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MX2014011077A - Tratamiento de cancer con inhibidores de tor cinasa. - Google Patents

Tratamiento de cancer con inhibidores de tor cinasa.

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MX2014011077A
MX2014011077A MX2014011077A MX2014011077A MX2014011077A MX 2014011077 A MX2014011077 A MX 2014011077A MX 2014011077 A MX2014011077 A MX 2014011077A MX 2014011077 A MX2014011077 A MX 2014011077A MX 2014011077 A MX2014011077 A MX 2014011077A
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tor kinase
phenyl
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MX2014011077A
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Shuichan Xu
Kristen Mae Hege
Heather Raymon
Lilly Loraine Wong
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Signal Pharm Llc
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.

Description

TRATAMIENTO DE CÁNCER CON INHIBIDORES DE TOR CINASA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/611,361, presentada el 15 de marzo de 2012 y reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/715,323, presentada el 18 de octubre de 2012, los contenidos totales de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. 1. CAMPO Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR Cinasa a un paciente que tiene carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. 2. ANTECEDENTES La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades ha sido conocida durante más de 20 años. En consecuencia, Las proteínas cinasas se han vuelto un grupo muy importante de objetivos de fármaco. Véase Cohén, Nature, 1:309-315 (2002). Se han utilizado clínicamente diversos inhibidores de proteínas cinasas en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y accidente cerebrovascular. Véase Cohén, Eur. J. Biochem. , 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treat ent of Disease: The Promise and the Problems , Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlín Heidelberg, 167 (2005) .
Las proteínas cinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y juegan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas cinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas cinasas se implican en rutas de señalización específicas las cuales regulan funciones celulares tales como, pero no limitadas a, metabolismo, avance del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis . Los malos funcionamientos de señalización celular se han asociado con muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señal por las citocinas y la asociación de moléculas de señal con protooncogenes y genes supresores de tumor se encuentran bien documentados. De modo similar, se ha demostrado la conexión entre diabetes y padecimientos relacionados, y los niveles desregulados de las proteínas cinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales y los padecimientos relacionados a las mismas también se han asociado con la regulación de las proteínas cinasas. Park et al., Cell 101 (7) : 777-787 (2000).
Debido a que las proteínas cinasas regulan casi todo el proceso celular, incluyendo el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y sobrevivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención terapéutica por diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, el control y angiogénesis del ciclo celular, en los cuales las proteínas cinasas juegan un papel fundamental son procesos celulares asociados con numerosos padecimientos de enfermedad tales como pero no limitados a cáncer, enfermedades inflamatorias, anqioqénesis anormal y enfermedades relacionadas a los mismos, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad, y dolor.
Las proteínas cinasas se han vuelto objetivos atractivos para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicación de las proteínas cinasas en el desarrollo de tumores malignos humanos puede ocurrir por: (1) reordenamientos genómicos (por ejemplo, BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica), (2) mutaciones que llevan a una actividad de las cinasas constitutivamente activa, tal como leucemia mielógena aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad de las cinasas por activación de oncogenes o pérdida de las funciones supresoras de tumor, tales como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad de las cinasas por sobreexpresión, como en el caso de EGFR y (5) expresión ectópica de los factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
El esclarecimiento de la complicación de las rutas de proteínas cinasas y la complejidad de la relación e interacción en medio y entre las diversas proteínas cinasas y rutas de las cinasas destaca la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteínas cinasas que tengan una actividad benéfica en múltiples cinasas o múltiples rutas de las cinasas. En consecuencia, sigue existiendo una necesidad para nuevos moduladores de las cinasas.
La proteína llamada mTOR (objetivo de mamífero de la rapamicina) , que también se llama FRAP, RAFTI o RAPTl), es una proteína cinasa de Ser/Thr de 2549 aminoácidos, que ha mostrado ser una de las proteínas más críticas en la ruta de mTOR/PI3K/Akt que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis y Younes Expert Rev. Antícancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). La mTOR existe dentro de dos complejos, mTORCl y mTORC2. Mientras que mTORCl es sensible a análogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus ) , mTORC2 en gran medida es insensible a rapamicina. Notablemente, la rapamicina no es un inhibidor de TOR Cinasa. Diversos inhibidores mTOR han sido o se encuentran evaluados en pruebas clínicas para el tratamiento de cáncer. Temsirolimus se aprobó para su uso en carcinoma de célula renal en 2007 y sirolimus se aprobó en 1999 para la profilaxis del rechazo de trasplante renal. Everolimus se aprobó en 2009 para pacientes con carcinoma de célula renal que tuvieron un avance en los inhibidores de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, en 2010 para el astrocitoma de células gigantes subependimario (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes quienes requieren de terapia pero no son candidatos para resección quirúrgica, y en 2011 para tumores neuroendócrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad metastásica irresecable, localmente avanzada. Sigue existiendo una necesidad para inhibidores adicionales de TOR Cinasa.
La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia es la técnica anterior a la presente solicitud. 3. COMPENDIO Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR Cinasa a un paciente que tiene carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para mejorar los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de un paciente, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR Cinasa a un paciente que tiene carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello.
En algunas modalidades, el inhibidor de TOR Cinasa es un compuesto como se describe en la presente.
Las presentes modalidades podrán entenderse más completamente con referencia a la descripción detallada y ejemplos, los cuales se pretenden para ejemplificar modalidades no limitantes. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA 4.1 DEFINICIONES Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas modalidades, de l a 6, 1 a 4, o 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C ( CH3 ) =CH ( CH3 ) , -C ( CH2CH3 ) =CH2 , -C=CH, -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C (CH7CH3) , entre otros. Un grupo alquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, cuando se dice que los grupos alquilo descritos en la presente se encuentran "sustituidos," pueden sustituirse con cualquier sustituyente o sustituyentes como aquellos encontrados en los compuestos ejemplares y modalidades descritas en la presente, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina ; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2, u 0 (alquil ) aminocarbonilo .
Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Los alquenilos de (C2-C8) representativos de cadena lineal y ramificada incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo y similares. El doble enlace de un grupo alquenilo puede encontrarse conjugado o no conjugado a otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede encontrarse sustituido o no sustituido.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o con puente los cuales pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono en el anillo oscila de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 7. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillo múltiples o con puente tales como adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a manera de ejemplo, ciclohexanona y similares .
Un grupo "arilo" es un grupo carbociclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) . En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las porciones anillo de los grupos. Arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. La frase "los grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillo fusionado aromático-alifático (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillo arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 átomos de anillo, y en otros de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las porciones anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno. En ciertas modalidades, el sistema de anillo heteroarilo es monociclico o biciclico. Ejemplos no limitantes incluyen pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1 , 3-diimina) , indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o lH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo ) , indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo [d] imidazolilo) , imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo o 1H-imidazo [4 , 5-b] piridilo) , pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo .
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado como heteroarilo) o no aromático en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se remplazan independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste de 0, S y N. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros de tales grupos tienen de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos pueden enlazarse a otros grupos en cualquier átomo en el anillo (es decir, en cualquier átomo o heteroátomo de carbono del anillo heterociclico) . Un grupo heterociclilalquilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillo insaturado, parcialmente saturado y saturado, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo y imidazolidinilo . La frase heterociclilo incluye especies de anillo fusionado, que incluyen aquellos que comprenden grupos fusionados aromáticos y no aromáticos, tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, y benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo . La frase también incluye sistemas de anillos policiclicos con puente que contienen un heteroátomo tal como, pero no limitadas a, quinuclidilo . Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo ) , tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo) , indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [ 1 , 3] dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo ( azabencimidazolilo; por ejemplo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o lH-imidazo [ 4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo) , triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, y tetrahidroquinolinilo . Grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero no limitados a, grupos piridilo o morfolinilo, los cuales se encuentran 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-sustituidos , o disustituidos con diversos sustituyentes tales como aquellos listados a continuación.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se definen en lo anterior. Los grupos cicloalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el cicloalquilo, en ambas porciones alquilo y cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen pero no se limitan a ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y ciclohexilpropilo . Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden encontrarse mono-sustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se definen en lo anterior. Los grupos aralquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el arilo, o ambas porciones de alquilo y arilo del grupo. Grupos aralquilo representativos incluyen pero no se limitan a grupos bencilo y fenetilo y grupos ( cicloalquilaril ) alquilo fusionados tales como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se definen en lo anterior. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el heterociclilo, o ambas porciones de alquilo y heterociclilo del grupo. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen pero no se limitan a 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metilo, ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-iletilo, e indol-2-ilpropilo .
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se describe en lo anterior sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O- ( alquilo ) , en donde alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "alcoxialquilo" es - (alquil) -0-(alquilo) , en donde alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N (alquilo) 2, en donde cada alquilo es independientemente como se define en lo anterior.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(0)OH.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C (0) N (R#) 2, -C(0)NH(R#) o -C(0)NH2, en donde cada R# es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido o no sustituido como se define en la presente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(0) (R#) o -N(alquil)C(0) ( R#) , en donde cada alquilo y R# son independientemente como se definen en lo anterior.
Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHS02(R#) o -N (alquil) S02 (R#) , en donde cada alquilo y R# se definen en lo anterior.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N (alquil) C (O) N (R#) 2, -N (alquil) C (0) NH (R#) , -N (alquil) C (0) NH2, -NHC (0) N (R#) 2, -NHC (0) NH (R#) , o -NH(C0)NHR#, en donde cada alquilo y R# son independientemente como se definen en lo anterior.
Cuando se dice que los grupos descritos en la presente, con excepción del grupo alquilo se encuentran "sustituidos," pueden sustituirse con cualquier sustituyente o sustituyentes adecuados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son aquellos encontrados en los compuestos ejemplares y modalidades descritas en la presente, asi como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor; alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida ; cetona; aldehido; éster ; urea; uretano; oxima; hidroxilamina ; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigeno (=0); B(0H)2, 0 (alquil ) aminocarbonilo; cicloalquilo, el cual puede ser monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) , o un heterociclilo, el cual puede ser monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo) ; arilo o heteroarilo monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo , o benzofuranilo ) ariloxi; aralquiloxi ; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi .
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxica farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido inorgánico y una base y un ácido orgánico y una base. Las sales de adición básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de TOR Cinasa incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina , colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, alginico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanilico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico . Ácidos no tóxicos específicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y metansulfónico . Ejemplos de sales específicas incluyen de este modo sales de clorhidrato y mesilato. Otras son bien conocidas en la técnica, véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "clatrato" significa un inhibidor de TOR Cinasa, o una sal del mismo, en forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro o una red cristalina en donde un inhibidor de TOR Cinasa es una molécula huésped.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" significa un inhibidor de TOR Cinasa, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. En una modalidad, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "hidrato" significa un inhibidor de TOR Cinasa, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado del inhibidor de TOR Cinasa que puede hidrolizarse, oxidarse, o de otro modo reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un inhibidor de TOR Cinasa. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un inhibidor de TOR Cinasa que incluyen porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas modalidades, los profármacos de los compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxilico. Los ésteres carboxilato se forman de modo conveniente al esterificar cualquiera de las porciones de ácido carboxilico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed.
(Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Profármacos (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un inhibidor de TOR Cinasa que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro tiene un centro quiral que se encontrará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales se encontrará sustancialmente libre de otros diastereoisómeros del compuesto. Un compuesto típico estereoméricamente puro comprende más de alrededor de 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. El inhibidor de TOR Cinasa puede tener centros quirales y puede aparecer como racematos, enantiómeros individuales o diastereoisómeros , y mezclas de los mismos. Todas de tales formas isoméricas se incluyen dentro de las modalidades descritas en la presente, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de tales inhibidores de TOR Cinasa, asi como el uso de mezclas de aquellas formas se abarcan por las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o diferentes de los enantiómeros de un inhibidor de TOR Cinasa particular pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritos en la presente. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral . Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Deberá observarse que los inhibidores de TOR Cinasa pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos.
En ciertas modalidades, los inhibidores de TOR Cinasa se aislan como cualquier isómero cis o trans . En otras modalidades, los inhibidores de TOR Cinasa son una mezcla de isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que se encuentran en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente del compuesto que se encuentre y puede ser diferente dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosas. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, que se denominan como tautómeros entre si : Como se entenderá fácilmente por aquel con habilidad en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerismo y todos los tautómeros de los inhibidores de TOR Cinasa se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
También deberá observarse que los inhibidores de TOR Cinasa pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 azufre-35 "S) , o carbono-14 (i4C) , o pueden enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H) , carbono-13 (13C) , o nitrógeno-15 (15N) . Como se utiliza en la presente, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente que la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radioetiquetados e isotópicamente enriquecidos son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos para cáncer e inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos para ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes para formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los inhibidores de TOR Cinasa como se describen en la presente, si son radioactivos o no, pretenden abarcarse dentro del alcance de las modalidades que se proporcionan en la presente. En algunas modalidades, se proporcionan isotopólogos de los inhibidores de TOR Cinasa, por ejemplo, los inhibidores de TOR Cinasa enriquecidos con isotopólogos son deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15.
"Tratar" como se utiliza en la presente, significa una mejora, en todo o en parte, del carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, o un síntoma del mismo, o desacelerar, o detener aún más el avance o empeoramiento del carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello o un síntoma del mismo.
"Prevenir" como se utiliza en la presente, significa la prevención del inicio, recurrencia o propagación, en todo o en parte, del carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello o un síntoma del mismo.
El término "cantidad efectiva" junto con un inhibidor de TOR Cinasa significa una cantidad capaz de mejorar, en todo o en parte, los síntomas asociados con carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, o desacelerar o detener aún más el avance o empeoramiento de aquellos síntomas, o tratar o prevenir el carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. La cantidad efectiva del inhibidor de TOR Cinasa, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede encontrarse a un nivel que pueda ejercer el efecto deseado; por ejemplo, alrededor de 0.005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un paciente en la unidad de dosificación tanto para su administración oral como parenteral. Como será aparente por aquel con habilidad en la técnica, deberá esperarse que la cantidad efectiva de un inhibidor de TOR Cinasa descrito en la presente pueda variar dependiendo de la severidad de la indicación que se va a tratar .
Los términos "paciente" y "sujeto" como se utilizan en la presente incluyen un animal, que incluye, pero no se limita a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo, en una modalidad un mamífero, en otra modalidad un humano. En una modalidad, un "paciente" o "sujeto" es un humano que tiene carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. En una modalidad, un paciente es un humano que tiene histológica o citológicamente confirmado el carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, incluyendo sujetos quienes tienen una terapia anticáncer estándar que ha avanzado (o no ha sido capaz de tolerar) o para quien no existe una terapia anticáncer estándar.
En el contexto del carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, puede evaluarse el tratamiento por inhibición del avance de enfermedad, inhibición del crecimiento de tumor, reducción de tumores primarios y/o secundarios), liberación de síntomas relacionados con el tumor, mejora de la calidad de vida, aparición retardada de tumores primarios y/o secundarios, desarrollo desacelerado de tumores primarios y/o secundarios, aparición reducida de tumores primarios y/o secundarios, severidad desacelerada o reducida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor detenido y/o regresión de tumores, entre otros. En ciertas modalidades, el tratamiento de carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello puede evaluarse por la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en sangre circulante y/o células de tumor y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumor, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de TOR Cinasa. En otras modalidades, el tratamiento de carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello puede evaluarse por la inhibición de la actividad de una proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados de tumor, tal como por evaluación de la cantidad de pADN-PK S2056 como un biomarcador para las rutas dañadas de ADN, antes, durante, y/o después del tratamiento con inhibidor de TOR Cinasa. En una modalidad, la muestra de piel se irradia por luz UV. En el extremo, la inhibición completa, se denomina en la presente como prevención o quimioprevención . En este contexto, el término "prevención" incluye cualquiera de prevenir el inicio clínicamente evidente de carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello totalmente o prevenir el inicio de un estado preclínicamente evidente de carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. También pretende abarcarse por esta definición la prevención de la transformación en células malignas para detener o invertir el avance de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello . 4.2 INHIBIDORES DE CINASA TOR Los compuestos que se proporcionan en la presente generalmente se denominan como "inhibidores de TOR Cinasa". En una modalidad especifica, los inhibidores de TOR Cinasa no incluyen la rapamicina o análogos de rapamicina (rapálogos) .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I): (i) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X, Y y Z son en cada aparición independientemente N o CR3, en donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3; -A-B-Q- tomados juntos forman -CHR4C (0) NH-, -C (0) CHR4NH- , -C(0)NH-, -CH2C(0)0-, -C(0)CH20-, -C(0)0- o C (0) NR3; L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y R4 es en cada aparición independientemente alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -CH2C(0)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C (0) CH2NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -CH2C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)CH20-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NR3-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde Y es CR3.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son N, e Y es CR3.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son N, e Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son CH, e Y es N .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde Y y Z son CH, y X es N .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X e Y son CH, y Z es N .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde L es un enlace directo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N, e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N, e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N, e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de Ci-s sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N, e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N, e Y es CH, R1 es fenilo sustituido, L es un enlace directo, y R2 alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X y Z son N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R es alquilo de Ci-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X y Z son N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, alquenilo de C2 -8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X y Z son N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_ , amino, amino-alquilo de Ci-12 , halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo de C 1-4, alquiloxi de Ci_4-alquilo de Ci-4, -CF3, alcoxi de C 1.-12 , ariloxi, aril-alcoxi de C1-12 , -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -S02Rg, -S03Rg o -S02NRgRh, en donde cada Rg y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C 1-4 , cicloalquilo de C3-6, arilo, aril-alquilo de Ci-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo de Ci-ß; o A es un anillo heteroaromático monociclico de 5 a 6 miembros que tiene de uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, 0 y S, que el anillo heteroaromático monociclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, amino, amino-alquilo de C1-12 , halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4 , alquiloxi de Ci-4-alquilo de C1-4 , alcoxi de C1-12 , ariloxi, aril alcoxi de C1-12 , -CN, -CF3, -OCF3, -COR;, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj , -NRiS02Rj, "S02Ri, -S03Ri o -S02NRiRj, en donde cada Ri y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, aril-alquilo de C 1- 6 , heteroarilo o heteroaril-alquilo de C 1-6 ; o A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros de uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y puede sustituirse opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_6 amino, amino-alquilo de C 1-12 , halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-4-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-i2, ariloxi, aril alcoxi de C 1-12 , -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRi, -NRkC0Ri, -NRkS02Ri, -S02Rk, -S03Rk o -S02NRkRi, en donde cada Rk y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, aril-alquilo de C 1-6/ heteroarilo o heteroaril-alquilo de C1-6, y R2 es alquilo de C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X e Y son N, y Z es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es metilo sustituido o no sustituido, etilo no sustituido, propilo no sustituido, o una acetamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X e Y son N, y Z es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es una acetamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X es N y ambos de Y y Z son CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es una (2, 5' -bi-lH-bencimidazol ) -5-carboxamida , y R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde uno de X y Z es CH y el otro es N, Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es piridina no sustituida, y R2 es H, metilo o etilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X y Z son N e Y es CH, -A-B- Q- es -C(0)NH-, R1 es H, alquilo de Cl-8, alquenilo de C2-8, arilo o cicloalquilo, y L es NH .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde ambos de X y Z son N e Y es CH, -A-B- Q- es -C(0)NR3-, R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y L es NH .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde R1 es una oxazolidinona sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (I) no incluyen uno o más de los siguientes compuestos: 1, 7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,2-dihidro-3-fenil-6H-Imidazo [ 4 , 5-e] -1 , 2 , 4-triazin-6-ona, 1,3-dihidro-6- ( -piridinil ) -2H-Imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona, 6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1, 3-dihidro-l- [ ( 1S ) -1-feniletil ] -2H-Imidazo [4 , 5-b] pirazin-2-ona, 3- [ 2 , 3-dihidro-2-oxo-3- ( 4-piridinilmetil ) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-5-il ] -Benzamida, 1- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dihidro-6- (3,4,5-trimetoxifenil ) -2H-Imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2-ona, N- [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil) -2-metoxifenil ] -N' - [4- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-oxopirido [2 , 3-b] pirazin-7-il) -1-naftalenil] -Urea, N-[4- (2, 3-dihidro-2-???-??-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)-l-naftalenil] -N' - [5- (1, 1-dimetiletil ) -2-metoxifenil ] -Urea, 1, 3-dihidro-5-fenil-2H-Imidazo [4, 5-b] pirazin-2-ona , 1,3-dihidro-5-fenoxi-2H-Imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona , 1,3-dihidro-l-metil-6-fenil-2H-Imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona, 1, 3-dihidro-5- ( lH-Imidazol-l-il ) 2H-Imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona, 6- ( 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2 ( 1H) -Quinolinona y ácido 7 , 8-dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acético .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (la) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; Y es N o CR3; R1 es H, alquilo de Ci_g sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R )2; y R4 es en cada aparición independientemente alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde L es un enlace directo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-g no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (la) no incluyen compuestos en donde Y es CH, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de Ci-s sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ib) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 alquilo de Ci_8 sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-ß no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-g sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ic): y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2- 8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde L es un enlace directo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-g no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Id): y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; R1 es H, alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, alquenilo de C2- 8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido-, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es alquilo de Cl-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los Compuestos heteroarilo de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o heterociclilalquilo sustituido En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (le): (le) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; R1 es H, alquilo de Ci_g sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (If ) : (II) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde L es . un enlace directo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (If ) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siquiente fórmula (Ig): y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido. otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido. otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde L es un enlace directo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
Los inhibidores representativos de TOR Cinasa de la fórmula (I) incluyen: (S) -1- (l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6-fenil-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -6- (3, 4, 5-trimetoxifenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -6- (naftalen-1-il) -1- ( 1-feniletil) -1H- imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (3-metoxibencil) -6- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1H-imidazo [ , 5-b] pira in-2 (3H) -ona (S) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona ; (S) -6- (naftalen-1-il) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; ( S ) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) -6- (5-isopropil- 2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- (l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6-fenil-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (S) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona (R) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) -6- ( 5-isopropil- 2-meto ifenil ) -1H-imidazo f4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; l-bencil-6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( 4-metoxibencil ) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; (R) -1- (1-feniletil) -??-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; l-ciclohexil-6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 5 (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-isobutil-6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- (2-hidroxietil ) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-c]piridin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-feniletil) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-c] iridin-2 (3H) -ona; 3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b] piridin-2 (3H) -ona; (R) -3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 (3H) -ona; (R) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1- ( 3-metilbutan- 2-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1- ( tetrahidrofuran-3-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; ( S ) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1- ( 3-metilbutan-2-il) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-ciclopentil-6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (R) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopropilmetil ) -6- ( 5-isopropIl-2-metoxi fenil ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- (ciclohexilmetil) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1-neopentil-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- ( 3-isopropilfenil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; l-isopropil-6- (2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -3- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il ) -5- ( 5-isopropil-2-metoxifenil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona; (R) -1- (2-hidroxi-l-feniletil) -6- ( quinolin-5-il ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- (2-hidroxi-l-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -1H- imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- ( quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-benzhidril-6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-fenilpropil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona ; (R) -1- (1-fenilpropil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-3-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (3-metoxibencil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -l-metil-3- ( 1-feniletil ) -5- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (S) -l-metil-3- ( 1-feniletil) -5- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (2-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- (1- (4-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-ciclopentil-6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5- b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (3-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- (1- ( 3-metoxifenil ) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- (1- (4-metoxifenil) etil) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (quinolin-5-il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (quinolin-5-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-3-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (ls, s) -4-hidroxiciclohexil ) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( ( lr , 4r ) -4-hidroxiciclohexil ) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona ; 6- (isoquinolin-5-il) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 (3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -lH-imidazo [4,5-b]piridin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4-clorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (piridin-4-il) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 5-metil-l- ( (S) -1-feniletil ) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 5-metil-l- ( (R) -1-feniletil ) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imid zo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- (quinolin-4-il ) -1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (3-fluorofenil) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-fluorofenil) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( 1-feniletil ) -6- (quinolin-6-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (piperidin-4-ilmetil ) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (piridin-2-il) etil) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (1- (piridin-3-il) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; l-((ls,4s)-4- (hidroximetil ) ciclohexil)-6-(quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; N- (4 - (2-OXO-3- ( 1-feniletil ) -2 , 3-dihidro-lH- imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) fenil ) metansulfonamida; 6- (3- (metilsulfonil) fenil ) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3-aminofenil) -1- ( 1-feniletil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H ) -ona ; 6- (3- (dimetilamino) fenil) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; l-fenil-6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- (4- ( trifluorometil) fenil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; N- (3- (2-OXO-3- (1-feniletil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il) fenil) metansulfonamida ; 6- (4- (metilsulfonil) fenil) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il) oxazolo [5,4-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -6- (4-hidroxifenil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona 6-(4-hidroxifenil) -1-isopropil-lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H)-ona; 6- (4-hidroxifenil) -1-isobutil-lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 ( 3H ) -ona ; 6- (4-hidroxifenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-3-il)metil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (cíclohexilmetil) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 5- (3-Hidroxifenil) -3- ( 2-metoxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]piridin-2 (3H) -ona; 4 - (3- ( 3-Metoxibencil ) -2-oxo-2, 3-dihidrooxazolo [5,4-b]pirazin-5-il) -N-metilbenzamida ; l-Ciclopentil-6- (4-hidroxifenil) -1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-Ciclohexil-6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 4- (3- (Cíclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il) benzamida ; 4- (3- (cíclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il ) benzoato de metilo; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-4-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il) -N-metilbenzamida ; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (hidroximetil ) fenil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-3-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-indol-5-il ) -1H- imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 4 - (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-5-il ) -N-Isopropilbenzamida; 1- (2-Hidroxietil) -6- ( -hidroxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (lH-indol-6-il) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 3- (3- (Ciclohexilmetil ) -2-oxo-2 ,3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) benzamida ; 6- (4- (Aminometil) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo; 1- ( ( ls , 4s ) -4-Hidroxiciclohexil ) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-2-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il) -N-etilbenzamida; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( 4-hidroxi-2-metilfenil ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; Ácido 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il) benzoico; 6- (4-Hidroxifenil)-l- (2-metoxietil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( 3-metoxipropil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -4- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazín-2(lH) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1-fenetil-lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( ( Ir , 4r ) -4-Hidroxiciclohexil ) -6- ( -hidroxifenil ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4 - (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( ciclohexilmetil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- (Ciclohexilmetil) -6-fenil- 1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-pirazol-5-il ) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-pirazol-4-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( l-oxoisoindolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (lH-Tetrazol-5-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) - 1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-oxoindolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-indazol-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H ) -ona ; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- (piperidin-4-ilmetil ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 1- ( (lr, 4r) -4-Aminociclohexil) metil) -6- (4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( 6-hidroxipiridin-3-il ) -1H-Imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 4- (3- ( (lr,4r) -4-Hidroxiciclohexil ) -2-oxo-2, 3-dihidro-??-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) benzamida; Ácido 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-OXO-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-5-il ) fenil) acético; 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-???-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) fenil) acetamida ; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-oxoindolin-6-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; Ácido 4- (3- (Ciclohexilmetil ) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) -3-metil benzoico; N-Metil-4- (2-OXO-3- ( ( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) metil ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-5-il ) benzamida ; 4- (2-OXO-3- ( (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) benzamida ; 7- (4-Hidroxifenil) -1- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 6- (4- ( 2-Hidroxipropan-2-il ) fenil) -1- ( (tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil) -ÍH-Imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (lH-Indol-5-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -??-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (ÍH-Benzo [d] imidazol-5-il ) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 4- (2-OXO-3- (2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-5-il ) benzamida; 6- (3- (2H-1, 2, 3-Triazol-4-il) fenil) -1- ( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona ; 6- (4- (lH-Imidazol-l-il) fenil) -1-( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( (Ir, 4r) -4-hidroxiciclohexil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; 6- (4- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -1-( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-hidroxipiridin-4-il ) -1H-imida o [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- {4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (lH-Imidazol-2-il) fenil) -1-( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4 - (lH-l,2,3-Triazol-l-il) fenil) -1- ( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-Imida o [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( 4- ( 5-metil-lH-l , 2 , 4-triazol- 3-il) fenil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-Pirazol-3-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona ; 6- (4- (lH-Pirazol-4-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; Clorhidrato de 6- ( - ( 5- (Aminometil ) -1H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (5- (trifluorometil) -1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) - ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (Ir, r) -4-metoxiciclohexil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( ( tetrahidrofuran-2-il ) metil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1-( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin- 2 ( 3H) -ona; 1- ( ( Ir , 4r ) -4- (Hidroximetil ) ciclohexil ) -6- ( 4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (ls, 4s) -4-metoxiciclohexil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -l-((lr,4r)-4-(metoximetil ) ciclohexil) - lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (Ir, 4r) -4-Hidroxiciclohexil ) metil ) -6- (4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( ( tetrahidrofuran-3-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; l-((ls,4s) -4-Hidroxiciclohexil) metil) -6- (4-hidroxi fenil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H)-ona; Clorhidrato de 6- ( ÍH-Benzo [d] imidazol-5-il ) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Morfolinometil) -1H-1, 2, 4-triazol-3- il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propil ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- (2-morfolinetil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (oxazol-5-il ) fenil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- ( 2-Metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il)-l- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Metoximetil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; l-((ls,4s)-4- (Hidroximetil) ciclohexil) -6- (4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (3-Metil-lH-pirazol-4-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (lH-Pirazol-4-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; diclorhidrato de 6- (2-Amino-lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (2-Hidroxipropan-2-il) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4, 5- b] pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- (4- (5-Isopropil-lH-l, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 4- ('2-Metoxi-l- (2-morfolinetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-6-il) benzamida; 4- (1- ( (ls, 4s) -4-Hidroxiciclohexil) -2-metoxi-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-6-il) benzamida ; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (ls, s) -4-(metoximetil ) ciclohexil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)-l-((tetrahidro- 2H-pi an-4-il) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (2- (2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -6-(4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1 H-Pirazol-l-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (2-morfolinetil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il ) fenil ) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2(3H)-ona; Clorhidrato de 6- (4- (lH-Imidazol-2-il ) fenil) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Hidroximetil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1H- imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Clorhidrato de 6- (4- ( lH-Imidazol-5-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metí1 ) -1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6-(4-Hidroxifenil)-l-( ( 5-oxopirrolidin-2-il ) metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4, 5-Dimetil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-5-il) fenil) -1- ( ( ls , 4 s ) -4-metoxiciclohexil)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (4- (lH-l,2,4-Triazol-5-il) fenil) -1- ( (lr, 4r) -4-metoxiciclohexil ) metí1 ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4 - (5- ( (dimetilamino)metil) -1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- (4-Hidroxifenil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; Diclorhidrato de 6- (2-Aminobencimidazol-5-il ) -1-( ciclohexilmetil ) -4-imidazolino [ 4 , 5-b] pirazin-2-ona ; 6- (2- ( Dimetilamino) -??-benzo [d] imidazol-5-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (piperidin-3-ilmetil ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- ( - ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (piperidin-l-il ) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2- (metilamino) pirimidin-5-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2- (2-metoxietilamino) pirimidin-5-il ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- ( (metilamino) metil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4- ( 5-Oxopirrolidin-2-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4 - (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-raetil-2-morfolinopropil ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (4-(4H-l,2,4-Triazol-3-il) fenil) -1- (1-morfolinopropan-2-il ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (Pirrolidin-2-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (aminometil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) - 1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5- (Hidroximetil) tiofen-2-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (lr,4r)-4- ( 6- ( 4-Hidroxifenil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-l-il ) ciclo-hexancarboxamida ; (ls, s) -4- (6- (4-Hidroxifenil) -2-OXO-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-l-il) ciclohexancarboxamida; 6- (4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-morfolinetil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; 6- (4- (5-Oxopirrolidin-3-il) fenil) -1- (2- ( LeLrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (Pirrolidin-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H- piran-4-il) etil) -??-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (Hidroximetil) tiofen-2-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5- (2-Hidroxietil) tiofen-2-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (pirimidin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 6-Fluoropiridin-3-il ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 6-Aminopiridin-3-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (5-metil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-Metil-lH-l, 2, -triazol-3-il) fenil) -1 - (2- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) etil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (6- (Metilamino) piridin-3-il ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( (lr, 4r) -4-metoxiciclohexil)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil) -1- ( ( l-metilpiperidin-3-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona ; 6- (2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclohexilmetil) -6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (hidroximetil) tiofen-2-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (??-benzo [d] imidazol-6-il ) -l-( (lr, 4r) -4-metoxiciclohexil ) raetil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4, 5-dimetil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2-morfolinetil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -1- ( 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-morfolin-2-oxoetil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -3- ( ciclohexilme Lil ) -3 , 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 6- (4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -IH-imidazo [4,5-b]piridin-2(3H)-ona; (R) -6- (4- (1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil) -1 H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (lr,4r)-4-(6-(4 - ( 2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-l-il) ciclohexancarboxamida; 6- (3-Metil-4- (1H-1, 2, -Triazol-3-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4, 5-B]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona ; 6- (4- (5- (Aminometil) -lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (??-benzo [d] imidazol-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-Aminopirimidin-5-il ) -1- ( ciclohexilmetil ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; Clorhidrato de 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- ( ( 1-metilpiperidin-2-il)meLil) -lH-iraid zo [4,5-b]pi azin-2 (3H) -ona ; 6- (3-Metil-4- ( 1H-1 , 2 , -Triazol-3-il ) fenil) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-B]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (ß- ( 2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-l-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2(3H)-ona; 6- ( 6- ( 2-Hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (2-morfolin-2-oxoetil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -3-( ciclohexilmetil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil ) -lH-imidazo [ 4 , 5B] pirazin-2 ( 3H) -ona; (S) -6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (lr,4r)-4-(6-(4- ( 2-Hidroxipropan-2-il ) fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-1-il ) ciclohexancarboxamida ; y 6- (4- (5-Metil-lH-l, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] irazin-2 (3H) -ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (II): (II) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de C3.- 8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) CH2C (O) H-, -N(R2)C(0)CH2NH-, -N(R2)C(0)NH-, -N(R2)C=N-, o -C ( R2 ) =CHNH- ; L es un enlace directo, NH u O; R2 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-8 . En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2 ) CH2C (0) NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) CH2NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R2)C=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -C (R2 ) =CHNH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tales como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es arilo sustituido, tal como fenilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido, tal como -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es alquilo de C1-8 no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R2 es arilo no sustituido, tal como fenilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (O) H-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, y R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2 ) C (0) NH- , L es un enlace directo, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) H-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) no incluyen 8 , 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil) -7H-purin-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) -7H-purin-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-purin-6-carboxamida , 2- (4-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2- (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H- purin-6-carboxamida, 2-metil-8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida , 9- [2, 3-bis [ (benzoiloxi) metil] ciclobutil] -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- ( trifluorometil ) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (prop-l-enil ) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil ) -2- (trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purin-6-carboxamida o 2-metil-9-p-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) no incluyen compuestos en donde R2 es un furanósido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) no incluyen compuestos en donde R2 un furanósido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (II) no incluyen ( 2 ' R) -2 ' -desoxi-2 ' -fluoro-2 ' -C-metilnucleósidos .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (lia) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-s- En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, tal como -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) no incluyen 8 , -dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil) -7H-purin-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) -7H-purin-6-carboxamida, 8 , 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) -7H-purin-6-carboxamida, 2- (4-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2- ( -nitrofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida, 9-bencil-2- (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida, o 2-metil-8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) no incluyen compuestos en donde R2 es un furanósido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) no incluyen compuestos en donde R2 un furanósido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ha) no incluyen ( 2 ' R) -2 ' -desoxi-2 ' -fluoro-2 ' -C-metilnucleósidos .
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ilb) : (Ub) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-8. En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido, tal como -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-s no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde —X^Trí :r:rrt~Y— es -C (R2) =CH-NH- y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde —?-^^?-?—· es-N (R2) -CH=N-y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo, y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen 9-bencil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida, 9- [2, 3-bis [ (benzoiloxi ) metil ] ciclobutil] -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purin-6-carboxamida , 9- ( 2-hidroxietil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (prop-l-enil ) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9- ( 3-hidroxipropil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil) -2- ( trifluorometil ) -9H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purin-2 , 6- dicarboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purin-6-carboxamida o 2-metil-9^-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es ciclobutilo sustituido cuando — ^^^V— es-N ( R2 ) -CH=N- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es un furanósido sustituido cuando—?-^^^^ -?— es -N (R2) -CH=N- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es pirimidina sustituida cuando — -^^^t-?— es -C (R2 ) =CH-NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es oxetano sustituido cuando —X'1it :^" — es-N(R2)-CH=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es ciclopentilo sustituido o un heterociclopentilo cuando —?- ?^^?_ ¡ -N(R2)-CH=N- En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (lie) : (He) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R1 es alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-ß · En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-e sustituido, tal como -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_a no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (lid) : (IW) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-8.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido, tal como -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-g no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
Los inhibidores representativos de TOR Cinasa de la fórmula (IV) incluyen: 9-bencil-8-oxo-2- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; N-metil-8-???- 9-fenil-2- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 8-oxo-9-fenil-2- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-cloropiridin-3-il ) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-metoxipiridin-3-il) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; N,N-dimetil-8-oxo-9-fenil-2- (piridin-3-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-metil-8-oxo-2- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (4-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-9-o-tolil-8 , 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; 2- (lH-indol-4-il) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (lH-indol-6-il) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-9- ( 4-meto ifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (2-hidroxipiridin-4-il ) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-clorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-fluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 6-difluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-cicloheptil-8-oxo-2- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-2- (quinolin-5-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-ciclopentil-9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (3-( trifluorometil ) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8-???-9- (4-( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-bencil-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-9- (2-( trifluorometoxi ) fenil ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 4-diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -2- ( 3-nitrofenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (3-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-ca boxamida; 9- (3-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-2- (2-( trifluorometil ) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 4- ( 6-Carbamoil-8-oxo-2- (piridin-3-il ) -7H-purin-9 ( 8H) -il ) piperidine-l-carboxilato de bencilo; 9-ciclohexil-2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (3-( trifluorometoxi ) fenil ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-fenil-2- (piridin-3-il ) -9H-purin-6-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2- (piridin-3-il ) -5,6,7,8-tetrahidropteridine-4-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2- (piridin-4-il ) -5,6,7,8-tetrahidropteridine-4-carboxamida; 2- (3-aminofenil ) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (3-hidroxifenil ) -9- ( 2-metoxifenil ) -9H-purin-6-carboxamida; 9-Ciclopentil-2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida ; 9-ter-Butil-2- ( 3-hidroxi-fenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; [2- (3-Hidroxifenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo (7-hidropurin-6-il) ] -N-metilcarboxamida; 2-fenil-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-carboxamida ; [2- (3-Hidroxifenil) -9- ( 2-metoxífenil ) -8-oxo (7-hidropurin-6-il) ] -N, N-dimetilcarboxamida ; 2- (3-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- ( 4 -Hidroxifenilamino) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8 oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino) -9- ( 2-metoxifenil ) -9H-purin-6-carboxamida; 9-Isopropil-2- ( 3-hidroxi-fenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 4- ( 6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il ) benzoato de metilo; 2- (2-Cloro-3-hidroxifenil ) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-Cianofenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( 4-metoxi-2-metilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- (2-(trifluorometil) fenil) -8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Ciano-fenil) -9- ( 2-metoxi-fenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; Ácido 4- [6-Carbamoil-9- (2-metoxi-fenil) -8-???-8, 9- dihidro-7H-purin-2-il ] -benzoico; 3- ( 6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-il ) benzoato de metilo; Ácido 3- ( 6-Carbamoil-9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9- dihidro-7H-purin-2-il ) benzoico; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-isopropilfenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (lH-Indazol-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 2- (4-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Etilfenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2, 5-Diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2, 6-Diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) purin-6-carboxamida ; 2- (lH-Indazol-5-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (2, 3-Diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [4- (Hidroximetil) fenil] -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 2- [3- (Hidroximetil) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (2- etoxifenil) -8-oxo-2- (piridin-4-il ) -8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Fluoro-3-hidroxifenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 2- (2-Fluoro-3-hidroxifenil ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 2- [4- ( 1-Hidroxi-isopropil ) fenil] -9- ( 2-metoxifenil ) - 8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [3- ( 1-Hidroxi-isopropil ) fenil ] -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2-nitrofenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- ( 4-nitrofenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- ( 2-nitrofenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2, 4-Difluorofenil) -2- ( 3-hidroxi fenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (2-Metoxifenil) -2-{3-[ (metilsulfonil) amino] fenil } -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (4-Cloro-2-fluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Clorofenil) -8-oxo-2- (3-piridil) -7-hidropurin- 6-carboxamida; 8-0x0-2- (3-piridil) -9- [2- ( trifluorometil ) fenil] -7-hidropurin-6-carboxamida; 9- ( 3-Cloro-2-fluorofenil ) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (2-Fluoro-3-trifluorometilfenil) -2- (3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2, 3, 4-Tri fluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 2- (??-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- [3- (Acetilamino) fenil] -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil ) -8- (2-metoxifenil ) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropteridine-4-carboxamida; 9- (2- etoxifenil) -8-oxo-2-pirazol-4-il-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil ) -8-oxo-2-pirazol-3-il-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- ( 4 -Aminociclohexil ) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [3- (Difluorometil) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [5- (Difluorometil) -2-fluorofenil] -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (??-benzo [d] imidazol-4-il ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( 6-Hidroxipiridin-3-il ) -8-oxo-9- (2-( trifluorometil ) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -9- ( 2-fluorofenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-Bencimidazol-6-il-8-oxo-9- [2- (trifluorometil) fenil] -7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (5-Cloropiridin-3-il) -8-oxo-9- (2-( trifluorometil ) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; Carbamato de trans-4- ( 6-Carba'moil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-ilamino) ciclohexilo; (R) -9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (pirrolidin-3-ilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S) -9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (pirrolidin-3-ilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; Carbamato de (cis) -4- ( 6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-ilamino) -Ciclohexilo; 2- ( trans-4-Hidroxiciclohexilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Cloropiridin-3-il) -8-OXO-9- (2-(trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (cis-4-Hidroxiciclohexilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- ( (lH-Imidazol-l-il)metil) fenilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Hidroxipiridin-3-il) -8-oxo-9- (2-( trifluorometil ) fenil) -8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (R) -9- (2- etoxifenil) -8-OXO-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; (S) -9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxietilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -8-OXO-2- (2- (trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-6-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (Bifenil-2-il) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (2-fluorofenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (4 - (1H-1,2, 4 -Triazol-3-il ) fenil) -9- (2- isopropilfenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2-Metoxifenil) -2- ( 2-metil-lH-benzo fd] imidazol-6-il ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (Hidroximetil) fenilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2- (Hidroximetil) fenilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-ter-Butilfenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo- 9- (2-fenoxifenil) -8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- ( ÍH-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- ( 2-isopropilfenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida 2- (lH-Indazol-4-il) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida; 2- (2-Hidroxipiridin-3-il) -8-0x0-9- (2-( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -9- (2-metoxifenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida; 2- (4- (lH-Imidazol-l-il) fenil) -9- ( 2-isopropilfenil ) - 8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-pu in- 6-ca boxamida ; 9- (2-Ciclohexilfenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; 2- (4- (lH-Imidazol-2-il) fenil) -9- ( 2-isopropilfenil ) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (ÍH-Benzo [d] imidazol-1-?1 ) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo [4, 5-b] piridin-6-il ) -9- (2-isopropilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9-(2-Isopropilfenil) -8-oxo-2- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -8-oxo-9- (2-(trifluorometil) fenil) -8, -dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2- (metiltio) -1H-benzo [ d] imidazol-5-il ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Indol-5-il) -9- (2-isopropilfenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (Ciclohexilmetil) -2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 3-Dihidro-lH-inden-l-il) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9-isobutil-8 -oxo-8 , -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Metoxiciclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (cis-4-Metoxiciclohexil ) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-OXO-9- (5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9-ciclohexil-8-oxo-8 , 9-di idro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( lH-indol-4-il) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-3-metoxifenil ) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-5-metoxifenil ) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-Ciclohexil-2- ( lH-imidazo [ , 5-b] piridin-6-il) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-OXO-9- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil ) -8-oxo-9- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Ciclopentilfenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-OXO-9- (piperidin-4-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2-Fluoro-4-metoxifenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (??-benzo [d] imidazol-6-il ) -9-ciclohexil-8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-Bencimidazol-6-il-9- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (4- (Aminometil ) fenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (cis-4- (metoximetil ) ciclohexil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- ( trans-4-Aminociclohexil ) -2- ( 3-hidroxi fenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-isobutilfenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (R) -2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- ( tetrahidrofuran-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; (S) -2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- ( tetrahidrofuran-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (Aminometil ) fenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (lH-l,2,3-Triazol-5-il) fenil) -9- (2-isopropilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (cis-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (ÍH-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- (cis-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il) -9- (cis-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( (Ir, 4r) -4-(metoximetil ) ciclohexil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; y 9- (2-Isopropilfenil) -2- (4- ( 5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR Cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (III) : (til) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-a sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; cada uno son independientemente H, alquilo ¦ de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR Cinasa no incluyen los compuestos representados a continuación, a saber: 6- ( 4-hidroxifenil ) -4- ( 3-metoxibencil ) dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) - 6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- ( ciclohexilmetil ) -3,4- dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (R) -6- (4- (1H-1,2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- (ciclohexilmetil) - 3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona .
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo, lH-imidazo [4,5-b] piridilo, ??-imidazo [4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo [ , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno (por ejemplo, flúor) , aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , e hidroxi. En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -0R, y -NR2 , en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades, R1 es lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III) , R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C1- sustituido o no sustituido, halógeno (por ejemplo, flúor) , ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado. También se entenderá por aquel con habilidad en la técnica que el enlace de conexión de R1 (designado por la linea ondulada de disección) puede unirse a cualquiera de los átomos en cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III) , R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, un alquilo de C1- 4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -0R, o -??½; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R2 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil-heterociclilo de C1-4 sustituido o no sustituido, alquil-arilo de C1- sustituido o no sustituido, o alquil-cicloalquilo de C 1-4 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de Ci_4 ) -fenilo, (alquilo de C1-4) -ciclopropilo, (alquilo de Ci_4) -ciclobutilo, (alquilo de C 1-4 ) -ciclopentilo, (alquilo de C1-4 ) -ciclohexilo, (alquilo de C 1-4 ) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de Ci_4 ) -piperazinilo, (alquilo de C1-4) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C 1-4) -tetrahidropiranilo, cada uno sustituido opcionalmente .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de Ci- (alquilo de C1- 4 ) (OR) , en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En algunas de las modalidades, R2 es H, alquilo de Cl-4, (alquilo de Cl-4) (OR) , en donde R es en cada aparición independientemente H, un alquilo de Ci_2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, un alquilo de Ci_2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En algunas modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (III) , R2 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (III) es en donde R es en cada aparición independientemente H, un alquilo de C1- 4 sustituido o no sustituido; R" es H, OR, un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; y R1 es como se define en lo anterior.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), ambos de R3 y R4 son H. En otras, uno de R3 y R4 es H y el otro es diferente de H. Incluso en otras, uno de R3 y R4 es alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. Incluso en otras, ambos de R3 y R4 son alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) .
En algunas de tales modalidades descritas en lo anterior, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridilo, lH-imidazo [4,5-b] piridilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_ 8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo y hidroxi. En otras, R1 es piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ciano, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -0R, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1- sustituido o no sustituido. En otras, R1 es lH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (III) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), el compuesto a una concentración de inhibidores de mTOR de 10 µ?, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos, por al menos alrededor de 50%. Los compuestos de la fórmula (III) pueden mostrarse por ser inhibidores de las cinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado.
Los inhibidores representativos de TOR Cinasa de la fórmula (III) incluyen: 6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- ( ( cis-4 -metoxiciclohexi1 ) metil ) -3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -4-( ( trans-4 -metoxiciclohexi1 ) metil ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3- il) fenil) -4- ( ( trans-4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( ( cis- -metoxici clohexil ) metil) -3, -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( ( trans- 4 -hidroxi ciclohexi1 ) metil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4 -triazol-3-il) piridin-3-il) -4- (cis-4 -hidroxiciclohexi1 ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -4- ( (cis- -hidroxiciclohexi1 ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -4-( trans- 4 -metoxiciclohexi1 ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4-( rans-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( cis-4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3, 4- dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (cis-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4- (2-metoxietil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH) -ona ; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4-isopropil-3 , 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( cis-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( cis-4 -metoxiciclohexi1 ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( 2-metoxietil ) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4-etil-3 , 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4 -hidroxiciclohexil ) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il ) fenil ) -4-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4 -etil- 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( cis-4-metoxiciclohexi1 ) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino-[2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 4- (2-metoxietil) -6- (4-metil-6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 6- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 5- (8- ( 2-metoxietil) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 3- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b]pirazin-2-il) benzamida ; 3- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2-il ) benzonitrilo; 5- (8- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -6-oxo-5, 6,7,8-terahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 6- (lH-imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (lH-indazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) iridin-3-il) -3, 4-dihidropira ino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopenti 1 ) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-6- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) - ona; 6- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-il ) -4- (2- (tetrahidro 2H-piran-4-il ) etil) -3, -dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indol-6-il) -4- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (lH-indol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil)metil) -6- (2-metil-6 (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3 b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -6- (2-metil-6 (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3 b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin 2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (4-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-3-il)-4-( ( IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3, 4-dihidropirazino [2,3- b] pirazin-2 (IH)-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-( ( 1S , 3R) -3-metoxiciclopentil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-( ( IR, 3R) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-4-( ( IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( ( IR, 3S ) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( ( 1S , 3R) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -4-(2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- ( H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 7- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1' -( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -1 ' H-espiro [ ciclopentan-l,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3' (4'H) -ona; 7' - (2-metil-4- ( H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1' -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-l'H-espiro [ciclobutan-1,2' -pirazino [ 2 , 3-b] pirazin] -3 ' (4?) -ona; 4- (ciclopropilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7' - (2-metil-4- ( H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -l'H-espiro [ ciclopentan-1 , 2 ' -pirazino [2, 3-b]pirazin] -3' ( 4 ?) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -l'H-espiro [ ciclobutan-1 , 2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3' (4'H)-ona ; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -rH-espiro [ ciclopropan-1 , 2' -pirazino [2, 3-b] pirazin] -3' (4?)-ona ; (R)-6- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -4-( ( tetrahidrofuran-2-il ) metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (S) -6- (4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indazol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il) enzamida; 4- (2-metoxietil) -3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol- 3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (2-metil-4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (R) -6- (6- (1-hidroxietil) piridin-3-il) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( Le Lrahidro-2H-piran-4 -il ) metil ) -3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -4-metilpiridin-3-il ) -4-( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -4-metilpiridin-3-il ) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -dihidropirazino [ 2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( trans-4-metoxiciclohexil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) - 6- (6- (1-hidroxietil) piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) pi idin-3-il ) -3 , 3-dimetil-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona ; 6- (4- ( 2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4 -dihidrop razino [2,3-b]pirazin-2(lH)- ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( ( trans-A-metoxiciclohexil) metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 4- (cis-4-metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( trans- -metoxicic1ohexi1 ) -6- ( 2-metil-6- ( 4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 4- (2-metoxietil) -6- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 9- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -3-piridil) -6,11,4a-trihidromorfolino [4 , 3-e] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 5- ( 8- ( cis-4 -metoxiciclohexi1 ) -6-oxo-5 , 6,7,8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo; 6- (6- (4H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il ) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3- b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- ( H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3- (2-metoxiacetil ) -6,11, a-trihidropiperazino [1,2-e] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona ; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-raetilfenil ) -6,11, 4a-trihidropiperazino [ 1 , 2-e ] pirazino [ 2 , 3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3- (2-metoxietil) -6, 11 , 4a-trihidropiperazino [ 1 , 2-e] pirazino [ 2 , 3-b] pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3— b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metil-3-piridil ) -6,11, 4a-trihidromorfol ino [4, 3-e] pirazino [2,3-b]pirazin-5-ona; 4- ( trans-4 -hidroxiciclohexil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( cis-4-hidroxiciclohexil ) -6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pi azin-2 (1H) -ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-neopentil-3 , 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-isobutil-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazín-2 ( 1H) -ona; 3-metil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3 -b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-(piperidin-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( 2-( tetrahidro-2H-piran-3-il) etil) - 3 , -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol- 3-il) -2-metilfenil ) (3aS, 2R) -2-metoxi-5 , 10 , 3a-trihidropirazino [2,3-b]pirrolidino[l,2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) (2R,3aR)- 2-metoxi-5 , 10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[l,2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) (2S,3aR) -2-metoxi-5 , 10, 3a-trihidropirazino [2,3-b]pirrolidino[l,2-e] pirazin-4-ona; 8- (4 - (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) (2S, 3aS) 2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] pirrolidino [1,2-e] pirazin-4-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (3-metoxipropil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 ( 1H) -ona; ( S ) -6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-di idropirazino [2,3 b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3-metil 6,11, 4a-trihidropiperazino [l,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4 - (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -6, 11, a-trihidromorfolino [4,3-e]pirazino[2,3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -6, 11,4a trihidropiperidino [l,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( cis-4- metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(lH}-ona ; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4- (2-morfolinetil) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-fenetil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (ciclohexilmetil) -6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il)-4-( {trans-4 -metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il)-4-( (cis-4-metoxiciclohexil ) metil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- (tetrahidrofuran-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- (tetrahidrofuran-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-fenil- 3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (S) -6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3-metil-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 ,.3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 9- [6- ( 1-hidroxi-isopropil ) -3-piridil] -6,11,4a-trihidromorfo lino [ 4 , 3-e] pirazino [ 2 , 3-b] pirazin-5-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -4- ( 3-( trifluorometil ) bencil ) -3,4-dihidropir zino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il)-4-(3-( trifluorometil ) bencil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11,4a trihidromorfolino [ 4 , 3-e] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 8-(4-(4H-l,2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -5, 10, 3a trihidropirazino [2, 3-b] pirrolidino [ 1, 2-e] pirazin-4-ona; 6- (4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-etil-3, 4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (3- ( trifluorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-4- ( 4H-1 , 2 , 4-triazpl-3-il ) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; y 6- (4 - (1H-1, 2,4-triazol-5-il) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (IV): (IV) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R es H, o un alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen 7- (4-hidroxifenil) -1- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino [2, -b] irazin-2 (1H) -ona, representado a continuación : En algunas modalidades de Compuestos de la fórmula (IV), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, lH-pirrolo [ 2 , 3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci- 8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi . En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_g sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , -0R, y -NR2, en donde Cada R es independientemente H, o un alquilo de C1- sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R1 es lH-pirrolo [2, 3-bjpiridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquel con habilidad en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse a cualquier átomo adecuado de Cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado.
En algunas modalidades de Compuestos de la fórmula ( IV) , R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de Compuestos de la fórmula (IV), R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil-heterociclilo de C1- sustituido o no sustituido, alquil-arilo de C1-4 sustituido o no sustituido, o alquil-cicloalquilo de C1-4 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de C 1-4) -fenilo, (alquilo de Ci-4 ) -ciclopropilo, (alquilo de C1-4.) -ciclobutilo, (alquilo de Ci_4 ) -ciclopentilo, (alquilo de C1-4) -ciclohexilo, (alquilo de C1-4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de C 1-4 ) -piperazinilo, (alquilo de C1-4) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C1-4) -tetrahidropiranilo, cada uno sustituido opcionalmente .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4) (OR) , en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) ; y p es 0-3.
En otras modalidades de Compuestos de la fórmula (IV), R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otras modalidades de Compuestos de la fórmula (IV) , R3 es H.
En algunas de tales modalidades descritas en la presente, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo [ , 5-b] piridina, piridilo, lH-imidazo [ , 5-b] piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo y hidroxi. En otras, R1 es piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-g, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -0R, y -NR2, en donde Cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido. Incluso en otras, R1 es lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (IV) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente.
En algunas modalidades de Compuestos de la fórmula (IV), el compuesto a una concentración de 10 µ? inhibe mTOR, ADN-PK, PI3K, o una combinación de los mismos por al menos alrededor de 50%. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden mostrarse por ser inhibidores de las cinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado.
Los inhibidores representativos de TOR cinasa de la fórmula (IV) incluyen: 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (trans-4 -raetoxicielohexi1 ) metil)-3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-( cis-4-metoxiciclohexil ) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-pi an-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (cis-4 -metoxicielohexil) metil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-( ( cis-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (??-benzo [d] imidazol-4-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona 7- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona ; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-( ( trans-4 -metoxiciclohexil ) metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-( (trans-4-hidroxiciclohexil)metil) -3, -dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-( ( cis-4 -hidroxiciclohexi1 ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -1- ( cis-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7 - (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7 - (6- (1H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-etil-3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- ( (cis-4-hidroxiciclohexi1 ) metil)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 7- (lH-indol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4 -dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (trans-4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-( ( cis-4 -hidroxicielohexi1 ) metil ) -3 , 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-( rans- -hidroxicic1ohexi1 ) -3 , 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -1-( trans-4-metoxiciclohexi1 ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -1-isopropil-3, 4 -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4 -metoxicic1ohexi1 ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4 -hidroxiciclohexil ) -3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil ) -3, 4 -dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2(lH)-ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -l-isopropil-3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 7- (2-hidroxipiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-isopropil-7- (4-metil-6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4 -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; 5- (8-isopropil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7- (lH-indazol-4-il) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4 il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-aminopiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran- -il ) etil ) -3 , 4-dihidropira ino [2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona ; 7- ( 6- (metilamino) piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6-hidroxipiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) ona; 7- (4- (lH-pirazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil ) -3, dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 7- (piridin-3-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4 -dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2-metoxietil ) -3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (pirimidin-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6-metoxipiridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil ) -7- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-etil-7- ( lH-indazol-4-il ) -3, -dihidropirazino [2 b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (piridin-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4 -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- ( 6-aminopiridin-3-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H- piran-4-i1) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; l-metil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; 1-óxido de 2- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -5- ( 8- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il)piridina; 4-metil-5- (7-oxo-8- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b]pirazin-2-il ) picolinamida; 5- ( 8- ( ( cis-4-metoxiciclohexi1 ) metil ) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-i1 ) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-pirazol-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -7- (4-metil-6- (1H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 3- ( (7- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-i 1 ) -2-???-3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-1 (2H) -il ) metil ) benzonitrilo; 1- ( ( trans- -metoxiciclohexi1 ) metil ) -7- ( 4 -metil- 6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 3- (7-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il) benzamida ; 5- ( 8- ( ( tra.ns-4 -metoxiciclohexil ) metil ) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida ; 3- ( (7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -2-oxo-3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-l(2H)-il ) metil ) benzonitrilo ; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1-( ( Ir, 3R) -3-metoxiciclopentil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-l-( ( ls , 3R) -3-metoxiciclopentil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7 - (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1- ( ( ls , 3S ) -3-metoxiciclopentil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1-( ( lr , 3S ) -3-metoxiciclopentil ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- (2-morfolinetil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- (cis-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1- (2-morfolinetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; l-isopropil-7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 7- ( lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( ( cis-4-metoxiciclohexi1 ) metil ) -7- ( 2-metil-6- ( 1H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans- -hidroxiciclohexil) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( ( cia- -hidroxiciclohexi1 ) -7 - (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (7-???-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b]pirazin-2-il) benzamida ; 7- (lH-indazol-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropi azino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; l-etil-7- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (lH-indol-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH) -ona ; 7 - (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin 2 (1H) -ona; 1- ( ( trans-4 -metoxiciclohexil) metil) -7- (2-metil-6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2 (1H) -ona; 7 - (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1- ( (cis- 4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-2- (metilamino ) -1H-benzo [d] imidazol-6-il ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 7-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol- 5-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-4- ( 4H-1 , 2 , -triazol-3-il ) fenil) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona l-bencil-7- (2-metil-4- ( H-1, 2, 4-triazol-3- il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- ( 4H-1 , 2 , -triazol-3-il ) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H- 1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -1-( rans-4-metoxiciclohexil ) -3, -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona 1- (2-metoxietil) -7- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 7 - (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1-( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3- b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2-metoxietil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -7- (6- (1-hidroxietil) piridin-3-il) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -7- (6- (1-hidroxietil) piridin-3-il) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1- (4-( trifluorometil ) bencil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1- (3-( trifluorometil ) bencil ) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7 - ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il) -1- (3- metoxipropil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4-metil-6- (1H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona ; 7 - (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; - 7- ( 4-metil-2- (metilamino ) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H ) -ona ; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) 3, 4 -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; ( S ) -7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -3-metil-1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona ; 7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il)-3,3- dimetil-1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 7- (2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (1H-1, 2, -triazol-5-il) fenil) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (l-hidroxipropan-2-il) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; y 1- (2-hidroxietil) -7- (2-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 4.3 MÉTODOS PARA ELABORAR INHIBIDORES DE TOR CINASA Los inhibidores de TOR cinasa pueden obtenerse mediante metodología estándar sintética bien conocida, véase por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992. Los materiales de partida útiles para preparar compuestos de la fórmula (III) e intermediarios de los mismos, se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles que utilizan métodos y reactivos sintéticos conocidos.
Métodos particulares para preparar compuestos de la fórmula (I) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7, 981, 893, emitida el 19 de julio de 2011, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Métodos particulares para preparar compuestos de la fórmula (II) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,968,556, emitida el 28 de junio de 2011, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Métodos particulares para preparar compuestos de la fórmula (III) y (IV) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 8,110,578, emitida el 7 de febrero de 2012, y en la Publicación de los Estados Unidos No. 2011/0137028, presentada el 25 de octubre de 2010, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. 4.4 MÉTODOS DE USO Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello (también conocido como HNSCC) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente quien tiene localmente carcinoma de Células escamosas de la cabeza y cuello avanzado, recurrente o metastásico, no susceptible para resección quirúrgica curativa. En otra modalidad, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente quien ha recibido al menos una quimioterapia basada en linea anterior de platino. En algunas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente quien tiene un tumor que muestra sobreexpresion de ADN-PK.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello que ha hecho metástasis, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello que ha hecho metástasis. En modalidades particulares, el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello que ha hecho metástasis, ha hecho metástasis hacia un nodulo auxiliar, el paladar, un nodulo linfático del cuello, el pulmón, un segmento superior, la nariz o pasaje aéreo nasal, el cuello, la base del cráneo, la cérvix, la pared torácica, fluido pleural, un músculo dorsal ancho, una amígdala o una ubicación como se establece en la Tabla 3.
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, en donde el tratamiento resulta en una o más de la inhibición del avance de la enfermedad, inhibición del crecimiento de tumor, reducción del tumor primario, liberación de síntomas relacionados con el tumor, inhibición de los factores que secretan el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como aquellas que contribuyen al síndrome carcinoide) , aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo desacelerado de tumores primarios o secundarios, aparición reducida de tumores primarios o secundarios, severidad desacelerada o reducida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor detenido y regresión de tumores, Tiempo de Avance incrementado (TTP) , Sobrevivencia Libre de Avance incrementada (PFS), y/o Sobrevivencia General incrementada (OS), entre otros.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para prevenir la metástasis de Carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para mejorar los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (véase Eisenhauer E.A., T erasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solld tumours: Revised RECIST guideline (versión 1.1). European J. Cáncer, 2009; (45) 228-247) de un paciente que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente. En algunas de tales modalidades, la inhibición de la fosforilación se evalúa en una muestra biológica del paciente, tal como en sangre circulante y/o células de tumor, biopsias de piel y/o biopsias o aspirado de tumor. En tales modalidades, la cantidad de inhibición de la fosforilación se evalúa por una comparación de la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BPl y/o AKT antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 o AKT en un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E BPl y/o AKT fosforilados en el paciente, y comparar la cantidad de S6RP, 4E BPl y/o AKT fosforilados con el paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en una muestra biológica de un paciente obtenidos antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa, en donde menos S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en la muestra biológica obtenida después de la administración del inhibidor de TOR cinasa en relación con la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en la muestra biológica obtenida antes de la administración del inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la actividad de una proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente. En algunas modalidades, se evalúa la inhibición de ADN-PK en la piel del paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, en un ejemplo en una muestra de piel del paciente irradiada con luz UV. En otra modalidad, se evalúa la inhibición de ADN-PK en una biopsia o aspirado de tumor de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello. En una modalidad, la inhibición se evalúa al medir la cantidad de ADN-PK S2056 fosforilado (también conocido como pADN-PK S2056) antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para medir la inhibición de la fosforilación de ADN-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente, medir la cantidad de ADN-PK S2056 fosforilado presente en la muestra de piel y comparar la cantidad de ADN-PK S2056 fosforilado con la de una muestra de piel del paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad, la muestra de piel se irradia con luz UV.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para inhibir la actividad de una proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en una muestra de piel de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente y comparar la cantidad de ADN-PK fosforilado en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después del inhibidor de TOR cinasa, en donde menos ADN-PK fosforilado en la muestra biológica obtenida después de la administración del inhibidor de TOR cinasa en relación con la cantidad de ADN-PK fosforilado en la muestra biológica obtenida antes de la administración del inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
En algunas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto como se describe en la presente. En una modalidad, el inhibidor de TOR cinasa es el Compuesto 1 (un inhibidor de TOR cinasa establecido en la presente que tiene una fórmula molecular de C^H^NsO) . En una modalidad, el Compuesto 1 es l-etil-7- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona .
Un inhibidor de TOR cinasa puede Combinarse con terapia de radiación o cirugía. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente quien se somete a terapia de radiación, se ha sometido previamente a terapia de radiación o se someterá a terapia de radiación. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente quien se ha sometido a cirugía para retiro de tumor.
Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quienes se han tratado previamente para carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, pero no responden a las terapias estándar, así como aquellos quienes no se han tratado previamente. Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quienes se han sometido a cirugía en un intento para tratar el padecimiento en cuestión, así como aquellos quienes no. debido a que los pacientes con carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello pueden tener manifestaciones clínicas heterogéneas y diversos resultados clínicos, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de la/su diagnóstico. El clínico con habilidad será capaz de determinar fácilmente sin agentes secundarios específicos de experimentación indebida, tipos de Cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármaco que pueda utilizarse efectivamente para tratar un paciente individual con carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.
En una modalidad, el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta de PI3K/mTOR. En ciertas modalidades, el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el que se activa la ruta de Pl3K/mT0R debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión EGFR, o una combinación de los mismos . 4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Se proporcionan en la presente composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa, y composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son adecuadas para su administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.
Los inhibidores de TOR cinasa pueden administrarse a un paciente oral o parenteralmente en la forma convencional de las preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas , tabletas, gránulos, polvo, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse por métodos comúnmente empleados utilizando aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de Calcio o carbonato de Calcio) , un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón) , un desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa , hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa inferior sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de Calcio o citrato de Calcio) , un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio) , un agente saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo naranja) , un conservador (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno) , un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio) , un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , un diluyente (por ejemplo, agua), y cera base (por ejemplo, mantequilla de Cacao, petrolato blanco o polietilenglicol). La cantidad efectiva del inhibidor de TOR cinasa en la composición farmacéutica puede encontrarse a un nivel que pueda ejercer el efecto deseado; por ejemplo, alrededor de 0.005 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en la unidad de dosificación tanto para su administración oral como parenteral.
La dosis de un inhibidor de TOR cinasa para administrarse a un paciente es más bien ampliamente variable y puede sujetarse al juicio de un profesional del cuidado de la salud. En general, los inhibidores de TOR cinasa pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de alrededor de 0.005 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en un paciente, pero la dosificación anterior debe variarse de modo apropiado dependiendo de la edad, peso corporal y condición médica del paciente y el tipo de administración. En una modalidad, la dosis es alrededor de 0.01 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 5 mg/kg de peso corporal de un paciente, alrededor de 0.05 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal de un paciente, alrededor de 0.1 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 0.75 mg/kg de peso corporal de un paciente, alrededor de 0.25 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 0.5 mg/kg de peso corporal de un paciente, o alrededor de 0.007 mg/kg de peso corporal de un paciente a alrededor de 1.7 mg/kg de peso corporal del paciente. En una modalidad, se da una dosis por día. En otra modalidad, se dan dos dosis por dia. En un caso dado, la cantidad del inhibidor de TOR cinasa administrado dependerá de tales factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de Carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, que comprenden la administración de alrededor de 0.375 mg/día a alrededor de 750 mg/día, alrededor de 0.75 mg/día a alrededor de 375 mg/día, alrededor de 3.75 mg/día a alrededor de 75 mg/día, alrededor de 7.5 mg/día a alrededor de 55 mg/día, alrededor de 18 mg/día a alrededor de 37 mg/día, alrededor de 0.5 mg/día a alrededor de 60 mg/día, o alrededor de 0.5 mg/día a alrededor de 128 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, que comprenden la administración de alrededor de 0.5 mg/día a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 10 mg/día a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 100 mg/día a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 400 mg/día a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 600 mg/día a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 400 mg/día a alrededor de 800 mg/día o alrededor de 600 mg/día a alrededor de 800 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad particular, los métodos descritos en la presente comprenden la administración de 0.5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día, 4 mg/día, 8 mg/diaf 16 mg/día, 20 mg/día, 25 mg/día, 30 mg/dia, 45 mg/día, 60 mg/día, 90 mg/día, 120 mg/día o 128 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de unidad de dosis que comprenden entre alrededor de 0.1 mg y alrededor de 2000 mg, alrededor de 1 mg and 200 mg, alrededor de 35 mg y alrededor de 1400 mg, alrededor de 125 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 250 mg y alrededor de 1000 mg, o alrededor de 500 mg y alrededor de 1000 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
En una modalidad particular, se proporcionan en la presente formulaciones de unidad de dosis que comprenden alrededor de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de unidad de dosis que comprenden 0.1 mg, 0.25 mg , 0.5 mg, 1 mg , 2.5 mg, 5 mg, 10 mg , 15 mg, 20 mg , 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente formulaciones de unidad de dosis que comprenden 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg o 60 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
Un inhibidor de TOR cinasa puede administrarse una vez, dos veces, tres, cuatro o más veces al dia.
Un inhibidor de TOR cinasa puede administrarse oralmente por razones de Conveniencia. En una modalidad, cuando se administra oralmente, un inhibidor de TOR cinasa se administra con un alimento y agua. En otra modalidad, el inhibidor de TOR cinasa se dispersa en agua o jugo (por ejemplo, jugo de manzana o jugo de naranja) y se administra oralmente como una suspensión. En otra modalidad, cuando se administra oralmente, un inhibidor de TOR cinasa se administra en un estado en ayunas.
El inhibidor de TOR cinasa también puede administrarse vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica , rectal, mucosa, por inhalación, o tópicamente a los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional del cuidado de la salud, y puede depender en parte del sitio del padecimiento médico.
En una modalidad, se proporcionan en la presente cápsulas que contienen un inhibidor de TOR cinasa sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente composiciones, que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede Comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden encontrarse en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales , trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, la cual puede ser una sola tableta o cápsula o volumen conveniente de un líquido. En una modalidad, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal de Clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse al mezclar un inhibidor de TOR cinasa con un portador o diluyente adecuado y cargar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes usuales incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inerte tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Las tabletas pueden prepararse por compresión directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Sus formulaciones usualmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores asi como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de Calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de Celulosa en polvo también son útiles. En una modalidad, la composición farmacéutica se encuentra libre de lactosa. Los aglutinantes de tableta típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivnilpirrolidina y similares. El polietilenglicol , etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes.
Un lubricante puede ser necesario en una formulación de tableta para prevenir que la tableta se empuje para pegarse en el colorante. El lubricante puede seleccionarse de tales sólidos precedentes como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los desintegradores de tableta son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y suministrar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más en particular, pueden utilizarse por ejemplo, almidones de maiz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido alginico, goma guar, pulpa de Cítricos y carboximetilcelulosa, así como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse con azúcar como un sabor y sellador, o con agentes de protección que forman película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones también pueden formularse como tabletas masticables, por ejemplo, al utilizar sustancias en la formulación tales como manitol.
Cuando se desee administrar un inhibidor de TOR cinasa como un supositorio, pueden utilizarse las bases típicas. La mantequilla de Cacao es una base de supositorio tradicional, la cual puede modificarse por adición de Ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscibles en agua comprenden, en particular, polietilenglicoíes de diversos pesos moleculares que son de amplio uso.
El efecto del inhibidor de TOR cinasa puede retardarse o prolongarse por la propia formulación. Por ejemplo, un gránulo del inhibidor de TOR cinasa lentamente soluble puede prepararse e incorporarse en una tableta o cápsula, o como un dispositivo implantable de lenta liberación. La técnica también incluye hacer gránulos de diversas tasas de disolución diferentes y cápsulas de Carga con una mezcla de los gránulos. Las tabletas o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución por un período de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de larga duración, al disolver o suspender el inhibidor de TOR cinasa en vehículos oleosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero. 4.6 KITS En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa.
En otras modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para monitorear la respuesta del paciente para la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello. En modalidades particulares, la respuesta del paciente medida es la inhibición del avance de la enfermedad, inhibición del crecimiento de tumor, reducción de tumores primarios y/o secundarios, liberación de síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, aparición retardada de tumores primarios y/o secundarios, desarrollo desacelerado de tumores primarios y/o secundarios, aparición reducida de tumores primarios y/o secundarios, severidad desacelerada o reducida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor detenido o regresión del tumor.
En otras modalidades, se .proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente. En ciertas modalidades, los kits comprenden medios para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en sangre circulante o células de tumor y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumor de un paciente. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación como se evalúa por la comparación de la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BPl y/o AKT antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello .
En otras modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de actividad de proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en un paciente. En ciertas modalidades, los kits comprenden medios para medir la cantidad de inhibición de actividad de proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en una muestra de piel y/o una biopsia/aspirado de tumor de un paciente. En una modalidad, los kits comprenden un medio para medir la cantidad de pDNA-PK S2056 en una muestra de piel y/o una biopsia/aspirado de tumor de un paciente. En una modalidad, la muestra de piel se irradia con luz UV. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de actividad de proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello.
En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente comprenden una cantidad de un inhibidor de TOR cinasa efectivo para tratar o prevenir carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello. En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente comprenden un inhibidor de TOR cinasa que tiene la fórmula molecular de Ci6Hi6N80. En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente comprenden el Compuesto 1.
En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente además comprenden instrucciones de uso, tales como para administrar un inhibidor de TOR cinasa y/o monitoreo de la respuesta del paciente para la administración de un inhibidor de TOR cinasa. 5. EJEMPLOS 5.1 EJEMPLOS BIOLÓGICOS 5.1. lEnsayos bioquímicos Ensayo de HTR-FRET mTOR. El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad del inhibidor de TOR cinasa de un compuesto de prueba, inhibidores de TOR cinasa se disolvieron en DMSO y se prepararon como estándares 10 mM y se diluyeron de modo apropiado para los experimentos. Los reactivos se prepararon como sigue: "Regulador TOR Simple" (utilizado para diluir la alta fracción de glicerol TOR): Tris 10 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, Tween-20 0.1%, DTT 1 mM. Se diluyó mTOR (cat#PV4753) de Invitrogen en este regulador para una concentración de ensayo de 0.200 pg/mL.
Solución de ATP/Sustrato: ATP 0.075 mM, MnCl2 12.5 mM, Hepes 50 mM, pH 7.4, Microcistina IR 50 mM (ß-GOP, 250 nM, EDTA 0.25 mM, DTT 5 mM, y 3.5 g/mL de GST-p70S6.
Solución del Reactivo de detección: HEPES 50 mM, pH 7.4, Tritón X-100 0.01%, BSA 0.01%, EDTA 0.1 mM, 12.7 µ?/???1< de Cy5-aGST de Amersham (Cat#PA92002V) , 9 ng/mL de -fosfo p70S6 (Thr389) (Monoclonal de Ratón para Señalización Celular #9206L) , 627 ng/mL de a-ratón Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077) .
A 20 µ?, del regulador mTor simple se agregaron 0.5 ]i del compuesto de prueba en DMSO. Para iniciar la reacción, se agregaron 5 L de solución de ATP/Sustrato a 20 µL de la solución reguladora TOR simple (control) y a la solución del compuesto preparada anterior. El ensayo se detuvo después de 60 min al agregar 5 µL de una solución EDTA 60 mM; después se agregaron 10 µ?? de la solución reactiva de detección y la mezcla se dejó asentarse por lo menos 2 horas antes de leer en un set Lector de Microplaca Envision de Perkin-Elmer para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm) .
Los inhibidores TOR cinasa se probaron en el ensayo HTR-FRET mTor y se encontró que tuvieron actividad ellos mismos con ciertos compuestos que tuvieron una IC50 debajo de 10 µ? en el ensayo, con algunos compuestos que tuvieron una IC50 entre y de 0.005 nM y 250 nM, otros tuvieron una IC5o entre y de 250 nM y 500 nM, otros tuvieron una IC50 entre 500 nM y 1 µ?, y otros tuvieron una IC50 entre 1 µ? y 10 µ?.
Ensayo de ADN-PK. Los ensayos de ADN-PK se realizaron utilizando los Procedimientos suministrados en el kit para ensayo de ADN-PK de Promega (catálogo # V7870) . La enzima de ADN-PK se adquirió de Promega (Promega cat#V5811) .
Los inhibidores de TOR cinasa seleccionados como se describe en la presente tuvieron, o se esperó que tuvieran una IC50 debajo de 10 µ? en este ensayo, con algunos inhibidores de TOR cinasa como se describe en la presente que tuvieron una IC50 debajo de 1 µ?, y otros tuvieron una IC5o debajo de 0.10 µ?. 5.1.2 Ensayos a base de Células Ensayo de inhibición del crecimiento para lineas celulares de Cáncer de Cabeza y cuello (HN) .
El Compuesto 1 (un set inhibidor de TOR cinasa establecido en la presente que tiene la fórmula molecular de Ci6Hi6NgO) se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO) para preparar una solución estándar 10 mM. Se realizó una titulación en serie para producir un margen de Concentración de trabajo de 1.5 µ? a 10 mM. Las alícuotas para producir las concentraciones finales de 1.5 nM a 10 µ? se mancharon mediante un distribuidor acústico (EDC ATS-100) en una placa vacia de 384 pozos. El compuesto 1 se manchó en un modo de dilución en serie de 10 puntos (dilución 3 veces) por duplicado dentro de la placa. La concentración de DMSO se mantuvo constante para una concentración de ensayo final de DMSO 0.1%. Las placas se replicaron para su uso con diferentes lineas celulares y periodos de prueba. Después de la replicación del compuesto en la placa, todas las placas se sellaron (Agilent ThermoLoc) y se almacenaron a -20°C hasta por 1 mes. La prueba repetida del compuesto 1 en la linea celular de Control (A549) resultó en valores de GI50 e IC50 consistentes con respecto de la secuencia de replicación de la placa o tiempo de almacenamiento a -20°C, sugirió que el compuesto 1 es estable bajo las condiciones de almacenamiento utilizadas en el estudio actual por al menos 1 mes. Cuando estuvieron listas para la prueba, las placas se retiraron del congelador, se descongelaron y se quitó el sello justo antes de la adición de las células de prueba. Antes de la prueba, las células se hicieron crecer y expandieron en frascos de Cultivo para proporcionar cantidades suficientes de materia prima. Después, las células se diluyeron a las densidades apropiadas y se agregaron directamente a las placas de 384 pozos manchadas con el compuesto. A las células se les permitió crecer por 72 horas a 37°C/CC>2 al 5%. Al momento cuando se agregó el compuesto (t0) , se evaluó el número de Células inicial mediante un ensayo de viabilidad (Cell Titer-Glo) al cuantificar el nivel de luminiscencia generada por el ATP presente en células viables. Después de 72 horas, se evaluó la viabilidad celular de las células tratadas con el compuesto mediante Cell Titer-Glo y medición de luminiscencia. Las lineas celulares se evaluaron para inhibición de Crecimiento por el Compuesto 1 en al menos 3 pruebas independientes. Se incluyó una linea celular de Control (la linea celular de tumor pulmonar, A549) en cada uno de los ensayos. La respuesta del compuesto contra su linea celular de control se monitoreó estrechamente para permitir una comparación de los datos generados a través del periodo de ensayo. Todos los datos se normalizaron y presentaron como un porcentaje de Células tratadas con DMSO. Después, los resultados se expresaron como un valor GI50. El valor GI50 corrige el conteo celular en el tiempo cero. Además, se calculó el valor IC50 del Compuesto 1 para cada linea celular. Los resultados del Compuesto 1 para las lineas celulares HN seleccionadas se establecen en la Tabla 1.
Tabla 1 SD = Desviación Estándar.
SEM = Error estándar de la media.
Ensayo de apoptosis para lineas celulares con cáncer HN. Antes de la prueba, las células se hicieron crecer y expandieron en frascos de Cultivo para proporcionar cantidades suficientes de materia prima.
Después, las células se diluyeron a sus densidades deseadas y se agregaron directamente a las placas de 384 pozos manchadas con el Compuesto. A las células se les permitió crecer por 24 horas en CO2 al 5% a 37°C. La respuesta apoptótica se evaluó al cuantificar las actividades de Caspasa 3 y caspasa 7 (Caspase 3/7- Glo) en células tratadas y células control en el punto de tiempo de 24 horas. Todos los datos se normalizaron y representaron como un valor relativo para las células tratadas con DMSO . Después, los resultados se expresaron como CalX, que es la concentración mínima del Compuesto requerida para duplicar los niveles de Caspasa 3/7 en relación con aquella de las células tratadas con DMSO durante su período de tratamiento .
Los resultados de inducción de apoptosis para el Compuesto 1 en líneas celulares de Cáncer HN seleccionadas se establecen en la Tabla 2.
Tabla 2 Ensayo de proliferación y apoptosis utilizando células de tumor de paciente.
Las células de tumor crioconservadas derivadas de paciente se resucitaron del almacenamiento de nitrógeno líquido y se acondicionaron en placas recubiertas antes del tratamiento con fármaco. El potencial anti-proliferativo del compuesto se evaluó al agregar diluciones a 3 veces de una concentración inicial (30 µ?) del compuesto, por ejemplo, el Compuesto 1. La actividad mitótica de las células se evaluó al medir la incorporación de etinildioxiuridina (EdU) durante la fase S. Los pozos control no tratados recibieron un medio que contuvo DMSO (vehículo utilizado para disolver cada compuesto y EdU) . La activación potencial de apoptosis por el Compuesto se analizó al agregar diluciones a 10 veces de una concentración inicial del compuesto (por ejemplo, el Compuesto 1) at 10 µ?. La actividad apoptótica de las células se evaluó al medir la incorporación de CellEvent debido a la activación de las caspasas 3 y 7. Las células control no tratadas recibieron un medio que contuvo DMSO (vehículo utilizado para disolver cada Compuesto y CellEvent) . Después del acondicionamiento, las líneas celulares se colocaron en places en una matriz 3D en dos placas de 96 pozos. A las células se les permitió asentarse y formar estructuras esferoides por 48 horas. Luego de 48 horas después de Colocar en placas, las células se trataron con el compuesto.
Ensayo de Proliferación. Las células se trataron sólo en el Día 1. Para las últimas 48 horas del tratamiento, se agregó EdU para medir la proliferación celular. Al final del tratamiento, las placas se fijaron, se permeabilizaron y tiñeron para la captación de EdU (marcador de proliferación) y DAPI (marcador nuclear) . Las placas se sometieron a formación de imágenes a un aumento de 4X utilizando ImageXpress Micro (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Siete pilas z en 5 sitios por pozo se capturaron y desplegaron para crear las imágenes de análisis. Para el ensayo de proliferación, se analizaron las imágenes utilizando un Algoritmo de Registro de Ondas Múltiples (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para cuantificar las intensidades fluorescentes medias (MFI) de Cada pozo para EdU. Las MFI de EdU para los pozos tratados se normalizaron a aquellas de los pozos no tratados para generar las curvas de respuesta del compuesto. Como se muestra en la Tabla 3, el Compuesto 1 mostró una inhibición de proliferación en células de tumor de paciente, con valores IC50 que oscilaron de -100 a 1800 nM.
Ensayo de Apoptosis. Las células sólo se trataron en el Dia 1. Después de 48 horas de tratamiento con el compuesto, se agregó CellEvent para medir la actividad apoptótica en las células. Después de 1 hora de incubación con CellEvent, las células se tiñeron con Hoechst (tinción nuclear) por 15 minutos. Las placas se sometieron a formación de imágenes a un aumento de 4X utilizando ImageXpress Micro (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Siete pilas z en 3 sitios por pozo se capturaron y desplegaron para crear las imágenes de análisis. Para el ensayo de apoptosis, las imágenes se analizaron utilizando un Algoritmo de Registro de Ondas Múltiples (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para cuantificar las intensidades fluorescentes medias (MFI) de cada pozo para las caspasas 3 y 7 utilizando CellEvent. Las intensidades de fluorescencia media CellEvent (MFI) de los pozos tratados y controles sin tratar se promediaron y graficaron. Se observó apoptosis en algunas muestras derivadas de paciente tratadas con el Compuesto 1 a una concentración entre 0.1 - 10 µ?.
Tabla 3 5.1.3 5.1.3 Ensayos In vivo: Se llevaron a cabo estudios de xenoinjerto en ratones portadores de tumor con diferentes carcinomas de Células escamosas en cabeza y cuello (HNSCC) . Los SCID o ratones desnudos se inocularon subcutáneamente con células de HNSCC (por ejemplo, FaDu, Cal-33, Cal-27) en la región del flanco por encima de la pata trasera derecha. Después de la inoculación de los animales, los tumores se dejaron crecer hasta alrededor de 150 - 200 mm3 antes de la aleatorización . Se formuló el Compuesto 1 en CMC al 0.5% y Tween 80 0.25% en agua (como una suspensión) . A los animales se les administró oralmente el vehículo (CMC- Tween) o Compuesto 1 vez al día (QD) por 26 - 40 días. Las dosis del Compuesto 1 pudieron oscilar entre 1 y 5 mg/kg. Los tumores se midieron dos veces a la semana utilizando calibradores y los volúmenes de tumor se calcularon utilizando la fórmula de W2 x L / 2 (en donde "W" es el ancho del tumor y "L" es la longitud del tumor) . 5.1.4 Estudio Clínico Estudio para Hallar la Dosis de Fase 1A/1B, Multi-Céntrico, de Etiqueta Abierta, para Evaluar la Seguridad, Capacidad de Tolerancia, Farmacocinética y Eficacia Preliminar del Compuesto 1 Administrado Oralmente a Sujetos con Carcinoma de Células Escamosas en Cabeza y Cuello El Compuesto 1 se administrará oralmente a sujetos con carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello. Se evaluarán en este estudio la seguridad y capacidad de tolerancia del Compuesto 1 en humanos, así como la eficacia. El estudio se llevará a cabo en dos partes: aumento de dosis (Parte A) y expansión de dosis (Parte B) . Los sujetos se inscribirán secuencialmente en la Parte A. La inscripción en la Parte B se estratificará por tipo de tumor.
El Compuesto 1 se encontrará disponible en tres resistencias (0.25 mg, 1.0 mg y 5.0 mg) presentado en cápsulas de gelatina que sólo contienen el ingrediente farmacéutico activo. Las cápsulas se empacarán en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) , se ajustarán con sellos de inducción y cierres de polipropileno a prueba de niños. Los farmacéuticos de investigación las reempacarán y distribuirán de modo apropiado para cada sujeto.
Se inscribirán entre 30 y 60 sujetos en la Parte A, diseñada para establecer la toxicidad inicial.
La Parte B consistirá aproximadamente de 100 sujetos con tipos pre-especificados de tumores, incluyendo carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello, para evaluar aún más el perfil de seguridad del Compuesto 1 y proporcionar información de eficacia. La tasa de respuesta del tumor se evaluará por tipo de tumor y nivel de dosis. La población de la Parte B se definirá por la eficacia observada durante la Parte A y por los datos de estudios preclinicos anteriores.
El diseño de estudio general comprenderá de un Periodo de Selección (Día -28 al Dia 1), un Periodo de Tratamiento y Evaluación (ciclos de 28 días QD (y/o BID) hasta el avance del tumor, toxicidad inaceptable o decisión del sujeto/médico para descontinuar la administración del Compuesto 1) y un Periodo de Seguimiento y Fin del Tratamiento (procedimientos finales del tratamiento a los 21 días de la última dosis; seguimiento por 28 días después de la última dosis para la evaluación final de seguridad) .
Los sujetos comenzarán con el Compuesto 1 con dosificación QD o BID (u otro régimen adecuado) en el Dia 1 del Ciclo 1 y recibirán un tratamiento diario en ciclos de 28 días. El Compuesto 1 podrá descontinuarse cuando exista evidencia de avance de tumor, pero los sujetos podrán continuar recibiendo el fármaco de estudio siempre que el Investigador considere que derivará en un beneficio.
La administración del Compuesto 1 se descontinuará cuando exista una toxicidad inaceptable, o el sujeto decida retirarse del estudio.
El Compuesto 1 se administrará oralmente ya sea una o dos veces al día (u otro régimen de dosificación adecuado) sin un periodo de descanso entre ciclos. Cada dosis QD se tomará en la mañana con al menos 200 mL de agua, con el sujeto habiendo ayunado durante la noche (mínimo de 6 horas) . La ingesta de alimentos se retrasará hasta al menos 90 minutos después de la dosificación en los días en que se tome en casa el Compuesto 1. En los días de visita clínica, la dosis del Compuesto 1 por la mañana se administrará en la clínica después de haber completado cualesquier pruebas previas a la dosis. Se tomarán alimentos después de haber completado todas las pruebas en ayunas en ningún caso antes de los 90 minutos después de la dosificación (3 horas después de la dosificación en el Día 15) . Para los sujetos que recibieron el Compuesto 1 QD donde los problemas se relacionaron con síntomas gastrointestinales, la fatiga u otros síntomas persistieron más allá del término del Ciclo 1, la dosificación se moverá hasta un día después siempre que el sujeto pueda mantener una separación de 3 horas entre la administración del Compuesto 1 y la última ingesta de alimentos y un retraso de 90 minutos antes de ingerir aún más alimento. El Compuesto 1 podrá tomarse hasta 12 horas después si la dosificación se ha retrasado en un solo día; de otro modo debe omitirse aquella dosis.
El Compuesto 1 se administrará inicialmente como un régimen QD.
Las dosis se administrarán de manera incrementada después de la revisión satisfactoria de los datos de seguridad a partir de las dosis más bajas. Existirá un mínimo de 28 días después que se administró la primera dosis al último sujeto entre los aumentos de dosis. Dentro de cada cohorte, la inscripción se escalonará de modo que exista un mínimo de 24 horas entre el Día 1 del Ciclo 1 para cada sujeto con el fin de evaluar la toxicidad inicial.
Cada ciclo del Compuesto 1 dura 28 días y no hay un período de descanso entre ciclos. Los sujetos pueden continuar recibiendo el Compuesto 1 siempre que derive en un beneficio para el tratamiento, como se juzgue por el Investigador. La administración del Compuesto 1 se descontinuará cuando exista evidencia de avance de enfermedad, toxicidad inaceptable o cuando cualquiera del sujeto o Investigador decida descontinuarlo.
En la Parte A, las cohortes de sujetos recibirán inicialmente dosis ascendentes QD del Compuesto 1 para medir PK e identificar la MTD. En la Parte A, 0.5 mg QD es la dosis de partida del Compuesto 2. Se utilizará un diseño modificado de titulación acelerada (Simón, R. , Freidlin, B., Rubinstein, L., et al. Accelerated titration designs for Phase I clinical, triáis in oncology, J Nat Canc Institute 1997;.89, (15): 1138-1147) para establecer la toxicidad inicial. Durante la fase acelerada, se les dará a las cohortes iniciales de un sujeto el Compuesto 1 en incrementos de dosis de 100% hasta el primer caso del grado 2 del primer Ciclo o toxicidad mayor que se sospeche relacionada con el fármaco, en cuyo punto se detendrá la fase acelerada y esta cohorte particular se extenderá hasta un total de 6 sujetos. Posteriormente, iniciará un programa de aumento de dosificación estándar con aproximadamente 50% de incrementos de dosis y 6 sujetos por cohorte con el fin de establecer la NTD y MTD. También se evaluarán incrementos más pequeños y sujetos adicionales dentro de una cohorte de dosis, si es necesario, basados en toxicidad, resultados de PK/PD o hallazgos en la biopsia de tumor.
Con base en los resultados de PK y PD provisionales a partir de las cohortes de dosis inicial, el régimen de dosificación de dos veces al día (BID) también se evaluará en la parte A. Esto se iniciará en las cohortes de 6 sujetos en o por debajo del nivel de dosis diario total ya mostrado para ser tolerable, pero dividido en dos dosis iguales administradas aproximadamente con 12 horas de separación. A partir de entonces, el aumento de dosis para las cohortes de dosificación QD y BID podrá aparecer independientemente. Los programas de dosificación intermitente de intensidad dosis comparables o más bajas que la dosificación diaria continua también pueden considerarse para evaluación.
Se considerará una dosis no tolerada si 2 o más de los 6 sujetos que se evalúan en una cohorte de dosis experimentan DLT durante el Ciclo 1. Cuando se define una NTD, deberá detenerse el aumento de dosis. La MTD se definirá como la última dosis probada por debajo de la NTD con 0 ó 1 de los 6 sujetos que se evalúan experimentando DLT durante el Ciclo 1. Una dosis intermedia (es decir, una entre la NTD y el ultimo nivel de dosis antes de la NTD) o sujetos adicionales entre cualquier cohorte de dosis puede requerirse para determinar de modo más preciso la MTD de forma más precisa, cuando pueden alternarse los regímenes si los resultados PK-PD que emergen sugieren que esto puede ser apropiado .
En la Parte B, los sujetos pueden comenzar con el Compuesto 1 en un régimen QD o BID en la MTD y/o niveles de dosis menores con base en datos de seguridad, PK y PD de la Parte A. En la Parte B, se evaluarán aproximadamente 100 sujetos para seguridad y actividad antitumor después de Cada dos ciclos de terapia.
Se evaluarán para seguridad todos los sujetos quienes recibieron al menos una dosis del Compuesto 1. En la Parte A, un sujeto que se evalúa para toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como uno quien, en los primeros 28 dias después del Ciclo 1 de dosificación comenzó, ya sea (a) recibiendo al menos 21 de las 28 dosis planeadas del Compuesto 1 en la dosis especificada de Cohorte y tuvo datos suficientes para la evaluación de seguridad por el SRC, o (b) experimentó DLT relacionada con el fármaco de estudio. Los sujetos que no se evaluaron se remplazarán en la cohorte de dosificación. En la Parte B, se definió un sujeto evaluable para eficacia para la respuesta de tumor como uno quien recibió al menos un ciclo del Compuesto 1, y tuvo un valor de referencia y al menos una evaluación de la eficacia posterior al valor de referencia.
En las Partes A y B, se permitieron reducciones de dosis en cualquier ciclo, incluyendo el Ciclo 1. Las reducciones de dosis que ocurrieron en el Ciclo 1 durante la Parte A constituirá la DLT, pero a los sujetos se les permitirá continuar con el estudio en la dosis reducida. Se utilizarán los Criterios de Terminología Comunes del Instituto Nacional de Cáncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) Versión 4, 2009 para clasificar los eventos adversos.
Cuando se indique una reducción de dosis, el siguiente nivel de dosis inferior será en un programa QD o BID que se seleccionará. Para reducciones de dosis BID por debajo de la dosis de partida de 10 mg BID, 8 mg BID y 4 mg, se seleccionará BID. Se permitirán dos reducciones de dosis. Las evaluaciones PK adicionales pueden llevarse a cabo a niveles de dosis modificados con el fin de Caracterizar los perfiles de PK intrasujetos con dosis alternas.
En la Parte A, el aumento de dosis intrasujetos más allá de la dosis asignada inicialmente a un sujeto no se permitirá en el Ciclo 1. Aquellos que continúen tomando el Compuesto 1 más allá del Ciclo 1 pueden, después de la aprobación por el SRC, tener el nivel de dosis incrementado siempre que se haya mostrado que el nivel de dosis alternativo fue bien tolerado por al menos una cohorte de otros sujetos en este estudio. En estos casos, podrá llevarse a cabo una evaluación de PK adicional en el nivel de dosis mayor. En la Parte B, no se permitirá un aumento de dosis más allá de la MTD.
Los objetivos primarios de este estudio de Fase la/lb son determinar la seguridad, capacidad de tolerancia, NTD y MTD del Compuesto 1 cuando se administra oralmente a sujetos adultos y para determinar las características de PK del Compuesto 1 oral. Los objetivos secundarios son evaluar el grado de inhibición de la fosforilación de S6RP y/o 4E-BP1 para actividad de mTORCl y ??? y/u otros biomarcadores relevantes para actividad de mTORC2 en sangre, piel y/o biopsias/aspirados de tumor y para explorar la actividad antitumor del Compuesto 1 en niveles/regimenes seleccionados de dosis por el tipo de tumor. Objetivos secundarios adicionales son evaluar la inhibición de la actividad de ADN-PK en muestras de piel irradiadas por luz UV y/o biopsias/aspirados de tumor utilizando pADN-PK S2056 y otros biomarcadores relevantes para rutas de daño de ADN antes y durante el tratamiento con el Compuesto 1.
En lo siguiente, los análisis estadísticos se llevarán a cabo por fase de estudio, nivel de dosis, régimen de dosificación y cohorte de tumor cuando sea necesario o aplicable .
Las definiciones de la población de estudio fueron como sigue: (a) Población que Intentó Tratar (ITT) - Todos los sujetos que tomaron al menos una dosis del Compuesto 1 ; (b) Población de Seguridad - Todos los sujetos que tomaron al menos una dosis del Compuesto 1, los cuales son los mismos que la población ITT para este estudio; (c) Población Evaluable para Eficacia (EE) - Todos los sujetos ITT quienes cumplieron con los criterios de elegibilidad, completaron al menos un ciclo del Compuesto 1, y tuvieron un valor de referencia y al menos una evaluación de eficacia válido posterior al valor de referencia.
La inscripción de los sujetos se restringirá cuando hasta 20 sujetos evaluables se hayan inscrito en cada tipo de tumor y nivel/régimen de dosis. En la Parte B como un total, los tamaños de muestra no se basaron en cálculos estadísticos sino que más bien en consideraciones clínicas empíricas y prácticas utilizadas tradicionalmente en estudios de Fase 1 de este tipo.
Todos los sujetos evaluables para eficacia en la porción de la Parte B se incluirán para un análisis de eficacia. La eficacia se analizará por cada tipo de tumor una vez que todos los sujetos se hayan retirado del estudio o completado 6 ciclos. Intervalos de noventa y cinco por ciento de Confianza de dos colas de la tasa de respuesta se proporcionaran por tipo de tumor. Se proporcionará una descripción caso por caso de todos los sujetos quienes exhibieron una respuesta parcial o completa durante el segmento de la Parte A. Se proporcionará un análisis descriptivo de otra evidencia de actividad anti-tumor basada en evaluaciones clínicas, radiográficas, y biológicas de eficacia .
Los sujetos se evaluarán para eficacia durante ciclos numerados pares. La variable de eficacia primaria es la tasa de respuesta. La respuesta de tumor se basará en RECIST 1.1. Otras variables de eficacia complementarias, incluyendo evaluaciones CTC, se resumirán utilizando tabulaciones de frecuencia para variables categóricas o estadísticas descriptivas para variables continuas.
Tanto para la parte de aumento de dosis como para la expansión de dosis de este protocolo, los criterios de inclusión fueron: (a) Entender y firmar voluntariamente un documento de Consentimiento informado antes que se lleven a cabo cualesquier evaluaciones/procedimientos relacionados con el estudio; (b) Hombres y mujeres, de 18 años o mayores, con confirmación histológica o citológica de Carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello; (c) Consentimiento para evaluar una biopsia de tumor; (d) ECOG PS de 0 ó 1; (e) Los siguientes valores de laboratorio: (1) Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.5 x 109/L; (2) Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl; (3) Plaquetas (plt) > 100 x 109/L; (4) Potasio dentro del margen normal, o que pueda corregirse con suplementos; (5) AST/SGOT y ALT/SGPT < 2.5 x Limite Superior al Normal (ULN) o < 5.0 x ULN si se encuentra presente el tumor en hígado; (6) Bilirrubina total en suero < 1.5 x ULN; (7) Creatinina en suero < 1.5 x ULN, o eliminación en 24 hr > 50 mL/min; y (8) Prueba negativa de embarazo en orina o suero a las 72 hrs antes del tratamiento de estudio de partida en mujeres en edad reproductiva potencial; y (f) Capaces de adherirse al programa de visitas del estudio y otros requerimientos del protocolo.
Para la Parte de expansión de dosis (Parte B) de este protocolo, los criterios de inclusión fueron: (a) Consentimiento del sujeto para recuperar el tejido de tumor en archivo fijo en formalina, embebido en parafina (FFPE) , cualesquiera en bloques de tumor o especímenes seccionados/montados; y (b) Carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello confirmada histológicamente (carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello avanzado localmente, recurrente o metastásico, no susceptible a resección quirúrgica curativa; enfermedad que pueda medirse de acuerdo con RECIST vl.l; pudieron haber recibido al menos una línea anterior de quimioterapia a base de platino; la cohorte puede expandirse para inscribir un mínimo de 5 sujetos con tumores con sobreexpresión de ADN-PK; y consentimiento para someterse a biopsias de tumor pareadas (evaluación y en tratamiento) .
Las partes tanto para el aumento de dosis como para la expansión de dosis de este protocolo, los criterios de exclusión fueron: (a) Metástasis sintomática en el sistema nervioso central; (b) Pancreatitis aguda o crónica conocida; (c) Cualquier neuropatía periférica > NCI CTCAE grado 2; (d) Diarrea o mala absorción persistente > NCI CTCAE grado 2, a pesar de la administración de medicamento. Capacidad dañada para deglutir; (e) Función cardiaca dañada o enfermedades cardiacas clínicamente significativas; (f) Diabetes mellitus en tratamiento activo; (g) Otros padecimientos médicos concomitantes no controlados y/o concurrentes severos (por ejemplo, infección activa o no controlada) que pudiera provocar riesgos inaceptables de seguridad o comprometer el cumplimiento con el protocolo; (h) Tratamientos anteriores dirigidos a cáncer sistémico o modalidades de investigación < 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más corto, antes del fármaco de estudio de partida o quienes no se hayan recuperado de los efectos secundarios de tal terapia; (i) Cirugía mayor < 2 semanas antes del fármaco de estudio de partida o quienes no se hayan recuperado de los efectos secundarios de tal terapia; (j) Embarazo o lactancia; (k) Adultos con potencial reproductivo que no emplearon dos formas de Control natal; (1) Infecc ón conocida de VIH; (m) Infección por virus de hepatitis B o C (VHB/VHC) crónica conocida, a menos que ésta sea comorbididad en sujetos con HCC; (n) Cualquier padecimiento médico significativo, anormalidad de laboratorio, o trastorno psiquiátrico, incluyendo la incapacidad de deglutir cápsulas, que pudiera evitar que los sujetos participen en el estudio; (o) Cualquier padecimiento que incluya la presencia de anormalidades de laboratorio, que coloque a los sujetos en un riesgo inaceptable si participan en el estudio; (p) Cualquier padecimiento que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio; o (q) Tumor maligno secundario concurrente para el cual el sujeto se encuentra recibiendo terapia, excluyendo cáncer o carcinoma no melanomatoso en piel in situ de la cérvix.
Para la Parte de expansión de dosis (Parte B) de este protocolo, los criterios de exclusión fueron: Tratamiento anterior con agentes dirigidos para ambos complejos mTOR (inhibidores TORC1+TORC2 dobles) y/o rutas PI3K/AKT. Sin embargo, se permite el tratamiento previo con inhibidores de TORCI aislados (por ejemplo, rapálogos) en ambas partes de este estudio.
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente los pacientes que se sometieron al protocolo clínico que mostraron una respuesta positiva de tumor, tal como inhibición del crecimiento de tumor o una reducción en el tamaño de tumor. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente los pacientes que se sometieron al protocolo clínico que lograron Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable después de la administración de una cantidad efectiva del Compuesto 1. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente los pacientes que se sometieron al protocolo clínico que mostraron una sobrevivencia incrementada sin avance del tumor. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente los pacientes que se sometieron al protocolo clínico que mostraron inhibición del avance de enfermedad, inhibición del crecimiento de tumor, reducción del tumor primario, liberación de síntomas relacionados con el tumor, inhibición de factores secretados por el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como aquellas que contribuyen al síndrome carcinoide) , aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo desacelerado de tumores primarios o secundarios, apariencia reducida de tumores primarios o secundarios, severidad desacelerada o reducida de efectos secundarios de la enfermedad, detención del crecimiento de tumor y regresión de tumores, Tiempo de Avance incrementado (TTP) , Sobrevivencia Libre de Avance incrementada (PFS), y/o Sobrevivencia General incrementada (OS), entre otros.
Se han citado un número de referencia, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Las modalidades descritas en la presente no deben limitarse en alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos, los cuales se pretenden como ilustraciones de unos pocos aspectos de las modalidades descritas y cualesquier modalidades que sean funcionalmente equivalentes se abarcan por la presente descripción. En efecto, diversas modificaciones de las modalidades descritas en la presente se encuentran en adición a aquellas mostradas y descritas en la presente que serán aparentes para aquellos con habilidad en la técnica y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar un carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Célula escamosa en cabeza y cuello.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta Pl3/mTOR.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mT0R debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al paciente se le administran de alrededor de 0.5 mg/dia a alrededor de 128 mg/dia de un inhibidor de TOR cinasa.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al paciente se le administran 0.5 mg/dia, 1 mg/dia, 2 mg/dia, 4 mg/dia, 8 mg/dia, 16 mg/dia, 20 mg/dia, 30 mg/dia, 45 mg/dia, 60 mg/dia, 90 mg/dia, 120 mg/dia o 128 mg/dia de un inhibidor de TOR cinasa.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al paciente se le administra una forma de dosificación unitaria que comprende 0.25 mg, 1.0 mg, 5.0 mg, 7.5 mg o 10 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
7. Un método para mejorar los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta Pl3/mTOR.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mT0R debido a pérdida PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
10. Un método para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa, en donde menos S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada en la muestra biológica obtenida después de la administración del inhibidor de TOR cinasa en relación con la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada en la muestra biológica obtenida antes de la administración del inhibidor de TOR cinasa indica inhibición .
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mTOR.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mTOR debido a pérdida PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
13. Un método para inhibir la actividad de proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en una muestra de piel de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente y comparar la cantidad de ADA-PK fosforilado en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa, en donde menos ADNA-PK fosforilado en la muestra biológica obtenida después de la administración del inhibidor de TOR cinasa en relación con la cantidad de ADN-PK fosforilado en la muestra biológica obtenida antes de la administración del inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se actica la ruta PI3/mTOR.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta Pl3/mTOR debido a pérdida PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
16. Un método para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 o AKT en un paciente que tiene carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E-BP1 o AKT fosforilada en el paciente, y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 o AKT fosforilada en aquella del paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mT0R.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mTOR debido a pérdida PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
19. Un método para medir la inhibición de la fosforilación de DNA-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa al paciente, medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilada presente en la muestra de piel y comparar la cantidad de ADN-PK S2056 fosforilada en aquella de una muestra de piel del paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta PI3/mTOR.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello es aquel en el cual se activa la ruta Pl3/mTOR debido a pérdida PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de los mismos.
22. Un kit caracterizado porque comprende un inhibidor de TOR cinasa y medios para monitorear la respuesta del paciente a la administración del inhibidor de TOR cinasa, en donde el paciente tiene carcinoma de Células escamosas en cabeza y cuello.
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