un procedimiento para la preparación de la misma y a su utilización en el tratamiento de enfermedades .
Antecedentes de la Invención
Los ingredientes farmacéuticos activos que muestran una funcionalidad éster, amida o tioéster, tales como 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , con frecuencia son sensibles a la humedad y frecuentemente muestran incompatibilidad química con una amplia variedad de excipientes farmacéuticos utilizados comúnmente; de esta manera, no puede considerarse la utilización de enfoques de composición típicos, tales como los sistemas de administración de fármacos basados en lípidos. La incorporación de la sustancia farmacológica en una matriz de polímero higroscópica puede ser crítica debido a la estabilidad tanto química como física. La sorción de la humedad por parte de excipientes en formas de dosificación sólidas puede conducir a considerables problemas de estabilidad en el caso de que el farmacéutico activo contenido sea inestable en agua debido a la presencia de un
Ref. 251308
grupo funcional sensible a la hidrólisis. Aunque en teoría los polímeros higroscópicos son capaces de retener la humedad en la composición, protegiendo de esta manera al ingrediente farmacéutico activo frente a la hidrólisis, resulta necesaria una cantidad bastante elevada de polímero para conseguirlo, lo que habitualmente conduce al decapado o al agrietamiento de la composición de tableta de liberación inmediata. De esta manera, habitualmente es imperativo impedir la retención de humedad durante el almacenamiento mediante una composición y un empaquetamiento primario adecuados.
La preparación de la composición según la presente invención muestra inesperadamente una mejor fluidez que las composiciones anteriores que comprendían un compuesto hidrofóbico inestable en agua con una consistencia cerosa. Por ejemplo, la composición según la presente invención no muestra un flujo de embudo extremo.
Breve Descripción de la Invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un compuesto hidrofóbico inestable en agua con una consistencia cerosa) , un superdesintegrante y atorvastatina.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1-(2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un compuesto
hidrofóbico inestable en agua con una consistencia cerosa) , un superdesintegrante , atorvastatina y por lo menos dos diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1.
La invención proporciona además un método para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un mamífero mediante la administración en un mamífero que necesita el tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición proporcionada por la invención.
La invención proporciona además una composición para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular. Una composición según la presente invención para el uso en el tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular también es parte de la invención.
La composición basada en una matriz higroscópica resulta útil para estabilizar químicamente un compuesto hidrofóbico y sensible a la hidrólisis con una consistencia cerosa, tal como 2-metilpropanotionato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , y para estabilizar las propiedades físicas de una tableta que comprende dicha composición.
Breve Descripción de las Figuras
La figura 1 es una reconstrucción 3D de todas las secciones de rayos X de una tableta producida según el Ejemplo 1.
La figura 2 es una reconstrucción 3D de todas las secciones de rayos X de una tableta según el Ejemplo A de placebo.
La figura 3 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , también conocida como Forma A.
La figura 4 es un esquema de la composición según la presente invención, la cual comprende el núcleo que comprende dalcetrapib (A) , la capa de separación (B) , el recubrimiento activo que comprende atorvastatina (C) y un recubrimiento de sellado o recubrimiento de película (D) .
La figura 5 es un esquema de la composición según la presente invención, la cual comprende una capa que comprende dalcetrapib (A) , otra capa que comprende atorvastatina (B) y un recubrimiento de sellado o recubrimiento de película (C) .
Descipción Detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones presentan los significativos proporcionados a continuación:
El término "densidad aparente" se refiere a una medición de la densidad de una sustancia no compactada, suelta, en donde el volumen de la sustancia incluye el aire atrapado entre las partículas. La densidad aparente se mide en un cilindro graduado según la Farmacopea Europea.
El término "diluyente" se refiere a un excipiente que completa el tamaño de una tableta o cápsula, haciéndola
práctica para producir y conveniente para el uso por parte del consumidor. Entre los diluyentes adecuados se incluyen, por ejemplo, los rellenos farmacéuticamente aceptables, tales como la celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®) , crospovidona micronizada, celulosa en polvo, lactosa secada por pulverización, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, fosfato cálcico dibásico, azúcares, alcoholes de azúcares, almidón de maíz, almidón, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal, polisacáridos y mezclas de los mismos.
El término "hidrofóbico" significa insoluble en agua, que no retiene humedad fácilmente, o que resulta afectado adversamente por el agua: incompatible con el agua o que presenta poca afinidad para el agua. En otras palabras, el fármaco o compuesto hidrofóbico no se dispersa espontáneamente en agua. Concretamente, hidrofóbico significa logP>3. Se obtiene logP por medición o, en ausencia de datos experimentales, se calcula como clogP según el modelo desarrollado por Moriguchi (S. Moriguchi , S. Hirono, I. Nakagome y H. Hirano, (1994) . "Comparison of reliability of log P valúes for drugs calculated by several methods", Chem Pharm Bull 1994, 42: 976-978).
El término "excipientes poliméricos higroscópicos" se refiere a excipientes poliméricos que retienen humedad, por ejemplo por absorción o adsorción, incluso a una humedad relativa de tan sólo 50%, a temperatura ambiente (por ejemplo
a aproximadamente 25 °C) . La absorción de humedad se mide, por ejemplo, por sorción dinámica de vapor a temperatura ambiente. A título de ejemplo, la higroscopicidad puede medirse de acuerdo con el método dado a conocer en la Farmacopea Europea - 6a edición (2008), Capítulo 5.11. La técnica de sorción dinámica de vapor mide el cambio de masa que se produce haciendo variar la concentración de vapor circundante al producto. Son "excipientes poliméricos higroscópicos" adecuados, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxietilmetilcelulosa, carboxipolimetileno, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polivinilpirrolidona reticulada micronizada, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa reticulada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, carboximetil almidón, almidón, almidón pregelatinizado o una mezcla de los mismos. En particular, "excipientes poliméricos higroscópicos" se refiere a hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada. Entre los ejemplos de "polímeros higroscópicos insolubles en agua" a temperatura ambiente (por ejemplo a aproximadamente 25 °C) se incluyen hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
carboxipolimetileno, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada, polivinilpirrolidona reticulada micronizada, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo y almidón.
El término "superdesintegrante" se refiere a desintegrantes que se expanden muy rápidamente al entrar en contacto con agua. En términos generales, los superdesintegrantes son agentes de desintegración que pueden utilizarse en una fracción de la cantidad utilizada de desintegrantes normales para obtener el mismo efecto. Entre los ejemplos de superdesintegrantes se incluyen la carboximetilcelulosa sódica reticulada (también conocida como croscarmelosa sódica) , glicolato de almidón sódico y polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como crospovidona) . La croscarmelosa sódica se encuentra disponible comercialmente de FMC Corp. bajo el nombre comercial Ac-Di-Sol® y de Avebe Corp. bajo el nombre comercial Primellose®. El glicolato de almidón sódica se encuentra disponible comercialmente de Penwest Pharmaceutical Co. bajo el nombre comercial Explotab® y de Avebe Corp. bajo el nombre comercial Primojel®. La crospovidona se encuentra disponible comercialmente de BASF Corp. bajo el nombre comercial Kollidon® CL y de International Specialty Chemicals Corp. bajo el nombre comercial Polyplasdone® . La
croscarmelosa también se encuentra disponible comercialmente de Mingtai Chemical Co. Ltd. bajo el nombre comercial DISOLCEL® y de J. Rettenmaier & Sóhne GmbH + Co (JRS) bajo el nombre comercial Vivasol®. Los superdesintegrantes más preferidos son la croscarmelosa sódica y crospovidona.
El término "inestable en agua" se refiere a la presencia de un grupo funcional sensible a la hidrólisis, tal como un éster, amida o tioéster.
El término "consistencia cerosa" se refiere a que la temperatura de transición vitrea (Tg) es inferior a 25 °C.
El término "sal metálica f rmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, hierro o zinc.
Los términos "PVA" y "PVOH" son intercambiables y se refieren a alcoholes polivinílicos que en particular son resinas polivinílicas que presentan grupos hidroxilo y que se obtienen a través de saponificación del acetato de polivinilo (acetato de vinilo polimerizado) . Más particularmente, el alcohol polivinílico se obtiene de Nippon-Gohsei (Gohsenol) .
El 2-metilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] también se conoce como S-(2-{ [1- (2 -etilbutil ) -ciclohexanocarbonil] -amino} -fenil) éster de ácido tioisobutírico, dalcetrapib o un compuesto de la fórmula I :
La atorvastatina se refiere a las sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de la atorvastatina, también conocidas como ácido [R- (R* , R* ) ] -2- (4 -fluorofenil) - ß , d- dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] - lH-pirrol-l-heptanoico, (2R-trans) 5- (4-fluorofenil) -2- (1- metiletil) -N, 4-difenil-l- [2- (tetrahidro- -hidroxi -6 -oxo-2H- piran-2-il) etil-lH-pirrol-3-carboxamida, ácido de atorvastatina o un compuesto de la fórmula (II' ) :
y sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables. La atorvastatina se refiere en particular a sales y/o hidrato farmacéuticamente aceptables del ácido [R* - (R* , R* ) ] -2 - (4 -fluorofenil) - ß , 5-dihidroxi-5- ( 1- metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1- heptanoico. La sal farmacéuticamente aceptable se selecciona
de entre sal monosódica, sal monopotásica, sal hemicálcica, sal de N-metilglucamina, sal de hemimagnesio o sal de hemizinc, en particular sal de hemicalcio o sal de hemimagnesio, más particularmente sal de hemicalcio. Más particularmente, la atorvastatina se refiere a la sal hemicálcica del ácido [R- (R* , R* ) ] -2- (4 -fluorofenil) - ß , d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-heptanoico, también conocido como sal hemicálcica de ácido [R- (R* , R* ) ] -2 - (4 - fluorofenil) - ß , d-dihidroxi-5- ( 1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico o ácido [R- (R* , R* ) ] -2- (4 -fluorofenil) - ß , d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-heptanoico, sal cálcica (2:1). Su estructura química puede representarse por la fórmula (II) :
Todavía más particularmente, la atorvastatina se refiere a ácido [R*- (R* , R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico, sal cálcica (2:1) trihidrato, más particularmente
en forma cristalina I, tal como se da a conocer en el documento WO9703959. La forma I se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos de aproximadamente 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.9, 12.2, 17.2, 19.5, 21.6, 22.0, 22.7, 23.3, 23.7, 24.4, 28.9 y 29.2 ± 0.2°, particularmente por picos de XRPD observados a un ángulo de difracción 2Theta de 11.9, 17.1 y 21.6 (±0.2°).
La atorvastatina de calcio actualmente se comercializa como Lipitor8. La atorvastatina Lipitor se ha descrito en EP1061073 Bl, EP0409281 Bl, EP0848705B1, EP 1148049 Bl, EP0247633B1 y en W09416693.
La atorvastatina es un inhibidor reversible sintético de la enzima microsómica H G-CoA reductasa. La atorvastatina habitualmente se administra por vía oral en forma de la sal cálcica del hidroxiácido activo en un intervalo de dosis de entre 10-80 mg/día. El ácido de atorvastatina se convierte en su lactona in vivo en seres humanos, y estas dos formas aparentemente presentan aproximadamente la misma área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) .
Las tabletas de Lipitor® para la administración oral comprenden 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de atorvastatina y los excipientes siguientes: carbonato cálcico, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina,
polietilenglicol , polisorbato 80, emulsión de simeticona, talco y dióxido de titanio. Además, el Lipitor® puede comprender cera de candelilla.
La atorvastatina es inestable, ya que es susceptible al calor, humedad, pH ambiental bajo y luz. En ambiente ácido, la atorvastatina se degrada formando lactona. Además, la atorvastatina se descompone rápidamente al exponerla a luz UV o fluorescente. La atorvastatina puede desestabilizarse por el contacto con porciones moleculares de otros componentes, tales como excipientes utilizados en la capa nuclear, capa dal o capa atv, y/o dalcetrapib. Por lo tanto, pueden resultar necesarios medios de estabilización para producir dosis farmacéuticas efectivas.
En otra modalidad de la presente invención, se encuentra presente por lo menos un aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable. En particular, el aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable se encontraría en estrecha proximidad a la atorvastatina. Más particularmente, el aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable se encuentra presente en el recubrimiento activo que comprende atorvastatina o en la capa atv. En particular, el aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre sales de metal alcalinotérreo, tales como carbonato cálcico, hidróxido cálcico, carbonato de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio,
aluminato de magnesio o hidróxido de aluminio y magnesio o una mezcla de los mismos. Más particularmente, el aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable es carbonato cálcico .
En otra modalidad de la invención, el polietilenglicol no se encuentra presente en el recubrimiento activo .
Según la presente invención, la composición debe mantener una buena tasa de disolución de la atorvastatina y el dalcetrapib, en particular similar a las composiciones de monoterapia de atorvastatina y dalcetrapib. En particular, la composición según la presente invención produce exposiciones de dalcetrapib y atorvastatina similares a las tabletas de monoterapia de referencia.
Más particularmente, según una modalidad más particular de la presente invención, la composición muestra un perfil de impurezas similar al de las tabletas de monoterapia de referencia, atorvastatina y dalcetrapib.
El carbonato cálcico presenta algunas incompatibilidades con el dalcetrapib y/o con algunas de las impurezas del dalcetrapib. Éste incrementa la formación de ácido isobutírico, que, a su vez, incrementa la formación de atorvastatina lactona.
Cuando el carbonato cálcico no está presente en el recubrimiento activo, se incrementa la velocidad de
disolución de la atorvastatina, lo que a su vez incrementa la disolución del dalcetrapib.
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes se indican en porcentaje en peso del peso total de la composición.
Se ha demostrado que el 2 -metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] es un inhibidor de la actividad de CETP en seres humanos (de Grooth et al., Circulation, 105:2159-2165, (2002) y en conejos (Shinkai et al., J. Med. Chem. 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); y Okamoto et al., Nature, 406(13), 203-207 (2000)). Se ha demostrado que el 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] incrementa el colesterol HDL plasmático en seres humanos (de Grooth et al., supra) y en conejos (Shinkai et al., supra; Kobayashi et al., supra; Okamoto et al., supra). Además, se ha demostrado que el 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] reduce el colesterol LDL en seres humanos (de Grooth et al., supra) y en conejos (Okamoto et al., supra) . Además, se ha demostrado que el 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] inhibe la progresión de la ateroesclerosis en conejos (Okamoto et al., supra). El 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-
etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , así como los métodos de preparación y uso del compuesto, se describen en la patente EP 1020439; Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000) o en los documentos WO 2007/051714, WO 2008/074677 o O2011/000793.
En una modalidad particular, el 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] es un sólido en forma cristalina o amorfa, más particularmente en forma cristalina. En una modalidad particular, el 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] se encuentra en la forma cristalina A.
La forma A se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos de aproximadamente 7.9°, 8.5o, 11.7°, 12.7o, 17.1°, 18.0°, 18.5°, 20.2°, 22.1°, 24.7° ± 0.2°, particularmente por picos de XRPD observados a un ángulo de difracción 2Theta de 1.9°, 11.7°, 17.1°, 18.5° (±0.2°) .
La composición puede utilizarse para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular, incluyendo, aunque sin limitarse a, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia (por ejemplo hiperlipidemia) , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica , hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, síndrome coronario agudo, hiperlipidoproteinemia, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero, especialmente en un ser humano (es decir, un hombre o una mujer) . La composición puede utilizarse para reducir la mortalidad y morbilidad cardiovascular.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno cardiovascular en un mamífero, comprendiendo el método la administración en un mamífero (particularmente un mamífero que necesita del mismo) de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición. El mamífero particularmente es un ser humano (es decir, un hombre o una mujer) . El ser humano puede ser de cualquier etnia (por ejemplo caucásico u oriental) . El trastorno cardiovascular particularmente se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero. Más particularmente, el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste de enfermedad cardiovascular,
enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, síndrome coronario agudo, hipoalf alipoproteinemia , hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, ateroesclerosis , hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperlipidoproteinemia , enfermedad vascular periférica, angina, isquemia e infarto de miocardio.
En una modalidad particular de la invención la composición comprende: a) un núcleo que comprende 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] y b) un recubrimiento activo que comprende atorvastatina, o la composición comprende: a) una capa que comprende 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (denominada en la presente como capa dal) y b) otra capa que comprende atorvastatina (denominada en la presente como capa atv) . En particular, el recubrimiento activo que comprende atorvastatina no se encuentra en contacto con el 2-metilpropanotioato de S-[2-( [[l-(2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En una modalidad particular de la invención, la composición es una tableta de dosis fija, particularmente en la forma de una tableta bicapa o en una tableta de recubrimiento activo.
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende: 10% a 69% en peso del peso total del núcleo o capa dal, particularmente 40% a 60% en peso del peso total del núcleo o capa dal, más
particularmente 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o capa dal de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende: 1% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 5% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de un superdesintegrante .
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende 30% a 70% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 30% a 60% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 40% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de por lo menos dos diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 10% a 69% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 40% a 60% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2-metilpropanotioato de S-[2-([[l-(2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
-1% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 5% a 10% en peso del peso total del
núcleo o de la capa dal, más particularmente 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de un superdesintegrante , y
- 30% a 70% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 30% a 60% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 40% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de por lo menos dos diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1, y
b) - atorvastatina .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, el superdesintegrante es un excipiente polimérico higroscópico. En particular, el excipiente polimérico higroscópico que actúa como superdesintegrante es croscarmelosa sódica.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
- croscarmelosa sódica; y
b) atorvastatina.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) un núcleo o una capa dal, que comprende:
2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; y
- croscarmelosa sódica, y
b) un recubrimiento activo o una capa atv, que comprende atorvastatina .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende además por lo menos un excipiente polimérico higroscópico adicional, en particular en el núcleo o en la capa dal .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende además por lo menos dos excipientes poliméricos higroscópicos, en particular en el núcleo o en la capa dal.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende además por lo menos tres excipientes poliméricos higroscópicos de los cuales dos son diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1, en particular en el núcleo o en la capa dal .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende 10% a 69% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2-metilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende: 10% a 69% en peso del
peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 40% a 60% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende 1% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 5% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 5% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica. Más particularmente, en una modalidad determinada, la composición comprende 5% a 7% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende por lo menos 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de los excipientes poliméricos higroscópicos, en particular 44% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 46% a 48% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, en donde los excipientes poliméricos higroscópicos son hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende por lo menos 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de los excipientes poliméricos higroscópicos, particularmente 34% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 40% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende por lo menos 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de los excipientes poliméricos higroscópicos adicionales, particularmente 34% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 40% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal .
En una modalidad particular, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 10% a 69% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 40% a 60% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
- 1% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 5% a 10% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica, y
- 30% a 90% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, particularmente 34% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, más particularmente 40% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de excipientes poliméricos higroscópicos, y
b) atorvastatina .
en donde los excipientes poliméricos higroscópicos se seleccionan de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, la composición comprende :
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
- 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica,
- 32% a 41% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico insoluble en agua, y
- 4% a 5% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico soluble en agua, y
b) atorvastatina.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, en donde los
excipientes poliméricos higroscópicos se seleccionan de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxietilmetilcelulosa, carboxipolimetileno, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polivinilpirrolidona reticulada micrcnizada, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa reticulada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, carboximetil almidón, almidón y almidón pregelatinizado .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, en donde los excipientes poliméricos higroscópicos se seleccionan de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, los dos diluyentes son excipientes poliméricos higroscópicos. En particular, los excipientes poliméricos higroscópicos que actúan de diluyentes son etilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulada micronizada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, almidón y almidón pregelatinizado .
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, se encuentran presentes por lo menos dos excipientes poliméricos higroscópicos.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, el superdesintegrante y por lo menos uno de los diluyentes, o por lo menos dos diluyentes son excipientes poliméricos higroscópicos. Más particularmente, por lo menos el superdesintegrante y uno de los diluyentes son excipientes poliméricos higroscópicos.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, el superdesintegrante y los dos diluyentes son excipientes poliméricos higroscópicos.
En determinadas modalidades de la presente invención según se define en la presente, por lo menos 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal son excipientes poliméricos higroscópicos, particularmente 44% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal.
En determinadas modalidades de la presente invención, el superdesintegrante es croscarmelosa sódica. En particular, la presente invención comprende hasta 6% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica.
La invención proporciona una composición físicamente estable que comprende: a) por lo menos 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2 -etilbutil ) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenilo] , un inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de
colesterilo (CETP) incluida en una tableta de matriz de polímero higroscópico químicamente protector consistente de por lo menos un polímero higroscópico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) , hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) , carboxipolimetileno
(Carbómero) , metilcelulosa (MC) , etilcelulosa (EC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) , polivinilpirrolidona reticulada micronizada (crospovidona micronizada) , carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica, CMC Na) , carboximetilcelulosa cálcica (croscarmelosa cálcica, CMC Ca) , carboximetilcelulosa reticulada (CMC reticulada) , celulosa microcristalina (MCC) , celulosa microcristalina silicificada (MCC silicificada) , celulosa en polvo, carboximetil almidón (glicolato de almidón sódico) , almidón (almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de tapioca) , almidón pregelatinizado o una combinación de los mismos en una cantidad de particularmente 40% en peso o superior al peso total del núcleo o de la capa dal, y b) atorvastatina .
La invención proporciona una composición físicamente estable que comprende: a) un núcleo o capa dal que comprende por lo menos 2 -metilpropanotioato de S-[2-([[l-(2-etilbutil) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenilo] , un
inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) incluida en una tableta de matriz de polímero higroscópico químicamente protector consistente de por lo menos un polímero higroscópico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) , hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) , carboxipolimetileno (Carbómero) , metilcelulosa ( C) , etilcelulosa (EC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) , polivinilpirrolidona reticulada micronizada (crospovidona micronizada) , carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica, CMC Na) , carboximetilcelulosa cálcica (croscarmelosa calcica, CMC Ca) , carboximetilcelulosa reticulada (CMC reticulada) , celulosa microcristalina (MCC) , celulosa microcristalina silicificada (MCC silicificada) , celulosa en polvo, carboximetil almidón (glicolato de almidón sódico), almidón (almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de tapioca), almidón pregelatinizado o una combinación de los mismos en una cantidad de particularmente 40% en peso o superior del peso total del núcleo o de la capa dal , y b) una segunda capa o capa externa que comprende atorvastatina.
En particular, la presente invención proporciona una composición físicamente estable que comprende:
a) por lo menos 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1-(2-etilbutil) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenilo] incluido en una tableta de matriz de polímero higroscópico químicamente protectora que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada, y
b) atorvastatina .
La invención proporciona una composición físicamente estable que comprende: a) por lo menos 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2 -etilbutil ) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenilo] incluido en una tableta de matriz de polímero higroscópico químicamente protectora que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada, en una cantidad de particularmente 40% en peso o superior del peso total del núcleo o de la capa dal, y b) atorvastatina .
Habitualmente , la puesta en contacto de un ingrediente farmacéuticamente activo sensible a la humedad con una cantidad elevada de polímeros higroscópicos tales como HPMC, HPC, PVP, crospovidona, CMC, CMC reticulada y MC se considera crítica para la estabilidad física.
Inesperadamente se ha encontrado que, en el caso del 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , un inhibidor de
CEPT hidrofóbico sensible a la hidrólisis, podría observarse un efecto inverso. Resultó posible estabilizar ambos, el ingrediente farmacéuticamente activo y la tableta de liberación inmediata, por la incorporación del compuesto activo en una matriz polimérica higroscópica que comprende:
Ingrediente Cantidad relativa respecto al peso total del núcleo o capa dal [%]
2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2- > 50%
etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo]
Polímero higroscópico insoluble en agua > 40%
Polímero higroscópico soluble en agua > 4%
Otros excipientes < 6%
Además, inesperadamente se ha encontrado que el incremento de la cantidad de los polímeros higroscópicos desde su intervalo habitual de 10% y 20% en peso a más de 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal en presencia de compuesto hidrofóbico no conduciría al decapado o agrietamiento de la composición de tableta de liberación inmediata, como sería esperable . Por lo tanto, el compuesto hidrofóbico evita la formación de grietas en la tableta de liberación inmediata cuando más del 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal consiste de excipientes poliméricos higroscópicos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) -48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) ) , y
- por lo menos 30% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de excipientes poliméricos higroscópicos en peso de la composición, particularmente 44% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal, y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
- 40% a 45% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico insoluble en agua, y
- 4% a 5% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico soluble en agua, y
b) atorvastatina.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-
etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) ) , y
- por lo menos 30% en peso, particularmente 44% a 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada, y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) ) ,
- 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica, y
- 35% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y crospovidona micronizada, y
b) atorvastatina.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o
de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] (un inhibidor hidrofóbico e inestable en agua de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) ) ,
- menos de 12% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de crospovidona micronizada, y
- 35% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica, y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 2 -metilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- croscarmelosa sódica; y
b) atorvastatina.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- celulosa microcristalina;
- crospovidona micronizada;
- hidroxipropilmetilcelulosa;
- croscarmelosa sódica; y
b) atorvastatina
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- manitol;
- crospovidona micronizada;
- hidroxipropilmetilcelulosa;
- croscarmelosa sódica; y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- manitol;
- crospovidona micronizada ;
- hidroxipropilmetilcelulosa;
- croscarmelosa sódica;
- celulosa microcristalina; y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -etilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- 24% a 26% en peso del peso total del núcleo o de
la capa dal de celulosa microcristalina;
- 11% a 12% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de crospovidona micronizada;
- 4% a 5% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de hidroxipropilmetilcelulos ;
- 4% a 6 % en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica; y
b) atorvastatina .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende:
a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -etilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil ) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- 24% a 26% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de celulosa microcristalina;
- 11% a 12% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de crospovidona micronizada;
- 4% a 5% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de hidroxipropilmetilcelulosa ;
- 4% a 6 % en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica;
- 0% a 1% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de estearato de magnesio;
- 0% a 1% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de dióxido de silicio coloidal;
- 0% a 1% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de estearilfumarato sódico; y
b) atorvastatina .
En determinadas modalidades de la presente invención, el recubrimiento activo comprende:
- 3% a 55% en peso del peso total del recubrimiento activo de atorvastatina;
10% a 50% en peso del peso total del recubrimiento activo de un polímero formador de película seleccionado de entre alcohol polivinílico, hidroxipropilmeti1celulosa, hidroxilpropilcelulosa, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol o copovidona (copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo) o una combinación de los mismos;
- 0% a 50% en peso del peso total del recubrimiento activo de un relleno, tal como lactosa monohidrato o celulosa microcristalina;
- 0% a 5% en peso del peso total del recubrimiento activo de un plastificador, tal como triacetina, citrato de trietilo o polietilenglicol ;
- 0% a 45% en peso del peso total del recubrimiento activo de un deslizante/agente antipegajosidad como talco, monoestearato de glicerina u otros;
- 0% a 2% en peso del peso total del recubrimiento
activo de un espesante como carboximetilcelulosa sódica o hidroxiletilcelulosa u otros;
0% a 25 % en peso del peso total del recubrimiento activo de colorante como dióxido de titanio, óxidos de hierro o cualquier otro colorante o mezcla de los mismos .
En determinadas modalidades de la presente invención, el recubrimiento activo comprende:
- atorvastatina;
- alcohol polivinílico;
- croscarmelosa sódica;
- triacetina;
- talco; y
- simeticona.
En determinadas modalidades de la presente invención, el recubrimiento activo comprende:
- atorvastatina;
- alcohol polivinílico,- - croscarmelosa sódica;
- triacetina;
- talco; y
- simeticona.
En determinadas modalidades de la presente invención, el recubrimiento activo comprende:
45 % a 55% en peso del peso total del
recubrimiento activo de atorvastatina;
10 % a 30% en peso del peso total del recubrimiento activo de alcohol polivinílico;
- 0 % a 5% en peso del peso total del recubrimiento activo de croscarmelosa sódica;
- 0 % a 1 % en peso del peso total del recubrimiento activo de triacetina;
5% a 40%, más particularmente 10% a 25%, todavía más particularmente de 18% a 22% en peso del peso total del recubrimiento activo de talco; y
- 3 % a 8%, más particularmente entre 4.5% y 5.5% en peso, del peso total del recubrimiento activo de simeticona .
En una modalidad determinada de la invención, la composición comprende:
a) 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
- celulosa microcristalina;
- crospovidona micronizada,- - hidroxipropilmetilcelulosa;
- croscarmelosa sódica; y
atorvastatina
- alcohol polivinílico;
- croscarmelosa sódica;
- triacetina;
- calcio; y
- simeticona.
En otra modalidad según la presente invención, el recubrimiento activo que comprende atorvastatina comprende:
- 5.41, 10.82, 21.65 o 43.28 mg de atorvastatina;
- 0.6 a 4.8 mg (0.18 a 1.44 mg)1 de suspensión de simeticona USP (30% de sólidos) ;
- 20.00 a 60.00 mg de PVA EG -05 PW;
- 0.00 a 40.00 mg de lactosa monohidrato;
- 2.00 a 6.00 mg de triacetina;
- 18.00 a 54.00 mg de talco; y
- 0.00 a 0.50 mg de carboximetilcelulosa sódica.
En otra modalidad según la presente invención, la capa atv que comprende atorvastatina comprende:
- atorvastatina;
- lactosa;
- celulosa microcristalina;
- croscarmelosa sódica;
carbonato de magnesio, carbonato de calcio u óxido de magnesio;
- hidroxipropilcelulosa (HPC) ;
- polisorbato 80; y
- estearato de magnesio.
En una modalidad determinada de la presente invención, la capa atv comprende:
- 1% a 18% en peso del peso total de la capa atv de atorvastatina ;
- 5% a 50% en peso del peso total de la capa atv de lactosa monohidrato;
- 10% a 55% en peso del peso total de la capa atv de celulosa microcristalina ;
- 3% a 15% en peso del peso total de la capa atv de croscarmelosa sódica;
- 3% a 50% en peso del peso total de la capa atv de un aditivo estabilizador farmacéuticamente aceptable, en particular CaCÜ3 o MgC03 o MgO;
- 0.3% a 5 % en peso del peso total de la capa atv de hidroxipropilcelulosa;
- 0% a 1% en peso del peso total de la capa atv de polisorbato 80; y
- 0% a 1.5% en peso del peso total de la capa atv de estearato de magnesio.
En una modalidad particular, la composición en la presente se recubre con una película, en particular con un recubrimiento de polímero, tal como HPMC y HPC o alcohol polivinílico-polietilenglicol (Kollicoat® IR) o un recubrimiento a base de alcohol polivinílico (recubrimiento a base de PVA) , particularmente con 30 mg o menos de un recubrimiento a base de PVA, más particularmente con 20 mg de recubrimiento a base de PVA.
En una modalidad particular, la composición en la presente se recubre con una película de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP VA 64, también conocido como Kollidon® VA 64) , citrato de trietilo, talco y dióxido de titanio.
Alternativamente al polímero formador de película, el plastificador, el rellenador y los aditivos de color puede utilizarse una mezcla lista para utilizar tal como Opadry II claro .
En una modalidad determinada de la presente invención, el núcleo que comprende dalcetrapib se separa del recubrimiento activo que comprende atorvastatina por una capa de separación. En particular, la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco. En otra modalidad, la capa de separación comprende copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP VA 64, también conocido como Kollidon® VA 64), triacetina y talco.
En una modalidad determinada de la presente invención, la composición comprende un recubrimiento de sellado o un recubrimiento de película, tal como se muestra en la figura 4. En particular, el recubrimiento de sellado comprende alcohol polivinílico, triacetina, dióxido de titanio y talco.
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición es una composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede encontrarse, por ejemplo, en forma de una pildora, cápsula o tableta, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada de 2-metilprcpanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenilo] y atorvastatina y en particular recubierta para facilitar la deglución, en forma de unos polvos o granulos. En particular, la composición farmacéutica se encuentra en forma de una tableta que comprende 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , atorvastatina y los componentes de la tableta utilizados y descritos en la presente. Para la administración oral, los polvos finos o gránulos pueden contener agentes diluyentes, dispersantes y/o de superficie activa y pueden encontrarse presentes en, por ejemplo, cápsulas o sobres en estado seco, o en tabletas en las que pueden incluirse aglutinantes y lubricantes. También pueden encontrarse presentes en la composición farmacéutica componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o agentes emulsionantes.
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende 100 mg a 600 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . En particular, la composición comprende 150 mg a 450 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . Más particularmente, la
composición comprende 250 mg a 350 mg de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . Más particularmente, la composición comprende 250 mg a 350 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En determinadas modalidades de la presente invención, la composición comprende 300 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] y 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de atorvastatina .
En otra modalidad de la presente invención, la composición comprende para el uso pediátrico 25 mg a 300 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . En particular, la composición pediátrica comprende 75 mg a 150mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En otra modalidad de la presente invención, la composición comprende para el uso pediátrico, 150 mg de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] y 5 mg, 10 mg o 20 mg de atorvastatina .
El inhibidor de CETP puede administrarse en el mamífero en cualquier dosis adecuada (por ejemplo para conseguir una cantidad terapéuticamente efectiva) . Por
ejemplo, una dosis adecuada de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto I para la administración en un paciente será de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1800 mg al día. Una dosis deseada es particularmente de entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 900 mg al día. Una dosis preferida es de aproximadamente 600 mg al día.
En otra modalidad, la invención proporciona un kit que comprende una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] y atorvastatina y por lo menos 30% en peso de excipientes poliméricos higroscópicos en peso de la composición, información de prescripción también conocida como "prospecto", un paquete blíster o botella (HDPE o vidrio) y un recipiente. La información de prescripción incluye particularmente recomendaciones al paciente respecto a la administración de 2-metilpropanotioato de S- [2-([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] con los alimentos, especialmente para mejorar la biodisponibilidad del 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . Más particularmente, la información de prescripción incluye recomendaciones al paciente respecto a la administración de 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] y atorvastatina con los alimentos, especialmente para mejorar la biodisponibilidad del 2-
metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En otra modalidad, la invención proporciona un kit que comprende una composición tal como se describe en la presente, información de prescripción también conocida como "prospecto" , un paquete blíster o botella (HDPE o vidrio) y un recipiente. La información de prescripción incluye particularmente recomendaciones al paciente respecto a la administración de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] con los alimentos, especialmente para mejorar la biodisponibilidad del 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] . Más particularmente, la información de prescripción incluye recomendaciones al paciente respecto a la administración de 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] con los alimentos, especialmente para mejorar la biodisponibilidad del 2-metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
En otra modalidad, la invención proporciona un kit que comprende una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 2 -metilpropanotioato de S- [2-( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] y atorvastatina , y por lo menos 30% en peso de excipientes poliméricos higroscópicos en peso de la composición, información de prescripción, un paquete blíster o botella y
un recipiente. En una modalidad particular, la invención proporciona el kit descrito en la presente, en donde la información de prescripción incluye recomendaciones para el paciente respecto a la administración de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] con los alimentos.
En otra modalidad, la invención proporciona una tableta que comprende la composición tal como se describe en la presente.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición tal como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención del trastorno cardiovascular, en particular en donde el 2-metilpropanotioato de S- [2 - ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] se administra a una dosis diaria de 100 mg y 1800 mg, particularmente entre 300 mg y 900 mg, más particularmente 600 mg, particularmente en el que 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] se administra con los alimentos.
En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular 2-metilpropanotioato de S- [2-( t [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ;
crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa;
b) pulverizar hasta 0.5% en peso de HPMC en agua o en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados;
d) mezclar la celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) ;
e) comprimir las tabletas;
f) recubrimiento de película acuosa con la capa de separación, en particular la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco;
g) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento activo, en particular el recubrimiento activo comprende atorvastatina, alcohol polivinílico, triacetina, talco, simeticona y opcionalmente croscarmelosa sódica.
En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular 2 -metilpropanotioato de S- [2-( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa;
b) pulverizar hasta 0.5% en peso de HPMC en agua o
en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados;
d) mezclar la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) ;
e) comprimir las tabletas;
f) recubrimiento de película con la capa de separación, en particular la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco;
g) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento activo, en particular el recubrimiento activo comprende atorvastatina, alcohol polivinílico, triacetina, talco y opcionalmente simeticona y/u opcionalmente croscarmelosa sódica; y
h) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento de sellado, en particular el recubrimiento de sellado comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco, opcionalmente dióxido de titanio y/o agente colorante,
En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, tal como se describe en la presente, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular 2 -metilpropanotioato de S- [2-( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
crospovidona micronizada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y opcionalmente con hidroxipropilmetilcelulosa ;
b) pulverizar hasta 0.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa en agua o en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, más particularmente en 20% de etanol en peso/80% de agua en peso sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados;
d) mezclar la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) ;
e) comprimir las tabletas;
f) recubrimiento de película con la capa de separación, en particular la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco;
g) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento activo, en particular el recubrimiento activo comprende atorvastatina, alcohol polivinílico, croscarmelosa sódica, triacetina, talco y opcionalmente simeticona y/o croscarmelosa sódica;
h) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento de sellado, en particular el recubrimiento de sellado comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco, opcionalmente dióxido de titanio y/o agente colorante.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, tal como se describe en la presente, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
crospovidona micronizada, manitol, croscarmelosa sódica e hidroxipropilmeti1celulosa;
b) pulverizar hasta 0.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa en agua o en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, más particularmente en 20% de etanol en peso/80% de agua en peso sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados; y
d) mezclar la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) ;
e) comprimir las tabletas;
f) recubrimiento de película con la capa de separación, en particular la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco;
g) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento activo, en particular el recubrimiento activo comprende atorvastatina, alcohol polivinílico, croscarmelosa sódica, triacetina, talco y opcionalmente simeticona y/o croscarmelosa sódica;
h) recubrimiento de película acuosa con un recubrimiento de sellado, en particular el recubrimiento de sellado comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco, opcionalmente dióxido de titanio y/o agente colorante.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, tal como se describe en la presente, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular, el compuesto inestable en agua con una consistencia cerosa, crospovidona micronizada, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica;
b) pulverizar la hidroxipropilmetilcelulosa en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, más particularmente en 20% de etanol en peso/80% de agua en peso sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados;
d) mezclar la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) ;
e) comprimir las tabletas;
f) recubrimiento de película con la capa de separación, en particular la capa de separación comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco;
g) recubrimiento de película acuosa con el recubrimiento activo, en particular el recubrimiento activo
comprende atorvastatina, alcohol polivinílico, croscarmelosa sódica, triacetina, talco y opcionalmente simeticona y/o croscarmelosa sódica;
h) recubrimiento de película acuosa con un recubrimiento de sellado, en particular el recubrimiento de sellado comprende alcohol polivinílico, triacetina y talco, opcionalmente dióxido de titanio y/o agente colorante.
En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la capa dal, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar y granular 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,
crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa;
b) pulverizar hasta 0.5% en peso de HPMC en agua o en 10%-30% de etanol en peso/70%-90% de agua en peso, sobre los gránulos obtenidos según la etapa a) ;
c) secar los granulados;
d) mezclar la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearilfumarato sódico con los granulados secos obtenidos según la etapa c) .
En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la capa atv, que comprende las etapas siguientes:
a) tamizar cada uno de los componentes siguientes: trihidrato de sal cálcica de ácido [R* - (R* , R* ) ] -2 - (4-
fluorofenil) -ß, 5-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-heptanoico (2:1), lactosa, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, carbonato de magnesio u óxido de magnesio y croscarmelosa sódica y mezclarlos para obtener una mezcla de polvos secos;
b) granular en un granulador de alta cizalla mediante pulverización de HPC y Polisorbato 80 en agua, sobre la mezcla de polvos secos obtenida según la etapa a) ;
c) tamizado húmedo de los gránulos obtenidos y secado de los granulados;
d) tamizado seco de los gránulos a través de un tamiz de 0.9 mm y mezcla de celulosa microcristalina (para la concentración de dosis de 5 mg y 10 mg de atorvastatina) , croscarmelosa sódica, lactosa (para las dosis de 5 mg y 10 mg de atorvastatina) y estearato de magnesio con los granulados secos obtenidos según la etapa c) .
En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición según la presente invención, que comprende las etapas siguientes:
a) comprimir la mezcla obtenida a partir de la capa dal, etapa d) , y la mezcla obtenida de la capa atv, etapa d) ; y
b) recubrimiento de película de la tableta comprimida obtenida en la etapa a)
Procedimiento de Manufactura:
En la presente, API 1 se refiere a la sustancia
activa 2-metilprcpanoticato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , que es un compuesto hidrofóbico inestable en agua con una consistencia cerosa . API 2 se refiere en los Ejemplos 2 a 70 a la sustancia activa trihidrato (2 : 1) de sal cálcica de ácido [R*- (R* ,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 5-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] - H-pirrol-l-heptanoico. En los Ejemplos 1 a 70, API 1 se refiere a 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] de fórmula (1 1 ) en forma cristalina.
La composición de la presente invención puede prepararse según cualquier procedimiento conocido que resulte en el mantenimiento de API 1 sustancialmente en la forma cristal ina ( la cantidad de API 1 hidrofóbico en estado amorfo no excede 10% en peso) . Además , la composición de la presente invención puede prepararse según cualquier procedimiento conocido que resulte en el mantenimiento de API 1 sustancialmente en la forma cristalina (la cantidad del compuesto hidrofóbico inestable en agua con una consistencia cerosa sustancialmente en estado amorfo no excede 10% en peso) .
La composición de la presente invención puede prepararse según cualquier procedimiento conocido que resulte en el mantenimiento de API 2 sustancialmente en la forma cristal ina ( la cantidad de API 2 en estado amorfo no excede 10% en peso) . Además , la composición de la presente invención puede prepararse según cualquier procedimiento conocido que
resulte en el mantenimiento de API 2 sustancialmente en la forma cristalina (la cantidad de API 2 en estado amorfo no excede 10% en peso) .
El procedimiento para preparar la composición de núcleo o de capa dal según la invención puede comprender las etapas siguientes:
1) disolver hidroxipropilmetilcelulosa (0.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa total) en 20% de etanol en peso y 80% de agua en peso bajo agitación constante;
2) cargar el granulador (mezclador de alta cizalla: por ejemplo Diosna®) granulador vertical con impulsor en la parte inferior, con S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , crospovidona micronizada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y el resto de hidroxipropilmetilcelulosa;
3) mezclar los componentes del granulado seco utilizando el impulsor y una cuchilla;
4) humectar el granulado por pulverización del fluido de granulación bajo mezcla constante utilizando el impulsor y la cuchilla;
5) amasado del granulado húmedo utilizando impulsor y cuchilla;
6) descargar el granulado húmedo, tamizándolo sobre un molino cónico [por ejemplo Frewitt® (molino de tamizado con impulsor giratorio) , dotado de un tamiz cuadrado de 10 mm y cargarlo en el secador de lecho fluidizado;
7) secar el granulado en el secador de lecho fluidizado (por ejemplo Glatte) con temperatura del aire de entrada < 60°C hasta alcanzar la LOD (pérdida en el secado) final de = 3.5% en peso;
8) descargar el granulado seco y molerlo utilizando un molino de impacto dotado de un tamiz de perforación circular de 1.5 mm (por ejemplo Frewitt® (molino de impacto con martillo giratorio) ;
9) añadir los componentes de la fase externa (por ejemplo, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearilfumarato sódico) sobre un tamiz dotado de una malla de perforación circular de 1 mm para el granulado;
10) mezclar todos los componentes en un mezclador de contenedor (por ejemplo Tumblemix® (mezcla de caída libre en mezclador de contenedor) ) ;
11) comprimir las tabletas en una tableteadora giratoria con baja fuerza de compresión (aproximadamente 6 kN) (por ejemplo Korsch® (potencia asistida) ) .
El procedimiento para preparar la composición de recubrimiento activo según la invención puede comprender las etapas siguientes:
El procedimiento para preparar la composición de tableta en capas según la invención puede comprender las etapas siguientes:
12) preparar la suspensión de recubrimiento para la capa de separación por la dispersión del alcohol polivinílico
en un parte del agua;
13) dispersar el talco en otra parte del agua por homogenización;
14) preparar una mezcla de PVA disuelto en agua tal como se ha obtenido en 12) , talco suspendido en agua tal como se ha obtenido en 13) , triacetina y cualquier agua restante;
15) cargar las tabletas obtenidas en 11) en el tambor perforado de recubrimiento;
16) precalentar las tabletas en el tambor perforado hasta alcanzar una temperatura de salida de 40 °C a 45 °C;
17) pulverizar la suspensión de recubrimiento de la capa de separación obtenida en 14) sobre las tabletas bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
18) secar las tabletas recubiertas con película bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
19) preparar la suspensión de recubrimiento para la capa de recubrimiento activo mediante la dispersión del alcohol polivinílico en un parte del agua;
20) dispersar simeticona, atorvastatina y talco en otra parte del agua por homogenización;
21) preparar una mezcla de PVA disuelto en agua tal como se ha obtenido en 19) , la suspensión que contiene atorvastatina tal como se ha obtenido en 20) , triacetina y cualquier agua restante;
22) pulverizar la suspensión de recubrimiento de la capa de recubrimiento activo obtenida en 21) sobre las tabletas bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
23) secar las tabletas recubiertas con película bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
24) preparar la suspensión de recubrimiento para la capa de sellado mediante la dispersión del alcohol polivinílico en una parte del agua;
25) dispersar talco, dióxido de titanio y/o cualquier colorante en otra parte del agua mediante homogenización;
26) preparar una mezcla de PVA disuelto en agua tal como se ha obtenido en 24) , la suspensión tal como se ha obtenido en 25) , triacetina y cualquier agua restante;
27) pulverizar la suspensión de recubrimiento de la capa de sellado obtenida en 26) sobre las tabletas bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
28) secar las tabletas recubiertas con película bajo rotación constante del tambor perforado de recubrimiento;
29) descargar las tabletas recubiertas con película;
30) grabado de las tabletas recubiertas con película.
Otras características y modalidades de la invención se pondrán de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes,
úlNce
los cuales se proporcionan a título ilustrativo de la invención y no limitativo de su alcance previsto.
Los Ejemplos 1 a 46 y el Ejemplo A de placebo se prepararon según los procedimientos generales anteriormente indicados, en donde API 1 en el Ejemplo A se ha sustituido por manitol. Los Ejemplos 47 a 70 se prepararon según los procedimientos generales anteriormente indicados. Los Ejemplos 22 a 30, 36 a 46 y 62 a 70 se recubrieron todos con película de 20 mg de un recubrimiento a base de PVA (por ejemplo Opadry®, por ejemplo Opadry II blanco 85F18422) .
Ejemplo No. 1
Cantidad/ Polímero
Masa/Unidad
Unidad higroscópico
Ingrediente
Insoluole Soluble
[mg] [%]
en agua en agua
API 1 300.00 52.54 N/A N/A
Celulosa microcristalina (tipo
66.00 11.56 +
101)
Crospovidona micronizada 66.00 11.56 +
<?
? HPMC (2910 3cp) 24.00 4.20 +
(0 CMC Na 34.00 5.95 +
Dióxido de silicio coloidal 3.00 0.53 N/A N/A
0
Estearilfumarato sódico 3.00 0.53 N/A N/A 0
Celulosa microcristalina (tipo
75.00 13.35 +
102)
Núcleo de tableta total 571.00 100.00
Cantidad de polímeros 42.21% 4.20% higroscópicos
Cantidad total de polímeros 46.41%
higroscópicos
Ejemplo No. 2
d Capae
iillddúb Cl Rtt Napaecrmenseaoeuoacvoceo Masa/Unidad separaci Ingrediente
[mg]
Según el Ejemplo 1 571.00
HPMC (2910 3cp) 5.00
HPC (Klucel LF) 5.00 tí triacetina 1.00
9.00 talco
API 2 5.41
Citrato de trietilo 0.25 HPMC (2910 3cp) 1.25 HPC (Klucel LF) 1.25 Talco 2.25
Suspensión de simeticona USP (30%
0.60 (0.18)1 sólidos)
HPMC (2910 3cp) 5.00 HPC (Klucel LF) 5.00 Citrato de trietilo 1.00
Talco 4.50
Dióxido de titanio 4.50
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 3
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 4
fiddbc C Rtapaeapaeecrmenou
úl Nceo
ólliidtseaoseparacnacvo Masa/Unidad
Ingrediente
[mg]
Según el Ejemplo 1 571.00
Kollidon'" VA 64
10.00
Triacetina
1.00
Talco 9.00
API 2 5.41
Suspensión de simeticona USP (30% sólidos) 0.60 (0.18)1 Kollidon* VA 64 2.50 Citrato de trietilo 0.25 Talco 2.25
Kollidon" VA 64 10.00
Citrato de trietilo 1.00 Talco 4.50
Dióxido de titanio 4.50
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 5
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 6
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 7
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 8
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 9
Masa/Unidad dd C Capaeapae Ingrediente
iúillt R Ntrmenoacvoecuaceo
dlldseparaseao [mg]
Según el Ej emplo 1 571.00
«s Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 10, 00 triacetina 1.00 talco 9.00
API 2 5.41
Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 2.50
CMC Na 0.20
Triacetina 0.25
Talco 2.25
Suspensión de simeticona USP (30% sólidos) 0.60 (0.18)1
Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina 1.00
Talco 4.50
Dióxido de titanio 4.50 1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 10
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 11
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 12
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 13
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 14
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 15
Ejemplo No.
Ejemplo No. 17
Ejemplo No. 18
Ejemplo No.
Ejemplo No.
Ejemplo No. 21
Ej
Ejemplo No. 23
Ejemplo No. 24
Ejemplo No. 25
Ejemplo No. 26
Ejemplo No. 27
Ejemplo No. 28
Capa
Ctavapa
Ejemplo No.
Masa/Unidad
Ingrediente
[mg]
,—1 Según el Ejemplo 1 571.00 re
¾
API 2 5.41
Lactosa en polvo 52.20
Celulosa microcristalina (PH 102) 92.70
Croscarmelosa sódica 8.70
Carbonato de magnesio 13.86
HPC (Klucel LF) 5.80
Polisorbato 80 (Tween 80) 1.16
Croscarmelosa sódica 8.70
Estearato de magnesio 1.46
Ejemplo No. 30
Ejemplo No. 31
Ejemplo No. 32
Ejemplo No. 33
Ejemplo No. 34
Ejemplo No.
Ejemplo No. 36
Ejemplo No. 37
Ejemplo No.
Ejemplo No.
Ejemplo No. 40
Celulosa microcristalina (PH 102) 12.59
Croscarmelosa sódica 2.18
Carbonato cálcico 15.95
HPC (Klucel LF) 1.45
Polisorbato 80 (Tween 80) 0.29
Lactosa (Tablettose 70) 56.13
Celulosa microcristalina (PH 102) 72.23
Croscarmelosa sódica 15.23
Estearato de magnesio 1.46
Ejemplo No. 41
Ejemplo No. 42
Ejemplo No. 43
Ejemplo No. 44
Celulosa microcristalina (PH 102) 20.59
Croscarmelosa sódica 2.18
Carbonato cálcico 15.95
HPC (Klucel LF) 1.45
Polisorbato 80 (Tween 80) 0.29
Lactosa (Tablettose 70) 72.53
Celulosa microcristalina (PH 102) 93.33
Croscarmelosa sódica 15.23
Estearato de magnesio 1.46
Ejemplo No.
Ejemplo No. 46
Todavía no producido
Ejemplo No. 47
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 48
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 49
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No.
Ejemplo No. 51
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 52
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No.
Ejemplo No. 54
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 55
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 56
Suspensión de simeticona USP (30ss sólidos) 1.2 (0.36)1 ii Cdb Cd Rtecapaermapaeueno
dúl Npaeceoi Alcohol polivinilico (PVA EG -05 PW) 10.00
lldóiilidtsaceaosoeparacnvao¡
Triacetina 1.00
Talco 4.50 tu
u ? Dióxido de titanio 4.50
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No.
Masa/Unidad
Ingrediente
[mg]
Según el Ejemplo 1 571.00
Alcohol polivinilico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina 1.00
Talco 9.00
API 2 21.64
Alcohol polivinilico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina 1.00
Talco 9.00
Suspensión de simeticona USP (301 > sólidos) 2.4 (0.72)1
Alcohol polivinilico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina L .00
Talco 4.50
Dióxido de titanio 4.50
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 58
1 En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 59
Masa/Unidad
Ingrediente
[mg]
O
o Según el Ejemplo 1 571.00 u
d
¡a
Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina 1.00
Talco 9.00
API 2 21.65 ] Rtnoecu ¡ Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 20.00
0) dlao Triacetina 2.00 e
o 0j> Talco 18.00
ü Suspensión de simeticona USP (30% sólidos) 4.8 (1.44)1
Alcohol polivinílico (PVA EG -05 PW) 10.00
Triacetina 1.00
<u
T3 Talco 4.50 re
&
(T3 (U Dióxido de titanio 4.50 U
En suspensión (sin solvente)
Ejemplo No. 60
Ejemplo No. 61
Ejemplo No. 62
Ejemplo No. 63
API 2 10.83
Lactosa en polvo 15.69
Ctapaav
Celulosa microcristalina (PH 102) 27.85
Croscarmelosa sódica 4.35
Carbonato de magnesio 27.73
HPC (Klucel LF) 2.90
Polisorbato 80 (Tween 80) 0.58
Lactosa (Tablettose 70) 48.23
Celulosa microcristalina (PH 102) 37.34
Croscarmelosa sódica 13.05
Estearato de magnesio 1.46
Ejemplo No.
Masa/Unidad
Ingrediente
[mg]
Según el Ejemplo 1
ni 571.00 Di
(0 (0
U T3
API 2 43.20
Lactosa en polvo 128.72
Celulosa microcristalina (PH 102) 228.88 Croscarmelosa sódica 17.40
Carbonato cálcico 127.60
HPC (Klucel LF) 11.60
Polisorbato 80 (Tween 80) 2.32
>
Croscarmelosa sódica 17.40
(0
(¾
td Estearato de magnesio 2.92
U
Ejemplo No. 65
Ej
Ejemplo No. 67
Ejemplo No.
Ejemplo No.
Ej
Ejemplo A
Masa/ Cantidad/
Polímero higroscópico Unidad Unidad
Ingrediente
insoluble en soluble en
[mg] [%]
agua agua
Manitol 300.00 52.54 N/A N/A
Celulosa microcristalina 141.00 24.69 +
Crospovidona micronizada 66.00 11.56 +
HPMC 24.00 4.20 +
CMC Na 34.00 5.95 +
Dióxido de silicio
3.00 0.53 N/A N/A coloidal
Estearilfumarato sódico 3.00 0.53 N/A N/A
Total tableta 571.00 100.00
Cantidad polímeros
42.21% 4.20% higroscópicos
Cantidad total de
46.41%
polímeros higroscópicos
Ejemplo B:
Dos tabletas producidas según el Ejemplo 1 y el Ejemplo A se seccionaron y se recogieron las imágenes de rayos X. Ambas figuras representan una superposición de todas las secciones de rayos X que se generaron durante la mediciones para reconstruir la tableta 3D, mientras que la figura 1 no muestra ninguna imperfección sino una superficie lisa, la figura 2 muestra muchas grietas. Estas grietas también eran detectables por el ojo humano.
Ejemplo C:
Los patrones de XRPD de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] forma cristalina A se registraron bajo condiciones ambientales de geometría de transmisión utilizando un difractómetro STOE STADI P (fuente de radiación CuK a, monocromador primario, detector sensible a la posición, intervalo angular de 3° a 42° 2Theta, tiempo total de medición: aproximadamente 60 minutos) . Las muestras se prepararon y se analizaron sin procesamiento posterior (por ejemplo trituración o tamizado) de la sustancia.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (32)
1. Una composición caracterizada porque comprende: a) - 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - croscarmelosa sódica; y b) atorvastatina .
2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) un núcleo o una capa que comprende: 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - croscarmelosa sódica; y b) un recubrimiento activo u otra capa que comprende atorvastatina.
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende: a) un núcleo que comprende: 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - croscarmelosa sódica; y b) un recubrimiento activo que comprende atorvastatina.
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende: a) una capa que comprende: 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - croscarmelosa sódica; y b) otra capa que comprende atorvastatina .
5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende además por lo menos un excipiente polimérico higroscópico adicional, en particular en donde el excipiente polimérico higroscópico se encuentra en el núcleo o en la capa dal.
6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende además por lo menos dos excipientes poliméricos higroscópicos, en particular en donde los excipientes poliméricos higroscópicos se encuentran en el núcleo o en la capa dal .
7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende además por lo menos tres excipientes poliméricos higroscópicos adicionales de los cuales dos son diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1, en particular en donde los excipientes poliméricos higroscópicos se encuentran en el núcleo o en la capa dal.
8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende: a) - más de 50% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] , - más de 40% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico insoluble en agua; - más de 4% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico soluble en agua; - menos de 6% de otros excipientes; y b) atorvastatina .
9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende: a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica; - 32% a 41% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico insoluble en agua; - 4% a 5% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de polímero higroscópico soluble en agua; y b) atorvastatina .
10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizada porque los excipientes poliméricos higroscópicos se seleccionan de entre hidroxipropilmeti1celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxietilmetilcelulosa, carboxipolimetileno, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polivinilpirrolidona reticulada micronizada, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa reticulada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, carboximetil almidón, almidón y almidón pregelatinizado .
11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] se encuentra en forma cristalina.
12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizada porque el recubrimiento activo comprende: a) atorvastatina; b) alcohol polivinílico; c) croscarmelosa sódica; d) triacetina; e) talco; y f) simeticona.
13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizada porque el recubrimiento activo se encuentra separado por una capa de separación del núcleo.
14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizada porque otra capa que comprende atorvastatina comprende: - atorvastatina; - Lactosa; - Celulosa Microcristalina; - Croscarmelosa Sódica; Carbonato de magnesio, carbonato de calcio u óxido de magnesio; - hidroxipropilcelulosa (HPC) ; - Polisorbato 80; y - Estearato de magnesio.
15. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la atorvastatina es trihidrato (2:1) de sal cálcica de [R*-(R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 5-dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-heptanoico, más particularmente en la forma cristalina I.
16. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, caracterizada porque los excipientes poliméricos higroscópicos son hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada micronizada.
17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque comprende : a) - 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ,- - celulosa microcristalina; - crospovidona micronizada; - hidroxipropilmetilcelulosa; - croscarmelosa sódica; y b) atorvastatina .
18. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende : a) - 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] ; - 4% a 8% en peso de croscarmelosa sódica; - 35% a 44% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y crospovidona micronizada; y b) atorvastatina.
19. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la composición se encuentra en la forma de una tableta.
20. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende 10% a 69%, particularmente 40% a 60%, más particularmente 48% a 55% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de 2 -metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] .
21. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende 1% a 10%, particularmente 5% a 10%, más particularmente 4% a 8% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de croscarmelosa sódica.
22. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende 30% a 70%, particularmente 30% a 60%, más particularmente 40% a 50% de por lo menos dos diluyentes con una densidad aparente inferior a 800 g/1.
23. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende por lo menos 30%, particularmente 34% a 44%, más particularmente 40% a 44% en peso del peso total del núcleo o de la capa dal de los excipientes poliméricos higroscópicos.
24. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizada porque los excipientes poliméricos higroscópicos son excipientes poliméricos que incorporan humedad por absorción o adsorción, incluso a una humedad relativa tan baja como 50%, a temperatura ambiente.
25. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque se usa para el tratamiento o la prevención de trastornos cardiovasculares .
26. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque se usa para el tratamiento o la prevención de trastornos cardiovasculares .
27. Una composición de conformidad con la reivindicación 25 o 26, caracterizada porque el trastorno cardiovascular es la aterosclerosis , enfermedad vascular periférica, dislipidemia (por ejemplo hiperlipidemia) , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto al miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica , hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, síndrome coronario agudo, hiperlipidoproteinemia, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
28. Una tableta caracterizada porque comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
29. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de trastornos cardiovasculares.
30. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde el trastorno cardiovascular es la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia (por ejemplo hiperlipidemia) , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto al miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, síndrome coronario agudo, hiperlipidoproteinemia, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde se administra 2-metilpropanotioato de S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] en una dosis diaria de 100 mg a 1800 mg, particularmente de 300 mg a 900 mg, más particularmente de 600 mg.
32. El uso de conformidad con la reivindicación 30 o 31, en donde se administra 2-metilpropanotioato de S- [2-([ [1- (2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo] con los alimentos.
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