MX2014009172A

MX2014009172A - Terapia de combinacion que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat para el uso en el tratamiento de infecciones virales.

Info

Publication number: MX2014009172A
Application number: MX2014009172A
Authority: MX
Inventors: Srinivasan Ramanathan
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2014-08-27
Also published as: HK1202801A1; NZ629896A; JP6059255B2; WO2013116730A1; IL233874A0; AU2016203666A1; US20170056423A1; WO2013116720A1; KR20140119177A; HK1204914A1; EP2809323A1; AU2013204731B2; MD20140091A2; EA201491287A1; BR112014018918A2; AU2013204727A1; AU2013204731A1; EA026138B1; CA2863662A1; JP2015505565A

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de la forma de hemifumarato de {9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-(isopropoxicarbonil)etil] amino] fenoxifosfinil]metoxi]propil] adenina} (hemifumarato de tenofovir alafenamida) en combinación con cobicistat. Además, se describen la combinación de hemifumarato de tenofovir alafenamida, cobicistat, emtricitabina y elvitegravir, y la combinación de hemifumarato de tenofovir alafenamida, cobicistat, emtricitabina y darunavir.

Description

TERAPIA DE COMBINACION QUE COMPRENDE HEMIFUMARATO DE TENOFOVIR ALAFENAMIDA Y COBICISTAT PARA EL USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tenofovir {9-R- [ (2-fosfonometoxi) ropil] adenina} , un análogo nucleotídico acíclico de dAMP, es un potente inhibidor in vitro e in vivo de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) . El tenofovir se fosforila secuencialmente en la célula por A P cinasa y nucleósido difosfato cinasa a las especies activas, difosfato de tenofovir, el cual actúa como un inhibidor competitivo de transcriptasa inversa de VIH-1 que termina el crecimiento de la cadena de ADN viral. La presencia de un radical de ácido fosfónico no hidrolizable en tenofovir evita una etapa de fosforilación inicial que puede ser limitante de la velocidad para la activación de los inhibidores del análogo nucleósido de transcriptasa inversa de VIH. Debido a la presencia de un grupo fosfonato, tenofovir está cargado negativamente a pH neutro, limitando de esta manera su biodisponibilidad oral.

El fumarato de tenofovir disoproxil (TDF ; VIREAD®) , el profármaco oral de primera generación de tenofovir, se ha estudiado extensivamente en las pruebas clínicas y ha recibido autorización en el mercado en muchos países como un comprimido una vez al día (300 mg) en combinación con otros Ref. 249919 agentes antirretrovirales para el tratamiento de infección por VIH-1.

La patente U.S. No. 7,390,791 describe ciertos profármacos de análogos nucleotídicos de fosfonato que son útiles en terapia. Uno de estos fármacos es 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] -metoxi] propil] denina 16: El GS-7340 {9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} es un profármaco de isopropilalaninil fenil áster de tenofovir (9- [ (2-fosfonometoxi) propil] adenina) . GS-7340 exhibe una potente actividad de anti-VIH, una actividad 500 a 1,000 veces mejorada con relación al tenofovir contra VIH-1 en las células T, linfocitos mononucleares de sangre periférica activados (PBMCs) y macrófagos . GS-7340 también tiene una capacidad mejorada para liberar y aumentar la acumulación de tenofovir padre en PBMCs y otros tejidos linfáticos in vivo. También es un potente inhibidor del virus de hepatitis B.

El GS-7340 se metaboliza por tenofovir, el cual no es dependiente de la actividad de cinasa de nucleósido intracelular para la primera etapa en la conversión al metabolito activo, difosfato de tenofovir (PMPApp) . LAs enzimas celulares responsables del metabolismo de tenofovir a la forma difosforilada activa son adenilato cinasa y difosfato cinasa nucleotídico, los cuales son altamente activos y ubicuos. Adenilato cinasa existe como isoenzimas múltiples (AK1 a A 4) , con la fosforilación de tenofovir mediada principalmente por AK2.

El tenofovir no interactúa significativamente con las enzimas P450 de citocromo que metabolizan fármacos humanos o UDP-glucuronosiltransferasas como un sustrato, inhibidor o inductor, in vitro o in vivo en humanos. GS-7340 tiene un potencial limitado para alterar la actividad enzimática del citocromo P450 por medio de la inhibición (IC50 > 7 µ? comparado con todas las isoformas probadas) . De manera similar, GS-7340 no inhibe la función de UGT1A1 a concentraciones de hasta 50 µ?. Además, GS-7340 no es un activador del receptor de hidrocarburo de arilo o el receptor de pregnano X humano .

Aunque el tenofovir y el GS-7340 muestran actividades deseables, el costo de tratamiento y el potencial para efectos secundarios indeseados pueden aumentar conforme aumenta la dosis requerida de un fármaco. Por lo tanto, hay una necesidad de métodos y composiciones que sean útiles para lograr un efecto anti -viral aceptable usando una dosis reducida de tenofovir o GS-7340.

Junto con la patente U.S. No. 7,390,791, Patente U.S. No. 7,803,788 (el contenido de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) también describe ciertos fármacos de análogos nucleotídicos de fosfonato que son útiles en terapia. Como se observó anteriormente, uno de tales fármacos es 9- [ (R) -2 - [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina. Este compuesto también es conocido por el nombre en Chemical Abstract de L-alanina, N- [ (S) - [ [ (IR) -2- (6-amino-9H-purin-9-il) -1-metiletoxi] metil] fenoxifosfinil] - , 1-metiletil éster. Las patentes U.S. Nos. 7,390,791 y 7,803,788 describen una forma de monofumarato de este compuesto y su método de preparación (ver, por ejemplo, Ejemplo 4) .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha determinado que la exposición sistémica a GS-7340 en los humanos se mejora cuando se administra GS-7340 con cobicistat (2R, 5R) - (5- { [ (2S) -2- [ (metil { [2- (propan-2-il) -1,3-tiazol-4 -il] metil } carbamoil) amino] ] -4 - (morfolin-4 -il) butanamido} -1 , 6 -difenilhexan-2 - il ) carbamato) de (1,3-tiazol-5-ilmetilo. Cuando se administra con cobicistat, GS-7340 se calculó que tiene un equivalente de exposición sistémica de 2.2 veces mayor que una dosis de GS-7340 sola. En otro caso, GS-7340 administrada con cobicistat se calculó que tiene una exposición sistémica equivalente de 3-4 veces mayor que una dosis de GS-7340 sola. En otro caso, GS-7340 administrado con cobicistat se calculó que tenía una exposición sistémica equivalente de 1.3 veces mayor que una dosis de GS-7340 sola.

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El cobicistat puede co-administrarse con GS-7340. GS-340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg, u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Puede co-administrarse GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El virus de la infección viral puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar la farmacocinética de GS-7340. El cobicistat puede coadministrarse con GS-7340. GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede adicionarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, o 40 ± 10 mg, u otros intervalos, como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Puede co-administrarse GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar la Cmáx de GS-7340. El cobicistat puede co-administrarse con GS-7340. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg . Puede co-administrarse GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar los niveles sanguíneos de GS-7340. El cobicistat puede co-administrarse con GS-7340. Puede usarse GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. El cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede co-administrarse cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende una forma de dosificación unitaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una forma de dosificación unitaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. La composición puede incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. La forma de dosificación unitaria puede ser una dosificación diaria simple.

En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende: (1) GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información con respecto a la administración de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el cobicistat o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede incluir GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. El kit puede incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar GS-7340 con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de cobicistat co-administrada con el GS-7340 proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación, pueden coadministrarse con cobicistat. Cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg puede coadministrarse con GS-7340. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano, que comprende co-administrar GS-7340 con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de cobicistat co-administrada con GS-7340 proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos, como se establece a continuación, pueden co-administrarse con cobicistat. Cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg pueden co-administrarse con GS-7340. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona para el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral. La invención además proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en una cantidad sub-terapéutica (o, en algunas modalidades completamente, en una cantidad terapéutica) . GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos, como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat, se usa en la manufactura de un medicamento. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, coadministrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral . La invención además proporciona el uso del compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en una cantidad subterapéutica . GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 + 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos, como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat que se usa para la manufactura del medicamento. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración a un humano. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad sub-terapéutica . GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de {9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración a un humano. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad sub-terapéutica . { 9- [ (R) -2 - [ [ (S) - [ [ (S) - 1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establecen en la presente. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg . El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento.

El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de GS-7340 en aproximadamente 30-70%, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de GS-7340 en aproximadamente 2-4 veces, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de GS-7340 en aproximadamente 3 veces, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 1) GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al humano. GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad sub-terapéutica . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un uso de una dosis terapéutica de GS-7340 co-administrado con cobicistat para el tratamiento de una infección viral. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una dosis sub-terapéutica de GS-7340 co-administrada con cobicistat para inhibir la transcriptasa inversa retroviral. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona un agente antivirus que comprende (a) un compuesto GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agentes antivirus pueden incluir GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Los agentes antivirus pueden incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de GS-7340 comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de GS-7340 en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El agente antivirus además puede incluir 200 mg de emtricitabina y 150 mg de elvitegravir. El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 o menor mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 25 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 o menor mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina.

En una modalidad, la invención proporciona una dosificación unitaria de GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosificación unitaria es una dosis diaria. GS-7340 puede estar presente en una cantidad sub-terapéutica . La dosificación unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. La dosis unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 25 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. La dosificación unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir, y 200 mg de emtricitabina. La dosificación unitaria puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de {9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración a un humano. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser, por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona cobicistat para el uso para mejorar la farmacocinética de {9-[(R)-2- [[(S)- [[(S)-l- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración a un humano. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende: (1) { 9- [ (R) -2- [ [ (s) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir la información acerca de la administración de { 9- [ (R) -2 - [ [ (S) - [ [(S)-l- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende: (1) una forma de dosificación unitaria que comprende 5-100 mg de { 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una forma de dosificación unitaria que comprende 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información acerca de la administración de { 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [[(S)-l- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un uso de {9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o su sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano, que comprende administrar GS-7340 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o su sal farmacéuticamente aceptable; y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para el uso en la inhibición de la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona un uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis entre aproximadamente 30-70% de { 9- [ (R) -2 - [ [ (S) - [[(S)-l- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-l- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un agente antiviral que comprende (a) { 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa en combinación con (b) cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

También se ha determinado que la exposición sistémica a tenofovir en humanos mejora cuando el tenofovir se administra con cobicistat. Cuando se administra con cobicistat, el tenofovir se calculó que tiene una exposición sistémica equivalente de 3 a 4 veces mayor que una dosis de tenofovir solo.

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El tenofovir puede usarse en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, y 150 mg. Puede co-administrarse tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede proporcionar una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende una forma de dosificación unitaria de tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una forma de dosificación unitaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tenofovir puede estar presente en la composición en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, y 150 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un kit que incluye (1) tenofovir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información acerca de la administración de tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el cobicistat o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tenofovir puede estar presente en el kit en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, y 150 mg .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano que incluye co-administrar tenofovir con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de cobicistat co-administrada con el tenofovir proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat. Tenofovir puede administrarse en cantidades menores de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. Cobicistat puede administrarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, y 150 mg. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano, que comprende co-administrar tenofovir con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de tenofovir co-administrada con el cobicistat proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat. Tenofovir puede coadministrarse en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. Cobicistat puede co-administrarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, y 150 mg. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat^ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. El tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad sub-terapéutica (o, en algunas modalidades completamente, en una cantidad terapéutica) . Tenofovir puede administrarse en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. El cobicistat puede administrarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. Cobicistat, en una cantidad de 150 mg, puede usarse en la manufactura del medicamento. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral . El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona use del compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo co-administrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano. El tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en una cantidad subterapéutica . Tenofovir puede usarse en cantidades de menos de 300 mg, 200 mg o menos y 100 mg o menos. El cobicistat puede co-administrarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. Puede co-administrarse cobicistat, en una cantidad de 150 mg . El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de tenofovir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración a un humano. El tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad sub-terapéutica . Tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede co-administrarse al humano en una cantidad de 100 mg o menos, 200 mg o menos o en una cantidad menor de 300 mg. Cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. Cobicistat en una cantidad de 150 mg puede usarse para preparar el medicamento. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de tenofovir en aproximadamente 30-70%, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de tenofovir en aproximadamente 2 a 4 veces, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de tenofovir en aproximadamente 3 veces, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la administración del cobicistat. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 1) tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al humano. El tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una cantidad sub-terapéutica . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un uso de una dosis terapéutica de tenofovir coadministrado con cobicistat para el tratamiento de una infección viral . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un uso de una dosis terapéutica de tenofovir coadministrado con cobicistat para inhibir la transcriptasa inversa retroviral . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona un (unos) agente (s) antivirus que comprende (n) (a) un compuesto tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El tenofovir puede estar presente en el agente (s) antivirus en una cantidad sub-terapéutica. El tenofovir puede estar presente en el (los) agente (s) antivirus en una cantidad de 100 mg o menos, 200 mg o menos o menor de 300 mg. El cobicistat coadministrado con el tenofovir puede estar presente en el (los) agente (s) antivirus en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat. El agente antivirus además puede incluir cobicistat en una cantidad de 150 mg. El agente antivirus además puede incluir 200 mg de emtricitabina y 150 mg de elvitegravir . El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 100 o meno mg de tenofovir, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 200 o menos mg de tenofovir, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, menos de 300 mg de tenofovir, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 50 mg de tenofovir, 150 mg de elvitegravir, y 200 mg de emtricitabina. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una dosificación unitaria de tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosificación unitaria es una dosis diaria. El tenofovir puede estar presente en una cantidad sub-terapéutica . La dosificación unitaria puede incluir 100 mg o menos, 200 mg o menos o menos de 300 mg de tenofovir. La dosificación unitaria puede incluir una cantidad de cobicistat que proporciona una exposición sistémica de tenofovir comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de tenofovir en ausencia de cobicistat. La dosificación unitaria puede incluir 150 mg de cobicistat. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

También se describe una forma de hemifumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[(S)-l-(isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina. El nombre para 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (GS-7340) es tenofovir alafenamida. La forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida también se refiere en la presente como hemifumarato de tenofovir alafenamida.

En una modalidad de la invención, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida, especialmente en combinación con cobicistat y/o con otro agente o agentes terapéuticos adicionales.

En otra modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida es de 0.5 ± 0.1, ó 0.5 ± 0.05, ó 0.5 ± 0.01, o aproximadamente 0.5.

En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida en una forma sólida.

En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida que tiene un patrón de difracción de rayos X (XRPD) que tiene valores 2teta de 6.9 ± 0.2° y 8.6 ± 0.2°. En otra modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde el patrón de XRPD comprende valores 2teta de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, y 20.2 + 0.2°.

En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida que tiene una endoterma de inicio de calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) de 131 ± 2°C, ó 131 ± 1°C.

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, se proporciona la composición farmacéutica, que además comprende un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste del virus de compuestos de inhibición de proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , inhibidores de VIH no nucleósido de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH nucleósido de transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos de VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH integrasa, inhibidores de CCR5 y compuestos de inhibición de proteasa adicionales.

En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad adicional, el método comprende administrar al paciente uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos de inhibición de VIH proteasa, inhibidores de VIH no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH nucleotídicos de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH integrasa, inhibidores de CCR5 y compuestos de inhibición de proteasa adicionales.

En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis B (HBV) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por HBV que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica, que comprende el hemifumarato de tenofovir alafenamida.

En una modalidad, se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar hemifumarato de tenofovir alafenamida y un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición farmacéutica .

En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida para el uso en la terapia médica.

En una modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH. En otra modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para tratar una infección por VIH. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para la preparación o manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH. En otra modalidad adicional, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida para el uso en el tratamiento de una infección por VIH.

En una modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por HBV. En otra modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para tratar una infección por HBV. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para la preparación o manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por HBV. En otra modalidad adicional, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida para el uso en el tratamiento de una infección por HBV.

En algunas modalidades de la invención, los métodos de tratamiento y similares, comprenden la administración de dosis diarias múltiples. En otras modalidades, los métodos de tratamiento y similares, comprenden la administración de una dosis diaria simple.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El cobicistat puede co-administrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 + 5 mg ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Puede co-administrarse Hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar la farmacocinética de hemifumarato de tenofovir alafenamida. El cobicistat puede co-administrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Puede co-administrarse hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y una cantidad diaria de cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar la Cm¾x de hemifumarato de tenofovir alafenamida. El cobicistat puede co-administrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Puede co-administrarse hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y una cantidad diaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar los niveles en sangre de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

El cobicistat puede co-administrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. El cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en una cantidad de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg . Puede co-administrarse hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad diaria hemifumarato de tenofovir alafenamida, y una cantidad diaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende una forma de dosificación unitaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida; una forma de dosificación unitaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir hemifumarato de tenofovir alafenamida en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. La composición puede incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. La forma de dosificación unitaria puede ser una dosificación diaria simple.

En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende: (1) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información acerca de la administración de hemifumarato de tenofovir alafenamida con el cobicistat, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede incluir hemifumarato de tenofovir alafenamida en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. El kit puede incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de cobicistat co-administrado con el hemifumarato de tenofovir alafenamida proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat. Hemifumarato de tenofovir alafenamida en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación puede co-administrarse con cobicistat. Cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg puede co-administrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano, que comprende co-administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis de cobicistat co-administrado con el hemifumarato de tenofovir alafenamida proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat. Hemifumarato de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 + 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación, puede coadministrarse con cobicistat. Cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg puede coadministrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida coadministrada con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral. La invención además proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida coadministrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. Puede usarse hemifumarato de tenofovir alafenamida en una cantidad sub-terapéutica (o, en algunas modalidades completamente, en una cantidad terapéutica) . El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida coadministrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral. La invención además proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida coadministrado con cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano. Puede usarse hemifumarato de tenofovir alafenamida en una cantidad sub-terapéutica . El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. Cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de hemifumarato de tenofovir alafenamida después de la administración a un humano. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en una cantidad sub-terapéutica. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse en cantidades de 3 mg, 8 + 3 mg, 10 + 5 mg, 25 + 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. Cobicistat puede usarse en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida en aproximadamente 30-70% con la administración del cobicistat. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida en aproximadamente 2-4 veces con la administración del cobicistat. En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para un humano útil para reducir una dosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida en aproximadamente 3 veces, con la administración del cobicistat. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 1) hemifumarato de tenofovir alafenamida; y 2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano. El hemifumarato de tenofovir alafenamida se administra en una cantidad sub-terapéutica . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un uso de una dosis terapéutica de hemifumarato de tenofovir alafenamida co-administrada con cobicistat para el tratamiento de una infección viral. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una dosis sub-terapéutica de hemifumarato de tenofovir alafenamida coadministrado con cobicistat para inhibir la transcriptasa inversa retroviral . El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida y (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente (s) antivirus puede incluir hemifumarato de tenofovir alafenamida en cantidades de 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 + 5 mg, 25 ± 5 mg, ó 40 ± 10 mg u otros intervalos como se establece a continuación. El agente (s) antivirus puede incluir cobicistat en cantidades de 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg ó 150 mg. El cobicistat puede usarse en una cantidad que proporciona una exposición sistémica de hemifumarato de tenofovir alafenamida comparable con la exposición sistémica obtenida por la administración de una dosis mayor de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat en la manufactura del medicamento. El agente antivirus además puede incluir 200 mg de emtricitabina y 150 mg de elvitegravir . El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 25 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus además puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. El agente antivirus puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina.

En una modalidad, la invención proporciona una dosificación unitaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosificación unitaria es una dosis diaria. El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede estar presente en una cantidad sub-terapéutica . La dosificación unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 8 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. La dosificación unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 25 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina. La dosificación unitaria además puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina . La dosificación unitaria puede incluir 150 mg de cobicistat, 10 mg de hemifumarato de tenofovir de alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de hemifumarato de tenofovir alafenamida después de la administración a un humano. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona cobicistat para el uso en el mejoramiento de la farmacocinética de hemifumarato de tenofovir alafenamida después de la administración a un humano. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona a kit que comprende: (1) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (2) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información acerca de la administración de hemifumarato de tenofovir alafenamida con el cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende: (1) una forma de dosificación unitaria que comprende 5-100 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (2) una forma de dosificación unitaria que comprende 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (3) uno o más recipientes; y (4) prescribir información acerca de la administración de hemifumarato de tenofovir alafenamida con cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano, que comprende administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona un uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para un humano, útil para reducir una dosis entre aproximadamente 30-70% de hemifumarato de tenofovir alafenamida con la administración del cobicistat. El medicamento puede usarse para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El uso puede ser para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. El virus puede ser el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antiviral que comprende (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida, el cual se usa en combinación con (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de ritonavir en las composiciones, kits, dosificaciones unitarias y los usos establecidos anteriormente en lugar de cobicistat .

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un humano, mediante la co-administración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con GS-7340, o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo. En una modalidad, 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 10 mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, mediante la co-administración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad, 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de un agente antivirus para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano, en donde el agente antivirus comprende 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir, y 200 mg de emtricitabina al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de un agente antivirus para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano, en donde el agente antivirus comprende 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 150 mg de elvitegravir y 200 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida, (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) emtricitabina, y (d) darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) 8 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) anti irus que comprende (a) 25 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina, y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) emtricitabina, y (d) darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) 8 o menos mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) 25 o menos mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona un agente (s) antivirus que comprende (a) 10 mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) 150 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) 200 mg de emtricitabina, y (d) 800 mg de darunavir.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de un agente (s) antivirus para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano, en donde el agente antivirus comprende 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 800 mg de darunavir, y 200 mg de emtricitabina .

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 800 mg de darunavir, y 200 mg de emtricitabina al humano .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de GS-7340, 800 mg de darunavir, y 200 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de un agente antivirus para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano, en donde el agente antivirus comprende 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 800 mg de darunavir, y 200 mg de emtricitabina.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar 150 mg d cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 800 mg de darunavir y 200 mg de emtricitabina al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de 150 mg de cobicistat, 10 o menos mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 800 mg de darunavir y 200 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una dosis de un inhibidor de citocromo p450, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar una dosis de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. En una modalidad, el inhibidor de citocromo p450 es cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la dosis de GS-7340 sería una cantidad sub-terapéutica ausente en la dosis de cobicistat.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: una forma de dosificación unitaria de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una forma de dosificación unitaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de GS-7340 en la forma de dosificación unitaria es una cantidad sub-terapéutica.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una dosis de un inhibidor de citocromo p450, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar una dosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano. En una modalidad, el inhibidor de citocromo p450 es cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la dosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida sería una cantidad sub-terapéutica ausente en la dosis de cobicistat.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: una forma de dosificación unitaria de hemifumarato de tenofovir alafenamida; una forma de dosificación unitaria de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en la forma de dosificación unitaria es una cantidad sub-terapéutica .

En una modalidad, la invención proporciona los usos y los métodos relacionados con el tratamiento de una infección viral, como se observa en la presente, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .

En una modalidad, la invención proporciona los usos y métodos relacionados con el tratamiento de una infección viral, como se observa en la presente, en donde la infección viral es el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende administrar al humano una composición que comprende cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde la composición contiene una cantidad de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para una cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en la composición, para proporcionar un efecto sobre la infección viral que es mayor que el efecto de la cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende administrar al humano, una composición que comprende cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde un efecto sobre la infección viral de una cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en la composición, es mayor que el efecto de la misma cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento antiviral en una infección viral en un humano, que comprende administrar al humano, una composición que comprende cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde la composición contiene una cantidad de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para una cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en la composición para proporcionar un efecto antiviral que es mayor que el efecto antiviral de la cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento antiviral en una infección viral en un humano, que comprende administrar al humano una composición que comprende cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde un efecto antiviral de una cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en la composición, es mayor que el efecto antiviral de la misma cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida en ausencia de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad adicional, la composición comprende: 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad, la composición además comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar una composición que comprende: cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y hemifumarato de tenofovir alafenamida, al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende co-administrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral que comprende co-administrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad adicional, la coadministración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, es en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral. En una modalidad adicional, el medicamento es para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método para aumentar un efecto antiviral de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, que comprende administrar una composición que comprende: cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y hemifumarato de tenofovir alafenamida, al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método para aumentar el efecto antiviral de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, que comprende coadministrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida al humano. En una modalidad adicional, 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, que comprende administrar una composición que comprende: cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y hemifumarato de tenofovir alafenamida, al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano mediante la co-administración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad adicional, 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

En las modalidades adicionales, la invención proporciona los métodos y usos descritos, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina ; y (d) elvitegravir . En una modalidad adicional, la composición comprende: (a) 3- 40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina ; y (d) 50-500 mg de elvitegravir. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar tal composición al humano .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano, que comprende co-administrar (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir al humano. En una modalidad adicional, el método comprende coadministrar (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir al humano.

En una modalidad, la invención proporciona use de una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En modalidades adicionales, la invención proporciona los métodos y usos descritos, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) darunavir. En una modalidad adicional, la composición comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 400-1600 mg de darunavir. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar tal composición al humano .

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende co-administrar (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) darunavir al humano. En una modalidad adicional, el método comprende co-administrar (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 400-1600 mg de darunavir al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una composición que comprende: (a) hemif marato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) darunavir, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) darunavir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 400-1600 mg de darunavir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) darunavir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 400-1600 mg de darunavir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina. En una modalidad adicional, la composición comprende: 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 50-500 mg de emtricitabina. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar tal composición al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende co-administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina al humano. En una modalidad adicional, el método comprende co-administrar 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 50-500 mg de emtricitabina al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 50-500 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 50-500 mg de emtricitabina para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) rilpivirina; y (c) emtricitabina . En una modalidad adicional, la composición comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 10-80 mg de rilpivirina; y (c) 50-500 mg de emtricitabina. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar tal composición al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende co-administrar (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) rilpivirina; y (c) emtricitabina al humano. En una modalidad adicional, el método comprende co-administrar (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 10-80 mg de rilpivirina; y (c) 50-500 mg de emtricitabina al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) rilpivirina; y (c) emtricitabina, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano .

En una modalidad, la invención proporciona el uso de (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) rilpivirina; y (c) emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 10-80 mg de rilpivirina; y (c) 50-500 mg de emtricitabina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) rilpivirina; y (c) emtricitabina para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 10-80 mg de rilpivirina; y (c) 50-500 mg de emtricitabina para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En modalidades adicionales, la invención proporciona los métodos y usos descritos en la presente, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y GS-9441. En una modalidad adicional, la composición comprende: 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 5-1500 mg de GS-9441. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende administrar tal composición al humano.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección viral en un humano que comprende co-administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida y GS-9441 al humano. En una modalidad adicional, el método comprende co-administrar 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 5-1500 mg de GS-9441 al humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y GS-9441 para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y GS-9441 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 5-1500 mg de GS-9441 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: hemifumarato de tenofovir alafenamida y GS-9441 para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y 5-1500 mg de GS-9441 para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias dosis de GS-7340 y TDF.

La Figura 2 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias dosis de GS-7340 y TDF.

Las Figuras 3A-3B muestran los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

La Figura 4A-4B muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

Las Figuras 5A-5B muestran los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

La Figura 6 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

La Figura 7 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

La Figura 8 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

La Figura 9 muestra los datos farmacocinéticos de pacientes dosificados con varias formulaciones de GS-7340.

Las Figuras 10A-10B muestran los resultados de las pruebas de sustrato en células transíectadas con los genes para la glucoproteína P humana (Pgp; MDR1) y los genes de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) .

Las Figuras 11A-11B muestran los resultados de las pruebas de permeabilidad bidireccional en células transíectadas con los genes para Pgp humano y BCRP.

Las Figuras 12A-12F muestran los resultados de las pruebas de permeabilidad bidireccional en células transíectadas con los genes para Pgp humano y BCRP.

La Figura 13 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X (XRPD) de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

La Figura 14 muestra una gráfica del análisis DSC del hemifumarato de tenofovir alafenamida.

La Figura 15 muestra una gráfica de los datos del análisis termogravimétrico (TGA) para el hemifumarato de tenofovir alafenamida.

La Figura 16 muestra una gráfica del análisis de sorción de vapor dinámico (DVS) del hemifumarato de tenofovir alafenamida .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El cobicistat (nombre químico (2R, 5R) - (5- { [ (2S) -2- [ (metil{ [2- (propan-2-il) -1, 3-tiazol-4-il] metil }carbamoil) amino] ] -4- (morfolin-4-il)butanamido} -1,6-difenilhexan-2-il) carbamato) de 1 , 3-tiazol-5-ilmetilo, es una entidad química que se ha mostrado que es un inhibidor a base de un mecanismo que inhibe irreversiblemente las enzimas CYP3A.

Se realizaron estudios cinéticos de inactivación enzimática comparando el cobicistat con ritonavir. El cobicistat se encontró que es un inactivador eficiente de la actividad de CYP3A microsómica hepática humana con parámetros cinéticos similares a los de ritonavir. Además, cobicistat es un inhibidor moderado de CYP2B6 (potencia similar a ritonavir), un inhibidor débil de CYP2D6, y no inhibe apreciablemente CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C19 , o uridina glucuronosiltransferasa 1A1. En los estudios de hepatocito humano y transactivación del receptor xenobiótico, el cobicistat exhibió un potencial sin/débil como un inductor de citocromo P450, UGT1A1, o P-glucoproteína (en hasta 30 µ?) . Las pruebas de permeabilidad sugieren que cobicistat no es un sustrato o inhibidor fuerte de los transportadores, que incluyen la glucoproteína P, MRP1, y MRP2. La inhibición de la glucoproteína P intestinal por el cobicistat es solamente posible durante la absorción debido a su alta solubilidad acuosa, pero no es suficientemente potente para inhibir los transportadores a concentraciones sistémicas. Estos datos indican que, comparado con el ritonavir, el cobicistat es un inhibidor más selectivo de CYP3A in vitro y un inductor más débil de las enzimas CYP, lo que podría resultar potencialmente en interacciones clínicamente menos significativas con los sustratos de otras enzimas CYP.

El cobicistat también puede estar presente en las composiciones enriquecidas con un estereoisómero de la fórmula (la) el cual es (2R, 5R) -5- ( (S) -2 - (3 - ( (2-isopropiltiazol -5 - il)metil) -3 -metilureido) -4 -morfolinobutanamido) -1,6-difenilhexan-2-ilcarbamato de tiazol-5-ilmetilo.

En una modalidad, el cobicistat tiene una concentración enriquecida de 85 + 5% del estereoisómero de la formula (la) . En otra modalidad, el cobicistat tiene una concentración enriquecida de 90 ± 5% del estereoisómero de la fórmula (la) . En otra modalidad, el cobicistat tiene una concentración enriquecida de 95 ± 2% del estereoisómero de la fórmula (la) . En otra modalidad, el cobicistat tiene una concentración enriquecida de 99 ± 1% del estereoisómero de la fórmula (la) . En otra modalidad, el cobicistat está presente como el estereoisómero puro de la fórmula (la) .

La coadministración de cobicistat con GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida aumenta la exposición sistémica a GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida en los humanos, mejora la farmacocinética de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida (incluyendo, pero no se limitan a, aumento de CmáX) , y aumenta los niveles en sangre de GS-7340/hemifumarato de tenofovir alafenamida/tenofovir . Por lo tanto, GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida co-administrado con cobicistat puede administrarse en cantidades menores que las mostradas previamente para lograr un efecto terapéutico. Tales menores cantidades pueden ser cantidades que serían sub-terapéuticas en ausencia de la co-administración de cobicistat.

Sin ser relacionado por ninguna teoría de la invención, se cree que el cobicistat puede estar actuando para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida. En los estudios in vitro, el cobicistat y ritonavir aumentaron significativamente la acumulación de los sustratos de sonda (tales como calceína AM y Hoechst 33342) en las células transfectadas con la glucoproteína P (Pgp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) , y cobicistat se encontró que es un sustrato para estos transportadores. El cobicistat parece que es un sustrato de Pgp y BCRP y probablemente tiene un modo competitivo de inhibición con los agentes co-administrados . El cobicistat parece que es un inhibidor relativamente débil de Pgp y BCRP y sólo puede tener un efecto transiente sobre estos transportadores durante la absorción intestinal, facilitada por la alta solubilidad de, y resultando en altas concentraciones de, cobicistat obtenidas en el tracto gastrointestinal. Combinados, estos resultados sugieren que el cobicistat puede inhibir efectivamente los transportadores intestinales y aumentar la absorción de los sustratos co-administrados, incluyendo los inhibidores de VIH proteasa y GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida, contribuyendo a su efectividad como un farmacomej orador .

Como se usa en la presente, el término "co-administrar" (o "co-administración" ) se refiere a la administración de dos o más agentes dentro de un periodo de 24 horas entre sí, por ejemplo, como parte de un régimen de tratamiento clínico. En otras modalidades, "coadministrar" se refiere a la administración de dos o más agentes dentro de 2 horas entre sí. En otras modalidades, "co-administrar" se refiere a la administración de dos o más agentes dentro de 30 minutos entre sí. En otras modalidades, "co-administrar" se refiere a la administración de dos o más agentes dentro de 15 minutos entre sí. En otras modalidades, "co-administrar" se refiere a la administración de dos o más agentes al mismo tiempo, ya sea como parte de una sola formulación o como formulaciones múltiples que se administran por las mismas rutas o diferentes .

El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta, tal como una cápsula, comprimido o solución, que es apropiada como una dosificación unitaria para un paciente humano, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de uno o más ingrediente (s) activos, calculada para producir un efecto terapéutico, en asociación con por lo menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos. Las formulaciones de dosificación unitaria contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente (s) activo .

El término "cantidad subterapéutica" de un compuesto, es cualquier cantidad del compuesto que, con la dosificación, es insuficiente para lograr el beneficio terapéutico deseado.

El término "cantidad de mejoramiento" o "dosis de mejoramiento" es la cantidad de un compuesto necesaria para mejorar la farmacocinética de un segundo compuesto (o aumentar la disponibilidad o exposición) . La cantidad de mejoramiento o dosis de mejoramiento puede mejorar la farmacocinética (o aumentar la disponibilidad o exposición) del segundo compuesto a un nivel que es terapéutico en un paciente. En otras palabras, una cantidad sub-terapéutica del segundo compuesto (es decir, subterapéutica cuando se administra sin la co-administración de la cantidad de mejoramiento) alcanza un nivel terapéutico en un paciente debido a la farmacocinética mejorada (o aumento de la disponibilidad o exposición) con la co-administración de la cantidad de mejoramiento.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones. Un ejemplo de una enfermedad, trastorno o afección incluye, pero no se limita a, una infección por retrovirus, o una enfermedad, trastorno o afección asociado con una infección por retrovirus. Los retrovirus son virus de ARN y, en general, se clasifican en las familias de alfarretrovirus , betarretrovirus , deltarretrovirus , epsilonrretrovirus , gamarretrovirus , lentivirus y espumavirus. Ejemplos de los retrovirus incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , virus linfotrópico T (HTLV) , sarcoma virus de Rous (RSV) , y el virus de leucosis aviar. En general, tres genes del código de genoma de retrovirus para las proteínas del virus maduro: gen gag (grupo de antígeno específico), el cual codifica el centro y las proteínas estructurales del virus; gen pol (polimerasa) , el cual codifica las enzimas del virus, incluyendo la transcriptasa inversa, proteasa e integrasa; y el gen env (cubierta) , el cual codifica las proteínas de superficie de retrovirus.

Los retroviruses se unen e invaden una célula huésped liberando un complejo de ARN y los productos pol, entre otras cosas, en la célula huésped. La transcriptasa inversa después produce ADN de doble hebra del ARN viral. El ADN de doble hebra se importa en el núcleo de la célula huésped y se integra en el genoma de la célula huésped por la integrasa viral. Un virus naciente del ADN integrado se forma cuando el ADN viral integrado se convierte en ARNm por la polimerasa de la célula huésped, y las proteínas necesarias para la formación del virus se producen por la acción de la proteasa del virus. La partícula del virus experimenta artesa y se libera de la célula huésped para formar un virus maduro.

Los agentes activos pueden administrarse a un humano de cualquier manera convencional. Mientras que es posible que los agentes activos sean administrados como compuestos en bruto, éstos se administran de preferencia como una composición f rmacéutica. La sal, vehículo, o diluyente deberían ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes y no perjudiciales para el destinatario de los mismos. Ejemplos de los vehículos o diluyentes para la administración oral incluyen almidón de maíz, lactosa, estearato de magnesio, talco, celulosa microcristalina, ácido esteárico, povidona, crospovidona, fosfato de calcio dibásico, glicolato de almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa poco sustituida 2910) , hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa 2910) y lauril sulfato de sodio.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquier método apropiado, tales como los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia, por ejemplo, métodos, tales como los descritos en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18va. ed. , Mack Publishing Co . , 1990), especialmente la Parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Manufactura. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida con el vehículo o diluyente y, opcionalmente , uno o más ingredientes accesorios. Estos ingredientes accesorios incluyen los convencionales en la técnica, tales como rellenadores , aglomerantes, excipientes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, conservadores (por ejemplo, conservadores antimicrobianos) , agentes de suspensión, agentes espesadores, agentes emulsificantes y/o agentes humectantes.

El término "GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o similares incluye cualquier forma amorfa, cristalina, co-cristalina , compleja u otra forma física del mismo. En una modalidad, se administra una composición que comprende una confórmero farmacéuticamente aceptable y GS-7340. El confórmero farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que sea capaz de formar una "sal farmacéuticamente aceptable" con GS-7340. Por ejemplo, el confórmero farmacéuticamente aceptable puede ser un ácido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido adípico, ácido L-aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, o ácido oxálico) . En una modalidad de la invención, el confórmero farmacéuticamente aceptable es un bis-ácido. En otra modalidad, el confórmero farmacéuticamente aceptable es el ácido fumárico. En otra modalidad, puede administrarse una composición que comprende un confórmero y GS-7340 en una relación de aproximadamente 0.5 ± 0.05. Una forma de GS-7340 es una forma de hemifumarato (hemifumarato de tenofovir alafenamida) , como se describe en la presente.

Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionar una liberación controlada, liberación lenta o liberación prolongada de los agentes (por ejemplo, GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida) durante un periodo de tiempo. La liberación controlada, lenta o liberación prolongada de los agentes (por ejemplo, GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida) puede mantener los agentes en la corriente sanguínea del humano durante un periodo de tiempo más largo que con las formulaciones convencionales. Las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos recubiertos, pelotillas, soluciones, polvos, cápsulas y dispersiones de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida en un medio que es insoluble en los fluidos fisiológicos, o en donde la liberación del compuesto terapéutico sigue la degradación de la composición farmacéutica debido a la actividad mecánica, química o enzimática.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser, por ejemplo, en la forma de una pildora, cápsula, solución, polvo o comprimido, que contienen cada una, una cantidad predeterminada de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido que comprende GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido que comprende GS-7340 y los componentes del comprimido usado y descrito en los Ejemplos proporcionados en la presente .

Para la administración oral, los polvos o gránulos finos pueden contener agentes de dilución, dispersión y/o activos superficiales y pueden estar presentes, por ejemplo, en agua o en un jarabe, en cápsulas o saquitos en el estado seco, o en una solución o suspensión no acuosa, en donde pueden incluirse los agentes de suspensión, o en comprimidos, en donde pueden incluirse aglomerantes y lubricantes .

Cuando se administra en la forma de una solución o suspensión líquida, la formulación puede contener GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida y agua purificada. Los componentes opcionales en la solución o suspensión líquida incluyen edulcorantes apropiados, agentes saborizantes , conservadores (por ejemplo, conservadores antimicrobianos), agentes amortiguadores, solventes y mezclas de los mismos. Un componente de la formulación puede tener más de una función. Por ejemplo, un agente amortiguador apropiado también puede actuar como un agente saborizante, así como un edulcorante.

Los edulcorantes apropiados incluyen, por ejemplo, sacarina sódica, sucrosa y manitol . Puede emplearse una mezcla de dos o más edulcorantes. El edulcorante o sus mezclas están presentes típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 70% en peso de la composición total. Los agentes saborizantes apropiados pueden estar presentes en la composición farmacéutica para proporcionar un sabor cereza, sabor de dulce de algodón, u otro sabor apropiado, para hacer la composición farmacéutica más fácil para que el humano la ingiera. El agente saborizante o sus mezclas están presentes típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 5% en peso de la composición total.

Los conservadores apropiados incluyen, por ejemplo, me ilparabeno , propilparabeno, benzoato de sodio y cloruro de benzalconio. Puede usarse una mezcla de dos o más conservadores. El conservador o sus mezclas están presentes típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 2% en peso de la composición total.

Los agentes amortiguadores apropiados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido fosfórico, fosfato de potasio y varios otros ácidos y sales. Puede usarse una mezcla de dos o más agentes amortiguadores. El agente amortiguador o sus mezclas están presentes típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 4% en peso de la composición total.

Los solventes apropiados para una solución o suspensión líquida incluyen, por ejemplo, sorbitol, glicerina, propilenglicol y agua. Puede usarse una mezcla de dos o más solventes. El solvente o sistema de solvente está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 90% en peso de la composición total.

La composición farmacéutica puede co-administrarse con adyuvantes. Por ejemplo, los surfactantes no iónicos, tales como polioxietilen oleil éter y n-hexadecil polietilen éter pueden administrarse con, o incorporarse en, la composición farmacéutica para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales. También pueden administrarse inhibidores enzimáticos con, o incorporarse en, la composición farmacéutica.

GS-7340 En una modalidad de la invención, se administra una dosis de 3 mg, 3 ± 2 mg, ó 3 + 1 mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad de la invención, se administra una dosis de 8 + 3 mg, 8 + 2 mg u 8 + 1 mg e GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad de la invención, una forma de dosificación unitaria comprende una dosis de 8 + 2 mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En varias modalidades de la invención, se administra una dosis de 8 + 3 mg; 25 ± 10 mg; 10 ± 5 mg; 25 ± 5 mg; 25 + 2 mg; 40 ± 10 mg; 40 ± 5 mg; 40 ± 2 mg; 60 ± 20 mg; 60 ± 10 mg; 100 ± 20 mg; 100 ± 10 mg; 125 ± 20 mg; 125 ± 10 mg; 150 ± 20 mg; 150 ± 10 mg; 200 ± 40 mg; ó 200 ± 15 mg de GS-7340, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La dosis diaria deseada de GS-7340 también puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas separadamente a intervalos apropiados a través de todo el día, opcionalmente , en formas de dosificación unitaria.

La concentración de tenofovir/GS-7340 en la corriente sanguínea puede medirse como la concentración en plasma (por ejemplo, ng/mL) . Los parámetros farmacocinéticos para determinar la concentración en plasma incluyen, pero no se limitan a, la concentración en plasma máxima observada (CmáX) , al final del intervalo de dosificación o la concentración de "depresión" (Ctau o Cmín) » área bajo la curva del tiempo de concentración en plasma (AUC) desde el tiempo cero hasta el último intervalo cuantificable (AUC0-úitimo) / AUC del tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) , AUC sobre el intervalo de dosificación (AUCtau) tiempo de la concentración en plasma observada máxima despu8és de la administración (tmgx) , y vida media de GS-7340 en plasma (ti/2) - La administración de GS-7340 con el alimento, de acuerdo con los métodos de la invención, también puede aumentar la absorción de GS-7340. La absorción de GS-7340 puede medirse por la concentración alcanzada en la corriente sanguínea durante el tiempo, después de la administración de GS-7340. Un aumento en la absorción por la administración de GS-7340 con los alimentos también puede evidenciarse por un aumento en la Cmáx y/o el AUC de GS-7340, comparado con los valores si se administrara GS-7340 sin el alimento. Típicamente, los inhibidores de proteasa se administran con los alimentos.

Hemifumarato de tenofovir alafenamida En una modalidad, se proporciona una forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida (es decir, hemifumarato de tenofovir alafenamida) . Esta forma puede tener una relación (es decir, una relación estequiométrica o relación molar) de ácido fumárico a tenofovir alafenamida de 0.5 ± 0.1, 0.5 ± 0.05, 0.5 + 0.01, o aproximadamente 0.5, o similares .

En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida consiste de ácido fumárico y tenofovir alafenamida en una relación de 0.5 ± 0.1.

En una modalidad, hemifumarato de tenofovir alafenamida consiste esencialmente de ácido fumárico y tenofovir alafenamida en una relación de 0.5 ± 0.1.

En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un patrón de XRPD que comprende valores 2teta de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° y 20.8 ± 0.2°.

En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un patrón de XRPD que comprende por lo menos cuatro valores 2teta seleccionados de 6.9 + 0.2°, 8.6 + 0.2°, 10.0 + 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° y 20.8 ± 0.2°.

En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene una endoterma de inicio DSC de 131 ± 2°C, ó 131 ± 1°C.

En varias modalidades, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende menos de aproximadamente 5%; 1%; ó 0.5% en peso de tenofovir monofumarato de alafenamida .

En una modalidad, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende monofumarato de tenofovir alafenamida no detectable.

Tenofovir alafenamida (es decir, el compuesto 9-[(R)-2- [[(S)-[[(S)-1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina) puede prepararse como se describe en la patente U.S. No. 7,390,791.

En varias modalidades de la invención, una dosis de 3 mg; 3 ± 2 mg; 3 ± 1 mg; 8 ± 3 mg; 8 ± 2 mg; 8 + 1 mg; En una modalidad de la invención, una forma de dosificación unitaria comprende una dosis de 8 ± 2 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Se administra 25 + 10 mg; 10 ± 5 mg; 10 mg; 25 ± 5 mg; 25 ± 2 mg; 40 ± 10 mg; 40 ± 5 mg; 40 ± 2 mg; 60 ± 20 mg; 60 ± 10 mg; 100 ± 20 mg; 100 + 10 mg; 125 ± 20 mg; 125 ± 10 mg; 150 ± 20 mg; 150 ± 10 mg; 200 + 40 mg; ó 200 ± 15 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

La dosis diaria deseada de hemifumarato de tenofovir alafenamida también puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas separadamente en intervalos apropiados a través de todo el día, opcionalmente, en las formas de dosificación unitaria.

La concentración de tenofovir, GS-7340, o hemifumarato de tenofovir alafenamida en la corriente sanguínea puede medirse como la concentración en plasma (por ejemplo, ng/mL) . Los parámetros farmacocinéticos para determinar la concentración en plasma incluyen, pero no se limitan a, la concentración en plasma máxima observada (Cmgx) , concentración en plasma observada el final del intervalo de dosificación o concentración de "depresión" (Ctau o Cmín) , área bajo la curva del tiempo de concentración en plasma (AUC) desde el tiempo cero hasta el último punto cuantificable (AUC0-úitimo) · AUC desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) AUC sobre el intervalo de dosificación (AUCt u) tiempo de concentración en plasma máxima observada después de la administración (tmax) , y vida media de tenofovir, GS-7340, o hemifumarato de tenofovir alafenamida en plasma (ti/2) .

La administración de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida con los alimentos, de acuerdo con los métodos de la invención, también puede aumentar la absorción de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida. La absorción de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida puede medirse por la concentración alcanzada en la corriente sanguínea con el tiempo después de la administración de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida. Un aumento en la absorción por la administración de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida con los alimentos también puede evidenciarse por un aumento en la Cmax y/o AUC de GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida, comparado con los valores si GS-7340 o hemifumarato de tenofovir alafenamida se administrara sin alimentos. Típicamente, los inhibidores de proteasa se administran con los alimentos.

Cristalización selectiva - Hemifumarato de tenofovir alafenamida En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida puede prepararse usando cristalización selectiva. Un ejemplo de un esquema de reacción para este método de preparación es como sigue.

El método puede llevarse a cabo sometiendo una solución que comprende: a) un solvente apropiado; b) ácido fumárico; c) tenofovir alafenamida; y, opcionalmente, d) una o más semillas que comprenden hemifumarato de tenofovir alafenamida, a las condiciones que proporcionan la cristalización del ácido fumárico y tenofovir alafenamida. La solución de partida puede contener el estereoisómero simple de tenofovir alafenamida o una mezcla de tenofovir alafenamida y uno o más de sus otros diastereómeros (por ejemplo, GS-7339, como se describe en la patente U.S. No. 7, 390, 791) .

La cristalización selectiva puede llevarse a cabo en cualquier solvente apropiado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente prótico o en un solvente orgánico aprótico, o en una mezcla de los mismos. En una modalidad, el solvente comprende un solvente prótico (por ejemplo, agua o alcohol isopropílico) . En otra modalidad, el solvente comprende un solvente orgánico aprótico (por ejemplo, acetona, acetonitrilo (ACN) , tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, heptano, tetrahidrofurano (THF) , 2-metil THF, metil etil cetona, o metil isobutil cetona, o una mezcla de los mismos) . En una modalidad, el solvente comprende ACN o una mezcla de ACN y hasta aproximadamente 50% de cloruro de metileno (en volumen) . La cristalización selectiva también puede llevarse a cabo a cualquier temperatura apropiada, por ejemplo, una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. En una modalidad específica, la resolución se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C.

Una ventaja principal de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la forma de monofumarato es su capacidad excepcional para purgar GS-7339 (es decir, 9- [ (R) -2- [ [ (R) - [ [ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina,· descrita en, por ejemplo, patente U.S. No. 7,390,791), que es la impureza diastereoisomérica principal en el ingrediente farmacéutico activo. De esta manera, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida puede separarse más fácilmente de las impurezas que la forma de monofumarato. Otras ventajas principales del hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la forma de monofumarato incluyen una estabilidad termodinámica y química mejorada (que incluye estabilidad de almacenamiento a largo plazo) , reproducibilidad de proceso superior, uniformidad del contenido de producto de fármaco superior y un punto de fusión mayor.

El hemifumarato de tenofovir alafenamida es útil en el tratamiento y/o profilaxis de una o más infecciones virales en el hombre o animales, que incluyen las infecciones causadas por virus de ADN. Los virus de ARN, virus del herpes (por ejemplo, CMV, HSV 1, HSV 2, VZV) , retroviruses, hepadnavirus (por ejemplo, HBV) , papilomavirus , hantavirus, adenoviruses y VIH. La patente U.S. No. 6,043,230 (incorporada en la presente por referencia en su totalidad) y otras publicaciones, describen la especificidad antiviral de los análogos nucleotídicos , tales como tenofovir disoproxil. Como el tenofovir disoproxil, el tenofovir alafenamida es otra forma de profármaco de tenofovir, y puede usarse en el tratamiento y/o profilaxis de las mismas afecciones.

El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede administrarse por cualquier ruta apropiada a la afección que es tratada. Las rutas apropiadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal, y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) . En general, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se administra oralmente, pero puede administrarse por cualesquiera otras rutas observadas en la presente.

Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas incluyen las apropiadas para la administración tópica o sistémica, que incluyen la administración oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal o parenteral (que incluyen subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural) . Las formulaciones están en la forma de dosificación unitaria y se preparan por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.

Para la administración terapéutica oral, el hemifumarato de tenofovir alafenamida puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones farmacéuticas contendrán típicamente por lo menos 0.1% de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Por supuesto, puede variarse el porcentaje de este compuesto activo en las composiciones y preparaciones y puede estar convenientemente dentro de aproximadamente 2% a aproximadamente 60% o más del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones farmacéuticas terapéuticamente útiles es preferentemente de modo que un nivel de dosificación efectivo será obtenido con la administración de una dosificación unitaria simple (por ejemplo, comprimido) . Otras formulaciones de dosificación pueden proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas de hemifumarato de tenofovir alafenamida con la administración repetida de cantidades subclínicamente efectivas del mismo. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas incluyen las que contienen una dosis diaria (por ejemplo, una dosis diaria simple) , así como las que contienen una dosis subclínica diaria, o una fracción apropiada de la misma (por ejemplo, dosis diarias múltiples), de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen una cantidad predeterminada de hemifumarato de tenofovir alafenamida; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El hemifumarato de tenofovir alafenamida también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

El hemifumarato de tenofovir alafenamida se administra preferentemente como parte de una composición o formulación farmacéutica. Tal composición o formulación farmacéutica comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida junto con uno o más vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El excipiente (s/vehículo (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, sustancias que pueden servir como un vehículo o medio para el hemifumarato de tenofovir alafenamida (por ejemplo, un vehículo diluyente) . Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de capa dura o suave, pueden comprimirse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente .

Por lo tanto, los comprimidos, trociscos, pildoras, cápsulas y similares, también pueden contener, sin limitación, lo siguiente: un aglomerante (s) , tal como hidroxipropilcelulosa, povidona o hidroxipropilmetilcelulosa; un rellenador (es) , tales como celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, almidón, manitol o lactosa monohidratada; un agente (s) de dispersión, tal como croscarmelosa sódica, povidona reticulada o glicolato de almidón sódico; un lubricante (s) , tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, u otros estearatos metálicos; un agente (s) edulcorante, tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartame; y/o un agente (s) saborizante, tal como hierbabuena, aceite de gaulteria, o un saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, polímeros, cera, goma laca o azúcar y similares. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria será farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el hemifumarato de tenofovir alafenamida puede incorporarse en las preparaciones y dispositivos de liberación prolongada.

Para inyecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones farmacéuticas se aplican preferentemente como un ungüento tópico o crema que contiene hemifumarato de tenofovir alafenamida en una cantidad de, por ejemplo, 0.01 a 10% p/p (que incluye el ingrediente activo en el intervalo entre 0.1% y 5% en incrementos de 0.1% p/p, tales como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.), de preferencia 0.2 a 3% p/p y más preferentemente de 0.5 a 2% p/p. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre una base saborizada, por ejemplo, sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.

Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base apropiada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral son estériles e incluyen soluciones de inyección acuosa y no acuosa que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos , y solutos que hacen a la formulación isotónica con el alimento del destinatario; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ámpulas y ampolletas selladas con tapones elastoméricos , y pueden almacenarse en una condición secada por congelado ( liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril (por ejemplo, agua para inyecciones) inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección pueden prepararse de los polvos estériles, gránulos, y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

Además de los ingredientes mencionados particularmente antes, las composiciones/formulaciones farmacéuticas pueden incluir otros ingredientes convencionales en la técnica, habiendo considerado el tipo de formulación en cuestión.

En otra modalidad, se proporcionan composiciones veterinarias que comprenden hemifumarato de tenofovir alafenamida junto con un vehículo veterinario del mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles con el propósito de administrar la composición a gatos, perros, caballos, conejos y otros animales, y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra ruta deseada.

El hemifumarato de tenofovir alafenamida puede usarse para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen una matriz o material absorbente y un ingrediente activo de la invención, en el que la liberación del ingrediente activo puede controlarse y regularse para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del compuesto. Las formulaciones de liberación controlada adaptadas para la administración oral, en las que unidades discretas que comprenden un compuesto de la invención, pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales.

Las dosificaciones útiles de hemifumarato de tenofovir alafenamida pueden determinarse comparando las actividades in vitro, y las actividades in vivo en los modelos animales. Son conocidos en la técnica los métodos para la extrapolación de las cantidades/dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a las cantidades/dosificaciones terapéuticamente efectivas en humanos.

La cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida requerida para el uso en el tratamiento variará con diferentes factores, que incluyen, pero no se limitan a, la ruta de administración, la naturaleza de la afección que es tratada, y la edad y afección del paciente; finalmente, la cantidad administrada será de la discreción del médico o doctor de cabecera. La cantidad/dosis terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida depende, por lo menos, de la naturaleza de la afección que es tratada, cualquier toxicidad o problemas de interacción del fármaco, si el compuesto está siendo usado profilácticamente (por ejemplo, que requiere a menudo menores dosis) o contra una enfermedad o afección activa, el método de liberación, y la formulación farmacéutica y será determinada por el doctos que usa los estudios de la escala de la dosis convencionales.

En una modalidad, la dosis oral de hemifumarato de tenofovir alafenamida puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Como un ejemplo no limitante, la dosis de candidato diario para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 10 mg, y puede tomar la forma de dosis simples o múltiples. En una modalidad, la dosis oral de hemifumarato de tenofovir alafenamida puede ser en la forma de una combinación de agentes (por ejemplo, hemifumarato de tenofovir alafenamida/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat) .

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente además pueden incluir uno o más agentes terapéuticos además de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad específica de la invención, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste de compuestos de inhibición de VIH proteasa, inhibidores de VIH no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH nucleósido de transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos de VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de VIH integrasa e inhibidores de CCR5.

Los métodos terapéuticos incluyen administrar hemifumarato de tenofovir alafenamida a un paciente/sujeto en necesidad del mismo, como un tratamiento terapéutico o preventivo. De esta manera, el hemifumarato de tenofovir alafenamida puede administrarse a un su eto/paciente que tienen un trastorno médico o a un paciente que puede adquirir el trastorno. Un experimentado en la técnica apreciará que tal tratamiento se proporciona para mejorar, evitar, retrasar, curar y/o reducir la gravedad de un síntoma o un grupo de síntomas de un trastorno (incluyendo un trastorno recurrente) . El tratamiento también puede administrarse para prolongar la supervivencia de un paciente, por ejemplo, más allá del tiempo de supervivencia esperado en ausencia de tal tratamiento. Los trastornos médicos que pueden tratarse con el hemifumarato de tenofovir alafenamida incluyen los descritos en la presente, que incluyen sin limitación, infección por VIH (que incluyen, sin limitación, infecciones por VIH-1 y VIH-2; de preferencia infección por VIH-1) e infección por HBV.

Formulación de cobicistat Cuando se combina cobicistat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con algunas partículas de vehículo sólido específico (por ejemplo, derivados de sílice) , la combinación resultante posee propiedades físicas mejoradas. Aunque el cobicistat es de naturaleza higroscópica, la combinación resultante tiene una higroscopicidad comparativamente baja. Además, la combinación resultante es un polvo que fluye libremente, con altos valores de carga para el cobicistat, estabilidad física y química aceptable, propiedades de liberación de fármaco rápida, y una excelente capacidad de compresión. De esta manera, la combinación resultante puede procesarse fácilmente en formas de dosificación sólidas (por ejemplo, comprimidos) , que posee buenas propiedades del liberación del fármaco, baja friabilidad del comprimido, buena estabilidad química y física, y una baja cantidad de solventes residuales. Las composiciones de la invención representan un avance significativo que facilita el desarrollo comercial de cobicistat para el uso en el tratamiento de infecciones virales, tal como VIH.

El cobicistat puede combinarse con cualquier vehículo sólido apropiado, con la condición de que la combinación resultante tenga propiedades físicas que permitan que sea formulada más fácilmente que el compuesto padre. Por ejemplo, los vehículos sólidos apropiados incluyen caolín, bentonita, hectorita, silicato de magnesio y aluminio coloidal, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco. En una modalidad de la invención, el vehículo sólido puede comprender silicato de calcio (tal como ZEOPHARM) , o aluminometasilicato de magnesio (tal como NEUSILIN) . Como se usa en la presente, "cargado" sobre un vehículo sólido incluye, pero no se limita a un compuesto que es recubierto en los poros y sobre la superficie de un vehículo sólido.

Los derivados de sílice apropiados para el uso en las composiciones y métodos de la invención para preparar tales derivados de sílice, incluyen los que se describen en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 03/037379 y las referencias citadas ahí. Un material de sílice específico que es particularmente útil en las composiciones y métodos de la invención es AEROPERL® 300 (vapor de sílice) , que está disponible en Evonik Degussa AG, Dusseldorf, Alemania. También pueden usarse otros materiales que tienen propiedades físicas y químicas similares a los materiales de sílice descritos en la presente.

Ritonavir El ritonavir N-[(2S,3S,5S)-3 -hidroxi-5 - [ (2S) -3 -metil-2-{ [metil ({ [2- (propan-2-il) -1, 3-tiazol-4-il] metil }) carbamoil] amino}butanamido] -1, 6-difenilhexan-2-il] carbamato) de (1 , 3 -tiazol-5-ilmetilo se desarrolló como un inhibidor de proteasa retroviral (VIH) ; sin embargo, se usa ahora de una manera similar a cobicistat para inhibir la acción de algunas proteasas de citocromo P450 (específicamente Cyp3A4) por lo que se permiten mayores niveles de circulación de fármacos para el tratamiento de VIH que serían obtenidos por la administración de los fármacos solos. Aunque ninguno de GS-7340, tenofovir o hemifumarato de tenofovir alafenamida se metaboliza aparentemente por las proteasas de citocromo P450, se contempla que ritonavir puede usarse de la manera que cobicistat se usa para aumentar los niveles de circulación de GS-7340, tenofovir o hemifumarato de tenofovir alafenamida, para mejorar la farmacocinética de GS-7340, tenofovir, o hemifumarato de tenofovir alafenamida y lograr las otras ventajas del uso de cobicistat como se describe en la presente.

Tratamiento de combinación Los compuestos y métodos de la invención también pueden usarse con cualquiera de los siguientes compuestos: 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, y AG 1859; 2) un inhibidor de VIH no nucleósido de transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina) , BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806; 3) un inhibidor de VIH nucleósido de transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-emtricitabina) , D-d4FC, fosfazida, fozivudine tidoxil, apricitibina (AVX754) , GS-7340, KP-1461, y fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); 4) un inhibidor nucleotídico de VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, fumarato de tenofovir disoproxil y adefovir dipivoxil; 5) un inhibidor de VIH integrasa, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados del ácido quicórico, ácido 3 , 5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3 , 5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, ácido cafeico fenetil éster, derivados de fenetil éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177) , L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir) , elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, B S-707035, MK-2048, y BA 011; 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144; 7) un inhibidor de CXCR4 , por ejemplo, AMD- 070; 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo SP01A; 9) un inhibidor de gpl20, por ejemplo, BMS-488043 o BlockAide/CR; 10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina; 11) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004; 12) otros fármacos para el tratamiento de VIH, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat) , Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 ( ipilimumab) , PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040) ; 13) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alpha consenso (infergen) , ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI- 005, PEG- Infergen, y IFN-beta pegilado; 14) un análogo de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina) ; 15) un inhibidor de NS5b polimerasa, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; 16) un inhibidor de NS3 proteasa, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339, y ITMN-191; 17) un inhibidor de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) , UT-231B; 18) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; 19) un inhibidor no nucleósido de HCV, por ejemplo, derivados de bencimidazol , derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, GS-9190, y A-689; y 20) otros fármacos para el tratamiento de HCV, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, A A-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide, y VX-497 (merimepodib) .

Combinaciones ejemplares (que incluyen, pero no se limitan a, regímenes de comprimido simple) incluyen (a) emtricitabina/darunavir/cobicistat/GS-7340 ; (b) emtricitabina/darunavir/cobicistat/hemifumarato de tenofovir alafenamida; (c) emtricitabina/darunavir/cobicistat/fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) ; (d) emtricitabina/elvitegravir/cobicistat/GS-7340 ; (e) emtricitabina/elvitegravir/cobicistat/hemifumarato de tenofovir alafenamida; (f) emtricitabina/elvitegravir/cobicistat/TDF; (g) cobicistat/GS-7340; (h) cobicistat/hemifumarato de tenofovir alafenamida; y (i) cobicistat/TDF. Las combinaciones listadas anteriormente pueden contener varias dosificaciones de los agentes componentes; como ejemplos no limitantes, la combinación (b) anterior puede incluir 200 mg de emtricitabina, 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, y 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y la combinación (e) anterior puede incluir 200 mg de emtricitabina, 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, y 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Una combinación ejemplar alternativa es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. La combinación de emtricitabina y TDF se comercializa actualmente como TRUVADA®. Ver también la Publicación de la solicitud de patente U.S. No. 2004/0224916, el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La presente invención proporciona la combinación de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. Esta combinación puede contener varias dosificaciones de los dos agentes componentes; como un ejemplo no limitante, esta combinación puede incluir 200 mg de emtricitabina y 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Una combinación ejemplar alternativa adicional es emtricitabina, rilpivirina, y hemifumarato de tenofovir alafenamida. La combinación de emtricitabina, rilpivirina (un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido) , y TDF se comercializa actualmente como CO PLERA® . La presente invención proporciona la combinación de emtricitabina, rilpivirina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. Esta combinación puede contener varias dosificaciones de los tres agentes componentes; como un ejemplo no limitante, esta combinación puede incluir 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina, y 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Una combinación alternativa adicional es GS-9441 y hemifumarato de tenofovir alafenamida . La combinación de GS-9441 (un inhibidor de transcriptasa inversa) y GS-7340 se describe en la Publicación de la Solicitud de patente U.S. No. 2009/0075939 y la patente U.S. No. 8,354,421, el contenido de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La presente invención proporciona la combinación de GS-9441 y hemifumarato de tenofovir alafenamida. Esta combinación puede contener varias dosificaciones de los dos agentes componentes; como un ejemplo no limitante, esta combinación puede incluir 5-1500 mg de GS-9441 y 10 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Las cantidades ejemplares de los agentes en varias combinaciones incluyen, pero no se limitan a las siguientes: (1) cobicistat: 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 100-200 mg, ó 150 mg; (2) hemifumarato de tenofovir alafenamida: 1-60 mg, 3-40 mg, 5-30 mg, 8-20 mg, ó 10 mg; (3) emtricitabina : 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 150-250 mg, ó 200 mg; (4) elvitegravir : 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 100-200 mg, ó 150 mg; (5) darunavir: 300-1800 mg, 400-1600 mg, 500-1200 mg, 600-1000 mg, u 800 mg; y (6) rilpivirina: 5-100 mg, 10-80 mg, 15-60 mg, 20-40 mg. ó 25 mg. Un experimentado en la técnica sabrá que, en el caso de la administración de una sal farmacéuticamente aceptable o complejo de un agente, la cantidad administrada será ajustada con relación al peso del componente adicionado para producir la sal o complejo.

La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos de síntesis proporcionados en la presente describen la síntesis de los compuestos de la invención, así como los intermediarios usados para preparar los compuestos de la invención.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS Ejemplo de síntesis 1: Preparación de la mezcla diastereomérica de 9- [ (R) -2- [ [ (R, S) -1- [ [ (S) - ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (15) a. Preparación del compuesto 11 Clorhidrato del éster de isopropil L-alanina 10 (1 kg, 5.97 mol, 1.0 equivalente) y bicarbonato de potasio (1.45 kg, 14.5 mol, 2.43 equivalentes) se agitaron en DCM (4 kg) durante 10-14 horas con agitación máxima, manteniendo la temperatura del recipiente entre 19 y 25°C. La mezcla después se filtró y se enjuagó hacia delante con DCM (2 kg) . El filtrado se secó sobre un lecho de tamices moleculares de 4 Á hasta que el contenido de agua de la solución fue de =0.05%. La solución patrón resultante que contiene el compuesto 11 después se enfrió hasta una temperatura del recipiente de -20°C y se mantuvo para el uso adicional. b. Preparación del compuesto 13a A una solución de cloruro de tionilo (0.72 kg, 6.02 mol, 2.19 equivalentes) en acetonitrilo (5.5 kg) a 60°C se adicionó el compuesto 12 (1 kg, 2.75 mol, 1.00 equivalentes) en 10 porciones iguales durante 2 horas. La temperatura del recipiente después se ajustó a 70°C y se agitó durante 1-3 horas hasta que se consideró que se completó por el análisis de 31P NMR (Blanco: > 97.0% de conversión de señal del material iniciador a 12.6 ppm a la señal de producto a 22.0 ppm) . La temperatura del recipiente después se ajustó a 40°C y se aplicó vacío. La mezcla se destiló a sequedad, manteniendo una temperatura de chaqueta máxima de 40°C. El residuo seco después se colocó en diclorometano (30 kg) y la temperatura del recipiente se ajustó a 19-25°C. La suspensión resultante que contiene el compuesto 13a se mantuvo para el uso adicional. c. Preparación del compuesto 15 A la solución patrón del éster de isopropil L-alanina 11 (4.82 equivalentes) a -25°C, se adicionó una suspensión que contiene el compuesto 13a (1.0 equivalentes) durante un mínimo de 2 horas, manteniendo la temperatura del recipiente =-10°C. La mezcla después se mantuvo a una temperatura =-10°C durante por lo menos 30 minutos, luego el pH se verificó usando papel pH humectado con agua. Si el pH fue < 4, se realizó el ajuste con trietilamina a pH 4-7. La temperatura del recipiente después se ajustó a temperatura ambiente ( 19-25 °C) . En un recipiente separado, se preparó una solución de fosfato de sodio monobásico (2.2 kg, 18 mol, 6.90 equivalentes) en agua (16 kg) . La mitad de la solución de fosfato de sodio monobásico se cargó al reactor de fosfonamidato , y se agitó vigorosamente. Las capas se sedimentaron y se dividieron. La capa orgánica se lavó nuevamente con la mitad restante de la solución de fosfato de sodio monobásico. En un recipiente separado, se preparó una solución de bicarbonato de potasio (1.1 kg, 11 mol, 4.22 equivalentes) en agua (5.5 kg) . La mitad de la solución de bicarbonato de potasio se cargó a la fase orgánica, y se agitó vigorosamente. Las capas se sedimentaron y se dividieron. La capa orgánica se lavó nuevamente con la mitad restante de la solución de bicarbonato de potasio seguido de un lavado final con agua (3.3 kg) . La fase orgánica después se retuvo y se destiló hasta un volumen de ca. 6 L. La solución resultante se analizó para el contenido de agua. Si el contenido de agua fue de > 1.0%, podría cargarse DCM y repetirse la destilación a ca. 6 L. Cuando el contenido de agua de la solución fue menor que o aproximadamente 1.0%, la temperatura del recipiente se ajustó a 19-25 C antes de descargar la solución patrón en DCM para proporcionar la mezcla diastereomérica de 9 - [ (R) -2 - [ [ (R,S) -1- [ [ (S) -(isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil ] metoxi] propil ] adenina (15). NMR ? (400 MHz, CDC13) : d 1.20 - 1.33 (m, 12H) , 3.62 - 3.74 (m, 1H) , 3.86 - 4.22 (m, 5H) , 4.30 - 4.44 (m, 1H) , 4.83 - 5.10 (m, 1H) , 6.02 (br s, 3H) , 7.18 - 7.34 (m, 5H) , 7.98 - 8.02 (m, 1H) , 8.32 - 8.36 (m, 1H) ; 31P NMR (162 MHz, CDC13) : d. 21.5, 22.9.

Ejemplo de síntesis 2: Resolución dinámica inducida por cristalización de la mezcla diastereomérica de 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (15) para proporcionar 9- [ (R) -2 - [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (16) Una solución al 22% en peso de una mezcla diastereomérica de 9- [ (R) -2- [ [ (R, S) -1- [ [ (S) -(isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (15) en acetonitrilo (2.3 kg de solución, 0.51 kg de 15, 1.1 mol, 1 equivalente) se cargó a un recipiente equipado con un agitador de cabeza, aparato de destilación y entrada de nitrógeno. La mezcla se concentró por destilación a 100-300 mbar sobre un intervalo de temperatura de 45-55°C hasta una concentración final de 30-35% en peso. El aparato de destilación después se retiró y la solución se enfrió a 20°C. La solución se sembró con 2.0% del compuesto 16 y se dejó agitar durante una hora a 20°C. Se adicionaron fenol (9.9 g, 0.11 mol, 0.1 equivalentes) y DBU (16 g, 0.11 mol, 0.1 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales o hasta que el por ciento en peso del compuesto 16 restante en la solución fue menor de 12%. La suspensión después se enfrió a 0°C y se agitó durante 18 horas adicionales a 0°C. La suspensión se filtró y se lavó con una solución 1:1 de acetato de isopropilo : acetonitrilo (1.5 L) a 0°C. Los sólidos se secaron en un horno al vacío a 50°C para dar 0.40 kg del compuesto 16 (80% de rendimiento) como un sólido blanco. NMR XH (400 MHz , CDC13) : d 1.21 (m, 9H) , 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.65 (dd, J= 13.1, 10.7, 1H) 4.00 (ra, 4H) , 4.33 (dd, J = 14.4, 3.1 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) 6.00 (bs, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) . 31P NMR (162 MHz, CDC13) : d. 20.8.

Ejemplo de síntesis 3: Preparación del compuesto 13a en alta pureza diastereomérica A una suspensión del compuesto 12 (10.0 g, 27.5 mmol, 1.00 equivalentes) en tolueno (60 mL) a temperatura ambiente, se adicionó cloruro de tionilo (3.0 mL, 41 mmol, 1.5 equivalentes) . La suspensión se calentó a 70°C y se agitó durante 48-96 horas hasta que la reacción y el enriquecimiento diastereomérico se consideraron completos por HPLC (Blanco: >97.0% de conversión del compuesto 12 al compuesto 13a y relación diastereomérica >90:10 del compuesto 13a) . La mezcla se concentró a sequedad por destilación al vacío, y el residuo seco se colocó en tolueno (50 mL) . La suspensión resultante que contiene el compuesto 13a se mantuvo a temperatura ambiente para el uso adicional.

Ejemplo de síntesis 4: Preparación de 9- [ (R) -2- [ [ (R, S) -1- [[(S)-(isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (15) en alta pureza diastereomérica A una solución de isopropil L-alanina éster 11 (4.50 equivalentes) en DCM (80 mL) a -25°C se adicionó una suspensión que contiene el compuesto 13a (1.00 equivalentes), esto es, por lo menos 90% diastereoméricamente puro en tolueno (50 mL) durante un mínimo de 45 minutos, manteniendo la temperatura interna =-20°C. La mezcla después se mantuvo a una temperatura =-20°C durante por lo menos 30 minutos, y se verificó el pH usando papel pH humectado con agua. Si el pH fue < 4, se ajustó con trietilamina a pH 4-7. La temperatura del recipiente se ajustó a temperatura ambiente (19-25°C) . La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se lavó secuencialmente con 10% p/v de solución acuosa de fosfato de sodio monobásico (2 x 50 mL) , solución acuosa al 15% p/v de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL) , y agua (50 mL) . La capa orgánica final se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo hasta un aceite ámbar viscoso. El aceite se disolvió en tolueno/acetonitrilo (4:1) (50 mL) , y la solución se sembró con 9- [ (R) -2- [ [ (R, S) -1- [ [ (S) -( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (aproximadamente 1 mg, relación diastereomérica 99:1) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con tolueno/acetonitrilo (4:1) (15 mL) y se secó en un horno al vacío a 40°C durante 16 horas para dar el producto, 9-[(R)-2-[[(R,S)-l-[[(S)- ( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (15), como un sólido blanco (10.0 g, 76.4%, relación diastereomérica 97.5:2.5). NMR XH (400 MHz , CDC13) : d 1.20 -1.33 (m, 12H) , 3.62 - 3.74 (m, 1H) , 3.86 - 4.22 (m, 5H) , 4.30 - 4.44 (m, 1H) , 4.83 - 5.10 (m, 1H) , 6.02 (br s, 3H) , 7.18 -7.34 (m, 5H) , 7.98 - 8.02 (m, 1H) , 8.32 - 8.36 (m, 1H) ; 31P NMR (162 MHz, CDC13) : d. 21.5, 22.9.

Ejemplo de síntesis 5: Preparación del compuesto 12 PMPA (100.0 g, 0.35 mol, 1 equivalente) se cargó a un recipiente equipado con un agitador de cabeza, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno, seguido de acetonitrilo (800 mL) . Al recipiente se adicionó trietilamina (71.0 g, 0.70 mol, 2 equivalentes) seguido de DMAP (42.6 g, 0.35 mol, 1 equivalente) y trifenilfosfito (162.1 g, 0.52 mol, 1.5 equivalentes) . La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 48 horas a 80 °C o hasta que la reacción se completó por 31P NMR. (Una mezcla directamente de la reacción se toma y se adiciona una inserción que contiene 10% de H3P02 en D20. El intermediario formado es el anhídrido de PMPA y está a 6 ppm; el producto está a 11 ppm. La reacción se considera completa cuando está presente menos de 5% de anhídrido) . La mezcla de reacción se destiló a -1.5 volúmenes de acetonitrilo y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (300 mL) . La capa acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (200 mL) dos veces. La capa acuosa se volvió a cargar al recipiente y el pH se ajustó a pH 3 usando HC1 12.1 M (21.0 mL) . La reacción después se sembró con 0.05% de semilla del compuesto 12 y se dejó agitar a 25°C. Se adicionaron HCl 12.1 M durante 20 minutos (7.0 mL) hasta que se alcanzó el pH 2. La cristalización se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió a 10°C durante 2 horas. Una vez a 10°C, la cristalización se dejó agitar durante 2.5 horas a 10°C. La suspensión se filtró y se lavó con agua a pH 1.5 (200 g) . Después de secar en el horno de vacío, se obtuvieron 102.2 g del compuesto 12 (81% de rendimiento) como un sólido blanco. N R XH (400 MHz , D20) : d 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 3H) , 3.59 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J= 14.0, 9.0 Hz, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 4.3 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 4.5 (dd, J = 15.0, 2 Hz, 1H) , 6.75 (d, J" = 7 Hz , 2H) , 7.15 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 7 Hz, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) . 31P NMR (162 MHz, D20) : d. 14.8.

Ejemplos de síntesis - Hemifumarato de tenofovir alafenamida Ejemplo de síntesis 6 Sólidos de monofumarato de tenofovir alafenamida (5.0 g) y sólidos de monofumarato de 9- [ (R) -2 - [ [ (R) - [ [ (S) -1-( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (GS-7339) (0.75 g) se cargaron en 35 g de MTBE a 22°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se formó una suspensión y se secó en un rotavapor . Se cargaron 58 g de acetonitrilo (ACN) en los sólidos y la mezcla se calentó a reflujo para disolver los sólidos. La solución resultante se dejó enfriar de manera natural mientras se agitaba. Se formó una suspensión, y la suspensión se enfrió adicionalmente mediante un baño de agua helada. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con 5 g de ACN. Los sólidos se secaron en un horno al vacío a 40°C durante la noche. Se obtuvieron 5.52 g de sólidos casi blancos. Los sólidos se analizaron por XRPD y se encontró que contenían monofumarato de tenofovir alafenamida, monofumarato de GS-7339, y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Ejemplo de síntesis 7: Preparación de hemifumarato de tenofovir alafenamida por medio de cristalización selectiva 9-[(R)-2-[[[[(S)-l-(isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina como una suspensión en ACN (9.7 kg de suspensión, 13.8% en peso, una mezcla diastereomérica de 1.0 kg (2.10 mol, 1 mol equivalente) de 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-( isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina y 0.35 kg de 9- [ (R) -2- [ [ (R) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina se cargó en un reactor y se enjuagó hacia delante con diclorometano (5 kg) . La mezcla se concentró al vacío a aproximadamente 3 L con una temperatura de la chaqueta menor de 40°C. El concentrado después se co-evaporó con ACN (6 kg) al vacío a aproximadamente 3 L con la temperatura de la chaqueta menor de 40°C. El concentrado se diluyó con ACN (8.5 kg) y se calentó a 40-46°C. La mezcla caliente se filtró en un segundo reactor y el filtrado se enfrió a 19-25°C.

A la solución anterior se cargó ácido fumárico (0.13 kg, 1.12 mol, 0.542 equivalentes molares) seguido de ACN (1 kg) , y la mezcla se calentó a 67-73°C. La mezcla caliente se transfirió en un reactor por medio de un filtro de pulido, y después se ajustó a 54-60°C. Se cargaron cristales de sembrado (5 g) de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida (por ejemplo, la mezcla puede sembrarse con hemifumarato de tenofovir alafenamida formado en el Ejemplo de síntesis 6 o una producción subsecuente) , y la mezcla resultante se agitó a 54-60°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrió durante un mínimo de 4 horas a 0-6 C, y luego se agitó a 0-6 C durante un mínimo de 1 hora. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con ACN frío (0-6°C) ACN (2 kg) . El producto se secó al vacío debajo de 45 °C hasta que se establecieron los límites de la pérdida de secado (LOD) y las impurezas volátiles orgánicas (OVI) (LOD = 1.0%, contenido de diclorometano = 0.19%, contenido de acetonitrilo = 0.19%) para proporcionar el compuesto final de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida como un polvo blanco a casi blanco (el rendimiento típico es de aproximadamente 0.95 kg) . NMR XH (400 Hz, d6 DMSO) : d 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.12-1.16 (m, 9H) , 3.77 (dd, J = 10.4, 11.6 Hz, 1H) , 3.84-3.90 (m, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 4.14 (dd, J = 6.8, 14.8 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.85 (hepteto, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 7.05 (d. J = 7.6 Hz, 2H) , 7.13 (t, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.13 (t, J = 13.6 Hz , 2H) , 31P NMR (162 MHz, d6 D SO) : d 23.3.

Ejemplo de síntesis 8: Preparación de hemifumarato de tenofovir alafenamida A un reactor enchaquetado equipado con agitador de cabeza, se cargó 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (10 g) , ácido fumárico (1.22 g) , y ACN (100 mL) . La mezcla se calentó a 70-75°C para disolver los sólidos. Se removieron cualquiera de los particulados no disueltos por filtración a través de un filtro de cartucho. La solución filtrada se enfrió a 60-65°C, y se sembró con 1% (en peso) de hemifumarato de tenofovir alafenamida. La suspensión se envejeció durante 30 minutos y se enfrió a 0-5 C durante 2 horas. La temperatura se mantuvo durante 1-18 horas, y la suspensión resultante se filtró y se lavó con 2 mi de ACN frío (0-5°C) . Los sólidos se secaron al vacío a 50 C para proporcionar la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida, la cual se caracterizó como se describe a continuación.

Caracterización del hemifumarato de tenofovir alafenamida del ejemplo de síntesis 8 El hemifumarato de tenofovir alafenamida del ejemplo de síntesis 8 consiste de 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina y medio equivalente de ácido fumárico. El hemifumarato de tenofovir alafenamida es anhidro, no higroscópico, y tiene una endoterma de inicio DSC de aproximadamente 131°C.

Difracción de pulverización de rayos X El patrón de XRPD del hemifumarato de tenofovir alafenamida se obtuvo en la siguiente instalación experimental: 45 KV, 45 mA, Kal=1.5406 Á, intervalo de exploración 2.-40°, tamaño de paso 0.0084°, tiempo de conteo: 8.25 s. El patrón de XRPD para el hemifumarato de tenofovir alafenamida se muestra en la Figura 13. Los picos característicos incluyen: 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° y 20.8 ± 0.2°.

Difracción de rayos X de cristal simple El tamaño del cristal fue de 0.32 x 0.30 x 0.20 mm3. La muestra se mantuvo a 123 K y los datos se colectaron usando una fuente de radiación con una longitud de onda de 0.71073 Á en el intervalo teta de 1.59 a 25.39°. Las condiciones de, y los datos colectados de la difracción de rayos X de cristal simple se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Difracción de rayos X de cristal simple Análisis de DSC El análisis de DSC se llevó a cabo usando 2.517 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se calentó a 10°C/min sobre un intervalo de 40-200°C. La endoterma de inicio se encontró que era de aproximadamente 131°C (Figura 14).

Datos de TGA Los datos de TGA se obtuvieron usando 4.161 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se calentó a 10°C/min sobre un intervalo de 25-200°C. La muestra perdió 0.3% en peso antes del fundido (Figura 15) . Se determinó que era una forma anhidra .

Análisis de DVS El análisis de DVS se llevó a cabo usando 4.951 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida. El material se mantuvo a 25°C en nitrógeno a humedades que oscilan de 10% a 90% de humedad relativa; cada etapa se equilibró durante 120 minutos. La isoterma de sorción se muestra en la Figura 16. El material se encontró que era no higroscópico, y absorbe 0.65% de agua a una humedad relativa de 90%.

Purgado de la impureza diastereomérica En las síntesis previas de tenofovir alafenamida, una de las impurezas principales es típicamente el diastereómero 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-l- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina. La forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida del ejemplo de síntesis 8 tiene una capacidad excepcional para purgar esta impureza diastereomérica, comparado con la capacidad de la forma de monofumarato (descrita en, por ejemplo, patente U.S. No. 7,390,791). Los datos en la Tabla 2 (a continuación) demuestran que el hemifumarato de tenofovir alafenamida (Lote 2) purgó la impureza diastereomérica a menos de una décima de la concentración de partida, mientras que la forma de monofumarato de tenofovir alafenamida (Lote 1) solamente purgó ligeramente la impureza diastereomérica.

Tabla 2. Comparación de la capacidad de purgado Estabilidad química La estabilidad química de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida se comparó con la forma de monofumarato. Como se muestra en la Tabla 3 (a continuación) , bajo condiciones idénticas, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida fue químicamente más estable y exhibió una mejor estabilidad a largo plazo, con significativamente menos degradación (% de productos de degradación total) que la forma de monofumarato. Las condiciones evaluadas incluyen temperatura, humedad relativa (RH) , y el estado abierto y cerrado de la tapa del recipiente.

Tabla 3. Comparación de la estabilidad química *TA es tenofovir alafenamida Estabilidad termodinámica La selección de la forma estable de hemifumarato de tenofovir alafenamida mostró que es termodinámicamente estable en la mayoría de los solventes, tales como ACN, tolueno, acetato de etilo, metil terc-butil éter (MTBE) , cetona, THF, y 2 -metil THF . Una selección de la forma estable similar de la forma de monofumarato mostró que esta forma no es termodinámicamente estable en los solventes listados anteriormente. Cuando se suspende en estos solventes, la forma de monofumarato de tenofovir alafenamida convierte completamente a la forma de hemifumarato en THF y 2 -metil THF, y convierte parcialmente a la forma de hemifumarato en ACN, acetato de etilo, MTBE, y acetona, así como a temperaturas ambientales.

Estabilidad térmica Como se muestra por los datos de DSC, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un punto de fusión que es aproximadamente 10 °C mayor que el de la forma de monofumarato, que indica que la forma de hemifumarato tiene una estabilidad térmica mejorada, comparado con la forma de monofumarato .

Ejemplo biológico 1: Estudios de transporte Estudios de transporte transepitelial Caco-2: Las células Caco-2 entre el pasaje 43 y 69 se crecieron para confluir durante por lo menos 21 días en placas transpozo de tereftalato de polietileno (PET) de 24 pozos (BD Biosciences, Bedford, MA) . Los experimentos se realizaron usando solución salina amortiguada de Hank (HBSS) que contiene HEPES 10 mM y Glucosa 15 mM obtenida de Life Technologies (Grand Island, Y) . Los amortiguadores donador y receptor tuvieron su pH ajustado a pH 6.5 y 7.4, respectivamente. El pozo receptor usó el amortiguador HBSS suplementado con 1% de albúmina de suero de bovino. En estudios hechos para determinar la inhibición del transporte, las monocapas se preincubaron durante 60 minutos en presencia del amortiguador de prueba e inhibidor, para saturar cualquier sitio de unión del transportador. Después de la preincubación, se adicionaron amortiguador de prueba fresco que contiene el inhibidor y el compuesto de prueba. Las concentraciones del compuesto de prueba en las cámaras de prueba se analizaron por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas tándem (LC/MS/MS) . La resistencia eléctrica transepitelial (TEER) y la permeabilidad de amarillo luciferina se determinaron para asegurar integridad de la membrana. Cada experimento individual se hizo por duplicado y se determinaron la permeación de los compuestos de control atenolol (baja permeabilidad) , propranolol (alta permeabilidad) y vinblastina (transporte de descarga) para satisfacer los criterios de aceptación para cada lote de placas de prueba.

Pruebas de inhibición de Pgp y BCRP en células de riñon canino Madin-Darby transíectadas (MDCKII) : La inhibición del transporte mediado por Pgp se estudió usando el sustrato Pgp de células de calceína AM y MDCKII transíectadas con el gen MDR1 humano (ABCB1) (que codifica Pgp) . De manera similar, la inhibición del transporte mediado por BCRP se estudió usando el sustrato BCRP Hoechst 33342 y las células MDCKII transfectadas con el gen ABCG2 humano (que codifica BCRP) . Brevemente, las células MDCKII se sembraron en placas de cultivo celular negras de 96 pozos con fondos claros a una densidad de 5xl04 células/pozo y se crecieron para confluir durante la noche. Los compuestos de prueba se diluyeron en el medio de cultivo celular que contiene Hoechst 33342 10 µ? y se incubaron durante 3 horas con MDCKII-BCRP y células no transfectadas . Después de la remoción de los medios que contienen Hoechst 33342 y el compuesto de prueba, las células se lavaron con medio caliente y se lisaron a temperatura ambiente durante 5-10 minutos en un amortiguador que contiene Tris-HCl 20 mM, pH 9.0 y 0.4% de Tritón X-100. Los pozos se analizaron para la fluorescencia de Hoechst 33342 a una excitación de 353 nm y una emisión de 460 nm.

Pruebas del sustrato Pgp y BCRP en las células MDCKII transfectadas : Las células MDCKII se crecieron para confluir durante 4-6 días en placas transpozo de PET de 24 pozos (BD Biosciences) . Se usaron los mismos amor iguadores en las células donador y receptor, como se describió anteriormente para los estudios caco-2. Los experimentos se llevaron a cabo como se describió anteriormente para los estudios de transporte caco-2 transepitelial y las muestras se analizaron por LC/MS/MS. Se usaron un control de calidad similar y criterios de aceptación como los descritos anteriormente para los estudios caco-2. Los valores TEER y la permeabilidad de amarillo luciferina, atenolol y propranolol se determinaron para satisfacer los criterios de aceptación para cada lote de placas de prueba. Las relaciones de descarga se determinaron para ser de por lo menos 3 veces mayores en las monocapas transfectadas contra no transíectadas para la vinblastina del sustrato de Pgp modelo y prazosina del sustrato de BCRP.

Análisis de los resultados: Los valores de las constantes de inhibición de 50% (IC50) para los transportadores en los estudios de acumulación fluorescente realizados en células MDCKII, definidos como la concentración del artículo de prueba necesaria para inhibir el transporte específico del transportador máximo por 50%, se calcularon usando el ajuste de la curva no lineal de la inhibición contra la concentración a una curva sigmoide con un coeficiente de Hill variable, usando los elementos de programación GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) . Los coeficientes de permeabilidad aparente y las relaciones de descarga (ER) de los experimentos transcelulares en las células caco-2 o MDCKII se calcularon como se describió previamente (Tong et al. (2007) Antimicrob Agents Chemother 51:3498-504). Cuando sea apropiado, la significación estadística de las diferencias observadas entre las condiciones de prueba se valoró usando las pruebas t de Student de dos colas apareadas.

Inhibición de Pgp y BCRP en células MDCKII transfectadas : La inhibición de Pgp y BCRP por el cobicistat con relación a ritonavir y los inhibidores de transporte conocidos ciclosporina A (CSA) y fumitremorgina C, se estudió monitoreando los efectos de laco-incubación sobre la acumulación dependiente de Pgp y BCRP de los sustratos de la sonda fluorescente calceína AM y Hoechst 33342 en células MDCKII -MDR1 y MDCKII -ABCG2 , respectivamente. El cobicistat inhibió Pgp y BCRP con valores IC50 de 36 ± 10 µ? y 59 + 28 µ?, respectivamente. Ritonavir, cuando se incubó en su límite de solubilidad aproximada en los amortiguadores de prueba (20 µ?) mostró 35% de inhibición de Pgp y 21% de inhibición de BCRP. Las concentraciones mayores de cobicistat fueron obtenidas en las pruebas debido a su solubilidad acuosa > 35 veces mayor a pH neutro. Las diferencias mayores en las concentraciones de cobicistat y ritonavir pueden existir en el tracto gastrointestinal (GI) , con base en su solubilidad respectiva bajo condiciones ácidas. Tomados juntos, los resultados de la solubilidad y la inhibición indican que el cobicistat debería tener una inhibición similar de Pgp y BCRP en el tracto GI con relación al ritonavir.

Pruebas de sustrato Pgp y BCRP en células MDCKII transfectadas : Para caracterizar adicionalmente la interacción del mecanismo del cobicistat con Pgp (proteína 1 de resistencia de multifármaco; MDR1) y BCRP, se completaron las pruebas de permeabilidad bidireccional en células transfectadas con los genes para las proteínas del transporte humano para determinar si el cobicistat es un sustrato para estos transportadores de descarga (Figura 10) . Se valoró la permeabilidad bidireccional cobicistat (10 µ?) en células MDCKII-WT, MDCKII-MDR1 (Figura 10A) y MDCKII-BCRP (Figura 10B) . Las barras negras muestran la permeabilidad apical a basolateral (A-B) , y las barras abiertas muestran la permeabilidad basolateral a apical (B-A) . Las relaciones de descarga se indican arriba de las gráficas para cada condición experimental. CSA (10 µ?) y Kol34 (10 µ?) se usaron como inhibidores conocidos de Pgp y BCRP, respectivamente. Los resultados son el promedio de los pozos duplicados de un experimento lado a lado representativo hecho comparando las células de tipo silvestre MDCKII (MDCKII-WT) a MDCKII-MDR1 o MDCKII-BCRP, en presencia o ausencia de los inhibidores respectivos. La sobre-expresión de Pgp o BCRP en células MDCKII aumentó las relaciones de descarga de cobicistat. Estos aumentos en las relaciones de descarga reflejaron una disminución en la permeabilidad delantera y un aumento en la permeabilidad inversa de cobicistat. Consistente con el transporte dependiente de Pgp- y BCRP, la descarga de cobicistat se disminuyó en presencia del inhibidor de Pgp CSA y el inhibidor de BCRP Kol34. Estos resultados ilustran que el cobicistat es un sustrato para Pgp y BCRP, lo que sugiere que la inhibición observada puede ser debido a la competición para los sitios de unión de los transportadores respectivos.

Efecto de cobicistat sobre la permeabilidad bidireccional de sustratos de Pgp y BCRP modelo a través de monocapas de células caco-2: Las células Caco-2 se han reportado como un sistema modelo fisiológicamente relevante de absorción del GI que soporta la expresión polarizada de los transportadores intestinales, que incluyen Pgp y BCRP. Se estudiaron el efecto de cobicistat (COBI; 90 µ?) y ritonavir (RTV; 20 µ?) sobre la permeabilidad bidireccional a través de las monocapas de las células caco-2 de 10 µ? del sustrato Pgp, digoxina (Figura 11A) y el sustrato de BCRP prazosina (Figura 11B) . La digoxina y prazosina se eligieron como los sustratos modelo de Pgp y BCRP, respectivamente, con base en las recomendaciones de la FDA y por el International Transporter Consortium. El inhibidor de Pgp conocido, CSA (10 µ?) y el inhibidor de BCRP fumitremorgina C (2 µ?; observado en la Figura 11B como "FTC") se usaron como los controles positivos. Las barras negras muestran la permeabilidad apical a basolateral (A-B) y las barras abiertas basolateral a apical (B-A) , y las relaciones de descarga se indican arriba de las gráficas para cada condición experimental. Los resultados son la media + desviación estándar de por lo menos cuatro experimentos independientes realizados por duplicado, y la significación estadística se valoró comparando los resultados a los pozos sin co-tratamiento usando las pruebas t de Student de dos colas apareadas (*, P <0.05; **, P<0.01). Similar al inhibidor de Pgp conocido, CSA, el cobicistat y ritonavir redujeron marcadamente la relación de descarga y aumentaron significativamente la permeabilidad apical a basolateral (A-B) de la digoxina (Figura 11A) . Se observaron efectos similares en los experimentos que estudian el efecto del cobicistat y ritonavir con relación al inhibidor de BCRP conocido fumitremorgina C sobre la permeabilidad del sustrato de BCRP prazosina (Figura 11B) . Estos resultados sugieren efectos inhibidores similares del cobicistat y ritonavir sobre el transporte mediado por Pgp del transporte mediado por digoxina y BCRP de prazosina.

Efecto de cobicistat sobre la permeabilidad bidireccional de los inhibidores de VIH proteasa y GS-7340 a través de las monocapas de células caco-2: Se valoró el efecto del cobicistat (90 µ ) y ritonavir (20 µ?) sobre la permeabilidad bidireccional de los inhibidores de VIH proteasa (PIs) atazanavir, darunavir, lopinavir, y GS-8374, un VIH PI experimental, a través de las monocapas de células caco-2. El efecto de RTV y COBI se valoró con 10 µ? de VIH PIs atazanavir (Figura 12A) , darunavir (Figura 12B) , lopinavir (Figura 12C) y GS-8374 (Figura 12D) . Las barras negras muestran la permeabilidad apical a basolateral (A-B) y las barras abiertas basolateral a apical (B-A) , y las relaciones de descarga se indican arriba de las gráficas para cada condición experimental. Los resultados son la media + desviación estándar de por lo menos cuatro experimentos independientes hechos por duplicado, y la significación estadística se valoró comparando los resultados direccionales con los pozos sin co-tratamiento usando las pruebas t de Student de dos colas apareadas (*, P <0.05; **, P<0.01; *** P<0.001) . Se valoró el efecto de COBI (90 µ?) sobre la permeabilidad bidireccional de GS-7340 (10 µ?) a través de monocapas caco-2 durante un transcurso de 2 horas en las direcciones A-B (Figura 12E) y B-A (Figura 12F) . Los símbolos huecos representan la presencia y los símbolos rellenos representan la ausencia de COBI. Los resultados son la media + desviación estándar de las mediciones por duplicado de dos experimentos independientes. Consistente con los estudios previos que reportan estos compuestos como los sustratos Pgp, se observó una descarga significativa para cada uno de los inhibidores de proteasa. La co-administración de cobicistat y ritonavir redujo comparablemente las relaciones de descarga aumentando el flujo A-B y disminuyendo el flujo B-A de los inhibidores de proteasa (Figura 12A-12D) . Se monitoreó el efecto de cobicistat sobre la permeabilidad de GS-7340 a través de las monocapas caco-2 durante 2 horas, y cobicistat aumentó el flujo A-B de GS-7340, mientras que reduce simultáneamente el flujo B-A (Figura 12E-F) .

Estos resultados soportan la hipótesis de que el cobicistat puede estar actuando para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de GS-7340.

Ejemplo biológico 2 Se realizaron estudios farmacocinéticos en humanos para determinar la exposición a GS-7340 en tres niveles de dosis. Las pacientes elegibles se seleccionaron al azar para recibir ya sea la dosis de GS-7340 de 8 mg, dosis de GS-7340 de 25 mg, dosis de GS-7340 de 40 mg, tenofovir (como TDF) de 300 mg o GS-7340 placebo a comparación durante 10 días. (Observación: Las dosis de GS-7340 se administran como la masa de la base libre de GS-7340, aun cuando se dosificaron otras formas de GS-7340) . GS-7340 se administró de una manera ciega, a menos que un paciente se haya seleccionado al azar para recibir tenofovir, el cual se administró en una base de etiqueta abierta.

La Figura 1 muestra las concentraciones en plasma de tenofovir en pacientes en el día 1 del estudio. La línea superior (sin símbolo) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 300 mg de tenofovir (como TDF) . La siguiente línea abajo (triángulos con el vértice hacia abajo) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 40 mg de GS-7340. La siguiente línea hacia abajo (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 25 mg de GS-7340. La línea inferior (cuadrados) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 8 mg de GS-7340. La siguiente tabla muestra la gráfica de los valores de Cmáx y AUC obtenidos.

La Figura 2 muestra las concentraciones en plasma de tenofovir en pacientes en el día 10 del estudio. La línea superior (diamantes) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 300 mg de tenofovir. La siguiente línea hacia abajo (triángulos que apuntan hacia abajo) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 40 mg de GS-7340. La siguiente línea (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 25 mg de GS-7340. La línea inferior (cuadrados) muestra la concentración de tenofovir en pacientes dosificados con 8 mg de GS-7340. La siguiente tabla muestra la gráfica de los valores Cmáx y AUC.

Ejemplo biológico 3 El potencial de interacción del fármaco entre la combinación de la dosis fijada de emtricitabina (FTC) /GS-7340 una vez al día, darunavir reforzado por cobicistat más GS-7340 como un agente simple, y darunavir reforzado por efavirenz o cobicistat, se evaluó en un estudio de cohorte múltiple de etiqueta abierta, cruzado, de centro simple, de dosis múltiple.

La Tabla 4 muestra el régimen de dosificación y el esquema para el estudio.

Tabla 4 Los resultados del análisis farmacocinético en este estudio se muestran en las Figuras 3-5. (Observación: las dosis de GS-7340 se administran como la masa de la base libre de GS-7340, aun cuando se dosificaron otras formas de GS-7340) .

La Figura 3A muestra las concentraciones de GS-7340 (tenofovir alafenamida) (ng/ml) para las dosis de emtricitabina y GS-7340 (triángulos con la punta hacia arriba) y emtricitabina, GS-7340 y efavirenz ( (valor inicial = 100 ng/ml) ; triángulos hacia abajo) en pacientes de Cohorte 1. Los resultados de CmáX y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de GS-7340. Las concentraciones de tenofovir (TFV) se muestran en la Figura 3B para las dosis de emtricitabina y GS-7340 (línea superior; triángulos que apuntan hacia arriba) y emtricitabina, GS-7340 y efavirenz (línea inferior: triángulos que apuntan hacia abajo). Los resultados de Craáx y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de tenofovir.

La Figura 4A muestra las concentraciones de GS-7340 (ng/ml) para las dosis de emtricitabina y GS-7340 (triángulos que apuntan hacia arriba) y emtricitabina, GS-7340, darunavir, y cobicistat (triángulos que apuntan hacia abajo) en pacientes de la Cohorte 2. Los resultados de Cmsx y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de GS-7340. Las concentraciones de tenofovir (TFV) se muestran en la Figura 4B para las dosis de emtricitabina y GS-7340 (triángulos que apuntan hacia arriba) y emtricitabina, GS-7340, darunavir, y cobicistat (triángulos que apuntan hacia abajo) . Los resultados de Cm¾x y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de tenofovir.

La Figura 5A muestra las concentraciones de GS-7340 (ng/ml) para las dosis de GS-7340 solo y GS-7340 y cobicistat (triángulos que apuntan hacia arriba) . Los resultados de Cmáx y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de GS-7340. Las concentraciones de tenofovir (TFV) se muestran en la Figura 5B para las dosis de GS-7340 solo (triángulos que apuntan hacia arriba) y GS-7340 y cobicistat (triángulos que apuntan hacia abajo) . Los resultados de Cmáx y AUC se exhiben en la siguiente tabla para la exposición de tenofovir .

Los aumentos en las exposiciones se observaron para GS-7340 (tenofovir alafenamida) y TFV cuando se dosificaron como GS-7340 (8 mg) más COBI (150 mg) contra GS-7340 (8 mg) como un agente sólo. AUCüitima y Cmax de GS-7340 y fueron -2.7 y 2.8 veces mayores, respectivamente, mientras que TFV AUCtau y m x de TFV fueron -3.3 y 3.3 veces mayores, respectivamente. Estos datos sugieren que la interacción es mediada por COBI, probablemente debido a la inhibición de la secreción intestinal mediada por Pgp de tenofovir alafenamida (GS-7340) .

Ejemplo biológico 4 GS-7340 y cobicistat se administraron en conjunto con elvitegravir y emtricitabina en una prueba clínica para determinar la biodisponibilidad relativa de estos compuestos. Los compuestos se administraron usando una dosis de 25 mg ó 40 mg de GS-7340 (prueba) con relación a las exposiciones (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina) de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir (referencia) o GS-7340 (TFV) (referencia) . Una segunda cohorte con un diseño similar evaluó una formulación alternativa de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/GS-7340 STR. (Observación: Las dosis del compuesto se administran como la masa de la base libre de GS-7340, aun cuando se dosificaron otras formas de GS-7340) . Los comprimidos de Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/GS-7340 (monocapa) se manufacturaron mezclando la granulación de emtricitabina/GS-7340 con la granulación de elvitegravir y cobicistat, compresión del comprimido, recubrimiento de película del comprimido y empaque. Los comprimidos de bicapa de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/GS-7340 se manufacturan por compresión de la capa de elvitegravir/cobicistat y la capa de emtricitabina/GS-7340 , recubrimiento de película del comprimido y empaque. Para proporcionar una valoración robusta de las comparaciones farmacocinéticas entre la prueba contra los tratamientos de referencia, se usó un diseño de 4 x 4 de Williams balanceado en cada cohorte.

La dosis de elvitegravir (150 mg) , la dosis refuerzo de de cobicistat (150 mg) , y la dosificación de emtricitabina (200 mg) en elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/GS-7340 representan las dosis de investigación actuales (elvitegravir, cobicistat) o la dosis comercializada (emtricitabina) con una eficacia durable demostrada y seguridad a largo plazo en pacientes infectados con VIH.

La evaluación usó dos cohortes de veinte pacientes. En la Cohorte 1, se administraron los siguientes tratamientos de estudio.

Tratamiento A: 1 x Régimen de tratamiento simple (STR, por sus siglas en inglés) de la formulación 1 (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 25 mg de GS-7340 (como 31.1 mg de la sal de fumarato GS-7340-02) ) QD, administrada en A.M. durante 12 días .

Tratamiento B: 1 x Formulación STR 1 (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 40 mg de GS-7340 (como 49.7 mg de la sal de fumarato GS-7340-02) ) , QD, administrada en A.M. durante 12 días .

Tratamiento C: 1 x STR (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 300 mg de tenofovir (como fumarato de tenofovir disoproxil) , QD, administrado en A.M. durante 12 días.

Tratamiento D: 1 x 25 mg de comprimido de GS-7340, QD, administrado en A.M. durante 12 días.

Los pacientes se seleccionaron al azar para una a cuatro secuencias (I, II, III o IV).

La formulación 1 (monocapa) se preparó mezclando la granulación de emt icit bi a/GS - 73 0 con la granulación de elvitegravir y cobicistat, compresión del comprimido, recubrimiento de película del comprimido y empaque. Los centros del comprimido de EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR contienen dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa , lactosa monohidratada , celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio como ingredientes inactivos y se recubren de película con alcohol poliviní lico, poliet ilenglicol , talco y dióxido de titanio .

En la Cohorte 2, se administraron los siguientes tratamientos de estudio: Tratamiento E: 1 x Formulación STR 2 (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 25 mg de GS-7340 (como 31.1 mg de la sal de fumarato GS-7340-02 ) ) , QD, administrada en A.M. durante 12 días .

Tratamiento F: 1 x Formulación STR 2 (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 40 mg de GS-7340 (como 49.7 mg de la sal de fumarato GS-7340-02)), QD, administrado en A.M. durante 12 días .

Tratamiento C: 1 x STR (150 mg de elvitegravir más 150 mg de cobicistat más 200 mg de emtricitabina más 300 mg de tenofovir) , QD, administrado en A.M. durante 12 días.

Tratamiento D: 1 x 25 mg de comprimido GS-7340, QD, administrado en A.M. durante 12 días.

Los pacientes se seleccionaron al azar para una de las cuatro secuencias (I, II, III o IV).

La formulación 2 se preparó como comprimidos bicapa que se manufac uraron por compresión de la capa de elvitegravir/cobicistat y la capa de emtricitabina/GS-7340, recubrimiento de película de comprimido, y empacado. Los centros del comprimido EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR contienen dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio como ingredientes inactivos y se recubren con película con alcohol polivinílico, polietilenglicol , talco y dióxido de titanio.

La Figura 6 muestra los datos farmacocinéticos para GS-7340 de pacientes tratados en la Cohorte 1 (Formulación 1, monocapa) . La línea superior (triángulos que apuntan hacia abajo) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 40 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea media (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea inferior (cuadrados) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 sólo. Estos resultados muestran los niveles de GS-7340 que son 2.2 veces mayores para la dosificación al nivel de 25 mg, cuando se administra GS-7340 con cobicistat.

La Figura 7 muestra los datos farmacocinéticos para GS-7340 de pacientes tratados en la Cohorte 2 (Formulación 2, bicapa) . La línea superior (triángulos que apuntan hacia abajo) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 40 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea media (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea inferior (cuadrados) muestra la concentración de GS-7340 (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 sólo. Estos resultados también muestran los niveles de GS-7340 que son 2.2 veces mayores para la dosificación al nivel de 25 mg cuando se administra GS-7340 con cobicistat.

La Figura 8 muestra los datos farmacocinéticos para tenofovir de pacientes tratados en la Cohorte 1 (Formulación 1, monocapa) . La línea superior (sin símbolo) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 300 mg de tenofovir con cobicistat. La siguiente línea abajo (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 40 mg de GS-7340 con cobicistat. La siguiente línea abajo (cuadrados) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea inferior (triángulos que apuntan hacia abajo) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 sólo. Estos resultados también muestran los niveles de tenofovir que son 3-4 veces mayores para la dosificación al nivel de 25 mg, cuando se administra tenofovir o GS-7340 con cobicistat.

La Figura 9 muestra los datos farmacocinéticos para tenofovir de pacientes tratados en la Cohorte 2 (Formulación 2, bicapa) . La línea superior (círculos) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 300 mg de tenofovir con cobicistat. La siguiente línea abajo (triángulos que apuntan hacia arriba) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 40 mg de GS-7340 con cobicistat. La siguiente línea abajo (cuadrados) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 con cobicistat. La línea inferior (triángulos que apuntan hacia abajo) muestra la concentración de tenofovir (ng/ml) cuando se administran 25 mg de GS-7340 sólo. Estos resultados también muestran los niveles de GS-7340 que son 3-4 veces mayores para la dosificación al nivel de 25 mg cuando se administra tenofovir o GS-7340 con cobicistat.

Después de la administración de EVG/COBl/FTC/GS-7340 (25 mg) Formulaciones 1 y 2, la media geométrica de las exposiciones de GS-7340 y TFV fueron sustancialmente mayores, con relación a GS-7340 (25 mg) como un agente sólo. Con ambas formulaciones de EVG/COBl/FTC/GS-7340 (25 mg) , AUCúitima y Cmáx de GS-7340 fueron -2.2 y 2.3 veces mayores, respectivamente, mientras que AUCtau y Cmáx de TFV fueron -3.1 y 3.7 veces mayores, respectivamente. En general, las exposiciones de GS-7340 y TFV fueron proporcionales a la dosis después de EVG/COBl/FTC/GS-7340 (40 mg) contra EVG/COBI/FTC/GS-7340 (25 mg) .

Muestra biológica 5 GS-7340 se co-formuló con elvitegravir (EVG) , cobicistat (COBI) y emtricitabina (FTC) en un régimen de comprimido simple (STR) . A través de tres estudios de pacientes saludables, la farmacocinética de dosis múltiple (PK) de EVG/COBI/FTC/GS-7340 de STR y/o el potencial de interacción entre GS-7340 y COBI se evaluaron para facilitar la selección de la dosis de GS-7340 para el desarrollo clínico de STR.

En el estudio 1 (n = 20) , los pacientes recibieron EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/40 ó 150/150/200/25 mg) , EVG/COBI/FTC/TDF (150/150/200/300 mg) O GS-7340 25 mg sólo (SA) , 12 días/tratamiento en un diseño 4 x 4 de Williams balanceado. En el estudio 2 (n 12) , los pacientes recibieron secuencialmente GS-7340 (8 mg) SA (Referencia) durante 12 días y GS-7340 más COBI (8/150 mg) (Prueba) durante 10 días. En el estudio 3 (n = 34), a través de dos cohortes (cada diseño cruzado 2 x 2), los pacientes recibieron EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/10 mg) (Prueba, ambas cohortes) , EVG más COBI (150/150 mg) (Referencia, Cohorte 1) , y FTC más GS-7340 (200/25 mg) (Cohorte de referencia 2), cada tratamiento dosificado durante 12 días. Las comparaciones estadísticas de GS-7340 y TFV se hicieron usando las relaciones de la media geométrica (GMR, por sus siglas en inglés) , con intervalos de confianza de 90% (CI) de 70-143% (Estudio 1: Prueba = EVG/COBI/FTC/GS-7340 , Referencia = GS-7340 SA) . Las valoraciones de la seguridad se hicieron a través de toda la dosificación y seguimiento.

En general, todos los tratamientos fueron bien tolerados. El estudió 1 albergó 19/20 personas que completaron, con una discontinuación de eventos adversos (AEs) (rabdomiolisis) (Grado 2), mientras recibían GS-7340 SA) . Todos los pacientes completaron el estudio 2, mientras que 33 de 34 pacientes completaron el estudio 3. No se observó un AE de grado 3 ó 4 en los estudios . En el estudio 1, cuando se dosificó como EVG/COBI/FTC/GS-7340 , GS-7340 (25 mg) y las exposiciones de TFV resultantes fueron sustancialmente mayores contra GS-7340 SA (GMR (90% CI) GS-7340 AUCúitima: 222 (200, 246) y Craáx: 223 (187, 265); TFV AUCtau: 307 (290, 324), Cmáx: 368 (320, 423)). En el estudio 2, cuando se dosificó como GS-7340 más COBI contra GS-7340 SA, las exposiciones de GS-7340 fueron similarmente altas, lo que sugiere que la interacción observada en el estudio 1 fue mediada por COBI (GMR (90% CI) GS-7340 AUCüitiraa : 265 (229, 307) y Cmáx: 283 (220, 365, TFV AUCtau : 331 (310, 353), Cmáx: 334 (302, 370), y Ctau : 335 (312, 359)). En el estudio 3, con el ajuste de la dosis de GS-7340 a 10 mg, EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/10 mg) contra la referencia, resultó en las exposiciones de GS-7340 y TFV comparables. (GMR (90% CI) GS-7340 AUCúitima: 89.0 (76.7, 103) y Cmáx: 97.3 (82.1, 115), TFV AUCúitima: 124 (113, 136), Cmáx: 113 (98.8, 129), y Ctau : 120 (103, 140)). EVG/COBl/FTC/GS-7340 STR proporcionaron exposiciones de EVG, COBI, y FTC similares contra los tratamientos de referencia y los datos históricos.

Las exposiciones de GS-7340 y TFV aumentan -2-3 veces después de la co-administración con COBI o como una dosificación de EVG/COBI/FTC/GS-7340 , que puede ser debido a la inhibición de COBI de la secreción intestinal mediada por Pgp de GS-7340. Con una dosis de 10 mg de GS-7340, EVG/COBI/FTC/GS-7340 proporcionó exposiciones de GS-7340 TFV comparables como GS-7340 a 25 mg y -90% de exposición de TFV menor contra EVG/COBI/FTC/TDF .

Ejemplo biológico 6 Se administraron EVG/COBI/FTC/TDF y EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida como regímenes de comprimido simple (STR, por sus siglas en inglés) en una prueba clínica de Fase 2 que evalúa la seguridad y la eficacia en adultos nativos de tratamiento de VIH+. Todos los pacientes tuvieron ARN de VIH-1 >5000 c/ml. Los datos de la semana 24 indican que el tratamiento con los dos STRs resultó en 87% de los pacientes en EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida y 90% de los pacientes en EVG/COBI/FTC/TDF que tienen ARN de VIH-1 <50 c/ml. El STR de EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida fue bien tolerado, y con relación al perfil de seguridad conocido de EVG/COBI/FTC/TDF, no se identificaron nuevas o reacciones de fármacos inesperadas.

Se valoró la función renal en los pacientes en la semana 24. Cuando se compara con los pacientes que toman EVG/COBI/FTC/TDF, los pacientes que toman EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida tuvieron una reducción significativamente menor en la velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR, por sus siglas en inglés) , una tendencia hacia menos proteinuria, y estadísticamente menos proteinuria tubular. Estas diferencias pueden representar una reducción en la nefrotoxicidad subclínica asociada con tenofovir.

Para valorar la densidad mineral ósea, se realizaron exploraciones de absorptiometría de rayos X de energía dual en la línea base y la semana 24. Los pacientes que toman EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida experimentaron una reducción significativamente menor en la densidad mineral ósea en la espina dorsal y la cadera después de 24 semanas, comparado con los pacientes que toman EVG/COBI/FTC/TDF. De manera importante, la proporción de los pacientes con >3% de disminución de la línea base en la densidad mineral ósea de la cadera fue 10 veces menor en el grupo de EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida que el grupo de EVG/COBI/FTC/TDF (3.0% vs . 31.6%).

Juntos, estos datos soportan la hipótesis de que la toxicidad renal y ósea asociada con TDF se acciona por el tenofovir circulante, ya que los niveles de tenofovir se reducen en 90% en los pacientes administrados con EVG/COBI/FTC/hemifumarato de tenofovir alafenamida.

Todas las referencias, publicaciones, patentes y documentos de patente citados en la presente, se incorporan por referencia en la presente, como si se incorporan individualmente por referencia. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debería entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones, mientras que permanecen dentro del espíritu y alcance de la invención.

El uso de los términos "un", "una", "el", "la" y los artículos similares en el contexto para describir la invención (incluyendo las siguientes reivindicaciones) serán construidos para cubrir el singular y plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene" , "que incluye" y "que contiene" serán construidos como términos de significado abierto (es decir, que significa "que incluye", pero no se limita a" ) , a menos que se indique lo contrario. La mención de los intervalos de valores en la presente se destina exclusivamente para servir como un método taquigráfico para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en la presente, y cada valor separado se incorpora en la descripción como si se mencionara individualmente en la presente. Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado, a menos que se indique lo contrario en la presente, o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplos (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, se destina exclusivamente para iluminar mejor la invención y no propone una limitación sobre el alcance de la invención, a menos que se reivindique lo contrario. No debería construirse un lenguaje en la descripción para indicar cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

Las modalidades dentro de la descripción proporcionan una ilustración de las modalidades de la invención y no deberían construirse para limitar el alcance de la invención. La persona experimentada reconoce que se abarcan muchas otras modalidades por la invención reivindicada, y que se pretende que la descripción y ejemplos sean considerados solamente como ejemplares, siendo indicado por las siguientes reivindicaciones el alcance y espíritu real de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición caracterizada porque comprende: cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque además comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. Método de tratamiento de una infección viral en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. Método de tratamiento de una infección viral en un humano, caracterizado porque comprende co-administrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, al humano.

6. Método para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral, caracterizado porque comprende co- administrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la co-administración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemif marato de tenofovir alafenamida, es en un humano.

8. Uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

9. Uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

10. Uso de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el medicamento es para inhibir la actividad de una transcriptasa inversa retroviral en un humano.

12. Método para reforzar un efecto antiviral de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

13. Método para reforzar un efecto antiviral de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, caracterizado porque comprende co-administrar cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida al humano.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

15. Método para inhibir la secreción intestinal mediada por Pgp de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

16. Un método caracterizado porque inhibe la secreción intestinal mediada por Pgp de hemifumarato de tenofovir alafenamida en un humano mediante la co-administración de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hemifumarato de tenofovir alafenamida.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida.

18. El método de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

19. El uso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque el virus es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

21. Una composición caracterizada porque comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir .

22. Una composición caracterizada porque comprende: (a) 3-40 mg hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir.

23. Método de tratamiento de una infección viral en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano una composición de conformidad con la reivindicación 21 ó 22.

24. Método de tratamiento de una infección viral en un humano, caracterizado porque comprende co-administrar (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir al humano.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende co-administrar (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir al humano.

26. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección viral en un humano.

27. Uso de (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

28. Uso de (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina; y (d) 50-500 mg de elvitegravir para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un humano.

29. Una composición caracterizada porque comprende: (a) hemifumarato de tenofovir alafenamida; (b) cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- (c) emtricitabina; y (d) elvitegravir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

30. Una composición caracterizada porque comprende: (a) 3-40 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida ; (b) 50-500 mg de cobicistat, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) 50-500 mg de emtricitabina ; y (d) 50-500 mg de elvitegravir para el tratamiento de una infección viral, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B (HBV) .

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .

32. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la infección viral es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis B (HBV) .