MX2014009449A - Proceso para la preparacion de derivados de n-hidroxi-1-(1-alquil- 1h-tetrazol-5-il)-1-fenilmetanimina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de N-hidroxi-1- (1-alquil-1H-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina de la fórmula general (I).

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE N-HIDROXI-1- (1- ALQUIL- 1H-TETRAZOL- 5 - IL) - 1-FENILMETANIMINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de N-hidroxi-1- (1-alquil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina . Los derivados de N-hidroxi-1- (l-alquil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina son compuestos intermedios importantes en la fabricación de ingredientes activos o son ya compuestos eficaces desde un punto de vista fungicida (véase por ej . el documento WO 2010/000841 o EP1426371). Ya se sabe que la N-hidroxi-1- (1-alquil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina se puede preparar por condensación de derivados de hidroxilaminas sobre (1-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil)metanona (cf . EP2407461, EP1426371 y O2010/103783 ) . Sin embargo, el material de partida, es decir, derivados de (l-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil) metanona se tiene que sintetizar después de una secuencia multi -etapa o usando un metilisocianuro (cf 02011/110651) que es un reactivo tóxico y maloliente y que podría causar un problema de gestión de higiene a escala industrial .

La nitrosación de derivados heterocíclicos de bencilo es un proceso solo descrito en dos referencias en la bibliografía (cf Chemical Research in Toxicology, 21(2), 295- Ref.:249575 307; 2008 y Heterocyclic Communications, 8(6), 613-616; 2002) . Se produce mediante el uso de nitrito de sodio, que en un medio ácido, se convierte espontáneamente en una especie nitronio, que después reacciona sobre el derivado heterocíclico de bencilo. Desafortunadamente, esta reacción falla cuando se aplica a los derivados de 5-bencil-l-metil-lH-tetrazol, que son fácilmente accesibles y con buenos rendimientos a partir de los derivados de N-metil-2-fenilacetamida correspondientes, como se describe en Tetrahedron Letters (2010), 51(10), 1404-1406. Aunque con el uso de bases fuertes a baja temperatura, tales como litio diisopropil amida a -78°C, sería de esperar obtener el anión correspondiente de derivados de 5-bencil-l-metil-lH-tetrazol y sufre la nitrosación posterior tras reacción con un éster de nitrito, tales condiciones no son apropiadas para una síntesis técnica. Por lo tanto, el problema sigue siendo encontrar una síntesis técnicamente factible suave de N-hidroxi-1- (l-alquil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetaniminas partiendo de los derivados 5-bencil-l-metil-??-tetrazol fácilmente disponibles. La pkA esperada de protones bencílicos de los derivados de 5-bencil-l-metil-lH-tetrazol anteriormente mencionados debería estar comprendida entre 23 y 25, descartando así el uso de bases suaves, más técnicamente orientadas .

Sorprendentemente, se ha encontrado un proceso para proporcionar derivados de N-hidroxi-1- (1-alquil-lH-tetrazol- 5-il) -1-fenilmetanimina, que supera las desventajas anteriormente mencionadas.

Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de N-hidroxi-1- (1-alquil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina de fórmula general (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente mono sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo-Ci-C8 , alcoxi-Ci-Ce , metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo-Ci-C12 o haloalquilo-Ci-Ci2 , caracterizado por que (1) en una primera etapa, 5-bencil-l-metil-lH-tetrazoles de la fórmula general (II) en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente , se hacen reaccionar con un derivado de nitrito de la fórmula general (III) en la que R3 es un alquilo-Ci-Ci2 en presencia de una base con una pKa por debajo de 20.

En el contexto de la invención, la fórmula (I) significa que la geometría del os compuestos de fórmula (I) puede ser (E) , (Z) o una mezcla de ambos.

El proceso de acuerdo con la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema .- Los 5 -bencil-l-metil-lH-tetrazoles usados como materiales de partida cuando se lleva a cabo le proceso de conformidad con la invención se definen de forma general mediante la fórmula (II) .

R1 es preferiblemente fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo-Cx-Cg, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo.

R1 es particularmente preferiblemente fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, alquilo-Ci-Q o alcoxi- i-C3.

R1 es muy particularmente preferiblemente fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, metilo, t-butilo, metoxi o etoxi.

R es especialmente preferiblemente fenilo sin sustituir.

R2 es preferiblemente alquilo-Ci-C8 o haloalquilo-Cx-Cs .

R2 es particularmente preferiblemente alquilo-Ci-C4 o halcalquilo-Ci-Gi .

R2 es muy particularmente preferiblemente metilo, etilo, trifluoromet lo.

R2 es especialmente preferiblemente metilo.

R3 es preferiblemente un alquilo-C1-C4 Los 5-bencil-l-metil-lH-tetrazoles de la fórmula (II) son conocidos, por ejemplo, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procesos conocidos (cf. Tetrahedron Letters (2010), 51(10), 1404-1406) .

Los compuestos de las fórmulas (I) pueden estar presentes también como sales, N-óxidos, complejos metálicos y complejos metaloides de los mismos, bien en forma pura o también como mezclas de diferentes formar isómeras posibles, en particular de estereoisómeros tales como E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, tales como atropisómeros e isómeros R y S o, pero en algunos casos también de tautómeros . Tanto los isómeros E como Z, y también los treo y eritro, y también los isómeros ópticos, cualquier mezcla deseada de estos isómeros y también las posibles formas tautoméricas se incluyen por esta solicitud. En particular, puede mencionarse la posibilidad de isómeros E o Z en el doble enlace del grupo oxima .

En las definiciones de los símbolos dados en las fórmulas anteriores, se han usado términos colectivos que generalmente significan representativamente los siguientes sust ituyentes : Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Un heteroátomo puede ser nitrógeno, oxígeno o azufre .

A menos que se indique otra cosa, un grupo o un radical sustituido puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos o átomos, donde, en el caso de una sustitución múltiple, los sust ituyentes pueden ser iguales o diferentes: halógeno, nitro, hidroxi, ciano, amino, sulfenilo, pentaf luoro-16-sulfenilo, formilo, carbaldehído - O - ( alqui 1 - Cx -C8)oxima, formiloxi, formilamino, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, formilamino, (hidroxiimino) -alquilo-Ci-C6 , alquilo-Ca-Cs, tri (alquil-Ci-C8) sililo, tri (alquil-Ci-C8) silil-alquilo-Ci-Ca, cicloalquilo-C3-C8f tri (alquil-Ci-C8) silil-cicloalquilo-C3-C8, haloalquilo-Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halocicloalquilo-C3-C8 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo-C2-C8, cicloalquenilo-C3-C8, alquinilo-C2-C8 , alqueniloxi-C2-C8, alquiniloxi-C2-C8, alquil-Ci-C8-amino, di-alquil-Cx-Cs-amino, alcoxi-Ci-C8, haloalcoxi -Ci-C8 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-sulfenilo, haloalquil-Ci-Ca-sulfenilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi-C2-C8, haloalqueniloxi-C2-C8 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi-C3-C8, haloalquiniloxi-C3-C8 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-carbonilo, haloalquil-Ci-C8-carbonilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-carbamoílo, di-alquil-Ci-Ca-carbamoílo, N-alquiloxi-Ci-C8-carbamoílo, alcoxi-Cx-Cs-carbamoílo, N-alquil-Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-carbamoílo, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, haloalcoxi-Ci-C8-carbonilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-carboniloxi, haloalquil-Ci-C8-carboniloxi que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-carbonilamino, haloalquil-Ci-C8-carbonilamino que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi-Ci-C8-carbonilamino, haloalcoxi-Ci-C8-carbonilamino que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-aminocarboniloxi , di-alquil-Ci-C8-aminocarboniloxi , alquiloxi-Ci-C8-carboniloxi , alquil-Ci-Cs-sulfenilo, haloalquil-Ci-C8-sulfenilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-sulfinilo, haloalquil-Ci-C8-sulfinilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil-Ci-C8-sulfonilo, haloalquil-Ci-C8-sulfonilo que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, alquil -Ci-C8-aminosulfamollo, di-alquil-Ci-C8-aminosulfamollo, (alcoxi-Ci-C6-imino) -alquilo-Ci-C6, (alqueniloxi-Ci-C6-imino) -alquilo-Ci-C6 , (alquiniloxi -Ci-C6-imino) -alquilo-Ci-C6, (benciloxiimino) -alquilo-Ci-C6 , alcoxialquilo-Ci-C8 , haloalcoxialquilo-Ci-C8 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, heterociclilo, benciloxi, bencilsulfenilo, bencilamino, fenoxi, fenilsulfenilo o fenilamino .

Arilo es fenilo o naftilo.

La primera etapa de reacción (1) tiene lugar preferiblemente en presencia de una base cuando R3 es un alquilo-Ci-Ci2. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en tales reacciones. Se da preferencia a usar bases que se seleccionan pero no se limitan a, por ejemplo, el grupo que consiste en hidróxidos, alcoholatos, acetatos, fluoruros, fosfatos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y aminas terciarias, tales como, pero no limitadas a, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N, -dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas, tales como 2-metil-5-etilpiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidona , N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) , o mezclas de los mismos. Se da preferencia particular en la presente memoria a metanolato de sodio, terc-butanolato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. Es particularmente preferido el hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

La relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (II) usada es, por ejemplo, 0.8 - 10, preferiblemente 0.9 - 6, particularmente preferiblemente 1.0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores de base, pero no conduce a ninguna realización preferida y es desventajoso por razones de costes.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferiblemente hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, amidas, nitrilos, éteres, en particular tolueno, acetonitrilo, THF, cloruro de metileno, o mezclas de los mismos.

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosferica .

El proceso de acuerdo con la invención en la etapa (1) se realiza a temperaturas de -80 a +100°C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +25 °C.

La presente invención se ilustra con más detalle con referencia a los ejemplos a continuación, sin por ello limitar a ellos la invención.

Ejemplos de preparación Ejemplo 1: Preparación de { [ (l-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil) metilen] amino} oxidanida de sodio A una suspensión de hidróxido de sodio (115mg, 2.9 mmol) en l,5mL de etanol se añadieron 460mg de 5-bencil-l-metil-lH-tetrazol (2,6 mmol). La mezcla se agitó 15 min a temperatura ambiente. A continuación se añadió gota a gota una disolución de isomilnitrito (353mg, 3 mmol) en lmL de etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. A continuación se añadió dietiléter (5mL) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con dietiléter enfriado. El sólido blanco se secó a presión reducida para dar 175mg de la sal sódica de N-hidroxi-1- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina . 1H-NMR (300MHz, DMSO) : d = 7.43 (d, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.06 (t, 1H) , 3.82 (s, 3H) ppm; logP (pH 2.7): 1.45 ; MS (ESI) : 204.1 ( [M+H] +) Ejemplo 2 : Preparación de N-hidroxi-1- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) -1-fenilmetanimina A una suspensión de hidróxido de sodio (115mg, 2.9 mmol) en 1.5mL de etanol se añadieron 500mg de 5-benc i 1 - 1 -met i 1 - 1H - tet razol (2.9 mmol) . La mezcla se agitó 15 min a temperatura ambiente. A continuación se añadió gota a gota una disolución de isomilnitrito (353mg, 3 mmol) en lmL de etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16h. A continuación se añadieron éter y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con éter y después se acidificó con HCl 0.1M. La disolución neutra resultante se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 272 mg del compuesto del título (mezcla Z:E) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO, señal de agua a d = 1.56; por simplicidad, solo se han mostrado las señales del diastereoisómero principal): d = 12.88 (s, 1H) , 7.52 (m, 5H) , 4.06 (s, 3H) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso para la preparación de derivados de N-hidroxi-1- ( l-alquil-lH-tetrazol-5-il ) -1-fenilmetanimina de la fórmula general (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente mono sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquile—Ci-Ce, alcoxi-Ci-Ce, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo-Ci-Ci2 o haloalquilo-Ci-Ci2, caracterizado porque (1) en una primera etapa, 5-bencil-l-metil-lH-tetrazoles de la fórmula general (II) en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, se hacen reaccionar con un derivado de nitrito de la fórmula general en la que 3 es un alquilo-Ci-Ci2 en presencia de una base con una pKa por debajo de 20.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan 5-bencil-l-metil-lH-tetrazoles de fórmula (II) en los que R1 es fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo-Ci-C6 , metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo; R2 es alquilo-Ci-C3 o haloalquilo-Ci-C8 ; R3 es alquilo-Ci-C4.

3. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la etapa (1) tiene lugar en presencia de una base cuando R3 es un alquilo-C1-C12.

4. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación molar de base al compuesto de la fórmula (II) usada es 0.8 -10.

5. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base se selecciona de la lista que consiste en hidróxidos, alcoholatos, acetatos, fluoruros, fosfatos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y aminas terciarias.

6. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la base se selecciona de la lista que consiste en metanolato de sodio, terc-butanolato de potasio, carbonato de potasio, hidroxido de potasio e hidroxido de sodio.

7. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la base se selecciona de la lista que consiste en hidroxido de sodio e hidroxido de potasio.

8. Proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la etapa (1) se realiza en un disolvente.