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MX2014009944A - Inhibidores de pirazolopirimidinilo en enzima activadora de ubiquitina. - Google Patents

Inhibidores de pirazolopirimidinilo en enzima activadora de ubiquitina.

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MX2014009944A
MX2014009944A MX2014009944A MX2014009944A MX2014009944A MX 2014009944 A MX2014009944 A MX 2014009944A MX 2014009944 A MX2014009944 A MX 2014009944A MX 2014009944 A MX2014009944 A MX 2014009944A MX 2014009944 A MX2014009944 A MX 2014009944A
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Paul E Fleming
Roushan Afroze
Indu T Bharathan
Jeffrey P Ciavarri
Jeffrey L Gaulin
Mario Girard
Steven P Langston
Francois R Soucy
Tzu-Tshin Wong
Yingchun Ye
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
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Abstract

Se describen entidades químicas que inhiben la enzima activadora de ubiquitina (UAE), cada una de las cuales es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es Fórmula (II) y W, Z, XY, RY1, RY2 y RY3 se definen en la presente; composiciones farmacéuticas que comprenden las entidades químicas; y métodos para usar las entidades químicas. Estas entidades químicas son útiles para tratar trastornos, particularmente trastornos de proliferación celular, incluyendo cánceres. (ver Fórmulas).

Description

INHIBIDORES DE PIRAZOLOPIRIMIDINILO DE ENZIMA ACTIVADORA DE UBIQUITINA ANTECEDENTES La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.° de serie 61/600,070, presentada el 17 de febrero de 2012.
La ubiquitina es una proteína pequeña de 76 aminoácidos que es el miembro fundador de una familia de modificadores postraduccionales conocidas como proteínas similares a la ubiquitina (Ubi, por sus siglas en inglés) . Las Ubi tienen roles clave en el control de muchos procesos biológicos incluyen división celular, señalización celular y la respuesta inmunitaria. Las ubi son pequeñas proteínas que están unidas covalentemente a una lisina en una proteína objetivo mediante un enlace isopeptídico con una glicina de extremo C- de la ubi. La molécula de ubi altera la superficie molecular de la proteína objetivo y puede afectar propiedades tales como interacciones proteína-proteína, actividad enzimática, estabilidad y localización celular de la obj etivo .
Existen 8 enzimas activadoras de Ubi humana conocidas (conocidas como El) (Schulman, B.A. y J.W. Harper, 2009, Ubiquitin-like protein activation by El enzymes: the apex for downstream signalling pathways, Nat Rev Mol Cell Biol 10:319-331) . La ubiquitina y otras ubi se activan mediante una enzima El específica que cataliza la formación de un intermedio de acil-adenilato con la glicina de extremo C- de la ubi. La molécula de ubi activada se transfiere luego al residuo de cisteína catalítico dentro de la enzima El mediante la formación de un intermedio de enlace tioéster. El intermedio de El-ubl y una E2 interactúan, lo que da como resultado un intercambio de tioéster donde la ubi se transfiere a la cisteína de sitio activo de la E2. La ubi se conjuga luego con la proteína objetivo, ya sea directamente o junto con una ligasa E3 , mediante la formación de un enlace de isopeptídico con el grupo amino de una cadena lateral de lisina en la proteína objetivo. Las células eucariotas poseen -35 enzimas E2 de ubiquitina y >500 enzimas E3 de ubiquitina. Las enzimas E3 son los factores de especificidad de la vía de la ubiquitina que media el direccionamiento selectivo de proteínas de sustrato celular específico (Deshaies, R.J., y C.A. Joazeiro, 2009, RING domain E3 ubiquitin ligases, Annu Rev Biochem 78:399-434; Lipkowitz, S., y A.M. Weissman, 2011, RINGs of good and evil: RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression and oncogenesis, Nat Rev Cáncer 11:629-643; Rotin, D . , y S. Kumar, 2009, Physiological functions of the HECT family of ubiquitin ligases, Nat Rev Mol Cell Biol 10:398-409).
Se han identifocado dos enzimas El para ubiquitina, UAE (enzima activadora de ubiquitina) y UBA6 (Jin, J. , et ál . , 2007, Dual El activation systems for ubiquitin differentially regúlate E2 enzyme charging, Nature 447:1135-1138). UAE es la El responsable de la mayoría del flujo de ubiquitina dentro de la célula. UAE es capaz de cargar cada una de las aproximadamente ~35 enzimas E2 con la excepción de Usel, que es la única E2 concida porque trabaja exclusivamente con UBA6 (Jin et ál . , 2007). La inhibición de UAE es suficiente para afectar dramáticamente la mayoría de los procesos celulares dependientes de ubiquitina (Ciechanover, A., et ál . , 1984, Ubiquitin dependence of selective protein degradation demonstrated in the mammalian cell cycle mutant ts85, Cell 37:57-66; Finley, D., A. et ál . , 1984, Thermolability of ubiquitin-activating enzyme from the mammalian cell cycle mutant ts85, Cell 37:43-55) .
Las señales celulares generadas por ubiquitina son diversas. La ubiquitina puede estar unida a los sustrato como una entidad única o como polímeros de poliubiquitina generados mediante enlaces isopeptídicos entre el extremo C de una ubiquitina y una de las tantas lisinas en una segunda ubiquitina. Estas varias modificaciones se traducen en una variedad de señales celulares. Por ejemplo, la conjugación de una cadena de poliubiquitina unida a lisina 48 con una proteína de sustrato se asocia predominantemente con el direccionamiento de la proteína para la eliminación mediante el proteasoma 26S. Una única modificación de ubiquitina, o monoubiquinación, típicamente afecta la localización y/o función de proteínas. Por ejemplo, la monoubiquitinación modula la función de las Histonas 2a y 2b (Chandrasekharan, M.B., et ál . , 2010, Histone H2B ubiquitination and beyond: Regulation of nucleosome stability, chromatin dynamics and the trans-histone H3 methylation, Epigenetics 5:460-468), controla el transporte nucleocitoplásmico de PTEN (Trotman, L.C., et ál . , 2007, Ubiquitinat ion regulates PTEN nuclear import and tumor suppression, Cell 128:141-156), impulsa la localización de la proteína FANCD2 a sitios de daño en el ADN (Gregory, R.C., et ál . , 2003, Regulation of the Fanconi anemia pathway by monoubiquitinat ion, Semin Cáncer Biol 13:77-82) y promueve la internalización y recambio endosómico/lisosómico de algunos receptores de superficie celular tal como EGFR (Mosesson, Y., e Y. Yarden, 2006, Monoubiquitylation : a recurrent theme in membrane protein transport. Isr Med Assoc J 8:233-237) . Otras formas de poliubiquitinación incluyen cadenas de lisina 11, 29 y 63 que cumplen varios roles en la célula incluyendo el ciclo celular, reparación del ADN y autofagia (Behrends, C. , y J. . Harper, 2011, Constructing and decoding unconventional ubiquitin chains, Nat Struct Mol Biol 18:520-528; Bennett, E.J., y J.W. Harper, 2008, DNA damage : ubiquitin marks the spot, Nat Struct Mol Biol 15:20-22; Komander, D., 2009, The emerging complexity of protein ubiquitination, Biochem Soc Trans 37 : 937-953) .
La conjugación de ubiquitina iniciada por la UAE cumple un rol importante en la homeostasis de proteínas, tráfico de receptores de superficie celular, recambio del factor de transcripción y evolución del ciclo celular. Muchos de estos procesos son importantes para la supervivencia de células cancerosas y se cree que las células tumorales podrían tener mayor sensibilidad a la inhibición de UAE como resultado de su rápida tasa de crecimiento, mayores demandas metabólicas y estrés de proteínas impulsado por oncogenes . La interrupción de la homeostasis de proteínas es un enfoque terapéutico validado para el tratamiento del cáncer. VELCADE° (bortezomib) interrumpe la homeostasis de proteínas celular y está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple y linfoma de células de manto. MLN4924, un inhibidor El de la enzima activadora de Nedd8 (NAE, por sus siglas en inglés) se encuentra actualmente en ensayos oncológicos clínicos (Soucy, T.A., et ál . , 2009, An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cáncer, Nature 458:732-736; Soucy, T.A., et ál., 2009, Targeting NEDD8 -activated cullin-RING ligases for the treatment of cáncer, Clin Cáncer Res 15:3912-3916) y otras numerosas objetivos dentro del ámbito de la homeostasis de ubiquitina/proteína son de interés para la oncología (Nalepa, G. , et ál . , 2006, Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system, Nat Rev Drug Discov 5:596-613) . Los estudios preclínicos con PYZD-4409, un inhibidor de UAE, mostraron que este inducía la muerte celular en líneas celulares tanto de leucemia como de mieloma y presentó actividad antitumoral en una leucemia mieloide aguda de ratón (modelo AML) . (Xu, VI. G., et ál . , 2010, The ubiquitin-activating enzyme El as a therapeutic target for the treatment of leukemia and múltiple myeloma, Blood, 115:2251-59) . Por lo tanto, la UAE representa una oportunidad objetivo de homeostasis de proteína novedosa para el tratamiento del cáncer .
Se cree que los inhibidores de UAE también serían aplicables para el tratamiento de otras enfermedades y afecciones fuera de la oncología debido al amplio rol de la ubiquitina en el proceso celular; por ejemplo, los inhibidores de proteasomas, que al igual que los inhibidores de UAE alteran la homeostasis de proteína celular, son alentadores para el tratamiento de rechazo de trasplantes mediado por anticuerpos ( oodle, E.S., et al., 2011, Proteasome inhibitor treatment of antibody-mediated allograft rejection, Curr Opin Organ Transplant 16:434-438), daño isquémico cerebral, infección y trastornos autoinmuntarios (Kisselev, A.F., et ál . , 2012, Proteasome inhibitors : an expanding army attacking a unique target, Chem Biol 19:99-115) . La señalización y degradación dependiente de la ubiquitina son importantes para la activación de vías pro- inflamatorias tal como la vía de NF-kB lo que implica a los inhibidores de UAE como potenciales agentes antiinflamatorios ( ertz, I.E., and Dixit, V.M., 2010, Signaling to NF-kappaB: regulation by ubiquitination, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2:a003350) .
COMPENDIO En un aspecto, la invención se refiere a entidades químicas, cada una de las cuales es un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde , Y y Z se describen a continuación.
En un aspecto, la invención se refiere a composiciones que comprenden una o más de las entidades químicas y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para tratar cáncer que comprende administrarle a un paciente que necesita dicho tratamiento una o más de las entidades químicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un patrón de patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) para la Forma 1 cristalina anhidra de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazólo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 2 muestra una termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) para la Forma 1 cristalina anhidra de (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3-(trifluorometilt o) fenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo.
La Figura 3 muestra una análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) para la Forma 1 cristalina anhidra de (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4- (2- (3-(trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 4 muestra un patrón de raman para la Forma 1 cristalina anhidra de ( s . e .)-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo.
La Figura 5A muestra un patrón de raman en la región de 1450 era"1 a 1520 enf1 para la Forma 1 cristalina anhidra de (s.e.)-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 5B muestra un patrón de raman en la región de 1450 cm"1 a 1520 cm"1 para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s.e. ) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2 - (3-(trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 6A muestra un patrón de raman en la región de 1100 cm"1 a 1240 cm"1 para la Forma 1 cristalina anhidra de (s.e.)-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3 -dihidroxi -4 - (2- (3-(trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 6B muestra un patrón de raman en la región de 1100 cm"1 a 1240 cm 1 para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s.e. ) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2 - ( 3 -(trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 -ilamino) ciclopentil) metilo .
La Figura 7A muestra un patrón de raman en la región de alrededor de 700 cm"1 a 1100 cm"1 para la Forma 1 cristalina anhidra de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R,3S,4R)-2, 3-dihidroxi -4 - (2 - ( 3 - (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 7B muestra un patrón de raman en la región de alrededor de 700 era"1 a 1100 cm"1 para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) feniDpirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo.
La Figura 8 muestra un patrón de patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) feniDpirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo .
La Figura 9 muestra una termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) feniDpirazolo [1, 5-a] irimidin-7 - ilamino) ciclopentil) metilo.
La Figura 10 muestra una análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2- (3-(trifluorometiltio) fenil) pirazólo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo .
La Figura 11 muestra un patrón de raman para la Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo.
DESCRIPCIÓN Definiciones A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-3 incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-4 incluyen los grupos alquilo C1-3 mencionados anteriormente así como también butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-6 incluyen los grupos alquilo C1-4 mencionados anteriormente así como también pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares. Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen heptilo, octilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono . En algunas modalidades, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 4 átomos de carbono. El uno o más enlaces dobles carbono-carbono puede ser interno (tal como en 2-butenilo) o terminal (tal como en 1-butenilo) . Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, butadienilo y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente así como también pentenilo, pentadienilo, hexenilo y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo, octenilo, octatrienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono . En algunas modalidades, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 4 átomos de carbono. El uno o más enlaces triples carbono-carbono puede ser interno (tal como en 2-butinilo) o terminal (tal como en 1-butinilo) . Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 invluyen etinilo, propin-l-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-l-ilo, l-butin-4-ilo, 2-butin- 1 - ilo y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente así como también pentinilo, hexinilo y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo, octinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alifático" se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo tal como se definieron anteriormente. Por ejemplo, si un resto puede sustituirse con " alifático ^e" , se puede sustituir con alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6.
A menos que se especifique lo contrario, cada caso de alquilo, alquenilo o alquinilo "opcionalmente sustituido" (conjuntamente, alifático "opcionalmente sustituido") está independientemente insustituido o sustituido con 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa el grupo alquilo, alquenilo o donde Alk alquinilo, respectivamente , cada uno de mi, m2 y m3 es y independientemente 0 (es decir, RS[1.2,3] es _H) 0 ? < En algunas modalidades, mi + m2 + m3 < 2. En algunas modalidades, mi + m2 + m3 = 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquileno puede tener de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquileno puede tener de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno Ci-2 incluyen metileno y etileno. Los ejemplos de grupos alquileno Ci-4 incluyen los grupos alquileno Ci-2 mencionados anteriormente así como también trimetileno ( 1 , 3-propanodiilo) , propileno ( 1 , 2-propanodiilo) , tetrametileno ( 1 , 4-butanodiilo) , butileno ( 1 , 2-butanodiilo) , 1 , 3-butanodiilo, 2-metil-l , 3-propanodiilo y similares. Los ejemplos de grupos alquileno Cx-6 incluyen los grupos alquileno Ci-4 mencionados anteriormente así como también pentametileno ( 1 , 5-pentanodiilo) , pentileno (1, 2-pentanodiilo) , hexametileno (1 , ?-hexanodiilo) , hexileno (1, 2-hexanodiilo) , 2 , 3-dimetil-l , 4-butanodiilo y similares. En algunas modalidades ( "a, co-alquileno" ) , un grupo alquileno es un a, ?-dirradical . Los ejemplos de grupos a, ?-alquileno incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono- carbono . En algunas modalidades, un grupo alquenileno puede tener de 2 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquenileno puede tener de 2 átomos de carbono, es decir, etenodiniilo . El uno o más enlaces dobles carbono-carbono puede ser interno (tal como en 1 , 4 -but- 2 -enodiilo) o terminal (tal como en 1,4-but-l-enodiilo) . Los ejemplos de grupos alquenileno C2-4 incluyen etenodiilo, 1 , 2-propenodiilo, 1 , 3-propenodiilo, 1,4-but-1-enodiilo, 1, 4 -but -2 -enodiilo y similares. Los ejemplos de grupos alquenileno C2-6 incluyen los grupos alquenileno C2-4 mencionados anteriormente así como también 1,5-pent-l-enodiilo, 1, 4-pent-2-enodiilo, 1 , 6-hex-2 -enodiilo, 2,5-hex-3-enodiilo, 2-metil- 1 , 4-pent-2 -enodiilo y similares. En algunas modalidades ( " , ?-alquenileno" ) , un grupo alquenileno es un a, ?-dirradical . Los ejemplos de grupos , ?-alquenileno incluyen etenodiilo, 1 , 3-propenodiilo, 1, 4 -but-2 -enodiilo, 1 , 5-pent- 1-enodiilo, 1, 6-hex- 3 -enodiilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquinileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono . En algunas modalidades, un grupo alquinileno puede tener de 2 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquinileno puede tener de 2 átomos de carbono, es decir, etinodiilo. El uno o más enlaces triples carbono-carbono puede ser interno (tal como en l , 4 -but-2 - inodiilo) o terminal (tal como en 1,4-but- 1- inodiilo) . Los ejemplos de grupos alquinileno C2-4 incluyen etinodiilo, 1 , 3-propinodiilo, 1, 4-but-l-inodiilo, 1, 4-but-2-inodiilo y similares. Los ejemplos de grupos alquinileno C2-6 incluyen los grupos alquinileno C2-4 mencionados anteriormente así como también 1,5-pent-l-inodiilo, 1,4-pent- 2 -inodiilo, 1, 6-hex-2 -inodiilo, 2,5-hex-3-inodiilo, 3-metil-l, 5-hex-l- inodiilo y similares. En algunas modalidades ( "ce, co-alquinileno" ) , un grupo alquinileno es un a, ?-dirradical . Los ejemplos de grupos , ?-alquinileno incluyen etinodiilo, 1 , 3-propinodiilo, 1 , 4-but-2-inodiilo, 1 , 5-pent-l- inodiilo, 1, 6-hex- 3 -inodiilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "heteroalquileno" se refiere a un dirradical que tiene la estructura alquileno Cm [?] alquileno Cn2, donde ni y n2 son números enteros, al menos uno de los cuales es diferente a cero (alquileno C0 es un enlace covalente) , y ? es -O-, -NH-, -N(CH3)- o -S-. Heteroalquileno Co-3,0-3 se refiere a alquileno Cni [?] alquileno Cn2 , donde cada uno de ni y n2 es independientemente 0, 1, 2 o 3, siempre que ni + n2 sea 1, 2, 3 o 4. Heteroalquileno C0-2,o-2 se refiere a alquileno Cni [?] alquileno Cn2, donde cada uno de ni y n2 es independientemente O, 1 o 2, siempre que ni + n2 sea 1, 2, 3 o 4. Los ejemplos de grupos heteroalquileno incluyen -OCH2-, -NHCH2CH2-, SCH2CH2CH2, -OCH (CH3) CH2- , -CH2N(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2NHCH2CH2- , -CH2SCH2CH2CH2-, CH2OCH (CH3) CH2- , -CH2CH2NH- , CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH2OCH2CH2- , -CH (CH3) CH2S- , CH (CH3) CH2OCH2-y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con halo. En algunas modalidades ("perhaloalquilo"), todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro o cloro. En algunas modalidades ( "perfluoroalquilo" ) , todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro. Los ejemplos de grupos perfluoroalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3 y similares. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen los grupos perfluoroalquilo antemencionados así como también -CC13, -CFCl2, -CF2Cl, -CCl2CCl3 y similares. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen los grupos perhaloalquilo antemencionados así como también -CH2F, -CHF2, -CH2C1, -CH2Br, -CH (Cl) CH2Br, -CH2CH ( F) CH2Cl y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alcoxi puede tener de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alcoxi puede tener de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi Ci-4 incluyen metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares. Los ejemplos de grupos alcoxi C-6 incluyen los grupos alcoxi C1-4 mencionados anteriormente así como también pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , hexiloxi y similares. Ejemplos adicionales de grupos alcoxi incluyen heptiloxi, octiloxi y similares .
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con halo. En algunas modalidades ( "perhaloalcoxi" ) , todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro o cloro. En algunas modalidades ( "perfluoroalcoxi" ) , todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro. Los ejemplos de grupos perfluoroalcoxi incluyen -0CF3 , -0CF2CF3 , -0CF2CF2CF3 y similares. Los ejemplos de grupos perhaloalcoxi incluyen los grupos perfluoroalcoxi antemencionados así como también -0CC13, -OCFCl2, -OCF2Cl, -OCCl2CCl3 y similares. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen los grupos perhaloalcoxi antemencionados así como también -OCH2F, -OCHF2, -0CH2C1, -OCH2Br, -OCH(Cl) CH2Br, -OCH2CH(F ) CH2C1 y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquiltio puede tener de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alquiltio puede tener de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquiltio Ci-4 incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio y similares. Los ejemplos de grupos alquiltio Ci-6 incluyen los grupos alquiltio Cx-4 mencionados anteriormente así como también pentiltio, isopentiltio, hexiltio y similares. Ejemplos adicionales de grupos alquiltio incluyen heptiltio, octiltio y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "haloalquiltio" se refiere a un grupo alquiltio, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con halo. En algunas modalidades ( "perhaloalquiltio" ) , todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro o cloro. En algunas modalidades ( "perfluoroalquiltio" ) , todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno con fluoro. Los ejemplos de grupos perfluoroalquiltio incluyen -SCF3, -SCF2CF3, -SCF2CF2CF3 y similares. Los ejemplos de grupos perhaloalquiltio incluyen los grupos perfluoroalquiltio antemencionados así como también -SCC13/ -SCFC12, -SCF2C1 , -SCCl2CCl3 y similares. Los ejemplos de grupos haloalquiltio incluyen los grupos perhaloalquiltio antemencionados así como también -SCH2F, -SCHF2, -SCH2Cl , -SCH2Br, -SCH (Cl ) CH2Br, -SCH2CH(F ) CH2C1 y similares.
Los ejemplos ilustrativos de arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo fusionado, carbociclilo fusionado, heteroarilo fusionado y heterociclilo fusionado se muestran en la tabla a continuación, en la que X representa un heteroátomo tal como N, O o S. Estos ejemplos pretenden ilustrar meramente las diferencias entre los radicales y no pretenden limitar de ninguna manera cualquier otra característica mostrada, por ejemplo, posición de unión (excepto en los anillos fusionados, donde el punto de unión debe estar en el tipo de anillo mostrado) , posición del o los heteroátomos , número de heteroátomos , tamaño de anillos, número de anillos, etc.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de dichos grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo "opcionalmente sustituido" está independientemente insustituido o sustituido con 1-4, 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa el grupo arilo, cada uno de m7 , m7 " , m8 y m9 y es independientemente 0 (es decir, Rs[7'8-9] es -H) o 1.
En algunas modalidades, m7 + m7 " + m8 + m9 = 3. En algunas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 = 2. En algunas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 = 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "carbociclilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo.
En algunas modalidades ( "carbociclilo C3-8"), un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades ("carbociclilo C3-6"), un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-8 incluyen los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente así como también cicloheptilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [2.2.2] octanilo y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-io incluyen los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente así como también octahidro-??- indenilo, decahidronaftalenilo, espiro [4.5] decanilo y similares. Tal como lo ilustran los ejemplos precedentes, un grupo carbociclilo puede ser monocíclico o bicíclico (por ejemplo, que contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro) ,. o puede estar saturado o puede contener uno o más enlaces carbono- carbono dobles o triples.
En algunas modalidades ("cicloalquilo") , un grupo carbociclilo es monocíclico, saturado y tiene 3 a 8 átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades ("cicloalquilo C3-6") , un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades ("cicloalquilo C5-6"), un grupo cicloalquilo tiene de 5 o 6 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente así como también ciclopropilo y ciclobutilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente así como también cicloheptilo y ciclooctilo.
A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo "opcionalmente sustituido" está independientemente insustituido o sustituido con 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa el grupo carbociclilo, cada uno de m4 , m5 y m6 es y independientemente 0 (es decir, RS[4,5,6] es _H) 0 1 > En algunas modalidades, m4 + m5 + m6 = 2. En algunas modalidades, m4 + m5 + m6 = 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 a 4 heteroátomos del anillo, cada heteroátomo seleccionado independientemente de N, 0 y S. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo (furilo) , tiofenilo (tienilo) , pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo (piridilo) , piridazinilo, pirimdinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) , indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y similares.
Tal como lo ilustran los ejemplos precedentes, un grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 a 6 átomos del anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 a 6 átomos del anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 8 a 10 átomos del anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 9 a 10 átomos del anillo, 1-3 de los cuales son heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 9 a 10 átomos del anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos .
A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo "opcionalmente sustituido" está independientemente insustituido o sustituido con 1-4, 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa grupo heteroaril cada uno de m7 , m7 " , m8 y m9 y es independientemente 0 (es decir, Rs[7<8'91 es -H) o 1.
En algunas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 = 3. En algunas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 = 2. En algunas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "heterociclilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 a 3 heteroátomos del anillo, cada heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S, donde cada átomo de carbono del anillo que está unido a un heteroátomo del anillo también se puede unir a un grupo oxo (=0) (de modo que el átomo de carbono del anillo es el átomo de carbono de un carbonilo (grupo -C(=0)-). Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, triazolidinilo, oxadiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, triazinanilo, azepanilo, diazepanilo, diazepinilo, oxepanilo, dioxepanilo, oxazepanilo, oxazepinilo y similares. En algunas modalidades, el grupo heterociclilo tiene de 1 o 2 heteroátomos de anillo. En algunas modalidades, el grupo heterociclilo tiene de 5 a 6 átomos del anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos. menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heterociclilo "opcionalmente sustituido" está independientemente insustituido o sustituido con 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa el grupo heterociclilo, cada uno de m4 , m5 y m6 es y independientemente 0 (es decir, Rst4-5-61 es -H) En algunas modalidades, m4 + m5 + m6 = 2. En algunas modalidades, m4 + m5 + m6 = 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "arilo fusionado" se refiere a un grupo arilo en el que dos átomos del anillo adyacentes, junto con átomos adicionales, forman un carbociclo o heterociclo (como se define en referencia a "carbociclilo" y "heterociclilo", respectivamente). Los ejemplos de grupos arilo fusionados incluyen 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen- 5 - ilo , 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-6-ilo, 2 , 3 -dihidro- 1H- inden-4 - ilo, 2 , 3 -dihidro- 1H- inden- 5 -ilo. lH-inden-4-ilo, 2.2-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-ilo, 1, 1-dimetil-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-il , benzo [d] [1, 3] dioxol-4- 1,2,3 , 4-tetrahidroquinoxalin-5-ilo, 2 , 2-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-6-ilo y similares .
A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo fusionado "opcionalmente sustituido" está independientemente insustituido o sustituido con 1-4, 1-3, 1-2 o 1 sustituyente/s : representa el grupo arilo, representa el carbociclo o heterociclo, cada uno de m4 m5 , m8 y m9 es y independientemente 0 (es decir, R ,'S[4,5,8,9] es -H) o 1.
En algunas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 < 3. En algunas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 = 2. En algunas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 < 1.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "carbociclilo fusionado" se refiere a un grupo carbociclilo en el que dos átomos del anillo adyacentes, junto con átomos adicionales, forman un anillo aromático o heteroaromático (como se define en referencia a "arilo" y "heteroarilo" , respectivamente), o en el que dos átomos del anillo, junto con átomos adicionales, forman un heterociclo (como se define en referencia a "heterociclilo" ) . Los ejemplos de grupos carbociclilo fusionados incluyen 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2 , 3-dihidro- lH-inden-1-ilo, 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo, lH-inden-l-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-7-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- indol-4 -ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indol-6-ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzofuran-7-ilo y similares .
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "heteroarilo fusionado" se refiere a un grupo heteroarilo en el que dos átomos del anillo adyacentes, junto con átomos adicionales, forman un carbociclo o heterociclo (como se define en referencia a "carbociclilo" y "heterociclilo", respectivamente) . Los ejemplos de grupos heteroarilo fusionados incluyen 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- lH-indol-2 -ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzofuran-3-ilo, , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzotiofen-2 -ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzotiofen-3 -ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilo, 1,4, 5, 7-tetrahidropirano [3, 4-b] pirrol-2-ilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano [3 , 4-b] pirrol -3- ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-furo [3 , 2-c] piridin-2-ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-furo [3 , 2-c] piridin-3 - ilo, 6 , 7-dihidro-5H-furo [3 , 2-b] piran-2-ilo, 6 , 7-dihidro-5H-furo [3 , 2-b] piran-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 , 2-b] piridin-2-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidrotieno [3 , 2-b] piridin-3 - ilo, 5, 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] iran-2-ilo, 5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piran-Silo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, tal como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, "heterociclilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo en el que dos átomos del anillo adyacentes, junto con átomos adicionales, forman un anillo aromático o heteroaromático (como se define en referencia a "arilo" y "heteroarilo", respectivamente), o en el que dos átomos del anillo, junto con átomos adicionales, forman un carbociclo o heterociclo (como se define en referencia a "carbociclo" y "heterociclilo" , respectivamente) . Los ejemplos de grupos heterociclilo fusionados incluyen indolin-l-ilo, indolin-2 - ilo, indolin-3-ilo, tetrahidroisoindol-l-ilo, tetrahidroisoindol-2-ilo, dihidrobenzofuran-2 -ilo, dihidrobenzofuran-3 -ilo, dihidrobenzotien-2- ilo, dihidrobenzotien-3 -ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-l- ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo, croman-2-ilo, croman-3-ilo, croman-4-ilo, cromen-2-ilo, cromen-3-ilo, cromen-4 - ilo, tiocroman-3-ilo, isocroman-4-ilo, ??-benzo [e] [1 , 4] diazepin-2 - ilo, 2,3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-1- ilo, 2 , 3-dihidro- 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-ilo, 2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3 - ilo, 2 , 3 -dihidrofuro [2 , 3-b] piridin-3-ilo, 5,6-dihidro-4H-furo [3 , 2 -b] pirrol -6 - ilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-1 , 6 -naftiridin-3 - ilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, 2-azabiciclo [2.2.2] octan-2 -ilo, 2 -azabiciclo [2.2.2] octan-3-ilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2] octan-2 - ilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.2] octan-6-ilo, 3 , 3-dimetil-l , 3 -dihidroisobenzofuran-l-ilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuran- 3 -ilo , 6-( (trifluorometil) tio) -2, 3 -dihidrobenzofuran-3 - ilo, 2,3- dihidronafto[l,2-b] furan-3-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] -oxepin-5-ilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario cada caso de Rsl se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; cada caso de Rs2 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (c) -0R*4, (d) -N(R* )2, (e) -SR†4, (h) -N02í (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (0) -OR*4 , (p) -0-C (O) -N (R* ) 2 , (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R*4) 2 ; cada caso de Rs3 se selecciona independientemente de (a) halo, (c) -OR*4, (d) -N(R* )2, (e) -SR†\ (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-0R*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R* )-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR* , (p) -O-C (O) -N (R*4 ) 2 , (q) -N(R*4)-C(0)-0R*\ (r) -N (R*4 ) -C (O) -N (R*4 ) 2 , (aa) carbociclilo C3-6 , (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (ce) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R2_1 (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4 , (b2) R4~2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; cada caso de Rs4 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) al ifá ico Ci-4, (b2) R*4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (T) -SR†4; cada caso de Rs5 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R'4-2, (C) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3< (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R*4)-C (0)-R†4, (o) -O-C (O) -0R*4 , (p) -0-C (O) -N (R*4 ) 2 , (q) -N(R* )-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4 ) -C (O) -N (R*4 ) 2 ; cada caso de Rs6 se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-6, (b2) R*6 3, (C) -0R*6, (d) -N(R*6)2, (?) -SR†S, (f) haloalquilo Ci-3, (h) -N02í (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N(R*6)-C(0)-RT6, (o) -O-C (O) -OR*6 , (p) -O-C (O) -N (R*6) 2 , (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6 (r) -N (R*6) -C (O) -N (R*6) 2 , (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) carbociclilo de 5 a 6 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 6miembros) , (ee) arilo C6, (ff) -A-(arilo C6) , (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 6 miembros) ; donde cada caso de A se selecciona independientemente de alquileno Ci-3, heteroalquileno Co-2,o-2 -O-, -S-, -N (R*1) - y -C(O)-; y donde cada uno de (aa) -(dd) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2"\ (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R#4'2, (c) -0R*\ (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; cada caso de Rs7 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático C1-4, (b2) R#4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†\-cada caso de Rs8 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo C1-3, (gl) haloalcoxi d-3, (g2) haloalquiltio C1-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C(0)-OR*\ (p) -Q-C (O) -N (R*4 ) 2 , (q) -N(R*4)-C (O)-OR*4 y (r) -N (R*4 ) -C (0) -N (R*4 ) 2 ; y cada caso de Rs9 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-6, (b2) R'6-3, (C) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR†6, (f) haloalquilo d-3, (gl) haloalcoxi d-3, (g2) haloalquiltio d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-0R*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N(R*6)-C(0)-R†s, (o) -O-C (O) -OR*6 , (p) -O-C (O) -N (R*6) 2 , (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N (R*6) -C (O) -N (R*6) 2 , (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-8, (bb) -A- (carbociclilo C3-8) , (ce) heterociclilo de 5 a 10 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 10 miembros), (ee) arilo C6-10, (ff) -A-(arilo C6-i0) , (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5- a 10-miembros) ; donde cada caso de A se selecciona independientemente de alquileno Ci-3, heteroalquileno Co-3,o-3 , -0-, -S-, -N (R*1) - y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) -(dd) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R 2"\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 and (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R4~2, (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2 y (e) -SR14.
Cada caso de R*6} {alquilo Ci-6 R*4} {alquilo Ci-4 R*3} es independientemente -H o {alquilo Ci-3 R*2} {alquilo d-2 R*1} {metilo.
Cada caso de R†6} {alquilo d-6 R†4} {alquilo Ci-4 es independientemente R†3} {alquilo C 3 R†2} {alquilo C 1'2 Como se indica en la tabla siguiente, cada caso de {alquilo 1-3 -6-21 {alquilo 1-2 R 6-1 } {alquilo insustituido 1 independieno sustituido sustituyente/s : -4-2 < temente {alquilo 1-2 -4-11 {alquilo 1 -2-11 {alquilo 1 representa el grupo donde Alk alquilo .
Como se indica en la tabla siguiente, cada caso de R*6-3} {alquilo Ci-6} {1-3 ,#6-21 {alquilo Ci-6} {1-2 >#6-H {alquilo Ci-6} insustituido independí o sustituido sustituyente/s : ,#4-2¦ teraente {alquilo Ci-4} {1-2 ,#4- {alquilo Ci-4} {1 ,#2-11 {alquilo Ci-2} {1 representa el grupo donde Alk alquilo .
En cada uno de estos grupos, cuando un subgrupo se señala con una aparición múltiple, cada aparición se selecciona independientemente. Por ejemplo, en -N(R*6)2, los grupos R*6 pueden ser iguales o diferentes.
Se emplean a través de la presente los siguientes nombres comunes y abreviaturas para varios radicales. metilo Me -CH3 etilo Et CH2CH3 propilo Pr CH2CH2CH3 isopropilo ipr CH3C IHCH3 butilo Bu CH2CH2CH2CH3 CH isobutilo ABu I ' sec-but ilo sBu CH3CHCH2CH3 tere-butilo fcBu fenilo Ph bencilo Bn Entidades químicas A menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas en la presente pretenden incluir las entidades químicas que difieren solo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, las entidades químicas que tienen la presente estructura, salvo por el remplazo de un átomo de hidrógeno con un deuterio o tritio o el remplazo de un átomo de carbono con un carbono enriquecido con 13C- o 14C-, se encuentran dentro del alcance de la invención .
A menos que se indique la configuración estereoquímica, se pretende que las estructuras ilustradas en la presente incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, los isómeros estereoquímicos individuales, así también como mezclas enantioméricas , racémicas y diastereoméricas de las entidades químicas de la presente, se encuentran dentro del alcance de la invención. Una aclaración adicional de las nomenclatura utilizada para describir los compuestos ejemplificados en la invención, un compuesto como el de nombre " (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (naftalen-2-il) irazólo [1, 5 -a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo" describe una mezcla racémica de ambos, "rel-sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4 - (2-(naftalen-2-il)pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metil" y "rel-sulfamato de ( (1S,2S,3R,4S) -2, 3 -dihidroxi-4 - (2- (naftalen-2-il ) irazolo [1 , 5-a] i imidin- 7 - ilamino) ciclopentil ) metilo" mientras que, por ejemplo, " (s.e.)- sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - { [2- ( 1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} ciclopentil ) metilo" indica el enantiómero individual del compuesto con asignación estereoquímica especificada.
Tal como se usa en la presente, "cristalino" se refiere a un sólido donde los átomos, las moléculas o los iones constituyentes están embalados en un patrón tridimensional, regularmente ordenado y que se repite, que tiene una estructura química altamente regular. En particular, un compuesto o sal cristalina se puede producir como una o más formas cristalinas. A los efectos de esta solicitud, los términos "forma cristalina" y "polimorfo" son sinónimos; los términos distinguen entre cristales que tienen diferentes propiedades (por ej . , diferentes patrones de XRPD, diferentes resultados de exploraciones DSC) . Los pseudopolimorfos son típicamente diferentes solvatos de un material y por lo tanto las propiedades de pseudopolimorfos difieren entre sí. Por lo tanto, cada polimorfo y pseudopolimorfo diferente se considera una forma cristalina diferente en la presente.
"Sustancialmente cristalina" se refiere a compuestos o sales que son cristalinas en al menos un porcentaje en peso particular. En algunas modalidades, el compuesto o sal es sustancialmente cristalina. Los ejemplos de una forma cristalina o forma sustancialmente cristalina incluyen una forma cristalina individual o una mezcla de diferentes formas cristalinas. Los porcentajes en peso particulares incluyen 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % y 99,9 %. En algunas modalidades, sustancialmente cristalina se refiere a compuestos o sales que son al menos 70 % cristalinas. En algunas modalidades, sustancialmente cristalina se refiere a compuestos o sales que son al menos 80 % cristalinas. En algunas modalidades, sustancialmente cristalina se refiere a compuestos o sales que son al menos 85% cristalinas. En algunas modalidades, sustancialmente cristalina se refiere a compuestos o sales que son al menos 90% cristalinas. En algunas modalidades, sustancialmente cristalina se refiere a compuestos o sales que son al menos 95% cristalinas.
Los solvatos representativos incluyen, por ejemplo, hidrat etanolatos y metanolatos.
El término "hidrato" se refiere a un solvato donde la molécula de solvente es H20 que está presente en una cantidad estoiquiométrica definida e incluye, por ejemplo, hemihidratos , monohidratos , dihidratos y trihidratos.
El término "siembra" se refiere a la adición de material cristalino a una solución o mezcla para iniciar la cristalización .
Algunas modalidades de la invención se refieren a compuestos o sales, donde al menos un porcentaje particular en peso del compuesto o sal es cristalino. Algunas modalidades de la invención se refieren a un compuesto o sal, donde al menos un porcentaje particular en peso del compuesto o sal es cristalino. Los porcentajes en peso particulares incluyen 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88%, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % y 99,9 %. Cuando un porcentaje en peso particular del compuesto o sal es cristalino, el resto del compuesto o sal es la forma amorfa del compuesto o sal. Cuando un porcentaje en peso particular del compuesto o sal es una forma cristalina designada, el resto del compuesto o sal es alguna combinación de la forma amorfa del compuesto o sal y una o más formas cristalinas del compuesto o sal excluyendo la forma cristalina designada.
Cuando se identifica una forma cristalina de un compuesto o sal usando uno o más picos de XRPD dados como ángulos 2T, se entiende que cada uno de los valores 2T significa el valor dado ± 0,2 grados, a menos que se exprese lo contrario, por ejemplo, como el valor dado ± 0,3.
Cuando se identifica una forma cristalina de un compuesto o sal usando una o más temperaturas de un perfil de DSC (por ejemplo, inicio de transición endotérmica, fundición, etc.) se entiende que cada uno de los valores de temperatura significa el valor dado ± 2 °C.
Cuando se identifica una forma cristalina de un compuesto o sal usando uno o más picos de un patrón de raman expresado como cm'1, se entiende que significa el valor dado + 0,2 cnf1, a menos que se exprese lo contrario.
Cada entidad química de la presente invención es un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es -N(R*3)-; Y es cada uno de Rxl, R y R se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-3, (b2) R# ~\ (c) -OR*3, (d) -N(R*3)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo Cx-2 y (g) haloalcoxi Ci-2 ; Z es (1) arilo opcionalmente sustituí representa grupo arilo (2) arilo fusionado opcionalmente sustituido: representa el grupo arilo, representa el carbociclo o heterociclo; heteroarilo opcionalmente sustituido representa el grupo heteroarilo; X4 es -O-, -N (R*3) -, -S- o -C(0)-; y cada uno de ni y n2 es independientemente 0, 1 o 2, siempre y cuando ni + n2 = 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades, W es -N (R*1) - . En algunas modalidades, es -NH-.
En algunas modalidades, cada uno de RY1, RY2 y RY3 se selecciona independientemente de -H, (a) halo y (bl) alquilo Cx-3. En algunas modalidades, cada uno de RY1, RY2 y RY3 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl y (bl) metilo. En algunas modalidades, cada uno de RY1, RY2 y RY3 es -H.
En algunas modalidades, Z es arilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Z es fenilo opcionalmente sustituido: representa fenilo cada uno de R' S7.1a S7.1b y R- se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático C1-4, (b2) R#4'2, (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2 y (e) -SRt4; R*38'1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R*4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo x-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio C1-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†4 , (o) -0-C (O) -0R*4 , (p) -0-C(0)-N(R*4)2í (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; Rs9 1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático x-6, (b2) R*6-3 , (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR†6, (f) haloalquilo C1-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Cx-3, (h) -N02, (i) -C , (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N (R*6) -C (O) -R†6 , (o) -O-C (O) -OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N (R*6) -C (O) -OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) carbociclilo C3-8, (bb) -A- (carbociclilo C3-8) , (ce) heterociclilo de 5 a 10 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 10 miembros), (ee) arilo C6-10, (ff) -A-(arilo C6-10) , (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) ; donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteroalquileno Co-3,o-3, -0-, -S-, -N (R*1) - y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) -(dd) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R*2"1 , (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 and (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R*4"2 , (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2 y (e) -SR† .
En algunas modalidades, al menos 1 de Rs7-la, Rs7-lb, Rsa-X y Rs9-1 es -H. En algunas modalidades, al menos 2 de Rs7-la, Rs7-lb, R88"1 y n9-1 son -H.
En algunas modalidades, Rs9 1 se seleccionad de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-6, (b2) R6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR†6, (f) haloalquilo C^, (gl) haloalcoxi Ci-3/ (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N(R*6)-C(0)-R†6, (o) -O-C (O) -OR*6 , (p) -O-C (O) -N (R*6) 2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N (R*6) -C (O) -N (R*6) 2 , (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) heteroiclilo de 5 a 6 miembros, (dd) -A- (heteroiclilo de 5- to 6-miembros) , (ee) arilo C6-10, (ff) -A-(arilo C6-io) , (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) ; donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteroalquileno C0-2,o-2# "O- "S-/ ^(R*1)- y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R#2"\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, <b2) R4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4.
En algunas modalidades, cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2_1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR† ; y cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci- , (b2) R4~ 2, (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4.
En algunas modalidades, cada uno de R58"1 y R39"1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl , (bl) alquilo Ci-2, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR†2, (f) -CF3 , (gl) -0-CF3 y (g2) -S-CF3. En algunas modalidades, cada uno de Rs8 1 y Rs9 1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl , (bl) -CH3, (c) -OMe, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 y (g2) -S-CF3.
En algunas modalidades, Rs7'lb es -H. En algunas modalidades, cada uno de Rs7-la y Rs7 1b es _H.
En algunas modalidades, Rs9 1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático C^, (b2) R6-\ (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4( (f) haloalquilo C!-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2J (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R* )-C(0)-R†4, (o) -0-C(0)-OR*\ (p) -0-C (0) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-0R*\ (r) -N (R*4) -C (O) -N (R*4) 2 , (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6 , (bb) -A- (carbociclilo de C3-6) , (cc) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 to 6 miembros), (ee) arilo C6, (ff) -A-(arilo C6) , (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 6 miembros) ; donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteroalquileno C0-2,<r2, -O-, -S-, - (R*1) - y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R2~ \ (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2 ; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R#4~2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; y R*6"3 es ' donde -5- Alk representa alquilo Ci-S; y cada uno de mi, m2 y m3 es independientemente 0 o 1 En algunas modalidades, Rs9-1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático C±- l (b2) R6-3, (c) -0R*4, (f) haloalquilo C1-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio C1-3, (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6, (ff) -A- (arilo C6) y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde A se selecciona de -CH2-, heteroalquileno Co-i,o-i; -O-, -S-, -NH- y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) -(ce) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R*2'1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 and (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (gg ) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático Q1-2, (b2) R# ~\ (c) -OR*2, (d) -N(R* )2 y (e) -SR†2. En algunas modalidades, Rs9 1 se selecciona de -H, (a) -Cl, -Br, (bl) cBu, -C=C, (b2) -C(CH3)2-CF3, -C(CH3)2-0-Me, -C (CH3) 2-0-Et , -C (CH3) 2-0-Pr , -C(CH3 ) (CH2-OH) (CH2-C1) , (c) -OMe, (f) -CF3, (gl) -0-CHF2; -O-CP3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3, (aa) ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, (bb) -S-ciclopropilmetilo, (ce) pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, morfolin-4 - ilo, (ee) fenil, (ff) bencil, -O-Ph, -C(0)-Ph, (gg) piridin-2 - ilo and l-metil-lfí-pirazol-2-ilo.
En algunas modalidades, R88"1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2-1, (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR†2, (f) haloalquilo Ci-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio C1-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†2, (k) -C(0)-OR*2, (1) -C(0)-N(R*2)2, (m) -0-C(0)-R†2, (n) -N(R*2)-C(0)-R†2, (o) -0-C(0)-OR*2, (p) -0-C (0) -N (R*2) 2, (q) -N(R*2)-C(0)-OR*2 y (r) -N (R*2) -C (O) -N (R*2) 2. En algunas modalidades, Rs8-1 es -H.
En algunas modalidades, Rs7-lb es -H; y Rs8 1 es -H. En algunas modalidades, cada uno de RS7 1a y Rs7-lb es -H; y Rs8-1 es -H.
En algunas modalidades, Z es naftilo opcionalmente sustituido: representa naftilo,- cada uno de Rs7*la and Rs7-lb se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alifático C1-4 , (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4 ; R88'1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4 , (b2) R"4"2 , (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3. (g) haloalcoxi Cr3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2l (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†4, (0) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; Rs91 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4( (b2) R*4"2, (c) -OR* , (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo d-3, (g) haloalcoxi Ci-3í (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-0R*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R* ) -C (O) -R†4 , (o) -0-C(0)-0R*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 and (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) carbociclilo C3-6, (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (ce) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R#2~\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) *2'1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; siempre que al menos 1 de RS7 1a, RS7 1b, R38-1 y RS9 1 sea -H.
En algunas modalidades, al menos 2 de RS7-la, Rs7-lb, R88'1 y Rs9-1 son -H.
En algunas modalidades, Rs9-1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático C1-4, (b2) R*4-2, (c) -0R*\ (d) -N(R* )2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo C^, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -C , (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†\ (o) -0-C (O) -0R*4 , (p) -0-C (O) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R* ) 2.
En algunas modalidades, RS7 1A es -H; y RS7-LB se selecciona de -H, (a) halo y (bl) alifático Ci-2.
En algunas modalidades, cada uno de RS7-LA y RS7 1B ES _H; RS8 1 se selecciona de -H, (a) halo y (bl) alifático Ci-2; y RS9-1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R^4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (0) -R†4, (o) -0-C (O)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2. En algunas modalidades, cada uno de RS7-LA y RS7 1B es -H; RS8 1 es -H; y RS9 1 se selecciona de (a) -F, -C1, (bl) alquilo Ci-2, (c) -OR* , (d) -N(R*2)2, (f) haloalquilo Ci-2, (g) haloalcoxi Ci-2 y (k) -C(0)-0R*2. cada uno de RS7"LA y RS7-LB es -H; y cada uno de R58'1 y R39'1 se selecciona independientemente de -H, (a) halo and (bl) alifático d-2. En algunas modalidades, cada uno de RS7-LA y RS7-LB es -H; y cada uno de RS8'l y RS9'1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F y -Cl.
En algunas modalidades, Z es arilo fusionado opcionalmente sustituido : representa el grupo arilo, representa el carbociclo o heterociclo; Rs4'2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático C^, (b2) R*4"2, (c) -0R*4, (d) -N(R* )2 y (e) -SR†\- Rs5"2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R4"2, (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4 , (f) haloalquilo d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4 ) -C (O) -R†4, (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R* )2, (q) -N (R*4) -C (O) -0R*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R* )2; Rs8'2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R"4"2, (C) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR† , (f) haloalquilo Ci-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR*4 , (p) -O-C (0) -N (R*4 ) 2 , (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R*4) 2 ; Rs9 2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático C1-4, (b2) R*4"2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo C1-3, (g) halocalcoxi d-3, (h) -N02/ (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-0R*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR*4 , (p) -O-C (O) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-0R*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R* ) 2 , (aa) carbociclilo C3-6, (cc) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (cc) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R#2~\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 and (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático C 4, (b2) R4~ 2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4.
En algunas modalidades, el grupo arilo es un grupo arilo C6; el carbociclo es un carbociclo C5-6; y el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de -O-, -N (R*1) - y -S-. En algunas modalidades, el carbociclo es un carbocilo C5-6 saturado; y el heterociclo es un heterocilo saturado de 5 a 6 miembros donde el heteroátomo del anillo es -0-. En algunas modalidades, Z es indanilo, 2 , 3-dihidrobenzof ranilo o 1/3-dihidroisobenzofuranilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Rs4'2 se selecciona de -H, (a) -F, Cl, (bl) alifático d-2, (b2) R2"1, (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; Rs5-2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático d-2, <b2) R'2'1, (C) -0R*2, (d) -N(R* )2, (e) -SRT2 y (f) -CF3; Rs8-2 es -H; y Rs92 se selecciona de -H, (a) -F, Cl, (bl) alifático Ci-2, (b2) R2"1, (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR†2, (f) -CF3 y (g) -OCF3. En algunas modalidades, cada uno de Rs4-2 y Rs5-2 se selecciona independientemente de -H, (bl) alifático Ci-2 y (b2) R'2"1; y cada uno de Rs8 2 y Rs9-2 es -H. En algunas modalidades, cada uno de RS4'2 y Rs5'2 es metilo; y cada uno de RS8.2 Y RS9.2 ES .H_ En algunas modalidades, donde Z es heteroarilo opcionalmente sustituido : representa el grupo heteroarilo ,· cada uno de ' a and Rs se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; Rs8'3 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Cx-4, (b2) R 4"2, (c) -0R*\ (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo C1-3, (g) haloalcoxi C1-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†4 , (0) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R* )2, (q) -N (R*4) -C (O) -0R*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; Rs93 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R*4"2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) haloalquilo C1-3, (g) haloalcoxi C1-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R† , (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R* )-C(0)-N(R*4)2, (aa) carbociclilo C3-6, (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (ce) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático C1-2, (b2) R#2_1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R#2_1, (c) -OR*2 , (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; siempre que al menos 1 de RS7-3a, RS7 3b, RS8 3 y RS9-3 sea -H.
En algunas modalidades, Z es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 o 2 heteroátomos del anillo, cada uno seleccionado independientemente de 0, S y NR*3. En algunas modalidades, Z es tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzo [b] tiofenilo, benzofuranilo, lH-indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, al menos 2 de RS7 3A, RS7-3B, RS8 3 y RSS>'3 son -H.
En algunas modalidades, RS7 3A ES _H; y RS8 3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático d- y (f) haloalquilo d-3.
En algunas modalidades, RS7 3A es -H; RS7 3B es -H; RS8 3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4 y (f) haloalquilo d-3; y RS9"3 se seleccionad de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (f) haloalquilo d-3 Y (ee) fenilo. En algunas modalidades, Rs8-3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alquilo C1-2 y (f) -CF3. En algunas modalidades, RS7-3A es -H; RS7-3B es -H; R ' es -H o (bl) metilo; y R se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alquilo Ci-4 , (f) haloalquilo d-3 Y (ee) fenilo. En algunas modalidades, Rs9"3 se selecciona de -H, (a) -F, -Cl, (bl) metilo, etilo, ¾?? (f) -CF3 y (ee) fenilo.
En algunas modalidades, cada uno de es -H.
En algunas modalidades, Z es , donde X4 es -O-, -N(R*2)-, -S- o -C(O)-; cada uno de ni y n2 es independientemente 0, 1 o 2, siempre y cuando ni + n2 = 0 , 1 o 2 ; y cada caso de Rs7"4 se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2l (b2) R*2"1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2.
En algunas modalidades, cada caso de Rs7'4 se selecciona independientemente de (a) -F, -Cl, -Br, (bl) alifático Cx-2, (b2) R*2"1, (c) -OR*2 y (d) -N(R*2)2, donde cada caso de R#2_1 es independientemente alquilo C1-2 insustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de (a) -F, -Cl , (c) -OR*2 y (d) -N(R*2)2.
En algunas modalidades, X4 es -O-, -NH-, -S- o -C(0)-.
En algunas modalidades, ni + n2 = 1. En algunas modalidades, cada uno de ni y n2 es 0.
Los ejemplos de compuestos de las entidades químicas de la presente invención incluyen los presentados en las siguientes tablas . (rae) -reí-sulf mato de ( (1R,2R,3S,4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (quinolin-2 -il ) pirazolo [1 , 5- I -042 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (quinolin-7-il) pirazolo [1,5- I -043 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- I -044 7-ilamino) ciclopentiDmetilo (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R,3S,4R) -4- ( (2 - (benzo [b] tiofen-7-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- I -045 il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (3- (pirrolidin-1- il ) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7 - I -046 ilamino) ciclopentil ) metilo (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (3- ciclopentenilfenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin -7- I -047 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [2 - (3- ciclopentilfenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 I -048 il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil] metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (4- fluoro-2-metoxifenil)pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 070 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- clorobenzo [b] tiofen-3-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin- I- 071 7-ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2,3- dihidroxi -4 - (2 - (2 -metoxifenil ) pirazolo [1,5- I- 072 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (3- benzoilfenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) - I- 073 2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4 - { [2- ( 1H- indol -5 -il ) pirazolo [1,5 - I- 074 a] irimidin-7 - il] amino}ciclopentil] metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (1H- indol-42-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) - I- 075 2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -4- (2- (3- (ciclopropilmetiltio) fenil ) pirazolo [1,5- a] irimidin- 7- ilamino) -2,3- I- 076 dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -4 - (2 - (3- (2- etoxipropan-2 - il ) fenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- I -084 ilamino) -2, 3 -dihidroxiciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (9-oxo-9H-fluoren-2-il) pirazolo [1,5- I -085 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -4- (2- (benzofuran-2 - il ) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 - I -086 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (3- (2 -oxopirrolidin-l- il) fenil) irazolo [1, 5-a] irimidin-7- I -087 ilamino) ciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (6- clorobenzo [b] tiofen-2- il) pirazolo [1 , 5-a] irimidin- I -088 7-ilamino) -2, 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo (rae) -rel-sulfamato de { ( IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4- [ (6-metil-2-fenilpirazolo [1, 5- I -089 a] irimidin- 7- il ) amino] ciclopentil }metilo (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (3- (2-propoxipropan-2- il) fenil) irazolo [1 , 5-a] irimidin-7- I -090 ilamino) ciclopentil ) metilo Métodos generales de síntesis Estos y otros compuestos de las entidades químicas de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o mediante referencia a los esquemas que se muestran a continuación y/o mediante referencia a los procedimientos descritos en los Ejemplos a continuación.
Esquema 1 : Via general para obtener sulfamatos de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo 2-sustituidos Una vía general para la síntesis de compuestos representados por la estructura iv donde Z es un anillo arilo o heteroarilo fusionado o no fusionado opcionalmente sustituido se detalla anteriormente en el Esquema 1. El compuesto i (obtenido mediante el acoplamiento de una ciclopentilamnina adecuadamente protegida o una sal de esta con 2 -bromo- 7-cloropirazolo [1 , 5-a] pirimidina en presencia de una base adecuada como se describe más adelante en el procedimiento de los Ejemplos la y Ib) se transforma en un compuesto de fórmula iii mediante acoplamiento con un compuesto Z-M sustituido con metal por medio de una reacción catalizada con paladio. Un compuesto de la fórmula iii también puede obtenerse primero mediante la transformación i de un compuesto sustituido con metal de la fórmula ii utilizando reactivos adecuados que contienen boro o estaño, y luego el acoplamiento con un compuesto sustituido con halógeno Z-X por medio de una reacción catalizada con paladio. Los compuestos de la fórmula iv se obtienen mediante la reacción con un reactivo de sulfamatación (por ejemplo, clorosulfonamida o ver Armitage, I. et ál . , solicitud de patente estadounidense US2009/0036678, y Armitage, I. et ál . Org. Lett . , 2012, 14 (10) , 2626-2629) seguida de las condiciones de desprotección adecuadas .
Esquema 2 : Via general para obtener sulfama os de ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo 2-substituidos , sustituidos con 5-halógeno Una vía general para la síntesis de compuestos representados por la estructura ix donde Z es un anillo arilo o heteroarilo fusionado o no fusionado opcionalmente sustituido y X es un halógeno se detalla anteriormente en el Esquema 2. La ciclación de amino-pirazol v con un diéster adecuado y una base adecuada a una temperatura elevada es seguida por una reacción con un reactivo de halogenación adecuado tal como POCI3 a una temperatura elevada para proporcionar compuestos de la fórmula vii . Los compuestos de la fórmula viii se obtienen entonces mediante reacción con una ciclopentilamina protegida de manera adecuada o una sal de esta en presencia de una base adecuada. La sulfamación y desprotección siguiendo el Método 1 como se describió anteriormente proporciona compuestos de la fórmula ix.
Esquema 3 : Via general para obtener sulfamatos de ( (1R,2 ,3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo 2-substituidos, sustituidos con 5-alquilo xiii Una vía general para la síntesis de compuestos representados por la estructura xiii donde Z es un anillo arilo o heteroarilo fusionado o no fusionado opcionalmente sustituido y es un sustituyente alquilo se detalla anteriormente en el Esquema 3. La ciclación de amino-pirazol v con un ß-ceto éster sustituido de manera adecuada a una temperatura elevada es seguida por una reacción con un reactivo de halogenación adecuado tal como POCl3 a una temperatura elevada para proporcionar compuestos de la fórmula x . Los compuestos de la fórmula xii se obtienen entonces mediante reacción con una ciclopentilamina protegida de manera adecuada o una sal de esta en presencia de una base adecuada. La sulfamación y desprotección siguiendo el Método 1 como se describió anteriormente proporciona compuestos de la fórmula xiii.
Formas de estado sólido Se proporciona en la presente una cantidad importante de información de caracterización, la cual es suficiente, pero no toda esta es necesaria, para describir la Forma 1 cristalina anhidra del compuesto 1-101 ( (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S,4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazólo [1, 5 -a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo ("Forma 1").
La Figura 1 muestra un patrón difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma 1 del compuesto 1-101 obtenido usando radiación C Ka. Los picos identificados en la Figura 1 incluyen los enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1 En algunas modalidades, la Forma 1 está caracterizada por un patrón de XRPD que tiene un pico en el ángulo 2T de 20,7°. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 20,5° y 20,7°. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 16,4°, 18,0°, 20,5° y 20,7°. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7° y 23,6°. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 13,6°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7°, 21,3°, 23,6°, 24,6° y 31,8°. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente como el que se muestra en la Figura 1.
En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico de referencia con un ángulo 2T de 16,4 + 0,3°, y que tiene picos en ángulos 2T de 1,6°, 4,1° y 4,3° con respecto al pico de referencia. El término "pico de referencia" se refiere a un pico en el difractogratna de XRPD que un experto en la técnica considera que indica la forma polimórfica del material, es decir, que se diferencia del ruido del instrumento. "Relativo" significa que el ángulo 2T observado de cada pico será la suma del ángulo 2T del pico de referencia y el ángulo 2T relativo de ese pico. Por ejemplo, si el pico de referencia tiene un ángulo 2T de 16,3°, los picos relativos tendrán ángulos 2T de 17,9°, 20,4° y 20,6°; si el pico de referencia tiene un ángulo 2T de 16,4°, los picos relativos tendrán ángulos 2T de 18,0°, 20,5° y 20,7°; si el pico de referencia tiene un ángulo 2T de 16,5°, los picos relativos tendrán ángulos 2T de 18,1°, 20,6° y 20,8°; etc. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico de referencia con un ángulo 2T de 16,4 + 0,3°, y que tiene picos en los ángulos 2T de -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3° y 7,2° con respecto al pico de referencia. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico de referencia con un ángulo 2T de 16,4 + 0,3°, y que tiene picos en ángulos 2T de -2,8°, -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3°, 4,9°, 1,2°, 8,2° y 15,4° con respecto al pico de referencia. Cualquiera de los picos que un experto en la técnica considere que indican la forma polimórfica del material puede servir como pico de referencia y entonces se pueden calcular los picos relativos. Por ejemplo, si el pico de referencia tiene un ángulo 2T de 20,7°, entonces los picos relativos tendrán ángulos 2T de -4,3°, -2,1° y -0,2° con respecto al pico de referencia.
La Figura 2 muestra un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma 1 del compuesto 1-101. El termograma de DSC gráfica el flujo de calor en función de la temperatura de una muestra, el cambio en la tasa de temperatura es de alrededor de 10 °C/min. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente como el que se muestra en la Figura 2. La Figura 2 muestra un evento exotérmico con comienzo a alrededor de 192,3 °C y un pico a alrededor de 195,3 °C.
La Figura 3 muestra un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 1 del compuesto 1-101. El termograma de TGA gráfica la pérdida de peso porcentual de la muestra en función de la temperatura, el cambio en la tasa de temperatura es de alrededor de 10 °C/min. La Figura 3 muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0,4 % a 120 °C. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza mediante un perfil TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 3. Las mediciones de Karl Fischer de la Forma 1 muestran un contenido de agua de alrededor del 0,7 %.
La Figura 4 muestra un patrón de raman de la Forma 1 del compuesto 1-101. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 4. Los picos identificados en la Figura 4 en la región de 55 cm"1 a 1800 cm"1 incluyen los listados en la Tabla 2 más adelante. La Figura 5A muestra un patrón de raman de la Forma 1 del compuesto 1-101 en la región de 1450 cm"1 a 1520 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un pico a 1469,1 cm"1. La Figura 6? muestra un patrón de raman de la Forma 1 del compuesto 1-101 en la región de 1100 cm"1 a 1240 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 6A. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un pico a 1200,2 cm"1. La Figura 7A muestra un patrón de raman de la Forma 1 del compuesto 1-101 en la región de alrededor de 700 cm"1 a alrededor de 1100 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7A. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por picos a 1059,3, 954,7, 845,3 y 805,2 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por picos a 954,7 y 805,2 cm"1.
Tabla 2 En algunas modalidades, la Forma 1 del compuesto 1-101 se caracteriza por al menos uno de los siguientes rasgos (I-i)-(I-iv) : (I-i) un patrón de XRPD con picos en los ángulos 2T de 16,4°, 18,0°, 20,5° y 20,7° como se muestra en la FIGURA 1; (I-ii) un perfil DSC sustancialmente como se muestra en la FIGURA 2; (I-iii) un perfil TGA sustancialmente como se muestra en la FIGURA 3; (I-iv) un patrón de raman sustancialmente como se muestra en la FIGURA 4.
En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por al menos dos de los rasgos (I- i) - ( I- iv) . En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por al menos tres de los rasgos (I-i) - (I-iv) . En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por los cuatro rasgos (I-i) - (I-iv) .
Se proporciona en la presente una cantidad importante de información de caracterización, la cual es suficiente, pero no toda esta es necesaria, para describir la Forma 2 cristalina monohidratada del compuesto 1-101 ((s.e.)-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - (2- (3 - (trifluorometiltio) fenil) irazólo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo ("Forma 2").
La Figura 8 muestra un patrón difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma 2 cristalina monohidratada del compuesto 1-101 obtenida usando radiación Cufia. Los picos identificados en la Figura 8 incluyen los enumerados en la Tabla 3.
Tabla 3 En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 6,7°, 17,6°, 20,0° y 21,6°. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 6,7°, 11,5°, 17,6°, 19,1°, 20, 0°, 21,6°, 23,1° y 23,3°. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en ángulos 2T de 6,7°, 11,5°, 15,2°, 16,6°, 17,6°, 19, 1°, 20,0°, 20,3°, 21,6°, 23,1°, 23,3° y 25,4°. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente como el que se muestra en la Figura 8.
En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico con un ángulo 2T de 6,7 ± 0,3°, y que tiene picos en ángulos 2T de 10,9°, 13,3° y 14,9° con respecto al pico de referencia. Los términos "pico de referencia" y "relativo" tienen el mismo significado que se describió anteriormente. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico de referencia con un ángulo 2T de 6,7 ± 0,3°, y que tiene picos en ángulos 2T de 4, 8o, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 14,9°, 16,4° y 16,6° con respecto al pico de referencia. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene un pico de referencia con un ángulo 2T de un ángulo 2T de 6,7 + 0,3°, y que tiene picos en ángulos 2T de 4,8°, 8,5°, 9,9°, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 13,6°, 14,9°, 16,4°, 16,6° y 18,7° con respecto al pico de referencia. Cualquiera de los picos que un experto en la técnica considere que indican la forma polimórfica del material puede servir como pico de referencia y entonces se pueden calcular los picos relativos. Por ejemplo, si el pico de referencia tiene un ángulo 2T de 20,0°, entonces los picos relativos tendrán ángulos 2T de -13,3°, -2,4° y 1,6° con respecto al pico de referencia.
La Figura 9 muestra un perfil de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la Forma 2 del compuesto 1-101. El termograma de DSC gráfica el flujo de calor en función de la temperatura de una muestra, el cambio en la tasa de temperatura es de alrededor de 10 °C/min. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente como el que se muestra en la Figura 9. La Figura 9 muestra endotermia con un comienzo de alrededor de 81,2 °C y un pico a alrededor de 108,3 °C correspondiente a una pérdida de agua, seguida por una exotermia con un comienzo de alrededor de 151,1 °C y un pico a alrededor de 153,2 °C.
La Figura 10 muestra un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 2 del compuesto 1-101. El termograma de TGA gráfica la pérdida de peso porcentual de la muestra en función de la temperatura, el cambio en la tasa de temperatura es de alrededor de 10 °C/min. La Figura 10 muestra una pérdida de peso de aproximadamente 3,1 % (p/p) a 120 °C lo cual sugiere que la Forma 2 es un monohidrato. En algunas modalidades, la Forma 2 del compuesto 1-101 se caracteriza por un perfil de TGA sustancialmente como el que se muestra en la Figura 10. Las mediciones de Karl Fischer de la Forma 2 del compuesto 1-101 muestran un contenido de agua de alrededor de 2 , 9 % , lo cual confirma adicionalmente que la Forma 2 es un monohidrato.
La Figura 11 muestra un patrón de raman de la Forma 2 del compuesto 1-101. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 11. Los picos identificados en la Figura 11 en la región de 55 cnf1 a 1800 era"1 incluyen los listados en la Tabla 4 más adelante. La Figura 5B muestra un patrón de raman de la Forma 2 del compuesto 1-101 en la región de 1450 cm"1 a 1520 cm"1. La Figura 6B muestra un patrón de raman de la Forma 2 del compuesto 1-101 en la región de 1100 cm"1 a 1240 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 6B. En algunas modalidades, la Forma 1 se caracteriza por un pico a 1205,4 cm"1. La Figura 7B muestra un patrón de raman de la Forma 2 del compuesto 1-101 en la región de alrededor de 700 cm"1 a alrededor de 1100 cm"1. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de raman sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7B. En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por picos a 958,7 y 923,2 cm"1.
Tabla 4 En algunas modalidades, la Forma 2 del compuesto 1-101 se caracteriza por al menos uno de los siguientes rasgos (I-v) - (I-viii) : (I-v) un patrón de XRPD con picos en los ángulos 2T de 6,1°, 17,6°, 20,0° y 21,6° como se muestra en la FIGURA 8; (I-vi) un perfil DSC sustancialmente como se muestra en la FIGURA 9; (I-vii) un perfil TGA sustancialmente como se muestra en la FIGURA 10; (I-viii) un patrón de raman sustancialmente como se muestra en la FIGURA 11.
En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por al menos dos de los rasgos (I-v) - (I-viii) . En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por al menos tres de los rasgos (I-v) - (I-viii) . En algunas modalidades, la Forma 2 se caracteriza por los cuatro rasgos (I-v) - (I-viii) .
Las entidades químicas de esta invención son inhibidores útiles de la actividad de UAE. Se pretende que los inhibidores incluyan entidades químicas que reducen los efectos de promotor de la conjugación iniciada por UAE de ubiquitina para dirigirse a proteínas (por ejemplo, reducción de la ubiquitinación) , reducir la señalización intracelular mediada por la conjugación de ubiquitina y/o reducir la proteólisis mediada por la conjugación de ubiquitina (por ejemplo, inhibición de la conjugación de ubiquitina celular, señalización dependiente de ubiquitina y proteólisis dependiente de ubiquitina (por ejemplo, la vía de ubiquitina-proteasoma) ) . Por lo tanto, las entidades químicas de esta invención se pueden someter a ensayo para determinar su capacidad de inhibir UAE in vitro o in vivo o en células o modelos de animales, de acuerdo con métodos que se proporcionan en mayor detalle en la presente, o métodos conocidos en la técnica. Las entidades químicas se pueden evaluar para determinar su capacidad de unirse o modular directamente la actividad de UAE. De manera alternativa, la actividad de las entidades químicas se puede evaluar mediante ensayos celulares indirectos o ensayos que miden los efectos corriente abajo de la activación de ubiquitina promovida por UAE para evaluar la inhibición de los efectos corriente abajo de la inhibición de UAE (por ejemplo, inhibición de la proteólisis dependiente de ubiquitina) . Por ejemplo, la actividad se puede evaluar mediante la detección de sustratos conjugados con ubiquitina (por ejemplo, E2 cargada con ubiquitina o sustratos ubiquitinados) ; detección de estabilización de sustrato de proteína corriente abajo (por ejemplo, estabilización de c-myc, estabilización de ???) ; detección de la inhibición de la actividad de UPP; detección de los efectos corriente abajo de la inhibición de UAE y estabilización de sustrato (por ejemplo, ensayos indicadores, por ejemplo, ensayos indicadores de NFKB, ensayos indicadores de p27 o ensayos de pérdida de poliubiquitina celular) . Los ensayos para evaluar las actividades se describen a continuación en la sección de Ejemplos y/o se conocen en la técnica .
Derivados Se entenderá que las entidades químicas de esta invención se pueden derivar en grupos funcionales para proporcionar derivados de profármacos que son capaces de convertirse nuevamente en las entidades químicas originales in vivo. Los ejemplos de tales profármacos incluyen los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles. Más específicamente, el profármaco de la entidad química de esta invención es un carbamato o una amida del grupo -NH- de la entidad química o un éter o éster del grupo -OH de la entidad química .
Tales profármacos de carbamato del grupo -NH- de la entidad química incluyen los siguientes carbamatos : 9-fluorenilmetilo, 9- (2-sulfo) fluorenilmetilo, 9- (2,7-dibromo) fluorenilmetilo, 17- tetrabenzo [a, c, g, i] fluorenilmetilo, 2-cloro-3-indenilmetilo, benz [f] inden-3-ilmetilo, 2, 7 , di-terc-butil- [9- (10, 10-dioxo-10, 10, 10, 10-tetrahidrotioxantil) ] metilo, 1,1-dioxobenzo [b] tiofen-2-il-metilo, 2 , 2 , 2 - tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1- (1-adamantil) -1-metiletilo, 2 -cloroetilo, 1, l-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2 , 2-dibromoetilo, 1 , l-dimetil-2 , 2 , 2 -tricloroetilo, 1-metil-1- (4-bifenilil) etilo, 1- (3 , 5-di-terc-butilfenil) -1-metiletilo, 2- (2' -y 4 ' -piridil ) etilo, 2,2-bis(4'-nitrofenil) etilo, N-2 -pivaloilamino) -1, 1-dimetiletilo, 2-[(2-nitrofenil) ditio] -1-feniletilo, 2- (N, N-diciclohexilcarboxamideo) etilo, tere-butilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 3- (3' -piridil) prop-2-enilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, para-metoxibenzilo, para-nitrobencilo, para-bromobencilo, para-clorobenzilo, 2 , 4-diclorobenzilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo, fenotiazinil- (10) -carbonilo, N' -para-toluenosulfonilaminocarbonil y N' - fenilaminotiocarbonil .
Tales profármacos de amida del grupo -NH- de la entidad química incluyen las siguientes amidas: N-formilo, iV-acetilo, W-cloroacetilo, W-tricloroacetilo, -trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, ?-3-fenilpropionilo, ?-4-pentenoilo, N- picolinoilo, N-3 -piridilcarboxamido, N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo y N-para-fenilbenzoilo .
Dichos profármacos de éter del grupo -OH de la entidad química incluyen los siguientes éteres: metilo, metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil) metoximetilo, benziloximetilo, para-metoxibenciloximetilo, para-nitrobenciloximetilo, orto-nitrobenciloximetilo, (4-metoxifenoxi ) metilo , guaiacolmetilo, terc-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2 -metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis ( 2 -cloroetoxi ) metilo, 2- (trimetilsilil ) etoximetilo, mentoximetilo, tetrahidropiranilo , 3 -bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S,S-dioxide, 1- [ (2-cloro-4-metil) fenil] -4 -metoxipiperidin-4 - ilo , 1- (2 - fluorofenil ) -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1 , 4 -dioxan-2 - ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-octahidro- 7 , 8,8,-trimetil-4, 7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 1- [2- (trimetilsilil) etoxi] etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1-metil-l-benziloxietilo, l-metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-l-fenoxietilo, 2 , 2 , 2 , -tricloroetilo, 1 , l-dianisil-2 ,2,2, -tricloroetilo, 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2- fenilisopropilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (benciltio) etilo, 2-(fenilselenil) etilo, terc-butilo, alilo, propargilo, para-clorofenilo, para-metoxifenilo, para-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,5, 6 -tetrafluoro-4 - trifluoromet il ) fenilo, bencilo, para-metoxibenzilo, 3 , -dimetoxibenzilo, orto-nitrobenzilo, para-nitrobenzilo, para-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, para-cianobencilo, para-fenilbencilo, 2,6-difluorobencilo, para-acilaminobencilo, para-azidobencilo, 4-azido-3 -clorobencilo, 2-trifluorometilbenzilo , para(metilsulfinil)bencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolil, 2 -quinolinilmetilo , 1-pirenilmetilo, difenilmetilo, p, p' -dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo , alfa-naftildifenilmetilo, para-metoxifenildifenilmetilo, di (para-metoxifenil ) fenilmetilo, tri (para-metoxifenil ) metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi ) fenildifenilmetilo, 4 , 4' , 4' ' -tris (4,5-dicloroftal imidofenil) metilo, 4 , 4 ' , 4 ' ' -tri ( levulinoiloxifenil ) metilo, , 4 ' , 4 ' ' -tri (benzoiloxifenil)metilo, 4,4' -dimetoxi - 3 ' ' - [N-(imidazolilmetil) tritilo, 4 , 4 ' -dimetoxi-3 ' ' [N-imidazoliletil] carbamoil] tritilo, 1.1-bis (4 -metoxifenil) -1' -pirenilmet ilo, 4 - ( 17- tetrabenzo [a, c , g, i] fluorenilmetil ) - 4 , 4' ' -dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9 - ( 9 - fenil ) xantenilo , 9- (9-fenil- 10-oxo) antrilo, 1, 3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-para-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril ) dimetilsililo, (2-hidroxistiril ) diisopropilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo y terc-butoxidifenilsililo .
Tales profármacos de éster del grupo -OH de la entidad química incluyen los siguientes ésteres : formiato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, para-clorofenoxiacetato, fenilacetato, para-P-fenilacetato, difenilacetato , nicotinato, 3 -fenilpropionato, 4 -pentenoato, 4 -oxopentanoato, 4 , 4 - (etilenoditio) pentanoato, 5-[3-bis(4-metoxifenil ) hidroximetilfenoxi] levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4 -metoxicrotonato, benzoato, para-fenilbenzoato y 2 , 4 , 6 -trimetilbenzoato . Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de las entidades químicas de la presente, similares al éter metabólicamente lábil, ésteres del grupo -OH o carbamatos o amidas del grupo - H-, que son capaces de producir las entidades químicas originales descritas en la presente in vivo, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed. John Wiley & Sons, Inc. (1999) .
Composiciones Algunas modalidades de esta invención se refieren a una composición que comprende una entidad química de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades de esta invención se refieren a una composición que comprende un profármaco de una entidad química de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Si una sal farmacéuticamente aceptable es la entidad química de la invención que se utiliza en estas composiciones, las sales se derivan preferentemente de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por reseñas de las sales adecuadas, véase, por ejemplo, Berge et ál . , J. Pharm. Sci . 66:1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed. , A. Gennaro (ed. ) , Lippincott Williams & Wilkins (2000) ( "Remington ' s") .
Los ejemplos de sales de adición acidas incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benceno, bisulfato, butirato, citrato, canforato, sulfonato de alcanfor, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato .
Los ejemplos de sales básicas de adición adecuadas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de biciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina, etc.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tal como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite .
Las composiciones farmacéuticas de la invención están preferentemente en una forma adecuada para la administración a un sujeto receptor, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para referirse a un material que es compatible con el sujeto receptor, y es adecuado para la administración de un agente activo al sitio objetivo sin finalizar la actividad del agente. La toxicidad o los efectos adversos, si los hubiera, asociados con el portador, preferentemente corresponden a una relación riesgo/beneficio razonable para el uso pretendido del agente activo. En la técnica se conocen muchos portadores farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, Remington ' s ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a Ed. , R.C. Rowe et ál . (eds.), Pharmaceutical Press (2009) .
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar mediante métodos conocidos en la técnica tales como procesos de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización o emulsificación convencionales, entre otros. Las composiciones se pueden producir en varias formas, incluyendo gránulos, precipitados o particulados, polvos, incluyendo polvos liofilizados , secados por rotación o secados por aspersión, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formulaciones pueden opcionalmente contener estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos , agentes solubilizantes , modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos o carbonatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grases vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , sustancias basadas en celulosa, polietienglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, preferentemente a un ser humano. Dichas composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante atomización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intrarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intravenosa o subcutánea. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para que sean de acción corta, de liberación rápida o de larga duración. Adicionalmente , los compuestos pueden administrarse en medios locales en lugar de sistémicos, tales como administración (por ejemplo, mediante inyección) en el lugar del tumor.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido, tal como un aceite, un alcohol y combinaciones de estos. Se pueden incluir agentes solubilizantes tales como ciclodextrinas . Se pueden agregar tensoactivos , agentes de suspensión o agentes emulsionantes farmacéuticamente adecuados, para la administración oral o parenteral . Las suspensiones pueden incluir aceites, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensión también puede contener ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilatados . Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol . Los ésteres, tales como poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y vaselina y agua, también pueden usarse en formulaciones de suspensión.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, empleando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede utilizar cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usualmente empleados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse a efectos de la formulación. Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral por inyección tal como inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o recipientes de dosis múltiples.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluidas, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. En tales formas de dosificación sólidas, la entidad química activa se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, celulosa microcristalina y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar--agar, carbonato de calcio, polivinilpirrolidona, croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de soluciones tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, fumarato de estearilo de sodio,, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, dióxido de silicio y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
La entidad química activa también puede encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se expresó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede combinar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Como es habitual en la práctica, tales formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales además de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para preparar comprimidos y otros auxiliares para preparar comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición de manera tal que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear incluyen ceras y sustancias poliméricas.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden administrarse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se disuelva en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .
Asimismo las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma tópica, especialmente cuando la objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos a los que se accede fácilmente mediante aplicación tópica, lo que incluye enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos tópicos. Es posible formular las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores para las aplicaciones tópicas. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas para usos oftálmicos se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéu icas de la presente invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles en las aplicaciones terapéuticas que se relacionan con trastornos tal como se describe en la presente (por ejemplo, trastornos de proliferación, por ejemplo, cánceres, trastornos inflamatorios, neurodegenerativos) . El término "sujeto", tal como se utiliza en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero y, más preferentemente, un ser humano. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un ser humano. Preferentemente, la composición se formula para la administración a un paciente o sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar o experimentar una reaparición del trastorno relevante que está en tratamiento. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son las que se formulan para la administración oral, intravenosa o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química de la invención se encuentran dentro de los límites de la experimentación de rutina y, por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención. En determinadas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente otro agente terapéutico. Preferentemente, dicho otro agente terapéutico se administra normalmente a pacientes con el trastorno, enfermedad o afección que está en tratamiento .
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de la entidad química o composición suficiente, tras la administración de una dosis única o de múltiples dosis, para causar una disminución detectable en la actividad de UAE y/o la gravedad del trastorno o enfermedad que está en tratamiento. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad suficiente como para tratar una célula, prolongar o prevenir la evolución del trastorno o estado de enfermedad que está en tratamiento (por ejemplo, prevenir un crecimiento tumoral adicional de un cáncer, prevenir una respuesta inflamatoria adicional) , mejorar, mitigar o aliviar los síntomas en un sujeto del trastorno, más allá de lo que se espera en ausencia de tal tratamiento. La cantidad del inhibidor de UAE necesaria dependerá del compuesto particular de la composición dada, el tipo de trastorno que se está tratando, la vía de administración y la cantidad de tiempo necesaria para tratar el trastorno. También se debería entender que un régimen de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad de la entidad química específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, tiempo de administración, tasa de excreción, combinaciones de fármacos, criterio del médico tratante y gravedad de la enfermedad particular que está en tratamiento. En determinados aspectos donde el inhibidor se administra en combinación con otro agente, la cantidad de agente terapéutico adicional presente en una composición de esta invención típicamente no superará la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional se encontrará en el intervalo de alrededor de 50 % a alrededor de 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo.
Usos En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para inhibir o disminuir la actividad de UAE en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con una entidad química de la presente invención, o una composición que comprende una entidad química de la invención. La muestra, tal como se usa en la presente, incluye una muestra que comprende una UAE purificada o parcialmente purificada, células cultivadas o extractos de cultivos celulares; células obtenidas por biopsia o fluido obtenido de un mamífero o extractos de estos, y fluido corporal (por ejemplo, sangre, suero, saliva, orina, heces, semen, lágrimas) o extractos de estos. La inhibición de la actividad de la UAE en una muestra se puede realizar in vitro o in vivo, en la célula o in situ.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar un paciente que tiene un trastorno, un síntoma de un trastorno, que está en riesgo de desarrollar o experimentar una reaparición de un trastorno, que comprende administrarle al paciente una entidad química o composición farmacéutica de acuerdo con la invención. El tratamiento puede ser para curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, paliar, favorecer o afectar el trastorno, los síntomas del trastorno o la predisposición al trastorno. Si bien no se pretende limitarse a la teoría, se cree que el tratamiento causa la inhibición de crecimiento, ablación o destrucción de una célula o tejido in vitro o in vivo, o reduce de otro modo la capacidad de una célula o tejido (por ejemplo, una célula anómala, un tejido enfermo) de mediar un trastorno, por ejemplo, un trastorno tal como se describe en la presente (por ejemplo, un trastorno proliferativo, por ejemplo, un cáncer, trastorno inflamatorio). Tal como se usa en la presente, "inhibir el crecimiento" o "inhibición del crecimiento" de una célula o tejido (por ejemplo, una célula proliferativa, tejido tumoral) se refiere a ralentizar, interrumpir, detener o parar su crecimiento y metástasis, y no necesariamente indica una eliminación total del crecimiento .
La UAE representa una oportunidad novedosa de direccionamiento por medio de proteínas a la homeostasis para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades humanas donde la biología de ubiquitina está presente. Las aplicaciones para enfermedades incluyen aquellos trastornos donde la inhibición de la actividad de la UAE es perjudicial para la supervivencia y/o expansión de células o tejidos enfermos (por ejemplo, células que son sensibles a la inhibición de UAE; la inhibición de la actividad de UAE altera los mecanismos de la enfermedad; la reducción de la actividad de UAE estabiliza las proteínas que son inhibidores de mecanismos de la enfermedad; la reducción de la actividad de UAE da como resultado la inhibición de proteínas que son activadores de mecanismos de la enfermedad) . Las aplicaciones para enfermedades también pretenden incluir cualquier trastorno, enfermedad o afección que requiere una actividad de ubiquitinación eficaz, cuya actividad se puede regular mediante la disminución en la actividad de la UAE .
Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos que implican la proliferación celular, incluyendo trastornos que requieren una ubiquitinación y señalización o proteólisis eficaz dependiente de ubiquitina ligasa (por ejemplo, la vía de proteasoma de ubiquitina) para el mantenimiento y/o evolución de la enfermedad. Los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por proteínas (por ejemplo, activación de NFKB, activación de p27Ki , activación de p21WAF CIP1, activación de p53) que están reguladas por la actividad de UAE. Los trastornos relevantes incluyen trastornos proliferativos , entre los que se destacan los cánceres y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , osteoartritis , dermatosis (por ejemplo, dermatitis atópica, psoriasis) , trastornos proliferativos vasculares (por ejemplo, aterosclerosis , reestenosis), enfermedades autoinmunitarias , (por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de tejido u órgano)); así como inflamación asociada con la infección (por ejemplo, respuestas inmunitarias) , trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad neuronal motora, dolor neuropático, trastornos relacionados con la repetición de triplete, astrocitoma y neurodegeneracion como resultado de enfermedad hepática alcohólica) , lesión isquémica (por ejemplo, apoplejía) y caquexia (por ejemplo, ruptura acelerada de la proteína muscular que acompaña diversos estados fisiológicos y patológicos (por ejemplo, lesión nerviosa, ayuno, fiebre, acidosis, infección por VIH, aflicción por cáncer y determinadas endocrinopatías) .
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer. Tal como se usa en la presente, el término "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por una proliferación celular no controlada o no regulada, una diferenciación celular disminuida, una capacidad inapropiada de invadir el tejido circundante y/o una capacidad de establecer el nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye tumores sólidos y tumores sanguíneos. El término "cáncer" abarca enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílagos, sangre y vasos sanguíneos. El término "cáncer" abarca también cánceres primarios y metastásicos .
En algunas modalidades, el cáncer es un tumor sólido. Los ejemplos de tumores sólidos que se pueden tratar mediante los métodos de la invención incluyen cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer rectal, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata dependiente de andrógenos y no dependiente de andrógenos; cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma celular renal metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón y bronquios, incluyendo, por ejemplo, cáncer pulmonar no microcítico (NSCLS, por sus siglas en inglés) , cáncer pulmonar escamoso, cáncer pulmonar microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) , carcinoma bronquialveolar (BAC, por sus siglas en inglés) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovario, incluyendo, por ejemplo, cáncer epitelial progresivo o peritoneal primario; cáncer del cuello del útero; cáncer endometrial, cáncer de vejiga, cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello, cáncer nasofaríngeo, de la cavidad oral y faringe-tiroides ,- melanoma; cáncer neuroendócrino, incluyendo tumores neuroendócrinos metastásicos ; tumores cerebrales, incluyendo, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme en adultos y astrocitoma anaplástico en adultos; cáncer óseo y sarcoma de tejidos blandos.
En algunas modalidades, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica . Los ejemplos de neoplasias malignas hematológicas incluyen leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia mielógena crónica (LMC) , incluyendo LMC acelerada y LMC en fase blástica (CML-BP, por sus siglas en inglés) ; leucemia linfoblástica aguda (LLA) ; leucemia linfocítica crónica (LLC) ; linfomas, incluyendo: enfermedad de Hodgkin (EH) ; linfoma no Hodgkin (LNH) , incluyendo linfoma folicular y linfoma de las células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) y linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM) ; amiloidosis; macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (SMD) , incluyendo anemia refractaria (AR) , anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) , anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) , y AREB en transformación (AREB-T) ; y síndromes mieloproliferativos .
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer pulmonar, cáncer de ovario, cáncer de colon o cáncer de mama. En algunas modalidades, el cáncer es una leucemia mieloide aguda. En algunas modalidades, el cáncer es linfoma.
Dependiendo del trastorno o afección particular que está en tratamiento, en algunas modalidades, el inhibidor de UAE de la invención se administra junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas modalidades, el o los agentes terapéuticos adicionales son los que se administran normalmente a los pacientes con el trastorno o afección que está en tratamiento. Tal como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar un trastorno o afección particular se conocen como "adecuados para el trastorno o afección que está en tratamiento" .
El inhibidor de UAE de la invención se puede administrar con el otro agente terapéutico en una forma de dosificación individual, o como una forma de dosificación separada. Cuando se administra como forma de dosificación separada, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, al mismo tiempo o luego de la administración del inhibidor de UAE de la invención.
En algunas modalidades, el inhibidor de la enzima UAE de la invención se administra junto con agentes terapéuticos que se seleccionan de agentes citotóxicos, radioterapia, e inmunoterapia apropiada para el tratamiento de trastornos proliferativos y cáncer. Los ejemplos de agentes citotóxicos adecuados para usarse en combinación con los inhibidores de UAE de la invención incluyen: antimetabolitos, incluyendo, por ejemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracilo o 5-fluorouracilo/leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y metotrexato; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo, por ejemplo, etopósido, tenipósido, camptotecina, topotecán, irinotecán, doxorrubicina y daunorrubicina; alcaloides de la vinca, incluyendo, por ejemplo, vincristina y vinblastina; taxanos, incluyendo, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; agentes de platino, incluyendo, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; antibióticos, incluyendo, por ejemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina, doxorrubicina y doxorrubicina liposomal pegilada; agentes alquilantes tales como melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina , decarbazina u ciclofosfamida , incluyendo, por ejemplo, CC-5013 y CC-4047; inhibidores de la proteína tirosina cinasa, incluyendo, por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitin b; inhibidores de proteasoma, incluyendo, por ejemplo, bortezomib; talidomida y análogos relacionados; anticuerpos, incluyendo, por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona y temozolomida.
Otros ejemplos de agentes con los que se pueden combinar los inhibidores de la invención incluyen agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides , bloqueadores de TNF, 11-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunodepresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, y sulfasalazina ; agentes antibacterianos y antivirales, y agentes para el tratamiento de Alzheimer, tales como donepezil, galantamina, memantina y rivastigmin .
Con el fin de que esta invención se comprenda en su totalidad, se establecen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos tienen fines únicamente ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención de manera alguna.
EJEMPLOS Abreviaturas y nomenclatura Los compuestos que se sintetizaron como mezclas racémicas se especifican como "(rae)-" en el nombre correspondiente. Se utilizaron denominaciones estereoquímicas R/S para definir la estereoquímica relativa de las moléculas. Se entenderá que, a menos que se indique lo contrario, los compuestos son mezclas racémicas que contienen el compuesto con la estereoquímica designada junto con su enantiómero. Los compuestos que se sintetizaron como entantiómeros individuales se especifican como "(s.e)" en el nombre correspondiente.
AA acetato de amonio ACN acetonitrilo d doblete dd doblete de dobletes DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etilo FA ácido fórmico J constante de acoplamiento hr horas Hz hertz LAH hidruro de litio y aluminio LCMS cromatografía líquida espectro de masas LDA diisopropilamida de litio multiplete MeOH metanol s singlete t triplete THF tetrahidrofurano q cuarteto Métodos analíticos Los datos de LCMS se obtuvieron ya sea (i) usando Agilant 1100 LC (columna: Waters Symmetry, 3,5 µp? C18 100 X 4,6 mm) y Waters ZQ MS utilizando los siguientes gradientes: Método de ácido fórmico (FA) : Composición de fase móvil A: 99 % de H20 + ACN al 1% [+ ácido fórmico al 0,1 %] ; Composición de fase móvil B: ACN al 95 % + 5 % de H20 [+ ácido fórmico al 0,1 %] . Gradiente lineal: 5-100 % B, corrida de 10 minutos a 1 mL/minuto.
Método de acetato de amonio (AA) : Composición de fase móvil A: 99 % H20 + ACN al 1% [+ acetato de amonio 10 mM] Composición de fase móvil B : ACN al 95 % + 5 % de H20 [+ acetato de amonio 10 mM] . Gradiente lineal: 5-100 % B, corrida de 10 minutos a 1 mL/minuto; o (ii) usando un Agilant 1100 LC (columna: Luna C18(2) 100A, 150x4,60 mm, 5 micrones) y Agilant 1100 LC/MS utilizando el siguiente gradiente: Método de ácido fórmico 2 (FA2) : Composición de fase móvil A: 99 % H20 + ACN al 1% [+ ácido fórmico al 0,1 %] ; Composición de fase móvil B: ACN al 95 % + 5 % de H20 [+ ácido fórmico al 0,1%] . Gradiente lineal: 5-100 % B, corrida de 20 minutos a 1 mL/minuto .
La HPLC preparativa se llevó a cabo usando una columna Phenominex Luna C18.
El espectro de NMR se muestra mediante NMR de protones, utilizando un espectrómetro de Bruker Avance 300 MHz equipado con una sonda QNP de 5 mm y un espectrómetro Bruker Avance II de 400MHz equipado con una sonda QNP de 5mm para la medición; los valores d se expresan en ppm.
Difracción de Rayos X en polvo. La XRPD se llevó a cabo utilizando un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance utilizando radiación CuKa (40 kV, 40 mA) , goniómetro T - 2 T y divergencia de V4 y ranuras para conectar, un monocromador Ge y un detector Lynxeye . Las muestras se corrieron en condiciones ambientales como muestras en placas planas utilizando polvo. La muestra se coloca cuidadosamente en una cavidad perforada en oblea de silicio (510) sin blanco pulida. La muestra se rotó en su propio plano durante el análisis. Los datos se recogieron en un rango angular de 2 a 42 °2T, en etapas fraccionadas de 0,05 °2? y un tiempo de recolección de 0,5 s/etapa. La recolección de datos se llevó a cabo usando el software Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1. El análisis y representación de datos se llevó a cabo utilizando el software Diffrac Plus EVA vl3.0.0.2 o vl5.0.0.0.
El espectro de raman se recogió utilizando un Microscopio ThermoScientific DXR Raman con los siguientes parámetros: láser de 780 nm; nivel de potencia láser de 20,0 mW; filtro de 780 nm; difracción de 400 líneas/nm; abertura del espectrógrafo de 50 µp? de orificio; tiempo de exposición de 30 segundos; y número de exposiciones igual a 2. El rango de desplazamiento raman fue de 55,13 a 3411,62 cm"1. El software de control de instrumentos y análisis de datos es OM IC 8.3.
Análisis térmico. Los eventos térmicos se analizaron usando calorimetría de escaneo diferencial (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) . Los datos de DSC se recogieron en un Mettler DSC 823E. Comúnmente, se calentaron 0,5-5,0 mg de la muestra en un molde de aluminio con una pequeña perforación a 10 °C/min desde 25 °C hasta 300 °C. Se mantiene una purga de muestra de nitrógeno a 50 mL/min sobre la muestra. El software de control de instrumentos y análisis de datos es STARe v9.20. Los datos de TGA se recogieron en un Mettler TGA/SDTA 851e. Comúnmente, se cargaron 5-30 mg de la muestra en un crisol de aluminio pre-pesado y se calentó a 10 °C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantiene una purga de muestra de nitrógeno a 50 mL/min sobre la muestra. El software de control de instrumentos y análisis de datos es STARe V9.20.
Métodos de síntesis Ejemplo la. Síntesis de (s . e . ) - { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il }metanol Paso 1: (s . e . ) - (IR, 2S , 3R, 4R) -l-amino-2 , 3- (isoproplidenil) dihidroxi-4-hidroximetil ciclopentano A una mezcla de (s . e .) -clorhidrato de ( IR, 2S, 3R, 5R) -3 -amino-5- (hidroximetil) ciclopentano-1, 2-diol (7,00 g, 38,1 mmol; obtenido como un enantiómero individual según el método descrito en WO2008/01912 ) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (8,23 g, 43,3 mmol) en metanol (43 mL) se le agregó 2 , 2-dimetoxipropano (32,3 mL, 263 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se neutralizó con NH3/MeOH 7 M y se concentró hasta la sequedad. El residuo se absorbió en K2C03 2M (50ml) y se extrajo con EtOAc/CH2CH2 1:1 (3X50ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (s . e . ) - ( IR, 2S , 3R, 4R) -l-amino-2 , 3- (isoproplidenil) dihidroxi-4-hidroximetil ciclopentano (6,8 g, rendimiento del 95 %) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d 4,49 - 4,40 (m, 1H) , 4,16 - 4,05 (m, 1H) , 3,44 - 3,37 (m, 2H) , 3,25 -3,16 (m, 1H) , 2,52 - 2,42 (m, 1H) , 2,16 - 2,04 (m, 2H) , 1,32 (s, 3H) , 1, 18 (s, 3H) .
Paso 2: (s .e . ) -{ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il}metanol A una suspensión de (IR, 2S, 3R, 4R) -l-amino-2 , 3- ( isoproplidenil) dihidroxi- -hidroximetil ciclopentano (2,76 g, 14,7 mmol) en etanol (46,5 mL) se le agregó trietilamina (4,28 mL, 30,7 mmol) y 2-bromo-7-cloropirazolo [1, 5-ajpirimidina (3,58 g, 15,4 mmol; obtenido mediante el método descrito en J. Med. Chem. 2010, 53, 1238-1249) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3,5 hr y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo y luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar (s.e.) -{ (3aR,4R,6R,6aS) -6- [ (2 -bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) amino] -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4 - il }metanol (5,0 g, 88 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+ 383; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,64 - 4,56 (m, 1H) , 4,55 - 4,48 (m, 1H) , 4,15 - 4,05 (m, 1H) , 3,75 - 3,61 (m, 2H) , 2,63 - 2,53 (m, 1H) , 2,41 -2,31 (m, 1H) , 1,88 - 1,78 (m, 1H) , 1,51 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) .
Ejemplo Ib. Síntesis de (rae) -{(3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il }metaño1 El método utilizado para la síntesis de (s.e.)-{ (3aR, R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il ) amino] -2 , 2 -dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il}metanol como un enantiómero individual se siguió para generar (rae) -reí- { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il}metanol partiendo de (rae) -rel-clorhidrato de (IR, 2S, 3R, 5R) - 3 -amino- 5- (hidroximetil ) ciclopentano- 1 , 2 -diol .
Método A [Ejemplo 2] El siguiente procedimiento describe la síntesis de los compuestos enantioméricamente puros, partiendo de (s.e.)-{ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- il) amino] -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il }metanol . El mismo procedimiento se utiliza para sintetizar los compuestos racémicos partiendo de (rae) -{ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2 -bromopirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2 , 2 -dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il}metanol .
Ejemplo 2a. Síntesis de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) 2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (1-naf il) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il] amino}ciclopentil)metilo (1-98) enantiómero individual Paso 1: (s .e) - ( (3aR,4R, 6R,6aS) -2,2-dimetil-6-{ [2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} e rahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il) metanol El vial de microondas se cargó con { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazólo [1 , 5-a] pirimidin- 7- il ) amino] -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol -4 - il }metanol (1,50 g, 3,91 mmol) , ácido 1-naftalenoborónico (1,01 g, 5,87 mmol) , [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) , en complejo con diclorometano (1:1) (0,160 g, 0,196 mmol), carbonato de cesio (2,55 g, 7,83 mmol) y dioxano/agua (6:1, 25 mL) . La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 90 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar (s . e) - ( (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6- { [2- ( 1 -naftil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] amino} tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4 -il) metanol (1,5 g, 89 % de rendimiento). LCMS : (AA) M+l 431.
Paso 2: (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4-{ [2- (1-naftil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] aminoJciclopen il) metilo (1-98) A un vial cargado con (s . e . ) - ( (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6-{ [2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7 - il] amino} tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4 - il) metanol (1,76 g, 4,09 mmol) en N, N-dimetilformamida (7,20 mL) se le agregó clorosulfonamida (1,42 g, 12,3 mmol; obtenido mediante el método descrito en in J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15391) . Luego de 1 hora, la reacción se inactivo con metanol (5 mL) . Se agregó ácido clorhídrico 6,0 en agua (3,41 mL, 20,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío y el material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ( s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - { [2- (1-naftil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 - il] aminojciclopentil) metilo . LCMS : (AA) M+l 470; ¾ NMR (400 MHz , MeOD) d 8,48 - 8,40 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,99 - 7,90 (m, 2H) , 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,60 - 7,47 (m, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,24 - 4,06 (m, 3H) , 4,04 - 3,99 (m, 1H) , 3,96 - 3,89 (m, 1H) , 2,55 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,35 (m, 1H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) .
Ejemplo 2b-A. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (1-naf il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] aminojciclopentil) metil (1-2).
Se siguió el procedimiento del Método A, excepto que se usa (rae) - { (3aR, R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il}metanol en lugar de (s . e . ) - { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol -4 - il }metanol . LCMS: (AA) M+l 470; ½ NMR (400 MHz, MeOD) d 8,48 - 8,40 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,99 - 7,90 (m, 2H) , 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,60 - 7,47 (m, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,24 - 4,06 (m, 3H) , 4,04 - 3,99 (m, 1H) , 3,96 - 3,89 (m, 1H) , 2,55 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,35 (m, 1H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) .
Método B [Ejemplo 2b-B] Ejemplo 2b-B. Síntesis alternativa de (rae) -rel-sulfamato ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5- a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil) metilo (1-2) .
A una solución de n-butillitio en hexano 2,50 M (49,9 mL, 125 mmol) en tetrahidrofurano (49,9 mL) enfriada hasta -78 °C se le agregó acetonitrilo (6,52 mL, 125 mmol) por goteo. La mezcla resultante turbia se agitó durante 30 minutos. Se agregó por goteo a-naftoato de etilo (8,87 mL, 49,9 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se inactivo con ácido acético (50 mL) y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/metanol al 5-15 %) para proporcionar 1-naftoilacetonitrilo (6,99 g, 72 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,90 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,71 - 7,64 (m, 1H) , 7,57 (dt, J = 15,5, 7,2 Hz, 2H) , 4,21 (s, 2H) .
Paso 2: 2- (1-naftil) -7-oxo-4 , 7-dihidropirazolo [1 , 5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo Se calentaron 1-naftoilacetonitrilo (161 mg, 0,825 mmol) e hidrazina (0,11 mL, 3,5 mmol) en etanol (1,1 mL) a 70 °C en un vial sellado durante 60 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se retiró el solvente. El material en bruto se absorbió en 5 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar 3- (1-naftil) -lH-pirazol-5-amina que se disolvió en ácido acético (0,375 mL, 6,60 mmol) . Se agregó etoximetilenmalonato de dietilo (0,182 mL, 0,907 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas en un vial sellado. Durante la reacción se formó un precipitado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se recogió en un embudo Buchner y se lavó con alcohol de grado de reactivo para proporcionar 2- (1-naftil) -7-oxo-4 , 7-dihidropirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo (166 mg, 60 % de rendimiento). H MR (300 MHz , DMSO) d 8,73 -8,66 (m, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 2H) , 7,87 - 7,78 (m, 1H) , 7,68 - 7,52 (m, 3H) , 6,71 (s, 1H) , 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Paso 3: Ácido 2- (1-naftil) -7-oxo-4 , 7-dihidropirazolo [1 , 5-a] pirimidina-6-carboxilico Se agitó 2 -( 1-naftil ) -7-oxo-4 , 7-dihidropirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo (163 mg, 0,489 mmol) en NaOH 4 M (2,4 mL) y etanol (1,2 mL) a 100 °C en un vial sellado durante 5 horas durante las cuales se formó un precipitado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y una solución saturada de cloruro de amonio para llevar el pH a alrededor de 4. El precipitado se recogió en un embudo Buchner para proporcionar ácido 2- (1-naftil) -7-oxo-4 , 7- dihidropirazolo [1 , 5-a] irimidin-6-carboxílico (145 mg, 97 % de rendimiento). XH MR (400 MHz, DMSO) d 8,74 (s, 1H) , 8,72 - 8,64 (m, 1H) , 8,03 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,69 - 7,52 (m, 3H) , 6,80 (s, 1H) .
Paso 4: 2- (naftalen-l-il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7 (4H) -ona Se agitó ácido 2 - ( 1-naftil) -7-oxo-4 , 7-dihidropirazolo [1 , 5-a] irimidin-6-carboxílico (2,00 g, 6,55 mmol) en dimetilsulfóxido (5,06 mL, 71,2 mol) en un recipiente de reacción sellado de 350 mL. Se disolvió cloruro de sodio (0,545 g, 9,33 mol) en agua (2,26 mL) y se agregó a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a 150 °C durante 3 días, y durante este tiempo se agregaron 8 mL adicionales de DMSO junto con 15 mL adicionales de agua. El precipitado resultante se recogió en un embudo Buchner para proporcionar 2 - (naftalen-1- il ) irazolo [1 , 5-a] irimidin-7 (4H) -ona (1,48 g, 87 %) . LCMS: (AA) M+l 262.
Paso 5: 7-cloro-2- (1-naftil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidina Se calentó 2 - (naftalen-l-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 (4H) -ona (4,0 g, 15 mmol) en cloruro de fosforilo (28 mL) en un vial sellado a 105 °C y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción en bruto se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo. El sólido resultante se recogió en un embudo Buchner para proporcionar 7-cloro-2- (1-naftil) irazolo [1 , 5-a] pirimidina (4,3 g, 100% de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 280.
Paso 6: (rae) -reldi-benzoato de (1S , 2R, 3R, 5R) -3- (hidroximetil) -5-{ [2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino}ciclopentano-l , 2-diilo Una mezcla de (rae) -clorhidrato de reldi-benzoato de (IR, 2S, 3R, 5R) -3-amino-5- (hidroxi metil) ciclopentano- 1 , 2-diilo (0,300 g, 0,767 mmol ; obtenido como la mezcla racémica utilizando el método descrito en la publicación PCT n.° W02008/019124) , 7-cloro-2- (1-naftil) pirazolo [1, 5-a] pirimidina (0,165 g, 0,590 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0,360 mL, 2,06 mmol) en N-metilpirrolidina (0,80 mL) se calentó en un vial de reacción sellado a 90 °C y se agitó durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió con entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/hexanos al 0-60 %) para proporcionar (rae) -reldi-benzoato de ( 1S , 2R, 3R, 5R) -3- (hidroximetil) -5- { [2- (1-naftil) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino}ciclopentano-l, 2-diilo (0,086 g, 24 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 599; ¾ NMR (300 MHz , CDCl3) d 8,69 - 8,57 (m, 1H) , 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,09 - 7,98 (m, 2H) , 7,97 - 7,84 (m, 4H) , 7,83 - 7,78 (m, 1H) , 7,63 -7,32 (m, 10H) , 6,82 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 5,76 -5,66 (m, 1H) , 5,65 - 5,57 (m, 1H) , 4,41 - 4,28 (m, 1H) , 3,97 - 3,84 (m, 1H) , 3,80 - 3,66 (m, 1H) , 3,19 - 3,07 (m, 1H) , 2,75 - 2,59 (m, 2H) , 1,92 - 1,80 (m, 1H) .
Paso 7: (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (1-naftil) irazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il] amino}ciclopen il)metilo (1-2) A una solución de reldi -benzoato de (1S, 2R, 3R, 5R) -3-(hidroximetil ) - 5- { [2-(l-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} ciclopentano- 1 , 2 -diilo (0,243 g, 0,406 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,4 mL) enfriada a 0 °C se le agregó clorosulfonamida (141 mg, 1,22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró al vacío. NaOH 1,0 M (2 mL) y metanol (2 mL) se agregaron a la reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la hidrólisis de benzoato estuviera completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en metanol y se filtró a través de un filtro de jeringa. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: MeOH:CH2Cl2 al 0-8 %) para proporcionar (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (1-naftil) pirazólo [1 , 5-a] irimidin-7-il] amino}ciclopentil ) metilo (59 mg, 31 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 470; XH MR (400 MHz , MeOD) d 8,48 - 8,40 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 7,99 - 7,90 (m, 2H) , 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,60 - 7,47 (m, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,24 - 4,06 (m, 3H) , 4,04 - 3,99 (m, 1H) , 3,96 - 3,89 (m, 1H) , 2,55 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,35 (m, 1H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) .
Método C [Ejemplo 3] Ejemplo 3. Síntesis de (s . e .) -sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4-{ [2- (4-cloro-l-naftil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}-2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-108) .
Paso 1: (s . e . ) - ( (3aR, R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6-{ [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} etrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il)me anol .
A una solución de (s . e . ) - { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- [ (2-bromopirazólo [1, 5-a] pirimidin- 7 - il ) amino] -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il}metanol (500 mg, 1,30 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 mL) se le agregó bis (pinacolato) diboro (663 mg, 2,61 mol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (102 mg, 1,46 mmol) y acetato de potasio (630 mg, 6,40 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20 horas y durante este tiempo se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio { II) (114 mg) en dos partes. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite para proporcionar (s . e . ) - ( (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2 -dimetil-6 - { [2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) pirazólo [1,5-a] pirimidin-7-il] amino} tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il) metanol (2 g) que se utilizó sin purificación.
Paso 2: (s . e . ) - [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- { [2- (4-cloro-l-naftil) pirazolo f1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il]metanol Se cargó un vial de microondas con ( (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6- { [2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -iDpirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 - il] amino}tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3 ] dioxol-4 -il ) metanol (0,25 g, 0,58 mmol) , 1-cloro-4 -yodo-naftaleno (0,38 g, 1,30 mmol), [1,1·-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , en complejo con diclorometano (1:1) (29 mg, 0,036 mmol), carbonato de cesio (0,70 g, 2,2 mmol), 1,4-dioxano (4,0 mL, 50 mmol) y agua (0,60 mL, 30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó en un microondas a a 110 °C durante 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos al 0-80 %) para proporcionar ( s . e . ) - [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6 - { [2 -(4 -cloro-l-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il] metanol (0,450 g, 167 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 465.
Paso 3: (s . e .) -sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [2- (4-cloro-l-naftil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-108) .
El compuesto del título se sintetizó a partir de (s.e.)-[ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6-{ [2- (4 -cloro-l-naftil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2 , 2 -dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il] metanol siguiendo el Paso 2 del Método A. LCMS: (AA) M+l 504; U NMR (400 MHz , MeOD) d 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , 8,21 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7,79 - 7,58 (m, 4H) , 6,70 (s, 1H) , 6,40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4,26 - 4,10 (m, 3H) , 4,06 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 -3,91 (m, 1H) , 2,56 - 2,46 (m, 1H) , 2,46 - 2,35 (m, 1H) , 1,61 - 1,50 (m, 1H) Método D [Ejemplo 4] Ejemplo 4. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) 4-{ [5-cloro-2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclope til) metilo (1-9) .
Paso 1: 7-hidroxi-2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-5 (4H) -ona A una solución de 3- (1-naftil) -lH-pirazol-5-amina (654 mg, 3,12 mmol) y malonato de dimetilo (0,394, 3,44 mmol) en etanol anhidro (9,44 mL, 162 mmol) se le agregó metóxido de sodio 0,5 M en metanol (12,5 mL, 6,25 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se retiró al vacío. El residuo se suspendió en agua y el precipitado se recogió en un embudo Buchner para proporcionar 2 -( 1-naftil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidina, 7-diol (534 mg, 62 % de rendimiento). LCMS : (AA) M+l 278; 2? NMR (400 MHz , DMSO) d 10,17 (s, 1H) , 8,73 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,99 - 7,88 (m, 2H) , 7,72 (dd, J = 7,1, 1.1 Hz, 1H) , 7,58 - 7,49 (m, 4H) , 5,83 (s, 1H) , 4,14 (s, 1H) .
Paso 2: 5 , 7-dicloro-2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] irimidina Una mezcla de 7-hidroxi-2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-5(4H)-ona (534 mg, 1,92 mmol) N, N-dietilanilina (0,952 mL, 5,98 mmol), pentacloruro de fósforo (205 mg, 0,986 mmol) y cloruro de fosforilo (8,98 mL, 96,3 mmol) se agitó a 120 °C durane 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner para proporcionar 5,7-dicloro-2- ( 1-naftil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidina (538 mg, 89 % de rendimiento). LCMS: (AA) M+l 314; *? NMR (400 MHz, DMSO) d 8,68 - 8,61 (m, 1H) , 8,09 - 8,02 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 7,2, 1.2 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz , 1H) , 7,63 - 7,58 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) .
Paso 3: (rae) -rel-di-benzoato de (IR, 2S , 3 , 5R) -3- { [5-cloro-2- (1-naftil)pirazolo [l,5-a]pirimidin-7-il]amino}-5- (hidroximetil) ciclopentano-1 , 2-diilo Una suspensión de (rae) -clorhidrato de reldi -benzoato de (IR, 2S, 3R, 5R) -3-amino-5- (hidroximetil) ciclopentano-1, 2-diilo (150 mg, 0,382 mmol) , 5 , 7-dicloro-2 -( 1-naftil) pirazolo [1 , 5-alpirimidina (100 mg, 0,318 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,166 mL, 0,955 mmol) en tetrahidrofurano (1,05 mL) se calentó en un vial de reacción sellado a 80 °C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/hexanos al 0-80 %) para proporcionar (rae) -reldi -benzoato de (IR, 2S, 3R, 5R) -3- { [5 -cloro- 2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] amino} -5- (hidroximetil) ciclopentano-1, 2-diilo (118 mg, 59 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 633; K NMR (400 MHz , CDCl3) d 8,57 - 8,52 (m, 1H) , 8,01 - 7,97 (m, 2H) , 7,94 - 7,89 (m, 2H) , 7,88 - 7,83 (m, 2H) , 7,73 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz , 1H) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 7,58 - 7,49 (m, 2H) , 7,48 - 7,32 (m, 8H) , 6,71 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,66 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 5,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,27 - 4,18 (m, 1H) , 3,85 -3,79 (m, 1H) , 3,59 - 3,52 (m, 1H) , 2,57 - 2,49 (m, 2H) , 1,77 - 1, 64 (m, 1H) .
Paso 4: (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [5-cloro-2- (1-naftil)pirazolo [1 , 5-a]pirim±din-7-il] amino}-2 , 3-dihidroxiciclopen il) metilo (I-9) El compuesto del título se sintetizó a partir de (rae) -reí di-benzoato de (1R,2S,3R,5R) -3- { [5 -cloro-2- (1-naftil) pirazólo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} -5- (hidroximetil) ciclopentano-1 , 2-diilo siguiendo el Paso 7 del Método B (19 % de rendimiento). LCMS : (AA) M+l 504; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,48 - 8,42 (m, 1H) , 7,99 - 7,91 (m, 2H) , 7,81 - 7,76 (m, 1H) , 7,61 - 7,50 (m, 3H) , 6,65 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 4,25 - 4,06 (m, 3H) , 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 2,54 - 2,34 (m, 2H) , 1,57 (dt, J = 12,6, 9, 0 Hz, 1H) .
Método E [Ejemplo 5] Ejemplo 5. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] ciclopentil}metilo (1-4) .
Paso 1: 5-metil-2-£enilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7 (4H) -ona Una mezcla de 5-fenil-lH-pirazol-3-ilamina (501 mg, 3,15 mmol) y éster etílico del ácido 3 -oxobutanoico (0,433 mL, 3,39 mmol) en tolueno anhidro (2,9 mL) se calentó a 120 °C en un vial sellado. Luego de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se recogió en un embudo Buchner y se lavó con hexanos para proporcionar 5-metil-2-fenilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 (4H) -ona (577 mg, 81 % de rendimiento). LC S : (AA) M+l 226; 2? NM (400 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H) , 8,01 - 7,92 (m, 2H) , 7,49 - 7,43 (m, 2H) , 7,42 - 7,37 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 2,29 (s, 3H) .
Paso 2: 7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidina 5-metil-2-fenilpirazolo [1, 5-a] irimidin-7 (4H) -ona (210 mg, 0,932 mmol) se calentó en cloruro de fosforilo (1,74 mL, 18,6 mmol) en un vial sellado a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente acetato de etilo :hexanos 0-100 %) para proporcionar 7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a] pirimidina (123 mg, 54 % de rendimiento) . LCMS : (AA) M+l 244; 2H NMR (400 Hz, DMSO) d 8,07 - 8,02 (m, 2H) , 7,53 - 7,47 (m, 2H) , 7,46 - 7,41 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 2,53 (s, 3H) .
Paso 3: (rae) -reldi-benzoato de (1S , 2R, 3R, 5R) -3- (hidroximetil) -5- [ (5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino] ciclopentano-1 , 2-diilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a] pirimidina siguiendo el Paso 3 del Método D excepto que se utilizó DMF en lugar de THF. LCMS: (AA) M+l 563; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,06 - 7,97 (m, 3H) , 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,62 - 7,49 (m, 2H) , 7,46 - 7,29 (m, 8H), 6,62 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,70 - 5,58 (m, 2H) , 4,60 - 4,50 (m, 1H) , 3,91 - 3,81 (m, 1H) , 3,80 - 3,72 (m, 1H) , 2,78 - 2,65 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,95 - 1,82 (m, 1H) .
Paso 4: (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (5-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] ciclopentil}metilo (1-4) El compuesto del título se sintetizó a partir de (rae) -reí di-benzoato de ( 1S , 2R, 3R, 5R) -3 - (hidroximetil ) - 5 - [ ( 5 -metil -2 -fenilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] ciclopentano-1, 2-diilo siguiendo el Paso 7 del Método B (35 % de rendimiento) . LCMS: (AA) M+l 434; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,44 (t, J = 7,5 Hz , 2H) , 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,28 - 4,17 (m, 2H) , 4,12 - 4,04 (m, 1H) , 4,03 - 3,95 (m, 2H) , 2,58 - 2,36 (m, 5H) , 1,62 -1, 50 (m, 1H) .
Método F [Ejemplo 6] Ejemplo 6. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] ciclopentil }metilo (1-89) .
Paso 1: 7-hidroxi-6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin 5 (4H) -ona A una solución de metilmalonato de dimetilo (1,30 mL, 9,80 mmol) y 5-amino-3-fenilpirazol (1,50 g, 9,42 mmol) en metanol (11 mL) se le agregó metóxido de sodio al 25 % en metanol (6,04 mL, 26,4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 48 horas. El precipitado se recogió en un embudo Buchner y se lavó con diclorometano para proporcionar 7-hidroxi-6-metil-2-fenilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-5 (4H) -ona (2,87 g, 95 % de rendimiento). LCMS : (AA) M+l 242; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10,39 (s, 1H) , 7,92 - 7,86 (m, 2H) , 7,41 -7,33 (m, 2H) , 7,32 - 7,26 (m, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 1,75 (s, 3H) .
Paso 2: 5 , 7-dicloro-6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-hidroxi-6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-5 (4H) -ona siguiendo el Paso 2 del Método D (61 % de rendimiento) .
Paso 3: (rae) -rel-di-benzoato de (IR, 2S , 3R, 5R) -3- [ (5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -5-(hidroximetil) ciclopentano-1 , 2-diilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 5,7-dicloro-6 -metil -2 -fenilpirazolo [1, 5-a] irimidina siguiendo el Paso 3 del Método D excepto que se utilizó DMF en lugar de THF (85 % de rendimiento). LCMS : (AA) M+l 597.
Paso 4: (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) -4- [ (5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirim±din-7-il) amino] -2 , 3-dihidroxiciclopentil }metilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (rae) -reldi-benzoato de ( (IR, 2S, 3R, 5R) -3- [ (5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] -5- (hidroximetil ) ciclopentano-1, 2-diilo siguiendo el Paso 7 del Método B (74 % de rendimiento). LCMS: (AA) M+l 468.
Paso 5: (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi- 4- [ (6-metil-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] ciclopentil}metilo (1-89) Se cargó una botella a presión con (rae) -reí-sulfamato de { ( IR, 2R, 3S, 4R) -4- [ ( 5-cloro- 6 -metil -2 - fenilpirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2, 3 -dihidroxiciclopentil }metilo (111 mg, 0,237 mmol) , tetrahidrofurano (1,4 mL) y Pd [en carbono al 10 %/humectación con agua al 50 %; tipo Degussa) 76 mg, 0,036 mmol)] . La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (30 psi) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - [ ( 6 -metil-2 -fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) amino] ciclopentil }metilo (15 mg, 13 % de rendimiento) . LCMS : (FA) M+l 434; XK NMR (400 MHz , MeOD) d 8,05 - 7,98 (m, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 4,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,03 - 3,94 (m, 2H) , 2,64 (s, 1H) , 2,54 - 2,31 (m, 5H) , 1, 64 - 1, 51 (m, 1H) .
Ejemplo 7. Compuestos preparados mediante el Método A (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (lH-indol-3-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-32) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido { 1- [terc-butil (dimetil ) silil] -lH-indol-3-il}borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 459; H NMR (400 MHz, eOD) d 8,31 - 8,26 (m, 1H) , 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,46 - 7,40 (m, 1H) , 7,22 - 7,14 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,29 - 4,19 (m, 2H) , 4,17 - 4,09 (m, 1H) , 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 2,61 - 2,50 (m, 1H) , 2,48 - 2,37 (m, 1H) , 1,67 - 1,56 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (1R,2R, 3S, 4R) -4-{ [2- (9H-carbazol-3-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-37) . El compuesto del título se preparó utilizando 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan- 2 - il ) - 9H-carbazol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 509; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,78 (s, 1H) , 8,19 - 8,03 (m, 3H) , 7,51 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8, 1, 7,1 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,4 Hz , 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,31 - 4,20 (m, 2H) , 4,16 - 3,97 (m, 3H) , 2,61 -2,49 (m, 1H) , 2,49 - 2,37 (m, 1H) , 1,68 - 1,55 (m, 1H) . (rae) -reí-sulfamato de [ (1R,2R,3S,4R) -2 ,3-dihidroxi-4-{ [2- (5-metil-2-fenil-l , 3-tiazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-38). El compuesto del título se preparó utilizando 5-metil-2 -fenil-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) -1 , 3 -tiazol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 517; ?? NMR (300 MHz , MeOD) d 8,17 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 8,06 - 7,93 (m, 2H) , 7,56 - 7,41 (m, 3H) , 6,83 (s, 1H) , 6,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,34 - 3,95 (m, 5H) , 2,84 (s, 3H) , 2,73 - 2,34 (m, 2H) , 1,70 - 1, 53 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [2- (5-cloro-1H-indol-3-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metil (1-54) . El compuesto del título se preparó utilizando éster pinacólico del ácido l-boc-5-cloroindol-3 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 493; 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,28 (d, J = 2,0 Hz , 1H) , 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7, 15 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 4,32 - 3,94 (m, 5H) , 2,62 - 2,34 (m, 2H) , 1,68 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4-{ [2- (6-cloro-lH-indol-3-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2 , 3- di idroxiciclopentil]metil (1-55). El compuesto del título se preparó utilizando éster pinacólico del ácido l-boc-6-cloroindol-3 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 493; ¾ NMR (300 MHz, MeOD) d 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,31 - 4,18 (m, 2H) , 4,17 -3,95 (m, 3H) , 2,60 - 2,36 (m, 2H) , 1,66 - 1,50 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (1R,2R,3S, 4R) -4-{ [2- (9H-carbazol-2-il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2,3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-62) . El compuesto del título se preparó utilizando 2 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -9H-carbazol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 509; 2H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,14 - 8,03 (m, 4H) , 7,88 - 7,83 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,41 - 7,34 (m, 1H) , 7,20 - 7,13 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,29 - 4,19 (m, 2H) , 4,15 - 3,97 (m, 3H) , 2,58 - 2,48 (m, 1H) , 2,48 - 2,36 (m, 1H) , 1,65 - 1,54 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (2-fenil-1 , 3-oxazol-5-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-67). El compuesto del título se preparó utilizando 2-fenil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -oxazol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 487; XH NMR (300 MHz , MeOD) d 8,22 - 8,09 (m, 3H) , 7,80 (s, 1H) , 7,59 - 7,51 (m, 3H) , 6,81 (s, 1H) , 6,39 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,31 - 4,19 (m, 2H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,07 - 3,96 (m, 2H) , 2,57 - 2,37 (m, 2H) , 1,67 - 1, 56 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( {2- [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) fenil]pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-iljamino) ciclopentil]metilo (1-102). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-metoxi-5- (trifluorometoxi ) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 534; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,22 (d, J = 3,1 Hz , 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,56 - 7,33 (m, 3H) , 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,17 - 4,00 (m, 2H) , 4,00 - 3,94 (m, 2H) , 3,81 - 3,73 (m, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 2,38 - 2,18 (m, 2H) , 1, 57 - 1, 45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (dibenzo [b , d] furan-4-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-10) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido dibenzotiofen-4 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 510; 2H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,40 - 8,34 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,10 - 8,04 (m, 2H) , 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,58 - 7,37 (m, 3H) , 7,31 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,30 - 4,21 (m, 2H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H) , 4,10 -4,05 (m, 1H) , 4,03 - 3,99 (m, 1H) , 2,62 - 2,50 (m, 1H) , 2,49 - 2,38 (m, 1H) , 1,69 - 1,57 (m, 1H) . (s .e. ) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -4- (2- (dibenzo [b,d] furan-4-il) pirazolo [1 , 5-a]pir±m±din-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-103) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido dibenzotiofen-4-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 510; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,40 - 8,34 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,10 - 8,04 (m, 2H) , 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,58 - 7,37 (m, 3H) , 7,31 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,30 - 4,21 (m, 2H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H) , 4,10 - 4,05 (m, 1H) , 4,03 - 3,99 (m, 1H) , 2,62 - 2,50 (m, 1H) , 2,49 - 2,38 (m, 1H) , 1,69 - 1,57 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2-(lH-indol-5-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} ciclopen il] metilo (1-74) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-indolil borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 459; XH NMR (300 MHz , MeOD) d 8,29 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,93 - 7,76 (m, 1H) , 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,35 -7,25 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,57 - 6.53 (m, 1H) , 4,44 - 4,18 (m, 3H) , 4,17 - 4,10 (m, 1H) , 4,04 - 3,98 (m, 1H) , 2,54 - 2,35 (m, 2H) , 1,82 - 1,63 (ra, 1H) . (s .e. ) -sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-di idroxi-4- (2- (3- ( rifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopen il) metilo (1-101) . El compuesto del título se preparó utilizando trifluorometiltio-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan- 2- il) -benceno en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (AA) M+l 520; H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,41 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,65 - 7.54 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 4,30 -3,92 (m, 5H) , 2,57 - 2,34 (m, 2H) , 1,67 - 1,52 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-44). El compuesto del título se preparó utilizando trifluorometiltio-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, , 2] dioxaborolan- 2- il) -benceno en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS : (AA) M+l 520; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,41 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,65 - 7,54 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,30 - 3,92 (m, 5H) , 2,57 - 2,34 (m, 2H) , 1,67 - 1,52 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (4-fluoronaftalen-1-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-100) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-fluoronaftalen-l-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 488; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,60 - 8,49 (m, 1H) , 8,27 -8,14 (m, 2H) , 7,85 - 7,77 (m, 1H) , 7,70 - 7,61 (m, 2H) , 7,37 - 7,26 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,28 - 4,12 (m, 3H) , 4,08 - 4,03 (m, 1H) , 4,01 - 3,96 (m, 1H) , 2,62 - 2,36 (m, 2H) , 1,65 - 1,51 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-65). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-metoxi-5- (trifluorometil) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (FA) M+l 518; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,59 - 8,45 (m, 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,91 - 7,70 (m, 2H) , 7,60 - 7,30 (m, 3H) , 6,97 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,22 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 - 3,89 (m, 5H) , 3,81 - 3,69 (m, 1H) , 2,37 - 2,16 (m, 2H) , 1, 59 - 1, 44 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (2-metoxi-5- (trifluorometoxi) fenil) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-66). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-metoxi-5-(trifluorometoxi) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (FA) M+l 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,44 - 7,37 (m, 1H) , 7,29 - 7,23 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,16 - 4,08 (m, 1H) , 4,05 - 3,89 (m, 6H) , 3,80 - 3,71 (m, 1H) , 2,37 - 2,17 (m, 2H) , 1,57 -1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (benzo [b] tiofen-4-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2,3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-61) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido benzotiofeno-4 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (FA) M+l 476; 2H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,38 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 8,20 -8,15 (m, 2H) , 8,07 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,95 - 7,91 (m, 1H) , 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,77 - 7,69 (m, 1H) , 7,58 - 7,41 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,17 - 4,09 (m, 1H) , 4,07 - 3,93 (m, 4H) , 3,81 - 3,74 (m, 2H) , 2,41 - 2,18 (m, 2H) , 1,61 - 1,43 (m, 1H) . (rac)-rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (5- (trifluorometil) iofen-2-il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) ciclopentil)metilo (1-60). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- (trifluorometil) tiofen-2-ilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (FA) M+l 494; H NMR (400 MHz , DMSO) d 8,21 - 8,13 (m, 1H) , 7,82 - 7,75 (m, 2H) , 7,74 - 7,67 (m, 1H) , 7,48 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 6,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,06 - 5,00 (m, 1H) , 4,84 - 4,77 (m, 1H) , 4,17 - 4,07 (m, 1H) , 4,06 - 3,89 (m, 3H) , 3,80 - 3,71 '(m, 1H) , 2,37 - 2,17 (m, 2H) , 1,53 - 1,42 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (dibenzo [b, d] tiofen-4-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-56). El compuesto del título se preparó utilizando ácido dibenzo [b, d] tiofen-4 - ilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (FA) M+l 526; H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,51 - 8,39 (m, 2H) , 8,27 - 8,20 (m, 2H) , 8,12 - 8,02 (m, 1H) , 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,61 - 7,42 (m, 4H) , 7,39 - 7,27 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,21 - 4,13 (m, 1H) , 4,11 - 3,97 (m, 3H) , 3,86 - 3,76 (m, 1H) , 2,46 - 2,36 (m, 1H) , 2,36 - 2,21 (m, 1H) , 1,68 - 1,42 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (3- (difluorometoxi) fenil) irazolo [1 ,5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-di idroxiciclopen il) metilo (1-50) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3- (difluorometoxi) -bencenoborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 486; ? MR (300 MHz, DMSO) d 8,15 (d, J = 5,3 Hz , 1H) , 8,00 - 7,93 (m, 1H) , 7,92 - 7,87 (m, 1H) , 7,77 - 7,66 (m, 1H) , 7,58 - 7,49 (m, 2H) , 7,25 -7,18 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 5,12 -4,94 (m, 1H) , 4,90 - 4,72 (m, 1H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,89 (m, 3H) , 3,82 - 3,72 (m, 1H) , 2,40 - 2,17 (m, 2H) , 1, 57 - 1, 40 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (3-fenoxifenil) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il] amino}ciclopentil) metilo (1-51). El compuesto del título se preparó utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2 - ( 3 -fenoxifenil ) -1 , 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1- naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 512; 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,92 - 7,82 (m, 2H) , 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,44 - 7,35 (m, 2H) , 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,08 - 6,97 (m, 3H) , 6,93 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,20 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 - 3,86 (m, 3H) , 3,80 - 3,69 (m, 1H) , 2,40 - 2,14 (m, 2H) , 1,55 - 1,40 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (benzo [b] tiofen-7-il) irazolo [1 , 5-a]piimidin-7-i) amino) -2,3-dihiroxiilopen i) metilo (1-61) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido l-benzotien-7- ilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (FA) M+l 476; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,25 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,59 - 7,46 (m, 4H) , 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 5,09 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,23 - 4,12 (m, 1H) , 4,11 - 3,95 (m, 3H) , 3,86 -3,76 (m, 1H) , 2,48 - 2,37 (m, 1H) , 2,36 - 2,24 (m, 1H) , 1,56 - 1, 44 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (3-( rifluorometoxi) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-40). El compuesto del título se preparó utilizando ácido m- (trifluorometoxi) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 504; XH NMR (300 MHz , DMSO) d 8,20 - 8,04 (m, 3H) , 7,67 - 7,58 (m, 1H) , 7,44 - 7,36 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 3,89 (m, 3H) , 3,82 - 3,72 (m, 1H) , 2,39 -2,17 (m, 2H) , 1,58 - 1,42 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (3-(piridin-2-il) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-36). El compuesto del título se preparó utilizando (3-piridin-2-ilfenil)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 497; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,79 - 8,66 (m, 2H) , 8,22 -7,87 (m, 6H) , 7,80 - 7,67 (m, 1H) , 7,66 - 7,56 (m, 1H) , 7,45 - 7,36 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,20 - 3,95 (m, 4H) , 3,82 - 3,74 (m, 1H) , 3,40 - 3,34 (m, 1H) , 2,42 - 2,19 (m, 2H) , 1,60 - 1,44 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (3-bromofenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-28) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3 -bromofenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (AA) M+l 498; H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,33 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,78 - 7,71 (m, 1H) , 7,63 -7,57 (m, 1H) , 7,51 - 7,40 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,05 - 4,99 (m, 1H) , 4,83 - 4,77 (m, 1H) , 4,18 -4,09 (m, 1H) , 4,07 - 3,91 (m, 3H) , 3,81 - 3,73 (ra, 1H) , 2,40 - 2,17 (m, 2H) , 1,58 - 1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , R) -4- ( (2- (2- (fluoro-5-(trifluorometil) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-29). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (FA) M+l 506; H N R (400 MHz, DMSO) d 8,64 - 8,58 (m, 1H) , 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,94 -7,84 (m, 2H) , 7,67 - 7,59 (m, 1H) , 7,48 (s, 2H) , 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,17 - 4,08 (m, 1H) , 4,07 -3,92 (m, 3H) , 3,81 - 3,73 (m, 1H) , 2,38 - 2,17 (m, 2H) , 1,58 - 1, 45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (2- (cloro-5-(trifluorometil) fenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-30). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-cloro-5-(trifluorometil) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (FA) M+l 522; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,33 - 8,27 (m, 1H) , 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,95 -7,91 (m, 1H) , 7,90 - 7,81 (m, 2H) , 7,47 (s, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6, 34 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5, 02 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) , 4, 80 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,17 - 4,06 (m, 1H) , 4,06 - 3,90 (m, 3H) , 3,80 - 3,71 (m, 1H) , 2,38 - 2,15 (m, 2H) , 1,57 - 1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (quinolin-8-il)pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-17). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 8-quinolin borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (FA) M+l 471; ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d 9,07 - 9,01 (m, 1H) , 8,66 - 8,60 (m, 1H) , 8,49 - 8,43 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,10 -8,03 (m, 1H) , 7,79 - 7,70 (m, 2H) , 7,65 - 7,57 (m, 1H) , 7,48 (s, 3H) , 6,28 (d, J = 5,3 Hz , 1H) , 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 3,91 (m, 3H) , 3,83 - 3,72 (m, 1H) , 2,43 - 2,16 (m, 2H) , 1,58 -1, 44 (m, 1H) . (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (1-fluoronaf alen-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-119) . El compuesto del título se preparó utilizando 2- (1-fluoro-2-naftil) -4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS : (AA) M+l 488; H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,47 - 8,41 (m, 1H) , 8,22 - 8,16 (m, 2H) , 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,72 - 7,63 (m, 2H) , 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5,07 (s, 1H) , 4,84 (s, 1H) , 4,20 - 4,10 (m, 1H) , 4,07 - 3,95 (m, 3H) , 3,82 - 3,74 (m, 1H) , 2,38 - 2,23 (m, 2H) , 1, 57 - 1, 47 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (4-fluoronaftalen-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il) metilo (1-118) . El compuesto del título se preparó utilizando 2- (4-fluoro-2-naftil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 488; H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,51 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,15 - 8.05 (m, 3H) , 7,70 - 7,62 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 4,14 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H) , 4,07 - 3,93 (m, 3H) , 3,81 - 3,75 (m, 1H) , 2,39 -2,21 (m, 2H) , 1,58 - 1,48 (m, 1H) . (s .e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3-fluoronaftalen-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3- dihidroxiciclopentil)metilo (1-116) . El compuesto del título se preparó utilizando 2- ( 3 -fluoro-2 -naftil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 488; XR NMR (400 MHz, DMSO) d 8,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,92 - 7,85 (m, 1H) , 7,62 - 7,52 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 5,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,21 - 4,10 (m, 1H) , 4,10 - 3,94 (m, 3H) , 3,83 -3,74 (m, 1H) , 2,40 - 2,22 (m, 2H) , 1,60 - 1,47 (m, 1H) . (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (6-fluoronaftalen-2-il) irazolo [1 , 5-a] irimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-113) . El compuesto del título se preparó utilizando 2- (6-fluoro-2 -naftil) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 488; ?? NMR (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 8,15 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,11 - 8,05 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,78 - 7,73 (m, 1H) , 7,51 - 7,44 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 6,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 5,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H) , 4,09 - 3,94 (m, 3H) , 3,82 - 3,74 (m, 1H) , 2,41 - 2,20 (m, 2H) , 1,58 - 1,46 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-etilbenzo [b] tiofen-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-94). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-etil-l-benzotiofen-3 -il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 504; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,15 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 4,1 Hz , 1H) , 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,20 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,92 (m, 3H) , 3,82 - 3,72 (m, 1H) , 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,38 - 2,19 (m, 3H) , 1,56 - 1,43 (m, 1H) , 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-etilbenzo [b] tiofen-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il)metilo (1-95). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (5-etil-l-benzotiofen-2-il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 504; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,50 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz , 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,31 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 3H) , 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,41 - 2,19 (m, 3H) , 1,55 - 1,43 (m, 1H) , 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (benzofuran-3-il)p±razolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-49) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido benzofuran-3-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS : (AA) M+l 460; ¾ NMR (300 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1H) , 8,57 - 8,46 (m, 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz , 2H) , 7,41 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz , 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,22 - 4,11 (m, 1H) , 4,09 - 3,95 (m, 3H) , 3,85 -3,73 (m, 1H) , 2,39 - 2,22 (ra, 2H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-clorobenzofuran-3-il) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-92) . El compuesto del título se preparó utilizando 5-cloro-3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -1-benzofurano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (AA) M+l 494; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8,75 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 2,1 Hz , 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7, 72 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,45 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 4,21 - 4,11 (m, 1H) , 4,09 - 3,94 (m, 3H) , 3,82 - 3,75 (m, 1H) , 2,39 - 2,20 (m, 3H) , 1,61 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (6-clorobenzo [b] tiofen-3-il) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-91). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (6-cloro-l-benzotiofen-2-il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (FA) M+l 510; H NMR (300 MHz, DIVISO) d 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,20 - 8,15 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58 - 7,46 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,83 (s, 1H) , 4,21 - 4,10 (m, 1H) , 4,08 - 3,95 (m, 3H) , 3,77 (s, 1H) , 2,36 - 2,24 (m, 2H) , 1,61 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(2-propoxipropan-2-il) enil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-90). El compuesto del título se preparó utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- [3 - (2 -propoxipropan-2-il) fenil] -1, 3, 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 520. (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(2-oxopirrolidin-l-il) enil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7- ilamino) ciclopen il)metilo (1-87). El compuesto del título se preparó utilizando 1- [3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] irrolidin-2 -ona en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 503; ¾ NMR (300 MHz , DMSO) d 8,21 - 8,08 (m, 2H) , 7,91 - 7,82 (ra, 1H) , 7,80 - 7,70 (m, 1H) , 7,53 - 7,41 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,31 - 6,23 (m, 1H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,06 - 3,90 (m, 5H) , 3,81 - 3,73 (m, 1H) , 2,61 - 2,51 (m, 2H) , 2,38 - 2,18 (m, 2H) , 2,15 - 2,05 (m, 2H) , 1,71 (s, 1H) , 1,54 - 1,43 (m, 1H) , (protones de 2-pirrolidina bajo DMSO) , (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , R) -4- (2- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-88). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (6-cloro-l-benzotien-3-il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (FA) M+l 510; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,4 Hz , 1H) , 7,54 - 7,40 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5, 04 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,19 - 4,09 (ra, 1H) , 4,08 - 3,91 (m, 3H) , 3,82 - 3,72 (m, 1H) , 2,35 - 2,20 (m, 2H) , 1,60 - 1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3- (2-etoxipropan- 2-il) fenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il) metilo (1-84) . El compuesto del título se preparó utilizando 2 - [3 - ( 1-etoxi - 1-metiletil ) fenil] -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS : (AA) M+l 506; 1H NMR (300 MHz , D SO) d 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,99 - 7,94 (m, 1H) , 7,45 (d, J = 4,9 Hz , 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,17 - 4,10 (ra, 1H) , 4,07 - 3,93 (m, 3H) , 3,80 - 3,73 (m, 1H) , 3,23 - 3,15 (m, 3H) , 2,39 -2,19 (m, 2H) , 1,53 (s, 6H) , 1,10 (t, J = 7,0 Hz , 3H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(2-metoxipropan-2-il) fenil) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-82). El compuesto del título se preparó utilizando 2 - [3 - ( 1 -metoxi - 1 -metiletil ) fenil] - 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 492; H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,49 - 7,39 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,29 - 6,22 (m, 1H) , 4,18 - 4,10 (m, 1H) , 4,07 - 3,93 (m, 3H) , 3,79 - 3,73 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 2,38 - 2,22 (m, 2H) , 1, 52 (m, 7H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5- fluorobenzo [b] tiofen-3-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-81). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (5-fluoro-l-benzotien-3-il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (FA) M+l 494; XH NMR (300 MHz , DMSO) d 8,71 - 8,64 (m, 1H) , 8,21 - 8,09 (m, 2H) , 7,85 - 7,79 (m, 1H) , 7,52 - 7,45 (m, 1H) , 7,39 - 7,31 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,34 - 6,29 (m, 1H) , 5,03 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H) , 4,08 - 3,94 (m, 3H) , 3,81 - 3,75 (m, 1H) , 2,39 -2,21 (m, 2H) , 1,60 - 1,50 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-morfolinofenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-78). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3- (morfolino) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 505; 2? NMR (300 MHz, DMSO) d 8,15 - 8,09 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,35 - 7,29 (m, 1H) , 6,99 - 6,93 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,28 - 6,22 (m, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 4,16 - 4,09 (m, 1H) , 4,05 - 3,91 (m, 3H) , 3,80 - 3,73 (m, 5H) , 3,23 -3,17 (m, 4H) , 2,37 - 2,20 (m, 2H) , 1,53 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(piperidin-l-il) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- ilamino) ciclopentil)metilo (1-77). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3 - (piperidino) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LC S : (AA) M+l 503. (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3-benzoilfenil)pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-73) . El compuesto del título se preparó utilizando éster pinacólico del ácido 3-benzoilfenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 524; XH NMR (300 MHz , DMSO) d 8,44 (s, 1H) , 8,40 - 8,33 (m, 1H) , 8,19 - 8,12 (m, 1H) , 7,81 - 7,56 (m, 8H) , 6,99 (s, 1H) , 6,34 - 6,22 (m, 1H) , 5,03 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,17 - 4,07 (m, 1H) , 4,06 - 3,90 (m, 3H) , 3,80 - 3,68 (m, 1H) , 2,35 - 2,20 (m, 2H) , 1,54 - 1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-clorobenzo [b] iofen-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-71). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (5-cloro-l-benzotien-3-il)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 510; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8,80 - 8,77 (m, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,20 - 8,10 (m, 2H) , 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,34 - 6,29 (m, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,83 (s, 1H) , 4,18 - 4,10 (m, 1H) , 4,06 - 3,95 (m, 3H) , 3,81 - 3,75 (m, 1H) , 2,38 - 2,22 (m, 2H) , 1,59 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , R) -4- (2- (3-bencilfenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-69) . El compuesto del título se preparó utilizando éster pinacólico del ácido 3-bencilfenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 510. (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [2- (3 , 3-dimetil-l , 3-di idro-2-benzofuran-5-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-53). El compuesto del título se preparó utilizando 1 , l-dimetil-6-(4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) - 1 , 3 -dihidro-2 -benzofurano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 490; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8,16 - 8,11 (m, 1H) , 8,03 - 7,98 (m, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,37 - 7,33 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,27 - 6,23 (m, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 5,03 (s, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,81 (s, 1H) , 4,17 - 4,09 (m, 1H) , 4,07 - 3,92 (m, 3H) , 3,81 - 3,74 (m, 1H) , 2,39 - 2,21 (m, 2H) , 1,48 (s, 6H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (dibenzo [b,d] furan-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-19). El compuesto del título se preparó utilizando 2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) dibenzo [b, d] furano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 510; Hl NMR (300 MHz , DMSO) d 8,85 (s, 1H) , 8,30 - 8,25 (m, 1H) , 8,22 -8,18 (m, 1H) , 8,17 - 8,13 (m, 1H) , 7,83 - 7,78 (m, 1H) , 7,76 - 7,72 (m, 1H) , 7,58 - 7,44 (m, 4H) , 7,01 (s, 1H) , 6,30 -6,25 (m, 1H) , 5,05 - 5,03 (m, 1H) , 4,85 - 4,79 (m, 1H) , 4,18 - 4,11 (m, 1H) , 4,08 - 3,96 (m, 3H) , 3,82 - 3,76 (m, 1H) , 2,41 - 2,25 (m, 2H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-(isoquinolin-4-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-18). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-isoquinolinborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 471; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9,39 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,66 -8,61 (m, 1H) , 8,26 - 8,21 (m, 2H) , 7,91 - 7,84 (m, 1H) , 7,79 - 7,73 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,38 - 6,33 (m, 1H) , 4,14 -4,08 (m, 1H) , 4,04 - 3,95 (m, 3H) , 3,78 - 3,71 (m, 1H) , 2,39 - 2,21 (m, 2H) , 1,57 - 1,47 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (pirrolidin-l-il) fenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-46). El compuesto del título se preparó utilizando 1 - [3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil] pirrolidina en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 489. (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (quinolin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopen il)me ilo (1-42). El compuesto del titulo se preparó utilizando ácido quinolin-2 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1 -naftalenoborónico , LCMS: (AA) M+l 471; XH NMR (300 MHz , DMSO) d 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,54 -7,40 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,19 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 -3,91 (m, 3H) , 3,82 - 3,72 (m, 1H) , 2,35 - 2,20 (m, 2H) , 1,60 - 1, 43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-(quinolin-7-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo (1-43). El compuesto del título se preparó utilizando ácido quinolin-7-ilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 471; XH NMR (300 MHz , DMSO) d 8,96 - 8,93 (m, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,44 - 8,35 (m, 2H) , 8,19 - 8,16 (m, 1H) , 8,13 - 8,06 (m, 1H) , 7,57 - 7,48 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 6,34 - 6,28 (m, 1H) , 5,06 - 5,03 (m, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 4,18 - 4,11 (m, 1H) , 4,08 - 3,96 (m, 3H) , 3,79 (s, 1H) , 3,17 - 3,14 (m, 1H) , 2,40 -2,22 (m, 2H) , 1,60 - 1,48 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (7-cloroquinolin-4--il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il) metilo (1-39) . El compuesto del título se preparó utilizando éster pinacólico del ácido 7-cloroquinolin-4-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (AA) M+l 505; XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9,07 - 9,02 (m, 1H) , 8,84 - 8,78 (m, 1H) , 8,28 - 8,23 (m, 1H) , 8,20 - 8,15 (m, 1H) , 7,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,75 -7,68 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,41 - 6,36 (m, 1H) , 4,16 - 4,08 (m, 1H) , 4,06 - 3,95 (m, 3H) , 3,79 - 3,72 (m, 1H) , 2,39 -2,20 (m, 2H) , 1,57 - 1,46 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-(quinolin-6-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-34). El compuesto del título se preparó utilizando ácido quinolin-6-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) +l 471; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,94 - 8,90 (m, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,57 - 8,49 (m, 1H) , 8,47 - 8,39 (m, 1H) , 8,19 - 8,09 (m, 2H) , 7,62 - 7,53 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,33 - 6,26 (m, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,17 - 4,10 (m, 1H) , 4,08 - 3,94 (m, 3H) , 3,81 -3,76 (m, 1H) , 2,40 - 2,21 (m, 2H) , 1,59 - 1,47 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (5-(trifluorometxlo) quinolin-8-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-33). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-trifluorometilquinolin- 8 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 539; H NMR (300 Hz , DMSO) d 9,22 - 9,16 (m, 1H) , 8,79 - 8,70 (m, 1H) , 8,58 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 8,26 - 8,15 (m, 2H) , 7,88 - 7,78 (m, 1H) , 7,54 (s, 2H) , 6,36 - 6,28 (m, 1H) , 5,03 (s, 1H) , 4,20 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,91 (m, 3H) , 3,85 - 3,73 (m, 1H) , 2,39 - 2,20 (m, 2H) , 1,60 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-(isoquinolin-5-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-27). El compuesto del título se preparó utilizando ácido isoquinolin-5-ilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 471; ? NMR (300 ???, DMSO) d 9,40 (s, 1?) , 8,61 - 8,49 (m, 2H) , 8,25 - 8,15 (m, 3H) , 7,82 - 7,78 (m, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,38 - 6,30 (m, 1H) , 5,04 - 5,00 (ra, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,05 - 3,93 (m, 3H) , 3,75 (s, 1H) , 2,40 - 2,21 (m, 2H) , 1,59 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (quinolin-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopen il)metilo (1-25). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3 -quinolinborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS : (FA) M+l 471; -"? NMR (300 MHz, DMSO) d 9,67 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,21 - 8,17 (m, 1H) , 8,11 - 8,03 (m, 2H) , 7,84 - 7,77 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,49 (s, 2H) , 7,19 - 7,11 (m, 1H) , 6,39 - 6,27 (m, 1H) , 5,06 - 5,02 (m, 1H) , 4,90 - 4,75 (m, 1H) , 4,21 - 4,11 (m, 1H) , 4,08 - 3,92 (m, 3H) , 3,85 - 3,75 (m, 1H) , 2,36 - 2,27 (m, 1H) , 1,63 - 1,46 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (benzo [b] tiofen-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il)metilo (1-22) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido tianafteno-3-borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . (FA) M+l 476; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,89 - 8,81 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,24 - 8,13 (m, 1H) , 8,10 - 8,02 (m, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,55 -7,44 (m, 3H) , 6,93 (s, 1H) , 6,35 - 6,24 (m, 1H) , 5,10 - 5,00 (m, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,19 - 4,09 (m, 1H) , 4,09 - 3,94 (m, 3H) , 3,84 - 3,72 (m, 1H) , 2,39 - 2,22 (m, 2H) , 1,63 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (naf alen-2-il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-16). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2 -naftalenborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 470; ¾ NMR (300 MHz , DMSO) d 8,63 (s, 1H) , 8,30 - 8,26 (m, 1H) , 8,17 - 8,14 (m, 1H) , 8,06 - 7,93 (m, 3H) , 7,60 - 7,53 (m, 2H) , 7,52 - 7,45 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,32 - 6,26 (m, 1H) , 5,06 - 5,02 (m, 1H) , 4,85 - 4,76 (m, 1H) , 4,20 - 4,11 (m, 1H) , 4,09 - 3,96 (m, 3H) , 3,83 - 3,75 (m, 1H) , 2,39 - 2,25 (m, 2H) , 1, 63 - 1, 46 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-metoxifenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-72). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2 -metoxifenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 450; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,26 - 8,21 (m, 1H) , 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 1H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,09 - 7,02 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,17 - 4,08 (m, 1H) , 4,07 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 - 3,93 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,79 - 3,72 (m, 1H) , 2,39 - 2,27 (m, 1H) , 2,27 - 2,16 (m, 1H) , 1,55 - 1,42 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-(fenoxifenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-68). El compuesto del título se preparó utilizando ácido (2-fenoxifenil) boranodiol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 512; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,39 - 8,32 (m, 1H) , 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,51 - 7,43 (m, 1H) , 7,39 - 7,30 (m, 3H) , 7,13 -7,03 (m, 2H) , 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,19 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 - 3,89 (m, 2H) , 3,81 - 3,71 (m, 1H) , 2,38 - 2,18 (m, 2H) , 1,55 - 1,41 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-inden-5—il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-41). El compuesto del título se preparó utilizando 2- (3, 3-dimetil-2 , 3 -dihidro- 1H-inden-5- il ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+i 488; *? N R (400 MHz , DMSO) d 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,90 -7,84 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,19 - 4,08 (m, 1H) , 4,09 - 4,00 (m, 1H) , 4,01 - 3,91 (m, 2H) , 3,82 - 3,73 (m, 1H) , 2,93 - 2,81 (m, 2H) , 2,39 - 2,28 (m, 1H) , 2,28 - 2,17 (m, 1H) , 1,97 -1,88 (m, 2H) , 1,56 - 1,43 (m, 1H) , 1,29 (s, 6H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-cloro-2- (trifluorometoxi) fenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) - 2 , 3-dihidroxiciclopen il) metilo (1-57) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-cloro-2-(trifluorometoxi ) fenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: (AA) M+l 538; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,96 - 7,83 (m, 1H) , 7,67 - 7,61 (m, 1H) , 7,61 - 7,54 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,18 - 4,70 (m, 2H) , 4,21 - 4,09 (m, 1H) , 4,07 - 4,00 (m, 1H) , 4,00 -3,90 (m, 2H) , 3,81 - 3,70 (m, 1H) , 2,39 - 2,16 (m, 2H) , 1,59 - 1,44 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-26). El compuesto del título se preparó utilizando 3 , 3-dimetil-5- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2,3 -dihidro-l-benzofurano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+l 490; ?? NMR (400 MHz , DMSO) d 8,10 (d, J = 5,3 Hz , 1H) , 7,94 - 7,88 (m, 1H) , 7,88 - 7,81 (m, 1H) , 7,65 - 7,57 (ra, 1H) , 7,54 - 7,44 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,19 - 4,93 (m, 1H) , 4,95 - 4,69 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,19 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 -3,99 (m, 1H) , 3,99 - 3,89 (m, 2H) , 3,85 - 3,70 (m, 1H) , 2,39 - 2,28 (m, 1H) , 2,28 - 2,17 (m, 1H) , 1,59 - 1,43 (m, 1H) , 1, 36 (s, 6H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-23). El compuesto del título se preparó utilizando 3 , 3 -dimetil -7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -2 , 3 -dihidro- 1 -benzofurano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 490; 2? NMR (400 MHz, DMSO) d 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,09 - 8,04 (m, 1H) , 7,69 - 7,60 (m, 1H) , 7,52 - 7,44 (m, 2H) , 7,26 - 7,21 (m, 1H) , 7,03 - 6,96 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 5,08 - 4,96 (m, 1H) , 4,85 -4,66 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,19 - 4,07 (m, 1H) , 4,08 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 - 3,91 (m, 2H) , 3,82 - 3,69 (m, 1H) , 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H) , 1,56 - 1,42 (m, 1H) , 1,34 (s, 6H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (lH-indol-2-il)pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-24). El compuesto del título se preparó utilizando 2 -pinacolatoboril indol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 459; ¾ NMR (400 MHz , DMSO) d 11,56 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,62 - 7,54 (m, 1H) , 7,49 - 7,36 (m, 2H) , 7,17 - 7,08 (m, 1H) , 7,06 - 6,97 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,17 - 4,99 (m, 1H) , 4,99 - 4,74 (m, 1H) , 4,20 -4,09 (m, 1H) , 4,09 - 4,01 (m, 1H) , 4,01 - 3,87 (m, 2H) , 3,84 - 3,68 (m, 1H) , 2,44 - 2,33 (m, 1H) , 2,32 - 2,19 (m, 1H) , 1, 52 - 1, 35 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-cloro-2-metoxifenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-20) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido (5-cloro-2-metoxifenil)borónico en el Paso 1 en lugar del ácido l-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+l 484; H NMR (400 Hz , DMSO) d 8,35 - 8,25 (m, 1H) , 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,83 - 7,72 (m, 1H) , 7,52 - 7,46 (m, 2H) , 7,46 - 7,39 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 9,0 Hz , 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,09 - 4,96 (m, 1H) , 4,88 - 4,71 (m, 1H) , 4,19 - 4,08 (m, 1H) , 4,07 - 4,00 (m, 1H) , 4,01 - 3,95 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,81 - 3,66 (m, 1H) , 2,37 - 2,18 (m, 2H) , 1,56 - 1,40 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-cloro-2-metilfenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-21) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-cloro-2 -metoxifenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 468; ¾ NMR (400 MHz , DMSO) d 8,17 (d, J = 5 , 3 Hz, 1H) , 7,84 - 7,69 (m, 2H) , 7,52 - 7,42 (m, 2H) , 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,08 - 4,92 (m, 1H) , 4,86 - 4,66 (m, 1H) , 4,17 - 4,06 (m, 1H) , 4,06 - 3,98 (m, 1H) , 3,98 - 3,89 (m, 2H) , 3,79 - 3,63 (m, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 2,36 - 2,17 (m, 2H) , 1,55 - 1,39 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(trimetilsilil) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-35) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3 - trimet ilsililfenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (7??) M+l 492,3; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,18 - 8,12 (m, 2H) , 8,11 -8,06 (ra, 1H) , 7,68 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,51 - 7,42 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,13 (dd, J = 9, 7, 6, O Hz, 1H) , 4, 06 - 3, 89 (m, 3H) , 3,77 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H) , 2,39 - 2,17 (m, 2H) , 1,56 - 1,42 (m, 1H) , 0,31 (s, 9H) . (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4 ) -4- [ (2- { 3- [ (ciclopropilmetil) sulfanil] fenil}pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2 , 3-dihidroxiciclopentil}metilo (1-76). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3-(ciclopropilmetil) tiofenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS : (AA) M+ 506; 1H N R (400 Hz, MeOD) d 8,13 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,90 -7,73 (m, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,28 - 4,06 (m, 3H) , 4,05 - 3,90 (m, 2H) , 2,99 -2,83 (m, 2H) , 2,55 - 2,29 (m, 2H) , 1,63 - 1,44 (m, 1H) , 1,13 - 0,96 (m, 1H) , 0,60 - 0,47 (m, 2H) , 0,37 - 0,18 (m, 2H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2-(lH-indol-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-75). El compuesto del título se preparó utilizando 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico. LCMS: ( AA) M+ 459; H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,68 - 7,59 (m, 1H) , 7,51 - 7,43 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 3,2 Hz , 1H) , 7,25 - 7,17 (m, 1H) , 7,14 - 7,09 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,33 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,31 - 4,18 (m, 2H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 4,09 - 4,02 (m, 1H) , 4,02 - 3,95 (m, 1H) , 2,61 - 2,49 (m, 1H) , 2,49 - 2,36 (m, 1H) , 1,69 - 1, 54 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (4-fluoro-2-metoxifenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-70) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+ 468; *H NMR (300 MHz , MeOD) d 8,27 - 8,16 (m, 1H) , 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 6,97 - 6,86 (m, 2H) , 6,84 - 6,72 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,31 - 4,17 (m, 2H) , 4,15 -3,91 (m, 6H) , 2,61 - 2,33 (m, 2H) , 1,69 - 1,50 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-(trifluorometil) piridin-4—il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-59) . El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2 - (trifluorometil ) piridin-4 -borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS: (AA) M+ 489; ? NMR (300 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,62 - 8,46 (m, 1H) , 8,35 - 8,22 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H) , 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,35 - 3,88 (m, 5H) , 2,60 - 2,35 (m, 2H) , 1,73 - 1,51 (m, 1H) . (s.e.) -sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-metoxi-5- (trifluorometiltio) fenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-120). El compuesto del título se preparó utilizando ácido {2-metoxi-5- [ (trifluorometil) sulfañil] fenil }borónico en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico . LCMS : (AA) M+l 550; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,82 - 7,61 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,36 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 4,31 - 4,11 (m, 3H) , 4,10 - 4,03 (m, 4H) , 4,02 - 3,96 (m, 1H) , 2,64 - 2,34 (m, 2H) , 1,71 - 1, 51 (m, 1H) . (s .e . ) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -4- (2- (2 , 4-dicloronaftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 ,3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-117) . El compuesto del título se preparó utilizando 2 - (2 , 4 -dicloro- 1-naftil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolano en el Paso 1 en lugar del ácido 1-naftalenoborónico, LCMS: (AA) M+l 538; H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,70 - 7,58 (m, 2H) , 7,56 - 7,48 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,41 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,23 - 4,07 (m, 3H) , 4,02 - 3,95 (m, 1H) , 3,95 - 3,87 (m, 1H) , 2,56 - 2,31 (m, 2H) , 1, 55 - 1, 42 (m, 1H) .
Ejemplo 8. Compuestos preparados mediante el Método B (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -4- (2- (bifenil-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2,3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-3) . El compuesto del título se preparó utilizando bifenil-3 -carboxilato de metilo en el Paso 1 en lugar de a-naftoato de etilo. LCMS : (AA) M+l 496; H MR (300 MHz, MeOD) d 8,39 - 8,30 (m, 1H) , 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,04 - 7,95 (m, 2H) , 7,72 - 7,28 (m, 9H) , 6,85 (s, 1H) , 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,27 - 4,04 (m, 3H) , 4,01 - 3,87 (m, 2H) , 2,56 - 2,30 (ra, 2H) , 1,59 - 1,43 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-1) . El compuesto del título se preparó partiendo de 5-amino-3-fenilpirazol y siguiendo el Paso 2b hasta el Paso 7. LCMS: (AA) M+l 420; XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,07 - 7,99 (m, 2H) , 7,49 - 7,36 (m, 3H) , 6,76 (s, 1H) , 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,28 - 3,91 (m, 5H) , 2,59 -2,33 (m, 2H) , 1,67 - 1,51 (m, 1H) . (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , ) -4- ( (2- (3- (tere- Butil) fenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-15) . El compuesto del título se preparó utilizando éster etílico del ácido 3-terc-butilbenzoico en el Paso 1 en lugar de a-naftoato de etilo. LCMS: (FA) M+l 476; H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 7,3 Hz , 1H) , 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 - 7,36 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 4,18 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 3,88 (m, 3H) , 3,81 - 3,73 (m, 1H) , 2,39 - 2,18 (m, 3H) , 1,57 - 1,43 (m, 1H) , 1,36 (s, 9H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- ( (2- (3-clorofenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-5) . El compuesto del título se preparó utilizando 3 -clorobenzoato de etilo en el Paso 1 en lugar de a-naftoato de etilo. LCMS: (FA) M+l 454. (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( (2- (3-(trifluorometil) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino) ciclopentil) metilo (1-7). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 3 - (trifluorometil ) benzoico en el Paso 1 en lugar de a-naftoato de etilo. LCMS: M+l 488; H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,40 (s, 1H) , 8,32 - 8,24 (m, 1H) , 8,19 - 8,11 (m, 1H) , 7,73 - 7,61 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,28 - 4,18 (m, 2H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 -4,03 (m, 1H) , 4,01 - 3,96 (m, 1H) , 2,58 - 2,35 (m, 2H) , 1,67 - 1, 54 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (1R,2R, 3S, 4R) -4-{ [2- (2 , 4-diclorofenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil] metilo (1-13) . El compuesto del título se preparó partiendo de clorhidrato de 5- (2, 4-dicloro-fenil) 2H-pirazol-3-ilamina y siguiendo el Paso 2b hasta el Paso 7. LCMS: (AA) M+l 488; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,17 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,46 - 7,40 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,27 - 4,17 (m, 2H) , 4,16 - 4,07 (m, 1H) , 4,05 - 4,00 (m, 1H) , 3,99 - 3,94 (ra, 1H) , 2,57 - 2,47 (m, 1H) , 2,46 - 2,35 (m, 1H) , 1, 65 - 1,51 (m, 1H) .
Ejemplo 9. Compuestos preparados mediante el Método C (s .e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-isopropoxinaftalen-l-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-109) . El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-2-isopropoxinaftaleno 1-bromo-2-naftil isopropilo en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo- naftaleño. LCMS : (AA) M+l 528; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,87 - 7,80 (m, 1H) , 7,71 - 7,63 (m, 1H) , 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,38 - 7,31 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,67 - 4,59 (m, 1H) , 4,23 - 4,06 (m, 3H) , 4,02 - 3,95 (m, 1H) , 3,94 - 3,89 (m, 1H) , 2,58 - 2,46 (m, 1H) , 2,45 - 2,34 (m, 1H) , 1,56 - 1,44 (m, 1H) , 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 6H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (dibenzo [b, d] furan-3-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-93). El compuesto del título se preparó utilizando 3 -bromodibenzo [b, d] furano en el Paso 2 en lugar de 1 -cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS: (AA) M+l 510; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,82 - 7,78 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,71 - 7,67 (m, 1H) , 7,66 - 7,60 (m, 1H) , 7,56 -7,50 (m, 1H) , 7,34 - 7,25 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,15 - 4,05 (m, 1H) , 4,02 - 3,90 (m, 3H) , 3,78 -3,71 (m, 1H) , 2,41 - 2,31 (m, 1H) , 2,29 - 2,19 (m, 1H) , 1,54 - 1, 42 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4-{ [2- (5-terc-butil-2-metoxifenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}-2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-63) . El compuesto del título se preparó utilizando 4-tert-butil-2-yodo-l-metoxibenceno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS : (AA) M+l 506; XH NMR (400 MHz, DMSO+D20) d 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,06 - 8,01 (m, 1H) , 7,43 - 7,37 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,24 (d, J = 5,4 Hz , 1H) , 4,17 -4,07 (m, 1H) , 4,07 - 3,98 (m, 1H) , 3,99 - 3,89 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,79 - 3,70 (m, 1H) , 2,37 - 2,28 (m, 1H) , 2,28 -2,18 (m, 1H) , 1,52 - 1,42 (m, 1H) , 1,31 (s, 9H) . (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (9-oxo-9H- luoren-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo (1-85). El compuesto del título se preparó utilizando 2-bromofluorfen-9-ona en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 522; ?? NMR (400 MHz, DMSO) d 8,42 - 8,36 (m, 1H) , 8,35 - 8,29 (m, 1H) , 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,90 -7,84 (m, 1H) , 7,84 - 7,77 (m, 1H) , 7,69 - 7,62 (m, 2H) , 7,58 - 7,44 (m, 2H) , 7,45 - 7,36 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,16 - 4,97 (m, 1H) , 4,94 - 4,70 (m, 1H) , 4,20 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 3,92 (m, 3H) , 3,85 - 3,71 (m, 1H) , 2,40 - 2,19 (m, 2H) , 1,59 - 1,45 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (3-ciclopentenilfenil) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3- dihidroxiciclopen il) metilo (1-47) . El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-3-ciclopent-l-en-l-ilbenceno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS : (AA) M+l 486; ¾ NMR (400 MHz , DMSO) d 8,21 - 8,09 (m, 2H) , 7,99 -7,91 (m, 1H) , 7,74 - 7,64 (m, 1H) , 7,51 - 7,41 (m, 3H) , 6,96 (s, 1H) , 6,47 - 6,36 (m, 1H) , 6,30 - 6,22 (m, 1H) , 5,14 -4,97 (m, 1H) , 4,91 - 4,73 (m, 1H) , 4,19 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,89 (m, 3H) , 3,83 - 3,72 (m, 1H) , 2,76 (d, m, 2H) , 2,39 -2,18 (m, 2H) , 2,10 - 1,94 (m, 2H) , 1,61 - 1,41 (m, 1H) . (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3-(1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) fenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-58) . El compuesto del título se preparó utilizando l-yodo-3- (2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dimetiletil) benceno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 530; ? NMR (400 MHz, DMSO) d 8,18 - 8,12 (m, 2H) , 8,12 - 8,06 (m, 1H) , 7,71 - 7,62 (m, 1H) , 7,61 - 7,55 (m, 1H) , 7,55 - 7,48 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,13 - 4,94 (m, 1H) , 4,93 - 4,70 (m, 1H) , 4,20 - 4,08 (m, 1H) , 4,08 - 4,00 (m, 1H) , 4,00 -3,90 (m, 2H) , 3,82 - 3,66 (m, 1H) , 2,40 - 2,29 (m, 1H) , 2,28 - 2,16 (m, 1H) , 1,64 (s, 6H) , 1,54 - 1,41 (m, 1H) . (s .e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (2- (difluorometoxi) naftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopen il)metilo (1-110) . El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-2- (difluorometoxi) naftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS : (AA) M+l 536; 1H NMR (400 MHz, eOD) d 8.23 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,01 -7,89 (m, 1H) , 7,83 - 7,71 (m, 1H) , 7,59 - 7,40 (m, 3H) , 6,83 (t, J = 74,5 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4.24 - 4,08 (m, 3H) , 4,03 - 3,96 (m, 1H) , 3,95 - 3,88 (m, 1H) , 2,57 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,32 (ra, 1H) , 1,59 - 1,41 (m, 1H) . (s.e.) -sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (4-metilnaftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopen il) metilo (1-115). El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-4 -metilnaftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 484; XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8,50 - 8,40 (m, 1H) , 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,15 - 8,03 (m, 1H) , 7,67 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 7,62 - 7,48 (m, 2H) , 7,46 - 7,38 (m, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,29 - 4,08 (m, 3H) , 4,05 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 - 3,90 (m, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,61 - 2,32 (m, 2H) , 1,63 -1,46 (m, 1H) . (s.e.)-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2,3-dihidroxi-4- (2- (2-metilnaftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-114). El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-2-metilnaftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 484; 1H MR (400 MHz, MeOD) d 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,93 - 7,79 (m, 2H) , 7,52 - 7,36 (m, 3H) , 7,36 - 7,26 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,36 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,22 - 4,03 (m, 3H) , 4,01 -3,93 (m, 1H) , 3,93 - 3,83 (m, 1H) , 2,54 - 2,28 (m, 5H) , 1,54 - 1, 33 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -4- (2- (4- (difluorometoxi) naf alen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-112). El compuesto del título se preparó utilizando 1-(difluorometoxi ) -4 -yodonaftaleno en el Paso 2 en lugar de 1-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 536; ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 8,56 - 8,47 (m, 1H) , 8,30 - 8,23 (m, 1H) , 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,69 - 7,56 (m, 2H) , 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7, 09 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H) , 6,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,26 - 4,08 (m, 3H) , 4,07 -3,99 (m, 1H) , 3,99 - 3,90 (m, 1H) , 2,58 - 2,35 (m, 2H) , 1,62 - 1,47 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (1R,2R,3S, R) -4- (2- (6- (difluorometil) naftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-111) . El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-6- (difluorometil ) naftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS : (AA) M+l 520; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,17 -8,12 (m, 1H) , 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,95 - 7,87 (m, 1H) , 7,73 - 7,63 (m, 2H) , 6,94 (t, J = 56,1 Hz , 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,29 - 4,07 (m, 3H) , 4,07 - 4,00 (m, 1H) , 3,99 - 3,90 (m, 1H) , 2,60 - 2,46 (m, 1H) , 2,46 -2,33 (m, 1H) , 1,63 - 1,48 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-metoxinaf alen-l-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-104). El compuesto del título se preparó utilizando 1 -bromo- 2 -metoxinaftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 500; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,20 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,91 - 7,77 (m, 1H) , 7,72 - 7,56 (m, 1H) , 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,40 - 7,23 (m, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 6,40 - 6,28 (m, 1H) , 4,28 - 4,05 (m, 3H) , 4,01 - 3,95 (m, 1H) , 3,95 - 3,89 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 2,59 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,35 (m, 1H) , 1,57 - 1,41 (m, 1H) . (s.e.) -sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (4- (dimetilantino) naftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-107). El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-4- (dimetilamino) naftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS : (AA) M+l 513; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,50 - 8,39 (m, 1H) , 8,36 - 8,26 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,58 - 7,41 (m, 2H) , 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,28 - 4,08 (m, 3H) , 4,07 - 3,99 (m, 1H) , 3,99 - 3,91 (m, 1H) , 2,93 (s, 6H) , 2,58 - 2,47 (m, 1H) , 2,47 - 2,32 (m, 1H) , 1,62 - 1,47 (m, 1H) . (s.e.) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (4-metoxinaftalen-l-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-106). El compuesto del título se preparó utilizando l-yodo-4-metoxi -naftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS: (AA) M+l 500; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,49 - 8,39 (m, 1H) , 8,35 - 8,26 (m, 1H) , 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58 - 7,43 (m, 2H) , 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,26 - 4,08 (m, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,04 - 3,98 (m, 1H) , 3,98 - 3,92 (m, 1H) , 2,58 - 2,45 (m, 1H) , 2,45 - 2,32 (m, 1H) , 1,60 - 1,45 (m, 1H) . (s.e. ) -sulfama o de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5-fluoronaf alen-1-il) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo (1-105) . El compuesto del titulo se preparó utilizando l-bromo-5-fluoronaftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+l 488; XK NMR (400 MHz , MeOD) d 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,24 - 8,16 (m, 2H) , 7,93 - 7,84 (m, 1H) , 7,72 - 7,61 (m, 1H) , 7,54 -7,43 (m, 1H) , 7,30 - 7,20 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,27 - 4,08 (m, 3H) , 4,07 - 3,99 (m, 1H) , 3,99 -3,91 (m, 1H) , 2,60 - 2,47 (m, 1H) , 2,46 - 2,36 (m, 1H) , 1,63 - 1,49 (m, 1H) . (rae) -rel-5- [7- ( { (IR, 2S , 3R, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (sulfamo±loxi)metil] ciclopentil Jamino) pirazolo [1 , 5-a] -pirimidin-2-il] -2-na toato de metilo (1-96). El compuesto del título se preparó utilizando 5 -bromo-2 -naf oato de metilo en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS: (AA) M+l 528; XH NMR (300 MHz, DMS0+D20) d 8,72 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,30 - 8,16 (m, 2H) , 8,08 - 7,93 (m, 2H) , 7,77 - 7,64 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,16 - 3,87 (m, 7H) , 3,77 - 3,69 (m, 1H) , 2,42 - 2,14 (m, 2H) , 1, 56 - 1,41 (m, 1H) . (rae) -reí-sulfamato de ( (1R,2R, 3S, 4R) -4- (2- (5-fluoronaftalen-1—il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-97) . El compuesto del título se preparó utilizando l-bromo-5-fluoronaftaleno en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS : (AA) M+ 488; 2H NMR (300 Hz, DMSO) d 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,27 - 8,11 (m, 2H) , 7,93 (d, J = 7,0 Hz , 1H) , 7,78 - 7,66 (m, 1H) , 7,63 - 7,51 (m, 1H) , 7,48 - 7,34 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,19 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 - 3,92 (m, 3H) , 3,81 - 3,67 (m, 1H) , 2,44 - 2,13 (m, 2H) , 1,61 - 1,14 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (4-( rifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-80). El compuesto del título se preparó utilizando trifluorometilsulfuro de 4 -bromofenilo en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 520; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,25 - 8,10 (m, 3H) , 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,35 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 4,30 -4,18 (m, 2H) , 4,17 - 4,08 (m, 1H) , 4,07 - 4,02 (m, 1H) , 4,02 - 3,95 (m, 1H) , 2,59 - 2,35 (m, 2H) , 1,67 - 1,53 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (2-(trifluorometiltio) enil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7- ilamino) ciclopentil)metilo (1-79). El compuesto del título se preparó utilizando 2 -bromofeniltrifluorometilsulfuro en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS : (AA) M+ 520; XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,96 - 7,90 (m, 1H) , 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,69 - 7,62 (m, 1H) , 7,60 - 7,51 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 4,27 - 4,12 (m, 3H) , 4,07 - 3,99 (m, 1H) , 3,98 - 3,90 (m, 1H) , 2,57 - 2,33 (m, 2H) , 1,66 - 1,52 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (6- (trifluorometil)piridin-2--il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo (1-64). El compuesto del título se preparó utilizando 2-bromo-6- (trifluorometil) piridina en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 489; ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 8,49 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,15 - 8,07 (m, 1H) , 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,32 - 4,18 (m, 2H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,94 (m, 2H) , 2,62 -2,50 (m, 1H) , 2,48 - 2,36 (m, 1H) , 1,69 - 1,55 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (6-terc-butilpiridin-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-52) . El compuesto del título se preparó utilizando 2-bromo-6-terc-butilpiridina en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4 -yodo-naftaleno . LCMS : (AA) M+ 477; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,10 - 7,95 (m, 1H) , 7,85 - 7,71 (m, 1H) , 7,48 - 7,35 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,30 - 4,19 (m, 2H) , 4,17 -4,08 (m, 1H) , 4,07 - 3,96 (m, 2H) , 2,61 - 2,33 (m, 2H) , 1,71 - 1, 52 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (benzofuran-2-±1) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-di idroxiciclopentil) metilo (1-86) . El compuesto del título se preparó utilizando 2 -yodo- 1-benzofuran en el Paso 2 en lugar de l-cloro-4-yodo-naftaleno. LCMS: (FA) M+l 460,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,19 (d, J = 5 , 3 Hz , 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,1 Hz , 1H) , 7,69 - 7,65 (m, 1H) , 7,53 - 7,44 (m, 2H) , 7,40 - 7,34 (m, 1H) , 7,34 - 7,26 (m, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,17 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 - 3,89 (m, 3H) , 3,78 (s, 1H) , 2,40 - 2,13 (m, 2H) , 1,58 - 1,44 (m, 1H) .
Método C con modificación [Ejemplo 10] Ejemplo 10. Síntesis de (rac) -rel-sulfamato de [ (1R,2R,3S,4R) -4-{ [2- (3-ciclopentilfenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (I-48) .
Paso 1: (rac) -rel- [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- { [2- (3-ciclopenfcilfenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] ainino}-2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il]metanol Se agitó (rac) -rel- [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- ( {2- [3- (ciclopent- l-en-l-il) fenil] pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il }amino) -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il] metanol (0,039 g, 0,087 mmol) en etanol (2,3 mL, 39 mtnol) . Se agregó hidróxido de paladio (4,0 mg, 0,020 mmol) y la reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se enjuagó con etanol y se concentró al vacío para proporcionar (rac) -rel-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{ [2- (3-ciclopentilfenil ) pirazolo [1,5-a] irimidin-7-il] amino} -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il] metanol (39 mg, rendimiento 100 %) . Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 2: (rac) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [2- (3- ciclopentilfenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}-2 , 3-dihidroxiciclopen il]metilo (1-48) El compuesto del título se sintetizó a partir de (rae) -rel- [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- { [2- ( 3 -ciclopentilfenil ) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7- il] amino} -2 , 2 -dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il] metanol siguiendo el Paso 2 del Método A (rendimiento 44 %) . LCMS : (AA) M+l 488; 2H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,13 (d, J = 5,3 Hz , 1H) , 7,98 - 7,93 (m, 1H) , 7,92 - 7,84 (m, 1H) , 7,72 - 7,59 (m, 1H) , 7,53 - 7,43 (m, 2H) , 7,42 - 7,34 (m, 1H) , 7,33 - 7,23 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,09 - 4,97 (m, 1H) , 4,87 - 4,75 (m, 1H) , 4,19 - 4,09 (m, 1H) , 4,08 - 3,99 (m, 1H) , 4,00 -3,90 (m, 2H) , 3,83 - 3,70 (m, 1H) , 3,12 - 2,94 (m, 1H) , 2,40 - 2,27 (m, 1H) , 2,28 - 2,15 (m, 1H) , 2,13 - 1,98 (m, 2H) , 1,88 - 1,74 (m, 2H) , 1,74 - 1,54 (m, 4H) , 1,56 - 1,43 (m, 1H) .
Método C con modificación [Ejemplo 11] Ejemplo 11. Síntesis de (rae) -ácido rel-5- [7- ( { (IR, 2S , 3R, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (sulfamoiloxi)metil] ciclopentil lamino) pirazolo [1,5-a]pirimidin-2-il] -2-naftoico (1-99) .
A una solución de (rae) -rel-5- [7- ( { (IR, 2S, 3R, R) -2 , 3-dihidroxi -4 - t (sulfamoiloxi ) metil] ciclopentil }amino) pirazolo [1,5-a] irimidin-2-il] -2-naftoato de metilo (0,048 g, 0,091 mmol) en DMF (2,0 mL, 26 mmol) se le agregó NaOH 1,0 M (1,0 mL, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr y luego se concentró al vacío como una mezcla azeotrópica con tolueno. El material en bruto se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar (rae) -ácido rel-5- [7-({ (lR,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4- [ (sulfamoiloxi) metil] ciclopentil }amino) pirazolo [1,5-a] irimidin-2-il] -2-naftoico (4,0 mg, rendimiento 8,5 %) . LC S: (AA) M+l 514; ?? NMR (400 MHz , DMSO) d 8,71 - 8,63 (m, 1H) , 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,25 - 8,16 (m, 2H) , 8,09 -7,98 (m, 1H) , 7,98 - 7,90 (m, 1H) , 7,89 - 7,79 (m, 1H) , 7,75 - 7,63 (m, 1H) , 7,55-7,25 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,2-4,6 (m, 2H) , 4,18 - 4,05 (m, 1H) , 4,06 -3,90 (m, 3H) , 3,80 - 3,68 (m, 1H) , 2,40 - 2,15 (m, 2H) , 1,56 - 1, 36 (m, 1H) .
Método C con modificación [Ejemplo 12] Ejemplo 12. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de [ (1R,2R,3S,4R) -4-{ [2- (3-etinilfenil) irazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-83) .
Paso 1: (rae) -reí- [ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- { [2- (3-etinilfenil) pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il]metanol (rae) -reí- { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6- [ (2- {3- [ ( trimetilsilil ) etinil] fenil } irazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 7 -il) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4 - il jmetanol (0,067 g, 0,00014 mol; sintetizado siguiendo el Paso 1 en el Método A excepto que se usó 4 , 5 , 5-tetrametil-[1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 - il ) -feniletinil-trimetilsilano en lugar de ácido 1-naftalenborónico) se disuelve en metanol (0,03 mL, 0,0007 mol). Se agregó carbonato de potasio (21 mg, 0,00015 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2 al 0-15 %) para proporcionar (rae) -reí- [ (3aR, R, 6R, 6aS) -6- { [2- (3-etinilfenil ) pirazolo [1 , 5-a] irimidin- 7-il] amino} -2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol -4 - il] metanol (0,046 g, rendimiento 81 %) . LCMS : (AA) M+ 405; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,25 - 8,05 (m, 4H) , 7,52 - 7,44 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,25 - 5,17 (m, 1H) , 4,59 - 4,48 (m, 2H) , 4,27 (s, 1H) , 4,16 - 3,99 (m, 1H) , 3,65 -3,44 (m, 2H) , 2,48 - 2,38 (m, 1H) , 2,28 - 2,19 (m, 1H) , 1,87 - 1,72 (m, 1H) , 1,46 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) .
Paso 2: (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [2- (3-etinilfenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-83) El compuesto del título se sintetizó a partir de (rae) -rel-[ (3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- { [2- ( 3-etinil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2 , 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4 -il] metanol siguiendo el Paso 2 del Método A. LCMS: (AA) M+ 444; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8,22 - 8,16 (m, 1H) , 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,07 - 7,99 (m, 1H) , 7,55 - 7,34 (ra, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,28 - 4,17 (m, 2H) , 4,16 - 4,07 (m, 1H) , 4,07 - 4,02 (m, 1H) , 4,01 - 3,94 (m, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 2,60 - 2,29 (m, 2H) , 1,67 - 1,47 (m, 1H) .
Ejemplo 13. Compuestos preparados mediante el Método D (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S, 4R) -4- [ (5-cloro-2-fenilpirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2 , 3-dihidroxiciclopentil}metilo (1-6) . El compuesto del título se preparó utilizando 5-amino-3-fenilpirazolo en el Paso 1 en lugar de 3- (1-naftil) -lH-pirazol-5-amina. LCMS : (AA) M+l 454; *H N R (400 MHz , MeOD) d 8,03 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 4,28 - 4,17 (m, 2H) , 4,13 - 3,94 (m, 3H) , 2,55 -2,36 (m, 2H) , 1,67 - 1,54 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4- { [5-cloro-2- (4-metoxifenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil]metilo (1-14) . El compuesto del título se preparó utilizando 5 -amino-3 - (4 -metoxifenil ) irazolo en el Paso 1 en lugar de 3 -( 1-naftil ) -lH-pirazol- 5-amina . LCMS: (AA) M+l 484; *H NMR (300 MHz, MeOD) d 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,00 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz , 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,32 (s. 1H) , 4,29 - 4,16 (m, 2H) , 4,12 - 3,93 (m, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 2,57 - 2,33 (m, 2H) , 1,66 - 1,52 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (4-bromofenil) -5-cloropirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-8) . El compuesto del título se preparó utilizando 5 - (4 -bromofenil ) -2H-pirazol-3 - ilamina en el Paso 1 en lugar de 3- (1-naftil) -lH-pirazol-5-amina . LCMS : (AA) M+l 532; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,16 - 3,88 (m, 4H) , 3,79 - 3,68 (m, 1H) , 2,33 - 2,17 (m, 2H) , 1,61 - 1, 37 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (5-cloro-2- (piridin-2-il)pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo (1-11) . El compuesto del título se preparó utilizando 5-piridin-2-il-2H-pirazol-3-ilamina en el Paso 1 en lugar de 3- (1-naftil) -lH-pirazol-5-amina. LCMS: (AA) M+l 455; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J = 4 , 9 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 8,01 - 7,85 (m, 1H) , 7,48 -7,36 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4,30 - 4,18 (m, 2H) , 4,14 - 3,93 (m, 3H) , 2,60 - 2,35 (m, 2H) , 1,68 - 1,54 (m, 1H) .
Método D con modificación [Ejemplo Ejemplo 14. (rae) -rel-sulfamato de [ (1R,2R,3S,4R) -2,3-dihidroxi-4- { [2- (piridin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-12) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [5-cloro-2- (piridin-2 - il ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2,3-dihidroxiciclopentil] metilo (5,0 mg, 0,011 mmol; sintetizado siguiendo los Pasos 1-4 del Método D partiendo de 5-piridin-2-il-2H-pirazol-3-ilamina) se disuelve en metanol (1,00 mL, 0,0247 mol) . Se agregó paladio sobre carbono (10 %, 29,2 mg, 0,00275 mmol) y la suspensión se purga con gas hidrógeno y se agita 3 días a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno (1 atm) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de celite y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - { [2- (piridin-2-il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- il] amino} ciclopentil] metilo (1,0 mg, rendimiento 22 ) . LCMS: (AA) M+i 42i; xH NMR (400 MHz , MeOD) d 8,72 - 8,61 (m, 1H) , 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 4,8 HZ, 1H) , 7,99 - 7,88 (m, 1H) , 7,47 - 7,37 (ra, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,41 - 6,32 (m, 1H) , 4,30 - 4,18 (m, 2H) , 4,16 - 3,92 (ra, 3H) , 2,61 - 2,49 (m, 1H) , 2,48 - 2,35 (m, 1H) , 1, 68 - 1, 56 (m, 1H) . (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , R) -2 , 3-dihidroxi-4-{ [2- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopentil]metilo (1-31). El compuesto del título se preparó siguiendo el Método D con modificación partiendo de (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S,4R)-4-{ [5-cloro-2- (4-fenil- 1 , 3 -tiazol-2 - il ) pirazólo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil] metilo (sintetizado siguiendo los Pasos 1-4 del Método D partiendo de 3 - (4 - fenil iazol -2 - il ) -lH-pirazol-5-amina) . LCMS: (AA) M+l 503; H NMR (400 MHz, MeOD) d 8,20 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 8,06 - 7,99 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 4,30 - 4,10 (m, 3H) , 4, 06 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 2,58 -2,48 (m, 1H) , 2,48 - 2,37 (m, 1H) , 1,67 - 1,56 (m, 1H) .
Método G [Ejemplo 15] Ejemplo 15. Síntesis de (rae) -reí-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- { [2- (6-fenilpirazin-2-il) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] amino}ciclopen il)metilo (I-121) .
Paso 1. (rae) -dibenzoato de (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (hidroximetil ) -5- { [2- (6-fenilpirazin-2- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7-il] amino} ciclopentano-1 , 2-diilo. El compuesto del título se preparó partiendo de (rae) -dibenzoato de (IR, 2S, 3R, 5R) -3- { [5-cloro- 2 - (6-fenilpirazin-2 - il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] amino}- 5- (hidroximetil) ciclopentano- 1, 2-diilo (preparado a partir de 3- (6-fenilpirazin-2 - il ) -lH-pirazol-5-amina siguiendo los Pasos 1-3 del Método D) siguiendo el Paso 5 del Método F.
Paso 2. (rae) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R)-2, 3 -dihidroxi-4-{ [2- (6-fenilpirazin-2 - il ) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] amino}ciclopentil) metilo (1-121). El compuesto del título se preparó a partir de (rae) -dibenzoato de (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (hidroximetil) - 5- { [2- (6-fenilpirazin-2- il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7-il] amino}ciclopentano-l, 2-diilo siguiendo el Paso 7 del Método B. LCMS : (AA) M+l 498; XH MR (400 MHz, DMSO) d 8,32 - 8,27 (m, 2H) , 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,63 - 7,52 (m, 4H) , 7,16 (s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H) , 4,08 - 3,95 (m, 3H) , 3,84 - 3,74 (m, 1H) , 2,42 - 2,19 (m, 2H) , 1, 59 - 1,47 (m, 1H) .
También se preparó mediante el Método G: (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , R) -2 , 3-dihidroxi-4- ( {2- [3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil]pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il Jamino) ciclopentil]metilo (1-122). El compuesto del título se preparó usando (rae) -dibenzoato de (1S, 2R, 3R, 5R) -3-(hidroximetil) - 5- ( {2- [3- (1-metil-lH-pirazol- 4-il) fenil] pirazolo [1, 5- a] pirimidin-7-il}amino) ciclopentano-1, 2-diilo en el Paso 1 en lugar de (rae) -dibenzoato de (IR, 2S, 3R, 5R) -3- { [5 -cloro- 2- (6 - fenilpirazin-2 - il ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] amino} - 5- (hidroximetil) ciclopentano-1 , 2-diilo. LCMS: (AA) M+l 500; XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8,23 (s, 2H) , 8,15 (d, J = 5,3 Hz , 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,61 - 7,57 (m, 1H) , 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,17 - 4,10 (m, 1H) , 4,07 - 3,93 (m, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,80 - 3,75 (m, 1H) , 2,41 - 2,19 (m, 2H) , 1,57 - 1,45 (m, 1H) .
Ejemplo 16. Síntesis de (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, 3S, 4R) -4- [ (2- {3- [2-cloro-l- (hidroximetil) -1- metiletil] fenil}pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il) amino] -2 , 3- dihidroxiciclopentil}metilo (1-123) .
Paso 1. El compuesto del título se preparó a partir de (rae) - [ (3aR,4R, 6 , 6aS) -2 , 2-dimetil- 6- ( {2- [3- ( 3 -metiloxetan- 3- il) fenil] irazolo [1, 5- a] pirimidin-7-il}amino) tetrahidro- 3aH-ciclopenta [d] [l,3]dioxol- 4-il]metanol siguiendo el Paso 2 en el Método A y agregando 5 equivalentes de p- toluenosulfonato de piridinio después de la adición de ácido clorhídrico. LCMS : (AA) M+l 526.
Ejemplo 17. Síntesis de (s .e .) -sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) [ (3,6-dicloro-2-{3- [ (trifluorometil) sulfanil] fenil Jpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 il)amino]-2,3-dihidroxiciclopentil}metilo (1-124) y (s.e sulfamato de { (IR, 2R, 3S , 4R) -4- [ (6-cloro-2- [ (trifluorometil) sulfañil] fenil Jpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino] -2 , 3-dihidroxiciclopentil}metilo (1-125) .
Paso 1. A un vial que contiene (s . e .) -sulfamato de { (1R,2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi -4 - [ (2-{3- [ (trifluorometil ) sulfañil] fenil }pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il ) amino] ciclopentil }metilo (0,82 g, 0,0015 mol) y enfriado hasta 0 °C se le agrega N-clorosuccinimida (126 mg, 0,000943 mol) como una solución en 12 mL de N, -dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó durante la noche con calentamiento hasta ta. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó primero mediante cromatografía en columna (eluyente: metanol/cloruro de metileno) y luego se purificó mediante HPLC para proporcionar ambos compuestos del título, dicloro (LCMS: { FA) M+l 588) y mono cloro (LC S: (FA) M+l 554) .
Ejemplo 18. (s .e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo (1-101) .
El compuesto del título se preparó siguiendo el Ejemplo 2a con cualquiera de las siguientes modificaciones al Paso 2: (I) Luego de la adición de ácido clorhídrico 6 M en agua y agitación durante 1 hr, la mezcla de reacción se volvió básica mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 1,0 M. Se retiró el solvente al vacío y se agregó metanol al residuo bruto. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de jeringa para retirar sales inorgánicas y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó ya sea mediante HPLC o cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol) . (II) Luego de la adición de ácido clorhídrico 6 M en agua y agitación durante 1 hr, la mezcla de reacción se volvió básica mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 1,0 M. Se retiró el solvente al vacío y se agregó metanol al residuo bruto. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de jeringa para retirar sales inorgánicas y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó ya sea mediante HPLC o cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol) . (III) Se usó agua: tetrahidrofura.no (2,6:1) como el solvente en lugar de N, N-dimetilformamida . Se usó ácido clorhídrico 12 M en agua en lugar de ácido clorhídrico 6 M en agua. Tras la finalización, se agregó bicarbonato de sodio sólido para neutralizar la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó con agua y se concentró al vacío para retirar el THF, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante 30 minutos y el precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se secó al vacío. Los datos de NMR y LCMS corresponden a datos descritos previamente para 1-101.
Ejemplo 19. (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil)pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 1 anhidra.
Paso 1: Síntesis de [ ( { (3aR, 4R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6- [ (2-{3-(trifluorometiltio) fenil}pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3] dioxol-4-il}metoxi) sulfonil] carbamato de tere-butilo Se disolvió { (3aR, 4R, 6R, 6aS) -2 , 2-dimetil- 6-[(2-{3- ( trifluorometiltio) fenil }pirazólo [1, 5 -a] pirimidin-7-il ) amino] tetrahidro- 3aH-ciclopenta [d] [l,3]dioxol- 4- il}metanol (3,4 g) en 2-metiltetrahedrafurano (32,0 mL) y a esta solución se le agregó p-toluenosulfonato de piridinio (3,34 g) . Esto formó un precipitado y a esta suspención blanca se le agregó clorhidrato de (4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] oct-1-ilsulfonil) (terc-butoxicarbonil ) azanida-1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (1:1) (8,19 g) . (preparado de acuerdo con Armitage, I. et . ál . publicación de solicitud de patente estadounidense US2009/0036678, y Armitage, I. et . ál . Org. Lett . , 2012, 14 (10) , 2626-2629) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró <1 % de material de partida restante (alrededor de 300 minutos) . A la reacción se le agregó acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL) . Luego de agitar durante 10 minutos las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera al 10 % (30 mL) y las capas se separaron. Luego se concentró la capa orgánica hasta sequedad para proporcionar un sólido blancuzco. Los sólidos se volvieron a transferir al reactor con acetonitrilo (35 mL) y se agitó durante 20 minutos. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron en un horno de vacío al vacío completo durante la noche (40 °C, 16 horas) para proporcionar [ ( { ( 3aR, 4R, 6aS) -2 , 2 -dimetil-6 - [ (2 -{ 3 - ( rifluorometiltio) fenil }pi azólo [1 , 5-a] pirimidin-7- il ) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il }metoxi ) sulfonil] carbamato de terc-butilo (3,87 g, 88 %) .
(LCMS: (FA2) M+l 660) .
Paso 2: (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4-(2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopen il) metilo Forma 1 anhidra.
A una solución de [ ( { (3aR, 4R, 6aS) -2 , 2-dimetil-6- [ (2- {3-(trifluorometiltio) fenil }pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il }metoxi) sulfonil] carbamato de terc-butilo (4,0 g) en acetonitrilo (20,0 mL) a 0 °C se le agregó ácido fosfórico (20,0 mL) mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. Esta mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. En este momento el análisis HPLC mostró que quedaba <1 % del material de partida o intermedios de reacción. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) . Luego de completar esta adición, se agregó Na2C03 saturado (80,0 mL) hasta que el pH estuviera entre 6-7. Luego de agitar durante 10 minutos las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04. Luego se concentró la capa orgánica hasta 4 vol de acetato de etilo. La solución comenzó a precipitarse dentro de 5 minutos. Esta mezcla se agitó durante 16 horas. Los sólidos blancos resultantes se recolectaron usando un filtro durante 5 minutos. El sólido se secó en un horno de vacío al vacío completo durante la noche (35 °C, 16 horas) . Esto proporcionó (s .e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorome iltio) fenil ) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 1 anhidra. (2,85 g, 84 %) . Los datos de XRPD se muestran en la FIGURA 1; los datos de DSC se muestran en la FIGURA 2; TGA se muestra en la FIGURA 3 ; los datos de Raman se muestran en las FIGURAS 4, 5A, 6A y 7A.
La Forma 1 también se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de [ ( { (3aR, 4R, 6aS) -2 , 2 -dimetil-6- [ (2 - { 3 -(trifluorometiltio) fenil }pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il }metoxi ) sulfonil] carbamato de tere-butilo (2,4 g) en acetonitrilo (12,0 mL) a 0 °C se le agregó ácido fosfórico (12,0 mL) mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. Esta mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. En este momento el análisis HPLC mostró que quedaba <1 % del material de partida o intermedios de reacción. A la reacción se le agregó acetato de etilo (12 mL) y agua (12 mL) . Luego de completar esta adición, se agregó Na2C03 saturado (48,0 mL) hasta que el pH estuviera entre 6-7. Luego de agitar durante 10 minutos las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 mL) . Luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (24 mL) . Luego se le agregó acetonitrilo (24 mL) a la capa orgánica y luego se concentró hasta -10 volúmenes. Luego se le agregó acetonitrilo (24 mL) a la capa orgánica y se concentró hasta -10 volúmenes. Luego se le agregó acetonitrilo (24 mL) a la capa orgánica y se concentró hasta -5 vol de acetonitrilo. (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2 - (3 - (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 1 anhidra (preparado en el Paso 2 anterior) . La solución comenzó a precipitarse dentro de 5 minutos. Esta mezcla se agitó durante 16 horas. Los sólidos blancos resultantes se recolectaron usando un filtro durante 5 minutos. El sólido se secó en un horno de vacío al vacío completo durante la noche (35 °C, 16 horas) . Esto proporcionó (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 1 anhidra (1,35 g, 71 %). Los datos analíticos son consistentes con la Forma 1.
La Forma 1 también se puede preparar de la siguiente manera: A (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi -4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 1 anhidra (5,0 g) se le agregó acetonitrilo (32 mL) y agua (8 mL) . Esta mezcla se calentó hasta 50 °C punto en el que todos los sólidos estaban en solución. A esta solución se le agregó agua (40 mL) mientras se mantiene la temperatura de la solución a 50 °C. Luego la solución se sembró con ( s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 1 anhidra (preparada en el Paso 2 anterior) . La semilla no se disolvió y luego la mezcla se enfrió durante 12 horas hasta 22 °C. Los sólidos blancos resultantes se recolectaron usando un filtro durante 5 minutos. El sólido se secó en un horno de vació al vacío completo durante la noche (35 °C, 16 horas) para proporcionar (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 1 anhidra (4,25 g, 85 %) . Los datos analíticos son consistentes con la Forma 1.
Ejemplo 20. (s .e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7- ilamino) ciclopentil)metilo Forma 2 monohidratada.
A una solución de [ ( { (3aR, 4R, 6aS) -2 , 2 -dimetil -6 - [ (2- {3- (trifluorometiltio) fenil }pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) amino] tetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1 , 3 ] dioxol-4 -il }metoxi) sulfonil] carbamato de tere-butilo (5,0 g) en acetonitrilo (25,0 mL) a 0 °C se le agregó ácido fosfórico (25,0 mL) mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. Esta mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. En este momento el análisis HPLC mostró que quedaba <1 % del material de partida o intermedios de reacción. A la reacción se le agregó acetato de etilo (25 mL) y agua (25 mL) . Luego de completar esta adición, se agregó Na2C03 saturado (100,0 mL) hasta que el pH estuviera entre 6-7. Luego de agitar durante 10 minutos las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (25 mL) . Luego los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al 10 % (50 mL) . Las capas orgánicas se secaron con Na2S04. Luego se concentró la capa orgánica hasta 4 vol de acetato de etilo. La solución comenzó a precipitarse dentro de 5 minutos. Esta mezcla se agitó durante 16 horas. Los sólidos blancos resultantes se recolectaron usando un filtro durante 5 minutos. El sólido se secó en un horno de vacío al vacío completo durante la noche (35 °C, 16 horas) . Esto proporcionó (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 2 monohidratada (3,04 g, 77 %) . Los datos de XRPD se muestran en la FIGURA 8; los datos de DSC se muestran en la FIGURA 9; TGA se muestra en la FIGURA 10; los datos de Raman se muestran en las FIGURAS 11, 5B, 6B y 7B.
La Forma 2 también se puede preparar de la siguiente manera: Se disolvió (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2, 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 1 anhidra (1,5 g) en 90 : 10/MeCN:agua (25,0 mL) a 50 °C. La solución se enfrió rápidamente hasta 5 °C. A la solución se le agregó agua (20 mL) mientras se mantenía la temperatura. Luego la reacción se sembró con (s .e . ) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 2 monohidratada (preparada como anteriormente) . La solución se agitó durante 2 horas a 5 °C y la solución permaneció turbia. Luego se agregó agua (11,25 mL) adicional y la mezcla se agitó durante 16 horas. Luego la suspensión se filtró y se secó durante 48 horas. Esto proporcionó (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1,5- a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 2 monohidratada (1,21 g, 95 %) . Los datos analíticos son consistentes con la Forma 2.
Ejemplo 21. Experimentos de suspensión competitivos Aproximadamente 10 mg de una mezcla 1:1 de (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi -4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil ) pirazólo [1 , 5 -a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) me ilo Forma 1 anhidra y (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- ( trifluorometiltio) fenil)pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo Forma 2 monohidratada se colocó en un vial y se agregaron 100 µ? de los solventes presentados más adelante en la Tabla 5 (que se habían saturado previamente en la Forma 1) al vial. Los viales se agitaron a la temperatura mostrada a continuación durante 60 horas. Cualquier sólido que quedaba en este punto se aisló mediante centrifugación y se analizaron mediante XRPD.
Tabla 5: Resumen de experimentos de suspensión competitivos En todos los sistemas de solventes estudiados, la Forma 2 se aisló a 5 °C y la Forma 1 se aisló a 50 °C, lo que demuestra que el aislamiento de la forma deseada se puede controlar con la temperatura.
Ejemplo 22. Preparación de solución de (s . e .) -sulfamato ( (1R,2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo para administración parenteral .
La composición de la formulación de (s . e .) -sulfamato ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3-dihidroxi- - (2- (3- (trifluorometiltio) - fenil)pirazolo[l, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo para inyección (intravenosa o subcutánea) se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: Composición cuantitativa de solución estéril para administración parenteral Un lote de solución estéril de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo para administración parenteral se preparó realizando los siguientes pasos: 1) Calcular la cantidad necesaria de excipiente y solvente por lote usando la composición cuantitativa de la formulación mostrada en la Tabla 3. 2) Agregar la cantidad calculada de ácido cítrico anhidro hasta 75 % de la cantidad calculada de agua para inyecciones estéril y agitar hasta que el ácido cítrico se disuelva por completo . 3) Agregar la cantidad calculada de Captisol® a la solución y agitar hasta que el Captisol® se disuelva por completo. 4) Agregar la cantidad calculada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo Forma 1 anhidra a la solución y agitar hasta que se disuelva por completo. 5) Ajustar el pH de la solución hasta un objetivo de 3,3 + 0,5 usando solución de hidróxido de sodio. 6) Ajustar el volumen de la solución hasta un objetivo de 2,0 mg/mL de concentración de (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) - 2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) irazólo [1,5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo usando agua para inyecciones estéril. 7) Filtrar la solución volumétrica del compuesto usando un filtro clarificante de 0,45 µ? seguido por un filtro esterilizante de 0,2 µ? para reducción de la biocarga y esterilización, respectivamente. 8) Colocar de forma aséptica la solución estéril en viales estériles y despirogenados. 9) Sellar los viales llenos usando tapones de caucho estériles y contrasellar usando sellos de aluminio estériles con tapas de polipropileno.
Ensayos biológicos Ensayo HTRF de la enzima activadora de ubiguitina (UAE) La reacción enzimática de UAE tiene un total de 50 uL y contiene 50 mmol de HEPES (pH 7,5), BSA al 0,05 %, MgC12 2,5 mM, ATP 0,1 uM, GST-Ubc-2 8 nM, flag-ubiquitina 35 nM, UAE humana o UAE de ratón recombinante 1 nM. Los compuestos para este ensayo IC50 de hUAE se someten a prueba en una dilución de 10 punto 3 veces. La concentración máxima para este ensayo es 1 µ?. Cada compuesto se ordena en duplicado en la misma placa. La mezcla de reacción enzimática se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente (24 grados C) en una placa de 384 pocilios antes de la finalización con una solución de detención (HEPES 0,1 M/Tween20 0,05%, EDTA 20 mmol, KF 410 mM, anticuerpo Eu Criptato anti-FLAG M2-K 0,5 nM (Cis-bio International) , Anti-GST XL-APC 8 ug/mL (Prozyme) ) . Luego de incubación durante 120 minutos, se realiza la cuantificación de la FRET en el Pherostar (BMG) .
A partir de los archivos de datos sin procesar de Pherastar, se calcula el % de inhibición vs . controles basados en las placas. Los datos de respuesta a la dosis se procesan adicionalmente en Genedata Condoseo, que realiza un ajuste logístico de 4 parámetros y determina la IC50 (interceptada al 50 % de inhibición) para cada compuesto. Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Para los compuestos cuyos valores están marcados con un asterisco (*) , se usó UAE de ratón. Para todos los demás compuestos se usó UAE humana.
Aunque se han descrito una cantidad de modalidades presente invención, es evidente que los ejemplos proporcionados se pueden alterar para expresar otras modalidades que utilizan las entidades químicas y los métodos de la presente invención. Por lo tanto, se entenderá que el alcance de la presente invención se ha representado en la presente a modo de ejemplo y no pretende limitarse por las modalidades específicas descritas.

Claims (78)

  1. REIVINDICACIONES: 1. Una entidad química que comprende un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es -N (R*3) -,- cada uno de R , R y R se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-3, (b2) R2~\ (c) -OR*3, (d) -N(R*3)2, (?) -SR†3, (f) haloalquilo Cx-2 Y (g) haloalcoxi Ci-2; Z es (1) arilo opcionalmente sustituido: representa el grupo arilo; (2) arilo fusionado opcionalmente sustituido: representa grupo aril< representa carbociclo heterocicli (3) heteroarilo opcionalmente sustituido: representa el grupo heteroarilo; ( : X4 es -O-, -N(R*3)-, -S- o -C(O)-; y cada uno de ni y n2 es independientemente 0, 1 o 2, siempre que ni + n2 = O, 1 o 2; cada caso de Rsl se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; cada caso de Rs2 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -O-C (O) -OR*4 , (p) -O-C (O) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ; cada caso de Rs4 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático Cx- l (b2) R4-2, (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; cada caso de Rss se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R"4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo C -2l (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR*4 , (p) -O-C (O) -N (R*4) 2F (q) -N(R* )-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4 ) -C (O) -N (R*4 ) 2 ; cada caso de Rs7 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; cada caso de Rs8 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R'4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo Ci-3 , (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-O *\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR*4, (p) -O-C (O) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R*4) 2 ; cada caso de Rs9 se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-6, (b2) R*6-3, (c) -OR*6 , (d) -N(R*6)2> (e) -SR†6, (f) haloalquilo d-3, (gl) haloalcoxi Cx-3, (g2) haloalquiltio d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N(R*6)-C(0)-R†6, (o) -O-C (O) -OR*6, (p) -O-C (O) -N (R*6) 2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N (R*6) -C (O) -N (R*6) 2 , (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-8, (bb) -A- (carbociclilo de C3-8) , (ce) heterociclilo de 5 a 10 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 10 miembros), (ee) arilo C6-i0, (ff) -A-(arilo C6-10) , (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y ( h) -A- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) ,-donde cada caso de A se selecciona independientemente de alquileno C1-3 , heteoralquileno Co-3.0-3, "O-, -S-, -N (R*1) - y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2_1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático (b2) R#4"2 (c) -0R*\ (d) -N (R* (e) -SR ; cada caso de R *6 es independientemente -H o alquilo Ci-6; cada caso de R *4 es independientemente -H o alquilo Ci-4; cada caso de R*3 es independientemente -H o alquilo Ci-3; cada caso de R*2 es independientemente -H o alquilo i-2; cada caso de R*1 es independientemente -H o metilo; cada caso de Rt6 es independientemente alquilo Ci-6/ cada caso de Rt4 es independientemente alquilo C1-4 ; cada caso de R†3 es independientemente alquilo C -3; cada caso de R+2 es independientemente alquilo C1-2; , donde H- Alk representa alquilo cada uno de mi, m2 y m3 es independientemente 0 o 1 cada caso de R ,?4-2 es Alk -(RS1)m2 , donde independientemente (RS2), -5- - Alk representa alquilo Ci-4 ; y cada uno de mi y m2 es independientemente 0 o 1 ; cada caso de R*4~2 , donde independientemente -H- Alk representa alquilo Ci-4; y cada uno de mi y m2 es independientemente 0 o 1; y cada caso de R #2-1 es (RS1 , donde independientemente Alk -H- Alk representa alquilo Ci-2; y mi es 0 o 1. 2. La entidad química de la reivindicación 1, donde es -N (R*1) - . 3. La entidad química de la reivindicación 2, donde W es -NH- 4. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde cada uno de RY1, RY2 y RY3 se selecciona independientemente de -H, (a) halo y (bl) alquilo Ci-3. 5. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde cada uno de RY1, RY2 y RY3 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl y (bl) metilo. 6. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde cada uno de RY1, Ry2 y Rí3 es -H. 7. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde Z es arilo opcionalmente sustituido. 8. La entidad química de la reivindicación 7, donde Z es fenilo opcionalmente sustituido: representa fenilo cada uno de Rs7-la y Rs7-lb se selecciona independientemente de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R# ~2, (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4 ; Rs8-1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R*4-2 , (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo Ci-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R* )2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†4 , (o) -0-C (O) -0R* , (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; Rs91 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-6, (b2) R"6-3 , (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR†6, (f) haloalquilo i-3, (gl) haloalcoxi C 3, (g2) haloalquiltio Cn, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N (R*6) -C (O) -R†6 , (o) -O-C (O) -OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(0)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-8, (bb) -A- (carbociclilo C3-8) (cc) heterociclilo de 5 a 10 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 10 miembros), (ee) arilo C6-i0, (ff) -A-(arilo C6-io) , (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) ; donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteoralquileno Co-3,o-3, -O-, -S-, -N (R*1) - y -C(O)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2_1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R#4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4. 9. La entidad química de la reivindicación 8, donde al menos 1 de Rs7"la, Rs7"lb, Rs8 1 y Rs9-1 es -H . La entidad química de la reivindicación 8, donde al menos 2 de Rs7-la, Rs7-lb, R58-1 y R39"1 son -H. 11. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, donde: R39"1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-6, (b2) R*6-3 , (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR†S, (f) haloalquilo C1-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†6, (k) -C(0)-OR*6, (1) -C(0)-N(R*6)2, (m) -0-C(0)-R†6, (n) -N (R*6) -C (O) -R†6 , (o) -O-C (O) -OR*6, (p) -0-C(0)-N(R*6)2, (q) -N (R*6) -C (0) -OR*6 , (r) -N(R*6)-C(0)-N(R*6)2, (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), (ee) arilo C6-i0, (ff) -A-(arilo C6-io) (gg) heteroarilo de 5 a 10 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) ,-donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteoralquileno Co-2,o-2, "O-, -S-, -N (R*1) - y -C(O)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R2"\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R#4 2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4 12. La entidad química de la reivindicación 11, donde: cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R#2~ (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y cada uno de (ee) - ( h) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Cx-4, (b2) R#4~2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR† . 13. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 8-12, donde: cada uno de R88'1 y R89"1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl, (bl) alquilo d-2, (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR†2, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 y (g2) -S-CF3. 14. La entidad química de la reivindicación 13, donde: cada uno de R88'1 y R39'1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F, -Cl, (bl) -CH3, (c) -OMe, (f) -CF3, (gl) -0-CF3 y (g2) -S-CF3. 15. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde: 4S7.1b es -H. 16. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde: cada uno de Rs7 1a y Rs7-lb es -H. 17. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 8-12, donde: R39'1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R*6-3, (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo Ci-3, (gl) haloalcoxi Ci-3, (g2) haloalquiltio Ci-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†4 , (o) -O-C (O) -OR*4 , (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (dd) -A- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), (ee) arilo C6/ (ff) -A-(arilo C6) , (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros y (hh) -A- (heteroarilo de 5 a 6 miembros); donde A se selecciona de alquileno Ci-3, heteoralquileno Co-2,o-2, "O-, -S-, -N (R*1) - y -C(O)-; y donde cada uno de (aa) - (dd) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R2_1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2 ; y donde cada uno de (ee) - (hh) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R#4"2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SRT\- y R#6~3 es / donde -M- Alk representa alquilo Cx-6; y cada uno de mi, m2 y m3 es independientemente 0 o 1 18. La entidad química de la reivindicación 17, donde: 39"1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4í (b2) R#6-3, (c) -0R*4, (f) haloalquilo Ci-3, (gl) haloacoxi Ci-3l (g2) haloalquiltio Ci-3, (s) -Si(R†2)3, (aa) carbociclilo C3-6, (bb) -A- (carbociclilo C3-6) , (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6, (ff) -A-(arilo C6) y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros ,-donde A se selecciona de -CH2-, heteroalquileno Co-i,o-i, -O-, -S-, -NH- y -C(0)-; y donde cada uno de (aa) - (ce) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático Cx-2, (b2) R 2_1, (c) -0R*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) - (gg) está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de (a) halo, (bl) alifático C^, (b2) R#2-\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2. 19. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 17-18, donde: Rs9 1 se selecciona de -H, (a) -Cl, -Br, (bl) fcBu, -C=C, (b2) -C(CH3)2-CF3, -C(CH3)2-0-Me, -C (CH3) 2-0-Et , -C (CH3) 2-0-Pr, -C(CH3 ) (CH2-OH) (CH2-C1) , (c) -OMe, (f) -CF3, (gl) -0-CHF2< -0-CF3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3/ (aa) ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, (bb) -S-ciclopropilmetilo, (ce) pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, morfolin-4 -ilo, (ee) fenilo, (ff) bencilo, -O-Ph, -C(0)-Ph, (gg) piridin-2-ilo y l-metil-lfí-pirazol-2-ilo. 20. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde: Rs8-1 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R"2-1 , (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR† ( (f) haloalquilo C1-3, (gl) haloalcoxi C1-3, (g2) haloalquiltio C^, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†2, (k) -C(0)-OR*2, (1) -C (O) -N (R*2) 2 , (m) -0-C(0)-R†2, (n) -N (R*2) -C (O) -R†2 , (o) -O-C (O) -OR*2 , (p) -0-C(0)-N(R*2)2, (q) -N(R*2)-C(0)-OR*2 y (r) -N(R*2)-C(0)-N(R*2)2. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde; Rs8 l es -H. 22. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde: Rs7-lb es -H; y Rs8 1 es -H. 23. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde: cada uno de Rs7 1a y Rs7 1b es -H; y R88-1 es -H. 24. La entidad química de la reivindicación 8, donde compuesto es (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (3- clorofenil) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- il) amino) - I -005 2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de { (IR, 2R, S, 4R) -4- [(5- cloro-2-fenilpirazólo [1, 5-a] pirimidin-7- I -006 il) amino] -2, 3-dihidroxiciclopentil}metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2,3- dihidroxi-4- ( (2 - (3- (trifluorometil ) fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I -007 il) amino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2 - (4- bromofenil) -5-cloropirazólo [1 , 5-a] pirimidin-7- I -008 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo ; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -4 - { [2 - (2 , 4 - diclorofenil ) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I -013 il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- {[5- cloro-2 - (4-metoxifenil ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- I -014 7-il] amino) -2, 3-dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2 - (3- (terc-Butil ) fenil) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7 - I -015 il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- cloro-2 -metoxifenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 020 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- cloro-2-metilfenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 021 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -4 - ( (2 - (3- bromofenil) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7- il ) amino) - I- 028 2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (2- (fluoro-5- (trifluorometil ) fenil) pirazolo [1,5- a] pirimidin-7-il) amino) -2,3- I- 029 dihidroxiciclopentil ) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (2- (cloro-5- (trifluorometil ) fenil ) pirazolo [1, 5- a] pirimidin-7-il) amino) -2,3- I- 030 dihidroxiciclopentil ) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (3- (trimetilsilil ) fenil ) pi azolo [1 , 5-a] pirimidin-7 -?- 035 ilamino) ciclopentil ) metilo,- (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) - 2,3- dihidroxi-4- ( (2- (3- (piridin-2- il) fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- I- 036 il) amino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2,3- dihidroxi-4- ( (2- (3- (trifluorometoxi ) fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 040 il) amino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) - fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 044 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (3- (pirrolidin- 1- il) fenil ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7- I-046 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2 - (3- ciclopentenilfenil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 I- 047 ilamino) -2,3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí -sulfamato de [ ( IR, 2R, 3S , 4R) -4 - { [2 - (3- ciclopentilfenil ) irazolo[l,5-a] irimidin-7- I- 048 il] amino} -2 , 3 -dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (3- (difluorometoxi ) fenil ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin--7- I -050 il)amino) -2, 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- di idroxi-4- { [2- (3-fenoxifenil)pirazolo [1, 5- I -051 a] irimidin-7-il] amino}ciclopentil)metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- cloro-2- (trifluorometoxi ) fenil ) irazolo [1, 5- a] pirimidin-7- ilamino) -2,3- I -057 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 ,3- dihidroxi-4- (2- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan- 2 -il ) fenil) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7- I -058 ilamino) ciclopentil ) metilo ; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -4 - { [2 - (5- terc-butil-2-metoxifenil)pirazolo [1, 5- a] pirimidin-7-il] amino} -2,3- I -063 dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 ,3- dihidroxi-4- ( (2- (2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil) irazolo [1, 5-a] irimidin- 7- I -065 il) amino) ciclopentil)metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (3- (piperidin-1- il) fenil ) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 077 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (3 -morfolinofenil) irazolo [1, 5- I-078 a] irimidin- 7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (2- (trifluorometiltio) fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 079 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (4- (trifluorometiltio) fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- I- 080 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (3- (2-metoxipropan-2-il) fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7- I-082 ilamino) ciclopentil) metilo (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4 - { [2 - (3- etinilfenil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- il] amino} - I- 083 2 , 3 -dihidroxiciclopentil] met lo ; (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi (2- (2-metoxi-5- (trifluorometiltio) - fenil) irazolo [1, 5 -a] pirimidin-7 - 1-120 ilamino) ciclopentil ) metilo . 25. La entidad química de la reivindicación 7, donde naftilo opcionalmente sustituido: representa naftilo; cada uno de R " a y R se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alif tico 0-4, (b2) R4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; R58'1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3, (g) haloalcoxi ??-3 , (h) -N02 , (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-RT4, (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -0-C (O) -OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; R39'1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R 4"2, (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02( (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4 ) -C (O) -R†4 , (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2, (aa) carbociclilo C3-6, (cc) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (cc) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R#2_1, (c) -OR*2 , (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático . d-2, (b2) R* -\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; siempre que al menos 1 de RS7 1a, RS7-lb, R38"1 y RS9 1 sea -H. 26. La entidad química de la reivindicación 25, donde al menos 2 de Rs7 1a, Rs7"lb, Rs8 1 y Rs9 1 son -H . 27. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 25-26, donde : Rs9 1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático C^, (b2) R*4"2 , (c) -OR*4 , (d) -N(R* )2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo d-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N (R*4) -C (0) -R†\ (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R* )2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2. 28. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 25-27, donde : Rs7-la es -H; y ,S7.1b se selecciona de -H, (a) halo y (bl) alifático ??-, 29. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 25-28, donde : cada uno de Rs7-la y Rs7-lb es _H. Rs8-1 se selecciona de -H, (a) halo y (bl) alifático C -2; y R*39-1 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático C 4, (b2) " "2, (c) -OR* , (d) -N(R* )2, (e) -SR†4 , (f) haloalquilo d-3 , (g) haloalcoxi Ca-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N (R*4) -C (O) -R†4 , (o) -0-C(0)-0R*4, (p) -0-C(0)-N(R*4) 2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2. 30. La entidad química de la reivindicación 29, donde: cada uno de Rs7 1a y Rs7-lb es -H; Rs8 1 es -H; y RS9-:L se selecciona de (a) -F, -Cl, (bl) alquilo Ci-2 , (c) -OR*4, (d) -N(R*2)2, (f) haloalquilo Ci-2, (g) haloalcoxi d-2 y (k) -C(0)-OR*2; 31. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 25-28, donde : cada uno de Rs7-la y Rs7'l es -H; y cada uno de R ' y R ' se selecciona independientemente de -H, (a) halo y (bl) alifático Ci-2. 32. La entidad química de la reivindicación 31, donde: cada uno de R38'1 y Rs9 1 se selecciona independientemente de -H, (a) -F y -Cl . 33. La entidad química de la reivindicación 25, donde el compuesto es (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R)-2, 3 -dihidroxi - 4- { [2- (1-naftil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- 1-002 il] amino} ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -4-{ [5 -cloro-2 - ( 1-naftil ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 - il] amino} -2,3- 1-009 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3-dihidroxi- 4- (2- (naftalen-2 -il) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7--016 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-5- [7- ({ (IR, 2S, 3R, R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (sulfamoiloxi) metil] ciclopentil }amino) pirazolo [1, 5--096 a] irimidin-2-il] -2-naftoato de metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- fluoronaftalen-1- -il ) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7--097 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2, 3-dihidroxi-4 - { [2- (1-naftil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7--098 il] amino}ciclopentil) metilo; (rae) -ácido rel-5- [7- ( { (IR, 2S, 3R, 4R) -2 , 3-dihidroxi-4- [ (sulfamoiloxi) metil] ciclopentil } amino) pirazolo [1,5--099 a] pirimidin-2-il] -2-naftoico (s .e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4 - (2- ( - fluoronaftalen- 1- il ) irazolo [1 , 5-a] irimidin- 7--100 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo; (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi - - (2 - (2 -metoxinaftalen-1- il) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7--104 ilamino) ciclopentil) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S , 4R) -4- (2- (5- fluoronaftalen- 1-il) irazólo [1 , 5 -a] pirimidin- 7 --105 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (s .e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -2, 3-dihidroxi-4- ( 2- (4-metoxinaftalen-1-il) pirazólo [1, 5-a] pirimidin-7--106 ilamino) ciclopentil ) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -4- (2- (4- (dimetilamino) naftalen- 1- il ) pirazólo [1 , 5 -a] pirimidin--107 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo; (s .e .) -sulfamato de [ (IR, 2R, 3S,4R)-4-{ [2- (4-cloro-1- naftil ) pirazólo [1 , 5-a] pirimidin- 7 - il] amino} -2,3--108 dihidroxiciclopentil] metilo; (s .e .) -sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4- (2- (2 -isopropoxinaftalen-1-il) pirazólo [1 , 5-a] pirimidin-7--109 ilamino) ciclopentil)metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S, 4R) -4- (2- (2- (difluorometoxi) naftalen- 1- il ) pirazolo[l,5- a] pirimidin-7-ilamino) -2,3-- 110 dihidroxiciclopentil) metilo ; (s.e.) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (6 (difluorometil) naftalen-1-il ) pirazólo [1,5-a] pirimidin-7 -ilamino) -2,3-dihidroxiciclopentil) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (4 (difluorometoxi) naftalen-l-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2,3-dihidroxiciclopentil) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (6 fluoronaftalen-2 -il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo; (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 (2 - (2-me ilnaftalen-1- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4 (2 - (4-metilnaftalen- 1- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -4- (2- (3 fluoronaftalen-2 - il) pirazolo [1 , 5 -a] irimidin- 7 -ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (s.e.) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -4- (2- (2,4 dicloronaftalen-l-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo; (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (4- fluoronaftalen-2 - il) irazólo [1 , 5-a] pirimidin-7- 1-118 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo; o (s.e. ) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (1- fluoronaftalen-2 - il) pirazólo [1 , 5-a] irimidin-7- 1-119 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil ) metilo . 34. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde Z es arilo fusionado opcionalmente sustituido: representa el grupo representa carbociclo heterociclo ,S4.2 selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático (b2) R#4~2, (c) -OR*\ (d) -N(R*4)2 y (e) -SRT¾; ,S5.2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Cx-4 , (b2) R'4"2, (C) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4 ) -C (O) -R†4 , (o) -0-C(0)-O *4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; Rs8'2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo C1-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N(R* )-C(0)-R†\ (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -O-C (O) -N(R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-OR*4 y (r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ; Rs9'2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci- , (b2) R'4-2, (C) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†4, (f) haloalquilo Ci-3, (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-0R*4, (1) -C(0)-N(R* )2, (m) -0-C(0)-R†\ (n) -N(R*4)-C(0)-R†4, (o) -O-C (O) -OR*4 , (p) -O-C (O) -N (R*4) 2, (q) -N(R*4)-C(0)-0R*4 y (r) -N (R*4) -C (O) -N (R*4) 2, (aa) carbociclilo C3-6, (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde cada uno de (aa) y (ce) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Ci-2, (b2) R#2~\ (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-4, (b2) R 4~2, (c) -OR*4 , (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4. 35. La entidad química de la reivindicación 34, donde: el grupo arilo es un grupo arilo C6; el carbociclo es un carbociclo C5-6; y el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de -O-, -N (R*1) - y -S-. 36. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 34-35, donde: el carbociclo es un carbociclo C5-6 saturado; y el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado donde el heteroátomo del anillo es -O- . 37. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 34-36, donde Z es indanilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo o 1,3-dihidroisobenzofuranilo opcionalmente sustituido. 38. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 34-37, donde: Rs4,2 se selecciona de -H, (a) -F, Cl , (bl) alifático C-2, (b2) Ff2"1, (c) -0R*2, (d) -N(R* )2 y (e) -SR†2 ; Rs5'2 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-2, <b2) R'2"1, (C) -0R*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SRT2 y (f) -CF3 ; Rs8-2 es -H; y Rs9'2 se selecciona de -H, (a) -F, Cl , (bl) alifático Ci-2, (b2) R'2"1, (C) -0R*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR†2, (f) -CF3 y (g) -OCF3. 39. La entidad química de la reivindicación 38, donde: cada uno de Rs4'2 y Rs5'2 se selecciona independientemente de -H, (bl) alifático C1-2 y (b2) R2"1; y cada uno de Rs82 y Rs92 es -H. 40. La entidad química de la reivindicación 39, donde: cada uno de RS4'2 y RS5'2 es metilo; y cada uno de Rs82 y Rs92 es -H. 41. La entidad química de la reivindicación 34, donde el compuesto es (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (3, 3- dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) irazolo [1,5- a] pirimidin-7-ilamino) -2,3- 1-023 dihidroxiciclopentil)metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -4 - ( 2 - (3,3- dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il)pirazolo [1, 5- a] irimidin-7-ilamino) -2,3- 1-026 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -4 - (2 - (3 , 3 - dimetil-2 , 3 -dihidro-??- inden-5- - il) pirazólo [1,5- a] pirimidin- 7 - ilamino) -2,3- 1-041 dihidroxiciclopentil) metilo; o (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -4 - (2 - (3 , 3 - dimetil-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il)pirazolo [1, 5- a] irimidin- 7 - ilamino) -2,3- 1-053 dihidroxiciclopentil) metilo; 42. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde Z es heteroarilo opcionalmente sustituido. representa el grupo heteroarilo; cada uno de R y R se selecciona independientemente de (a) halo, (bl) alifático Cx-4, (b2) R#4-2, (c) -0R*4, (d) -N(R*4)2 y (e) -SR†4; Rs8 3 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Cx-4 , (b2) R 4~2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo C 3; (g) haloalcoxi d-3, (h) -N02, (i) -CN, (j) -C(0)-R†\ (k) -C(0)-OR*\ (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4 ) -C (O) -R†4 , (0) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C (O)-N(R*4) 2; Rs9 3 se selecciona de (a) halo, (bl) alifático Ci-4, (b2) R*4"2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR†\ (f) haloalquilo Ci-3, (g) haloalcoxi Cx-3, (h) -N02í (i) -CN, (j) -C(0)-R†4, (k) -C(0)-OR*4, (1) -C(0)-N(R*4)2, (m) -0-C(0)-R†4, (n) -N (R*4) -C (O) -R†\ (o) -0-C(0)-OR*4, (p) -0-C(0)-N(R*4)2, (q) -N (R*4) -C (O) -OR*4 y (r) -N(R*4)-C(0)-N(R* )2, (aa) carbociclilo C3-6, (ce) heterociclilo de 5 a 6 miembros, (ee) arilo C6 y (gg) heteroarilo de 5 a 6 miembros ; donde cada uno de (aa) y (ce) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático Cx-2, (b2) R#2 \ (c) -OR*2 , (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2; y donde cada uno de (ee) y (gg) está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de (a) halo, (bl) alifático d-2, (b2) R*2"1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 y (e) -SR† ; siempre que al menos 1 de RS7'3a, RS7-3b, RS8'3 y RS9 3 sea -H. 43. La entidad química de la reivindicación 42, donde Z es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 o 2 heteroátomos del anillo, cada uno seleccionado independientemente de O, S y NR*3. 44. La entidad química de la reivindicación 42, donde Z es tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzo [b] tiofenilo, benzofuranilo, lH-indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente sustituido. 45. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 42-44, donde al menos 2 de Rs7-3a, Rs7-3b, Rs8 3 y Rs9 3 son -H. 46. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 42-45, donde: Rs7-3a es -H; y Rs8"3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4 y (f) haloalquilo Ci-3. 47. La entidad química de la reivindicación 46, donde: Rs7-3a es -H; Rs7"3b es -H; Rs8'3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alifático Ci-4 y (f) haloalquilo Ci-3; y Rs9'3 se selecciona de -H; (a) halo, (bl) alifático Cx-4, (f) haloalquilo Ci-3 y (ee) fenilo. 48. La entidad química de la reivindicación 47, donde: Rs8'3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alquilo Ci-2 y (f) -CF3. 49. La entidad química de la reivindicación 47 o reivindicación 48, donde: Rs7"3a es -H; s7-3b es -H; Rs8-3 es -H o (bl) metilo; y Rs9'3 se selecciona de -H, (a) halo, (bl) alquilo Ci-4, (f) haloalquilo C1-3 y (ee) fenilo. 50. La entidad química de la reivindicación 49, donde: Rs9"3 se selecciona de -H, (a) -F, -Cl, (bl) metilo, etilo, tBu (f) -CF3 y (ee) fenilo. 51. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 42-50, donde: cada uno de Rs7 3a y Rs7-3b es -H; y Rs8'3 es -H. 52. La entidad química de la reivindicación 42, donde el compuesto es (rae) -re1-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (5-cloro- 1-011 2- (piridin-2-il) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil)metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- 1-012 dihidroxi-4- { [2- (piridin-2 - il) pirazolo [1,5- a] pirimidin-7-il] aminojciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (1R,2R,3S,4R) -2,3- 1-017 dihidroxi-4- ( (2- (quinolin-8-il) pirazolo [1 , 5- a] pirimidin-7-il ) amino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- (2- (isoquinolin-4-il) pirazolo [1,5- 1-018 a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (benzo [b] tiofen-3 -il ) i azolo [1 , 5-a] irimidin- 7- 1-022 ilamino) -2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (1H- indol -2 - il ) pirazolo[l,5-a] irimidin-7-ilamino) - 1-024 2 , 3 -dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4 - (2- (quinolin-3 - il) irazolo [1,5- 1-025 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2,3- dihidroxi-4- (2- (isoquinolin-5-il)pirazolo [1, 5--027 a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4- { [2- (4-fenil-l, 3-tiazol-2- il)pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7--031 il] aminojciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3- dihidroxi-4- { [2- ( 1H- indol-3 -il ) pirazolo [1,5--032 a] pirimidin-7-il] aminojciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4- (2- (5- (trifluorometilo) quinolin-8- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7--033 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4- (2- (quinolin-6-il) pirazolo [1,5--034 a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4- { [2- (5-metil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7--038 il] amino}ciclopentil] metilo; (rae) -reí-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -4 - (2 - ( 7- cloroquinolin-4--il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7--039 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4 - (2- (quinolin-2 - il ) pirazolo [1,5--042 a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4 - (2- (quinolin-7- il) pirazolo [1,5--043 a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- ( enzo [b] tiofen-7-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin--045 7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2 - (benzofuran-3 -il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7--049 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R,3S, 4R) -4- (2- (6- terc-butilpiridin-2 - il ) i azolo [1,5- a] pirimidin-7-ilamino) -2,3--052 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [2- (5- cloro- 1H- indol-3- il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7 --054 il] amino} -2 , 3-dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -reí-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [2- (6- cloro-lH-indol-3-il) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7--055 il] amino} -2 , 3 -dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3- dihidroxi-4- (2- (2- (trifluorometil ) iridin- - - il) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7--059 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3- dihidroxi-4- ( (2- (5- (trifluorometil) tiofen-2- il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7--060 il) amino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- ( (2- (benzo [b] tiofen-4-il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin--061 7-il) amino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3- dihidroxi-4 - (2 - (6- (trifluorometil ) iridin-2 - - il) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 --064 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -reí-sulfamato de [ ( IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4 - { [2 - (2 - fenil- 1 , 3 -oxazol-5- il) pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7--067 il] amino}ciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- clorobenzo [b] tiofen-3 -il) irazólo [1 , 5 -a] pirimidin--071 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S , 4R) -2 , 3 - dihidroxi-4- { [2- ( lH-indol-5-il) irazolo [1, 5--074 a] pirimidin-7-il] amino} ciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (1H- indol-42-il)pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) --075 2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- fluorobenzo [b] tiofen-3-il) irazolo [1, 5-a] pirimidin--081 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (benzofuran-2 -il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7--086 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (6- clorobenzo [b] tiofen-2 - il) irazolo [1 , 5-a] pirimidin--088 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R,3S,4R) -4- (2- (6- clorobenzo [b] tiofen-3 -il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin--091 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- clorobenzofuran- 3 -il) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- 1-092 ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo ; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- etilbenzo [b] tiofen-3-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 1-094 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo; o (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (5- etilbenzo [b] tiofen-2 -il ) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 1-095 7-ilamino) -2 , 3-dihidroxiciclopentil ) metilo . 53. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde Z es , donde X4 es -O-, -N (R*2) -, -S- o -C(0)-; cada uno de ni y n2 es independientemente 0, 1 o 2, siempre que ni + n2 = 0, 1 o 2; y cada caso de Rs7'4 se selecciona indépendientemente (a) halo, (bl) alifático C1-2l (b2) R*2"1, (c) -OR (d) -N(R*2)2 y (e) -SR†2. 54. La entidad química de la reivindicación 53, donde cada caso de Rs7"4 se selecciona independientemente de (a) -F, -Cl, -Br, (bl) alifático d-2, (b2) R2_1, (c) -0R*2 y (d) -N(R*2)2 donde cada caso de R#2_1 es independientemente alquilo Ci-2 insustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de (a) -F, -Cl, (c) -OR*2 y (d) -N(R*2)2. 55. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 53-54, donde X4 es -0-, -NH-, -S- o -C(O)-. 56. La entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 53-55, donde ni + n2 = 0 o 1. 57. La entidad química de la reivindicación 56, donde cada uno de ni y n2 es 0. 58. La entidad química de la reivindicación 53, donde el compuesto es (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) -4 - (2 - (dibenzo [b, d] furan-4- il ) pirazólo [1,5- a] irimidin-7-ilamino) -2,3- 1-010 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , R) -4 - (2- (dibenzo [b, d] furan-2-il) irazolo [1, 5- a] irimidin-7-ilamino) -2,3--019 dihidroxiciclopentil) metilo; (rae) -rel-sul amato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [2- (9H-carbazol-3 - il) pirazolo [1,5- a] irimidin-7-il] mino} -2,3--037 dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -4- ( (2- (dibenzo [b, d] tiofen-4- il ) irazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 7 - il ) mino) --056 2, 3-dihidroxiciclopentil)metilo; (rae) -rel-sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4R) -4- { [2- (9H-carbazol-2-il)pirazolo [1, 5- a] irimidin- 7- il] amino} -2,3--062 dihidroxiciclopentil] metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S , 4R) - 2 , 3-dihidroxi-4- (2- (9-oxo-9H-fluoren-2- il ) pirazolo [1,5-a] irimidin- 7--085 ilamino) ciclopentil) metilo; (rae) -rel-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4 - (2- (dibenzo [b,d] furan-3-il) pirazolo [1,5- a] pirimidin- 7 -ilamino) -2,3--093 dihidroxiciclopentil ) metilo; o (rae) -reí-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -4- (2- (dibenzo [b, d] furan-4 - il ) irazolo [1,5- a] pirimidin-7-ilamino) -2,3- 1-103 dihidroxiciclopentil)metilo. 59. Forma 1 cristalina anhidra de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 60. Forma 1 sustancialmente cristalina anhidra de (s.e.)-sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi- - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 61. Al menos 80 % en peso Forma 1 cristalina anhidra de (s.e. ) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R)-2,3 -dihidroxi-4 - (2- (3-(trifluorometiltio) fenil) irazolo [1,5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo. 62. Al menos 90% en peso Forma 1 cristalina anhidra de (s.e.)-sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R)-2, 3 -dihidroxi- - (2 - ( 3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 63. Al menos 95% en peso Forma 1 cristalina anhidra de (s.e.)-sulfamato de ( (IR, 2R,3S,4R) -2 , 3-dihidroxi-4- (2- (3- (trifluorometiltio) fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metilo. 64. Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2 , 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo . 65. Forma 2 sustancialmente cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 66. Al menos 80 % en peso Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R, 3S,4R) -2, 3 -dihidroxi-4 - (2 - ( 3-(trifluorometiltio) fenil ) pirazolo[l,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 67. Al menos 90% en peso Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4R) -2, 3 -dihidroxi -4 - (2- (3-(trifluorometiltio) fenil ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7 -ilamino) ciclopentil ) metilo . 68. Al menos 95% en peso Forma 2 cristalina monohidratada de (s . e .) -sulfamato de ( ( IR, 2R,3S,4R) -2, 3 -dihidroxi- - ( 2 - ( 3 - (trifluorometiltio) fenil ) irazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil ) metilo . 69. Una composición farmacéutica que comprende la entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-68 y un portador farmacéuticamente aceptable. 70. Una composición farmacéutica que comprende la Forma 1 cristalina anhidra de (s . e .) -sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, R) -2 , 3-dihidroxi-4 - (2- (3- (trifluorometiltio) fenil)pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilamino) ciclopentil) metilo y un portador farmacéuticamente aceptable. 71. Una composición farmacéutica que comprende la Forma 2 cristalina monohidratada de ( s . e .) -sulfamato de ( (1R,2R, 3S,4R) -2 , 3 -dihidroxi -4 - (2- (3- (trifluorometiltio) -fenil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7- ilamino) ciclopentil ) metilo y un portador farmacéuticamente aceptable. 72. Un método para tratar una enfermedad que responde a la inhibición de UAE en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que comprende administrarle al sujeto una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 69-71. 73. Un método para tratar el cáncer en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de las reivindicaciones 69-71. 74. El método de la reivindicación 73, donde el cáncer es cáncer de pulmones, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de mama o linfoma. 75. Una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-68 para usar en el tratamiento de cáncer en un paciente que lo necesita. 76. El uso de la entidad química de la reivindicación 75, donde el cáncer es cáncer de pulmones, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de mama o linfoma. 77. Uso de una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1-68 para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer. 78. El uso de la entidad química de la reivindicación 77, donde el cáncer es cáncer de pulmones, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de mama o linfoma. RESUMEN Se describen entidades químicas que inhiben la enzima activadora de ubiquitina (UAE) , cada una de las cuales es un compuesto de Fórmula (J) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es Fórmula (II) y W, Z, XY, RY1, RY2 y RY3 se definen en la presente; composiciones farmacéuticas que comprenden las entidades químicas; y métodos para usar las entidades químicas. Estas entidades químicas son útiles para tratar trastornos, particularmente trastornos de proliferación celular, incluyendo cánceres. II
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