MX2014011240A - Uso de (rs)-s-ciclopropil-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hidroxi-1-metilpro pil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de tumores especificos. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso de (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4 -([(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimid in-2-il]amino}fenil)sulfoximida y/o (S)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[( 1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2 -il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de tumores específicos.

Description

USO DE (RS)-S-CICLOPROPIL-S-(4 r4-fí(1R. 2R)-2-HIDROXI-1- METILPROPILlQXI)-5-(TRtFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-2- ILlAMINO)FENIL)SULFOXlMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES ESPECÍFICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-h¡droxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirim¡din-2-il]amino}fenil)sulfoximida, en particular de (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida, para el tratamiento de tumores específicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son una familia de enzimas que cumplen una función importante en la regulación del ciclo celular y por lo tanto representan un blanco de particular interés para el diseño de moléculas inhibitorias pequeñas. Los inhibidores selectivos de CDKs pueden usarse para tratar cáncer u otros trastornos causados por proliferación celular alterada.

Las pirimidinas y sus análogos se han descrito como compuestos activos, por ejemplo las 2-anilinopirimidinas como fungicidas (DE 4029650) o derivados de pirimidina sustituidos para el tratamiento de trastornos neurológicos o neurodegenerativos (WO 99/19305). Diversos derivados de pirimidina se describen como inhibidores de CDK, por ejemplo pirimidinas 2-amino-4-sustituidas (WO 01/ 14375), purinas (WO 99/02162), 5-cianopirimidinas (WO 02/04429), anilinopirimidinas (WO 00/12486) y 2-hidroxi-3-N,N-dimetilam¡nopropoxipirimidinas (WO 00/39101).

WO 02/096888 y WO 03/076437 describen en particular derivados de pirimidina con actividad inhibitoria de CDK.

Los ejemplos de compuestos sulfoximina activos son triazoles modificados con sulfonimidoilo como fungicidas (H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) o arilalquilsulfoximinas como herbicidas y pesticidas (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678).

WO 2005/037800 describe derivados de anilinopirimidina sustituidos con sulfoximina abiertos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. Se dan algunos ejemplos de estructuras que, en la posición 5 de la pirimidina, no están sustituidas o están sustituidas con halógeno, en particular bromo. Ninguna de las estructuras específicas descritas tiene un sustituyente 5-trifluorometilo.

Los inhibidores de pan-CDK novedosos y procesos para su preparación se describen en la solicitud PCT PCT/EP2009/007247, a cuyo contenido se hace referencia en la presente solicitud y que se incorpora a la presente solicitud a modo de referencia. (RS)-S-(4-{[4-{[(1f?, 2 )-2-Hidroxi-1- metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-meti es el Compuesto de ejemplo 1.

PCT/EP2011/054733 se relaciona con el uso de un grupo de inhibidores de pan-CDK para diversos trastornos tumorales. (RS)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida es el Compuesto de ejemplo 1.

DE102010014427 se relaciona con la combinación del grupo de inhibidores de pan-CDK mencionado precedentemente con agentes terapéuticos antitumorales para diversos trastornos tumorales. (RS)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]ox¡}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida es el Compuesto de ejemplo 1.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En base al arte anterior, el objeto de la presente invención es proveer compuestos para pacientes que sufran de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde los compuestos al menos estabilizan es trastorno tumoral, sin efecto secundario alguno que resulte en la interrupción de la terapia.

Esto era previsible solo en cierta medida.

Actualmente se ha descubierto que el compuesto (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(tr¡fluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida (Compuesto A), en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida (Compuesto A'), en tipos específicos de tumores en humanos, efectivamente conduce a la estabilización, donde los efectos secundarios ocurren en una medida que es fácilmente tratable.

Compuesto A (RS)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]ox¡}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida (Compuesto A) es un derivado de anilinopirimidina sustituido con sulfoximina seleccionado que puede separarse en dos estereoisómeros, es decir: - (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida (Compuesto A') y - (S)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida (Compuesto A").

Se prefiere el Compuesto A' y, según BAY1000394, está siendo sometido a ensayos clínicos.

Si se menciona el Compuesto A en adelante en la presente, esto significa tanto los estereoisómeros A' y A" puros como cualquier mezcla de estos dos compuestos.

La presente solicitud provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)p¡rimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

La presente solicitud además provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)p¡rimidin-2-il]amino}fenil)sulfoxim¡da en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

La presente solicitud además provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-h¡droxi-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoxirriida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde los días de tratamiento se toma una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg por día, preferentemente entre 1 ,0 y 15 mg por día, oralmente.

En el caso de una terapia de combinación con otras sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas, puede ser necesario reducir la dosis.

La presente solicitud además provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]ox¡}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

La presente solicitud además provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidrox¡-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento. La presente solicitud además provee el uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidrox¡-1 -metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirim¡din-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pir¡midin-2-il]amino}fen¡l)sulfoximida para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde los días de tratamiento se toma una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg por día, preferentemente entre 1 ,0 y 15 mg por día, oralmente.

En el caso de una terapia de combinación con otras sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas, puede ser necesario reducir la dosis.

La presente solicitud además provee (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

La presente solicitud además provee (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-met¡lpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

La presente solicitud además provee (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-cicloprop¡l-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pir¡midin-2-il]amino}fenil)sulfoxim¡da para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde los días de tratamiento se toma una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg por día, preferentemente entre 1 ,0 y 15 mg por día, oralmente.

En el caso de una terapia de combinación con otras sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas, puede ser necesario reducir la dosis.

La presente solicitud además provee medicamentos y formulaciones farmacéuticas que comprenden (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

La presente solicitud además provee medicamentos y formulaciones farmacéuticas que comprenden (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]ox¡}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

La presente solicitud además provee medicamentos y formulaciones farmacéuticas que comprenden (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares, donde los días de tratamiento se toma una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg por día, preferentemente entre 1 ,0 y 15 mg por día, oralmente.

En el caso de una terapia de combinación con otras sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas, puede ser necesario reducir la dosis.

Tanto en la monoterapia como en la terapia de combinación, se realizan preferentemente 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

Sin embargo, el protocolo de tratamiento se adapta, de ser necesario, a la situación de enfermedad particular del paciente y/o en la terapia de combinación a la sustancia o las sustancias utilizadas en la terapia de combinación.

La presente solicitud además provee combinaciones de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(thfluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida en particular (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida con al menos un compuesto activo adicional para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

La presente invención también involucra el uso de las sales fisiológicamente aceptables del Compuesto A.

Las sales fisiológicamente aceptables del Compuesto A incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácido carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente aceptables del Compuesto A también incluyen sales de bases comunes como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

La presente invención además provee medicamentos que comprenden el Compuesto A y al menos uno o más compuestos activos adicionales para el tratamiento y/o profilaxis de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

El Compuesto A de acuerdo con la invención puede actuar en forma sistémica y/o local. Con este fin, puede administrarse de una manera adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, o como un implante o stent.

Para estas vías de administración, el Compuesto A puede administrarse en formas de administración adecuadas.

Las formas de administración adecuadas para administración oral son aquellas que funcionan de acuerdo con el arte anterior y suministran los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en forma modificada, y que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos que son insolubles o se disuelven con un retraso y control de la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos, gránulos, pélets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

Las soluciones que comprenden o consisten en solubilizantes, tensioactivos y/o uno o más saborizantes han resultado ventajosas para el Compuesto A.

Los solubilizantes adecuados son macrogoles, en particular macrogol 400.

Los tensioactivos adecuados son polisorbatos, en particular polisorbato 20.

Los saborizantes adecuados son aceites esenciales, en particular mentol.

La concentración del compuesto farmacéutico puede ser entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml, preferentemente entre 0,2 mg/ml y 8 mg/ml, con preferencia particular entre 0,3 mg/ml y 6 mg/ml y con preferencia máxima entre 0,4 mg/ml y 4 mg/ml.

Como ejemplo se proveen las concentraciones 0,2 mg/ml y 4,8 mg/ml.

Los comprimidos que comprenden o consisten en rellenos, desintegrantes y/o uno o más aditivos para compresión también han resultado ventajosos para el Compuesto A.

Los rellenos adecuados son polioles como por ejemplo manitol, en particular en forma granulada, o derivados de celulosa como por ejemplo celulosa microcristalina.

Los aditivos para compresión adecuados son estearatos, en particular estearato de magnesio.

Los desintegrantes adecuados son derivados de celulosa, en particular croscarmelosa.

La concentración del compuesto farmacéutico puede ser entre 0,1 mg/comprimido y 10 mg/comprimido, preferentemente entre 0,3 mg/comprimido y 8 mg/comprimido, con preferencia particular entre 0,4 mg/comprimido y 6 mg/comprimido y con preferencia máxima entre 0,5 mg/comprimido y 5 mg/comprimido.

Un ejemplo dado es la concentración 5 mg/comprimido.

Antes de la formulación en forma de medicamento, el Compuesto A preferentemente se encuentra presente en forma micronizada.

La administración parenteral puede omitir un paso de absorción (por ejemplo en forma intravenosa, intraarterial, intracardíaca, instraespinal o intralumbar) o incluyen un paso de absorción (por ejemplo en forma intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para administración parenteral incluyen formulaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras vías de administración, los ejemplos adecuados son medicamentos para inhalación (incluyendo inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o rociadores; comprimidos para administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para oído u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas por agitación), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos secantes, implantes o stents.

El Compuesto A puede convertirse a las formas de administración mencionadas.

Esto puede lograrse de manera conocida mezclando con auxiliares farmacéuticos inertes no tóxicos adecuados. Estos auxiliares incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsif ¡cantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro) y correctores de sabor y/o aroma.

La presente invención además provee medicamentos que comprenden el Compuesto A, típicamente junto con uno o más auxiliares farmacéuticos inertes no tóxicos adecuados, y el uso de los mismos para los fines mencionados precedentemente.

La formulación del Compuesto A en preparaciones farmacéuticas se lleva a cabo de manera conocida convirtiendo el compuesto active en la forma de administración deseada usando los auxiliares comunes en la especialidad de la formulación farmacéutica.

En este caso, los auxiliares adecuados son, por ejemplo, sustancias vehículo, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, humectantes, deslizantes, absorbentes y adsorbentes, diluyentes, solventes, cosolventes, emulsificantes, solubilizantes, correctores del sabor, colorantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, sales para cambiar la presión osmótica o amortiguadores.

Debe hacerse referencia a Remington's Pharmaceutical Science, 15ta ed.

Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, comprimidos recubiertos, pildoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicos o en forma semisólida, por ejemplo como ungüentos, cremas, geles, supositorios, emulsiones o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.

Los auxiliares adecuados para la invención pueden ser, por ejemplo, sales, sacáridos (mono-, di-, tri-, oligo- y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos y derivados de los mismos, donde los auxiliares pueden ser de origen natural o pueden obtenerse de manera sintética o por síntesis parcial.

Las formas adecuadas para la administración oral o peroral son en particular comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.

Las formas adecuadas para administración parenteral son en particular suspensiones, emulsiones y especialmente soluciones.

La presente invención se relaciona con el uso del Compuesto A, en particular el Compuesto A', para la terapia de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares Protocolo de dosificación y tratamiento: El protocolo de dosificación y tratamiento puede y debe modificarse dependiendo del tipo de carcinoma y el blanco del tratamiento.

En general, la dosis diaria es entre 0,5 mg y 20 mg y puede dividirse en varias dosis unitarias idénticas o diferentes, preferentemente 2.

La dosis diaria preferida es entre 1 ,0 mg y 15 mg y puede dividirse en varias dosis unitarias idénticas o diferentes, preferentemente 2.

Esto se aplica en monoterapia así como también en terapia de combinación con otras sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas, donde en el caso de la terapia de combinación puede ser necesario reducir la dosis.

El tratamiento puede llevarse a cabo a lo largo de entre 2 y 60 días, donde el tratamiento preferentemente está seguido por entre 2 y 30 días de no tratamiento.

Los protocolos de tratamiento exitosos fueron de 28 días de tratamiento seguidos por 14 días de no tratamiento, y en particular 3 días de tratamiento seguidos por 4 días de no tratamiento.

El tratamiento es exitoso si se produce al menos la estabilización de la enfermedad y los efectos secundarios ocurren en una medida que es fácilmente tratable, pero al menos fácilmente aceptable.

La estabilización de la enfermedad en paciente de mesotelioma pudo lograrse usando una dosis diaria de 2,4 mg, 9,6 mg y 19,2 mg que se dividió en dos dosis unitarias idénticas.

En este caso, se realizaron 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

La estabilización de la enfermedad en pacientes de cáncer de tiroides pudo lograrse usando una dosis diaria de 0,6 mg que se dividió en dos dosis unitarias idénticas.

En este caso, se realizaron 28 días de tratamiento y 14 días de no tratamiento.

La estabilización de la enfermedad en pacientes de cáncer de tiroides también pudo logarse usando una dosis diaria de 15 mg que se dividió en dos dosis unitarias (5 mg por la mañana, 10 mg por la noche).

En este caso, se realizaron 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

La estabilización de la enfermedad en un paciente que sufría de carcinoma de células escamosas del esófago pudo lograrse usando una dosis diaria de 1 mg que se dividió en dos dosis unitarias idénticas.

En este caso, se realizaron 28 días de tratamiento y 14 días de no tratamiento.

La estabilización de la enfermedad en un paciente que sufría de carcinoma colangiocelular pudo lograrse usando una dosis diaria de 10 mg que se dividió en dos dosis unitarias idénticas.

En este caso, se realizaron 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

El Compuesto A puede usarse solo o, de ser necesario, en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, con la condición de que esta combinación no conduzca a efectos secundarios indeseados e inaceptables. De manera acorde, la presente invención además provee medicamentos que comprenden al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de los trastornos mencionados precedentemente.

Por ejemplo, el Compuesto A puede combinarse con sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas conocidas para el tratamiento de trastornos cancerosos. Se indica particularmente la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias comunes en la terapia de cáncer o con radioterapia.

Como ejemplos de compuestos activos adecuados para combinaciones, puede mencionarse: Abraxane, afinitor, aldesleucina, ácido alendronico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, trióxido de arsénico, aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice-BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunoxome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifiuridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicina, epoetina-alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol, ethyol, ácido etidrónico, etopophos, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferón-alfa, interferón-alfa-2, interferón-alfa-2a, interferón-alfa-2p, interferón-alfa-n1 , interferón-alfa-n3, interferón-beta, interferón-gama-1a, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecán, kytril, lapatinib, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio de ácido levofólico, levothroid, levoxyl, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrón, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, pegasys, pentostatina, picibanil, clorhidrato de pilocarpina, pirarubicina, plicamicina, porfímero de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA119, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, synthroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxoter, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, tastuzumab, teosulfano, tretinoina, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizin, zinecard, zinostatin-estimalámero, zofran; ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecán, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón-gama, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa bocallave, L-65 582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomal, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimerseno, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato de disodio, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, t¡mosina-alfa-1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, transMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico y combinaciones de los mismos.

En una forma de realización preferida, el compuesto A puede combinarse con agentes antihiperproliferativos, que pueden ser, a modo de ejemplo y sin constituir la siguiente lista limitación alguna: Abraxane, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, bleomicina, busulfano, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, d ieti Isti I bestro 1 , 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, epotilona y sus derivados, eritro-hidroxinoniladenina, etinilestradiol, etopósido, fosfato de fludarabina, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, hexametilmelamina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, ¡fosfamida, interferón, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, paclitaxel, pentostatina, L-aspartato de N-fosfonoacetilo (PALA), plicamicina, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, propionato de testosterona, tioguanina, tiotepa, topotecán, trimetilmelamina, uridina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.

De manera muy prometedora, el compuesto A también puede combinarse con agentes terapéuticos biológicos como por ejemplo anticuerpos (por ejemplo Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin, cetuximab) y proteínas recombinantes.

También es posible lograr efectos positivos usando el Compuesto A en combinación con otras terapias dirigidas contra la agiogénesis, como por ejemplo con Avastin, axitinib, regorafenib, Recentín, sorafenib o sunítiníb. Las combinaciones con inhibidores de la proteasoma y de mTOR y antihormonas e inhibidores de enzimas metabólicas esteroides son particularmente adecuadas debido a su perfil favorable de efectos secundarios.

Generalmente, pueden buscarse los siguientes objetivos con la combinación de compuesto A con otros agentes activos citostáticos o citotóxicos: • eficacia mejorada en la desaceleración del crecimiento de un tumor, en la reducción de su tamaño o incluso en la eliminación total del mismo, en comparación con el tratamiento con un compuesto activo único; • la posibilidad de usar los agentes quimioterapéuticos en menor dosis que en caso de la monoterapia; • la posibilidad de una terapia más tolerable con menos efectos secundarios en comparación con la administración individual; • la posibilidad del tratamiento de un espectro más amplio de tumores; • la obtención de una mayor tasa de respuesta a la terapia; • un mayor tiempo de supervivencia del paciente en comparación con la terapia estándar actual.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse en conjunción con radioterapia y/o intervención quirúrgica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se describe extensivamente en PCT/EP2009/007247, a cuyo contenido se hace referencia en la presente solicitud y que se incorpora a la misma a modo de referencia.

PCT/EP2011/066295, a cuyo contenido también se hace referencia en la presente solicitud y que se incorpora a la misma a modo de referencia , describe una preparación que se desarrolla adicionalmente.

Ejemplo 1 : Ensayo clínico en pacientes con mesotel ¡ornas Pacientes: Paciente 1010, edad: 66 años, hombre, mesotelioma epitelioide, enfermedad progresiva al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con Alimta y cisplatino, gemcitabina, doxorubicina, dekabine Paciente 1016, edad: 55 años, mujer, mesotelioma epitelioide, etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con Alimta y cisplatino, Alimta y carboplatino, Alimta y carboplatino y Avastin, Avastin, Alimta, gemcitabina Paciente 1023, edad: 69 años, hombre, pleuramesotelioma, etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con cisplatino y Alimta Paciente 1024, edad: 50 años, hombre, pleuramesotelioma, etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con cisplatino y Alimta y Avastin, Avastin, carboplatino y Alimta y doxorubicina y dekapine.

Forma de administración: Oral Formulación Solución oral en dos potencias de dosis, ingredientes BAY 1000394 micronizado (0,2 mg/ml y 4,8 mg/ml), Levomentol (sinónimo: l-mentol, saborizante), macrogol (400) (sinónimo: polietilenglicol (400), solubilizante), polisorbato 20 (tensioactivo) Protocolo de dosificación y tratamiento: Dosificación dos veces al día 1 ,2 mg (paciente 1010), 4,8 mg (paciente 1016) y 9,6 mg (pacientes 1023 y 1024), protocolo de administración 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento, tratamiento a largo plazo hasta la progresión de la enfermedad Resultados significativos: El paciente 1010 consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante aproximadamente 4 meses El paciente 1016 consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante más de 3 meses El paciente 1023 consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante aproximadamente 2 meses El paciente 1024 consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante aproximadamente 2 meses Ejemplo 2: Ensayo clínico en pacientes con cáncer de tiroides Pacientes: Paciente 2006, estudio clínico 14856, edad: 43 años, hombre, cáncer papilar de tiroides etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con 17-AAG, Sutent, sorafenib, erlotinib y temsirolimus Paciente 1030, estudio clínico 14484, edad: 52 años, mujer, cáncer de tiroides etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con Adriamicina y cisplatino/carboplatino, carboplatino y Taxol, Nexavar, Sutent Forma de administración: Oral Formulación Paciente 2006: solución oral, ingredientes BAY 1000394 micronizado (0,2 mg/ml), levomentol (sinónimo: l-mentol, saborizante) macrogol (400) (sinónimo: polietilenglicol (400), solubilizante), polisorbato 20 (tensioactivo) Paciente 1030: comprimido, ingredientes BAY 1000394 micronizado, 5 mg / comprimido, manitol granulado (relleno), celulosa microcristalina (relleno), croscarmelosa (desintegrante), estearato de magnesio (aditivo para compresión), laca roja (recubrimiento) Protocolo de dosificación y tratamiento: Paciente 2006: dosificación dos veces al día 0,3 mg, protocolo de administración 28 días de tratamiento y 14 días de no tratamiento, tratamiento a largo plazo hasta la progresión de la enfermedad Paciente 1030: dosificación 5 mg por la mañana, 10 mg por la noche, protocolo de administración 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento, tratamiento a largo plazo hasta la progresión de la enfermedad Resultados significativos: Paciente 2006: el paciente consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante aproximadamente 2 meses Paciente 1030: el paciente consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante más de 3 meses Ejemplo 3: Ensayo clínico en un paciente con carcinomas de células escamosas del esófago Paciente: Paciente 3002, edad. 61 años, mujer, carcinoma de células escamosas del esófago etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapia previa sistémica con cisplatino y Xeloda Forma de administración: Oral Formulación Solución oral, ingredientes BAY 1000394 micronizado (0,2 mg/ml), levomentol (sinónimo: l-mentol, saborizante) macrogol (400) (sinónimo: polietilenglicol (400), solubilizante), polisorbato 20 (tensioactivo) Protocolo de dosificación y tratamiento: Dosificación dos veces al día 0,5 mg, protocolo de administración 28 días de tratamiento y 14 días de no tratamiento, tratamiento a largo plazo hasta la progresión de la enfermedad Resultados significativos: El paciente consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante más de 2 meses Ejemplo 4: Ensayo clínico en un paciente con carcinoma colangiocelular Paciente: Paciente 1026, edad: 62 años, mujer, carcinoma colangiocelular etapa IV, enfermedad en progreso al inicio del estudio, terapias previas sistémicas con cisplatino/oxaliplatin y Gemzar, 5-fluorouracilo y ácido folínico Forma de administración: Oral Formulación comprimido, ingredientes BAY 1000394 micronizado, 5 mg / comprimido, manitol granulado (relleno), celulosa microcristalina (relleno), croscarmelosa (desintegrante), estearato de magnesio (aditivo para compresión), laca roja (recubrimiento) Protocolo de dosificación y tratamiento: Dosificación dos veces al día 5 mg, protocolo de administración 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento, tratamiento a largo plazo hasta la progresión de la enfermedad Resultados significativos: El paciente consiguió la estabilización de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1.1 y se trató durante más de 4 meses

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. El uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidrox¡-1-metilpropil]oxi}-5-(tr¡fluorometil)p¡rimidm^^ para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

2. El uso de (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[( R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

3. El uso de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares

4. El uso de (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se trata un mesotelioma.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los días de tratamiento se toma una dosis de entre 1,0 y 15 mg por día oralmente.

8. (RS)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[( R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

9. (R)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[( R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

10. Un medicamento o formulación farmacéutica que comprende (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

11. Un medicamento o formulación farmacéutica que comprende (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1 -metilpropil]oxi}-5-(tr¡fluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 o un medicamento o formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque se realizan 3 días de tratamiento y 4 días de no tratamiento.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 o un medicamento o formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 , caracterizado porque se trata un mesotelioma.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 13 o un medicamento o formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 y 13, caracterizado porque los días de tratamiento se toma una dosis de entre 1 ,0 y 15 mg por día oralmente.

15. La combinación de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida con al menos un compuesto activo adicional para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.

16. La combinación de (R)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R, 2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fen¡l)sulfoximi con al menos un compuesto activo adicional para el tratamiento de cáncer de tiroides, mesoteliomas, carcinomas de células escamosas del esófago o carcinomas colangiocelulares.