MX2014009523A - Composicion inyectable que contiene fosfatidilcolina desprovista de desoxicolato de sodio y metodo de preparacion de la misma. - Google Patents
Composicion inyectable que contiene fosfatidilcolina desprovista de desoxicolato de sodio y metodo de preparacion de la misma.Info
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Abstract
La presente invención proporciona una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina, que comprende fosfatidilcolina; etanol; propilenglicol y/o alcohol bencílico; polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato; y un resto de agua o agua para inyección; y un método para preparar la misma. Una composición inyectable de la presente invención no comprende desoxicolato de sodio, el cual se conoce como carcinogénico y por lo tanto, puede prepararse una composición inyectable más segura de fosfatidilcolina.
Description
COMPOSICIÓN INYECTABLE QUE CONTIENE FOSFATIDILCOLINA DESPROVISTA DE DESOXICOLATO DE SODIO Y MÉTODO DE PREPARACIÓN
DE LA MISMA
Campo Técnico
La presente invención se relaciona con una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina desprovista de desoxicolato de sodio y un método de preparación de la misma, y más particularmente con una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina; etanol; propilenglicol y/o alcohol bencílico; polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato; y un resto de agua o agua para inyección, y con un método de preparación de la misma.
Técnica Antecedente
Las fosfatidilcolinas son una clase de fosfolípidos que contienen colina como un grupo de cabeza. Se encuentran ampliamente presentes en animales, plantas, levaduras y hongos, y también se conocen como lecitina. Son los fosfolípidos de membrana de mamíferos y se encuentran principalmente en cerebros, nervios, células de la sangre, yemas de huevo y similares. En plantas, las fosfatidilcolinas se encuentran en frijoles de soya, semillas de girasol, gérmenes de trigo y similares. Las fosfatidilcolinas
generalmente contienen ácido graso saturado en la posición 1 y ácido graso saturado en la posición 2 de glicerol.
Normalmente, las células del hígado sintetizan fosfolipidos como se requiere, pero si las células del hígado se encuentran dañadas, no pueden sintetizar una cantidad incrementada de fosfolipidos requeridos para restaurar las estructuras de membrana en un corto tiempo.
Generalmente, cuando la síntesis de albúmina y los factores de coagulación disminuyen, un hígado dañado tiene una capacidad significativamente reducida para sintetizar fosfolipidos, y una cantidad significativa de energía se consume para producir nuevos fosfolipidos.
La pérdida de fosfolipidos por enfermedad del hígado provoca daño a las membranas y organelos celulares del hígado, lo cual es difícil de restaurar. En un intento para evitar esta pérdida, se desarrolló un método en el cual fosfatidilcolina de alta pureza se suministra en el cuerpo de modo que se une a la estructura de membrana de las células del hígado dañadas para restaurar la membrana. Cuando se suministra la fosfatidilcolina, el intercambio de nutrientes y electrolitos a través de las membranas se incrementa, la actividad de enzimas dependientes de fosfolipidos también se incrementa, y moléculas de fosfatidilcolina de alta energía se unen a las células del hígado para reducir la carga para suministrar una gran cantidad de energía requerida para la
producción de componentes estructurales y funcionales de sistemas de membrana para el hígado. Basadas en los factores anteriores, las formulaciones inyectables que contienen fosfatidilcolina de alta pureza se han desarrollado y utilizado para la recuperación de coma hepático provocado por cirrosis hepática.
Además, ya se reportó recientemente que la fosfatidilcolina tiene el efecto de descomponer localmente grasa acumulada, las formulaciones inyectables que contienen fosfatidilcolina se han utilizado ampliamente para lipólisis local con fines de belleza.
Los fármacos necesitan solubilizarse antes de la inyección. Si los fármacos se inyectan en un estado no solubilizado, no se descomponen fácilmente en moléculas simples, y los niveles deseados de los mismos en la sangre no pueden obtenerse. Además, debido a que los fármacos no solubilizados pueden bloquear los vasos sanguíneos y provocar trombosis, no se utilizan como formulaciones inyectables. Si los fármacos forman un precipitado suspendido sin solubilizarse cuando se inyectan intravenosamente, grandes partículas bloquearán los vasos sanguíneos y afectarán el flujo de la sangre en el tejido alrededor de los vasos sanguíneos bloqueados o dañarán o estimularán el tejido y causarán picazón, dolor, enrojecimiento, etc. En casos graves, también puede ocurrir embolia.
La fosfatidilcolina es un componente fosfolípido que no es fácilmente soluble en solventes solubles en agua para inyección. Por lo tanto, se agrega desoxicolato de sodio con el fin de solubilizar la fosfatidilcolina .
Sin embargo, el desoxicolato de sodio que es el componente principal de ácido biliar puede causar problemas de seguridad cuando se aplica a tejidos corporales distintos a los intestinos delgados. Además, puede causar cáncer colorrectal. Por lo tanto, parece que el desoxicolato de sodio es inadecuado para su uso como el ingrediente activo de un solubilizante para un fármaco para inyección intravenosa (o subcutánea) .
Por consiguiente, existe una necesidad urgente para el desarrollo de una composición inyectable que contenga fosfatidilcolina la cual no contenga desoxicolato de sodio y en la cual la fosfatidilcolina se solubilice de manera que sea inyectable intravenosamente (o subcutáneamente) .
Descripción
Problema Técnico
Por consiguiente, la presente invención ha realizado estudios en una composición inyectable que no comprende desoxicolato de sodio y en la cual la fosfatidilcolina se solubiliza de manera estable. Como resultado, la presente invención ha encontrado que la
fosfatidilcolina se solubiliza por una combinación de algunos solubilizantes y ayuda a la solubilización sin desoxicolato de sodio, por lo tanto completa la presente invención.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina que consiste de:
2-10% (p/v) de fosfatidilcolina
5-40% (p/v) de etanol
2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico
1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato y un resto de agua o agua para inyección.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar una composición inyectable que contenga fosfatidilcolina que comprenda las etapas de:
(a) agregar fosfatidilcolina y uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a etanol;
(b) agregar uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a) ; y
(c) agregar agua o agua para inyección a la mezcla de la etapa (b) hasta que se alcance un volumen total
predeterminado .
Solución Técnica
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina, que consiste de:
2-10% (?/v) de fosfatidilcolina,
5-40% (p/v) de etanol,
2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico,
1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato y un resto de agua o agua para inyección.
Para lograr otro objeto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina que comprende las etapas de:
(a) Agregar fosfatidilcolina y uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a etanol;
(b) agregar uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a) ; y
(c) agregar agua o agua para inyección a la mezcla de la etapa (b) hasta que se alcance un volumen total
predeterminado .
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle.
Una composición inyectable de la presente invención se caracteriza porque comprende:
2-10% (p/v) de fosfatidilcolina,
5-40% (p/v) de etanol,
2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico,
1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato y un resto de agua o agua para inyección.
Se obtiene una formulación inyectable al disolver un ingrediente activo y otros aditivos en agua destilada para inyección, filtrar la solución a través de un filtro bacteriano para remover células bacterianas, y verter la solución filtrada en un frasco en una condición aséptica, y después sellar el frasco. La fosfatidilcolina que se encuentra contenida en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención también se conoce como lecitina y es el fosfolípido más típico. Representa alrededor del 70% de los fosfolípidos totales en yemas de huevo y alrededor del 60% de los fosfolípidos totales en suero humano.
La lecitina de soya contiene un componente que consiste de dos ácidos grasos y ácido linoleico, a diferencia
de otras lecitinas, y por lo tanto tiene el efecto de mejorar el metabolismo de lipidos. En la composición de la presente invención, la concentración de fosfatidilcolina es de preferencia 2-10% (p/v) .
Además, el etanol que se encuentra contenido en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención es etano con una molécula de hidrógeno reemplazada por un radical hidroxilo. La concentración de etanol en la composición de acuerdo con la presente invención es de preferencia 5-40% (p/v) .
Además, el propilenglicol que se encuentra contenido en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención es un liquido transparente sin color similar a la glicerina y se utiliza generalmente como un conservador, debido a que tiene propiedades de absorción de humedad y retención de humedad y propiedades conservantes. Por otra parte, el alcohol bencílico que se encuentra contenido en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención es uno de los alcoholes aromáticos, el cual es un líquido transparente sin color. Tiene una fragancia peculiar y un sabor muy fuerte y se utiliza generalmente como un agente de disolución, un agente de extracción, un inhibidor de volatilización, una especia para comida y similares. La concentración de propilenglicol y/o alcohol bencílico en la composición de acuerdo con la
presente invención es de preferencia 2-20% (p/v) .
Además, el macrogol 15 hidroxiestearato que se encuentra contenido en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención se utiliza generalmente como un tensioactivo no iónico, tiene buena estabilidad química y baja toxicidad y se disuelve fácilmente en agua, etanol y 2-propanol . Además, el polisorbato que se encuentra contenido en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención es un alcohol alifático superior de polioxietileno que consiste de óxido de etileno unido a éster de ácido graso de sorbitán y es un tipo de tensioactivo no iónico. Se divide, de acuerdo con el número de grupos de polioxietileno y el tipo de ácido graso, en polisorbato 20 (ácido monoláurico) , 40 (ácido monopalmítico) , 60 (ácido monoesteárico) , 65 (ácido triesteárico) y 80 (ácido mono-oleico) . Entre ellos, se utiliza de preferencia polisorbato 80 en la presente invención. La concentración de polisorbato y/o macrogol en la composición de acuerdo con la presente invención es de preferencia 1-30% (p/v) .
Además, el agua para inyección que se encuentra contenida en la composición inyectable de acuerdo con la presente invención es agua destilada hecha para disolver una formulación sólida o diluir una formulación soluble en agua. Ejemplos específicos de los mismos incluyen inyección de glucosa, inyección de xilitol, Inyección de D-manitol,
inyección de fructosa, solución salina fisiológica, inyección de dextrano 40, inyección de dextrano 70, inyección de amino ácido, Solución de Ringer, solución de Ringer-ácido láctico o similares .
La composición inyectable de la presente invención es una fosfatidilcolina-que contiene composición inyectable que no contiene desoxicolato de sodio y no causa el riesgo de cáncer colorrectal.
La fosfatidilcolina inventiva descrita en lo anterior que contiene composición inyectable, la cual comprende fosfatidilcolina, etanol, propilenglicol y/o alcohol bencílico, polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato, y un resto de agua o agua para inyección, no se ha reportado antes de la presente invención.
Por lo tanto, un método de la presente invención se caracteriza porque comprende las etapas de:
(a) agregar fosfatidilcolina y uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a etanol;
(b) agregar uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a) ; y
(c) agregar agua o agua para inyección a la mezcla de la etapa (b) hasta que se alcance un volumen total predeterminado .
El método de preparación de la composición inyectable puede explicarse paso por paso como sigue:
Etapa (a) : agregar (y mezclar (suspender o fusionar) ) fosfatidilcolina y uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a etanol
Los ingredientes de fosfatidilcolina, polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato en la etapa (a) son los mismos que los mencionados anteriormente. De preferencia, después de mezclar los ingredientes de la etapa (a), la mezcla se agita hasta que se forma una solución transparente.
La etapa (a) puede comprender agregar 2-10% (p/v) de fosfatidilcolina y 2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a 5-40% (p/v) de etanol.
Etapa (b) : agregar (y mezclar (suspender o fusionar) ) uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a)
Los ingredientes de propilenglicol y alcohol bencílico, y agua para inyección en la etapa (b) son los mismos que los mencionados anteriormente.
La etapa (b) puede comprender agregar 1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa
(a) .
Etapa (c) : agregar (y mezclar (suspender o fusionar) ) agua o agua para inyección para la mezcla de la etapa (b) hasta que se alcance un volumen total predeterminado
De preferencia, después de agregar agua o agua para inyección de la etapa (c) , la solución resultante se homogeniza .
En un ejemplo de la presente invención, con el fin de encontrar una composición inyectable capaz de solubilizar fosfatidilcolina sin tener que utilizar desoxicolato de sodio, a diferencia de las composiciones inyectables convencionales que contienen fosfatidilcolina, las capacidades de diversas combinaciones de aditivos para inyección intravenosa para solubilizar fosfolipidos se evaluaron .
Como resultado, se mostró que uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato y uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico son adecuados como solubilizantes (véase Ejemplo 1) .
En otro ejemplo de la presente invención, al utilizar la composición que se encontró que es la más excelente combinación en el ejemplo descrito en lo anterior (Ejemplo 1) , el grado de solubilización se midió mientras se
cambiaban las concentraciones de los componentes de la composición.
Como resultado, se mostró que otros solubilizantes (PEG 400, urea, ß-ciclodextrina, sorbitol, span 80, poloxámero 188, glicerol, etc.) no tienen efecto significativo .
Por consiguiente, la composición inyectable de fosfatidilcolina, la cual comprende fosfatidilcolina, etanol, propilenglicol y/o alcohol bencílico, polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato, y un resto de agua o agua para inyección, puede utilizarse como una composición inyectable que tiene una excelente capacidad para solubilizar fosfatidilcolina sin tener que utilizar desoxicolato de sodio .
El método de administración de la composición inyectable de la presente invención no se limita específicamente, pero puede seleccionarse adecuadamente en vista de la severidad de la enfermedad, y la edad del paciente, sexo y otras condiciones. La ruta de administración de la composición inyectable de la presente invención no se limita específicamente, pero es de preferencia inyección subcutánea, inyección transdérmica, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal o similares .
Efectos Ventajosos
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición inyectable de fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina; etanol; propilenglicol y/o alcohol bencílico; polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato; y un resto de agua o agua para inyección. Una composición inyectable de la presente invención no comprende desoxicolato de sodio y la fosfatidilcolina se solubiliza de manera estable en la misma. Como resultado, la presente invención proporciona una composición inyectable más segura de fosfatidilcolina .
Descripción de los Dibujos
La FIGURA 1 muestra la comparación del status de composiciones para la solubilización de fosfatidilcolina y los números en el frasco se refieren a los números de prueba de la Tabla 2 del Ejemplo 2.
Modo de la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle con referencia a los siguientes Ejemplos.
Sin embargo, los siguientes Ejemplos son únicamente para propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
<Ejemplo 1>
Experimento en la solubilización de fosfatidilcolina utilizando diversos componentes de composición para la solubilización
Con el fin de encontrar una composición inyectable capaz de solubilizar la fosfatidilcolina sin tener que utilizar desoxicolato de sodio, a diferencia de las composiciones inyectables convencionales que contienen fosfatidilcolina, las capacidades de diversas combinaciones de aditivos para inyección intravenosa para solubilizar fosfolipidos se evaluaron.
Fosfatidilcolina, polisorbato 80 y etanol se mezclaron entre si en las cantidades mostradas en la Tabla 1 siguiente, y la mezcla se agitó a 300 rpm a 30 °C durante 30 minutos en un espacio cerrado bajo condiciones libres de luz.
La fosfatidilcolina se obtuvo de Lipoid GmbH (Germany) (Cat. No. 368202, Modelo: PHOSPHOLIPON® 90G) .
A la mezcla, se agregó 45 mg de alcohol bencílico, y se agregaron otros diversos solubilizantes . Se agregó agua para inyección a la misma hasta que se alcanzó un volumen total de 5 mi . La solución resultante se agitó a 300 rpm a 30 °C durante 3 horas en un espacio cerrado bajo condiciones libres de luz, preparando por lo tanto una composición inyectable.
Se llevó a cabo observación visual para determinar
si composición inyectable preparada en lo anterior se somete a fenómenos o no, incluyendo precipitación, suspensión y fase de separación, y es transparente. Como control, se utilizó una formulación inyectable convencional que contiene desoxicolato de sodio (formulación inyectable de 5 mg que comprende 250 mg de fosfatidilcolina, 120 mg de desoxicolato de sodio, 12 mg de cloruro de sodio, 45 mg de alcohol bencílico, 10 mg de etanol y un resto de agua para inyección) .
Se expresaron los resultados de la observación como sigue: ( +) : no existe fenómeno, incluyendo precipitación, suspensión y fase de separación, y la transparencia es igual a o mayor que aquella del control; y (-) : la solubilización es insuficiente, o la transparencia es menor que aquella del grupo de control .
Como resultado, como puede observarse en la Tabla 1 siguiente, cuando se agregaron PEG 400, urea, ß-ciclodextrina, sorbitol, span 80, poloxámero 188 y glicerol, la solubilización fue insuficiente, y cuando se agregó propilenglicol o macrogol 15 hidroxiestearato como un aditivo, el grado de solubilización fue similar a aquel del control , y la composición fue transparente. Por lo tanto, se determinó que una combinación de fosfatidilcolina, etanol, alcohol bencílico, polisorbato, propilenglicol o macrogol 15 hidroxiestearato, y agua para inyección puede utilizarse como
una fosfatidilcolina-que contiene composición inyectable libre de desoxicolato de sodio.
Tabla 1
Solubilidad de acuerdo con los aditivos
<Ejemplo 2>
Experimento en solubilización de fosfatidilcolina utilizando diversas concentraciones de componentes de composición para
solubilización
Los componentes seleccionados en el Ejemplo 1 se combinaron entre si para tener diversos componentes y concentraciones, y se determinaron las condiciones en las cuales se obtiene una composición inyectable óptima para la solubilización .
La fosfatidilcolina, polisorbato 80 y/o macrogol 15 hidroxiestearato, y etanol se mezclaron entre si en las cantidades mostradas en la Tabla 2 siguiente, y la mezcla se agitó a 300 rpm a 30°C o 30 minutes en un espacio cerrado bajo condiciones libres de luz.
A la mezcla, se agregó propilenglicol y/o alcohol bencílico en las cantidades mostradas en la Tabla 2 siguiente, y se agregó agua para inyección a la misma hasta que se alcanzó un volumen total de 5ml . La solución resultante se agitó a 300 rpm a 30 °C durante 3 horas en un espacio cerrado bajo condiciones libres de luz, preparando por lo tanto una composición inyectable.
Se llevó a cabo observación visual para determinar si la composición inyectable preparada en lo anterior se somete a fenómenos o no, incluyendo precipitación, suspensión y fase de separación, y es transparente. Como un control, se utilizó una formulación inyectable convencional que contiene desoxicolato de sodio (formulación inyectable de 5 mg que comprende 250 mg de fosfatidilcolina, 120 mg de desoxicolato
de sodio, 12 mg de cloruro de sodio, 45 mg de alcohol bencílico, 10 mg de etanol y un resto de agua para inyección) .
Se expresaron los resultados de la observación como sigue: (+) : no existe fenómeno, incluyendo precipitación, suspensión y fase de separación, y la transparencia es igual a o mayor que aquella del control; y (-) : la solubilización es insuficiente, o la transparencia es menor que aquella del grupo de control.
Como resultado, como puede observarse en la Tabla 2 siguiente, se encontró que, cuando no se agregaron el propilenglicol y el alcohol bencílico, el efecto solubilizante fue insuficiente, y cuando el propilenglicol y/o alcohol bencílico, y polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato se agregaron como aditivos, el grado de solubilización fue suficiente, similar a aquella del control, y la composición fue transparente. Por lo tanto, se determinó que se encontró que una combinación de fosfatidilcolina, etanol, propilenglicol y/o alcohol bencílico, y polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato puede utilizarse como una fosfatidilcolina-que contiene composición inyectable libre de desoxicolato de sodio.
Tabla 2
Solubilidad de acuerdo con la concentración de aditivos
Aplicabilidad Industrial
Como se puede observar en lo anterior, la presente invención proporciona una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina; etanol; propilenglicol y/o alcohol bencílico; polisorbato y/o macrogol 15 hidroxiestearato; y un resto de agua o agua para inyección, y un método de preparación de la misma. Una composición inyectable de la presente invención no comprende desoxicolato de sodio y la fosfatidilcolina se solubiliza de manera estable en la misma. Como resultado, la presente invención proporciona una composición inyectable más segura de fosfatidilcolina .
Claims (4)
1. Una composición inyectable caracterizada porque contiene fosfatidilcolina que consiste de: 2-10% (p/v) de fosfatidilcolina 5-40% (p/v) de etanol 2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico 1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato y un resto de agua o agua para inyección.
2. Un método para preparar una composición inyectable que contiene fosfatidilcolina caracterizado porque comprende las etapas de: (a) agregar fosfatidilcolina y uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a etanol; (b) agregar uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a) ; y (c) agregar agua o agua para inyección a la mezcla de la etapa (b) hasta que se alcance un volumen total predeterminado .
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la etapa (a) comprende agregar 2-10% (p/v) de fosfatidilcolina y 2-20 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de polisorbato y macrogol 15 hidroxiestearato a 5-40% (p/v) de etanol .
4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la etapa (b) comprende agregar 1-30% (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol y alcohol bencílico a la mezcla de la etapa (a) .
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