[go: up one dir, main page]

MX2014009173A - Derivados de furo[3,2-b]- y tieno[3,2-b]piridina como inhibidores de tbk1 e ikk. - Google Patents

Derivados de furo[3,2-b]- y tieno[3,2-b]piridina como inhibidores de tbk1 e ikk.

Info

Publication number
MX2014009173A
MX2014009173A MX2014009173A MX2014009173A MX2014009173A MX 2014009173 A MX2014009173 A MX 2014009173A MX 2014009173 A MX2014009173 A MX 2014009173A MX 2014009173 A MX2014009173 A MX 2014009173A MX 2014009173 A MX2014009173 A MX 2014009173A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cyy
denotes
het1
nyy
furo
Prior art date
Application number
MX2014009173A
Other languages
English (en)
Other versions
MX350112B (es
Inventor
Dieter Dorsch
Guenter Hoelzemann
Hans-Michael Eggenweiler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2014009173A publication Critical patent/MX2014009173A/es
Publication of MX350112B publication Critical patent/MX350112B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver Fórmula) en donde R1, R2 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de TBK1 e IKKe y se pueden emplear, inter alia, para el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias.

Description

DERIVADOS DE FURO[3,2-B]- Y TIENO [3 , 2 -B] PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE TBK1 E IKK CAMPO DE LA INVENCION La invención tiene por objeto hallar novedosos compuestos provistos de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de piridina que son capaces de inhibir una o varias cinasas. Los compuestos hallan aplicaciones en el tratamiento de una variedad de trastornos, que incluyen cáncer, choque séptico, glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , hiperplasia, artritis reumatoidea, psoriasis, arterosclerosis , retinopatía, osteoartritis , endometriosis , inflamación crónica, y/o enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimers.
La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de las señales por las cinasas, en particular por las tirosina cinasas receptoras; y también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de las enfermedades inducidas por las cinasas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Dado que las proteína cinasas regulan prácticamente cada REF: 249695 proceso celular, lo que incluye el metabolismo, la proliferación de las células, la diferenciación de las células y la supervivencia de las células, son blancos atractivos para una intervención terapéutica para diversos estados patológicos. Por ejemplo, el control del ciclo de las células y la angiogénesis , en los que las proteína cinasas desempeñan un rol determinante, son procesos celulares asociados con numerosas condiciones de enfermedad tales como, pero sin limitación, el cáncer, las enfermedades inflamatorias, la angiogénesis anormal y las enfermedades relacionados con ellos, la aterosclerosis , degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.
La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales por TBK1 e ???e desempeñan un papel importante.
Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína cinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina, y por este motivo las proteínas cinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap . , 2000, 88, 229-279). ???e y TBK1 son serina/treonina cinasas que son muy homologas entre sí y con otras IkB cinasas. Las dos cinasas desempeñan un papel integral en el sistema inmune innato. Los virus de ADN bicatenario son reconocidos por los receptores 3 y 4 de tipo Toll y las AR helicasas RIG-I y MDA-5 y dan como resultado la activación de la cascada de señalización de TRIF-TBKl/IKKe-IRF3 , que resulta en una respuesta a interferón de tipo I.
En 2007, Boehm et al. describieron ???e como un nuevo encogen de cáncer de mama [J. S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007] . 354 cinasas fueron investigadas respecto de su capacidad de recapitular el fenotipo transformante de Ras junto con una forma activada de la MAPK cinasa ek. ???e se identificó aquí como un oncogén cooperativo. Además, los autores eran capaces de mostrar que ???e se amplifica y se sobreexpresa en numerosas líneas celulares de cáncer de mama y muestras tumorales. La reducción en la expresión génica por medio de la interferencia de ARN en células de cáncer de mama induce apoptosis y altera su proliferación. Eddy et al. obtuvieron similares hallazgos en 2005, que subraya la importancia de ???e en enfermedades de cáncer de mama [S. F. Eddy et al., Cáncer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
Se informó un efecto protumorigénico de TBKl por primera vez en el año 2006. En un control de una biblioteca génica que comprende 251.000 cADN, Korherr et al. identificaron precisamente tres genes, TRIF, TBKl e IRF3 , que están típicamente implicados en la defensa inmune innata como factores proangiogénicos [C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. En 2006, Chien et al. [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] publicaron que células TBKl-/- sólo se pueden transformar hasta cierto grado usando Ras oncogénico, lo cual sugiere una implicancia de TBKl en la transformación mediada por Ras. Por otra parte, fueron capaces de mostrar que un knockdown mediado por ARNi de TBK1 dispara la apoptosis en células MCF-7 y Panc-1. Barbie et al. publicaron recientemente que TBK1 es de esencial importancia en numerosas líneas celulares de cáncer con -Ras mutada, lo cual sugiere que la intervención de TBK1 podría ser de importancia terapéutica en los correspondientes tumores [D. A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Las enfermedades causadas por las proteína cinasas se caracterizan por una actividad anómala o hiperactividad de tales proteína cinasas. La actividad anómala se refiere a: (1) la expresión en células que no expresan usualmente estas proteína cinasas; (2) mayor expresión de cinasas, que da como resultado una proliferación celular no deseada, como cáncer; (3) mayor actividad de cinasas, que da como resultado una proliferación celular no deseada como cáncer, y/o en hiperactividad de las correspondientes proteína cinasas. La hiperactividad se refiere ya sea a la amplificación del gen que codifica una determinada proteína cinasa o la generación de un nivel de actividad que se puede correlacionar con una enfermedad de proliferación celular (es decir, la gravedad de uno o varios síntomas de la enfermedad de proliferación celular aumenta con mayor nivel de cinasa) . La biodisponibilidad de una proteína cinasa también se puede influenciar por la presencia o ausencia de un grupo de proteínas de unión de esta cinasa. ???e y TBK1 son Ser/Thr cinasa altamente homologas implicadas de forma crítica en la respuesta inmune innata por medio de la inducción de interferones de tipo 1 y otras citocinas. Estas cinasas son estimuladas en respuesta a infección viral/bacteriana. La respuesta inmune a una infección viral y bacteriana implica la unión de antígenos tales como lipopolisacárido bacteriano (LPS) , MS bicatenario viral (dsARN) con receptores de tipo Toll, luego posterior activación de la vía de TBK1. TBK1 e ???e activadas fosforilan IRF3 e IRF7, que dispara la dimerización y la translocación nuclear de aquellos factores de transcripción regulatorios de interferón, induciendo por último una cascada de señalización que lleva a la producción de IFN.
Recientemente, ???e y TBK1 también fueron implicadas en el cáncer. Se mostró que la ???e coopera con la MEK activada para transformar células humanas. Además, la ???e se amplifica/se sobreexpresan con frecuencia en líneas celulares de cáncer de mama y tumores derivados de pacientes. TBK1 se induce en condiciones de hipoxia y se expresa en niveles significativos en muchos tumores sólidos.
Por otra parte, se requiere TBK1 para soportar la transformación de Ras oncogénica y la actividad de TB 1 cinasa se eleva en células transformadas y se requiere para su supervivencia en cultivo. De modo similar, se halló que la señalización de TBK1 y NF-kB es esencial en tumores mutantes KRAS . Identificaron TBK1 como una pareja letal sintética de KRAS oncogénica.
Literatura : Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011; D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
Conforme a ello, los compuestos de acuerdo con la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administran para el tratamiento de cáncer, incluyendo carcinomas sólidos tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon) , enfermedades mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso) .
Los tumores también incluyen leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de páncreas y/o de mama.
Los compuestos también son apropiados para el tratamiento de inmunodeficiencia inducida por HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Type 1, virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1) .
Las enfermedades hiperproliferativas de tipo cáncer se han de considerar como cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer epitelial escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfornas, leucemia crónica y leucemia aguda. En particular, el crecimiento celular de tipo cáncer es una enfermedad que representa un blanco de la presente invención. La presente invención, por ello, se refiere a compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos y/o ingredientes activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y a un proceso para el tratamiento de las enfermedades que comprende la administración de uno o varios compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita la administración.
Se puede mostrar que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad antiproliferativa . Los compuestos de acuerdo con la invención se administran a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral , para reducir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son apropiados con fines preventivos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de condiciones preexistentes. La prevención de la proliferación/vitalidad se logra por administración de los compuestos de acuerdo con la invención antes del desarrollo de una enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento tumoral . De modo alternativo, los compuestos se usan para el tratamiento de enfermedades actuales, estableciendo o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.
La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía según el compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.
Existen muchas enfermedades asociadas con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de vena con injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o pos-colocación del stent (endoprótesis vascular), y similares.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para obtener efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias y radioterapias y/o para restaurar la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias contra el cáncer existentes.
El término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada que incluyen, pero sin limitación, aquellas, maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidos o desarrollados de maneras, medios, técnicas y procedimientos por expertos en los ámbitos químicos, farmacéuticos, biológicos y médicos.
El término "administración" tal como se usa en la presente se refiere a un método para poner en contacto un compuesto de la presente invención y una cinasa objeto de manera tal que el compuesto pueda afectar la actividad enzimática de la cinasa directamente, es decir, interactuando con la cinasa en sí o indirectamente, es decir, interactuando con otra molécula de la que la actividad catalítica de la cinasa depende. Tal como se usa en la presente, la administración se puede efectuar tanto in vitro, es decir, en un tubo de ensayo o in vivo, es decir, en células o tejidos de un organismo vivo.
En la presente, el término "tratamiento" incluye anular, sustancialmente inhibir, lentificar o revertir la progresión de una enfermedad o trastorno, sustancialmente mejorar los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno o sustancialmente prevenir la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno.
Aquí, el término "prevención" se refiere a un método para proteger a un organismo de adquirir un trastorno o enfermedad en primer lugar.
Para cualquier compuesto usado en esta invención, se puede estimar inicialmente una cantidad terapéuticamente efectiva, también mencionada en la presente como una dosis terapéuticamente efectiva, de ensayos de cultivos celulares. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos animales para lograr un intervalo de concentración circulante que incluye IC50 o ICi00 tal como se determina en cultivo celular. Esta información se puede usar para determinar más precisamente las dosis en humanos. Las dosis iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo. Usando estas directivas iniciales, un experto en la técnica podría determinar una dosis efectiva en humanos.
Más aún, la toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos descritos en la presente se pueden determinar por medio de procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos o animales experimentales, por ejemplo, al determinar LD50 y ED50. La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre LD50 y ED50. Los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos son los preferidos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos y estudios de animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosis que no es tóxico para usar en humanos. La dosificación de estos compuestos está preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo según la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y la dosis se pueden elegir por el médico individual en vistas de la condición del paciente (ver, por ejemplo, Fingí et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, capítulo 1 , página 1) .
La cantidad de dosis y el intervalo se pueden ajustar de forma individual para proporcionar niveles plasmáticos del compuesto activo que son suficientes para mantener el efecto terapéutico. Las dosis de pacientes usuales para la administración oral varían de aproximadamente 50-2000 mg/kg/día, comúnmente de aproximadamente 100-1000 mg/kg/día, con preferencia de aproximadamente 150-700 mg/kg/día y con máxima preferencia, de aproximadamente 250-500 mg/kg/día.
Con preferencia, los niveles séricos terapéuticamente efectivos se lograrán administrando múltiples dosis por día. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma. Un experto en la técnica será capaz de optimizar dosis locales terapéuticamente efectivas sin experimentación indebida.
Las enfermedades o trastornos preferidos que los compuestos descritos en la presente pueden ser de utilidad para prevenir, tratar y/o estudiar son trastornos de proliferación celular, en especial cáncer tales como, pero sin limitación, papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de útero, cáncer de próstata, carcinoma testicular, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y en ermedad de Burkitt .
Otros derivados heterocíclicos y su uso como agentes antitumourales fueron descritos en los documentos WO 2011/046970 Al y WO 2007/129044.
Otros derivados de piridina y pirazina fueron descritos en el uso para el tratamiento de cáncer en el documento WO 2009/053737 y para el tratamiento de otras enfermedades en el documento WO 2004/055005.
Otros derivados heterocíclicos fueron descritos como inhibidores de ???e en el documento WO 2009/122180.
Las pirrolopirimidinas fueron descritas como inhibidores de ???e y TBK1 en el documento WO 2010/100431.
Los derivados de pirimidina fueron descritos como inhibidores de ???e y TBK1 en el documento WO 2009/030890.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X denota O o S, R1 denota O (CYY) nHet1 , NY (CYY) nHet\ 0(CYY)nCyc o NY(CYY)nCyc, R2 denota H, Hal, A, OY, YY, O (CYY) mNYY, 0(CYY)nHet2, NY (CYY) mNYY, NY (CYY) nHet2, Ar o Het2, Het1 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidro- imidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa- hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3] dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3 , 3] heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranoilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CYY)p-OY, - (CYY) p-NYY, (CYY) p-Het1, N02 , CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-S02A, SO2-NYY, S(0)nA, -CO-Het1, 0 (CYY) p-NYY, -O (CYY) p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-C00- (CYY) p-NYY, NH-COO- (CYY) p-Het1, NH-CO-NH- (CYY) p-NYY, NH-CO-NH (CYY) p-Het1 , 0C0-NH- (CYY) p-NYY, 0C0-NH- (CYY) p-Het1, CHO, COA, =S, =NY y/u =0, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CYY)p-0Y, (CYY) p-NYY, (CYY) p-Het1, N02 , CN, (CYY)p-C00Y, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY (CYY) mNYCOOA, NY-COA, NY-S02A, S02-NYY, S(0)nA, CO-Het1, 0(CYY)p-NYY, O (CYY) p-Het1 , NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO- (CYY)p-NYY, NH-COO- (CYY) p-Het1, NH-CO-NH- (CYY) p-NYY, NH-CO-NH (CYY) P-Het1, OCO-NH- (CYY)p-NYY, OCO-NH- (CYY) -Het1 , CHO, CONY (CYY) pHet1, CONH (CYY) pNHCOA y/o COA, Y denota H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1- 10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por O y/o N, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está monosustituido con Hal, CN o A, Hal denota F, Cl, Br o I , n denota 0, 1 ó 2, m denota 1, 2 ó 3, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), las sales, los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros y los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos. De hecho, la invención también se refiere a los solvatos de las sales .
Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) .
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar función fisiológica normal.
La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000.
Aqu se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde Q denota Cl , Br o I , X y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación i, con un compuesto de la fórmula III en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L denota un ácido borónico o un grupo de éster de ácido borónico, o b) un radical R2 se convierte en otro radical R2 al convertir un grupo COOH en un grupo amida, y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
Antes y después, los radicales R1, R2 y X tienen los significados indicados para la fórmula I, salvo que se indique expresamente otra cosa.
A designa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C . A designa preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, además con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo .
A designa con preferencia muy particular alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo .
Uno o dos grupos CH y/o CH2 en A también pueden estar reemplazados por átomos de N, O o S. A también denota, así, por ejemplo, 2-metoxietilo .
Con mayor preferencia, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por O y/o N.
Ar denota, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-hidroxi-fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-metilsulfonil-fenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-metilaminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-metil-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, también con preferencia, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluoro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .
Ar denota, con preferencia particular, fenilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con (CYY)P-OY, (CYY)P-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2( CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY (CYY) pHet1 , CONH (CYY) pNHCOA y/o CO-Het1.
Het1 denota, con preferencia, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa-hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3 , 3] heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranoilo, piridilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr y/u =0 (oxígeno del carbonilo) .
Independientemente de otras sustituciones, Het2 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también con mayor preferencia, 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , -tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benz-isoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxa-diazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cino-linilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quin-oxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l , -oxazinilo, también con preferencia, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- , -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo [3 , 2 , 1] octilo o dibenzo-furanilo .
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados .
Independientemente de otras sustituciones, Het2 también puede denotar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2, 3-di idro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3-o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1- , 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, con mayor preferencia, 2 , 3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluoro-metilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, con mayor preferencia, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro- 2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2 , 3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo .
Het2 denota, con preferencia, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazole, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido A, S(0)nA, (CYY)p-Het1 y/u =0.
R1 con preferencia particular, denota 0(CYY)nHet1.
Hal denota, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia particular, F o Cl .
A lo largo de la invención, todos los radicales que se producen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ende, se pueden producir en diversas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .
Conforme a ello, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula I en donde al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ic, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula I, pero en donde en la Het2 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazole, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido A, S(0)nA, (CYY)p-Het1 y/u =0; denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con (CYY)p-0Y, (CYY)P-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY (CYY) mNYC00A, CONY (CYY) pHet1, CONH (CYY) pNHC0A y/o CO-Het1; denota 0 o S, denota 0(CYY)nHet\ NY (CYY) nHet\ 0(CYY)nCyc o NY(CYY)nCyc, denota Ar o Het2, denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3 , 3] heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranoilo, piridilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazole, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido A, S(0)nA, (CYY)p-Het1 y/u =0, denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con (CYY)p-0Y, (CYY)P-NYY, (CYY) p-Het1 , (CYY)p-COOY, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY (CYY) mNYC00A, CONY(CYY)pHet\ CONH (CYY) pNHC0A y/o CO-Het1, denota H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por O y/o N, denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está monosustituido con Hal, CN o A, Hal denota F, Cl, Br o I , n denota 0 , 1 ó 2 , m denota 1, 2 ó 3, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
Los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III se conocen en general. Si son nuevos, sin embargo, se pueden preparar por medio de métodos conocidos en sí.
La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar conocidas como reacción de Suzuki por el experto en la técnica.
En los compuestos de la fórmula III, L con preferencia, denota Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -0o y 110°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 110° Los ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol , isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol ,-éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano,- glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono,- ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno ; ásteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.
Se da particular preferencia a etanol, tolueno, metoxietano, acetonitrilo, diclorometano, DMF, dioxano y/o agua .
Además, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, con preferencia, convirtiendo un radical R2 en otro radical R2 convirtiendo un grupo COOH en un grupo amida en condiciones estándar, que son conocidas por el experto en la técnica.
La escisión de un éter se lleva a cabo por medio de métodos conocidos por un experto en la técnica.
Un método estándar de elivaje de éter, por ejemplo, de un éter metílico, es el uso de tribromuro de boro.
Los grupos hidrogenollticamente removibles, por ejemplo, el clivaje de un éter bencílico, se pueden escindir, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metales nobles, tales como paladio, ventajosamente en un soporte como carbono) . Los solventes apropiados aquí son aquellos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar.
Los ésteres se pueden saponificar, por ejemplo, usando ácido acético o usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100°.
Las alquilaciones en el nitrógeno se llevan a cabo en condiciones estándar, tal como saben los expertos en la técnica .
Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en particular hidrólisis o por hidrogenólisis .
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo NH2, contienen un grupo NHR' (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .
También se prefieren materiales de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I pero que, en lugar de un grupo hidroxifenilo, contienen un grupo R' ?-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector hidroxilo) .
También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.
La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo ; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloro-etoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo ; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf o Pmc . Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo .
La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter . -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico y ácido glutámico se prefieren protegidos en forma de sus ésteres ter . -butílieos (por ejemplo, Asp(OBut)).
Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50 °C, con preferencia, de entre 15 y 30 °C (temperatura ambiente) .
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente escindidos, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°C.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30°C y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional . Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo carboxilo, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo, epóxido de potasio y propóxido de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I, se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato , fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representa ninguna limitación.
Además, las sales básicas de los compuestos según la invención incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina , morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos de nitrógeno básico, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.
Las sales farmacéuticas antes mencionadas preferidas incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.
Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.
Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína .
Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.
En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal armacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un ingrediente activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede otorgarle a este ingrediente activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo .
Isótopos Se prevé que un compuesto de la fórmula I comprenda formas isotópicamente marcadas. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de la fórmula I es idéntica con este compuesto hasta en el hecho de que uno o varios átomos del compuesto se hayan reemplazado por un átomo o por átomos con una masa atómica o número de masa que se distingue de la masa atómica o el número de masa del átomo que usualmente se produce en la naturaleza. Entre los isótopos que se pueden obtener fácilmente en el mercado y se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula I de acuerdo con procedimientos bien conocidos, se cuentan, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 13F o bien 36CI . Un compuesto de la fórmula I, de uno de sus profármacos o en cada caso una de sus sales farmacéuticamente inocuas, que contiene uno o varios de los isótopos mencionados con anterioridad y/u otros isótopos de otros átomos, está previsto como componente de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede usar de muchas formas últiles. Por ejemplo, es apropiado un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado en el que, por ejemplo, se ha incorporad un radioisótopo como 3H o 14C, para ensayos para la distribución del medicamento y/o el tejido del sustrato. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (1C) , se prefieren en especial debido a su preparación simple y su excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H) , en un compuesto de la fórmula I presenta ventajas terapéuticas debido a su mayor estabilidad de este compuesto isotópicamente marcado en el metabolismo. Mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente un mayor tiempo de vida media in vivo o menores dosificaciones, lo cual, en la mayoría de las circunstancias, representaría una modalidad preferida de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede preparar usualmente realizando los procedimientos revelados en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada con ello, en la sección de ejemplos y en la sección de preparación en el presente texto, en donde un par de reacción no isotópicamente marcado se reemplaza por un par de reacción isotópicamente marcado fácilmente asequible.
Para la manipulación del metabolismo oxidativo del compuesto a través del efecto isotópico cinético primario, también se puede introducir deuterio (2H) en un compuesto de la fórmula I . En el caso del efecto isotópico cinético primario, se trata de una alteración de la velocidad de una reacción química debido al intercambio de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, es causado por la modificación de las energías en estado básico necesaria para la formación de enlaces covalentes a continuación de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado lleva usualmente a una reducción de la energía en estado básico para un enlace químico, causando así una reducción de la velocidad en la rotura del enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace se produce en o cerca de la región del punto de equilibrio a lo largo de una coordenada de una reacción de múltiples productos, se pueden alterar sustancialmente las proporciones en la distribución de productos. A modo ilustrativo: cuando un deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Esta diferencia en la velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto de fórmula I oxidativamente lábil, puede afectar drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y dar como resultado una mejora en las propiedades farmacocinéticas .
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el especialista en la técnica busca optimizar los parámetros farmacocinéticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vitro deseadas. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son lábiles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en hígado in vitro disponibles en la actualidad proveen información valiosa acerca del transcurso de este metabolismo oxidativo, el cual a su vez permite un diseño racional de compuestos de fórmula I deuterados con una mayor estabilidad debido a la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la vida media in vivo (T/2) , de la concentración en el momento de efecto terapéutico máximo (Cmgx) , del área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F, y en términos de una disminución en la depuración, dosis y costo de insumos .
A modo ilustrativo de lo mencionado, rige lo siguiente: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales de acción para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno en un radical bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones? de la vida media proveen una determinación rápida y precisa de la magnitud de la mejora obtenida para la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que es posible extender la vida media del compuesto de partida en hasta un 100% como resultado de la sustitución de hidrógeno por deuterio.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una alteración favorable del espectro del producto metabólico del compuesto de partida como una manera para disminuir o eliminar los productos metabólicos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando un producto metabólico tóxico aparece por una ruptura de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, cabe esperar que el análogo deuterado disminuya o elimine enormemente la producción del producto metabólico no deseado, aun en caso de que la correspondiente oxidación no sea un paso determinante de la velocidad. Se puede consultar información adicional sobre el estado del arte con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al., J.
Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al . , J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683- 688, 1993.
La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes .
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula .
Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.
Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables también pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar.
Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .
Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de colon o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.
La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.
La invención también se refiere a un set (kit) que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .
El set comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El set puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.
USO La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para usar para el tratamiento de cáncer, choque séptico, glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , hiperplasia, artritis reumatoidea, psoriasis, arterosclerosis , retinopatía, osteoartritis , endometriosis , inflamación crónica, y/o enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, choque séptico, glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , hiperplasia, artritis reumatoidea, psoriasis, arterosclerosis , retinopatía, osteoartritis , endometriosis , inflamación crónica, y/o enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere a un método de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada de cáncer, choque séptico, glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , hiperplasia, artritis reumatoidea, psoriasis, arterosclerosis, retinopatía, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica, y/o enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, en donde el método comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Los presentes compuestos son apropiados como ingredientes activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para humanos, en el tratamiento y el control de enfermedades can-cerosas y enfermedades inflamatorias.
El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.
La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los agentes activos tales como anti-IgM induzcan una respuesta celular como expresión de un marcador de superficie, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de la sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalúa por citometría de flujo usando anticuerpos específicos que reconocen el marcador.
La dosis varía según el compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.
Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo, histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr . , J. R. 1992, J. Biol . , Chem. 267, página 14535) .
Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .
Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J.) .
La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo de carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe, carcinoma de pulmón y cáncer intestinal. Otro grupo de formas preferidas de cáncer son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales, tautómeros y solvatos fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento y/o el control de una enfermedad inducida por un tumor en un mamífero, en donde en este método se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de la enfermedad particular y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo.
Se da particular preferencia al uso para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad cancerosa es un tumor sólido .
El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores del epitelio escamoso, de vejiga, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y/o de pulmón.
El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de patologías de huesos, donde la patología de huesos se origina del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden administrar al mismo tiempo que otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan para su utilidad particular contra la condición que se está tratando.
Los presentes compuestos son apropiados para combinar con agentes anticáncer. Estos conocidos agentes anticáncer incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, y otros inhibidores de la angiogénesis . Los presentes compuestos son particularmente apropiados para administrarlos al mismo tiempo como radioterapia.
"Moduladores de receptores de estrogenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrogenos con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de estrogenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , -dinitrofenilhidrazona y SH646.
"Moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona .
"Moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores de receptores de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .
"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la mitosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida , heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina , amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina , elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4- metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento O 00/50032) .
Otros ejemplos de agentes citotóxicos que son inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro- ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentafluoro-N- ( 3-fluoro-4-metoxifeni1) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y BMS188797.
Otros ejemplos de agentes citotóxicos que son inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -0-exobenci1idenchartreusina, 9-metoxi-N, -dimeti1-5-nitropirazolo [3 , 4 , 5-kl] cridin-2- (6H) ropanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-??, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5 , 5a, 6 , 8 , 8a, 9-hexohidro- furo (3 ' , 4 ' : 6 , 7) nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilen-dioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-aminopropilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [4 , 5 , 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como puede ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como puede ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2 , 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' -(3,4-diclorofeniDurea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina , ácido 4- [2-amino-4-oxo-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina , 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloxime il ) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, 11-diazatetraciclo (7.4.1.0.0) tetradeca-2 ,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2 ' -ciano-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como puede ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (ver, por ejemplo, el documento US N.° 6.069.134) .
Con preferencia, la presente invención se refiere a un método en donde la enfermedad es cáncer.
Con preferencia particular, la presente invención se refiere a un método en donde la enfermedad es cáncer, en donde la administración es simultánea, secuencial o alternativa con la administración de al menos otro agente farmacológico activo.
Los compuestos de la fórmula I descritos pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.
El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por e emplo, antraciclinas , como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans- retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a- reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa , como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N- (3-cloro-4-fluorofenil ) -7-metoxi-6- (3- morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4- fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los descritos en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 , preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citocina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos .
Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I .
Tabla 1.
Agentes de alquilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilme1amina estramustina Tiotepa ecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla-tino (Aetema) Tetraplatino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Matthey) Iproplatino BBR-3464 (Hoffmann- La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi-cina 5-Fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2-Fluorodesoxicitidina Clofarabina Metotrexato (Bioenvision) Idatrexato Irofulveno (MGI P arma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Tabla 1.
Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisoraerasa Epirrubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantrona Quinamed Irinotecano (CPT-11) (ChemGenex) 7-Etil-10- Gimatecano (Sigma- hidroxicamptotecina Tau) Topotecano Diflomotecano Dexrazoxanet (Beaufour-Ipsen) (TopoTarget) TAS-103 (Taiho) Pixantrona Elsamitrucina ( ovuspharma) (Spectrum) Análogo de J-107088 (Merck & rebecamicina Co) (Exelixis) BNP-1350 BBR-3576 (Novuspharma) (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Tabla 1.
Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 Porfiromicina (Menarini) Cianomorfolinodoxo- GPX-100 (Gem rrubicina Pharmaceuticals) Mitoxantrona (Novantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fuj isawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combretas-tatina A4 TXD 258 (Aventis) (BMS) Epotilona B (Novartis) Isohomohali- T 900607 (Tularik) condrina B T 138067 (Tularik) (PharmaMar) Criptoficina 52 (Eli ZD 6126 Lilly) (AstraZeneca) Vinflunina (Fabre) PEG-Paclitaxel Auristatina PE (Enzon) (Teikoku Hormone) AZ10992 (Asahi) BMS 247550 (BMS) ¡DN-5109 (Indena) BMS 184476 (BMS) AVLB (Prescient BMS 188797 (BMS) NeuroPharma) Taxoprexina (Protarga) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 Tabla 1.
(BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGE E) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formestaño YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed timidilato sintetasa ZD-9331 (BTG) (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquon (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Solutions) (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson farnesiltransferasa Labs) & Johnson) Ionafarnib (Schering- Alcohol perilílico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Tabla 1.
Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxirae-histona SAHA (Aton Pharma) tilb tirato (Titán) acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories) B S-275291 Inhibidores de arimastat (British (Celltech) ribonucleótido Biotech) Tezacitabina reductasa altolato de galio (Aventis) (Titán) Didox (Molecules Triapina (Vion) for Health) Agonistas/antagonistas Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) de TNF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) receptor de endotelina ZD-4054 (AstraZeneca) A Agonistas del receptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoína de ácido retinoico Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de dexosoma Oncófago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna contra Cáncer adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna Tabla 1.
JRX-2 (Immuno-Rx) anticancerígena PEP-005 (Peplin (Intercell) Biotech) Norelina (Biostar) Vacunas contra BLP-25 (Biomira) synchrovax (CTL MGV (Progenies) Inimuno) ¡ 3-Alethin Vacuna contra melanoma (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna p21- AS (GemVax) Agentes hormonales y Estrogenos Prednisona antihormonales Estrógenos conjugados Metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestra-diol Megestrol (Entre ed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi-da Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafi ina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma¬ Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Tabla 1.
Inmunógeno de G17DT R-Flur-biprofeno (inhibidor de (inhibidor de NF- gastrina, Aphton) kappaB, Encoré) Efaproxiral 3CPA (inhibidor de (Oxygenator, Allos NF-kappaB, Active Therapeutics) Biotech) PI-88 (inhibidor de Seocalcitol heparanasa, Progen) (agonista del Tesmilifeno receptor de la (antagonista de vitamina D, Leo) histamina, YM 131-I-TM-601 BioSciences) (antagonista de Histamina (agonista ADN, Trans- del receptor de Molecular) histamina H2, Maxim) Eflornitina Tiazofurina (inhibidor (inhibidor de ODC, de IMPDH, Ribapharm) ILEX Oncology) Cilengitida Ácido minodrónico (antagonista de (inhibidor de integrina, Merck KGaA) osteoclastos, SR-31747 (antagonista Yamanouchi) de IL-1, Sanofi- Indisulam Synthelabo) (estimulante de CCI-779 (inhibidor de p53, Eisai) la mTOR-cinasa, Wyeth) Aplidina (inhibidor Exisulind (inhibidor de PPT, PharmaMar) de PDE-V, Cell Rituximab Pathways) (anticuerpo CD20, CP-461 (inhibidor de Genentech) PDE-V, Cell Pathways) Gemtuzumab AG-2037 (inhibidor de (anticuerpo CD33, GART, Pfizer) Wyeth Ayerst) WX-UK1 (inhibidor del PG2 (incentivador ac ivador de de la plasminógeno, Wilex) hematopoyesis, PBI-1402 (estimulante Pharmagenesis) Tabla 1. de P , ProMetic Immunol™ (enjuague LifeSciences) bucal de Bortezomib (inhibidor triclosano, Endo) de proteasoma, Triacetil-uridina Millennium) (profármaco de SRL-172 (estimulante uridina, Wellstat) de células T, SR SN-4071 (agente Pharma) antisarcoma, TLK-286 (inhibidor de Signature la glutatión-S- BioScience) transferasa, Telik) TransMID-107™ PT-100 (agonista del (Inmunotoxina, KS factor de crecimiento, Biomedix) Point Therapeutics) PCK-3145 Midostaurina (estimulador de la (inhibidor de PKC, apoptosis, Procyon) Novartis) Doranidazol Briostatina-1 (estimulador de la (estimulante de PKC, apoptosis, Pola) GPC Biotech) CHS-828 (agente CDA-II (estimulador de citotóxico, Leo) apoptosis, Everlife) ácido trans- SDX-101 (estimulador retinoico de apoptosis, (difereneiador, Salmedix) NIH) Ceflatonina MX6 (estimulador de (estimulador de la apoptosis, apoptosis , ChemGenex) MAXIA) Apomina (estimulador de la apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Los compuestos de la fórmula I descritos y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, se pueden administrar, con preferencia, en combinación con inmunomoduladores , con preferencia, con anti-PDL-1- o IL-12.
Ensayo para la inhibición de ???e Ensayo de ???e-cinasa (IKKepsilon) Sumario El ensayo de cinasa se realiza como ensayo en placa Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para la medición con Topcount) . 1 nM de ???e, 800 nM de péptido biotinilado ???a (19-42) (biotina-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) y 10 µ? ATP (disparado con 0.3 pCi 33P-ATP/cavidad) se incuban en un volumen total de 50 µ? (10 mM de MOPS, 10 mM de acetato de Mg, 0.1 mM de EGTA, 1 mM de ditiotreitol , 0.02% de Brij35, 0.1% de BSA, 0.1% de BioStab, pH 7.5) con o sin compuesto de ensayo durante 2 horas a 30°C. La reacción se detiene con 25 µ? de EDTA 200 mM. A los 30 min a temperatura ambiente, se elimina el líquido y cada cavidad se lava tres veces con 100 µ? de solución al 0.9% de cloruro de sodio. La reacción inespecífica se determina en presencia de 3 µ? de MSC2119074 (BX-795) . La radiactividad se mide con un Topcount (PerkinElmer) . Los resultados (por ejemplo, valores de IC50) se calculan con herramientas del programa proporcionados por el departamento IT (por ejemplo, AssayExplorer, Symyx) .
Ensayo para la inhibición de TBK1 Ensayo enzimático Sumario El ensayo de cinasa se realiza como ensayo de placa Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para medición con Topcount) . 0.6 nM de cinasa de unión TA K (TBK1) , 800 nM de péptido biotinilado derivado de MELK (biotina-Ah-Ah- AKP GNKDYHLQTCCGSLAYRRR) y 10 µ? de ATP (disparado con 0.25 µ?? 33P-ATP/cavidad) se incuban en un volumen total de 50 µ? (10 mM de MOPS, 10 mM de acetato de Mg, 0.1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 0.02% de Brij35, 0.1% de BSA, pH 7.) con o sin o con compuesto de ensayo durante 120 min a 30 °C. La reacción se detiene con 25 µ? de EDTA 200 mM. Después de 30 min a temperatura ambiente, se elimina el líquido y cada cavidad se lava tres veces con 100 µ? de solución al 0% de cloruro de sodio. La reacción inespecífica se mide en presencia de 100 nM de estaurosporina . La radiactividad se mide en un Topcount (PerkinElmer) . Los resultado (por ejemplo, valores de IC5o) se calculan con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de IT (por ejemplo, AssayExplorer, Symyx) .
Ensayo celular Inhibición de dosis-respuesta de fosfo-IRF3 @ Ser 386 cell/MDAMB468/l H/PHOS/lMAG/pIRF3 1. Alcance A pesar de que TBK1 e ???e son conocidas sobre todo como sustancias clave en la respuesta inmune innata, recientes conocimientos remiten a un papel para TBK1 e ? ?e en la transformación oncogénica inducida por Ras. TBK1 fue identificada como efector de RalB en vías del factor de intecambio de nucleótidos de guanina de tipo Ras (Ral) (GEF) , que es necesaria para la transformación inducida por Ras. TBK1 activa directamente IRF3 , que se homodimeriza con la fosforilación y se traslada hacia el núcleo donde activa procesos que están relacionados con la inflamación, la inmunorregulación, la supervivencia celular y la proliferación.
Este ensayo se desarrolló para evaluar la eficacia / la fuerza de los compuestos de inhibidores de ????/???e sobre la base de la detección inmunocitoquímica de fosfo-IRF3 localizado en el núcleo, un blanco directo hacia TBK1.
El tratamiento con poliinosina-ácido policitidílico (poli(I:C), un análogo sintético de ARN bicatenario (dsARN) , un modelo de molécula que está relacionada con infección viral y que es reconocida por el receptor tipo Toll 3 (TLR3), se usa para inducir la actividad de ????/???e y la fosforilación de IRF3 en Ser386. 2. ENSAYO - RESEÑA Día 1: se desprenden células MDA-MB-468 con HiQ-Tase, se cuentan y se siembran en una placa de 384 cavidades con superficie TC y piso transparente con una densidad de 10 000 células por cavidad en un volumen total de 35 µ? de medio completo. Alternativamente, se siembran las células directamente de tubitos de vidrio congelados a baja temperatura.
Día 2 : las células se pretratan antes de la estimulación de poli(I:C) durante 1 h con compuestos inhibidores. Después de 2 h de incubación con poli(I:C), las células se fijan en (para) formaldehído (PFA) y se permeabilizan con metanol (MeOH) . Las células luego se bloquean y se incuban con un anticuerpo anti-pIRF3 a 4°C durante la noche.
Día 3: el anticuerpo primario se lava, se añade un Alexafluoro488 conjugado secundario, las células se tiñen contrastando con yoduro de propidio, seguido de toma de imagen en un IMX Ultra High Content Reader. 3. Reactivos, materiales Células : ATCC HTB 132, Burger Lab (MP-CB 2010-327 o MDA-MB-468 / 10) Medio de plaqueado = medio de cultivo : RPMI 1640, Invitrogen # 31870 10% de FCS, Invitrogen # 10270-106 2 mM de Glutamax, Invitrogen #35050-038 1 mM de piruvato de sodio, Invitrogen # 11360 1% de pen / estrep 37°C, 5% de C02 Placas : placas de cultivo celular con fondo de 384 cavidades con fondo negro / transparente, Falcon #35 3962 o Greiner #781090 Subcultivo: HiQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01 otros reactivos: Poli(I:C) (LMW) , Invitrogen # tlrl-picw (preparar 20 mg/ml de solución madre en PBS estéril, desnaturalizar durante 30 min a 55°C en baño de agua, enfriar lentamente hasta temperatura ambiente, almacenar en alícuotas a -20°C) Inhibidor de referencia: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50 : 200-800 nM) Control de inhibición: 10 µ? de MSC2119074A-4 = BX-795 control neutro: 0.5% de DMSO una curva de dosis-respuesta de 10 puntos con MSC2119074A-4 = BX-795 está contenido en cada ensayo Hepes, Merck #1.10110 PBS lx DPBS, Invitrogen # 14190 Formaldehído (sin metanol, 16%, calidad EM ultrapura) , Polysciences # 18814 (almacenamiento TA) , concentración final . : 4% Metanol, Merck # 1.06009.1011 (prerrefrigerado -20 °C) Suero de cabra, PAA # B15-035 (almacenamiento a 4 °C, a largo plazo -20 °C) , concentración final.: 10% BSA (sin IgG ni proteasa, 30%) , US-Biological # A1317 (almacenamiento 4°C, a largo plazo -20 °C) , concentración final: 2% Tween 20 Detergens, Calbiochem # 655204 (almacenamiento TA) , (preparar la solución madre al 10% en agua; concentración final: 0.1%) MAK de conejo anti-pIRF-3, Epitomics # 2526-B (almacenamiento -20°C) , concentración final: 1:2000 en PBS / 2% de BSA Alexa fluoro de cabra anticonejo 488, Invitrogen # A11034 o # A11008 (almacenamiento 4°C, en la oscuridad) , concentración final: 1:2000 en PBS / 2% de BSA / 0.1% de Tween Yoduro de propidio (PI) , Fluka # 81845, 1 mg/ml en H20 (almacenamiento 4°C, en la oscuridad), concentración final: 0.2 ug/ml 4. Procedimiento Sembrar 10 000 células/cavidad/35 µ? de RPMI completo + 10% de FCS en placas de cultivo celular con fondo de 384 cavidades con fondo negro / transparente Incubar durante 2 h a temperatura ambiente en el banco, seguido por posterior incubación durante 22 h a 37°C, 5% de C02 y 90 de rH Tratamiento de compuesto: añadir 5 µ? de compuestos prediluidos, estándar o reactivos de control (concentrado 8 veces) Dilución de soluciones madre de DMSO en 20 mM de Hepes pH 7.2; concentración final de DMSO: 0.5% Dilución en serie del compuesto proveniente de 10 mM de solución madre (Remp) 10 pasos, 3.16 veces en DMSO 30 µ? 9.49 µ? 3 µ? 0.95 µ? 0.3 µ? 0.095 µ? 0.03 µ? 0.0095 µ? 0.003 µ? 0.00905 µ? Incubar durante 60 minutos a 37°C, 5% de C02 y 90% de rH Tratamiento de estimulación: añadir en todas las cavidades salvo en los controles no estimulados 10 µ? de poli(I:C), de modo de lograr una concentración final de 100 µg/pll (solución madre 20 mg/ml —>1:40 en PBS) (concentrado 5 veces) 120 minutos a 37°C, 5% de C02 y 90% rH Filtrar el sobrenadante completamente por succión * Fijar las células: añadir 100 µ? de paraformaldehído al 4% en PBS Incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente # Lavar 3 x con 80 µ? de PBS (Tecan Powerwasher) , filtrar el sobrenadante completamente por succión Colocar la placa sobre hielo Permeabilizar las células: añadir rápidamente 100 µ? de MeOH enfriado a -20°C (prerrefrigerar el recipiente de depósito) Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente o a 4°C * Lavar una vez con 80 µ? de PBS (Tecan Powerwasher) , filtrar el sobrenadante completamente por succión Bloquear la unión inespecífica: añadir 30 µ? de suero de cabra al 10% en PBS / 2 % de BSA Agitar en el Multidrop Combi (17 segundos) Incubar durante 60 minutos a 37 °C Filtrar el sobrenadante completamente por succión Coloración primaria: añadir diluidos 25 µ? de anticuerpo primario 1:2000 en PBS / 2% de BSA Agitar en el Multidrop Combi (17 segundos) Incubar durante la noche a 4°C 3x con 80 µ? PBS waschen (Tecan Powerwasher) , filtrar el sobrenadante completamente por succión Coloración secundaria y tinción del núcleo: 25 µ? de anticuerpo secundario (1:2000) y añadir 0 g/ml de yoduro de propidio en PBS / 2% de BSA / 0.1% de Tween Agitar en el Multidrop Combi (17 segundos) Incubar durante 75 minutos a 37 °C Lavar 3 x con 80 µ? de PBS (Tecan Powerwasher) , filtrar el sobrenadante completamente por succión Añadir 80 µ? de PBS en todas las cavidades Obturar las placas con sellado adhesivo transparente Toma de imagen en el IMX Ultra (Metaexpress 3.1. ajustes de barrido TBK_10x_pin8 ) Análisis de imágenes (Metaexpress 3.1. <puntaje celular >, puntaje celular TBK1) Análisis de datos y reporte con Explorer de ensayo Condiciones de HPLC/MS : Columna: Chromolith SpeedROD RP-18ef 50-4.6 Gradiente: A : B = 96:4 a 0:100 4% de B ? 100% de B: 0 min a 2.8 min 100% de B: 2.8 min a 3.3 min 100% de B ? 4% de B: 3.3 min a 4 min Tasa de flujo: 2.4 ml/min Eluyente A: agua + 0.05% de ácido fórmico Eluyente B: acetonitrilo + 0.04% de ácido fórmico Longitud de onda: 220 nm Espectroscopia de masa: modo positivo RMN XH: constante de acoplamiento J [Hz] .
E emplos Síntesis de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina 1 4-dioxano, Cul TEA.
Etapa 1: 2-Trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] piridina 2-Brompiridin-3-ol (400 g, 2. mol) se disuelve en 1.4-dioxano (4 1, 46.76 mol). Se añaden etinil-trimetil-silano (248.37 g, 2.53 mol), yoduro de cobre (I) (43.78 g, 0.23 mol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (80.8 g, 0.11 mol) . La mezcla se agita durante 15 min a 20°C. A la solución de reacción se añade trietilamina (697.90 g, 6.9 mol) durante 20 min. La mezcla se agita durante 4 h a 50°C, se enfría hasta temperatura ambiente durante 14 h y se evapora. El residuo se disuelve en 6 1 de acetato de etilo, se filtra y luego la capa orgánica se extrae con agua, se lava con salmuera, luego se separa y se seca sobre Na2S04. El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío. El producto se aisla por cromatografía con éter ter-butilmetílico ; rendimiento: 268 g de 2-trimetilsilanil-furo [3, 2-b]piridina; HPLC/MS : 2.60 min, [ +H] = 192; RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (dt, J = 18,8, 9,4 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 0,25 (s, 9H) .
Etapa 2: 4-óxido de 2-trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] piridina 2-Trimetilsilanil-furo [3 , 2-b]piridina (268 g, 0.14 mol) se disuelve en diclorometano (3 1) y se agita a 0 - 5°C. A la solución se añade ácido 3-cloroperbenzoico durante 30 min, se agita durante 1 h y se calienta hasta temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla de reacción se extrae con solución de NaHC03 y agua. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S0 . El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío; rendimiento: 296 g de 4-óxido de 2-trimetilsilanil- furo [3, 2-b] piridina; HPLC/MS: 2.0 min, [M+H] = 208; RMN XH (400 MHz , CDCl3) d [ppm] 7,97 (d, J = 6 , 3 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,92 (dt, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H) , 0, 15 (s, 9H) .
Etapa 3: 7-Cloro-2-trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] piridina El 4-óxido de 2-trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] piridina (296 g, 0,14 mol) se disuelve en tolueno (100 mi, 9.44 mol) y se añade gota a gota a POCl3 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a 95°C, luego el solvente se evapora. El residuo se disuelve en éter terc-butilmetílico, se extrae con solución de NaHC03 y agua. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04. Después de filtrar y eliminar el solvente al vacío, se aisla 7-cloro-2-trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] iridina; rendimiento: 230 g 7-cloro-2-trimetilsilanil-furo [3, 2-b] piridina; HPLC/MS: 2,65 min, [M+H] = 226; RMN XH 400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 0,37 (s, 9H) .
Etapa 4: 7-Cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina 7-Cloro-2-trimetilsilanil-furo [3 , 2-b] piridina (185 g, 0,23 mol) se disuelve en ACN bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se añaden KF (47.6 g, 0.82 mol) y yodosuccinimida (553,1 g, 0,25 mol) . La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 14 h y luego se enfría hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añade éster etílico de ácido acético (5 1) y agua (5 1) . La capa orgánica se separa, se lava con solución de tiosulfato de sodio (5 1) , luego se extrae con solución de NaHC03 y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04. El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío; rendimiento: 133 g 7-cloro-2-yodo-furo [3, 2-b] piridina; HPLC/MS : 2,34 min, [M+H] = 280; RMN JH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,44 (d, J = 5 , 3 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,44 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 1H) .
Síntesis de 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo Etapa 1: 5-Bromo-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo A una solución de tetrahidro-piran-4-ol (3,3 g, 33,0 mmol) en DMF (60 mi) a 0°C se añade hidruro de sodio (1.4 g, 33,0 mmol). 5-Bromo-2-fluoro-benzonitrilo (5,5 g, 27,5 mmol) en DMF (30 mi) se añade gota a gota a 0°C. La reacción se agita a 45°C durante 16 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se neutraliza vertiendo la reacción en agua (500 mi) . El precipitado se filtra y se seca al vacío; rendimiento: 6,8 g 5-bromo-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,27 min, [M+H] = 283.
Etapa 2: 2- (Tetrahidro-piran-4-iloxi ) -5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzonitrilo A una solución de 5-bromo-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo (6,7 g, 19 mmol) en 1,4-dioxano (70 mi) se añade bis (pinacolato) diboro (7,3 g, 28,6 mmol), acetato de potasio (5,6 g, 57,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (778,4 mg, 0,95 mmol). La mezcla se calienta hasta 90 °C durante 4 h y luego se neutraliza con agua (50 mi) , seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sodio sulfato. El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío. El producto se purifica por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo); rendimiento: 5,6 g de 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,553 min, [M+H] = 330. 5- [2- (4-Morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "Al" ) Etapa 1: 7-Cloro-2- (4-morfolin-4-il-fenil ) -furo [3 , 2- b] iridina 7-Cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina (100 mg, 0,36 mmol) y ácido 4-morfolinofenilborónico (77,8 mg, 0,38 mmol) se disuelven en 1.4-dioxano (2 mi) . Carbonato de potasio (0,15 g) y agua (0,25 mi) se añaden bajo nitrógeno. Diciclohexil-(21 , 61 -dimetoxi-bifenil-2-il) -fosfano y acetato de paladio (II) se añaden y la mezcla se agita durante 3 h a 100°C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y el solvente se elimina por evaporación. El producto se aisla por cromatografía; rendimiento: 92 mg de 7-cloro-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -furo [3, 2-b] iridina; HPLC/MS : 2,411 min, [ +H] = 315.
Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos: 7-cloro-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y 4- [3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] morfolina ; HPLC/MS: 2,45 min, [M+H] = 315; 4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -N-etil-N- (2-metoxi-etil) -benzamida a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y N-etil-N- (2-metoxi-etil ) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzamida; HPLC/MS : 2,18 min, [M+H] = 359; 7-cloro-2- (4-metoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 4- metoxifenilborónico; HPLC/MS : 2,55 min, [M+H] = 260; 7-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 2-metoxibencenborónico; HPLC/MS: 2,65 min, [M+H] = 262; 7-cloro-2- (3-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y ácido 3-metoxifenilborónico; HPLC/MS: 2,70 min, [M+H] = 262; 3- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -N-etil-N- (2-metoxi-etil) -benzamida a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y N-etil-N- (2-metoxi-etil ) -3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzamida; HPLC/MS: 2,19 min, [M+H] = 359; éster etílico de ácido 4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -benzoico a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico; HPLC/MS: 2,89 min, [M+H] = 302; 7-cloro-2- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -furo [3 , 2-b] iridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y 1- (2-metoxi-etil) -4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol; HPLC/MS: 2,90 min, [M+H] = 278; 7-cloro-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -furo [3,2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y l-metil-4- [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina; HPLC/MS : 1,57 min, [M+H] = 328; 7-cloro-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridina a partir de 7-Cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y l-metil-4-[4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fen l] -piperazina; HPLC/MS : 1,51 min, [M+H] = 328; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,72 (1 H, d, J =6,4 Hz) , 8,08 (2 H, d, J= 9,0Hz), 7,87 (1 H, d, J =6,4Hz), 7,73 (1 H, S) , 7,23 (2 H, d, J =9,lHz), 4,16 (2 H, d, J =11,0 Hz) , 3,62 (2 H, d, J =9,1 Hz) , 3,26 (4 H, m) ; éster ter-butílico del ácido 4- [4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico a partir de éster ter-butílico de ácido 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y 4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxa-borolan-2-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico; HPLC/MS : 2,507 min, [M+H] = 403; éster ter-butílico de ácido 4- [4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -2-metoxi-benzoil] -piperazin-l-carboxílico a partir de 7-cloro-2-yodo-f ro [3 , 2-b] piridina y éster ter-butílico de ácido 4- [2-metoxi-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoil] -piperazin-l-carboxílico; HPLC/MS: 2,40 min, [M+H] = 472; éster metílico de ácido 4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -2-metoxi-benzoico a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y éster pinacólico de ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico; HPLC/MS: 2,425 min, [M+H] = 318; 2- (lH-benzoimidazol-4-il) -7-cloro-furo [3 , 2-b] piridina a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 1H-bencimidazol-4-ilborónico; HPLC/MS: 1,843 min, [M+H] = 270; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 9,82 (1 H, s) , 8,72 (1 H, d, J 5,6), 8,26 (1 H, d, J 7,0), 8,15 (1 H, s) , 8,08 (1 H, dd, J 8,3, 0,8), 7,79 (2 H, m) ; 5- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a partir de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y éster pinacólico del ácido 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-5-borónico; HPLC/MS: 1,755 min, [M+H] = 286; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,73 (1 H, d, J 6,3), 7,90 (1 H, d, J 6,3), 7,84 (2 H, m) , 7,72 (1 H, d, J 1,6), 7, 18 (1 H, d, J 7,7, 4,0).
Etapa 2: 5- [2- (4-Morfolin-4-il-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ("Al") El compuesto del título se obtiene de 7-cloro-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -furo [3, 2-b] iridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo usando el mismo método descrito en la etapa 1 para 7-cloro-2- (4-morfolin-4-il-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina ; rendimiento: 67 mg 5- [2- (4-morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,26 min, [M+H] = 482; H RM (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,74 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,64 (d, J= 2,4 Hz , 1H) , 8,58 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,09 (t, J =5,9 Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,68 (d, J= 10,6 Hz, 2H) , 7,17 (d, J= 9,1 Hz , 2H) , 5,08 - 4,98 (m, 1H) , 3,99 - 3,92 (m, 2H) , 3,83 - 3,78 (m, 4 H) , 3,67 - 3,58 (m, 2 H) , 3,43 - 3,35 (m, 4 H) , 2,18 - 2,09 (m, 2 H) , 1,86 - 1,77 (m, 2 H) .
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga: 5- [2- (3-Morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "A2" ) a partir de 7-cloro-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b]piridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,45 min, [M+H] = 482; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,88 (d, J =6,4 Hz, 1H) , 8,76 (d, J =2,4 Hz , 1H) , 8,59 (dd, J =9,0, 2,4 Hz , 1H) , 8,25 (d, J" =6,4 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,88 (d, J" =8,0 Hz , 1H) , 7,75 (d, J =7,8 Hz , 1H) , 7,68 (d, J" =9,2 Hz, 1H) , 7,58 -7,52 (m, 1H) , 7,37 - 7,31 (m, 1H) , 5,10 - 4,97 (m, 1H) , 4,01 - 3,93 (m, 2H) , 3,92 - 3,87 (m, 4H) , 3,67 - 3,59 (m, 2H) , 3,42 - 3,35 (m, 4H) , 2,16 - 2,09 (m, 2H) , 1,87 - 1,77 (m, 2H) ; 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3,2-b] piridin-2-il}-N-etil-N- (2-metoxi-etil ) -benzamida ( "A3" ) a partir de 4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -N-etil-N- (2-metoxi-etil ) -benzamida y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,20 min, [M+H] = 526; XH RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) d [ppm] 8,91 (d, J= 6,3 Hz , 1H) , 8,68 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 8,64 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,29 - 8,23 (m, 3H) , 8,04 (s, 1H) , 7,69 (t, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 5,10 - 4,98 (m, 1 H) , 4,00 - 3,91 (m, 2 H) , 3,70 - 3,59 (m, 4H) , 3,58 - 3,17 (m, 7H) , 2,20 -2,07 (m, 2H) , 1,86 - 1,75 (m, 2H) , 1,16 (d, J" =57,6Hz, 3H) ; éster etílico de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- ( etrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico ( "A4" ) a partir de éster etílico de ácido 4- ( 7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -benzoico y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,64 min, [ +H] = 369; 2H RM (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,94 (d, J" = 6,3 Hz, 1H) , 8,69 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 8,64 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,34 (d, 2H) , 8,28 (d, 1H) , 8,21 (d, J" = 1,7 Hz, 2H) , 8,13 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 5,09 - 5,00 (m, 1H) , 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,99 - 3,92 (m, 2H) , 3,66 - 3,58 (m, 2H) , 2,17 - 2,09 (m, 2H) , 1,85 - 1,77 (m, 2H) , 1,43 -1,35 (m, 3H) ; 5- [2- (2-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "A5" ) a partir de 7-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,33 min, [M+H] = 427; xH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,89 (d, J = 6 , 3 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,64 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,24 (d, J" = 6,4 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz , 1H) , 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,67 - 7,62 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 7,6 Hz , 1H) , 5,09 - 5,01 (m, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 3,95 - 3,89 (m, 2H) , 3,65 - 3,57 (m, 2H) , 2,15 - 2,09 (m, 2H) , 1,82 - 1,73 (m, 2H) ; 5- [2- (3-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -benzonitrilo ( "A6" ) a partir de 7-cloro-2- ( 3-metoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS : 2,48 min, [M+H] = 427; ?? RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,72 (d, J" = 2,4 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J" = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J" = 8,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,10 - 4,99 (m, 1H) , 3,96 - 3,94 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 1H) , 3,64 - 3,58 (m, 2H) , 2,15 - 2,08 (m, 2H) , 1,82 -1,75 (m, 2H) ; 5- [2- (4-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -benzonitrilo ( "A7" ) a partir de 7-cloro-2- (4-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,23 min, [M+H] = 427; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di ) d [ppm] 8,83 (d, J" = 6,3 Hz , 1H) , 8,67 (d, J" = 2,4 Hz , 1H) , 8,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,19 - 8,12 (m, 3H) , 7,83 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,21 (d, 2H) , 5,09 - 4,98 (m, 1H) , 3,96 - 3,92 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,62 - 3,58 (m, 1H) , 2,15 - 2,08 (m, 2H) , 1,81 - 1,75 (m, 2H) ; 5-{2- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -furo [3 , 2-b] piridin-7-il }-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "A8" ) a partir de 7-cloro-2- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -furo [3 , 2-b] piridina y 2- (Tetrahidro-piran-4-iloxi ) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzonitrilo; HPLC/MS: 1,89 min, [M+H] = 445; ? R N (400 MHz , DMSO-de/TFA-di ) d [ppm] 8,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 8,67 - 8,63 (tn, 2H) , 8,59 (dd, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 5, 08 - 4,98 (m, 1H) , 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,01 - 3,89 (m, 2H) , 3,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,67 - 3,59 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,19 - 2,07 (m, 2H) , 1,87 - 1,74 (m, 2H) . 5- {2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-7-il } -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "A9" ) a partir de 7-cloro-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] furo [3 , 2-b] piridina y 2- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -5 (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 1,65 min, [M+H] = 495; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,81 (d, J" = 6,4 Hz, 1H) , 8,71 (d, J" = 2,4 Hz , 1H) , 8,50 (dd, J" = 9,1, 2,4 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 6,4 Hz , 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J" = 9,3 Hz , 1H) , 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J" = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 5,03 - 4,89 (m, 1H) , 4,01 (d, J = 13,0 Hz, 2H) , 3,93 - 3,80 (m, 2H) , 3,64 - 3,48 (m, 4H) , 3,29 - 3,06 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H) , 2,12 -1,99 (m, 2H) , 1,80 - 1,67 (m, 2H) ; 5- {2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-7-il} -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ("A10") a partir de 7-cloro-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzonitrilo; HPLC/MS: 1,59 min, [M+H] = 495; ? RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,77 (1 H, d, J 6,3), 8,65 (1 H, d, J 2,4), 8,57 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,09 (3 H, dd, J 19,1, 7,7) , 7,73 (2 H, m) , 7,24 (2 H, d, J 9,1), 5,04 (1 H, tt, J 7,8, 3,8) , 4,14 (2 H, t, J 23,6), 3,93 (2 H, m) , 3,61 (4 H, ddd, J 11,3, 8,5, 2,9) , 3,21 (4 H, d, J 9,2), 2,92 (3 H, s) , 2,11 (2 H, m) , 1,77 (2 H, dtd, J 12,4, 8,2, 3,9) ; éster ter-butílico de ácido 4- (4- { 7- [3-ciano-4- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -2-metoxi-benzoil) -piperazin-l-carboxílico ("All") a partir de éster ter-butílico de ácido 4- [4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -2-metoxi-benzoil] -piperazin-l-carboxílico y 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,44 min, [M+H] = 639; ¾ RM (500 MHz, DMSO-d6/TFA-dx) d [ppm] 8,59 (1 H, d, J 5,1), 8,55 (1 H, d, J 2,4), 8,44 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 7,87 (1 H, s) , 7,66 (4 H, m) , 7,39 (1 H, d, J 7,8), 4,97 (1 H, m) , 3,96 (3 H, s) , 3,89 (2 H, m) , 3,58 (4 H, m) , 3,43 (4 H, s) , 3,17 (2 H, m) , 2,07 (2 H, m) , 1,72 (2 H, m) , 1,41 (9 H, s) ; éster metílico de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il}-2-metoxi-benzoico ("A12" ) a partir de éster metílico de ácido 4- (7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -2-metoxi-benzoico y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 2,413 min, [M+H] = 485; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,93 (1 H, d, J 6,3), 8,73 (1 H, d, J 2,4), 8,59 (1 H, dd) , 8,28 (1 H, d, J 6,4), 8,17 (1 H, s) , 7,88 (2 H, m) , 7,82 (1 H, dd, J 8,0, 1,4), 7,65 (1 H, d, J 9,2), 5,03 (1 H, m) , 4,04 (3 H, s) , 3,96 (2 H, m) , 3,87 (3 H, s), 3,63 (2 H, m) , 2,13 (2 H, m) , 1,82 (2 H, m) ; 5- [2- (lH-benzoimidazol-4-il) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ( "A13" ) a partir de 2- ( lH-benzoimidazol-4-il ) -7-cloro-furo [3 , 2-b]piridina y 2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo; HPLC/MS: 1,975 min, [M+H] = 437; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 9,73 (1 H, s) , 8,91 (1 H, d, J 6,2), 8,65 (1 H, d, J 2,4), 8,56 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,24 (2 H, dd, J 7,0, 3,2), 8,20 (1 H, s) , 8,06 (1 H, d, J 8,2), 7,74 (1 H, dd, J 13,6, 5,6), 7,59 (1 H, d, J 9,2), 4,95 (1 H, tt, J 7,7, 3,8), 3,88 (2 H, m) , 3,55 (2 H, m) , 2,05 (2 H, m) , 1,74 (2 H, m) ; 5- [2- (2-OXO-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-il) -furo [3,2-b] piridin-7-il] -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ("A14") a partir de 5- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y ( tetrahidro-piran-4-iloxi) (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzonitrilo; HPLC/MS: 1,811 min, [M+H] = 453; ?? RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ppra] 8,79 (1 H, d, J 6,4), 8,64 (1 H, d, J 2,3), 8,58 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,13 (1 H, d, J 6,4), 7,86 (1 H, dd, J 8,2, 1,6), 7,83 (1 H, s) , 7,76 (1 H, d, J 1,5), 7,69 (1 H, dd, J 5,4, 3,9), 7,21 (1 H, t, J 6,6), 5,04 (1 H, tt, J 7,8, 3,8), 3,96 (2 H, m) , 3,64 (2 H, m) , 2,14 (2 H, m) , 1,82 (2 H, m) .
Síntesis de 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -N- (2-metilamino-etil) -benzamida ("A15") Etapa 1: 4-{7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -benzoico ( "A16a" ) Una solución de éster etílico de ácido 4- { 7- [3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il }-benzoico (1,6 g, 3,42 mmol) en 50 mi de etanol y NaOH 1 M (20 mL, 40,0 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 14 h.
El etanol se elimina al vacío y la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca durante 16 h; rendimiento: 1,4 g de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico; HPLC/MS: 2,12 min, [M+H] = 441; *H RMN (400 MHz, DMSO-dg/TFA-dJ d [ppm] 8,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,55 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,19 (d, J" = 6,4 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,01 (s, 1H) , 7,61 (d, J" = 9,2 Hz , 1H) , 5,01 - 4,91 (m, 1H) , 3,94 - 3,84 (m, 2H) , 3,61 - 3,50 (m, 2H) , 2,13 - 2,00 (m, 2H) , 1,80 - 1,66 (m, 2H) .
El siguiente compuesto se obtiene de forma análoga ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -2-metoxi-benzoico a partir de éster metílico de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b] piridin-2-il } -2-metoxi-benzoico; HPLC/MS : 2,136 min, [M+H] = 471.
Etapa 2: éster ter-butílico de ácido [2- (4-{ 7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] furo [3 , 2b] piridina-2-il } -benzoilamino) -etil] -metil-carbámico ( "A16" ) Ácido 4- {7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3, 2-b] iridin-2-il } -benzoico (100 mg, 0,23 mmol) y éster ter-butílico de ácido N- (2-aminoetil) -N-metil carbámico (47,5 mg, 0,27 mmol) se disuelven en DMSO (2 mi). Cloruro de N- ( 3-dimetilaminopropil ) - ' -etilcarbodiimida (DAPECI) (87,0 mg, 0,45 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt) (34,8 mg, 0,15 mmol) y N-metilmorfolina (49,9 µ?, 0,45 mmol) se añaden a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El DMSO se evapora y el producto se aisla por cromatografía; rendimiento: 61 mg de éster ter-butílico de ácido [2- (4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoilamino) -etil] -metil-carbámico; HPLC/MS : 2,37 min, [M+H] = 597; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,84 (d, J = 6,5 Hz , 1H) , 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,55 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H) , 8,25 - 8,17 (m, 3H) , 8,11 - 7,97 (m, 3H) , 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 5,02 - 4,87 (m, 1H) , 3,96 - 3,81 (m, 2H) , 3,65 -3,49 (m, 3H) , 3,47 - 3,29 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,10 - 2,02 (m, 2H) , 1,79 - 1,70 (m, 2H) , 1,28 (s, 9H) .
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga: 5-{ 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-carbonil) -fenil] -furo [3,2-b] piridin-7-il } -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo ("A17") a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il }-benzoico y 1-metil-piperazina; HPLC/ S : 1,60 min, [M+H] = 523; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,91 (dd, J = 6,3, 2,9 Hz, 1H) , 8,67 (t, J = 2,5 Hz , 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 8,30 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) , 8,26 (dd, J = 6,3, 2,6 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,78 - 7,73 (m, 2H) , 7,66 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H) , 5,09 - 4,96 (m, 1H) , 4,55 (d, J = 119,7 Hz, 1H) , 4,03 - 3,77 (m, 3H) , 3,70 - 3,33 (m, 6H) , 3,21 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,17 - 2,07 (ra, 2H) , 1,88 - 1,76 (m, 2H) ; 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il }-benzamida ( "A18" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y amoníaco; HPLC/MS 1,96 min, [M+H] = 440; ? RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,92 - 8,88 (m, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,62 (dd, 1H) , 8,32 - 8,23 (m, 3H) , 8,18 (d, 2H) , 8,06 (dd, 1H) , 7,68 (dd, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,07 - 4,97 (m, 1H) , 4,02 - 3,91 (m, 2H) , 3,69 - 3,57 (m, 2H) , 2,19 -2,09 (m, 2H) , 1,89 - 1,77 (m, 2H) ; 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -N-metil-benzamida ( "A19" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y metilamina; HPLC/MS: 2,04 min, [M+H] = 454; XK RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,89 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H) , 8,68 (t, 1H) , 8,62 (dd, 1H) , 8,28 (d, 2H) , 8,24 (dd, 1H) , 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 1,9 Hz , 1H) , 7,67 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H) , 5,07 - 4,99 (m, 1H) , 4,01 -3,90 (m, 2H) , 3,68 - 3,59 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,18 - 2,08 (m, 2H) , 1,89 - 1, 74 (m, 2H) ; 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il}-N-etil-benzamida ( "A20" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y etilamina ; HPLC/ S: 2,13 min, [M+H] = 468; H RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ pm] 8,87 (dd, J = 6,3, 2,0 Hz, 1H) , 8,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,60 (dd, 1H) , 8,27 (d, 2H) , 8,23 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,01 (d, J = 2,5 Hz , 1H) , 7,64 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H) , 5,07 - 4,97 (m, 1H) , 4,03 - 3,93 (m, 2H) , 3,67 - 3,58 (m, 2H) , 3,41 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 2,17 - 2,09 (m, 2H) , 1,90 - 1, 76 (m, 2H) , 1, 22 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ; N- (2-ter-butoxi-etil) -4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b] iridin-2-il } -benzamida ("A21") a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y 2-ter-butoxi-etilamina; HPLC/MS: 2,34 min, [M+H] = 540; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,90 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 1H) , 8,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,62 (dd, 1H) , 8,29 (d, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H) , 8,25 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H) , 5,07 - 5,00 (m, 1H) , 4,00 - 3,92 (m, 2H) , 3,70 - 3,59 (m, 3H) , 3,56 - 3,49 (m, 2H) , 3,49 - 3,41 (m, 2H) , 2,17 - 2,07 (m, 2H) , 1,88 - 1,77 (m, 2H) , 1,18 (s, 9H) ; 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] b] iridin-2-il}-N- (2-metoxi-etil) -benzamida ( "A22 a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) - fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y 2-metoxi- etilamina; HPLC/MS : 2,08 min, [M+H] = 498; XH RM (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,88 (dd, J" = 6,3, 1,3 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,61 (dd, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,24 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz , 1H) , 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,03 (d, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,66 (dd, 1H) , 5,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 4,05 - 3,91 (m, 2H) , 3,69 - 3,61 (m, 2H) , 3,56 (s, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 2,20 - 2,08 (m, 2H) , 1, 88 - 1,79 (m, 2H) ; 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2- b] piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida ( "A23" ) a partir de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) - fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y dimetilamina ; HPLC/MS: 2,08 min, [M+H] = 468; XH RM (500 MHz , D SO-dg/TFA-di) d [ppm] 8,89 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,63 (dd, 1H) , 8,30 - 8,21 (m, 3H) , 8,01 (d, J" = 1,5 Hz, 1H) , 7,71 - 7,64 (m, 3H) , 5,07 -4,98 (m, 1H) , 4,03 - 3,93 (m, 2H) , 3,68 - 3,60 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,19 - 2,08 (m, 2H) , 1,88 - 1,77 (m, 2H) ; 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3,2-b] iridin-2-il}-N-etil-N-metil-benzamida ( "A24" ) a partir de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y etil-metil-amine ; HPLC/MS: 2,17 min, [M+H] = 482; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,90 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,31 -8,23 (m, 3H) , 8,03 (d, 1H) , 7,72 - 7,61 (m, 3H) , 5,12 - 4,98 (m, 1H) , 4,00 - 3,92 (m, 2H) , 3,67 - 3,58 (m, 2H) , 3,42 (d, J = 130,1 Hz, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,19 - 2,09 (m, 2H) , 1,88 -1,75 (m, 2H) , 1,17 (t, J = 40,6 Hz, 3H) ; 4-{7- [3-c ano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo[3, 2-b] iridin-2-il}-N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-benzamida ( "A25" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il}-benzoico y 2-metilamino-etanol; HPLC/MS: 1,89 rain, [M+H] = 498; ?? RMN (500 MHz , DMSO-dg/TFA-dx) d [ppm] 8,80 (dd, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H) , 8,62 - 8,51 (m, 2H) , 8,22 - 8,12 (m, 3H) , 7,92 (s, 1H) , 7,65 - 7,52 (m, 3H) , 5,00 - 4,89 (m, 1H) , 3,94 -3,82 (m, 2H) , 3,65 (s, 1H) , 3,59 - 3,46 (m, 4H) , 3,28 (s, 1H) , 2,97 (d, J = 26,3 Hz , 3H) , 2,10 - 1,99 (m, 2H) , 1,79 -1,68 (m, 2H) ; 4- { 7- [3-ciano-4- ( tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3,2-b] iridin-2-il}-N- (2-metoxi-etil) -N-metil-benzamida ("A26") a partir de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il } -benzoico y ( 2-metoxi-etil ) -metil-amina; HPLC/MS: 2,11 min, [M+H] = 512; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,90 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H) , 8,67 (dd, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H) , 8,32 - 8,22 (m, 3H) , 8,02 (s, 1H) , 7,71 - 7,63 (m, 3H) , 4,04 - 3,88 (m, 2H) , 3,77 - 3,59 (m, 5H) , 3,56 -3,42 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 2,21 - 2,06 (m, 2H) , 1, 92 - 1, 75 (m, 2H) ; 3-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b]piridin-2-il}-N-etil-N- ( 2-metoxi-etil ) -benzamida ( "A26a" ) XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,92 (d, J = 6,3 Hz , 1H) , 8,70 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 8,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,3 Hz , 2H) , 8,22 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,71 (d, J" = 8,9 Hz, 2H) , 7,62 (d, J" = 6,9 Hz, 1H) , 5,09 -5,00 (m, 1H) , 3,99 - 3,91 (m, 2H) , 3,66 - 3,13 (m, 11H) , 2,16 - 2,08 (m, 2H) , 1,85 - 1,73 (m, 2H) , 1,25 - 1,07 (m, 3H) ; 4-{ 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il}-N- (2-dimetilamino-etil) -benzamida ("A27") a partir de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -benzoico y NI , l-dimetil-etan-1 , 2-diamina ; HPLC/MS: 1,66 min, [M+H] = 511; XH RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-dJ d [ppm] 8,91 (dd, J = 6,3, 2,9 Hz, 1H) , 8,69 (d, J = 2,3 Hz , 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 8,33 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H) , 8,26 (dd, J = 6,3, 2,6 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 9,1, 3,5 Hz , 1H) , 5,07 - 4,99 (m, 1H) , 4,02 - 3,93 (m, 2H) , 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,69 - 3,60 (m, 2H) , 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,94 (d, J = 7,8 Hz, 6H) , 2,20 - 2,07 (m, 2H) , 1,88 - 1,77 (m, 2H) ; 4-{ 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3,2-b] iridin-2-il}-N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-benzamida ("A28") a partir de ácido 4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) - fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -benzoico y N, N, ' -trimetil-etan-l, 2-diamina; HPLC/MS : 1,62 min, [M+H] = 525; H RMN (500 MHz, D S0-d6) d [ppm] 8,91 (1 H, d, J 6,3), 8,68 (1 H, d, J 2,0), 8,61 (1 H, dd, J 9,0, 2,3), 8,28 (3 H, dd, J 17,0, 7,4), 8,10 (1 H, s) , 8,04 (1 H, d, J 7,4), 7,77 (2 H, d, J 7,9), 7,67 (1 H, d, J 9,1), 5,03 (1 H, m) , 3,95 (4 H, m) , 3,64 (2 H, m) , 3,47 (2 H, s) , 3,02 (8 H, d, J 27,5), 2,14 (2 H, m) , 1, 84 (2 H, m) ; éster ter-butílico del ácido 4- (4- { 7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il}-benzoil) -piperazin-l-carboxílico ( "A29" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b] piridin-2-il}-benzoico y éster ter-butílico de ácido piperazin-l-carboxílico; HPLC/MS : 2,41 min, [M+H] = 609; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) d [ppm] 8,88 (d, J = 6 , 3 Hz, 1H) , 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,61 (dd, J" = 9,0, 2,3 Hz, 1H) , 8,27 (d, J" = 8,3 Hz, 2H) , 8,23 (d, J" = 6,4 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 5,07 - 4,97 (m, 1H) , 4,02 - 3,89 (m, 2H) , 3,73 - 3,59 (m, 4H) , 3,58 - 3,33 (m, 6H) , 2,19 - 2,08 (m, 2H) , 1,89 - 1,81 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) ; 5-{2- [3-metoxi-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3,3] heptane-6-carbonil ) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-7-il } -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -benzonitrilo ("A30") a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -2-metoxi-benzoico y 2-oxa-6-azaespiro [3 , 3] heptanoxalato; HPLC/MS : 2,041 min, [M+H] = 552; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,58 (1 H, d, J 5,5), 8,56 (1 H, d, J 2,4), 8,44 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 7,89 (1 H, s) , 7,70 (2 H, dd, J 5,8, 3,2), 7,63 (2 H, d, J 9,2), 7,46 (1 H, d, J 7,8), 4,98 (1 H, tt, J 7,8, 3,8), 4,69 (4 H, dd, J 24,5, 6,9), 4,20 (2 H, s) , 4,11 (2 H, d, J 8,0), 3,98 (3 H, s) , 3,89 (2 H, m) , 3,58 (2 H, ddd, J 11,5, 8,4, 3,1), 2,08 (2 H, m) , 1,72 (2 H, dtd, J 12,4, 8,2, 3,8); 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il }-N- (2-dimetilamino-etil) -N-etil-2-metoxi-benzamida ("A31") a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoico y ?,?-dimetil-N'-etiletilendiamina; HPLC/ S : 1,728 min, [M+H] = 569; XH R N (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8,58 (1 H, d, J 5,1), 8,55 (1 H, d, J 2,4), 8,44 (1 H, dd, J 8,9, 2,4), 7,85 (1 H, d, J 3,3), 7,69 (2 H, d, J 5,1), 7,64 (2 H, ddd, J 8,7, 5,0, 3,7), 7,33 (1 H, dd, J 7,8, 4,8), 4,97 (1 H, m) , 3,91 (5 H, m) , 3,56 (6 H, m) , 3,16 (2 H, dd, J 16,0, 9,0), 2,30 (4 H, m) , 2,07 (2 H, m) , 1,97 (2 H, s) , I, 72 (2 H, dtd, J 12,3, 8,2, 3,8), 1,07 (3 H, dt, J 63,3, 7,1); 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il}-N- (2-dimetilamino-etil) -2-metoxi-benzamida ( "A32" ) a partir de ácido 4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b]piridin-2-il}-2-metoxi-benzoico y N,N-dimetiletilendiamina; HPLC/MS: 1,713 min, [M+H] = 541; 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,59 (1 H, d, J 5,1), 8,55 (1 H, d, J 2,4), 8,43 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,36 (1 H, t, J 5,3), 7,96 (1 H, d, J 8,1), 7,90 (1 H, s) , 7,70 (3 H, ddd, J 11,5, 8,5, 1,4), 7,62 (1 H, d, J 9,1), 4,97 (1 H, tt, J 7,8, 3,8), 4,05 (3 H, s) , 3,90 (2 H, m) , 3,58 (2 H, m) , 3,42 (2 H, m) , 2,52 (2 H, m) , 2,28 (6 H, s) , 2,08 (2 H, m) , 1,73 (2 H, m) .
Etapa 3: 4-{7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il}-N (2-metilamino-etil) -benzamida ("A15" ) Ester ter-butílico de ácido [2- (4-{7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b] iridin-2-il }benzoil-amino) -etil] -metil-carbámico (59,0 mg, 0,1 mmol) se disuelve en diclorometano (1 mi). El ácido trifluoroacético (1 mi, 12,98 mmol) se añade a la solución. La mezcla se agita durante 16 h a temperatura am iente. El solvente se elimina al vacío; rendimiento: 20 mg de trifluoroacetato de 4-{7- [3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il }-N- (2-metil-amino-etil) -benzamida; HPLC/MS: 1,61 min, [M+H] = 497; *H R (500 Hz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 8,91 (dd, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,60 (dd, J = 10,7, 5,6 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 8,26 (dd, 1H) , 8,18 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz , 2H) , 8,06 (dd, 1H) , 7, 67 (dd, J = 8,6, 3, 0 Hz, 1H) , 5, 12 - 4, 97 (m, 1H) , 4, 01 - 3, 92 (m, 2H) , 3,73 - 3,60 (m, 4H) , 3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2,18 - 2,10 (m, 2H) , 1,88 - 1,76 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga: 4- {7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b]piridin-2-il}-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida ("A33") a partir de N- (2-ter-butoxi-etil) -4-{7- [3-ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-2-il } -benzamida; HPLC/MS: 1,90 min, [M+H] = 484; ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,57 (1 H, m) , 8,47 (1 H, m) , 8,11 (1 H, d, J 8,5), 8,03 (1 H, d, J 8,5), 7,85 (1 H, s) , 7,69 (1 H, d, J 5,1), 7,65 (1 H, d, J 9,0), 4,98 (1 H, tt, J 7,9, 3,8), 4,73 (1 H, t, J 5,6), 3,90 (1 H, m) , 3,57 (2 H, m) , 3,37 (1 H, q, J 6,0), 2,08 (1 H, m) , 1,73 (1 H, m) ; 5-{2- [4- (piperazin-l-carbonil) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-7-il}-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo x TFA ("A34") a partir de éster ter-butílico de ácido 4- (4-{7- [3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il }-benzoil) -piperazin-l-carboxílico; HPLC/MS: 1,60 min, [M+H] = 509; ¾ RM (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) d [ppm] 8,89 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 8,28 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 2H) , 8,24 (dd, J = 6,1, 3,7 Hz, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 8,1, 5,8 Hz, 1H) , 5,08 - 4,93 (m, 1H) , 4,02 - 3,56 (m, 8H) , 3,27 (s, 4H) , 2,21 - 2,05 (m, 2H) , 1,87 - 1,77 (m, 2H) ; 5-{2- [3-metoxi-4- (piperazin-l-carbonil) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-7-il}-2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzonitrilo x TFA ("A35") a partir de éster ter-butílico de ácido 4- (4-{7- [3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3 , 2-b] piridin-2-il}-2-metoxi-benzoil) -piperazin-l-carboxílico y ácido trifluoroacético; HPLC/MS: 1,63 min, [M+H] = 539; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-dx) d [ppm] 8,89 (1 H, d, J 6,3), 8,72 (1 H, d, J 2,4), 8,58 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,25 (1 H, d, J 6,4), 8,10 (1 H, s) , 7,87 (2 H, d, J 5,1), 7,62 (1 H, d, J 9,2), 7,55 (1 H, d) , 5,02 (1 H, m) , 4,06 (3 H, s) , 3,97 (4 H, m) , 3,64 (2 H, m) , 3,50 (2 H, m) , 3,24 (4 H, m) , 2,13 (2 H, m) , 1, 84 (2 H, m) ; 4- (4-{7- [3-Ciano-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3,2-b] piridin-2-il} -pirazol-l-il) -piperidina x TFA ("A36") a partir de éster ter-butílico de ácido 4- (4-{ 7- [3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -fenil] -furo [3, 2-b] piridin-2-il } -pirazol-l-il) -piperidin-l-carboxílico HPLC/MS: 1,50 min, [M+H] = 470; XH RMN (400 MHz, DMSO-de/TFA-di) d [ppm] 8,77 (1 H, d, J 6,4), 8,70 (1 H, s) , 8,61 (1 H, d, J 2,4), 8,57 (1 H, dd, J 9,0, 2,4), 8,34 (1 H, s) , 8,12 (1 H, d, J 6,5), 7,62 (1 H, d, J 9,2), 7,56 (1 H, s) , 5,01 (1 H, tt, J 7,6, 3,7), 4,73 (1 H, m) , 3,97 (2 H, m) , 3,63 (2 H, ddd, J 11,6, 7,4, 3,3), 3,53 (2 H, d, J 13,0), 3,20 (2 H, td, J 13,0, 8,4), 2,33 (4 H, m) , 2,13 (2 H, m) , 1,83 (2 H, dtd, J 12,1, 8,1, 3,8).
Síntesis de N-etil-N- (2-metoxi-etil) -3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) benzamida Etapa 1: N-Etil-N- (2-metoxi-etil) -3-borónico-2-il) -benzamida Ácido 3-carboxifenilborónico (500 mg, 3,01 mmol) y etil-(2-metoxi-etil ) -amina (373 mg, 3,62 mmol) se disuelven en 5 mi de DMSO. 2- ( ??-7-Azabenzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU) (1718 mg, 4,52 mmol) y N-metilmorfolina (457 mg, 4.52 mmol) se añaden a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrar al vacío, el producto se aisla por cromatografía; rendimiento: 700 mg de N-etil-N- (2-metoxi-etil) -3-borónico-2-il) -benzamida; HPLC/MS : 1,394 min, [M+H] = 252.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga: ácido 3-metoxi-4- (4- (ter-butoxicarbonil ) piperazin-1-il) fenilborónico a partir de 3-metoxi-4-carboxifenilborónico y ter-Butil 1-piperazinecarboxilato; HPLC/MS: 1,765 min, [M+H] = 365.
Etapa 2: N-Etil-N- (2-metoxi-etil) -3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) benzamida Ácido 3- [etil- (2-metoxi-etil) -carbamoil] -borónico (700 mg, 2,79 mmol), 2 , 3-dimetil-butano-2 , 3-diol (329 mg, 2,79 mmol) y 48 mg de ácido toluen-4-sulfónico en 200 mi de tolueno seco se calientan a reflujo durante 3 [sic] en un aparato de Dean-Stark. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se lava con bicarbonato acuoso. Tras secar la capa orgánica con Na2S04f filtrar y eliminar el solvente al vacío, el producto se aisla; rendimiento: 880 mg de N-etil-N- (2-metoxi-etil) -3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxa-borolan-2-il)benzamida; HPLC/MS : 2,23 min, [M+H] = 334.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga: éster ter-butílico de ácido 4- [2-Metoxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoil] -piperazin-1-carboxílico a partir de ácido 3-metoxi-4- (4- (ter-butoxicarbonil)piperazin-l-il) fenilborónico y pinacol; HPLC/MS: 2,46 min, [M+H] = 447; 1H RM (400 MHz , DMSO-d6) d [ pm] 7,31 (1 H, dd, J 7,3, 0,8), 7,24 (1 H, s) , 7,20 (1 H, d, J 7,3), 3,81 (3 H, s) , 3,58 (2 H, m) , 3,37 (2 H, m) , 3,25 (2 H, m) , 3,07 (2 H, m) , 1,40 (9 H, S) , 1,31 (12 H, s) .
Síntesis de 1- (2-metoxi-etil) -4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol 4- (4 , 4 , 5, 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (19,4 g, 0,10 mol), l-bromo-2-metoxi-etano (14,18 mi, 0,15 mol) y carbonato de cesio (32,58 g, 0,1 mol) se disuelven en DMF (200 mi) . La suspensión se agita durante 16 h a 80 °C, se filtra y el solvente se elimina al vacío. El residuo se trata con éter ter-butilmetílico (200 mi) , s filtra sobre Celite y luego el solvente se elimina al vacío rendimiento: 25,4 g de 1- (2-metoxi-etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5 tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol; HPLC/ S 1, 82 min, [M+H] = 253.
Síntesis de l-metil-4- [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina Etapa 1: 1- (3-Bromo-fenil) -4-metil-piperazina 1-Metil-piperazina (1 mi, 8,99 mmol) y 1,3-dibromo- benceno (3 mi, 24,82 mmol) se calientan hasta 200 °C en un tubo sellado bajo irradiación en microondas durante 300 min (150 W, 9 bar) . El residuo se diluye con éter ter- butilmetílico (50 mi) y se extrae con HC1 1 M. La capa acuosa se neutraliza con bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (150 mi) . La capa orgánica se separa y se seca sobre MgS0 . El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío; rendimiento: 700 mg de l-(3-bromo- fenil) -4-metil-piperazina; HPLC/MS : 1,24 min, [M+H] = 255. Etapa 2: l-Metil-4- [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina A 1- ( 3-bromo-fenil ) -4-metil-piperazina (0,7 g, 2,73 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) se añade bis (pinacolato) diboro (1,04 g, 4,09 mmol) , KOAc (0,80 g, 8,19 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 0,14 mmol) . La mezcla se calienta hasta 90 °C durante 3 h, se neutraliza con agua (100 mi) , seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04. El agente de secado se filtra y el solvente se elimina al vacío. El producto se aisla por cromatografía (DCM/EtOH) ; rendimiento: 198 mg de l-metil-4- [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxa-borolan-2-il ) -fenil] -piperazina; HPLC/MS: 1,48 min, [M+H] = 303.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga Valores de IC50 de compuestos de acuerdo con la invención que inhiben TBK1 y ???e IC50: < 0,3 µ? = A 0,3 - 3 µ? = B 3-50 µ? = C Los ejemplos siguientes se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: VIALES PARA INYECCIÓN Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a viales para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolleta para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo.
EJEMPLO B: SUPOSITORIOS funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 ¦ 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.
EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .
EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo.
EJEMPLO H: AMPOLLETAS Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampolletas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolleta contiene 10 mg de ingrediente activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque X denota 0 o S, R1 denota O (CYY) nHet1, NY (CYY) nHet1 , 0(CYY)nCyc o NY(CYY) nCyc, R2 denota H, Hal, A, OY, NYY, O (CYY) mNYY, 0(CYY)nHet2, NY (CYY) mNYY, NY (CYY) nHet2 , Ar o Het2, Het1 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidro- imidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa- hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3] dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3,3] heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranoilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimi- dinilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CYY)p-OY, - (CYY) p-NYY, (CYY)p-Het1, N02, CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-S02A, S02-NYY, S(0)nA, -CO-Het1, 0 (CYY) p-NYY, -0 (CYY) p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO- (CYY) p-NYY, NH-COO- (CYY) p-Het1, NH-CO-NH- (CYY) p-NYY, NH-CO-NH (CYY) p-Het1, OCO-NH- (CYY) p-NYY, OCO-NH-(CYY) p-Het1 , CHO, COA, =S, =NY y/u =0, denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CYY)p-0Y, (CYY) p-NYY, (CYY) p-Het1, N02/ CN, (CYY)p-COOY, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY (CYY) mNYC00A, NY-COA, NY-S02A, S02-NYY, S(0)nA, CO-Het1, 0(CYY)p-NYY, 0 (CYY) p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO- (CYY) p-NYY, NH-COO- (CYY) p-Het1 , NH-CO-NH- (CYY) p-NYY, NH-CO-NH (CYY) p-Het1 , OCO-NH- (CYY)p-NYY, OCO-NH- (CYY) p-Het1 , CHO, CONY (CYY) pHet1, CONH(CYY)pNHCOA y/o COA, Y denota H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o N, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está monosustituido con Hal, CN o A, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1 ó 2, m denota 1, 2 ó 3, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het2 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazole, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, 2 , 3-dihidro-lH- bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzo- dioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido A, S(0)nA, (CYY)p-Het1 y/u =0, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque Ar denota fenilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con (CYY)p-0Y, (CYY) P-NYY, (CYY)P- Het1, (CYY)p-COOY, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, C0NY(CYY)mNYC00A, CONY (CYY) pHet1 , CONH (CYY) pNHC0A y/o CO-Het1, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque X denota O o S, R1 denota 0(CYY)nHet\ NY (CYY) nHet\ 0(CYY)nCyc o NY (CYY) nCyc, R2 denota Ar o Het2, Het1 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidro- imidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa- hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3] dioxolanilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3 , 3] heptanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranoilo, piridilo, cromanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het2 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazole, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, 2 , 3-dihidro-lH- bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzo- dioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo o imidazopiridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido A, S(0)nA, (CYY)p-Het1 y/u =0, Ar denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con (CYY)p-0Y, (CYY) P-NYY, (CYY)P- Het1, (CYY)p-COOY, C0(CYY)pNH2, CO-NYA, C0NY(CYY)mNYC00A, CONY (CYY) pHet1 , CONH (CYY) pNHC0A y/o CO-Het1, Y denota H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1- 10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por O y/o N, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que no está sustituido o que está monosustituido con Hal, CN o A, Hal denota F, Cl , Br o I , n denota 0 , 1 ó 2 , m denota 1, 2 ó 3, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
6. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-5 y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde Q denota un Cl , Br o I , X y R2 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III Rx-L III en donde R1 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1 y L denota un ácido borónico o un grupo de éster de ácido borónico, o b) un radical R2 se convierte en otro radical R2 al convertir un grupo COOH en un grupo amida y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
7. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-5 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
8. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-5 y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usarse para el tratamiento de cáncer, choque séptico, glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) , hiperplasia, artritis reumatoidea, psoriasis, arterosclerosis , retinopatía, osteoartritis, endometriosis , inflamación crónica y/o enfermedades neurodegenerativas.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-5 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables para usarse para el tratamiento de tumores, donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador del receptor de estrógenos, 2) modulador del receptor de andrógenos, 3) modulador del receptor de retinoides, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) otros inhibidores de la angiogénesis .
MX2014009173A 2012-02-09 2013-01-03 Derivados de furo[3,2-b]- y tieno[3,2-b]piridina como inhibidores de tbk1 e ikk. MX350112B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12000842 2012-02-09
PCT/EP2013/000006 WO2013117285A1 (en) 2012-02-09 2013-01-03 Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014009173A true MX2014009173A (es) 2014-08-27
MX350112B MX350112B (es) 2017-08-28

Family

ID=47557136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014009173A MX350112B (es) 2012-02-09 2013-01-03 Derivados de furo[3,2-b]- y tieno[3,2-b]piridina como inhibidores de tbk1 e ikk.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9045493B2 (es)
EP (1) EP2812337B1 (es)
JP (1) JP6138831B2 (es)
KR (1) KR20140120371A (es)
CN (1) CN104093722B (es)
AR (1) AR089945A1 (es)
AU (1) AU2013218354B2 (es)
BR (1) BR112014017762A8 (es)
CA (1) CA2863985C (es)
DK (1) DK2812337T3 (es)
ES (1) ES2606637T3 (es)
HR (1) HRP20161578T1 (es)
HU (1) HUE032203T2 (es)
IL (1) IL233981A (es)
LT (1) LT2812337T (es)
MX (1) MX350112B (es)
PL (1) PL2812337T3 (es)
PT (1) PT2812337T (es)
RS (1) RS55388B1 (es)
RU (1) RU2622034C2 (es)
SG (1) SG11201404630UA (es)
SI (1) SI2812337T1 (es)
WO (1) WO2013117285A1 (es)
ZA (1) ZA201406581B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
MX2017003930A (es) 2014-09-26 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina utiles como compuestos inhibidores de la cinasa de union a tank.
WO2017003995A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Patent Gmbh TBK/IKKε INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
EA201891024A1 (ru) 2015-12-17 2018-12-28 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения-ингибиторы tank-связывающей киназы
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
EP3697773A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Merck Patent GmbH PYRIMIDINE TBK/IKKe INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10722514B2 (en) * 2017-11-13 2020-07-28 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
WO2020068600A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria
WO2024033281A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
AU719327B2 (en) 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
KR20030022264A (ko) 2000-07-07 2003-03-15 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
DE60325051D1 (de) * 2002-06-06 2009-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma SUBSTITUIERTE 3-AMINO-THIENO(2,3-b)PYRIDINE-2-AMIDE UND HERSTELLUNGSVERFAHREN SOWIE DEREN VERWENDUNG
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CA2591211A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Parichehr Malherbe Thieno-pyridine derivatives as gaba-b allosteric enhancers
US20090076009A1 (en) 2006-05-03 2009-03-19 Arnould Jean-Claude Retired Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
CN101910158A (zh) 2007-10-25 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
MX2012002596A (es) * 2009-09-03 2012-07-03 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
KR20120114224A (ko) 2009-10-12 2012-10-16 마이렉시스 인코포레이티드 Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
CA2809333C (en) * 2010-08-27 2018-09-25 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201406581B (en) 2015-12-23
SI2812337T1 (sl) 2017-01-31
WO2013117285A1 (en) 2013-08-15
CA2863985C (en) 2020-08-11
US9045493B2 (en) 2015-06-02
IL233981A (en) 2016-09-29
MX350112B (es) 2017-08-28
BR112014017762A2 (es) 2017-06-20
HUE032203T2 (en) 2017-08-28
US20150005284A1 (en) 2015-01-01
SG11201404630UA (en) 2014-09-26
CN104093722A (zh) 2014-10-08
ES2606637T3 (es) 2017-03-24
AU2013218354B2 (en) 2017-01-19
DK2812337T3 (en) 2016-11-07
PL2812337T3 (pl) 2017-01-31
AR089945A1 (es) 2014-10-01
JP2015510511A (ja) 2015-04-09
CN104093722B (zh) 2016-07-27
RU2622034C2 (ru) 2017-06-09
PT2812337T (pt) 2016-12-14
EP2812337B1 (en) 2016-09-07
AU2013218354A1 (en) 2014-09-25
JP6138831B2 (ja) 2017-05-31
BR112014017762A8 (pt) 2017-07-11
RS55388B1 (sr) 2017-03-31
EP2812337A1 (en) 2014-12-17
RU2014136366A (ru) 2016-03-27
LT2812337T (lt) 2016-11-25
KR20140120371A (ko) 2014-10-13
HK1202550A1 (zh) 2015-10-02
CA2863985A1 (en) 2013-08-15
HRP20161578T1 (hr) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8969335B2 (en) Benzonitrile derivatives as kinase inhibitors
ES2606637T3 (es) Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
US9617266B2 (en) Imidazopyrimidine derivatives
AU2009306795B2 (en) Azaindole derivative
AU2014264973B2 (en) Macrocycles as kinase inhibitors
AU2011317880B2 (en) Quinoxaline derivates
ES2601139T3 (es) Derivados de imidazol
EP2807161B1 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CA2863717C (en) Furopyridine derivatives
MX2011005531A (es) Compuestos de benzonaftiridina utilizados como inhibidores de autotaxina.
MX2012000609A (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de autotaxina.
US12344623B2 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
US9382244B2 (en) 7-azaindole-2,7-naphthyridine derivative for the treatment of tumours

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration