MX2014011958A - Anticuerpo tau humanizado. - Google Patents
Anticuerpo tau humanizado.Info
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Abstract
Métodos y composiciones para el uso terapéutico y de diagnóstico en el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o están asociados con ovillos neurofibrilares. En particular, anticuerpos humanizados, que se reconocen y unen específicamente con confórmeros de la proteína tau patológicos fosforilados y métodos y composiciones que implican tales anticuerpos para el uso terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de tauopatías que incluyen enfermedad de Alzheimer (AD).
Description
ANTICUERPO TAU HUMANIZADO La presente invención se refiere a métodos y composiciones para su uso terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o están asociados los ovillos En la invención se refiere a anticuerpos humanizados que reconocen y se unen los confórmeros de proteína tau fosforilados y a métodos y composiciones en las que intervienen dichos anticuerpos para el uso terapéutico y de diagnóstico en el tratamiento de las que incluyen la enfermedad de Alzheimer Azlheimer Los ovillos neurofibrilares y las fibras de neurópilo neuropil son las principales características distintivas principales neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer Están compuestos de la proteína tau asociada a microtúbulos que ha sufrido modificaciones posteriores a la incluyendo la la desamidación y la isomerización sobre residuos asparaginilo o Se originan por la agregación de la proteína tau fosforilada de sus El AD comparte esta patología con muchos taupatías en particular con tipos especificados de demencia frontotemporal frontotemporal La proteína tau es una proteína libremente no que se une ávidamente a los microtúbulos de manera de promover su ensamble y Los MTs son de gran importancia para la integridad citoesquelética de las neuronas y por lo tanto para la formación y el funcionamiento adecuados de los circuitos por lo para el aprendizaje y la La unión de tau a MT está controlada por la fosforilación y desfosforilación como se ha demostrado principalmente in y en células no Debido al gran número de posibles sitios de fosforilación la contribución exacta de cada una de las quinasas responsables y su identidad permanecen en gran medida sin definir in En el cerebro con la patología tau se desarrolla más tarde y por probablemente en respuesta a la patología lo que constituye la esencia de la hipótesis de la cascada Esto se basa y se indica los estudios en pacientes de AD y con síndrome de y es corroborado por estudios hechos en ratones transgénicos con patología combinada de amiloide y tau et Oddo et Ribe et Muyllaert et Terwel et El desarrollo temporal de ambas patologías en los pacientes humanos con AD así como también los mecanismos que unen la patología amiloide con la patología tau siguen siendo ampliamente pero se propone que implican la activación de vías de señalización neuronales que actúan sobre o por el GSK3 y cdk5 en calidad de las principales por Muyllaert et La hipótesis de que la taupatía no es un efecto secundario inocente sino un ejecutor patológico principal en la se basa en las observaciones patológicas y bien que corroboran en casos de aparición temprana de ADs familiares que son causadas por mutaciones en la proteína precursora de amiloide o la causa patogénica obligada es la acumulación de pero invariablemente la patología comprende taupatía idéntica a la de los casos esporádicos de EA de inicio la gravedad de la disfunción cognitiva y de la demencia se correlaciona con la no con la patología ejemplificado más recientemente por varios estudios clínicos de fase 1 y 2 que incluyen la formación de imágenes para amiloide e identifican muchos individuos cognocitivamente normales con elevada carga amiloide en el FTD la taupatía es causada por el mutante tau y causa neurodegeneración sin patología en los modelos experimentales de ratón los defectos cognitivos causados por la patología amiloide están casi completamente aliviados por la ausencia de la proteína tau et Estos argumentos combinados apoyan la hipótesis de que la proteína tau es un jugador importante en el deterioro cognitivo en la AD y en las taupatías neurodegenerativas Un prominente tratamiento emergente de la AD es la inmunoterapia pasiva con mABs para eliminar los péptidos amiloides y sus agregados de los que se supone que son neurotóxicos o Se prevé que la inmunoterapia que apunta a la patología tal como se propone en la contrarresta los confórmeros de proteína tau patológicos de los que se sabe o postula que causan la disfunción sináptica y la Se propone que la patología amiloide causada y los agregados intraneuronales de proteína hiperfosforilada actúan de manera sinérgica en la cascada cognitiva y degenerativa de los acontecimientos patológicos que conducen desde el deterioro cognitivo leve cognitive a la demencia severa de Por lo la combinación de medicamentos dirigidos a tau con medicación dirigida a cualquier constituyen el tratamiento preferido del AD y sustancialmente más a diferencia de la monoterapia Otros enfoques terapéuticos que apuntan a la proteína tau son escasos y abarcan Inhibidores de las quinasas de los que se cree aumenten la fosforilación de tau a niveles Compuestos que bloquean la agregación citoplásmica de la proteína tau Estos enfoques sufren de varios inconvenientes en cuanto a carácter específico y lo que es un problema que comparten con los intentos de modificar el metabolismo de APP y todo ello haciendo énfasis en la importancia de una continua búsqueda de opciones de tratamiento que incluyen la inmunoterapia contra Desde el punto de vista práctico no se han dedicado esfuerzos para definir mucho menos los confór eros tau patológicos En el ensayo clínico en fase la patología de los ovillos no pareció haber sido bien considerada en cuenta ni analizada en profundidad et Masliah et Por otra la inmunoterapia experimental que apuntaba a amiloide en un modelo de ratón preclínico con patología combinado similar a AD demostró tambien un efecto sobre la patología tau aunque los agregados tau persistieron et Se han suscitado algunas dudas sobre la viabilidad de abordar una proteína tau intracelular mediante Ellas han sido contrarrestadas por el estudio experimental más reciente en un modelo ratón de taupatía et Demostraron una reducción en la patología de los ovillos y mejoras funcionales mediante vacunación con un fosfopéptido derivado de proteína Estos datos corroboran los informes anteriores de inmunoterapia dirigida a sinucleína en la enfermedad de Parkinson y en los modelos de enfermedad del cuerpo de Lewy et y de la superóxido dismutasa en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica amyotrophic lateral et Estas enfermedades son ejemplos en los que las proteínas intracelulares conducen a defectos sinápticos y a la neurodegeneración mediante mecanismos aún no entendidos Por otra la proteína tau recombinante de longitud completa producido y aislado a partir bacterias no parece ser adecuada como si bien los adyuvantes es el adyuvante de Freund completo y la toxina podrían haber contribuido a los resultados negativos de dicho estudio et Un epítope de tau que requiere la fosforilación de 409 se ha utilizado como un marcador para un fosfostio tau que aparece tempranamente en AD et Esta fosforilación depende de la proteína quinasa A y precede o coincide con las etapas iniciales de la formación del filamento helicoidal emparejado paired helical y en propagación final de la patología neurofibrilar en las neuronas afectadas en los casos de AD En estudios mecanicistas el pS409 también demostró ser un determinante directo de la de que es un proceso que interviene en el ensamble de PHF y de los ovillos neurofibrilares et Alonso et el pS409 redujo la capacidad de tau de unirse a los microtúbulos aun si no es parte del dominio de unión a MT de lo que demuestra que la fosforilación de S409 es también perjudicial para la interacción microtúbulos et Una vacuna liposomal que comprende el péptido antigénico tau ha demostrado inducir anticuerpos de específicos en ratones de tipo salvaje y en ratones deficientes en tau La terapia prolongada en seres humanos con anticuerpos de roedor resultará en una inmunorrespuesta antiglobulina que es detectable a aproximadamente días después de la administración y que alcanza un máximo aproximadamente Si se encuentra una respuesta antiglobulina de este el tratamiento debe interrumpirse después de no más de aproximadamente 10 y usualmente se evita la reiteración del tratamiento en una fecha ya que conducirá a la aparición renovada y más rápida de la respuesta antiglobulina Si bien los anticuerpos de roedores comparten un grado considerable de conservación de secuencias con los anticuerpos hay muchas diferencias de secuencia entre los anticuerpos de roedores y los anticuerpos humanos que son suficientes para que los anticuerpos de roedores sean inmunogénicos en los seres Este problema puede ser superado mediante la generación de anticuerpos directamente en los seres humanos o mediante la creación de anticuerpos conocidos como anticuerpos o Los anticuerpos humanizados tienen secuencias de aminoácidos de región variable que contienen las CDR derivadas de roedores empalmados en secuencias flanqueantes humanas o similares a Dado que el carácter específico del anticuerpo humanizado es provisto por las CDR derivadas de sus residuos han de utilizarse esencialmente sin admitiéndose solamente modificaciones que no interfieran significativamente con la afinidad y el carácter específico del anticuerpo en cuanto a su antígeno Los residuos del marco se puede derivar de cualquier primate en de cualquier región humana o puede ser una combinación de los y la región variable de diseño resultante se consideraría como A efectos de maximizar la probabilidad de que la afinidad se conservará en el anticuerpo es importante hacer una selección apropiada de la región de Es sabido que las secuencias del marco sirven para mantener las CDR en su orientación espacial correcta para su interacción con el y que los residuos del marco pueden a veces incluso participar en la unión al A fin de mantener la afinidad del anticuerpo por su antígeno es ventajoso seleccionar secuencias de marco humanas que son más similares a las secuencias de los marcos de A todavía puede ser necesario reemplazar uno o más aminoácidos en la secuencia de marco humano con el residuo correspondiente en el marco de roedor a efectos de evitar pérdidas con la Esta sustitución puede ser ayudada mediante modelado por Hay una necesidad existente insatisfecha de antigua data de inmunoterapias pasivas activas en pacientes humanos que trabajan de manera de contrarrestar los confórmeros de proteínas patológicas que son conocidos o de las que se supone que causan trastornos tales como los péptidos amiloides y sus agregados en pero también los agregados intraneuronales de la proteína tau hiperfosforilada tan típica para el AD como el Esta necesidad ha sido satisfecha dentro de los alcances de la presente que provee nuevos métodos y composiciones que comprenden anticuerpos altamente específicos y muy particularmente anticuerpos quiméricos inclusive sus más en anticuerpos parcial o totalmente lo que incluye sus que tienen la capacidad de específicamente reconocer y unirse a los principales fosfoepítopes patológicos de la proteína En la presente invención provee anticuerpos específicos contra fosfoepítopes sobre la proteína lineales y simples y en particular sobre la proteína tau agregada de los que se cree que son responsables de sinaptotoxicidad y neurotoxicidad en la inclusive En una forma de la invención se refiere a un en particular un anticuerpo en particular un anticuerpo quimérico o a su fragmento o un anticuerpo humanizado o a su que reconoce y se une con al menos un sitio de unión distinto en la proteína El en particular el anticuerpo en particular los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con la invención tal como se describen en las diversas formas de reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un en la proteína tau en particular con un confórmero de proteína tau pero no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dicho anticuerpo tiene una elevada afinidad de unión por la proteína tau soluble e insoluble y modula niveles tau solubles e en particular en el en particular con una constante de disociación de al menos 100 en particular al menos 80 en particular al menos 70 en particular al menos 50 en particular al menos 10 en particular de al menos el 8 en particular de al menos 5 en particular de al menos 2 en particular de al menos 1 en particular de al menos 500 en particular de al menos 400 en particular de al menos 300 en particular de al menos 200 en particular de al menos 100 en particular de al menos 50 pM una constante de tasa de asociación de 104 M1s1 o en particular de entre 3 5 x 104 o en particular de 105 M1s1o en particular de 9 x 105 M1s1 o en particular de 106 M1s1 o en particular de 1 4 x 106 M1s1 o en particular de 107 o En ciertas formas de la presente invención se refiere a un en particular un anticuerpo en particular un anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con la invención tal como se describe en las diversas formas de cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dicho anticuerpo tiene una alta afinidad de unión con una constante de disociación de al menos 100 nM y una constante de tasa de asociación de 105 M o en particular una constante de disociación de al menos 80 nM y una constante de tasa de asociación de 105 o en particular una constante de disociación de al menos 70 nM y una constante de tasa de asociación de 105 o en particular una constante de disociación de al menos 10 nM y una constante de tasa de asociación de 105 M1s1 o en particular una constante de disociación de al menos 200 pM y una constante de tasa de asociación de 105 o en particular una constante de disociación de al menos 100 pM y una constante de tasa de asociación de 106 M1s1 o En diversas formas de realización de la el en particular el anticuerpo en particular el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con la invención tal como se describe en las diversas formas de realización reconoce específicamente y se une con un en un en particular en la proteína tau en particular una proteína tau asociada con en particular una proteína tau asociada con microtúbulos agregados e hiperfosforilados como la presente en filamentos helicoidales de a pares que son las estructuras predominantes en ovillos fibras de neurópilos y neuritas en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no En una forma de realización específica de la la proteína tau humana es la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un en particular un anticuerpo en particular un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID 19 o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente no fosforilado con epítopes no en donde dicho epitope comprende residuos de aminoácidos aa 411 de la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID 19 con el requerimiento de serina fosforilada en la posición 409 En una forma de realización la presente invención proporciona un en particular un anticuerpo en particular un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo preferentemente reconoce y se une con algunos o todos los residuos de aminoácidos tau seleccionados del grupo que consiste en N410 y pero en particular con En otra forma de realización dicho anticuerpo o fragmento también reconoce y se une con el residuo incluso en menor En la unión con el residuo pS404 da aproximadamente el en particular aproximadamente el en particular aproximadamente el de la unión con el residuo En una forma de la presente invención proporciona un en particular un anticuerpo en particular un anticuerpo quimerico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID 19 o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dicho epitope comprende residuos de aminoácidos aa 411 de la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID 19 que comprende una serina fosforilada en la posición 409 y en donde dicho anticuerpo o su fragmento funcional preferentemente reconoce y se une con algunos o todos los residuos de aminoácidos tau seleccionados del grupo que consiste en N410 y pero en particular con En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el idéntica un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el Una forma de realización de la presente invención se refiere a un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID l o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el idéntica y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el idéntica un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID 10 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID l una secuencia de aminoácidos al menos al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 o una secuencia de aminoácidos al menos al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el idéntica y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID 10 o una secuencia de aminoácidos al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID l o una secuencia de aminoácidos al menos al menos el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 o una secuencia de aminoácidos al menos el idéntica y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 al menos el un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID 10 o una secuencia de aminoácidos al menos el una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6o una secuencia de aminoácidos al menos el En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 o una secuencia de aminoácidos al menos el un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 o una secuencia de aminoácidos al menos el un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 3 o una secuencia de aminoácidos al menos el un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 4 o SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID La invención también se refiere a un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o a su que comprende integrados en regiones marco derivadas de humanos o primates al menos dos en particular al menos tres en particular al menos cuatro en particular al menos cinco en particular seis que son diferentes y exhiben una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en SEQ ID que representa SEQ ID 2 que representa CDR2 y SEQ ID 3 que representa CDR3 de la región variable de cadena pesada Chain Variable y SEQ ID 4 que representa SEQ ID 5 que representa CDR2 y SEQ ID 6 que representa CDR3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el La invención también se refiere a un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo ende integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates al menos dos en particular al menos tres en particular al menos cuatro en particular al menos cinco en particular seis que son diferentes y exhiben una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de secuencias que consiste en SEQ ID que representa SEQ ID 2 que representa CDR2 y SEQ ID 3 que representa CDR3 de la región variable de cadena pesada Chain Variable y SEQ ID 10 que representa SEQ ID 5 que representa CDR2 y SEQ ID 6 que representa CDR3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el En una forma de realización la invención se refiere a un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o a su que comprende integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates péptidos con una secuencia de aminoácidos de SEQ ID 1 que representa SEQ ID 2 que representa CDR2 y SEQ ID 3 que representa CDR3 de la región variable de cadena pesada Chain Variable y SEQ ID 4 que representa SEQ ID 5 que representa CDR2 y SEQ ID 6 que representa CDR3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable En una forma de realización la invención se refiere a un anticuerpo quimerico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o a su que comprende integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates péptidos con una secuencia de aminoácidos de SEQ ID 1 que representa SEQ ID 2 que representa CDR2 y SEQ ID 3 que representa CDR3 de la región variable de cadena pesada Chain Variable y SEQ ID 10 que representa SEQ ID 5 que representa CDR2 y SEQ ID 6 que representa CDR3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el en al menos el en particular al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID o un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos al menos el al menos el al menos el al menos el al menos el en al menos el en al menos el en al menos el en al menos el o el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID o un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID 21 un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID O un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID o un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no relacionados en donde dicho anticuerpo de unión comprende un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID o un primer dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID SEQ ID 20 o SEQ ID un segundo dominio de en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana Chain Variable que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID En una forma de la presente invención proporciona un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un monoclonal anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos en particular un anticuerpo humanizado de cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo reconoce y específicamente se une con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no cuyo anticuerpo también comprende una región constante de cadena pesada y una región constante de cadena en particular la región constante de cadena pesada tal como se indica en la SEQ ID y la región constante de cadena liviana tal como se indica en la SEQ ID En una forma de dicho anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes comprende una región constante de cadena pesada con una mutación en la región de en particular una mutación en la región de bisagra que evita intercambio del brazo de Fab la generación de anticuerpos En una forma de realización la región de bisagra de cadena pesada comprende un intercambio de Ser a Pro en la posición 228 En una forma de realización dicho anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes comprende una región constante de cadena pesada con una modificación una deleción o una en el término En una forma de realización la cadena pesada comprende una deleción de la lisina Esta lisina terminal 447 de acuerdo con el sistema de numeración de la región Fe de la región constante se puede por durante la purificación del anticuerpo o por manipulación por ingeniería recombinante del ácido nucleico que codifica el Esta mutación evita el clivaje enzimático aleatorio de la lisina por células productoras de anticuerpos tales por células En otra forma de dicho anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes comprende una región constante de cadena pesada sin una modificación una deleción o una en el término En una forma de realización la región constante de cadena pesada comprende la lisina lisina en el extremo de la región constante de cadena Como un anticuerpo de acuerdo con la presente invención puede comprender un anticuerpo con con todos los K447 eliminados o una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo En una forma de realización de la el péptido de unión de cualquiera de las formas de realización precedentes es un en particular un anticuerpo del isotipo IgG3 o en particular un anticuerpo un anticuerpo un anticuerpo un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente En una forma de realización de la el péptido de unión de cualquiera de las formas de realización precedentes es un en particular un anticuerpo del isotipo N297G de que tiene una sustitución de asparagina con glicina en la posición 297 de numeración en la región Fe del en particular un anticuerpo un anticuerpo un anticuerpo un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente Una forma de realización de la invención se refiere a un polinucleótido que codifica el péptido de unión de cualquiera de las formas de realización En una forma de dicho polinucleótido comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una región de anticuerpo variable que comprende SEQ ID 1 3 que representa las regiones determinantes de complementariedad 2 y 3 de la región variable de cadena pesada Chain Variable En otra forma de dicho polinucleótido comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una región de anticuerpo variable que comprende SEQ ID que representa las regiones determinantes de complementariedad Determining 2 y 3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable En otra forma de dicho polinucleótido comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una región de anticuerpo variable que comprende SEQ ID 5 y 6 que representa las regiones determinantes de complementariedad Determining 2 y 3 de la región variable de cadena liviana Chain Variable En una forma de la invención se refiere a un polinucleótido que comprende una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos cuya cadena complementaria híbrida en la molécula de ácido nucleico de cualquiera de una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que se desvía de la secuencia de nucleótidos definida en cualquiera de por degeneración del código En una forma de la invención se refiere a un polinucleótido que comprende una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID o una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos cuya cadena complementaria híbrida en la molecula de ácido nucleico de cualquiera de una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que se desvía de la secuencia de nucleótidos definida en cualquiera de por degeneración del código En una forma de la invención se refiere a un polinucleótido que comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID En una forma de la invención se refiere a un polinucleótido que comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID 11 una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 7 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 20 SEQ ID La presente invención tambien proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 20 o SEQ ID 21 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la cadena pesada de SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID 30 o SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena liviana Chain Variable de SEQ ID 8 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena liviana Chain Variable de SEQ ID 9 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la Light Chain de SEQ ID 22 O SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la cadena pesada de SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID SEQ ID 30 O SEQ ID 31 y la cadena liviana de SEQ ID 22 o SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 7 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID y la región variable de cadena liviana Chain Variable de SEQ ID 8 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 7 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID y la región variable de cadena liviana Chain Variable de SEQ ID 9 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID La presente invención también proporciona un anticuerpo humanizado o a su que comprende la región variable de cadena pesada Chain Variable de SEQ ID 20 o SEQ ID 21 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID y la región variable de cadena liviana Chain Variable de SEQ ID 8 o SEQ ID 9 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID En una forma de la invención se refiere a un polinucleótido que codifica los anticuerpos humanizados de cualquiera de las formas de realización Los anticuerpos quimericos o humanizados de acuerdo con la invención tal como se describen en las diversas formas de reconocen y específicamente se unen con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un en la proteína tau en particular con un confórmero de proteína tau pero no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dichos anticuerpos tienen una alta afinidad de unión por proteína tau soluble e insoluble y modula niveles tau solubles e en particular en el en particular con una constante de disociación de al menos 100 en particular al menos 80 en particular al menos 70 en particular al menos 50 en particular al menos 10 en particular de al menos 8 en particular de al menos 5 en particular de al menos 2 en particular de al menos 1 en particular de al menos 500 en particular de al menos 400 en particular de al menos 300 en particular de al menos 200 en particular de al menos 100 en particular de al menos 50 pM una constante de tasa de asociación de 104 o en particular de entre 3 5 x 104 o en particular de 105 en particular de 9 x 105 M1s1 o en particular de 106 o en particular de 1 4 x 106 o en particular de 107 M1s1o En ciertas formas de la presente invención se refiere a anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con la invención tal como se describen en las diversas formas de que reconocen y específicamente se unen con un en un en particular en la proteína tau humana o en uno de sus en particular con un confórmero de proteína tau en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no en donde dichos anticuerpos tienen una alta afinidad de unión con una constante de disociación de al menos 100 nM y una constante de tasa de asociación de 105 o en particular una constante de disociación de al menos 80 nM y una constante de tasa de asociación de 105 M1s1 o en particular una constante de disociación de al menos 70 nM y una constante de tasa de asociación de 105 M1s1 o en particular una constante de disociación de al menos 10 nM y una constante de tasa de asociación de 105 o en particular una constante de disociación de al menos 200 pM y una constante de tasa de asociación de 10s o en particular una constante de disociación de al menos 100 pM y una constante de tasa de asociación de 106 M1s1o En diversas formas de realización de la los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con la invención tal como se describen en las diversas formas de realización específicamente reconocen y se unen con un epítope en un en particular en la proteína tau en particular una proteína tau asociada con en particular una proteína tau asociada con microtúbulos agregados e hiperfosforilados como la presente en filamentos helicoidales de a pares que son las estructuras predominantes en ovillos fibras de neurópilos y neuritas en una forma de no se une con el correspondiente epítope no fosforilado con epítopes no En una forma de realización específica de la la proteína tau humana es la proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID Los anticuerpos quimericos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes se pueden para reducir los niveles de proteína tau soluble en particular de proteína tau fosforilada en el en particular en la corteza cerebral el de un mamífero o de un ser humano que contiene mayores niveles de proteína tau soluble proteína tau fosforilada Los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes también se pueden usar para reducir los niveles de filamentos helicoidales de a pares que contienen proteína tau hiperfosforilada en el en particular en la corteza cerebral el de un mamífero o de un ser humano que contiene mayores niveles de dichos filamentos helicoidales de a pares pTau La reducción del nivel de proteína tau soluble total proteína tau fosforilada soluble filamentos helicoidales de a pares pTau en el en particular en la corteza cerebral el de un mamífero o de un ser humano que contiene mayores niveles de dichas variantes de proteínas que contribuyen a que las los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau en dicho mamífero o humano pueda llevar a una mejora alivio de los síntomas asociados con tales trastornos o condiciones asociados con la proteína Los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes se pueden por en en particular en terapia para lentificar o mantener el avance de una trastorno o condición asociados con la proteína Los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes también se pueden usar en en particular en terapia para mejorar o aliviar los síntomas asociados con las los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau tales por alteración o pérdida de funciones cognitivas incluyendo juicio de capacidad de navegación En una forma de la invención se refiere a los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes para usar en en particular para usar en la prevención o el tratamiento de un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la proteína tau o para aliviar los síntomas asociados con En una forma de la invención se refiere a los anticuerpos quiméricos o humanizados de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes para retener o aumentar la capacidad de memoria cognitiva en un mamífero que padece de una La unión de los péptidos o anticuerpos de acuerdo con las formas de realización precedentes con ovillos tau y pTau en cerebros se puede determinar aplicando ensayos de inmunorreactividad de proteínas de secciones de cerebros seleccionadas y por Western blot de homogenatos de tal como se describe en los En otra forma de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de en una cantidad terapeuticamente opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente En una forma de el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de se usa en en particular en terapia humana para el tratamiento o alivio de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la proteína tau incluyendo trastornos neurodegenerativos tales como Los anticuerpos quiméricos o humanizados composiciones farmacéuticas de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes se pueden usar así para lentificar o mantener el avance de una trastorno o condición asociados con la proteína después de la administración de dichos anticuerpos composiciones farmacéuticas a un en particular un en particular un ser humano que padece de tal enfermedad o Los anticuerpos quiméricos o humanizados composiciones farmacéuticas de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes también se pueden usar para mejorar o aliviar los síntomas asociados con las los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau tales por alteración o pérdida de funciones cognitivas incluyendo juicio de capacidad de navegación después de la administración de dichos anticuerpos composiciones farmacéuticas a un en particular un en particular un ser humano que padece de tal enfermedad o En una forma de el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de se usa en la prevención o tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o están asociados con la formación de lesiones la patología cerebral predominante en taupatía que comprende un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedades o trastornos que muestran la coexistencia de patologías tau y amiloide pero sin enfermedad de enfermedad de demencia síndrome de enfermedad de miositis de cuerpos de inclusión y angiopatía amoloide cerebral de proteína lesión cerebral traumática y otras enfermedades o trastornos que no muestran una patología amiloide distinta pero sin esclerosis lateral de de enfermedad de la neurona motora no guamaniana con ovillos demencia de grano degeneración ovillos neurofibrilares difusos con demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado a cromosoma enfermedad de atrofia enfermedad de tipo degeneración enfermedad de gliosis subcortical parálisis supranuclear panencefalitis esclerosante demencia sólo de parkinsonismo distrofia En una forma de el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de se usa en el tratamiento de enfermedad de En una forma de realización de la se proporciona un método para modular los niveles de tau solubles en particular en el en particular en la corteza cerebral el de un en particular un mamífero o un que comprende la administración a dicho en particular a dicho mamífero o el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En un la modulación se refiere a la reducción de los niveles de proteína tau en particular de proteína tau fosforilada en el en particular en la corteza cerebral el de un en particular un mamífero o un humano que contiene mayores niveles de proteína tau soluble proteína tau fosforilada En una forma de realización de la se proporciona un método para reducir los niveles de proteína tau en particular de filamentos helicoidales de a pares que contienen proteína tau hiperfosforilada en el en particular en la corteza cerebral el de un en particular un mamífero o un que contiene mayores niveles de proteína tau en particular de pTau filamentos helicoidales de a pares que comprende la administración a dicho en particular a dicho mamífero o ser el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En una forma de la presente invención se refiere a un método para lentificar o mantener el avance de una trastorno o condición asociados con la proteína tau en un en particular un mamífero o humano que comprende la administración a dicho en particular dicho mamífero o humano que padece de tal enfermedad o condición del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En una forma de la presente invención se refiere a un método para mejorar o aliviar los síntomas asociados con las los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau tales por alteración o pérdida de funciones cognitivas incluyendo juicio de capacidad de navegación en un en particular un mamífero o un que comprende la administración a dicho en particular a dicho mamífero o humano que padece de tal enfermedad o condición del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En una forma de la presente invención se refiere a un método para retener o incrementar la capacidad de memoria cognitiva en un mamífero que padece de una En otra forma de realización más de la se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociados con la proteína tau incluyendo una enfermedad o trastorno neurodegenerativos como una taupatía que comprende la administración a un en particular a un pero en especial a un humano que padece de tal enfermedad o trastorno del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En una forma de realización de la se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o están asociados con la formación de lesiones la patología cerebral predominante en taupatía que comprende un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedades o trastornos que muestran la coexistencia de patologías tau y amiloides pero sin enfermedad de enfermedad de demencia síndrome de enfermedad de miositis de cuerpos de inclusión y angiopatía amoloide cerebral de proteína lesión cerebral traumática y otras enfermedades o trastornos que no muestran una patología amiloide distinta pero sin esclerosis lateral de de enfermedad de la neurona motora no guamaniana con ovillos demencia de grano degeneración ovillos neurofibrilares difusos con demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado a cromosoma enfermedad de atrofia sistémica enfermedad de tipo degeneración enfermedad de gliosis subcortical parálisis supranuclear panencefalitis esclerosante subaguda demencia sólo de parkinsonismo distrofia método que comprende la administración a un en particular a un pero especialmente a un ser humano que padece de tal enfermedad o trastorno del el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En otra forma de realización de la se proporciona un método para inducir una respuesta inmune pasiva en un en particular un mamífero o un humano que padece de un trastorno neurodegenerativo como taupatía por administración a dicho animal o humano del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido o una composición de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes o una combinación de En otra forma de realización más de la se proporciona un método de diagnóstico de una trastorno o condición asociados con la proteína tau en un paciente que comprende la detección de la unión inmunoespecífica del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización con un epítope de la proteína tau en una muestra o in situ que incluye las etapas de poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo específica o área corporal sospechada de contener la proteína tau con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales con cualquiera de las formas de realización en donde dicho anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína dejar que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con la proteína tau para formar un complejo detectar la formación del complejo y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína tau en la muestra o parte o área corporal En otra forma de realización más de la se proporciona un método de diagnóstico de una predisposición por una trastorno o condición asociados a la proteína tau en un paciente que comprende la detección de la unión inmunoespecífica del anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización con un epítope de la proteína tau en una muestra o in que incluye las etapas de poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo detectar la formación del complejo y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia del antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control en donde un aumento en la cantidad de dicho agregado en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición asociados con la proteína En una forma de realización de la se proporciona un método para controlar la enfermedad residual mínima en un paciente después del tratamiento con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización en donde dicho método poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo detectar la formación del complejo y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia del antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control en donde un aumento en la cantidad de dicho agregado en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente aún padece de una enfermedad residual En una forma de se proporciona un metodo para predecir la capacidad de respuesta de un paciente en tratamiento con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización que comprende poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo detectar la formación del complejo y correlacionar la presencia o ausencia del complejo con la presencia o ausencia antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico antes y después del inicio del en donde una reducción en la cantidad de dicho agregado indica que dicho paciente tiene un alto potencial de poder responder al En otra forma de la invención se refiere a un kit de ensayo para la detección y diagnosis de las los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau que comprende el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización En una forma de dicho kit de ensayo comprende un recipiente que mantiene uno o varios anticuerpos quiméricos o humanizados o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización precedentes e instrucciones para usar los anticuerpos a los fines de unión con el antígeno tau para formar un complejo inmunológico y detectar la formación del complejo inmunológico de modo que la presencia o ausencia del complejo inmunológico se correlacione con la presencia o ausencia del antígeno En otra forma de la invención se refiere a una línea en particular una línea celular en particular una línea celular de para producir el anticuerpo quimérico o humanizado o uno de sus fragmentos funcionales de acuerdo con cualquiera de las formas de realización En una forma de la invención se refiere a una línea celular que es de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como En una forma de la invención se refiere a una línea celular que es de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM En una forma de la invención se refiere a una línea celular que es de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM En una forma de la invención se refiere a una línea celular que es de Escherichia coli depositada el de marzo de 2012 como DSM BREVE DESCRIPCIÓN DE FIGURAS Y SECUENCIAS FIGURAS La Figura 1 muestra la unión de anticuerpos humanizados y a péptido vacuna pTau sin unirse a la versión no fosforilada del mismo péptido La Figura muestra ovillos de tau en el cerebro de 20 meses de edad de ratones transgénicos teñido con anticuerpo humanizado La tinción se muestra para ovillos de tau en la corteza y en el hipocampo la tinción de las fibras de neurópilo es visible en el hipocampo La Figura muestra ovillos de tau en el cerebro de 20 meses de edad de ratones tau transgénicos teñido con anticuerpo humanizado La tinción se muestra para ovillos de tau en la corteza y en el hipocampo la tinción de las fibras de neurópilo es visible en el hipocampo La Figura a muestra la cadena liviana de La Figura a muestra la cadena liviana de La Figura a muestra la cadena pesada de y de SECUENCIAS La SEC ID 1 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR1 de la región variable de cadena pesada región variable de cadena del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 2 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de la región variable de cadena pesada del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 3 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de la región variable de cadena pesada del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 4 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR1 de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por L de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de La SEC ID 5 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 6 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 7 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado y producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 8 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 9 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 10 ilustra la secuencia de aminoácidos de la CDR1 de la región variable de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 11 ilustra la secuencia de nucleótidos de la cadena pesada heavy del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM y de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 12 ilustra la secuencia de nucleótidos de la cadena liviana del anticuerpo humanizado Abl producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 13 ilustra la secuencia de nucleótidos de la cadena liviana del anticuerpo humanizado Abl producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 14 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región constante de cadena pesada CH1 de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745 y de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 15 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región bisagra constante de cadena pesada de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745 y de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 16 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región constante de cadena pesada CH2 de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745 y de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La secuencia de aminoácidos de región constante de cadena pesada CH2 de la cadena pesada del anticuerpo humanizado también ha sido ilustrada en la Figura a SEQ ID 17 ilustra la secuencia de aminoácidos de región constante de cadena pesada CH3 de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745 y de la cadena pesada del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La SEC ID 17 ilustra la secuencia de aminoácidos de región constante de cadena pesada CH3 de la cadena pesada del anticuerpo humanizado que tiene una supresión de la lisina La SEC ID 18 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región constante de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745 y de la región constante de cadena liviana del anticuerpo humanizado producido por de Escherichia coli registrado el 6 de marzo de 2012 como DSM La secuencia de aminoácidos de región constante de cadena liviana del anticuerpo humanizado también ha sido ilustrada en las Figuras a y a La SEC ID 19 ilustra la isoforma más larga de tau humano también denominado La SEC ID 20 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 21 ilustra la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 22 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena liviana de los siguientes anticuerpos y La secuencia de aminoácidos de cadena liviana de y también ha sido ilustrada en la Figura a La SEC ID 23 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena liviana de los siguientes anticuerpos y La secuencia de aminoácidos de cadena liviana de y también ha sido ilustrada en la Figura a La SEC ID 24 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado también ha sido ilustrada en la Figura a La SEC ID 25 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado la SEC ID NO 25 es la misma que la SEC ID y también ha sido ilustrada en la Figura a La SEC ID 26 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 27 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 28 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 29 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 30 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado La SEC ID 31 ilustra la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo humanizado Definición de los terminos Los términos y tal como se los usa en la son intercambiables y por definición significan una biomolécula compuesta de aminoácidos unidos por un enlace Los términos y tal como se usan en la por definición se refieren a o e incluyen el plural a menos que el contexto sea Las expresiones o de se usan en la presente de forma intercambiable y se refieren a cadenas de aminoácidos cuyos carbonos alfa están unidos a través de enlaces peptídicos formados por una reacción de condensación entre el grupo carboxilo del carbono alfa de un aminoácido y el grupo amino del carbono alfa de otro El aminoácido terminal en un extremo de la cadena el amino tiene un grupo amino mientras que el aminoácido terminal en el otro extremo de la cadena el carboxi tiene un grupo carboxilo Como la expresión como se refiere al grupo libre en el aminoácido en el terminal amino del o al grupo imino cuando participa en un enlace de un aminoácido en cualquier otra ubicación dentro del la expresión como se refiere al grupo carboxilo libre en el aminoácido en el terminal carboxi de un o al grupo carboxilo de un aminoácido en cualquier otra ubicación dentro del Un péptido de unión puede constituir anticuerpos tales como anticuerpos policlonales o anticuerpos humanos o anticuerpos o partes funcionales de los tal como se definen en la Las expresiones fragmento o tal como se utilizan en la se refieren a un fragmento de péptido es a una parte o a una porción de una anticuerpo o de una cadena de anticuerpo que comprende un menor número de residuos de aminoácidos que un anticuerpo o cadena de anticuerpos intacto o pero tiene esencialmente la misma actividad que el anticuerpo del que se es dichos fragmentos son todavía capaces de provocar tina inmunorrespuesta muy en particular específica para una en un pero en particular dentro de un particularmente un mamífero o un ser que es altamente efectivo y tiene la capacidad de prevenir o de aliviar o los síntomas asociados con En dichos fragmentos contienen todavía el o los fosfoepítopes patológicos específico del péptido tal como se utiliza y define en la Los fragmentos pueden ser obtenidos a través de un tratamiento químico o enzimático de un anticuerpo intacto o completo o de una cadena de anticuerpos intactos o Los fragmentos también pueden obtenerse por medios Los fragmentos dados a título de ejemplo incluyen los fragmentos Fabc La expresión de unión a se refiere a un fragmento de polipéptido de una inmunoglobulina o anticuerpo que se une al antígeno o que compite con anticuerpo intacto con el anticuerpo intacto del que se para la unión al antígeno unión Los fragmentos de unión se producen mediante téenicas de o mediante escisión enzimática o química de inmunoglobulinas Los fragmentos de unión incluyen cadenas y anticuerpos de cadena La expresión también se refiere a un péptido o a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 5 residuos de aminoácidos al menos 10 residuos de aminoácidos al menos 15 residuos de aminoácidos al menos 20 residuos de aminoácidos al menos 25 residuos de aminoácidos al menos 40 residuos de aminoácidos al menos 50 residuos de aminoácidos al menos 60 residuos de aminoácidos al menos 70 residuos de aminoácidos al menos 80 residuos de aminoácidos al menos 90 aminoácidos residuos de por lo menos contiguos 100 residuos de aminoácidos al menos 125 residuos de al menos 150 residuos de aminoácidos al menos 175 residuos de aminoácidos al menos 200 residuos de aminoácidos o al menos 250 aminoácidos de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de otro En una forma de realización un fragmento de un polipéptido conserva al menos una función del los aminoácidos que integran un péptido están numerados en comenzando en el extremo amino y aumentando en la dirección hacia el terminal carboxi del Por lo cuando se dice que un aminoácido a dicho aminoácido está posicionado más cerca del terminal carboxi del péptido que el aminoácido En la el término se utiliza para referirse a un aminoácido que está incorporado en un péptido mediante un enlace Como el aminoácido puede ser un aminoácido de origen natural a menos que se limite de otro puede abarcar análogos conocidos de aminoácidos naturales que funcionan de una manera similar a los aminoácidos de origen natural miméticos de un mimético de enlace amida incluye modificaciones de la cadena principal de péptidos bien conocidas por los expertos en la La expresión consiste esencialmente se usa en la presente para excluir cualquier elemento que alteraría sustancialmente las propiedades esenciales de los péptidos a los que se refiere la Por lo la descripción de un péptido consiste esencialmente no es aplicable a las adiciones o supresiones de aminoácidos que puedan alterar sustancialmente la actividad biológica de dicho Por otra una persona experta en el arte reconocerá como se mencionó las supresiones o adiciones individuales que añaden o supriman un único aminoácido o un pequeño porcentaje de aminoácidos menos del más típicamente menos del en una secuencia son variaciones modificadas de manera en donde las alteraciones resultan en la sustitución de un aminoácido por un aminoácido químicamente Las tablas de sustitución conservadora que proveen aminoácidos funcionalmente similares son bien conocidas en la Cada uno de los seis grupos siguientes contiene aminoácidos que son sustituciones conservadoras entre alanina serina treonina ácido aspártico ácido glutámico asparagina glutamina arginina lisina isoleucina leucina metionina valina y fenilalanina tirosina triptófano Las expresiones o se refieren a un material que está sustancial o esencialmente libre de componentes que normalmente lo acompañan tal como se encuentran en su estado Por lo los péptidos descritos en la presente no contienen materiales asociados normalmente con su entorno in los péptidos inmunogénicos descritos en la presente son al menos aproximadamente habitualmente en al menos aproximadamente y preferiblemente en al menos aproximadamente tal como se mide mediante la intensidad de banda en un gel teñido con La pureza o la homogeneidad de las proteínas se puede indicar mediante un número de métodos bien conocidos en la tales como electroforesis en gel de poliacrilamida de una muestra de seguido por visualización después de la Para determinadas finalidades será necesaria una elevada resolución y HPLC o se utilizará un medio similar para la Cuando los péptidos inmunogénicos son de una longitud relativamente corta de menos de aproximadamente 50 a menudo se los sintetiza mediante téenicas de síntesis estándar para La síntesis en fase sólida en la que el aminoácido terminal C de la secuencia está fijado a un soporte insoluble seguido por adición secuencial de los aminoácidos restantes en la es un método preferido para la síntesis química de los péptidos inmunogénicos descritos en la Las técnicas para la síntesis en fase sólida son conocidas por los expertos en la Como los péptidos inmunogénicos descritos en la presente se sintetizan usando la metodología de ácido nucleico En términos esto implica crear una secuencia de ácido nucleico que codifica el colocar el ácido nucleico en un casete de expresión bajo el control de un promotor expresar el péptido en un aislar el péptido o polipéptido expresados si se renaturalizar el Las técnicas suficientes para guiar a un experto a través de estos procedimientos se encuentran en la literatura especializada del Una vez los péptidos recombinantes pueden purificarse de acuerdo con procedimientos que incluyen la precipitación con sulfato de columnas de cromatografía en electroforesis en gel y Se prefieren las composiciones sustancialmente puras con una homogeneidad del al y una homogeneidad del al o es lo más preferido para su uso como agentes Un experto en la téenica reconocerá que después de la síntesis la expresión biológica o la los péptidos inmunogénicos pueden poseer una conformación sustancialmente distinta de las conformaciones nativas de los péptidos En este a menudo es necesario desnaturalizar y reducir el péptido antiproliferante y luego hacer que el péptido se repliegue en la conformación Los métodos para reducir y desnaturalizar proteínas y para inducir el replegamiento son bien conocidos por los expertos en la El carácter antígeno de la proteína purificada se puede por mediante la demostración de la reacción con o con antisueros producidos contra la proteína propiamente Los términos o tal como se las usa en la se refieren a técnicas conocidas para la detección de moléculas biológicas tales como métodos inmunoquímicos o y se refieren a la determinación cualitativa o cuantitativa de la presencia o de la concentración de la biomolécula bajo Por se entiende una molécula biológica libre de al menos algunos de los componentes con los que se presenta Los términos o tal como se los usa en la son términos reconocidos en la téenica y se entiende que se refieren a moléculas o fragmentos activos de moléculas que se unen a antígenos en particular a moléculas de inmunoglobulina y a porciones inmunológicamente activas de moléculas de es decir moléculas que contienen un sitio de unión que se une específicamente a un Una inmunoglobulina es una proteína que comprende uno o más polipéptidos sustancialmente codificados por genes de región de inmunoglobulina kappa y ypsilon y así como una miríada de genes de región variables de Las cadenas livianas se clasifican como kappa o Las cadenas pesadas se clasifican como delta o que a su vez definen las clases de IgD e También se conocen subclases de la cadena Por las cadenas pesadas de la en los seres humanos puede ser cualquiera de las subclases IgG3 e La inmunoglobulina de acuerdo con la invención puede ser de cualquier clase IgA e o subclase IgAl e de molécula de En una forma de la cadena pesada de IgG es IgGl N297G que comprende una sustitución de asparagina por glicina en la posición 297 de la región Los anticuerpos con función efectora reducida incluyen aquellos con sustitución de uno o más de los residuos de la región Fe 327 Y 329 de los de acuerdo con el sistema de numeración Tales mutantes Fe incluyen mutantes Fe con sustituciones en dos o más de las posiciones de aminoácido 297 Y inclusive el llamado mutante Fe con sustitución de los residuos 265 y 297 por alanina de Se describen determinadas variantes de anticuerpo con una unión mejorada o disminuida a los FcRs se por la patente de los el documento WO y Shields et 9 6591 a 6604 En determinadas formas de una variante de anticuerpo comprende una región Fe con una o más sustituciones de aminoácidos que mejoran la por sustituciones en las posiciones 334 de la región EU de los En determinadas formas de se efectúan modificaciones en la región Fe que dan como resultado una unión alterada ya sea mejorada o Clq CDC Dependent citotoxicidad dependiente del por como se describe en la patente de los documento WO y en Idusogie et 4178 a 4184 Los anticuerpos con mayores semividas y una mejor unión al receptor Fe neonatal que es responsable de la transferencia de las IgGs maternas al feto et y Kim et se describen en el documento US et Esos anticuerpos comprenden una región Fe con una o más sustituciones en ella que mejoran la unión de la región Fe a Tales variantes de Fe incluyen aquellas con sustituciones en una o más residuos de la región 424 ó por la sustitución del residuo 434 de la región Fe 434 de los Ver también Duncan Nature patente de los patente de los y en cuanto a otros ejemplos de variantes de la región Tal como se la usa en la la expresión une con referencia a un significa que el anticuerpo se une a su antígeno objetivo con una afinidad que es que cuando se une a uno o más antígenos estructuralmente Es sabido que una unidad estructural típica de inmunoglobulina comprende un Cada tetrámero está compuesto de dos pares idénticos de cadenas teniendo cada par una cadena aproximadamente 25 y una cadena aproximadamente La de cada cadena define una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos principalmente responsables del reconocimiento del Las expresiones liviana y pesada se refieren a estas cadenas liviana y Los anticuerpos existen como anticuerpos de longitud completa intactas o como un número de fragmentos bien caracterizado para su digestión con diversos peptidasas o productos por la pepsina digiere un anticuerpo debajo de los enlaces disulfuro en la región bisagra para producir dímero de Fab que en sí es un cadena liviana unida a por un enlace El F se puede reducir bajo condiciones moderadas para romper el enlace disulfuro en la región convirtiéndose de este modo el dímero en un monómero El monómero es esencialmente un fragmento Fab con parte de la región bisagra Fundamental Raven para una descripción más detallada de otros fragmentos de Si bien diversos fragmentos de anticuerpo se definen en términos de la digestión de un anticuerpo un experto apreciará que cualquiera de entre una variedad de fragmentos de anticuerpo puede ser sintetizado de novo ya sea químicamente o mediante la utilización de la metodología del Por lo el término como se usa en la presente memoria también incluye fragmentos de cualquiera de Anticuerpo Producido Por la modificación de anticuerpos enteros o sintetizados de novo o fragmentos y anticuerpos obtenidos mediante el uso de metodologías de ADN Dentro de los alcances de la presente el término tiene por objeto incluir anticuerpos de cadena así como también partes funcionales o fragmentos activos de los Los ejemplos de fragmentos activos de moléculas que se unen a los antígenos conocidos incluyen cadenas separadas livianas y y que incluye los productos de una biblioteca de expresión de inmunoglobulina Fab y los fragmentos de unión de epítope de cualquiera de los anticuerpos y fragmentos mencionados Estos fragmentos activos se pueden derivar de un anticuerpo de la presente invención mediante un número de Por los anticuerpos monoclonales purificados pueden escindirse con una tal como y ser expuestos a filtración en gel de La fracción apropiada que contiene fragmentos Fab se puede seguidamente recolectar y concentrar por filtración de membrana y Para una descripción adicional de las técnicas generales para el aislamiento de los fragmentos activos de por et Rousseaux et Methods Academic Press Los anticuerpos recombinantes pueden ser anticuerpos convencionales de longitud fragmentos activos de anticuerpos conocidos de digestión fragmentos únicos de anticuerpos activos tales como Fv o Fv de cadena sencilla anticuerpos de dominio y Un anticuerpo Fv tiene una magnitud de aproximadamente 50 kDa y comprende las regiones variables de la cadena ligera y Un polipéptido Fv de cadena sencilla es un heterodímero covalentemente unido que puede expresarse a partir de un ácido nucleico que incluye secuencias que codifican VH y VL sea directamente unidos sea unidos por un ligador que codifica el Ver et Un número de estructuras para la conversión de las cadenas livianas y pesadas naturalmente pero químicamente de una región V de anticuerpo en una molécula scFv que se plegará en una estructura tridimensional sustancialmente similar a la estructura de un sitio de unión al por ejemplo las Patentes de y La expresión de se refiere a la parte de una molécula de anticuerpo que participa en la unión al El sitio de unión al antígeno está formado por residuos de aminoácidos de las regiones variables terminales de las cadenas pesadas y livianas Las regiones variables de anticuerpo comprenden tres tramos altamente divergentes que se denominan o determinantes de la complementarity determining que están interpuestos entre tramos flanqueantes más conservados conocidos como framework En una molécula de las tres regiones hipervariables de una cadena liviana y y las tres regiones hipervariables de una cadena pesada HCDR2 y están dispuestas una con respecto a la otra en un espacio tridimensional de manera de formar una superficie de unión al antígeno o Por el sitio de combinación del anticuerpo representa los aminoácidos que componen las CDR de un anticuerpo y cualesquiera residuos del marco que forman el bolsillo del sitio de La identidad de los residuos de aminoácidos en un anticuerpo particular que componen el sitio de combinación puede determinarse mediante métodos bien conocidos en la Por las CDR de anticuerpo pueden ser identificadas como las regiones hipervariables originalmente definidas por Kabat et of Proteins of Immunological Kabat et Department of Health and Human G y TT Kabat Database and its future Nucleic Acids Las posiciones de las CDR también pueden ser identificadas como las estructuras de bucle estructurales originalmente descritas por Chothia y Chothia y 901 Chothia et Nature 877 y Tramontano et 175 Otros métodos incluyen la de que es un compromiso entre Kabat y Chothia y se deriva mediante software de modelación de anticuerpo AbM de Oxford Molecular o la de de CDR por Macallum et contact analysis and binding site J Mol Oct En la siguiente tabla se identifican CDRs en base a diversas definiciones Bucle Kabat AbM Chotia Contacto L1 L24 L34 L24 L34 L24 L34 L30 L36 L2 L50 L56 L50 L56 L50 L56 L46 L55 L3 L89 L97 L89 L97 L89 L97 L89 L96 H1 H31 H35B H26 H35B H26 H30 H35B de H1 H31 H35 H26 H35 H26 H32 H30 H35 de H2 H50 H65 H50 H58 H52 H56 H47 H58 H3 H95 H102 H95 H102 H95 H102 H93 H101 Las guías generales por medio de las cuales se pueden identificar las CDR en un anticuerpo a partir de la secuencia sola son las Inicio aproximadamente residuo 24 Residuo antes siempre es Residuo después siempre es Típicamente TRP está seguido por pero también puede estar seguido por O Longitud es 10 a 17 Inicio 16 residuos después de terminar Secuencia antes es generalmente pero también puede ser o Longitud es generalmente 7 Inicio generalmente 33 residuos después de terminar Residuo antes es Secuencia después es Longitud es 7 a 11 Inicio a aproximadamente residuo 26 residuos después de de Chotia definición de Kabat inicia 5 residuos Secuencia antes es Residuos después es típicamente seguido por pero también seguido por ILE o Longitud es 10 a 12 residuos bajo la definición de AbM mientras que la definición de Chotia excluye los últimos 4 Inicio 15 residuos después de terminar la definición de Kabat de Secuencia antes típicamente ID pero son posibles una cantidad de Secuencia después es Longitud es 16 a 19 residuos bajo la definición de Kabat de AbM termina 7 residuos Inicio 33 residuos después de terminar residuos después de Secuencia antes es Secuencia después es Longitud es 3 a 25 La identidad de los residuos de aminoácidos en un anticuerpo que están fuera de las pero que no obstante forman parte del sitio de combinación por el hecho de tener una cadena lateral que es parte del revestimiento interior del sitio de combinación que está disponible para la vinculación por intermedio del sitio de se puede determinar utilizando métodos bien conocidos en la tales como el modelado molecular y la cristalografía de rayos por Riechmann et Los anticuerpos quiméricos son aquellos en los que una o más regiones del anticuerpo son de una especie de animal y una o más regiones del anticuerpo son de una especie diferente de Un anticuerpo quimérico preferido es uno que incluye regiones de una inmunoglobulina de se entiende que un anticuerpo quimérico para uso clínico en humanos normalmente tiene regiones variables procedentes de un animal no por un con las regiones constantes procedentes de un ser En un anticuerpo humanizado utiliza CDRs procedentes del anticuerpo no humano con la mayor parte o la totalidad de las regiones de marco variables procedentes de y todas las regiones constantes de una inmunoglobulina se entiende que un anticuerpo quimérico humano tiene las regiones variables de un Un anticuerpo quimérico humano típico tiene regiones constantes pesadas humanas y regiones constantes humanas de cadenas procediendo las regiones variables de tanto pesado como liviano de un anticuerpo de Un anticuerpo quimérico puede incluir algunos cambios en la secuencia de aminoácidos nativa de las regiones constantes humana la secuencia de región variable nativa de Los anticuerpos quimericos y humanizados se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la los que incluyen enfoques de injerto de CDR por las patentes de las estrategias de barajado de la cadena por la patente de los Rader et las estrategias de modelado molecular de los y Tal como se utiliza en la la expresión en el caso de una cadena de dos anticuerpos se refiere a uno en el que al menos una cadena ha sido Una cadena de anticuerpo humanizado tiene una región variable donde una o más de las regiones de marco son Un anticuerpo humanizado que es una sola cadena es uno donde la cadena tiene una región variable en donde una o más de las regiones de marco son Las porciones no humanos de la región variable de la cadena de anticuerpo o de fragmentos del se derivan de una fuente no particularmente un anticuerpo no típicamente de origen La contribución no humano al anticuerpo humanizado se provee típicamente en forma de al menos una región CDR que se intercala entre las regiones de marco derivadas de una inmunoglobulinas los residuos de soporte del marco se pueden alterar para preservar la afinidad de El anticuerpo humanizado puede comprender además regiones constantes al menos una región constante o parte de en el caso de una cadena y preferiblemente tres regiones constantes en el caso de una cadena Las regiones constantes de un anticuerpo si se hallan por lo general son El anticuerpo humanizado puede regiones constantes al menos una región constante o parte de en el caso de una cadena y preferiblemente tres regiones constantes en el caso de una cadena Las regiones constantes de un anticuerpo en el caso de hallar por lo general son La expresión puede referirse además a un anticuerpo que tiene una región variable en la que una o más de sus regiones de marco tienen aminoácidos humanos o los residuos de soporte de marco se pueden alterar para preservar la afinidad de Los métodos para obtener son bien conocidos por los expertos en la téenica por Queen et Hodgson et También es posible obtener un mediante un nuevo enfoque de ingeniería genética que permite la producción de anticuerpos policlonales similares a humanas madurados por afinidad en animales grandes tales por conejos La expresión completamente o anticuerpo tiene por objeto referirse a un anticuerpo derivado de ratones transgénicos que llevan genes de anticuerpo humanos o de las células Sin para el sistema inmunológico la diferencia entre y anticuerpos puede ser insignificante o inexistente como los tres pueden ser de igual eficacia y La expresión constant tal como se la utiliza en la se refiere a los genes de las regiones constantes de la Los genes de región constante codifican la porción de la molécula de anticuerpo que confiere funciones Para anticuerpos quiméricos humano y anticuerpos típicamente se sustituyen regiones constantes no humanas por regiones humanas Las regiones constantes de los anticuerpos sujeto quiméricos o humanizados se derivan típicamente de inmunoglobulinas La región constante de cadena pesada se puede seleccionar de cualquiera de los cinco gamma o las cadenas pesadas de diferentes subclases como las subclases de IgG de cadenas son responsables de diferentes funciones efectoras y por lo mediante la elección de la región constante de cadena pesada es posible producir los anticuerpos con la función efectora Las regiones constantes que se pueden utilizar dentro de los alcance de esta invención son gamma 1 en particular una región Fe del isotipo de gamma 1 gamma 1 N297G gamma 3 y especialmente gamma 4 La región constante de cadena Liviana puede ser del tipo kappa o preferiblemente del tipo En una forma de la región constante de cadena liviana es la cadena constante humana kappa et Cell y la cadena pesada constante es la cadena constante de lgG4 La expresión también es bien reconocida en la téenica y se refiere a un anticuerpo que se produce en masa en el laboratorio a partir de un único clon y que sólo reconoce un Los anticuerpos monoclonales se hacen típicamente por la fusión de una célula B que produce un anticuerpo que normalmente es de corta a una célula de rápido tal como una célula cancerosa veces referido como una célula La célula híbrida o se multiplica creando un clon que produce grandes cantidades del Para los fines de la presente se entiende que un también comprende anticuerpos que son producidos por un clon madre que todavía no ha alcanzado su condición monoclonal El término tal como se lo se refiere a condiciones de hibridación preferiblemente a condiciones de hibridación en la que se utiliza una solución SDS al lxDenhardts las temperaturas de hibridación son de entre 35 y 70 y preferentemente son de 65 Después de la se lleva a cabo un lavado primero con 2 x SDS al y posteriormente con x SSC a temperaturas entre 35 y 70 preferiblemente a 65 respecto a la definición de SSC y solución de ver Sambrook et Se prefieren particularmente las condiciones de hibridación rigurosas tal como se describe por ejemplo en Sambrook et condiciones de hibridación rigurosas particularmente preferidas por ejemplo si la hibridación y el lavado tienen lugar a 65 como se indicó Las condiciones de hibridación no por con una hibridación y lavado llevados a cabo a 45 y las efectuadas a 35 son aun menos La entre dos secuencias se determina mediante la identidad de Si dos secuencias que han de ser comparadas entre sí difieren en la identidad de secuencia se refiere preferentemente al porcentaje de los residuos de nucleótidos de la secuencia más corta que son idénticos a los residuos de nucleótidos de la secuencia más La identidad de secuencia puede determinarse convencionalmente con el uso de programas de computadora tales como el programa Bestfit Sequence Analysis Versión 8 para Genetics Computer University Research 575 Science Drive WI El Bestfit utiliza el algoritmo de homología local de Smith y Advances in Applied Mathematics 2 con el fin de encontrar el segmento que tiene la mayor identidad de secuencia entre dos Cuando se usa el Bestfit o cualquier otro programa de alineamiento de secuencias para determinar si una secuencia particular por de identidad con una secuencia de referencia de la presente los parámetros se ajustan preferiblemente de modo tal que el porcentaje de identidad se calcula sobre toda la longitud de la secuencia de referencia y de manera de permitir huecos de homología de hasta del número total de los nucleótidos en la secuencia de Cuando se usa los denominados parámetros opcionales se dejan preferiblemente en sus valores predeterminados Las desviaciones que aparezcan en la comparación entre una secuencia dada y las secuencias anteriormente descritas de la invención pueden ser causadas por ejemplo por inserción o Tal comparación de secuencias puede preferiblemente también llevarse a cabo con el programa September 1998 by William Pearson y the University of ver también Pearson Methods in Enzymology Para ello pueden utilizarse los ajustes de parámetros por El anticuerpo de acuerdo con la presente invención puede ser una inmunoglobulina o un del que se entiende que todos sus sitios de ligazón son idénticos son como puede tratarse de un anticuerpo o Un anticuerpo o es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares diferentes de cadena y dos sitios de ligación Los anticuerpos biespecíficos can ser producidos mediante una variedad de métodos que incluyen la fusión de hibridomas o la unión de fragmentos por ejemplo Songsivilai Clin Immunol Kostelny et al Immunol La expresión se refiere a una entidad o fragmento del mismo que puede inducir una inmunorrespuesta en un en particular en un más en particular en un mamífero lo que incluye un ser La expresión incluye inmunógenos y regiones responsables del carácter antígeno o de determinantes Tal como se utiliza en la la expresión significa parcial o totalmente disuelto en una solución n También tal como se utiliza en la la expresión se refiere a sustancias que suscitan o refuerzan la producción de celulas T y otras células inmuno reactivas dirigidas contra un agente inmunogénico y que contribuyen a una inmunorrespuesta en humanos o Tiene lugar una inmunorrespuesta cuando un individuo produce suficientes células T y otras células inmunoreactivas contra composiciones inmunogénicas administradas de la presente invención para moderar o aliviar el trastorno a ser Tal como se la utiliza en la la expresión se refiere a una medición de la capacidad de un antígeno para suscitar una inmunorrespuesta o cuando se administra a un La presente invención se refiere a enfoques que reducen el carácter inmunogénico de los anticuerpos quiméricos humanos o La expresión humanizado de reducido carácter se refiere a un anticuerpo humanizado que presenta una inmunogenicidad reducida en relación con el anticuerpo por el anticuerpo La expresión humanizado que sustancialmente conserva las propiedades del anticuerpo se refiere a un anticuerpo humanizado que conserva la capacidad de unirse específicamente al antígeno reconocido por el anticuerpo genitor utilizado para producir dicho anticuerpo Es preferible que el anticuerpo humanizado presente una afinidad similar o sustancialmente con respecto a la unión al antígeno y la misma avidez que el anticuerpo la afinidad del anticuerpo no será menor que el de la afinidad del anticuerpo más preferiblemente no inferior a aproximadamente el y lo más preferiblemente es que la afinidad no sea de menos de de la del anticuerpo Los métodos para ensayar la afinidad de unión a antígeno son bien conocidos en la téenica e incluyen ensayos de ligación ensayos de y análisis de Ensayos de ligación de unión a antígeno adecuados se describen en esta Una de es una mutación introducida en una secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo la mutación tiene como resultado un aminoácido correspondiente a un aminoácido en el anticuerpo genitor anticuerpo por un anticuerpo Determinados residuos del marco del anticuerpo genitor pueden ser conservados durante la humanización de los anticuerpos de la invención con el fin de retener sustancialmente las propiedades de unión del anticuerpo mientras que al mismo tiempo reducen al mínimo la inmunogenicidad potencial del anticuerpo En una forma de realización de la el anticuerpo padre es de origen Por la mutación de regreso cambia un residuo de marco en un residuo genitor Los ejemplos de residuos de marco que pueden mutarse de regreso pero no se limitan los residuos residuos de embalaje de residuos genitores inusuales que están cerca al sitio de los residuos en la de forma una plataforma en la que descansan las y los cercanos a CDR Tal como se la utiliza en la la expresión un se refiere a alteraciones que son sustancialmente neutros desde el punto de vista conformacional o que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos o que producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos de los polipéptidos en comparación con la proteína Cuando se haga referencia a los fragmentos y fragmentos de anticuerpos de la un cambio conservador significa una sustitución de aminoácidos que no hace que el anticuerpo sea incapaz de unirse al receptor Los personas expertas en el arte serán capaces de predecir qué sustituciones de aminoácidos se pueden sin dejar de mantener una alta probabilidad de ser conformacionalmente y antigénicamente Una orientación de este tipo se por en Science y en Bowie et Science Los factores a considerar que afectan a la probabilidad de mantener una neutralidad conformacional y antigénica incluyen sin es menos probable que la sustitución de aminoácidos hidrófobos afecte la antigenicidad ya que es más probable que los residuos hidrófobos se encuentren en el interior de una la sustitución de aminoácidos fisicoquímicamente similares tiene menos probabilidades de afectar a la conformación debido a que el aminoácido sustituido imita estructuralmente el aminoácido y es probable que la alteración de las secuencias conservadas evolutivamente afecte adversamente la conformación ya que tal conservación sugiere que las secuencias de aminoácido pueden tener una importancia Una persona con la pericia habitual en la téenica será capaz de evaluar las alteraciones en la conformación de proteínas usando ensayos bien tales como sin los métodos para la fijación de microcomplementos et Levine et y por intermedio de estudios de unión mediante anticuerpos monoclonales dependientes de conformación et Las personas expertas en la téenica conocen la expresión y dan por entendido que se refiere a una célula producida por la fusión de una célula que produce anticuerpos con una célula por una célula de mieloma Esta célula híbrida es capaz de producir un suministro continuo de Ver la definición de en lo que precede y los siguientes ejemplos para obtener una descripción más detallada del método de El término tal como se utiliza en la significa una estructura en la que el péptido antigénico o el constructo supramolecular se pueden incorporar o puede estar que por ello presenta o expone péptidos antigénicos o partes del péptido al sistema inmune de un ser humano o Cualquier partícula que se pueda utilizar de manera adecuada en la terapia animal o tales por una una partícula o un cuerpo en forma de puede ser utilizada como un portador en el contexto de la presente El término métodos de entrega en las que las composiciones de constructor antigénicos supramoleculares que comprenden el péptido antigénico pueden ser transportadas a los lugares deseados mediante mecanismos de Un ejemplo de un sistema de entrega de este tipo utiliza metales coloidales tales como oro Las proteínas portadoras que se pueden utilizar en las composiciones de constructor antigénicos supramoleculares de la presente invención incluyen sin el péptido que se liga a maltosa maltose binding peptide la albúmina de suero bovino mina de suero bovino bovine serum la hemocianina de lapa de ojo de cerradura keyhole lympet tiroglobulina albúmina sérica de cualquier gamma globulina de cualquier células células singeneicas que llevan antígenos y polímeros de aminoácidos de D la expresión terapéuticamente o farmacéuticamente se refiere a la cantidad de péptido de unión cuando se administra a un ser humano o a un es suficiente para dar lugar a un efecto terapeutico en dicho ser humano o La cantidad efectiva es determinada fácilmente por una persona experta en el arte que siga los procedimientos de Las expresiones y helicoidales se usan en la presente como sinónimos y se refieren a pares de filamentos enrollados en hélices con una periodicidad de 160 nm visibles en el microscopio El ancho varía entre 10 y 22 Los PHF son las estructuras predominantes en los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer y las fibras de El PHF también se puede ver en algunas pero no en todas las neuritas distróficas asociadas con placas El componente principal de PHF es una forma hiperfosforilada de la proteína tau asociada a El PHF puede estar parcialmente compuesto de proteínas tau hiperfosforiladas antiparalelas ligados por El PHF tau puede estar truncado en sus 20 residuos aminoácidos Los mecanismos subyacentes de la formación del PHF son pero la hiperfosforilación de tau puede desacoplarlo de los incrementándose el pool soluble de tau desde el que el PHF puede formarse en las Dentro de los alcances de la presente se demostró que la respuesta inducida por anticuerpo a la composición antigénico de la invención es ampliamente independiente de las células En esté aspecto se utilizó un modelo de ratón desnudo y unos ratones desnudos fueron vacunados y se midieron las respuesta de anticuerpos para evaluar la respuesta de anticuerpo específico para Ab inducida por la composición antigénica de acuerdo con la invención en los ratones desnudos Los ratones desnudos llevan la mutación Foxnlnu y por lo tanto tienen una reducida función de células T debido a la falta de timo Tal como se la utiliza en la la expresión farmacéuticamente se refiere a una dosis del ingrediente activo en una composición farmacéutica adecuada para o por lo menos detener los síntomas de la trastorno o condición a ser tratada o cualesquiera complicaciones asociadas con La presente invención provee péptidos de ligación que reconocen y se ligan los principales fosfoepítopes patológicos de la proteína En la presente invención provee anticuerpos específicos contra los fosfoepítopes lineales y simples y sobre la proteína tau de los cuales se cree que son responsables de la y neurotoxicidad en las que incluyen la enfermedad de Por lo en una forma de realización la presente invención se refiere a un anticuerpo quimérico o humanizado o a uno de sus fragmentos el cual anticuerpo reconoce y se liga específicamente a un fosfoepítope en un en particular en la proteína tau humana o un fragmento del en particular a un confórmero de proteína tau no se liga al correspondiente epítope no fosforilado ni a los péptidos no en donde dicho péptido o anticuerpo de ligación tiene una elevada afinidad de ligación con una constante de disociación de por lo menos 10 en particular de por lo menos 8 en particular de por lo menos 5 en particular de por lo menos 2 en particular de por lo menos 1 en particular de por lo menos 500 en particular de por lo menos 400 pM en particular de por lo menos 300 en particular de por lo menos 200 en particular de por lo menos 100 en particular de por lo menos 50 La expresión tau tal como se utiliza en el se refiere a proteínas consistentes en monómero tau completamente solubilizados o a similares a o en tau modificados o o en otros derivados de monómeros de y en oligómeros de proteína La expresión excluye en particular los ovillos neurofibrilares neurofibrillary Tal como se la utiliza en la la expresión se refiere a múltiples monómeros agregados de péptidos o proteínas o de similares a o a tau modificadas o truncadas o de otros derivados de tau que forman estructuras oligoméricas o poliméricas que son insolubles tanto medio acuoso in vitro como in vivo en el cuerpo de un mamífero o más en particular en el pero en particular con respecto a múltiples monómeros agregados de tau o de tau modificados o truncados o de sus que son insolubles en el cuerpo de un mamífero o más en en el En la expresión incluye los ovillos neurofibrilares Tal como se las utiliza en la presente las expresiones o se refieren a proteínas tau completamente solubilizadas sin complejos agregados en medio Las expresiones y se refieren a múltiples monómeros agregados de péptidos o proteínas o de similares a o de tau modificadas o truncadas o de otros derivados de tau que forman estructuras oligoméricas o poliméricas que son insolubles o solubles tanto in vitro en un medio acuoso como in vivo en el cuerpo de un mamífero o más en particular en el pero en a múltiples monómeros agregados de tau o de tau modificados o truncados o de sus que son insolubles o solubles en el cuerpo de un mamífero o más en en el Un se refiere a un anticuerpo o a uno de sus fragmentos funcionales como se describe en la presente en las diversas formas de que puede regular ascendentemente activar o regula descendentemente inhibir o o cambiar de otro modo una propiedad una actividad o nivel biológica de la proteína tau soluble en particular de la proteína tau fosforilada en el en en la corteza cerebral de un en de un mamífero o un ser humano que contienen niveles acrecentados de la proteína tau soluble de la proteína tau fosforilada Un anticuerpo modulante o fragmento funcional del mismo pueden actuar de manera de modular una proteína tau o un polipéptido que codifica dicha proteína ya sea directamente o En determinadas formas de un anticuerpo modulante o uno de sus fragmentos funcionales reduce los niveles de proteína tau insoluble y en de la proteína tau fosforilada en el en en la corteza cerebral de un en un mamífero o un ser humano que contiene niveles acrecentados de la proteína tau soluble de la proteína tau fosforilada En una forma de la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo quimérico o un anticuerpo o un polinucleótido que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica dicho péptido de ligación o de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas y reivindicadas en la presente junto con un portador o vehículo farmacéuticamente Los portadores o diluyentes excipientes farmacéuticos son bien conocidos en la especialidad e por soluciones salinas tamponadas con emulsiones tales como emulsiones de diversos tipos de agentes soluciones Tal como se las utiliza en la las expresiones y se refieren a la prevención de la recurrencia o presentación de uno o más síntomas de un trastorno en un resultante de la administración de un agente profiláctico o Construcción de anticuerpos humanizados La presente invención podrá entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de formas de realización específicas incluidas en la Si bien la presente invención ha sido descrita haciendo referencia a detalles específicas de determinadas formas de realización de la no debe entenderse que dichos detalles constituyan limitaciones en cuanto a los alcances de la Es posible diseñar diferentes regiones HCVR y LCVR que comprenden las CDR no humanos obtenibles del anticuerpo por ejemplo un anticuerpo embebido en las regiones de marco nativas o derivadas de humano o primate En la modificación puede referirse a un intercambio de uno o más residuos aminoácidos dentro de la región de marco por residuos no en particular residuos más comúnmente encontrados en esta posición en los respectivos subgrupos o por residuos que tienen propiedades similares a las más comúnmente encontradas en esta posición en los respectivos La modificación de la región de marco de las secuencias de marco sirve para mantener las CDR en su correcta de orientación espacial para su interacción con el y porque los residuos de marco pueden a veces aún participar en la ligación con En una forma de realización de la invención se toman medidas para adaptar más aún las secuencias de marco humano seleccionadas para hacerlas más similares a las secuencias de los marcos de a efectos de maximizar la probabilidad de que se conservará la afinidad dentro del anticuerpo en el anticuerpo En los residuos murinos en la región de marco humano pueden ser En los residuos murinos pueden ser sustituidos en la región de marco humano de la región variable de cadena pesada en las posiciones 47 ó 94 o en ambas y en la región de marco humano de la región variable de cadena liviana en las posiciones 45 87 50 En una forma de la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo quimérico o un anticuerpo o un polinucleótido que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica dicho péptido de ligación o de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas y reivindicadas en la o una combinación de los en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con un portador farmacéuticamente aceptable Los diluyentes farmacéuticos son bien conocidos en la téenica e incluyen por ejemplo soluciones salinas tamponadas con emulsiones tales como emulsiones de diversos tipos de agentes soluciones El anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado de acuerdo con la y los fragmentos activos de los pueden prepararse en una formulación fisiológicamente aceptable y pueden comprender un farmacéuticamente mediante la utilización de técnicas Por los anticuerpos de acuerdo con la y tal como se describe en la se combinan con un diluyente farmaceuticamente de manera de formar una composición Los diluyentes farmacéuticos son bien conocidos en la téenica e incluyen por ejemplo soluciones salinas taponadas con emulsiones tales como emulsiones de diversos tipos de agentes soluciones La formulación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con la metodología estándar conocida de las personas con pericia en la Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas a un sujeto en la forma de un líquido o aerosol en una dosis farmacéuticamente Los ejemplos de composiciones sólidas incluyen y dosis unitarias Las píldoras pueden administrarse por vía Las cremas terapéuticas pueden administrar Las dosis unitarias implantables pueden ser administradas por ejemplo en el sitio de un o se los puede implantar para la liberación sistemática de la composición por ejemplo por vía Los ejemplos de composiciones líquidas incluyen formulaciones adaptadas para ssuu inyección intramuscular y formulaciones para administración tópica e Los ejemplos de formulaciones de aerosol incluyen formulaciones de inhalador para su administración a los Las composiciones pueden ser administradas por las vías de administración En términos la composición puede ser administrada por vía intraperitoneal o parenteral subcutánea o la composición puede ser incorporada en matrices de liberación prolongada tales como polímeros implantándose los polímeros en la vecindad de dónde se desea la por en el sitio de un El método incluye la administración de una dosis la administración de dosis repetidas a intervalos de tiempo y la administración prolongada durante un período de tiempo Tal como se la utiliza en la una matriz de liberación es una matriz hecha de usualmente que son degradables mediante hidrólisis enzimática o de o mediante Una vez insertada en el se actúa sobre la matriz mediante enzimas y fluidos Es deseable que la matriz de liberación prolongada sea seleccionada entre los materiales biocompatibles tales como los poliláctidos poliglicólido de ácido coglicólido de poliláctido de ácido láctido y ácido ácido sulfato de ácidos ácidos ácidos poliamino ácidos tales como polivinil polivinilpirolidona y Una matriz biodegradable preferida es una matriz de uno o más de los o coglicólido de poliláctido de ácido láctico y ácido Las personas con la pericia habitual en la téenica pertinente saben bien que la dosificación de la composición dependerá de diversos factores tales como por ejemplo la condición que se está la composición particular y otros factores clínicos tales como sexo y condición general de salud del área superficial del compuesto o composición particulares a ser otros fármacos que se estén administrando de manera y la vía de La composición de acuerdo con la invención puede ser administrada en combinación con otras composiciones que comprendan una sustancia o compuesto biológicamente activos tales como por ejemplo un compuesto conocido en la medicación de las taupatías un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la proteína amiloide o similar a amiloide tal la proteína amiloide beta que interviene en la enfermedad de La otra sustancia o compuesto biológicamente activos pueden ejercer su efecto biológico mediante el mismo o mediante un mecanismo similar al de la vacuna terapéutica de acuerdo con la o mediante un mecanismo de acción no relacionado o mediante una pluralidad de mecanismos de relacionados no En términos el otro compuesto biológicamente activo puede incluir reforzadores de la transmisión de fármacos inhibidores de la acetilcolina bloqueadores de los canales de aminas tranquilizantes los portadores de la almacenamiento o liberación de agonistas del receptor postsináptico de inhibidores de monoamina o antagonistas del receptor de drogas antiinflamatorias no y agonistas de los receptores En el agente o compuesto biológicamente activos pueden comprender por lo menos un compuesto seleccionado de entre un grupo consistente en compuestos contra el estrés compuestos queladores de inhibidores de la reparación del ADN tales como la pirenzepina y sus ácido propansulfónico activadores de inhibidores de y proteínas breakers de moléculas tales como por ejemplo la aripiprazol o los inhibidores de colinesterasa tales como galantamina y otros fármacos y suplementos nutrientes tales como por ejemplo la vitamina B un precursor de Ginkgo o un derivado de junto con un péptido de ligación de acuerdo con la lo que incluye en particular anticuerpos y sus fragmentos y opcionalmente un portador diluyente farmacéuticamente e instrucciones para el tratamiento de En otra forma de la composición de acuerdo con la invención puede comprender niacina o memantina junto con un cuerpo anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado de acuerdo con la lo que incluye en especial anticuerpos monoclonales y sus fragmentos y opcionalmente un diluyente farmacéuticamente Y en otra forma de realización más de la presente se proveen composiciones que comprenden tales como por ejemplo aripiprazol u olanzapina para el tratamiento de síntomas psicóticos positivos y negativos que incluyen trastornos del pensamiento por una marcada y comportamiento extraño o como también afecto y retracción junto con el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención o sus fragmentos y opcionalmente un portador diluyente farmacéuticamente Otros pueden utilizarse de manera conveniente además del anticuerpo quimérico o anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención son los divulgados por ejemplo en el documento WO en especial las páginas 16 y los que incluyen objetivos de fármacos terapéuticos ácidos alcanosulfónicos y ácido alcanolsulfúrico inhibidores de colinesterasa antagonistas del receptor de NMDA estrógenos fármacos antiinflamatorios no esteroides antioxidantes agonistas de los receptores activados por proliferadotes de peroxisoma agentes reductores del colesterol inhibidores de amiloides inhibidores de la formación de amiloides quemadores de metales antisicóticos y antidepresivos complementos nutricionales y compuestos que incrementan la disponibilidad de sustancias biológicamente activas en el cerebro las páginas y profármacos 93 y documento éste que se incorpora en la presente a título de pero especialmente los compuestos mencionados en las páginas anteriormente El material proteináceo farmacéuticamente activo puede estar presente en cantidades de entre 1 ng y 30 mg por En términos el régimen de administración debería estar en el intervalo de entre ug y 10 mg del anticuerpo de acuerdo con la en particular en un intervalo de a y más en particular en un intervalo de entre ug y 100 en donde la totalidad de los números individuales que recaen dentro de estos intervalos también forman parte de la Si la administración tiene lugar mediante infusión una dosificación más adecuada puede estar en el intervalo de entre ug y 10 mg de unidades por kilogramo de peso corporal y por en donde la totalidad de los números individuales que recaen dentro de estos intervalos también forman parte de la En términos la administración será por ejemplo intravenosa o Las preparaciones para la administración parenteral incluyen suspensiones y acuosas y no Los solventes no acuosos incluyen sin limitación aceite vegetal tal como aceite de y esteres orgánicos inyectables tales como un oleato de Los solventes acuosos pueden elegirse del grupo consistente en soluciones de emulsiones o suspensiones que incluyen medios salinos y Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de dextrosa de dextrosa y cloruro de Ringer o aceites Los vehículos intravenosos incluyen reabastecedores de líquidos y rebastecedores de electrolitos como los basados en la dextrosa de y Tambien puede haber agentes conservantes presentes tales como agentes agentes agentes gases La composición farmacéutica puede además comprender portadores proteináceos tales como por ejemplo albúmina de suero o en particular de origen Puede haber otros agentes biológicamente activos presentes en la composición farmacéutica de la en función de su uso Cuando el objetivo de ligación está situado en el determinadas formas de realización de la invención proveen que el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la inclusive sus fragmentos atraviesen la barrera entre sangre y Determinadas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con un incremento en la permeabilidad de la barrera de manera tal que el de ligación de acuerdo con la inclusive anticuerpos o sus fragmentos pueda ser introducido fácilmente en el Si la barrera hematoencefálica permanece existen varios enfoques conocidos en la téenica para transportar moléculas a través de los cuales incluyen sin métodos métodos basados en y métodos basados en receptor y Los métodos físicos para transportar el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o sus fragmentos a través de la barrera entre sangre y cerebro incluyen sin circunvenir o burlar la barrera hematoencefálica por o mediante la creación de aberturas en la barrera Los métodos de circunvención incluyen sin la inyección directa en el cerebro por ejemplo Papanastassiou et Gene Therapy e implantar un dispositivo de entrega en el cerebro por ejemplo Gilí et Nature y Gliadel Guildford Los métodos para crear aberturas en la barrera incluyen sin ultrasonido por la publicación de patentes de los Estados Unidos la presión osmótica mediante administración de mannitol hipertónico 1 Implication of the Barrier and its Vols 1 la permeabilización por ejemplo bradiquinina o permeabilizante por las patentes de los y y la transfección de neuronas que cabalgan sobre la barrera hematoencefálica con vectores que contienen genes que codifican el péptido de ligación o con un fragmento que se liga a antígeno por ejemplo la publicación de patentes de los Estados Unidos Los métodos basados en lípidos para transportar el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención que incluyen en particular anticuerpos o un fragmento de los a través de la barrera incluyen sin encapsular el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o su fragmento en liposomas que son acoplados a fragmentos activos del mismo que se ligan a receptores del endotelio vascular de la barrera hematoencefálica por la publicación de patentes de y recubrir el péptido de ligación de acuerdo con la invención que incluye en particular anticuerpos o su en particular de lipoproteínas de baja por la publicación de patentes de o de apoliproteína E por la publicación de patentes de Los métodos basados en receptor y canal para transportar el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o su fragmento a través de la barrera sangre sin limitación la utilización de bloqueadores de glucocorticoides para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica por la publicación de patentes de los y la activación de canales de potasio por la publicación de patentes de los la inhibición de los transportadores de fármacos ABC por ejemplo la publicación de patentes de los el recubrimiento de anticuerpos con una transferina y modular la actividad de los uno o más receptores de transferina por ejemplo la publicación de patentes de los y cationizar los anticuerpos por ejemplo la patentes de los los anticuerpos de la presente invención pueden ser diseñados de manera de aprovechar el transporte mediado por receptor receptor mediated a través de la barrera hematoencefálica blood brain mediante diversos receptores BBB receptor de receptor de proteína 8 relacionado con el receptor de lipoproteínas de baja transportador 1 de glucosa y por ejemplo el documento Por los anticuerpos de la presente invención pueden hacerse multiespecíficos a efecto de apuntar al receptor de pago y Un no de un anticuerpo incluye una anticuerpo de específico en el que un brazo del anticuerpo es un fragmento de anticuerpo de la presente invención y el otro brazo del anticuerpo apunta a un receptor de BBB que media el transporte a través del Por el receptor de BBB puede incluir el receptor de transferina transferrin el receptor de el receptor del factor de crecimiento similar a insulina de la proteína 8 relacionada con la lipoproteínas de baja densidad la proteína 1 relacionado con el receptor de lipoproteína de baja densidad el transportador de glucosa 1 y el factor de crecimiento similar al factor de crecimiento epidérmico que se liga a heparina Las administraciones individuales o repetidas del anticuerpo quimérico o del anticuerpo humanizado de acuerdo con la o de uno de sus fragmentos o de una composición farmacéutica de acuerdo con la pueden ser provistas a un sujeto a lo largo de un período de tiempo La duración de la administración puede ser de entre una semana hasta 12 meses o Durante este tiempo el péptido de el anticuerpo o una composición farmacéutica pueden ser administrados una vez por una vez cada dos tres cuatro o con una frecuencia superior y menor en función de las necesidades del sujeto a ser En otra forma de realización la presente invención provee métodos y kits para la detección y diagnóstico de trastornos o condiciones asociados con la proteína que incluyen enfermedades o trastornos neurodegenerativos que incluyen enfermedades o trastornos que muestran la coexistencia de patologías tau y que incluyen sin la enfermedad de la enfermedad de Dementia síndrome de síndrome de miositis de cuerpo de angioplastia amiloide cerebral de proteína lesión cerebral traumática y otras enfermedades o trastornos que no muestran una patología amiloide lo que incluye sin esclerosis lateral de demencia enfermedad neurológica motora no guaminiana con ovillos demencia de grano degeneración ovillos neurofibrilares difusos con demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado con el cromosoma enfermedad de atrofia sistémica enfermedad de degeneración de tipo enfermedad de gliosis subcortical parálisis supranuclear panencef litis esclerosante demencia sólo de parkinsonismo distrofia Las anomalías patológicas pueden ser causadas o estar asociadas la formación de lesiones que es una patología cerebral predominante en la Por otra la presente invención provee métodos y kits para diagnosticar una predisposición a trastornos o condiciones asociados con la proteína inclusive enfermedades o trastornos neurodegenerativos tales como taupatías que comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos neurodegenerativos que incluyen enfermedades o trastornos que muestran una coexistencia de patologías tau y o para supervisar una enfermedad residual mínima en un paciente o para predecir el grado de respuesta de un paciente a un tratamiento con anticuerpo quimérico o anticuerpo humanizado de acuerdo con la o a una composición de acuerdo con la invención y como se describe en la Estos métodos incluyen métodos inmunológicos conocidos utilizados comúnmente en la detección o cuantificación de sustancias en muestras biológicas o en una condición in El diagnóstico de una enfermedad o condición asociada con proteína tau o a una predisposición a una enfermedad o condición asociada con la proteína tau en un sujeto que lo en particular un más en particular un ser inclusive enfermedades o trastornos neurodegenerativos que muestran una coexistencia de patologías tau y amiloide que comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos puede efectuarse mediante la detección de una ligación inmunoespecífica de un péptido de ligación de la en particular de un en particular de un anticuerpo monoclonal o fragmento activo del a un epítope de la proteína tau en una muestra o in lo que incluye poner la muestra o una parte específica del cuerpo o de un área de cuerpo del que se sospecha contiene la proteína tau en contacto con un anticuerpo que se liga a un epítope de la proteína permitir que el anticuerpo se ligue a la proteína tau de manera de formar un complejo detectar la formación del complejo inmunológico y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de la proteína tau en la muestra o parte o área específicos del opcionalmente comparar la cantidad de complejo inmunológico con un valor de control en donde un incremento en la cantidad del complejo inmunológico comparado con un valor de control normal indica que el sujeto está sufriendo o está en riesgo de una enfermedad o condición asociada con la proteína La supervisión de una enfermedad residual mínima en un en particular en un más en en un ser después del tratamiento con un péptido de ligación de acuerdo con la invención que incluye en particular anticuerpos monoclonales y sus fragmentos o una composición de acuerdo con la puede lograrse mediante la detección de la ligación inmunoespecífica de un péptido de ligación de la en particular de un en particular un anticuerpo monoclonal o un fragmento activo del mismo a un epítope de la proteína tau en una muestra o in que incluye poner en contacto la muestra o una parte específica del cuerpo o un área específica del cuerpo del que se sospecha que contiene la proteína en contacto con un péptido de ligación de acuerdo con la inclusive en particular anticuerpos monoclonales y sus fragmentos que se liga a un epítope de la proteína permitir que el péptido de ligación de acuerdo con la invención e inclusive en particular anticuerpos monoclonales y sus fragmentos se liguen a la proteína tau de manera de formar un complejo detectar la formación del complejo inmunológico y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de la proteína tau en la muestra o parte o área específica del opcionalmente comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control en donde un incremento en la cantidad de dicho complejo inmunológico comparado con el valor de control normal indica que el sujeto puede estar sufriendo todavía de una enfermedad residual La predicción del grado de respuesta en un en particular un más en particular un ser a un tratamiento con el anticuerpo quimérico o con el anticuerpo humanizado de acuerdo con la puede lograrse detectando la ligación inmundo específica de un péptido de ligación en particular de un anticuerpo monoclonal o de un fragmento del mismo a un epítope de la proteína tau en una muestra o in lo que incluye poner la muestra o una parte o área específica del cuerpo del que se sospecha contiene una proteína en contacto con un péptido de migración de acuerdo con la invención lo que incluye en particular anticuerpos monoclonales y sus fragmentos que se liga a un epítope de la proteína permitir que el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención o sus fragmentos activos se liguen a la proteína tau de manera de formar un complejo detectar la formación del complejo inmunológico y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de la proteína tau en la muestra o parte o área específicos del opcionalmente comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico antes y después del inicio del en donde una disminución en la cantidad de dicho complejo inmunológico indica que dicho paciente tiene un elevado potencial de responder al Las muestras que pueden utilizarse en el diagnóstico de una enfermedad o condición asociada con la proteína para diagnosticar una predisposición a una enfermedad o condición asociado con la proteína inclusive enfermedades o trastornos neurodegenerativos tales como taupatías que incluye un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos neurodegenerativos que incluyen enfermedades o trastornos que muestran una coexistencia de patologías tau y o para supervisar una enfermedad residual mínima en un paciente o para predecir el grado de respuesta de un paciente a un tratamiento con anticuerpo quimérico o con el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención o con sus fragmentos o con una composición de acuerdo con la invención y como se describe en la presente abarcan por fluidos tales como secreciones fluido fluido linfático y similares o muestras de tejidos o células obtenidas de un organismo tal como tejido cardiaco o Para determinar la presencia o ausencia de la proteína tau en una puede utilizarse cualquier inmunoensayo conocido de las personas con la pericia habitual en la especialidad tales como por ejemplo ensayos que utilizan metodos de detección indirecta mediante reactivos secundarios mediante reactivos secundarios para la ELISA y ensayos de inmunoprecipitación y Puede consultarse una descripción detallada de estos ensayos en por Harlow and A Laboratory Manual Spring Harbor New York 1988 WO a Maertens y Zrein et y WO Para el diagnóstico in el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la inclusive o sus fragmentos pueden ser administrados al organismo a ser diagnosticado mediante métodos conocidos en la especialidad tales como inyección de manera tal que pueda tener lugar una ligación específica entre un anticuerpo de acuerdo con la invención con una región epitópica sobre la proteína El complejo de ligación puede ser detectado de manera conveniente mediante una etiqueta fijada al anticuerpo quimérico o al anticuerpo humanizado de acuerdo con la o a fragmento funcional del o mediante método de detección conocido en el estado de la Los inmunoensayos utilizados en aplicaciones de diagnóstico o en aplicaciones para diagnosticar una predisposición a una enfermedad o condición asociado con la proteína inclusive enfermedades o trastornos neurodegenerativas tales como taupatías que comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades o trastornos neurodegenerativos que muestran una coexistencia de patologías tau y o para supervisar una enfermedad residual mínima en un paciente o para predecir el grado de respuesta de un paciente a un tratamiento con el anticuerpo quimérico o con el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención inclusive o fragmentos activos de los o con una composición de acuerdo con la invención como se describe en la se basan típicamente en antígenos péptidos de o reactivos secundarios para la Estas proteínas o reactivos pueden ser etiquetados con compuestos generalmente conocidos de los personas expertas en el arte e incluyen radioisótopos y sustancias luminiscentes y cromógenas que incluyen sin limitación partículas de color tales como perlas de oro coloidal y de Entre los mismos puede utilizarse el etiquetado radioactivo para la mayoría de los tipos de ensayo y con muchas Las etiquetas conjugadas con enzimas son particularmente útiles cuando debe evitarse una radioactividad o cuando se deseen resultados Los si bien requieren un equipo costoso para su proveen un método de detección muy Los péptidos de ligación útiles en estos ensayos son aquellos divulgados y reivindicados en la presente e incluyen en particular anticuerpos anticuerpos y anticuerpos poligonales purificados por Como el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o sus fragmentos pueden ser etiquetados indirectamente por reacción con sustancias etiquetadas que tienen una afinidad para la tales como la proteína A o G o con segundos El anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o sus fragmentos pueden ser conjugados con una segunda sustancia y detectados por una tercera sustancia etiquetada que tenga una afinidad para la segunda sustancia conjugada al Por el anticuerpo quimérico o el anticuerpo humanizado de acuerdo con la o sus fragmentos pueden ser conjugados a biotina y el conjugado péptido de se detecta mediante avidita o estreptavidina De manera el pép ido de ligación puede ser conjugado a un hapteno y el conjugado péptido de se detecta utilizando un péptido de ligación Las personas expertas en el arte conocerán estas etiquetas y otras etiquetas adecuadas que pueden emplearse de acuerdo con la presente La ligación de estas etiquetas a péptidos de ligación o a sus fragmentos puede llevarse a cabo mediante téenicas estándar comúnmente conocidas por las personas con la pericia habitual en la Se describen ejemplos típicos et 1976 Acta y et 1977 Acta Las técnicas de acoplamiento mencionadas en este último son el método del el método del el método de la y todos los cuales se incorporan en la presente a título de Los inmunoensayos actuales utilizan un método de doble anticuerpo para detectar la presencia de un en donde el anticuerpo se etiqueta indirectamente por reactividad con un segundo anticuerpo que ha sido etiquetado con una etiqueta Es preferible que el segundo anticuerpo sea uno que se liga a anticuerpos del animal del cual se deriva el anticuerpo En otras si el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo de entonces el segundo es un anticuerpo Para el anticuerpo a ser utilizado en el ensayo descrito en la es preferible que esta etiqueta sea una perla recubierta de en particular una perla Para el anticuerpo a ser empleado en el inmunoensayo descrito en la es preferible que la etiqueta sea una molécula detectable tal como una sustancia fluorescente o Dentro de los alcances de la presente también es posible emplear un sistema alternativo de doble que frecuentemente lleva la denominación de sistema de formato rápido porque se adaptan para determinaciones rápidas de la presencia de un El sistema requiere una alta afinidad entre el anticuerpo y el De acuerdo con una forma de realización de la presente la presencia de la proteína tau se determina usando un par de cada uno de ellos específico para la proteína En la uno de dichos pares de anticuerpos lleva la denominación de y el otro de dicho par de anticuerpos se denomina de El anticuerpo monoclonal de la presente invención se puede utilizar ya sea como un anticuerpo de captura sea como un anticuerpo El anticuerpo monoclonal de la presente invención tambien puede utilizarse tanto como anticuerpo de capturar como anticuerpo conjuntamente en un único Por lo en una forma de realización de la presente revisión se utiliza el método sándwich de doble anticuerpo para detectar la proteína tau en una muestra de fluido En este el analito proteína está situado a modo de sándwich entre el anticuerpo detector y el anticuerpo de estando el anticuerpo de captura irreversiblemente inmovilizado sobre un soporte El anticuerpo detector contendría una etiqueta a efectos de identificar la presencia de un sándwich anticuerpo y por lo tanto la presencia del Las sustancias de fase sólida dadas a título de ejemplo incluyen sin placas de tubos de ensayo y portaobjetos de perlas de material plástico o de que son bien conocidos en el campo de los radioinmunoensayos y de los inmunoensayos con Los métodos para acoplar anticuerpos a fase sólidas son también bien conocidos para las personas expertas en el En tiempos recientes como soporte sólido se ha empleado una cantidad de materiales porosos tal como acetato de fibras de vidrio y otros polímeros La presente invención se refiere también a un kit de diagnóstico para detectar la proteína tau en una muestra biológica y que comprende una composición definida en lo que Por otra la presente invención se refiere a un kit de diagnóstico mencionado en último término además de una composición definida lo que también comprende un reactivo de detección definido en lo que La expresión de se refiere en general a cualquier tipo de diagnóstico conocido en la Más este término mencionado en último término se refiere a un kit de diagnóstico tal como se describe Zrein et Otro objeto más de la presente invención es el de proveer novedosas inmunosondas y kits de ensayo para la detección y diagnóstico de enfermedades y condiciones asociadas con la proteína que comprenden péptidos de ligación de acuerdo con la presente Para las los péptidos de ligación se fijan de manera directa o indirecta a una molécula informante por ejemplo una enzima o un El kit de ensayo incluye un contenedor que contiene uno o más péptidos de ligación de acuerdo con la presente invención e instrucciones para utilizar los péptidos de ligación a los efectos de ligarse al antígeno tau de manera de formar un complejo y detectar la formación del complejo inmunológico de manera tal que la presencia o ausencia del complejo inmunológico se correlacione con la presencia o ausencia de la proteína EJEMPLOS Ejemplo Ligación de y a péptidos T4 mediante ELISA Método Ensayo de ligación Para ensayar la ligación del anticuerpo a se utilizó un ensayo Unas placas Nunc MaxiSorp de 96 cavidades fueron recubiertas con 10 del péptido derivado de fosforilado o no sobre serina El recubrimiento se llevó a cabo durante la noche en solución salina tamponada con fosfato a 4 Las placas fueron lavadas intensivamente con al y seguidamente se la bloqueó con albúmina de suero bovino al en por 1 h al a 37 El material sobre nadante que contenía el anticuerpo sometido a ensayo fue seguidamente añadido en ocho diluciones de a dos empezándose con y se incubó durante dos horas a 37 Las placas fueron seguidamente lavadas como se describe y se añadió una IgG antihumana de cabra conjugado AP InmunoResearch con una dilución en al durante 2 horas a 37 Después del las placas fueron sometidas a incubación con solución sustrato fosfatasa de fosfato disodio hexahidratado y se a 405 después de una hora de incubación mediante una lectora de microplacas Los resultados se expresan como densidad óptica optical Resultados Se ensayó la ligación de los anticuerpos humanizados y al objetivo pTau mediante ELISA directos sobre los péptidos y péptidos Ambos anticuerpos demostraron una elevada ligación al objetivo No se observó ligación al correspondiente péptido tau no fosforilado Esto demuestra una elevada ligación de los anticuerpos y con el E Tinción de pTau en los cerebros de ratones con taupatía transgénicos de 20 meses de edad por m utilizándose y Método ligación de anticuerpo a ovillos tau sobre secciones de cerebro de un animal tau transgenico Las rebanadas de cerebro utilizadas provenían de ratones transgénicos biGT doblemente transgénicos de edad 18 cruzados con ratones que contenían la isoforma más larga de tau humano con la mutación con Las secciones de cerebro se lavaron durante 5 min en PBS y luego se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente en de en para bloquear la actividad de peroxidasa Después de lavar las secciones 3 veces en PBST se los incubó durante 30 min a temperatura ambiente en de solución de bloqueo FCS calf suero de ternero Las secciones fueron seguidamente incubadas con el sobrenadante no diluido que contenía el anticuerpo sometido a ensayo durante la noche a 4 Las secciones se lavaron 3 veces en PBST antes de la incubación con un anticuerpo secundario igG4 antihumano conjugado con HRP en de FCS durante 1 hora a temperatura Antes de la las secciones se lavaron 3 veces con PBST y se incubaron en 50 mM pH durante 5 La detección se realizó mediante la incubación de las secciones durante 3 min en diaminobencidina 1 comprimido en 10 mi de 50 3 de MP La reacción se detuvo lavando las secciones 3 veces en Las secciones se transfirieron luego a placas de vidrio silanizado y se secaron al aire sobre la placa calentamiento a 50 durante 2 La contra tinción se realizó mediante incubación con Mayers durante 1 seguido de una etapa de lavado durante 4 min en agua de grifo Las secciones se deshidrataron mediante el paso en un baño de etanol al y dos veces al y a en Xilol 2 veces durante 1 Por el montaje se hizo con DePeX Chemicals bajo cubreobjetos de Resultados La ligación de los anticuerpos humanizados y pTau en los cerebros de ratones transgénicos con taupatía fue evaluada por tinción Los anticuerpos 2A y y 3A y demostraron una ligación a ovillos tau y fibras de neurópílo en los cerebros de ratones con Ejemplo Estudios de ligación afinidad de anticuerpo mediante Métodos Ensayo de ligación por SPR Con el fin de evaluar la interacción de ligación entre y el péptido el anticuerpo hACI Abl fue inmovilizado sobre un chip y a continuación se inyectó como Los experimentos SPR se llevaron a cabo en un instrumento Biacore T100 Los reactivos para la inmovilización NHS y y el chip sensor CM7 se compraron a GE El tampón de paso fue PBS de Con el fin de orientar correctamente el anticuerpo para ligación a péptido el anticuerpo se acopló a la superficie del sensor por intermedio de la proteína Para la proteína recombinante G se diluyó a partir de una solución madre en agua con acetato de sodio 10 pH a 50 A esta solución de proteína se acopló a la celda de flujo 2 de un chip sensor CM7 que se activó previamente mediante Después del se hizo pasar etanolamina se pasó sobre la superficie y se obtuvo un nivel de inmovilización final de RUs sobre fcl y RUs sobre A continuación se eluyó con tampón fosfato 10 mM pH y se inyectó a razón de 2m1 min durante 85 seg con lo que se obtuvo un nivel de inmovilización de Con el fin de asegurar que se obtiene una línea de base plana antes de la inyección de péptido se hizo pasar PBS sobre la superficie del sensor Cinco concentraciones de peptido 800 se analizaron mediante diluciones dobles en serie con tampón de Las inyecciones se realizaron a partir de la concentración más baja y se hicieron pasar sobre fe 1 y 2 con un caudal de flujo de 50 usándose el método de cinética de un solo Los tiempos de asociación y disociación se llevaron a cabo ambos durante 90 seg para cada concentración de Las respuestas de fe 1 se restaron de fe 2 para corregir el ruido del los cambios refractarios importantes y la ligación no específica a la superficie de dextrano de El análisis cinético se realizó utilizando algoritmos para la integración numérica y análisis global para lo cual se utilizó software de evaluación Bioacore Para el ajuste de las todos los datos se ajustaron simultáneamente a un modelo homogéneo Péptido utilizado Resultados La ligación del péptido tau al anticuerpo humanizado se supervisó en tiempo real usando Los análisis de las fases de asociación y disociación de la ligación del anticuerpo se podrían utilizar para determinar la constante de velocidad de asociación la constante de velocidad de disociación así como también la constante de disociación Se llevaron a cabo los análisis cinéticos para la ligación del péptido al anticuerpo inmovilizado lo que reveló una constante de velocidad de asociación rápida de x 105 una constante de velocidad de disociación de x 104 Ejemplo Mapeo de epítopes Métodos Ensayo de mapeo de epítopes El mapeo de epítopes de los anticuerpos monoclonales humanizados tau se realizó mediante ELISA utilizando diferentes bibliotecas de péptidos fosfo y no Las secuencias de aminoácidos de bibliotecas de péptidos que escaneaban el epítope previsto se muestran en la Tabla se generó una biblioteca de péptidos sustituyendo cada residuo de una secuencia de péptido que se liga a anticuerpo con alanina como se muestra en la Tabla Cada biblioteca consistía en péptidos biotinilados cortos que abarcaban secuencias fosfo y no fosfo presentes en la vacuna de Las bibliotecas de péptidos fueron compradas a Anawa Trading El mapeo de epítopes se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante unas placas recubiertas con estreptavidina fueron bloqueadas con BSA al en solución salina tamponada con fosfato durante la noche a 4 Después de lavar con Tween las placas se recubrieron durante 1 hora a temperatura ambiente con los diferentes péptidos de cada se diluyó en BSA al azida de sodio al en PBS hasta una concentración final de 10 Después del las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente junto con el anticuerpo a ser ensayado en diferentes diluciones en al y azida de sódica al en Las placas se lavaron de nuevo y se incubaron con igG antihumano cabra conjugado con AP Lote con una dilución i durante 30 minutos a 1 hora a temperatura Después de un lavado las placas se incubaron solución de sustrato fosfatasa de fosfato disódico hexahidrato y se a 405 nm después de 2 horas de incubación usando una lectora de placas La ligación se consideró positiva si la densidad óptica era de al menos 2 veces sobre el de Resultados El epítope de se determinó mediante ELISA para la ligación a los péptidos que se muestran en la Tabla 5A y El epítope del anticuerpo fue mapeado a una región que comprende los de aminoácidos de la isoforma más larga de tau humana con S409 fosforilado ligación preferencial a residuos de aminoácidos y Los siguientes plásmidos en bacterial coli fueron registrados a nombre de AC Imune Building 1015 ante el Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH en Inhoffenstrasse 7 38124 bajo las disposiciones del Tratado de Tabla Secuencia de aminoácidos de las regiones variables de cadena pesada y de cadena liviana y y Secuencia de de la cadena pesada y de la cadena liviana y 5 10 15 Tabla Secuencia de aminoácidos de las regiones constantes de cadena pesada y de cadena liviana y Isoforma más larga de tau humano también llamada tau40 Tabla Secuencias de biblioteca y tau usadas para de epítopes de Bibliotecas de barrido de péptidos para secuencias y no fosfo Biblioteca de barrida Ala para determinar los residuos requeridos V S T B I Tabla Secuencia de aminoácidos modificados de las regiones variables de cadena pesada O VI o Í I o i LISTA DE REFERENCIAS Alonso et Alonso AC et Curr Alzheimer Res Alving et Asuni et J Braak et et Nature et Harlow and A Laboratory Manual Spring Harbor New York Hodgson et Hoffmann et al Jicha Weaver et al J Neurosci Kabat Wu Perry Gottesman Foeller Sequences of proteins of Inmuno i cal Interest US Department of Health and Human 1991 et 1976 Acta et Lewis et Nature 25 Masliah et Masliah et PLoS Volume Muhs et Proc Nati Acad Sci et Rev Muyllaert et Genes Brain Implication of the Barrier and its Vols 1 Plenum Nicolau Proc Sci USA Nicoll et Nature et Queen et Nati Acad Sci Papanastassiou et Gene Therapy Reig et Acta Ribe et Neurobiol Roberson et 316 Rosenmann et Arch Rousseaux et Methods Academic Press et Chim Acta Terwel et J Biol Terwel et Am J Urushitiani et Nati Acad Sci Vandebroek et and Aggregation of Protein tau in Humanized Yeast Cells and in Transgenic Mouse 7th International Conference on and March PP Vandebroek et al J Biol Chem Vanhelmont et al FEMS Yeast Res Wagner et al Journal of Liposome Research Vol pp 259 270 WO WO WO Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Publicación de patente US Patente US Patente US Patente US Patente US Patente US insufficientOCRQuality
Claims (62)
1. Un anticuerpo quimérico o uno de sus fragmentos funcionales o un anticuerpo humanizado o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo reconoce y específicamente se une con un fosfo-epítope en una proteína tau humana tal como se indica en la SEQ ID NO: 19 o en uno de sus fragmentos, pero no se une con el correspondiente epítope no fosforilado y/o con epítopes no relacionados, en donde dicho epitope comprende tau aa 404-411 con el requerimiento de un Ser fosforilado en la posición 409 (pS409).
2. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque se une preferentemente con residuos de aminoácidos tau, H407, pS409, N410 y V411.
3. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 y~¾tr«L CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos el 80%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%, en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% idéntica y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 10, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de aminoácidos al menos el 80%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% idéntica.
4. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: lo una secuencia de aminoácidos al menos el 81%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% idéntica, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos al menos el 71%, al menos el 75%, al menos el 8%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% idéntica y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3 al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% identica, y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 10 o una secuencia de aminoácidos al menos el 82%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% idéntica, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de aminoácidos al menos 50%, al menos 68%, al menos 70%, al menos el 80%, en particular, al menos el 85%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% idéntica.
5. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDRl con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: lo una secuencia de aminoácidos al menos al menos el 85% idéntica, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos 75% idéntica y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3 al menos 20% idéntica, y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDRl con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 10 o una secuencia de aminoácidos al menos el 85% idéntica, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de aminoácidos al menos 70% idéntica.
6. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDRl con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica, y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 10, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica.
7. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 10, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica.
8. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 4, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6.
9. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende un primer dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, y/o un segundo dominio de unión, que contiene integrada en regiones marco derivadas de humanos o primates en secuencia una CDR1 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 10, una CDR2 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 5 y una CDR3 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 6.
10. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende a. un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 84%, en particular, al menos el 85%, al menos el 86%, al menos el 87%, al menos el 88%, al menos el 89%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 89%, en particular, al menos el 90%, en particular al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 8; o un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 84%, en particular, al menos el 85%, al menos el 86%, al menos el 87%, al menos el 88%, al menos el 89%, en particular, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%, en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 90%, al menos el 91%, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%,en particular, al menos el 95%, en particular, al menos el 96%, en particular, al menos el 97%, en particular, al menos el 98%, en particular, al menos el 99% o el 100% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 9.
11. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende a. un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 84% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 89% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 8; o b. un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 84% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 90% de identidad con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 9.
12. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende a. un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 8; o b. un primer dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena pesada (Heavy Chain Variable Región, HCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21, y/o un segundo dominio de unión, en particular un dominio de unión de una región variable de cadena liviana (Light Chain Variable Región, LCVR), que contiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 9.
13. El anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada y una región constante de cadena liviana, en particular la región constante de cadena pesada tal como se indica en la SEQ ID NOs: 14-17 y la región constante de cadena liviana tal como se indica en la SEQ ID NO: 18.
14. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 13 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende una región constante de cadena pesada con una mutación en la región de bisagra, en particular una mutación en la región de bisagra que evita el intercambio del brazo de Fab y, así, la generación de anticuerpos biespecíficos.
15. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 14 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque la región de bisagra de cadena pesada comprende un intercambio de Ser a Pro en la posición 228 (S228P).
16. El anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende una región constante de cadena pesada con una mutación en el termino C.
17. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 16 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque la cadena pesada comprende una deleción de la lisina C-terminal (des-K).
18. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo es del isotipo IgGl, IgGl N297G, IgG2, IgG3 o IgG4.
19. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento tiene un KD de entre 0,1 nM y 80 nM, en particular de entre 0,1 nM y 70 nM, en particular de entre 0,1 nM y 67 nM.
20. Un polinucleótido caracterizado porque codifica el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales.
21. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en a. una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID NOs: 11 y/o una secuencia de nucleótidos tal como se representa en SEQ ID NOs: 12; o b. una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 85% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 85% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 12; o c una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 12; o d una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 95% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 95% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 12; o e una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 98% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos el 98% de identidad de secuencia con la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 12; o f una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos, cuya cadena complementaria híbrida en la molécula de ácido nucleico de cualquiera de a) - e); g. una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que se desvía de la secuencia de nucleótidos definida en cualquiera de a) - f) por degeneración del código genético.
22. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caraoterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID NO: 12.
23. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID NO: 11 y/o una secuencia de nucleótidos tal como se indica en la SEQ ID NO: 13.
24. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la Heavy Chain Variable Región (HCVR) de SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID NOs: 14-17.
25. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la Light Chain Variable Región (LCVR) de SEQ ID NO: 8 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID NO: 18.
26. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la Light Chain Variable Región (LCVR) de SEQ ID NO: 9 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID NO: 18.
27. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la Heavy Chain Variable Región (HCVR) de SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID NOs: 14-17 y la Light Chain Variable Región (LCVR) de SEQ ID NO: 8 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID NO: 18.
28. El polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la Heavy Chain Variable Región (HCVR) de SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 20 o SEQ ID NO: 21 y la región constante de cadena pesada de SEQ ID NOs: 14-17 y la Light Chain Variable Región (LCVR) de SEQ ID NO: 9 y la región constante de cadena liviana de SEQ ID NO: 18.
29. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento reconoce específicamente y se une con un fosfo-epítope en la proteína tau humana, que es una proteína tau asociada con microtúbulos agregados e hiperfosforilados como la presente en filamentos helicoidales de a pares (PHF), pero no se une con el correspondiente epítope no fosforilado y/o con epítopes no relacionados.
30. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado por usarse en la detección de ovillos neurofibrilares, fibras de neurópilos y neuritis distrófica.
31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, 29 ó 30 o uno de sus fragmentos funcionales, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la reducción de los niveles de proteína tau soluble total, en particular de proteína tau fosforilada soluble, en el cerebro, en particular en la corteza cerebral y/o el hipocampo, de un mamífero o de un ser humano que contiene mayores niveles de proteína tau soluble y/o proteína tau fosforilada soluble.
33. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la reducción de los niveles de filamentos helicoidales de a pares que contienen proteína tau hiperfosforilada (pTau PHF) en el cerebro, en particular en la corteza cerebral y/o el hipocampo, de un mamífero o de un ser humano que contiene mayores niveles de dichos filamentos helicoidales de a pares pTau (pTau PHF).
34. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en terapia.
35. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la mejora o el alivio de los síntomas asociados con las enfermedades, los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau tales como, por ejemplo, alteración o pérdida de funciones 5 cognitivas incluyendo razonamiento, juicio de situación, capacidad de memoria, aprendizaje, navegación espacial.
36. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la 10 reivindicación 31, caracterizado por usarse en la prevención o el tratamiento de taupatías, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la proteína tau o para aliviar los síntomas asociados con taupatías.
37. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con 15 cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la retención o aumento de la capacidad de memoria cognitiva en un mamífero que padece de una taupatía. 20
38. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la prevención * o el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o están asociados con la formación de lesiones neurofibrilares.
39. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos neurodegenerativos.
40. El anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado por usarse en la prevención o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, miositis de cuerpos de inclusión y angiopatía amoloide cerebral de proteína priónica, lesión cerebral traumática y otras enfermedades o trastornos que no muestran una patología amiloide distinta incluyendo, pero sin limitación, esclerosis lateral amiotrófica/complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de la neurona motora no guamaniana con ovillos neurofibrilares, demencia de grano argirofílico, degeneración corticobasal, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado a cromosoma 17, enfermedad de Hallevorden-Spatz, atrofia sistémica múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, tipo C, degeneración pálido-ponto-nigral, enfermedad de Pick, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia sólo de ovillos, parkinsonismo posencefalítico, distrofia miotónica.
41. Un método para modular niveles de tau solubles y/o insolubles, en particular en el cerebro, en particular en la corteza cerebral y/o el hipocampo, de un mamífero o un humano, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero o humano del anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-28 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 o una combinación de ellos.
42. Un método para lentificar o mantener el progreso de una enfermedad, trastorno o condición asociados con la proteína tau en un mamífero o humano caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero o humano que padece de tal enfermedad o condición del anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-19 o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-28 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 o una combinación de ellos.
43. Un método caracterizado por mejorar o aliviar los síntomas asociados con las enfermedades, los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau tales como, por ejemplo, alteración o pérdida de funciones cognitivas incluyendo razonamiento, juicio de situación, capacidad de memoria, aprendizaje, navegación espacial, etc., en un mamífero o un humano, que comprende la administración a dicho mamífero o humano que padece de tal enfermedad o condición, el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales o un polinucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-28 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 o una combinación de ellos.
44. Un método de diagnóstico de una enfermedad, trastorno o condición asociados con la proteína tau en un paciente que comprende la detección de la unión inmunoespecífica del anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, con un epítope de la proteína tau en una muestra o in situ que incluye las etapas de a. poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo específica o área corporal sospechada de contener la proteína tau con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o con uno de sus fragmentos funcionales, en donde dicho anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína tau; b. dejar que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se unan con la proteína tau para formar un complejo inmunológico; c. detectar la formación del complejo inmunológico; y d. correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de proteína tau en la muestra o parte o área corporal específica.
45. Un método para diagnosticar una predisposición por una enfermedad, trastorno o condición asociados a la proteína tau en un paciente que comprende la detección de la unión inmunoespecífica del anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, con un epítope de la proteína tau en una muestra o in situ, que incluye las etapas de a. poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína tau; b. permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo inmunológico; c. detectar la formación del complejo inmunológico; y d. correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia del antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal específica; e. comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control normal; en donde un aumento en la cantidad de dicho agregado en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición asociados con la proteína tau.
46. Un método para controlar la enfermedad residual mínima en un paciente después del tratamiento con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende: a. poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína tau; b. permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo inmunológico; c. detectar la formación del complejo inmunológico; y d. correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia del antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal específica, e. comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico con un valor de control normal, en donde un aumento en la cantidad de dicho agregado en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente aún padece de una enfermedad residual mínima.
47. Un método para predecir la capacidad de respuesta de un paciente en tratamiento con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende a. poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo o superficie corporal específica sospechada de contener el antígeno tau con el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales, cuyo anticuerpo o su fragmento se une con un epítope de la proteína tau; b. permitir que dicho anticuerpo o uno de sus fragmentos funcionales se una con el antígeno tau para formar un complejo inmunológico; c. detectar la formación del complejo inmunológico; y d. correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia del antígeno tau en la muestra o parte o superficie corporal específica, e. comparar la cantidad de dicho complejo inmunológico antes y después del inicio del tratamiento, en donde una reducción en la cantidad de dicho agregado indica que dicho paciente tiene un alto potencial de poder responder al tratamiento.
48. Un kit de ensayo para la detección y diagnosis de las enfermedades, caracterizado porque los trastornos o las condiciones asociados con la proteína tau comprenden el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales.
49. Un vector caracterizado porque comprende el polinucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-28, en donde dicho polinucleótido está operativamente ligado.
50. Una célula huésped caracterizada porque comprende el vector de acuerdo con la reivindicación 49.
51. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 50 caracterizada porque produce el anticuerpo quimérico o humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o uno de sus fragmentos funcionales.
52. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 50 o la reivindicación 51, caracterizada porque es una célula de mamífero.
53. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 50 o la reivindicación 51, caracterizada porque es una celula de ovario de hámster chino
54. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizada porque es 2B6A10C11-H de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM 25743.
55. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizada porque es 2B6A10C11-L de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM 25744.
56. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizada porque es 3A8A12G7-H de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM 25745.
57. La célula huésped de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizada porque es 3A8A12G7-L de Escherichia coli depositada el 6 de marzo de 2012 como DSM 25746.
58. Un proceso para producir el anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o uno de sus fragmentos funcionales caracterizado porque comprende cultivar la célula huésped de acuerdo con la reivindicación 50-57 en condiciones apropiadas para la expresión del anticuerpo o fragmento y recuperación del anticuerpo o fragmento.
59. El anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y 18 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende una región constante de cadena pesada, en donde la región constante de cadena pesada comprende una lisina en su extremo C-terminal.
60. El anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque comprende una cadena pesada, en donde la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30 o SEQ ID NO: 31.
61. El anticuerpo humanizado de acuerdo con la reivindicación 60 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque también comprende una región constante de cadena liviana, en donde la región constante de cadena liviana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18.
62. El anticuerpo humanizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la reivindicación 60 o uno de sus fragmentos funcionales, caracterizado porque también comprende una cadena liviana, en donde la cadena liviana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22 o SEQ ID NO: 23.
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