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MX2014011615A - Derivados de fenil-urea y fenil-carbamato como inhibidores de agregacion de proteina. - Google Patents

Derivados de fenil-urea y fenil-carbamato como inhibidores de agregacion de proteina.

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MX2014011615A
MX2014011615A MX2014011615A MX2014011615A MX2014011615A MX 2014011615 A MX2014011615 A MX 2014011615A MX 2014011615 A MX2014011615 A MX 2014011615A MX 2014011615 A MX2014011615 A MX 2014011615A MX 2014011615 A MX2014011615 A MX 2014011615A
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MX
Mexico
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ethyl
indol
methyl
urea
compound
Prior art date
Application number
MX2014011615A
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English (en)
Inventor
Wolfgang Wrasidlo
Original Assignee
Neuropore Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neuropore Therapies Inc filed Critical Neuropore Therapies Inc
Publication of MX2014011615A publication Critical patent/MX2014011615A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con ciertos derivados de fenil-urea y fenil-carbamato, composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos de uso de los mismos, incluyendo métodos para prevenir, reversar, desacelerar, o inhibir la agregación de proteína, y métodos para tratar enfermedades que están asociadas con la agregación de proteína, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpo de Lewy, y atrofia de sistema múltiple.

Description

DERIVADOS DE FENIL-UREA Y FENIL-CARBAMATO COMO INHIBIDORES DE AGREGACIÓN DE PROTEÍNA CAMPO TECNICO la presente invención se relaciona con ciertos derivados de fenil-urea y fenil-carbamato, composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos para usarlos, incluyendo métodos para prevenir, reversar, desacelerar, o inhibir la agregación de proteina, y métodos para tratar enfermedad que están asociadas con la agregación de proteina, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpo de Lewy, y atrofia de sistema múltiple.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los desórdenes neurodegenerativos de la población mayor tal como la enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Parkinson (PD), y demencia frontotemporal (FTD), afectar más de 20 millones de personas en los Estados Unidos y la Unión Europea sola y se encuentran entre las principales causas de muerte para los ancianos. Una característica común entre estos desórdenes neurodegenerativos es la acumulación crítica de proteínas en agregados neurotóxicos . Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que son afectadas, los agregados particulares de proteina que están involucrados, y las características clínicas que resultan de la degeneración neuronal.
Los estudios sugieren que las etapas iniciales de la agregación de proteína involucran la mutación o modificación pos-traslacional (por ejemplo, nitrosilación, oxidación) de la proteína objetivo, la cual luego adopta una conformación anormal que facilita las interacciones con proteínas malforinadas similarmente . Las proteínas anormales luego se agregan para formar dímeros, trímeros, y multímeros de orden alto, también denominados "oligómeros solubles", los cuales pueden interrumpir la función sináptica. Adicionalmente, los agregados pueden luego anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (los cuales a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas insolubles más grandes pueden funcionar como reservorios de los oligómeros bioactivos.
Las proteínas particulares implicadas en estas enfermedades neurodegenerativas varían en identidad y fuente. Por ejemplo, en AD, los agregados neurotóxicos están compuestos de la proteína amiloide-beta secretada (?ß) . En la enfermedad de Parkinson idiopática (IPD), demencia con cuerpos de Lewy (LBP) , demencia PD (PDD) , y atrofia múltiple de sistema (MSA) , los agregados neurotóxicos se componen de a-sinucleína (SYN) , la cual es una proteina sináptica que es intracelular bajo condiciones normales. En FTD y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , los agregados neurotóxicos se originan de otras proteínas intracelulares tal como tau, TDP-43, o S0D1. Para ciertas enfermedades, tal como AD, SYN se agrega con la proteína principal. Por lo tanto, los compuestos que interfieren con la agregación de SYN pueden impactar patologías neurodegenerativas de varias etiologías.
Dos mecanismos están implicados en estos procesos neurodegenerativos. En el primero, las proteínas malformadas y/o agregadas se anclan a las varias estructuras de membrana celular. La unión de las moléculas malformadas o agregadas a la membrana de plasma o las membranas de los organelos (por ejemplo, mitocondria o lisosomas) puede interferir con la transcripción, autofagia, función mitocondrial, y la formación de poro de la proteína. A modo de ejemplo, la SYN neurotóxica agrega e interactúa con lipidos en las membranas celulares, mediante una porción específica de la región de terminal c de la proteína sinucleína. Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y pueden por lo tanto ser utilizados para bloquear la oligomerización de SYN neurotóxica y la interacción de la membrana. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a células adyacentes. Esta propagación célula-a-célula de los agregados de proteína tóxica puede luego subyacer la progresión anatómica de neurodegeneración y empeorar los síntomas. Las drogas de molécula pequeña que interactúan con las proteínas objetivo pueden limitar la liberación y/o propagación, y por lo tanto reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas. Dichos compuestos puede por lo tanto suministrar nuevas terapias para AD, PD, LBD, MSA, y condiciones neurodegenerativas relacionadas .
Allí permanece una necesidad por inhibidores agregación de proteína con propiedades farmacéuticas deseables. Ciertos derivados de fenil-urea y carbamato se han encontrado en el contexto de esta invención por tener actividad de modulación de agregación de proteína.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se relaciona con una entidad química de la siguiente Fórmula (I): en donde, Het es un heteroarilo biciclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heteroarilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Ra; en donde cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4 , haloalquilo, alcoxi C1-4 , o halo-alcoxi Ci_4; X es -CH2-RZ-, en donde Rz está ausente, -CH2-, -0-, -S-, o -NH-; uno de W y Y es NH y el otro es 0 o NH; Z es 0 o S; R1 is -NRbRc; guanidino, un heteroarilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es una N, y dicho heteroarilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monociclico, en el cual por lo menos un átomo de anillo es una N, y dicho heterocicloalquilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Re; en donde Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 ; cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-.4 , haloalquilo, alcoxi C1-4 , o halo-alcoxi Ci_4; y cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4 , haloalquilo, alcoxi C1-4 , o halo-alcoxi C1-4; -C (O) Ci-4alquilo, o -C02Ci_4alquilo n es 0, 1, 2, 3, o 4; R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi, o trifluorometoxi; y R3 es Cl-6alquilo, Cl-6alcoxi o C3-8cicloalcoxi, en donde dicho cicloalcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, Ci-4alquilo, haloalquilo, Ci-4alcoxi, y halo-Ci-4alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de esas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada más adelante.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden además comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención es también un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
En otro aspecto, la invención está dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad o condición neurodegenerativa asociada con la agregación de proteina que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención está dirigida a un método para tratar una enfermedad o condición médica asociada con la agregación de proteina, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades y condiciones médicas, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas enfermedades y condiciones médicas.
En aún otro aspecto, la invención se relaciona con un método para interferir con la acumulación de proteina o agregación de péptido en una célula, o prevenir, desacelerar, reversar, o inhibir la agregación de proteina o péptido en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, y/o con por lo menos una composición farmacéutica de la invención, en donde el contacto es in vi tro, ex vivo, o in vivo.
Modalidades adicionales, características, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Por motivo de brevedad, las divulgaciones de las publicaciones citadas en esta descripción, incluyendo patentes, se incorporan acá por referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra los efectos del Ejemplo 2 en sinucleína en un sistema in vitro de célula libre por inmunoblot .
La figura 2 muestra los efectos del Ejemplo2 en acumulación de sinucleína y propagación en líneas celulares neuronales .
Las figuras 3A-D ilustran los efectos del Ejemplo 2 en ensayos de tubulina de base célula (longitud de neurita) , calceína de calcio y MM .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades de la Fórmula (I), Het es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros con por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno. En otras modalidades, Het es 1H- indolil, 1H- benzimidazolil, 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinil, o lH-imidazo [4 , 5-b] pirazinil .
En algunas modalidades, X es -CH2- , -CH2CH2- , -CH20-, o -CH2NH- . En otras modalidades, X es -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2O- .
En algunas modalidades, W es 0 y Y es NH. En otras modalidades, W es NH y Y es 0. En modalidades adicionales, X y Y son ambos NH.
En algunas modalidades, Z es 0.
En algunas modalidades, R1 es amino, metilamino, dimetilamino, o guanidino, o es un pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, triazolil, o tetrazolil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rd; o un pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, morfolinil, tiomorfolinil , oxo-tiomorfolinil, o dioxo-tiomorfolinil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Re. En otras modalidades, R1 es amino o guanidino; o un pirrolil, imidazolil, piperidinil, o piperazinil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos grupos Ci-4alquilo .
En algunas modalidades, n es 2.
En algunas modalidades, R esta ausente o es OH.
En otra modalidad, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , o ciclohexiloxi . En otras modalidades, R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, o ciclohexiloxi. En aún otras modalidades, R3 es etilo o butilo.
En una modalidad adicional de la presente invención, se provee un compuesto de Fórmula II: en donde Het1 es un heteroarilo biciclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es una N; X1 es -(CH2)i-2 - o -CH20-; uno de W1 y Y1 es NH y el otro es 0 o NH; Y1 se une al fenil en la posición "a" o "b"; Z1 es 0 o S; R11 es amino; un heteroarilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N; o un heterocicloalquilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo es no sustituido o es sustituido con uno o dos grupos Ci_4alquilo; cuando Y1 se une en la posición "a" del anillo fenilo, R12 es C2-4alquilo, Ci-3alcoxi, o C3_7cicloalcoxi; R13 es H o hidroxi; y R14 es H; y cuando Y1 se une en la posición wb" del anillo fenilo, R12 es H; R13 es C2-4alquilo; y R14 es H o hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En una modalidad adicional, la invención se relaciona con una entidad quimica de la siguiente Fórmula (I-A) : en donde Y es 0 o NH; R1 se selecciona del grupo que consiste de amino, imidazolil, y piperazin-l-il sustituido con uno o dos grupos metilo; R2 está ausente o es hidroxilo; R3 es Ci-6alquilo; y m es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I-A) en el cual por lo menos un carbono se reemplaza con 1:LC, y/o por lo menos un hidrógeno se reemplaza con 18F. En otras modalidades, uno o dos carbonos se reemplazan con nC. En otras modalidades, uno o dos hidrógenos se reemplazan con 18F.
En algunas modalidades, el UC es un indol o carbono de fenilo. En otras modalidades, nC se incorpora en el grupo metileno entre el indol y los anillos de fenilo o el grupo etileno conectado a R1. En otras modalidades, el isótopo 1:LC es el carbono carbonilo. En aún otras modalidades, 1XC se incorpora en R1 o R3. En aún otras modalidades, 1XC es un terminal carbono metilo (-?0?3) .
En otras modalidades, el 18F es un sustituyente en el grupo indol o fenilo. En otras modalidades, F se incorpora en el grupo metileno entre el indol y los anillos fenilos o el grupo etileno conectado a R1. En aún otras modalidades, 18F se incorpora en R1 o R3. En aún otras modalidades, 18F está en un terminal de grupo metilo (-C(18F)x(H)3-x) .
En otras modalidades, la invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3- ( (lH-indol-3-il)metoxi) -5-butilfenil (2- ( 4-metilpiperazin-l- il) etil) carbamato; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-hydroxifenil) -3- (2- (4- metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (4- metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2-aminoetil ) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (piperazin-1- il) etil) urea; 1- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -3- (4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -3- etilfenil) urea; 4- (2- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-hidroxifenil ) ureido) etil) -1, 1-dimetilpiperazin-l-io yoduro; - (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5-butilfenil) -3- (2- (piperidin-4- il) etil) urea; 3- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil)-3- etilfenil) ureido) ropanimidamida; 1- (3- ( (lH-indol-2-il)metoxi) -5-propoxifenil) -3- (2- (4- metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-2-il)metoxi) -5-propoxifenil) -3- (2- (4- metilpiperazin-l-il) etil) tiourea; y /—\ - (4-metilpiperazin-l-il) etil (3- ( ( lH-indol-2-il ) metoxi ) -5- propoxifenil ) carbamato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3- ( (lH-Indol-3-il)metoxi) -5-butilfenil (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) carbamato; 1- (4- ( (lH-Indol-3-il)metil) -3-butil-5-hidroxifenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil ) -3- (2-aminoetil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -3- (4- ( (lH-indol-3-il) metil) -3-etilfenil) urea; y 4- (2- (3- (3- ( ( lH-indol-3-il) metil) -5-butil-4-hidroxifenil) ureido) etil) -1, 1-dimetilpiperazin-l-io yoduro; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones Generales A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados acá tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la materia al cual pertenece esta invención. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones relacionados acá se incorporan por referencia en su totalidad. Si una definición indicada en esta sección es contraria o de otra forma inconsistente con una definición mencionada en una patente, solicitud, u otra publicación que se incorpore acá por referencia, la definición definida en esta sección prevalece sobre la definición incorporada acá por referencia.
Como se utiliza acá, los términos "que incluye", "que contiene", y "que comprende" son utilizados en su sentido abierto, no limitante.
Para suministrar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas acá no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, toda cantidad dada acá significa que se refiere al valor actual dado, y también significa que se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente sería inferido con base en la habilidad ordinaria en la materia, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Cuando un rendimiento se de cómo un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que se podría obtener bajo las condiciones estequiométricas particulares Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren proporciones de masa, a menos que se indique diferente.
Definiciones Químicas El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena derecha o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo (tBu) , pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupo que a la luz del experto en la materia y las enseñanzas suministras acá se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, unido a un átomo de oxígeno. El grupo alcoxi se conecta a la estructura principal por medio del átomo de oxígeno.
El término "amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fusionado, policíclico puenteado, o policíclico espiro que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de fracciones adecuadamente unidas : El término "cicloalcoxi" se refiere a un cicloalquilo como se definió anteriormente, unido a un átomo de oxigeno. El grupo cicloalcoxi se conecta a la estructura principal por medio del átomo de oxigeno.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monociclica, o fusionada, puenteada, o policiclica espiro que es saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 a 12 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionado de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre. La estructura de anillo puede opcionalmente contener hasta dos grupos oxo en miembros de anillo de carbono o azufre. Entidades ilustrativas, en la forma de fracciones adecuadamente unidas, incluyen: El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monociclico, biciclico fusionado, o policiclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre) que tienen de 3 a 12 átomo de anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de fracciones adecuadamente unidas : Los expertos en la materia reconocerán que las especies de grupos heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivos, y que las especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos también se pueden seleccionar .
El término "halógeno" representa clorina fluorina, bromina, o yodina. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" significa un alcoxi como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "sustituido" significa que el grupo o fracción especificado soporta uno o más sustituyentes . El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no soporta sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Donde el término "sustituido" es utilizado para describir un sistema estructural, la sustitución significa que ocurre en cualquier posición valencia-permitida en el sistema.
Cualquier fórmula ilustrada acá pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada acá pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos, o geométricos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier fórmula dada acá pretende referirse también como un hidrato, solvato, o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
Cualquier fórmula dada acá también pretende representar formas no etiquetadas así como formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente etiquetados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas acá excepto que uno o más átomos sean reemplazados por un átomo que tiene una masa o número de masa atómico seleccionado. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluorina, clorina, y yodina, tal como 2H, 3H, 1:LC, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, y 125I, respectivamente. Dichos compuestos isotópicamente etiquetados son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C) , estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H) , técnicas de detección o imagen [tal como tomografia por emisión de positrón (PET) o tomografia computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) ] que incluye ensayos de distribución de tejido en droga o sustrato, o en tratamiento radioactivo en pacientes. En particular, un compuesto etiquetado 18F o nC puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Los estudios PET o SPECT se pueden llevar a cabo como se describe, por ejemplo, por Brooks, D.J:, "Tomografia por Emisión de Positrón y Tomografia Computarizada por Emisión de Fotón Simple en Desarrollo de Droga del Sistema Nervioso Central", NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y referencias citadas allí. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede suministrar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos reducidos de dosis. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta invención y las prodrogas de los mismos se pueden generalmente preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas más adelante al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente etiquetado.
La nomenclatura "Ci_j" con j>i, cuando se aplica acá a una clase de sustituyentes, significa que se refiere a modalidades de esta invención para todos y cada uno de los números de miembros de carbono, de i a j incluyendo i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término Ci-3 se refiere independientemente a modalidades que tienen un miembro de carbono (Ci) , modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2) , y modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3) .
Cualquier disustituyente relacionado acá significa que abarca las varias posibilidades de unión cuando más de una de dichas posibilidades son permitidas. Por ejemplo, referencia al disustituyente -A-b-, donde A ? B, se refiere acá a dicho disubstituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido .
La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I) preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados acá, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sales, y los métodos de uso de dichas sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende como una sal libre de ácido o base de un compuesto representado en este documento que no es tóxico, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los sujetos sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y por consiguiente, reaccionan con un número de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenado-fosfatos , dihidrogenofosfatos , metafosfatos , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-L, 4-dioatos, hexino-L, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos , citratos, lactatos, hidroxibutiratos, ?-glicolatos, tartratos, y mandelatos.
Para un compuesto de Fórmula (I) que contiene un nitrógeno básico, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alf -hidroxi , tal como ácido mandélico, ácido cítrico, o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los dados como ejemplos en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideran equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de destreza en esta tecnología.
La invención también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), y los métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de los derivados de los profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente invención también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I), y los usos de tales metabolitos en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de la Fórmula (I) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci . 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug. Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Diseño de profármacos (Elsevier Press, 1985) ; y Larsen, Diseño y Aplicación de profármacos, Diseño y Desarrollo de Medicamentos (Krogsgaard-Larsen et al., eds . , Harwood Academic Publishers, 1991) .
Composiciones Farmacéuticas Para propósitos de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y de otra manera biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Tales excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en este documento y son compatibles con el ingrediente activo. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizadores, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes, o agentes modificadores del sabor. En modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando técnicas de composición conocidas o que se vuelven disponibles para los expertos en la técnica.
Las composiciones estériles también se contemplan en la invención, incluyendo composiciones que están de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales que rigen este tipo de composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o portadores farmacéuticos adecuados, o como pildoras, tabletas, pastillas, supositorios, bolsitas, grageas, gránulos, polvos, polvos para la reconstitución , o cápsulas, junto con transportadores sólidos, según métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por una via adecuada de entrega, tal como oral, parenteral, rectal, nasal, tópica, u ocular, o mediante inhalación. Preferiblemente, las composiciones se formulan para la administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención se pueden formular para* producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg diarios, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg diarios, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al dia. Los comprimidos orales pueden incluir el ingrediente (s) activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, polivinil-pirrolidona (PVP) , almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y el ácido algínico son agentes disgregantes ejemplares. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar las cápsulas de gelatina dura, el ingrediente ( s ) activo (s) se puede mezclar con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol .
Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, o jarabes, o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro transportador adecuado antes del uso. Tales composiciones liquidas pueden contener opcionalmente : excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares) ; transportadores no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado) , propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico) ; agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para la administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intranasal, o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponada a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los transportes acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Tales formas se pueden presentar en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales a partir del cual la dosis apropiada puede ser retirada, o en una forma sólida o pre-concentrado que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas oscilan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg/minuto de agente mezclado con un transporte farmacéutico durante un periodo que oscila de varios minutos a varios dias.
Para la administración nasal, inhalada, u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente en forma de cremas o pomadas o un transporte similar adecuado para la administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un transporte farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco a transportador. Otro modo para administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar la liberación transdérmica .
Tal como se utiliza en este documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarca tanto el tratamiento "preventivo" y "curativo". El tratamiento "preventivo" pretende indicar un aplazamiento de desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o condición médica, la supresión de los síntomas que pueden aparecer, o reducir el riesgo de desarrollar o de reaparición de una enfermedad o un síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o hacer supresión del empeoramiento de una enfermedad, síntoma o condición existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye la mejora o la prevención del empeoramiento de síntomas de la enfermedad existente, la prevención de síntomas adicionales que se produzcan, mejorar o prevenir las causas subyacentes de los síntomas sistémicos, inhibir el trastorno o enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, el alivio de una condición causada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno .
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento, tal como un humano.
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen Alzheimer, Parkinson, la demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia PD, la atrofia multisistémica y la esclerosis lateral amiotrófica.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente agregados a-sinucleina, ß-amiloide, y/o proteína tau. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para prevenir, revertir, ralentizar, o inhibir la agregación de un -sinucleína, ß-amiloide, y/o las proteínas tau, y se utilizan en los métodos de la invención para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas o causadas por la agregación, por ejemplo, tales como la agregación de un a-sinucleína, ß-amiloide, y/o las proteínas tau. Preferiblemente, los métodos de la invención atacan a las enfermedades neurodegenerativas asociadas con la agregación de a-sinucleína, ß- amiloide, y/o la proteína tau. En modalidades preferidas, los métodos de tratamiento se dirigen a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica . Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención también se utilizan para mitigar los efectos pe judiciales que son secundarios a la agregación de proteínas, tales como la muerte celular neuronal.
En aspectos alternativos, los compuestos, composiciones y métodos de la invención se usan para señalar a la agregación de sinucleína. Mientras que la invención no está limitada por ningún mecanismo de acción particular, se cree que la agregación de sinucleína que es causada por una mala alineación de la proteína temprana en el proceso de la enfermedad, lo cual permite la formación de multimeros de proteínas. Como el número de monómeros se aumenta, los agregados de proteínas pueden tomar una forma de poros similares, que se pueden incrustar en la membrana de la neurona, interrumpiendo el flujo de iones y la homeostasis celular.
En los métodos de inhibición de la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir, retrasar la progresión o revertir la agregación de proteínas. La medición de la cantidad de agregación puede llevarse a cabo por métodos analíticos de rutina tales como los descritos a continuación. Dicha modulación es útil en una variedad de entornos, incluyendo ensayos in vitro. En tales métodos, la célula es preferiblemente una célula nerviosa.
En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para llevar generalmente el beneficio terapéutico deseado en los sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades efectivas o dosis de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante procedimientos rutinarios, tales como el modelado, la escalada de dosis, o ensayos clínicos, teniendo en cuenta los factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o la administración de fármacos, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la infección, el estado de salud del sujeto, la condición y el peso, y el criterio del médico tratante. Una dosis de ejemplo está en el intervalo de aproximadamente 1 ug a aproximadamente 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/dia, o aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/dia, o aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/dia. La dosis total puede administrarse en unidades de dosis únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID) .
Una vez se ha producido la mejora de la enfermedad del paciente, la dosis se puede ajusfar para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel adecuado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico sobre una base a largo plazo.
Combinaciones de fármacos Los compuestos de la invención descritos en este documento pueden usarse en composiciones farmacéuticas o métodos en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se saben o se descubren que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidas las que actúan contra otro objetivo asociado con la enfermedad, tales como, pero no limitado a, a) compuestos que direccionan el mal plegamiento de las proteínas (tales como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su autorización o que alteren su agregación y/o propagación) ; b) compuestos que tratan los síntomas de estos trastornos (por ejemplo, las terapias de reemplazo de la dopamina) ; y c) los fármacos que actúan como neuroprotectores por medio de mecanismos complementarios (por ejemplo, aquellos que señalan a la autofagia, los que son antioxidantes, y los que actúan por otros mecanismos, tales como antagonistas de A2a de adenosina) .
Por ejemplo, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidas las que actúan contra otro destino asociado con la enfermedad, tales como, pero no limitado a, a) compuestos que se dirigen a diferentes mecanismos de mal plegamiento de proteínas (como la agregación y/o propagación) ; b) compuestos que tratan los síntomas de estos trastornos (por ejemplo, las terapias de reemplazo de la dopamina) ; y c) los medicamentos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, los destinados a la autofagia, antioxidantes, y los antagonistas A2A de adenosina) .
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para el tratamiento o paliativo para una enfermedad neurológica degenerativa relacionada o causada por la agregación de proteínas, por ejemplo, sinucleína, beta-amiloide y/o agregación de la proteína tau, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad con cuerpos de Lewy (LBD) y atrofia multisistémica (MSA) , o los síntomas o condiciones relacionadas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más de tales agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender además administrar una cantidad eficaz de uno o más de tales agentes activos. En ciertas modalidades, los agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (por ejemplo, péptidos antibacterianos o bacteriostáticos o proteínas) , por ejemplo, los eficaces contra las bacterias gram positivas o negativas, fluidos, citoquinas, agentes inmunorreguladores , agentes antiinflamatorios, agentes activantes complementarios, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares al colágeno o dominios similares al fibrinógeno (por ejemplo, una ficolina) , dominios de hidratos de carbono-vinculante, y similares, y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen los que son útiles en tales composiciones y métodos que incluyen fármacos de terapia de dopamina, inhibidores catecol O-metil transferasa (CO T) , inhibidores de la monoamina oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina) , antagonistas del receptor de adenosina 2a, inhibidores de beta-secretasa, o inhibidores de la gamma-secretasa. En modalidades particulares, al menos un compuesto de la presente invención se puede combinar en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex) , donepezil (Aricept) , rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl) , fisostigmina, neostigmina, Icopezil (CP-118954, 5, 7-dihidro-3- [2 [L- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] - 6H-pirrolo [4,5-f -] -1, 2-bencisoxazol-6- ona) , ER-127528 (4- [ (5, 6-dimetoxi-2-fluoro-l-indanona) -2-il] metil-1- (3-fluorobencil) -clorhidrato de piperidina) , zanapezil (TAK-147; 3- [1- (fenilmetil) piperidin-4-il] -1- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l benzazepin-8-il) -1-fumarato de propano) , metrifonato (T-588; (-) -R- . alfa . - [ [2 (diraetilamino) etoxi] metil] benzo [b] tiofeno-5-metanol hidroclorido) , FK-960 (N- ( 4 -acetil-l-piperazinil ) -p-fluorobenzamida-hidrato) , TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenzo [b, f] oxepina- 10-metanamina) , SDZ-220-581 ( (S) - . alpha . -amino-5- (fosfonometil) - [1, 11 -bifenil] -3-ácido propiónico) , memantina (Namenda/Exiba) y 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexan-l-amina (Neramexano) , tarenflurbil (Flurizan) , tramiprosate (Alzhemed) , clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona) , 1- (2- (2-naftil) etil) -4- (3-trifluorometil-fenil)-l, 2 , 3, 6-idine-tetrahidropir, huperzina A, posatirelin, leuprolida o derivados de los mismos, isproniclina, ( 3-aminopropil ) (n-butil) fosfinico (SGS-742), N-metil-5- (3- ( 5-isopropoxipiridinil ) ) -4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminium, N- ( 2-hidroxi-3-sulfopropil ) -N-metil-N-octil, sal interna (ZT-1) , salicilatos, aspirina, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato salicilico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam , meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranilicos (ácidos fenámicos) , derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales, y Minozac (2- (4- (4-metil-6-fenilpiridazin-3-il ) piperazin-l-il) pirimidina diclorhidrato hidrato), o una combinación de los mismos. Tal combinación puede servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden ser incluidos con un compuesto de la presente invención en una sola composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales se pueden administrar simultáneamente con, antes de, o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
Síntesis Química Las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos más adelante para su preparación general y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diferentes compuestos en el presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes deseados en última instancia, se realizarán a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para obtener el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario, o deseable, emplear, en el lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones que se muestran en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones descritas en los esquemas generales se ejecuta preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0o C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I) . Los compuestos marcados isotópicamente, como se describe en el presente documento se preparan según los métodos descritos a continuación, usando materiales iniciales adecuadamente etiquetados. Tales materiales están generalmente disponibles de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
Esquema A Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar según el Esquema A, lo que demuestra la introducción de la urea, carbamato, tiourea, tiocarbamato o brazo de tales compuestos. Los compuestos A puede hacerse reaccionar con un reactivo de cloroformiato de AOCOCI adecuado, seguido por un R1 -que contiene alcohol o amina, para introducir un carbamato o urea. Alternativamente, los compuestos A puede hacerse reaccionar con un reactivo de cloroformiato integrado, R1 (CH2) nWCOCl, o un reactivo de isocianato, R1 (CH2) nW=C=S . Típicamente, estas reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano .
Esquema B Los compuestos A se puede preparar según el Esquema B, en el que se introduce el sustituyente R3. Los compuestos B donde G es OH son en si mismos compuestos A. Tales compuestos pueden ser alquilado con un agente alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo, o haluro de cicloalquilo, para formar compuestos en los que R3 es alcoxi o cicloalcoxi. Los compuestos B donde G es-CHO o un derivado del mismo, puede hacerse reaccionar con un reactivo de Wittig adecuado, tal como =PPh3 +Br", para formar compuestos en los que G es un grupo alquenilo, que puede entonces ser reducido en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado para formar compuestos A en la que R3 es alquilo.
Esquema C Los compuestos A también se pueden preparar según el Esquema C, en el que se introduce el sustituyente R2. Los compuestos C en el que G 'está ausente o es OH son en si mismos compuestos A. Cuando G' es OH, tales compuestos C se pueden hacer reaccionar con yoduro de metilo, bajo condiciones de itsunobu, para formar un grupo metoxi R2, o se pueden convertir en un éter de trifluorometilo a través del ditiocarbonato correspondiente, por ejemplo, como se describe en Shimizu et al. Angew. Chem. Int. Ed. Ing. 2005, 44, 214-231.
Esquema D Los compuestos A (o análogos, donde R2 y/o R3 son G1 y G, respectivamente) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema D. Donde R es OH, SH, o NH2, tales compuestos se puede alquilar con un adecuado reactivo que contiene Het, tal como Het-CH2Br, Het-CH2CH2Br, o Het-CH2CH2CI, y similares, para introducir la subunidad Het-X. Cuando el grupo Het-X en el compuesto A está unido al anillo de fenilo a través de un átomo de carbono, el grupo Het-X se puede introducir utilizando una reacción de sustitución aromática en un anillo fenilo sustituido de forma apropiada (véase, por ejemplo, el Ejemplo 2, a continuación) . En los casos en que Het es un anillo de bencimidazol, estos compuestos pueden ser sintetizados por la preparación de la bencimidazol 2-litio y la realización de una reacción de alquilación, por ejemplo, como se describe en Katritzky A.R, ; Akutagawa K. J. Org, Chem, 1989, 54, 2949-2952-. Alternativamente, cuando R es -C¾OH, un grupo Het nucleófila se puede introducir a través de una reacción de alquilación en presencia de un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético (véase, por ejemplo, el Ejemplo 3, a continuación) .
E emplos
[0081] Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar pero no limitar la invención.
Ejemplo 1: 3- ( (lH-Indol-3-il)metoxi) -5-butilfenil (2- (4- metilpiperazin-l-il) etil) carbamato Paso 1. A una solución de lH-indol-3-carbaldehído (29,2 g, 0,2 mol), 4- (dimetilamino) piridina (1,28 g, 0,01 mol) y trietilamina (30,3 g, 0,3 mol) en diclorometano (100 mi) se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20) (65,2 g, 0,2 mol) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió diclorometano (100 mi) y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar terc-butilico 3-formil-lH-indol-l-carboxilato de metilo (44 g, 90%). 1R NMR (400 MHz, CDC13) d: 1,71 (s, 9H) , 7,44-7,25 (m, 2H) , 8,15 (d, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 10,1 (s, 1H) .
Paso 2. Se añadió borohidruro de sodio a una solución de éster terc-butilico 3-formil-lH-indol-1-carboxilato (44 g, 0,17 mol) en etanol (50 mi) (16,6 g, 0,45 mol) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, el filtrado se evaporó para eliminar el etanol. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacio para dar el ter-butil 3- (hidroximetil ) -lH-indol-l-carboxilato (40 g, 95%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 1,59 (s, 9H) , 4,77 (s, 2H) , 7,19 (t, 1H), 7,25 (t, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H ), 8,06 (d, 1H) .
Paso 3. A una solución de trifenilfosfina (18,86 g, 72 mmol) en CC14 (150 mi), se enfrió a 0o C, Br2 (3,34 mi, 66 mmol) se añadió lentamente. La suspensión de color naranja-amarillo resultante se agitó 20 min a 0o C. Una solución del compuesto terc-butil 3- (hidroximetil) -lH-indol-l-carboxilato (14,8 g, 60 mmol) en CC14 (50 mi) se añadió durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró para dar el compuesto terc-butil-3- (bromometil ) -1H-indol-l-carboxilato (15,26 g, 82,3%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 1,59 (s, 9H), 4,62 (s, 2H) , 7,23 (t, 1H, J = 0,8 Hz) , 7.26-7.31 (m, 1H) , 7, 60-7, 62 (m , 2H) , 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz) .
Paso 4. Una mezcla de 1-metilpiperazina (9,0 g, 90 mmol), acetonitrilo (60 ml) , K2C03 (60,0 g, 430,0 mmol) y 2-cloroacetonitrilo (7,2 g, 95 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió etil acetato (100 ml) , y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró a vacio para dar 2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) acetonitrilo como aceite negro (1,25 g, 99%), que se usó directamente en el paso siguiente .
Paso 5. A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (3,3 g, 87 mmol) en THF seco (100 ml) , enfriada a 0o C, una solución de 2- (4-metil-piperazin-l-il) acetonitrilo (11,2 g, 80,4 mmol) en THF seco (300 ml) se añadió lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, a continuación, H20 (3,3 ml) y una solución de NaOH al 20% (3,3 ml) se añadió en secuencia. Después de agitar durante 20 min, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a sequedad para dar 2- (4-metil-piperazin-l-il ) etanamina (1,15 g, 99%) como un aceite. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 2,21 (s, 3H) , 2,20-2,60 (m, 10H) , 2,71 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) .
Paso 6. A una solución de n-C3H7PPh3Br (13,2 g, 34,2 mmol) en THF seco (342 ml ) se añadió n-BuLi (13,68 ml, 2,5 M) a 0o C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0o C, después se enfrió a -78° C y se añadió 3, 5-dimetoxibenzaldehído (5,7 g, 34,2 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivo con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con acetato de etilo (2x500 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (500 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por columna (eluyendo con 5:1 acetato de etilo/éter de petróleo) para dar ( E) -1- (but-l-en-l-il) -3 , 5-dimetoxibenceno (5 g, 75,7%) . ?? NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.12 a 1.5 (m, 3H) , 2, 40-2,20 (m, 2H) , 3,80 (s, 6H) , 5,69-5,63 (m, 1H) , 6,37-6,27 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 6, 52 (s, 1H) .
Paso 7. A una solución de ( E) -1- (but-l-en-l-il) -3, 5-dimetoxibenceno (4,8 g, 25 mmol) en etanol (50 mi) se añadió Pd/C (-10%) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 25° C en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas, el residuo se concentró para dar l-butil-3, 5-dimetoxibenceno (3,5 g, 72%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 0,93 (t, 3H) , 1,39-1, 34 (m, 2H), 1, 64-1, 56 (m, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 6, 36 (s, 1H) .
Paso 8. A una solución de l-butil-3, 5-dimetoxibenceno (7,5 g, 38,6 mmol) en diclorometano (75 mi) se añadió gota a gota BBr3 (24,2 g, 96,6 mol) a 0o C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con H20 y se neutralizó con NaHC03. Se añadió diclorometano (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2x50 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por columna (eluyendo con 5:1 acetato de éter/etilo de petróleo) para dar 5-butilbenceno-l, 3-diol (5 g, 78%). XH NMR (400 Hz, CDC13) d: 0,91 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H ), 6,24 (s, 2H) .
Paso 9. Una solución de 5-butilbenceno-l , 3-diol (640 mg, 3,8 mmol) y t-BuOK (851 mg, 7,6 mmol) en 10 mi de N, N-dimetilformamida se agitó durante 30 min en a temperatura ambiente. A esta solución se añadió una solución de terc-butil 3- (bromometil) -lH-indol-l-carboxilato (1,2 g, 3,8 mmol) en 10 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y después se diluyó con 500 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (3x50 mi) . La fase orgánica se concentró hasta el producto bruto, que se purificó por columna (eluyendo con 1:1 de acetato de éter/etilo de petróleo) para dar el ter-butil 3- ( (3-butil-5-hidroxifenoxi) metil ) -lH-indol-l-carboxilato (300 mg, 20%) .
Paso 10. A una solución de 4-nitrofenilo cloroformiato (500 mg, 2,5 mmol) y terc-butil 3- ( ( 3-butil-5- hidroxifenoxi ) metil ) -lH-indol-l-carboxilato (1 g , 2,5 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió diisopropiletilamina (650 mg, 5 mmol) . La solución se agitó durante 30 min y luego se trató con 2- (4-metil-piperazin-l-il) etanamina (1,4 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con 100 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (3x50 mi) . La fase orgánica se concentró hasta el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar terc-butil 3- -((3 - butil - 5 - ( ( (2 - (4 -metilpiperazin- 1 -il ) etil ) carbamoil ) oxi) fenoxi ) metil ) -1H-indol-l-carboxilato (540 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d: 0,837 (t, 3H) , 1,27 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,59 (s, 9H) , 2,49 (t, 2H), 2,74 (s, 3H ), 3,16 (m, 2H) , 3,52 (m, 10H) , 5,08 (s, 2H) , 6,17 (t, 1H), 6,50 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,27 (m, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 8,07 (m, 1H) .
Paso 11. terc-butil 3 - ( (3-butil-5 - (((2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) carbamoil) oxi) fenoxi) metil) lH-indol-l-carboxilato (1,13 g, 2 mmol) en 5 M HCI- eOH (20 mi) se agitó durante 10 min a -78° C, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-((lH-indol-3-il) metoxi) -5-butilfenil (2- (4-metil-piperazin-l-il) etil) carbamato 270 mg. XH RMN (400 MHz, MeOD) d: 0,92 (t, 3H) , 1,34 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,66 (m, 7H) , 3,01 (m, 4H) , 3,31 (t, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,67 (m , 1H) .
Ejemplo 2j 1- (4- ( (lH-Indol-3-il)metil) -3-butil-5- hidroxifenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea Paso 1. n-BuLi (520 mL, 1.274 mol, 2.5 M de solución en hexano) se adicionó en forma de gota a 700 mL de metanol seco con agitación vigorosa a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó por 30 min a temperatura ambiente después que la adición se completó. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 L de hexametilfosforamida y se enfrió con un baño de hielo. Ácido 3 , 5-dinitrobenzoico (100 g, 0.472 mol) se adicionó a la solución de agitación. La mezcla se agitó por 5 h a temperatura ambiente y luego se agitó por 12 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 2 L de H20, se acidificó con 600 mL de H2S04 seco (6 M), y se extrajo con éter de tert-butilo metilo (3 L) . La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar ácido 3-metoxi-5-nitrobenzoico (600 g, 81%, 8 lotes). XH N R (400 MHz, DMSO) d 3.91 (s, 3H) , 7.78-7.79 (m, 1H) , 7.90-7.91 (t, 1H) , 8.17-8.18 (m, 1H) .
Paso 2. A una solución a 3°C de ácido 3-metoxi-5-nitrobenzoico (80 g, 0.406 mol) en THF (700 mL) se adicionó BH3*THF (1 M en THF, 934 mL, 0.934 mmol) . Luego de agitar a 3°C por 1 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 12 h. La mezcla se inactivo por la dición de 112 mL de 1:1 ácido acético/H20. Los solventes se removieron y el residuo se vertió en 1.5 L de NaHC03 acuoso saturado frió con agitación vigorosa por 20 min. El sólido se filtró y se secó para suministrar (3-metoxi-5-nitrofenilo)metanol (310 g, 83%, 5 lotes ) .
Paso 3. A una solución de (3-metoxi-5-nitrofenilo) metanol (75 g, 0.41 mol) en CH2C12 (1.5 L) se adicionó dicromato de piridinio (382 g, 1.02 mol) y gel de sílice (382 g) por debajo de 10°C. Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, el análisis TLC mostró que el material de inicio se habla consumido completamente (3:1 petróleo/acetato de etilo, Rf 0.6). La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna de destello utilizando CH2C12 para suministrar 3-metoxi-5-nitrobenzaldehído como sólido amarillo (170 g, 76%, 3 lotes).
Paso 4. n-BuLi (148 mL, 0.37 mol, 2.5 M de solución en hexano) se adicionó en forma de gota, por 30 minutos, a una suspensión de bromuro de trifenilfosfina de propilo (42 g, 0.37 mol) en THF (500 mL) a temperatura de baño de hielo. Una solución de 3-metoxi-5-nitrobenzaldehído (67 g, 0.37 mol) en THF (300 mL) se adicionó en forma de gota a la solución de agitación. La mezcla se agitó por 12 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (1 L) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y el residuo se sometió a cromatografía de columna de destello utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (50:1) como eluyente para suministrar (£) -1- (but-l-en-l-il ) -3-metoxi-5-nitrobenzeno (103 g, 53%, 3 lotes) como aceite café .
Paso 5. A una solución de ( E) -1- (but-l-en-l-il) -3-metoxi-5-nitrobenzeno (50 g, 0.282 mol) en metanol (1 L) se adicionó Pd(OH)2 (20 g) bajo atmósfera de Argón. La mezcla se agitó por 12 h bajo 50 psi de atmósfera H2 a 45°C. Después de la filtración, el solvente se removió bajo presión reducida para suministrar 3-butilo-5-metoxianilina (74 g, 73%, 2 lotes) .
Paso 6. A una solución de 3-butilo-5-metoxianilina (35 g, 196 mmol) en diclorometano (500 mL) se adicionó en forma de gotas BBr3 (121 g, 489 mmol) a -78°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 h.
La mezcla se inactivo con H20 y se neutralizó con NaHC03. Se adicionó diclorometano (500 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (500 mL x 3), se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de destello (eludiendo con 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 3-amino-5-butilfenol (40 g, 62%) como sólido café.
Paso 7. Una solución de 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (9.2 g, 36.4 mmol) en THF se adicionó en forma de gota por 1 h a una solución de 3-amino-5-butilfenol (5 g, 30.3 mmol), ( lH-indol-3-il) -metanol (5.3 g, 36.4 mmol) y PPh3 (9.5 g, 36.4 mmol) en THF (80 mL) a temperatura de baño de hielo. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para suministrar 2-((lH-indol-3-il) metil) -5-amino-3-butilfenol (10.5 g, crudo, 8 lotes ) .
Paso 8. A una solución de 2- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -5-amino-3-butilfenol (2 g, 6.8 mmol) y diisopropiletilamina (0.9 g, 6.8 mmol) en 40 mL de THF, se adicionó cloroformato de 4-nitrofenilo (1.4 g, 6.8 mmol). La solución se agitó por 30 min y luego se adicionó 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etanamina (1.9 g, 13.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante preparativo HPLC para suministrar 1- ( 4- ( ( lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-hidroxifenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea (3.4 g, 36%, 3 lotes) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d: 0.75-0.79 (t, 3H) , 1.21 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) , 2.20 (m, 3H) , 2.34-2.43 (m, 10H) , 2.47-2.50 (m, 2H) , 3.15-3.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 6.54-6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 ??,??), 7.00 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 ??,??), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 10.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) .
Ejemplo 3; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea Paso 2-bromo-4-nitrobenzoico (100.0 g, 0.4 mol) y 1.8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-ene (80 g, 0.6 mmol) en acetonitrilo (500 mL) se adicionó Mel (120 g, 0.8 mol) en forma de gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se concentró y se diluyó con 300 mL de CH2C12, se lavó con 2 N HC1 (3x100 mL) , 2 N NaOH (2x100 mL) , y salmuera, se secó sobre N SC>4 anhidro, y se concentró para dar 2-bromo-nitrobenzoato de metilo (104 g, 100%) como sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 4.01 (s, 3H) , 7.93-7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H) , 8.53-8.54 (m, 1H) .
Paso 2. Una mezcla de 2-bromo-nitrobenzoato de metilo (22.0 g, 84.6 mmol) , complejo de piridina anhidra vinilborónica (20.2 g, 84.1 mmol), Pd(PPh3)4 (4.9 g, 4.33 mmol), y K2C03 (46.5 g, 336.8 mmol) es tolueno/etanol (1:1, 820 mL) se agitó a 90°C bajo N2 por 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (10:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 4-nitro-2-vinilbenzoato de etilo (14 g, 76.6%) como sólido amarillo. H NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.32-1.36 (m, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 5.41-5.44 (d, 1H) , 5.71-5.75 (d, 1H) , 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.88-7.90 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.98-8.01 (m, 1H) , 8.27 (s, 1H) .
Paso 3. Una mezcla de 4-nitro-2-vinilbenzoato de etilo (15.8 g, 71.5 mmol) y Pd(OH)2 (8.0 g) en MeOH (300 mL) se agitó a 25°C por 4 h bajo H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para dar etil-4-amino-2-etilbenzoato (13.1 g, 95 %) como sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.19-1.22 (t, 3?) , 1.33-1.34 (m, 3?) , 2.91-2.97 (q, 2?) , 4.26-4.31 (q, 2?) , 6.46-6.50 (m, 2?) , 7.91-7.81 (d, J = 8 Hz, 1H) .
Paso 4. A una solución de LiAlH4 (7.8 g, 203.7 mmol) en THF (100 mL) se adicionó etil-4-amino-2-etilbenzoato (13.1 g, 67.8 mmol) en THF (100 mL) en forma de gota a 0°C bajo N2. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con ¾0 (7 mL) , 15% NaOH (7.8 mL) y H20 (24 mL) . Luego la solución se filtró y se concentró para dar ( 4-amino-2-etilfenil ) metanol (8.3 g, 81%) como sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.19-1.30 (t, 3H) , 2.64-2.72 (m, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 7.52-7.54 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H) , 7.12-7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.12-7.14 (d, J = 8 Hz, 1H) .
Paso 5. A una solución de (4-amino-2-etilfenil)metanol (8.37 g, 55.43 mmol) y 2H-indol (12.97 g, 110.86 mmol) en dicloroetano (200 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (1.4 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCC>3 de saturación y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SC>4 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (5:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -3-etilanilina (5.2 g, 37%) como sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.08-1.11 (t, 3H) , 2.51-2.56 (q, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 6.39-6.42 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.62-6.63 (m, 1H) , 6.89-6.91 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.00-7.04 (m, 1H) , 7.09-7.29 (m, 1H) , 7.482-7.483 (m, 1H) , 7.501-7.503 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .
Paso 6. A una solución de 4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilanilina (0.8 g, 3.2 mmol) y carbonocloridrato de 4-nitrofenilo (0.64 g, 3.2 mmol) en THF se adicionó diisopropiletilamina (0.4 g, 3.2 mmol) (16 mL) a 20°C y la solución resultante se agitó por 30 min. Luego se adicionó 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etanamina (0.9 g, 6.4 mmol) a la solución. Después que la adición se completó, la mezcla se agitó a 20°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar 1- ( 4- ( ( lH-indol-3-il) metil ) -3-etilfenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea (0.33 g, 26%) como sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, MeOD) d: 1.13-1.17 (t, 3H), 2.25 (s, 3H) , 2.48-2.71 (m, 10H) , 3.29-3.32 (m, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.92-6.96 (m, 1H) , 7.02-7.08 (m, 3H) , 7.18 (s, 1H) , 7.29-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39-7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; MS (M+l+) : 220.3.
Ejemplo 4: 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- aminoetil) urea Paso 1. A una solución de 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) - 3-etilanilina (0.8 g, 3.2 mmol) y carbonocloridrato de 4- nitrofenilo (0.64 g, 3.2 mmol) en THF se adicionó diisopropiletilamina (0.4 g, 16 mL, 3.2 mmol) a 20°C y la solución resultante se agitó por 30 min. A esta solución se adicionó tert-butilo ( 2-aminoetil ) carbamato (1.0 g, 6.4 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a 20°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar tert-butilo (2- (3- (4- ( (lH-indol-3- il) metil) -3-etilfenil) ureido) etil) carbamato (0.90 g, 64%) como sólido café. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.17-1.20 (t, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 2.64-2.69 (q, 2H) , 3.33-3.25 (m, 2H) , 3.36-3.35 (m, 2H), 4.05 (s, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H), 6.99-7.00 (ra, 1H) , 7.02-7.12 (m, 2H) , 7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.53-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) .
Paso 2. A una solución de tert-butilo (2- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) ureido) etil) carbamato (0.8g, 1.8 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (9 mL) en CH2CI2 (104 mL) a 0°C lentamente. Después que la adición se completó, la mezcla se agitó a 10°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar 1- ( 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -3-etilfenil) -3- ( 2-aminoetil ) urea (0.10 g, 16%) como sólido amarillo. 1R NMR (400 MHz , MeOD) d: 1.14-1.17 (t, 3H) , 2.63-2.69 (q, 2H) , 2.75-2.78 (t, 2H) , 3.25-3.28 (t, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.92-6.96 (m, 1H) , 7.04-7.08 (ra, 3H) , 7.19 (s, 1H) , 7.29-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (M+l+) : 337.1.
Ejemplo 5: 1- (4- ( (lH-Indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2- (piperazin-l-il) etil) urea Paso 1. A una solución de 4- ( (lH-indol-3-il)metil) - 3-etilanilina (0.8 g, 3.2 mmol) y carbonocloridrato de 4- nitrofenilo (0.64 g, 3.2 mmol) en THF se adicionó diisopropiletilamina (0.4 g, 16 mL, 3.2 mmol) a 25°C y la solución resultante se agitó por 30 min. Luego se adicionó tert-butilo 4- (2-aminoetil) piperazina-l-carboxilado (1.5 g, 6.4 mmol) a la anterior solución. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar tert-butilo 4- (2- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) ureido) etil ) piperazina-1-carboxilato (1.3 g, 80%) como sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.16-1.18 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 2.36-2.38 (m, 4H) , 2.49-2.52 (t, 2H) , 2.64-2.69 (q, 2H) , 3.31-3.37 (m, 6H) , 4.06 (s, 2H), 5.36 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.01-7.08 (m, 1H) , 7.12-7.35 (m, 3H) , 7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) .
Paso 2. A una solución de tert-butilo 4- (2- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) ureido) etil) piperazina-1-carboxilado (0.8g, 1.6mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (8 mL) en CH2CI2 (90 mL) a 0°C lentamente. Después que la adición se completó, la mezcla se agitó a 10°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar 1- ( 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil) -3-etilfenil ) -3- ( 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etil ) urea (0.15 g, 23%) como sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, MeOD) d 1.14-1.18 (t, 3H), 2.54-2.57 (t, 2H) , 2.66-2.67 (m, 6H) , 3.11-3.09 (m, 4H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 4.03 (s, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.92-6.94 (m, 1H) , 7.04-7.08 (m, 3H) , 7.12 (s, 1H) , 7.30-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39-7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (M+l+) : 406.2.
Ejemplo 6: 1- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -3- (4- ( (lH-indol-3- il)metil) -3-etilfenil) urea A una solución de 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -3- etilanilina (1.0 g, 4 mmol) y carbonoclorhidrato de 4- nitrofenil (0.8 g, 4.0 mmol) se adicionó diisopropiletiletilamina (2.6 g, 20 mmol) a 25°C y la solución resultante se agitó por 30 min. La solución anterior se adicionó dihidrocloruro de 2- ( lH-imidazol-5- il)etanamina (0.9 g, 8.0 mmol) y la mezcla se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante preparativo HPLC para dar 1- ( 2- ( lH-imidazil-5-il ) etil ) -3- ( 4- ( (lH-indol-3-il) metil) -3-etilfenil ) urea (0.23 g, 15%) como sólido amarillo. LH NMR (400 Hz, MeOD) d: 1.13-1.17 (t, 3H) , 2.63-2.68 (q, 2H) , 2.91-2.95 (t, 2H) , 3.48-3.51 (t, 3H) , 4.02 (s, 2H), 6.74 (s, 1H) , 6.92-6.93 (m, 1H) , 7.04-7.08 (m, 3H) , 7.16 (s, 1H) , 7.30-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36-7.40 (m, 2H) ; MS (M+l+) : 388.2.
Ejemplo 7: 4- (2- (3- (4- ( (lH-Indol-3-il)metil) -3-butil-5- hidroxifenil) ureido) etil) -1 , 1-dimetilpiperazin-l-io yoduro una mezcla de 1- ( 4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) butil-5-hidroxifenil) -3- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea (250 mg, 0.54 mol) y K2C03 (223 mg, 1.62 mmol) en DMF (10 mL) 9 a 0°C se adicionó yoduro de metilo (83 mg, 0.59 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y el sólido que precipitó se filtró y se lavó con metilo tert-butilo éter para suministrar cloruro de 4- (2- (3- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -2-butil-4-hidroxifenil ) ureido) etil) -1,1-dimetilpiperazin-l-io (150 mg, 58%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d: 0.747-0.783 (t, 3H) , 1.187-1.1.223 (m, 2H) , 1.282-1.339 (m, 2H) , 2.484-2.386 (m, 4H) , 2.763 (m, 4H) , 3.166-3.114 (m, 8H) , 3.444(s, 4H) , 3.848 (s, 2H) , 6.651-6.619 (m, 2H), 6.744-6.732 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.908-6.870 (m, 1H) , 7.007-6.968 (m, 2H) , 7.269-7.249 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.548-7.528 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.031 (s, 1H) , 9.141 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se pueden preparar utilizando métodos análogos a los descritos anteriormente en los esquemas generales y los ejemplos.
Ejemplo 26: Ensayos in yltro libre de célula y basados en célula Ensayo libre de célula. Se incubó a-sinucleina recombinante (10 µ?) a 37°C por 16 h y luego a 56°C por 6 h con el compuesto de prueba. Se llevaron a cabo experimentos de control con compuestos inactivos que no reconocen a-sinucleina, con ß y ?-sinucleina y una molécula de a-sinucleina mutante. Después de la incubación, la mezcla se corre en un gel SDS-PAGE, seguido por una prueba de inmunoblot con anticuerpos de a-sinucleina. El ejemplo 2 es capaz de inhibir la agregación de a-sinucleina en oligómeros en una forma dependiente a la concentración (Figura 1) .
Ensayo basado en célula. Una linea celular neuronal infectada con lentivirus (LV) que expresa a-sinucleina (tipo salvaje) o un vector vacio (control) se expone a compuestos de prueba a 0, 0.1, 1 y 10 µ? por 24h. Las células se analizan por agregación de -sinucleina mediante inmunoblot y microscopía confocal. Mediante inmunoblot, en comparación con los controles, las células neuronales infectadas LV- a-sinucleína muestran altos niveles de expresión de monómero SYN (14 kDa) así como oligómeros consistentes con dímeros, trímeros, y tetrámeros en las fracciones solubles e insolubles. Después del tratamiento con el Ejemplo 2, hubo una reducción de 50-60% en los niveles de agregados en las varias fracciones. El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos en los niveles de a-sinucleína . De forma similar, por microscopía confocal, en comparación con el control de vector vacío de LV, las células neuronales infectadas con LV- a-sinucleína mostraron altos niveles de acumulación de a-sinucleína (similar a lo que se observa en los cerebros de ratones y pacientes con SYN tg con PD) (Figura 2) . Después del tratamiento con el Ejemplo 2, hubo una reducción de 60-65% en el nivel de agregados en los cuerpos de células neuronales y neuritas (Figura 2). El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos en los niveles de a-sinucleína.
Las células neuronales que expresan altos niveles de a-sinucleína mostraron excreción reducida de neurita cuando se analizó con un anticuerpo contra Tibulina III. El tratamiento del Ejemplo 2 (0.1 y 1.0 µ?) mejoró los efectos perjudiciales en la extensión de neurita y morfología celular mejorada (Figura 3A) . El tratamiento con vehículo o con un compuesto de control inactivo no tuvo efectos protectores.
Luego, para determinar los efectos en la actividad neuronal, las células se infectaron con LV-a-sinucleína por 24 h, se trataron con el Ejemplo 2 a 0, 0.01, 0.1 y 1 µ? por 24 h en medio libre de suero, se cargaron con Fluo-4 o calceína, y se analizaron mediante ensayo FLIPR para determinar los niveles de Ca2+ y calceína. En comparación con el control de vector vacío de LV, las células neuronales infectadas con LV-a-sinucleína mostraron 25-30% mayores niveles de Ca2+ (Figura 3B) . El tratamiento con el Ejemplo 2, en una forma dependiente de la concentración, restauró las concentraciones de Ca2+ a las de las células no infectadas con LV-a-sinucleína (Figura 3B) . El tratamiento con vehículo o con un compuesto de control inactivo no tuvo efecto en los niveles de Ca2+. En comparación con el control de vector de LV vacío, las células neuronales infectadas con LV-a-sinucleína mostraron una reducción de 50% en la retención de calceína en el citoplasma (Figura 3C) . El tratamiento con el Ejemplo 2, en una forma dependiente de la concentración, reversó el efecto de a-sinucleína en los niveles de calceína (Figura 3C) . El tratamiento con vehículo o con un compuesto de control inactivo no pudo reestablecer los niveles de calceína. Finalmente, para examinar los efectos del Ejemplo 2 en la supervivencia neuronal, se llevó a cabo un ensayo de viabilidad de célula MTT. Este estudio no mostró efectos tóxicos del Ejemplo 2 en dosis en el rango de 0.1-10 µ?, aunque se observó baja toxicidad a 10 µ? (Figura 3D) . Todos los ensayos libres de célula y basados en célula se repitieron por lo menos 3 veces y se llevaron a cabo experimentos cegados a identidad de muestra.
Los datos para los compuestos probados en el ensayo de calceina de integridad de membrana se presentan en la siguiente tabla: Ejemplo 27: Ensayo In vivo La eficacia in vivo de los compuestos de prueba se evaluó en ratones transgénicos (Tg) de -sinucleina . Los ratones se analizaron en comportamiento, neuropáticamente, y bioquímicamente para agregación de -sinucleína y neurodegeneración . Se analiza la sangre y CSF para niveles de a-sinucleína y compuesto de prueba mediante espectrometría de masa y NMR. Un ratón Tg modelo de PD se utilizó que sobreexpresa a-sinucleína humana tipo salvaje bajo el promotor Thyl en un fondo C57B16/DBA mezclado (Rockenstein y otros, 2002) (relacionado como ratón tg de Línea 61). Este ratón tg desarrolla deficiencias motoras progresivas similares a PD e índices neuropatológicos (incluyendo agregados de alfa-sinucleína y reducciones en marcadores sinápticos) empezando a los 3 meses de edad (Fleming y otros, 2004). En consecuencia, los tratamientos comienzas en animales a los 3 meses de edad y se evalúan los comportamientos motores (actividad locomotora y prueba de desempeño en viga redonda, así como mediciones neuropatológicas y bioquímicas por agregación de a-sinucleína y neurodegeneración) después de 3 meses de tratamiento a los 6 meses de edad.
Administración del compuesto: Los compuestos de prueba se disuelven en una solución de vehículo y se administran a un volumen de 0.1 ce por 10 gramos de peso corporal. Los animales reciben una inyección intraperitonal diariamente de lunes a viernes del vehículo o 10 mg/kg del compuesto de prueba por 90 días. Las evaluaciones del comportamiento se realizaron iniciando en o alrededor del día 80 del tratamiento.
Aparato de Actividad Locomotora y procedimiento de prueba: los datos de actividad Locomotora se recolectaron por cuatro días consecutivos utilizando un sistema monitor de actividad de Estación de Jaula Kinder SmartFrame (Kinder Scientific, Poway, CA) . El régimen de prueba de la actividad locomotora consiste de cuatro sesiones (15 min c/u) en cuatro días consecutivos. En cada día de prueba, cada individuo animal se ubica en la cámara de prueba y luego comienza inmediatamente la recolección de datos. Los datos son procesados e importados en MS Excel para análisis y gráfico posterior utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) . Las medidas dependientes para la actividad locomotora espontánea analizada para cada animal incluyen crianza de investigación, distancia total viajada, % de tiempo gastado en periferia, % de tiempo gastado en el centro, y tigmotaxismo . Los medios de grupo se derivan para cada medición y se analizan mediante un ANOVA de 2 vías con genotipo y grupo de tratamiento como factores entre los sujetos. En el caso de efectos principales o interacciones, las comparaciones post hoc se hacen utilizando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. El criterio para significancia estadística es p < 0.05.
Aparato de Viga Redonda y procedimiento de prueba: Los datos de viga redonda se recolectaron utilizando un aparato hecho a la medida que consiste de 2 varillas plásticas removibles Delrin® acetel (3 y 1 cm de diámetro) en un marco acrílico suave elevado 17.5 a 22.5 cm encima de un banco de prueba. Cada animal se prueba consecutivamente por tres ensayos en cada viga de un 1 metro A (3 cm) y D (1 cm) con un breve descanso entre cada prueba. Utilizando un contador manual, cada desliz obvio de pie pasado de la línea de marca se cuenta por el experimentador. Adicionalmente, la distancia hacia adelante viajada (evaluada utilizando secciones marcadas de 10 cm en el lado de la viga y luego se asigna un puntaje) y la latencia a caerse (60 segundos max.) se registran para cada prueba y para cada animal. La prueba termina cuando el animal se cae de las vigas, alcanza el tiempo máximo permitido (60 segundos), o viaja la distancia total. Los datos en bruto se registran a mano y luego se ingresan en MS Excel para posterior análisis y gráfico utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) . Las medidas dependientes para el desempeño en cada viga de diámetro incluyen: # de deslices de pie, distancia viajada hacia adelante, y latencia a caerse. Estas medidas se determina para cada animal y se presentan como la media +/-el error estándar de la media (SEM) . Las medias del grupo se determinan para cada medida y se analizan por un ANOVA de 2 vías con genotipo y grupo de tratamiento como factores entre los sujetos. En el caso de efectos principales o interacciones, las comparaciones post hoc se hacen utilizando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferonni. El criterio para significancia estadística es p < 0.05.
Neuropatología : Al completar los análisis de comportamiento y el tratamiento, se llevó a cabo la recolección de tejido, procesamiento, y métodos de imagen como se describió previamente (Masliah y otros, 2000). Brevemente, los cerebros y tejidos periféricos se removieron y se dividieron sagitalmente . El hemisferio derecho se postfijo en 4% PFA amortiguado con fosfato (pH 7.4) a 4°C por 48 h para análisis neuropatológico, mientras que el hemisferio izquierdo se congeló y se almacenó a -70°C para posterior análisis de ARN y proteína. Los hemisferios fijados luego se seccional en forma serial en secciones coronales de 40 µ? de grueso utilizando un virbatom. Las secciones flotan libremente y se incuban por la noche a 4°C con anticuerpos principales. Para confirmar la especificidad de los anticuerpos principales, se llevan a cabo experimentos de control en los cuales las secciones son incubadas por la noche en la ausencia de anticuerpo principal (suprimido) , suero preinmune, o anticuerpo principal preadsorbido por 48 h con 20 veces exceso del correspondiente péptido. Los estudios de inmunomarcado de alfa-sinucleina se llevaron a cabo utilizando anticuerpos anti-alfa-sinucleina de conejo policlonal (1:1000; Millipore, Temecula, CA) con estudios de oligomeros llevados a cabo siguiendo la digestión de proteinasa K. Los estudios de inmunomarcado de marcadores relevantes de neurodegeneración utilizan anticuerpos (Millipore, Temecula, CA) contra NeuN (1:1000, ABN78), MAP2 (1:40, AB5622), sinaptofisina (1:100, MAB5258) y anticuerpos GFAP (1:500, AB5804). La imagen y el análisis se realizó en secciones codificadas de ratones tg y no tg, como se describió anteriormente por Masliah y colegas (Masliah y otros, 2000) .
Análisis de proteina de mancha esten ex vivo: El procesamiento de las fracciones citosólicas (soluble) y de membrana (insoluble) de los homogenados de cerebro de ratón se llevó a cabo como se describió anteriormente (Hashimoto y otros, 2001) para análisis SDS-PAGE. Brevemente, para cada fracción, 20 µg se cargaron por fila utilizando geles de 4-12% Bis-Tris (Invitrogen, Carlsbad, CA) . La electroforesis sobre las membranas PDGF (Millipore, Temecula, CA) es seguida por: (1) bloqueo; (2) incubación con anticuerpos principales; (3) incubación con anticuerpos secundarios; (4) visualización de ECL (PerkinElmer, Wellseley, MA) ; (5) imagen y análisis utilizando un sistema de imagen en gel VersaDoc (Bio-Rad, Hercules, CA) con análisis gráficos y estadísticos llevados a cabo utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) .
Referencias para procedimientos biológicos: 1) Fleming SM, Salcedo J, Fernagut PO, Rockenstein E, Masliah E, Levine MS, Chesselet F (2004) .
Anomalías sensoriomotras tempranas y progresivas en ratones que sobreexpresan alfa-sinucleína humana tipo salvaje. J Neurosci., 24 ( 2 ): 9434-40. 2) Hashimoto M, Rockenstein E, Mante M, Mallory M, Masliah' E (2001). Beta-sinucleína inhibe la agregación de alfa-sinucleína : un posible papel como un factor anti- Parkinson. Neuron, 32 (2 ): 213-23. 3) Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda A, Sagara, Sisk A, Mucke L (2000) .
Pérdida dopaminérgica y formación de cuerpo de inclusión en ratones con alfa-sinucleína : implicaciones para desórdenes neurodegenerativos. Ciencia 287:1265-1269. 4) Rockenstein E, Mallory M, Hashimoto M, Song D, Shults CW, Lang I, asliah E (2002) . Alteraciones neuropatológicas diferenciales en ratones transgénicos que expresan alfa-sinucleina del factor de crecimiento derivado de plaquetas y promotores de Thy-1. J Neurosci Res., 68 (5) :568-78.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1.
1. Un compuesto de Fórmula I: en donde, Het es un heteroarilo biciclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heteroarilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Ra; en donde cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, Ci_4alquilo, haloalquilo, Ci-4alcoxi, o halo- Ci_4alcoxi; X es -CH2-RZ-, en donde Rz está ausente, -CH2-, -0-, -S-, o -NH-; uno de y Y es NH y el otro es 0 o NH; Z es 0 o S; R1 is -NRbRc; guanidino, un heteroarilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heteroarilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monocíclico, en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo es no sustituido o es sustituido con uno o más sustituyentes Re; en donde Rb y Rc son cada uno independientemente H o Ci-4alquilo; cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, Ci-4alquilo, haloalquilo, Ci_4alcoxi, o halo-Ci-4alcoxi; y cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, Ci-4alquilo, haloalquilo, Ci-4alcoxi, halo-Ci-4alcoxi, -C (0) Ci_ alquilo, o -C02Ci_4alquilo; n es 0, 1, 2, 3, o 4; R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi, o trifluorometoxi ; y R3 es Ci_6alquilo, Ci-6alco i o C3-8cicloalcoxi, en donde dicho cicloalcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, Ci- alquilo, haloalquilo, Ci-4alcoxi, y halo-Ci_4alcoxi ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Het es un heteroarilo biciclico de 8 miembros con por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Het es lH-indolil, lH-benzimidazolil, 5H-pirrolo [2, 3-b] pirazinil, o lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazinil .
4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH20-, o -CH2NH- .
5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2-, -CH2CH2-, or -CH20- .
6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es O y Y es NH.
7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es NH y Y es O.
8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X y Y ambos son NH.
9. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Z es O.
10. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es amino, metilamino, dimetilamino, o guanidino, o es un pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, triazolil, o tetrazolil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rd; o un pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, morfolinil, tiomorfolinil, oxo-tiomorfolinil , o dioxo-tiomorfolinil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Re.
11. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es amino o guanidino; o un pirrolil, imidazolil, piperidinil, o piperazinil, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos grupos Ci_4alquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2.
13. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2 está ausente o es OH.
14. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isotubilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , o ciclohexiloxi .
15. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, o ciclohexiloxi.
16. Un compuesto de Fórmula II: en donde Het1 es un heteroarilo bicíclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es una N; X1 es -(CH2)i-2- o -CH20-; uno de W1 y Y1 es NH y el otro es 0 o NH; Y1 se une al fenil en la posición "a" o "b"; Z1 es 0 o S; R11 es amino; un heteroarilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N; o un heterocicloalquilo monociclico en el cual por lo menos un átomo de anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo es no sustituido o es sustituido con uno o dos grupos C1_4alquilo; cuando Y1 se une en la posición "a" del anillo R es C2-4alquilo, Ci-3alcoxi, o C3-7cicloalcoxi ; R13 es H o hidroxi; y R 14 es H; y cuando Y1 se une en la posición "b" del anillo fenilo, R 12 es H; R13 es C2-4alquilo; y R14 es H o hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
17. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3- ( ( lH-indol-3-il) metoxi ) -5-butilfenil ( 2- ( 4-metilpiperazin-1-il) etil) carbamato; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-hidroxifenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) -3- (2-aminoetil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil ) -3- (2- (piperazin-1-il) etil) urea; 1- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -3- (4- ( ( lH-indol-3-il ) metil ) -3-etilfenil) urea; 4- (2- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-hidroxifenil) ureido) etil ) -1, 1-dimetilpiperazin-l-io yoduro; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5-butilfenil ) -3- (2- (piperidin-4-il) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metoxi) -5-propoxifenil ) -3- (2-(piperazin-l-il) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metoxi) -5-propoxifenil ) -3- (2-(piperidin-4-il) etil) urea; 1- ( 3-butil-5- ( (2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metil ) fenil ) -3- (2- ( -metilpiperazin-l-il ) etil ) urea; 1- ( 3- ( ( lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2-il ) metil ) -5-butilfenil ) -3- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (3- ( ( lH-indol-3-il) metil ) -5-isopropoxifenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5-ciclopropoxifenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5- (ciclopentiloxi) fenil) -3- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5- (ciclohexiloxi) fenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metil) -5-metoxifenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 3- ( (lH-indol-3-il)metoxi) -5-butilfenil (2- (piperazin-1-il) etil) carbamato; 0- ( 3- ( ( 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il ) metoxi ) -5-propilfenil ) (2- ( lH-pirrol-2-il ) etil) carbamotioato; 1- (3- ( (lH-indol-3-il)metoxi) -5-butilfenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 1- (3- (2- (lH-indol-3-il) etil) -5-isopropilfenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-í1 ) etil) tiourea; 2- (4-metilpiperazin-l-il) etil ( 3- ( 2- ( lH-indol-3-il ) etil ) -5-isopropilfenil) carbamato; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5-metoxifenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-butil-5- (trifluorometoxi) fenil) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) urea; 3- (3- (4- ( (lH-indol-3-il)metil) -3-etilfenil) ureido) propanimidamida; 1- (3- ( (lH-indol-2-il)metoxi) -5-propoxifenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etil) urea; 1- (3- ( (lH-indol-2-il)metoxi) -5-propoxifenil ) -3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) tiourea; y 2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etil (3-( ( lH-indol-2-il ) metoxi) -5-propoxifenil) carbamato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende (a) por lo menos un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para tratar una enfermedad o condición médica asociada con agregación de proteina, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o condición médica es Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con Cuerpos de Lewy, demencia PD, atrofia de sistema múltiple, y Esclerosis Lateral Amiotrófica .
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