MX2014007331A - Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema de multiunidades de gránulos (MUPS) en forma de un comprimido que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, caracterizado porque el MUPS es una forma de dosificación farmacéutica de liberación inmediata opcionalmente recubierta para administración oral.

Description

SISTEMA DE MULTIUNIDADES DE GRANULOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sistemas de multiunidades de gránulos orales que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo, con preferencia, etexilato de dabigatrano de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia, etexilato de dabigatrano metansulfonato, con máxima preferencia, polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato y sus métodos de preparación y administración, proporcionando un perfil de liberación inmediata.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula (I) se conoce del arte previo y se reveló por primera vez en el documento WO 98/37075. Es un potente inhibidor de trombina que se puede usar, por ejemplo, para la prevención posoperatoria de trombosis venosas profundas y en la prevención de accidente cerebrovascular, en particular para prevenir accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación atrial. El documento WO 03/074056 revela la sal por adición de ácido metansulfónico de etexilato de dabiagtrano (es decir: etexilato de dabigatrano metansulfonato) por ser particularmente útil.

El compuesto se administra usualmente por vía oral. En particular, se pueden usar las llamadas formulaciones en pellet, tal como se revela, por ejemplo, en el documento WO 03/074056. De acuerdo con el documento WO 05/028468, la sal por adición de ácido metansulfónico de etexilato de dabiagtrano existe en diferentes formas polimórficas. De acuerdo con el documento WO 2009/118322, el polimorfo I es el polimorfo preferido.

Los sistemas de multiunidades de gránulos (MUPS por sus siglas en ingles) se consideran superiores en términos de variabilidad intra- e interindividual de la absorción del fármaco in vivo (Lehmann K, Petereit HU, Dreher D 1993, Pharm Ind 55:940-947) en combinación con productos de liberación modificados orales. Estos gránulos se pueden envasar en cápsulas duras o se pueden comprimir junto con rellenos y aglutinantes apropiados en comprimidos que contienen gránulos desintegrantes. El foco principal del arte previo consiste en retener las propiedades de liberación modificadas de las unidades simples, ya sea se controlen por medio de un revestimiento de película o la incorporación del ingrediente activo en una matriz polimérica (Abdul S, Chandewar AV, Jaiswal SB 2010., J Control Reléase 147:2-16). A pesar de una finalidad de liberación modificada, se formulan gránulos de liberación inmediata revestidos con sello en una matriz de comprimidos que contienen un segundo API a fin de mejorar la estabilidad de API de los gránulos (Patel HP, Patel JK, Patel RR 2010, Intl J Pharm Sci 2:448-456).

Sin embargo, uno de los principales problemas en la compresión de los gránulos en gránulos desintegrantes es el daño de los recubrimientos poliméricos de control de la liberación y/o generación de aglomerados de gránulos no desintegrantes que se forman durante la formación de comprimidos y están causados por polímeros de recubrimiento viscoso o gránulos de sinterización en mayores cargas de pellets (López-Rodríguez FJ, Torrado JJ, Escamilla C, Cadorniga R, Augsburger LL, Torrado S 1993, Drug Dev Ind Pharm 19:1369-1377). A fin de lograr un producto óptimo, se deberán satisfacer los siguientes requerimientos (Wagner KG, Krumme M, Schmidt PC 1999. Investigation of the pellet-distribution in single comprimidos via image analysis. Eur J Pharm Biopharm 47:79-85): • La matriz del relleno necesita absorber la fracción principal de la energía de compresión y proporcionan simultáneamente valores aceptables de resistencia a la tracción y dureza.

• La fracción de gránulos dentro de la formulación no debería exceder el 60 - 70% (p/p).

• Cuando los gránulos recubiertos se deben procesar en comprimidos, el recubrimiento polimérico necesita exhibir una elasticidad apropiada para hacer frente a cierta deformación durante la compresión sin ruptura.

En base a propiedades de deformación plástica favorables, se propuso la celulosa microcristalina (MCC por sus siglas en ingles) como un relleno ideal (Bechard SR, Leroux JC 1992, Drug Dev Ind Pharm 18:1927-1944). Usada como un relleno en tamaños de partículas finas, los comprimidos que contienen MCC exhibían una mayor resistencia a la tracción en comparación con aquellos que se comprimieron de gránulos y una calidad gruesa de gránulos de MCC (Alderborn G, Nistrom C 1982. IV, Acta pharm suecica 19:381-390). Simultáneamente, los tipos de MCC de tamaños de partículas finas actúan como un estabilizante contra la segregación en mezclas de mayores gradientes de tamaño y/o densidad (Haubitz H, Mehnert W, Frómming KH 1996. Pharm Ind 58:83-86). Rey describió altas varianzas en el peso de los comprimidos para comprimidos que contienen pellets hechos de pellets (60% p/p, 850 - 1700 pm) y Avicel PH 101 de grado fino, que se atribuyó a las pobres propiedades de flujo de la mezcla (Rey H 2003. Uniformity of multiunit comprimidos under pilot plant conditions as a function de unit size and filler composition. Universidad de Tübingen).

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición de liberación inmediata oral para la administración de una cantidad de eficacia terapéutica y/o preventiva de un ingrediente farmacéuticamente activo, con preferencia, etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con máxima preferencia, etexilato de dabigatrano metansulfonato.

Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso que se pueda usar en una escala industrial para preparar comprimidos de MUPS de liberación inmediata que contienen etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia, etexilato de dabigatrano metansulfonato.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un proceso que permita que la formulación sea fabricada con una calidad reproducible.

Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso de fabricación que permita la fabricación de una formulación farmacéutica que contenga sólo una forma polimórfica del ingrediente activo etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia, etexilato de dabigatrano metansulfonato.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : Disolución in vitro de diversas formulaciones de gránulos de dabigatrano (110 mg). · = gránulos de dabigatrano,¦ y?= comprimido que contiene gránulo,?= gránulos en cápsula de HPMC Figura 2a: Estabilidad al estrés de comprimidos no recubiertos y recubiertos de MUPS: degradación [%] y disolución (% disuelto después de 10 min, 900 mi de HCI 0.01 M, paleta a 100 rpm) después de 4 semanas a 60 °C en botellas de vidrio marrón con desenrosque cerradas sin desecante.

Figura 2b: Estabilidad de comprimidos recubiertos de MUPS: degradación [%] y disolución (% disuelto después de 10 min, 900 mi de HCI 0.01 M, paleta a 100 rpm) después de 12 meses de almacenamiento a 25 °C/ 60% rh y 30 °C/ 70% rh en blisters de aluminio y botellas de PP.

Figura 3: Estructura de pellets de etexilato de dabigatrano Figura 4: Distribución homogénea de los pellets en todo el comprimido de MUPS Figura 5: Método para preparar los comprimidos de MUPS de acuerdo con las etapas de proceso a) y b) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, ahora se halló que el objeto de la presente invención como se describió con anterioridad se puede lograr por medio de la presente invención, que se refiere a un sistema de multiunidades de gránulos (MUPS por sus siglas en ingles) en forma de un comprimido que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el MUPS es una forma de dosificación farmacéutica de liberación inmediata opcionalmente recubierta para administración oral.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son destinadas para uso oral y se pueden usar en la forma de dosificación de un comprimido de MUPS no recubierto o un comprimido de MUPS recubierto con película.

Se prefieren, de acuerdo con la invención, comprimidos de MUPS que comprenden una cantidad de eficacia terapéutica y/o preventiva de etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia, metansulfonato, con mayor preferencia, polimorfo I, polimorfo II o una mezcla de polimorfo I y II de etexilato de dabigatrano metansulfonato, con máxima preferencia, polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato. Con preferencia, los comprimidos de MUPS de acuerdo con la invención no son recubiertos. Con mayor preferencia, los comprimidos de MUPS de acuerdo con la invención tienen un peso de comprimido de 100 a 1000 mg, con preferencia, de 300 a 900 mg, con máxima preferencia, de 360 a 800 mg y una pérdida por secado de menos del 3.5% (p/p), con preferencia, de menos del 3.0%, con máxima preferencia, de menos del 2,5%.

Otro objeto de la presente invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral que contiene una sustancia activa con características de solubilidad dependientes del pH y una cantidad de dosis de más de 1 a pH > 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las etapas de: a) mezcla de granulos que contiene una sustancia farmacéuticamente activa, con preferencia, etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con mayor preferencia, metansulfonato, con máxima preferencia, polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato, con excipientes seleccionados del grupo que consiste en uno o varios rellenos, uno o varios lubricantes, uno o varios disgregantes y opcionalmente uno o varios deslizantes y b) compresión de la mezcla obtenida en la etapa a) en un comprimido.

Se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde los gránulos usados en la etapa a) se pueden obtener por medio de un proceso tal como se describe en los documentos US 2005/0095293 o WO 2009118322 que comprende las etapas de: i) síntesis del material de núcleo de uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de más de 1 g/250 mi a 20° C, opcionalmente con la adición de aglutinantes u otros adyuvantes tecnológicos, métodos en olla, placas de granulación o por extrusión o esferonización, ii) aplicación de una capa aislante que consiste en uno o varios polímeros hidrosolubles, farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con la adición de plastificantes, agentes de separación y/o pigmentos, al material de núcleo, iii) aplicación de la sustancia activa a partir de una dispersión que contiene aglutinante y opcionalmente agente de separación y simultánea o posteriormente, secado para eliminar el agente dispersante, y iv) opcionalmente aplicación de un recubrimiento de agentes formadores de película, plastificantes y opcionalmente pigmentos.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde los gránulos usados en la etapa a) o a2) contienen etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con mayor preferencia, metansulfonato, con máxima preferencia, polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato, con una biodisponibilidad que es sustancialmente independiente del pH gástrico, para administración oral sintetizado en cada caso tal como se describe en el documento US 2005/0095293 a partir de un material de núcleo, una capa aislante, una capa de sustancia activa y un recubrimiento opcional, en donde el material de núcleo consiste en uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de más de 1 g/250 mi a 20° C, opcionalmente con la adición de aglutinantes u otros adyuvantes tecnológicos.

Se prefiere en particular un proceso de acuerdo con la invención, en donde la etapa de mezcla a) comprende a1 ) mezcla de diferentes rellenos y opcionalmente deslizantes, a2) mezcladura de la mezcla de la etapa a1) con pellets que contienen la sustancia activa, con preferencia, etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con mayor preferencia, metansulfonato, con máxima preferencia, polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato, y a3) mezcladura de la mezcla de la etapa a2) con uno o varios lubricantes.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde se añade una etapa de recubrimiento c) del comprimido de MUPS que comprende las etapas de c1) preparación de una solución de recubrimiento c2) precalentamiento de los núcleos de comprimido en el recubridor. c3) pulverización de la solución de recubrimiento sobre la superficie de los núcleos de comprimidos dentro del recubridor. c4) secado de los comprimidos recubiertos.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde se pre-secan los rellenos de etapa a).

Se prefiere en particular un proceso de acuerdo con la invención, en donde los rellenos usados en la etapa a1) se pre-secan en un rango de temperaturas de 100 a 50 °C, con preferencia, de 80 a 60 °C, con preferencia particular, de 75 a 65 °C.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde los rellenos de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en MCC, celulosa microfina, lactosa secada por pulverización MH, alfa-lactosa MH, ß-lactosa AH, azúcar compresible, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dbásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, xilitol, isomaltosa, ludipress, pharmatosa DCL 40, cellactosa, starlac y emdex, con preferencia, cellactosa, ludipress a-lactosa y manitol, con mayor preferencia, almidón, celulosa microfina, lactosa secada por pulverización y manitol secado por pulverización, con preferencia particular, MCC.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde los deslizantes de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, almidón y talco, con preferencia, almidón, con mayor preferencia, talco, con preferencia particular, dióxido de silicio coloidal.

También se prefiere un proceso de acuerdo con la invención, en donde los lubricantes de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en estearato de calcio hidrogenado, ésteres de ácido graso de sacarosa, aceites vegetales, aceites vegetales, aceite mineral, polietilenglicoles, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, con preferencia, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sacarosa, con mayor preferencia, ácido esteárico y estearilfumaratoi de sodio, con preferencia particular, estearato de magnesio.

Otro objeto de la invención son comprimidos de MUPS obtenibles por medio de un proceso de acuerdo con la invención.

Los comprimidos de MUPS pueden ser de cualquier tamaño y forma, con preferencia, los comprimidos de MUPS pueden ser de tamaños de 21.0 x 10.0 x 9.0 a 11.0 x 5.0 x 3.0 mm, con preferencia, de 21.0 x 10.0 x 9.0 a 14.0 x 6.0 x 4.0 mm, con máxima preferencia, de 21.0 x 10.0 x 8.0 mm a 15.0 x 7.0 x 40 mm.

Con preferencia, en un comprimido de MUPS, la cantidad del ingrediente activo, con preferencia, de etexilato de dabigatrano o etexilato de dabigatrano en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, contenida en los pellets puede ser de 75 a 150 mg, con preferencia, de 110 a 150 mg y puede ser suficiente, con preferencia, para proporcionar una dosis diaria administrada dos veces por día en un solo momento.

También se prefiere el proceso de las etapas a) y b) de acuerdo con la invención independientemente entre sí, llevado a cabo con una humedad relativa (r. h.) de entre el 0 y el 20%.

La presente invención también se refiere a los comprimidos de MUPS de acuerdo con la presente invención para usar como un medicamento. La presente invención también se refiere a los comprimidos de MUPS de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la prevención posoperatoria de trombosis venosas profundas y en la prevención de accidente cerebrovascular, en particular para prevenir accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación atrial.

Las ventajas de la presente invención son múltiples, por ejemplo: Los comprimidos de MUPS de liberación inmediata de acuerdo con la invención exhiben un perfil de disolución tipo pellet. No hay falta de tiempo de desintegración en comparación con pellets en una cápsula (Figura 1).

A pesar de los pellets sensibles a la humedad, se cumplen los requerimientos de humedad y estabilidad para los comprimidos de MUPS (Figura 2a y 2b).

Los comprimidos de MUPS de liberación inmediata de acuerdo con la invención exhiben una distribución homogénea de los pellets en todo el comprimido (Figura 4) TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS A los términos no definidos en la presente de forma específica se les debe dar los significados que les daría un experto en el arte a la luz de la descripción y el contexto. Tal como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y abreviaturas tienen el significado indicado: Abreviaturas: CU uniformidad de contenido HPMChipromelosa HPC hidroxipropilcelulosa MCC celulosa microcristalina M UPS sistema de multiunidades de pellets TA ácido tartárico PP polipropileno La expresión "capa" se ha de entender en su sentido más amplio incluyendo también un recubrimiento o una película o cualquier tipo de material circundante (parcial o total) usado en el sector farmacéutico y que tiene un espesor definido.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente con anterioridad o con posteriormente se refiere, con preferencia, a sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, con preferencia particular, seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido metansulfónico, con máxima preferencia, ácido metansulfónico.

Se prefiere el polimorfo I de etexilato de dabigatrano metansulfonato caracterizado por un punto de fusión de Tp f. = 180 + 3 °C.

El polimorfo II de etexilato de dabigatrano metansulfonato se caracteriza por un punto de fusión de TP = 190 ± 3 °C.

La expresión "disolución in vitro" tal como se usa antes o después en la presente se refiere a una característica de liberación cuando se obtiene en un tipo de medio líquido usado normalmente para experimentos in vitro, en donde se puede producir la liberación del ingrediente activo de la formulación de liberación inmediata, es decir, por ejemplo, medios de disolución in vitro, pero también en líquidos corporales o líquidos corporales simulados, más en particular, en los fluidos gastrointestinales.

En el marco de la presente invención, la expresión liberación "inmediata" da a entender que la formulación libera la dosis completa del ingrediente activo inmediatamente después de la dosificación oral dependiente o independiente del valor del pH. Con preferencia, al menos el 85% de la dosis se disolverá en un lapso de 15 min. Así, se debe concluir un rendimiento similar del comprimido de MUPS en comparación con una solución oral.

Una característica de liberación que es independiente del pH indica que la característica de liberación es virtualmente la misma en diferentes medios de pH.

Las características de solubilidad dependientes del pH de la sustancia activa pueden implicar que, según la dosis, cuando se administran por vía oral en preparaciones sólidas de composición convencional, la sustancia activa sólo se disuelve por completo en el estómago de los pacientes si el líquido presente en el estómago tiene un pH suficientemente bajo. Si el pH en el estómago es elevado (esto puede ser el resultado de variabilidad fisiológica normal, enfermedad o con medicación con composiciones farmacéuticas que elevan el pH gástrico), la sustancia activa puede no disolverse por completo. El efecto de la dosis de la sustancia activa sobre su biodisponibilidad se puede describir cuantitativamente por medio del concepto de la cantidad de dosis (a dimensional) (Do). La cantidad de dosis se define como: D = (mo/ vo)/ es, donde Mo = dosis (mg), Vo = volumen de líquido presente (mi) y Cs = solubilidad de saturación (mg/ml).

De acuerdo con presunciones convencionales, el volumen del líquido en el estómago después de tomar una preparación es de aproximadamente 250 mi (Lóbenberg, R., Amidon, G. L: Modem bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards (Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000) 3-12). En las dosis que dan una cantidad de dosis de menos de 1 , no se producen problemas de solubilidad. Sólo si la cantidad de dosis crítica de 1 se excede, puede haber significativas reducciones de solubilidad y, así, una menor biodisponibilidad. Por lo general, el área problemática real sólo comienza en dosis que dan una cantidad de dosis significativamente por encima de 1 , cuando al menos alguna de la sustancia disuelta se elimina de forma constante del equilibrio por medio del proceso de absorción. Las sustancias activas contenidas en la formulación oral de acuerdo con la invención tienen un valor inferior a 1 para la cantidad de dosis, en base a la solubilidad a pH < 2 (es decir, un estómago suficientemente ácido) y un valor significativamente por sobre 1 para la cantidad de dosis en base a la solubilidad a pH > 5 (es decir, ningún ácido gástrico o prácticamente nulo), es decir, para la formulación oral de acuerdo con la invención, tanto el grado de dependencia del pH de la solubilidad de la sustancia activa como el tamaño de la dosis de la sustancia activa son de interés.

FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS El uso de los excipientes y rangos especificados en la Tabla 1 se prefiere en las etapas de proceso descritas en la presente: Tabla 1 : Excipientes y rangos preferidos [% en peso de comprimido de MUPS no recubierto] Entre los agentes de formulación opcionales que también pueden estar comprendidos en la formulación de MUPS, se pueden mencionar agentes tales como celulosa microcristalina, derivados celulósicos, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polividona, almidón, goma de acacia, gelatina, derivados de algas marinas, por ejemplo, ácido algínico, alginato de calcio y de sodio, celulosa, con preferencia, celulosa microcristalina y derivados celulósicos, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, que tienen propiedades útiles de aglutinación y granulación.

Típicamente, el recubrimiento de película de un comprimido de MUPS de acuerdo con la invención representa el 2-4%, con preferencia, el 3% de la composición y comprende un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o varios pigmentos. Una composición de revestimiento de ejemplo comprende, con preferencia, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro.

El plastificante puede ser seleccionado, con preferencia, del grupo que consiste en trietilcitrato triacetina, con preferencia particular, polietilenglicol, con preferencia, en el rango del 20 - 50% (relacionado con la masa seca del polímero de recubrimiento).

El agente formador de película puede ser seleccionado, con preferencia, del grupo que consiste en alcohol polivinílico, copolímero de alcohol polivinílico-ácido metacrílico-mezcla tipo C y copolímero de metacrilato de amino, con preferencia particular, hipromelosa, con preferencia, en el rango del 1 - 3% (respecto del peso de núcleo del comprimido).

Los pigmentos pueden ser seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro, con preferencia particular, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro, con preferencia, en el rango del 30 - 100% (relacionados con la masa seca del polímero de recubrimiento).

PREPARACIÓN Método para preparar los pellets aplicados en la etapa de proceso a) Los gránulos aplicados en la etapa de proceso a) se pueden preparar de la siguiente manera: Principio de formulación de pellets de dabigatrano El etexilato mesilato de dabigatrano es sensible a hidrólisis en especial a pH bajo. Cualquier formulación que contiene tanto ácido orgánico como sustancia farmacológica en contacto íntimo está en consecuencia en muy alto riesgo de descomposición, en particular en presencia de humedad. En consecuencia, por ejemplo, el ácido tartárico y el ingrediente activo se mantienen 5 separados en la formulación hasta el momento de la aplicación.

Se selecciona un enfoque de pellet multiparticulado. La sustancia farmacológica se estratifica a partir de una suspensión isopropanólica en núcleos iniciales de ácido tartárico esférico recubierto con sello con un diámetro de aproximadamente 0.6 - 0.8 mm (Figura 3 Estructura de pellets de etexilato de i o dabigatrano).

Los núcleos iniciales de ácido tartárico se aislan con una película de barrera hidrosoluble que separa físicamente el ingrediente activo de ácido tartárico. Por ejemplo, la hipromelosa probó ser apropiada como recubrimiento de sello aislante, para proporcionar una separación física de etexilato mesilato de 15 dabigatrano del ácido tartárico. Una descripción detallada de preparación de pellets se describe en los documentos US 2005/0095293 y WO 2009118322.

Después de la ingestión, los comprimidos de MUPS y los gránulos se disuelven y los líquidos gástricos penetran en la capa de fármaco y disuelven el ácido tartárico. En la solución de ácido tartárico resultante, se puede disolver la 20 sustancia farmacológica.

Fabricación de los gránulos de dabigatrano El proceso de fabricación general de gránulos de etexilato de dabigatrano pueden incluir un recubrimiento en olla rotativa para cubrir con capas los gránulos de ingrediente activo (documento WO 2009/1 18322 A1). Otro 25 proceso de fabricación incluye un proceso de lecho fluido para cubrir con capas los pellets de ingredientes activos (documento WO 2010/007016 A1).

Las principales operaciones en el proceso de fabricación de los gránulos se ilustran en la Tabla 2: Tabla 2: Proceso de fabricación de gránulos Por ejemplo, de acuerdo con el documento US 2005/0095293, el material de núcleo usado es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable con una solubilidad en agua de >1 g/250 mi a 20° C, como, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico que incluye los hidratos y sus sales de ácido, al que se añade opcionalmente una pequeña cantidad del 1 al 10% en peso, con preferencia, del 3 al 6% en peso de un aglutinante apropiado. El uso de un aglutinante puede ser necesario, por ejemplo, si los ácidos de partida de producen por medio de un proceso de formación en olla. Si el método usado es extrusión o esferonización, se necesitarán otros adyuvantes tecnológicos tales como celulosa microcristalina en lugar de aglutinantes. También es posible usar ácido puro (100%) como el material de partida si se puede obtener en un rango de tamaños de partículas suficientemente estrecho. Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables usados son, con preferencia, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido cítrico; se prefiere el ácido tartárico en particular. Como aglutinante, es posible usar goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado de entre las hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, metilcelulosas, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidona, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros; se prefiere la goma arábiga. El material de núcleo esférico tiene, con preferencia, un diámetro promedio de 0.4-1.5 mm. El contenido del ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está usualmente entre el 30 y el 100% en el material de núcleo.

Para incrementar la durabilidad del producto acabado, es ventajoso recubrir el material de núcleo antes de la aplicación de la sustancia activa con una capa aislante a base de un polímero hidrosoluble, farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales polímeros hidrosolubles incluyen, por ejemplo, goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético de entre las hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, metilcelulosas, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidona, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros. La goma arábiga se usa con preferencia. Si se desea, el recubrimiento con el polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo con la adición de plastificantes, agentes de separación y pigmentos apropiados, tales como, por ejemplo, trietilcitrato, tributilcitrato, triacetina, polietilenglicoles (plastificantes), talco, ácido silícico (agentes de separación), dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro (pigmentos). La capa de sustancia activa contiene la sustancia activa, así como aglutinantes y opcionalmente agentes de separación. Los aglutinantes apropiados incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros. Con preferencia, se usan hidroxipropilcelulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. La adición de los agentes de separación tales como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio o ácido silícico sirve para evitar que las partículas se agreguen durante el proceso. El contenido de sustancia activa preferido no supera el 60%, con preferencia, el 50% de la composición farmacéutica.

Los deslizantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) y disgregantes (por ejemplo, crospovidona) se tamizan (por ejemplo, tamiz cónico de tamaño de malla 0.8 mm) sobre la mezcla de rellenos (por ejemplo, celulosa microscristalina tipo 101 y 200) como una etapa de sacado de grumos. La mezcla resultante se mezcla posteriormente en un mezclador apropiado (por ejemplo, mezclador de tambor) antes de agregar la fracción de pellets de dabigatrano seguido de otra etapa de mezcla. Para completar la mezcla de compresión, un lubricante apropiado (por ejemplo, estearato de magnesio) se tamiza sobre la mezcla obtenida y luego se mezcla (por ejemplo, mezclador de tambor). La mezcla resultante luego se procesa en comprimidos usando una máquina tableteadora apropiada (por ejemplo, prensa rotativa de comprimidos). Los núcleos de comprimidos obtenidos se secan (por ejemplo, secador de bandejas) a fin de lograr una pérdida por secado (LOD), con preferencia, menos del 2,5% (p/p). Opcionalmente, la etapa de secado se puede combinar con la etapa de recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento de tambor) seleccionando las respectivas condiciones de aire de entrada y pulverización. Otra alternativa para obtener núcleos de comprimidos con un LOD inferior al 2.5% (p/p) consiste en usar rellenos pre-secados (por ejemplo, celulosa microcristalina) y posterior procesamiento de la mezcla a humedades inferiores al 20% rh.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar los procesos llevados a cabo por medio de ejemplo para preparar los comprimidos de MUPS de acuerdo con la invención. Se han de entender como una ilustración de la invención, sin limitarla a su objeto.

Preparación de los núcleos de comprimidos: Los rellenos de celulosa microcristalina tipos 101 y 200 se pesan en un tambor de acero inoxidable. Se pesan el disgregante (crospovidona) y dióxido de silicio coloidal y se pasan juntos a través de un tamiz de 0.8 mm en la mezcla de los rellenos. La mezcla resultante se mezcla durante 10 min a 32 rpm en un mezclador de tambor rotativo antes de añadir la respectiva fracción de pellets de dabigatrano a la mezcla y luego mezclar durante otros 10 min a 32 rpm. Finalmente, el estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz de 0.8 mm sobre la mezcla de excipiente-gránulo y se mezcla durante 10 min usando el mezclador de tambor rotativo a 32 rpm.

La mezcla de compresión resultante luego se procesa en una prensa de comprimidos rotativa (Fette P1200) de 50.000 a 125.000 comprimidos por hora. Se prensan comprimidos de 530 ± 10 mg (corresponde a 110 mg de base libre de dabigatrano) usando herramientas de forma ovalada de 16.2 ? 7.9 mm con una fuerza de compresión principal de 9 ± 1 kN.

Posteriormente, los núcleos de comprimidos se secan durante 24 horas a 70 °C en un secador de bandejas. Después de secar los núcleos de comprimidos mostraban una pérdida por secado (105 °C, 15 min, analizador de humedad Mettler Hg 63) de menos del 2.5% (p/p).

Alternativamente, los rellenos de celulosa microcristalina de tipos 101 y 200 se pre-secan durante 24 h a 70 °C en un secador de bandejas y luego se procesan tal como se describió con anterioridad a humedades del aire ambiente de menos del 20% rh.

Recubrimiento opcional de los núcleos de comprimidos: La dispersión de recubrimiento se prepara disolviendo hipromelosa (Metocel E 5 prem.) en agua y luego añadiendo polietilenglicol (Macrogol 6000). Después de disolver todo el polietilenglicol y formar cualquier espuma durante el proceso de disolución de los excipientes restituidos, todos los pigmentos (óxido de hierro amarillo, rojo y negro junto con talco y dióxido de titanio) se dispersaron en la solución polimérica usando un homogeneizador (Ultra Turrax, 5000 rpm 15 min).

El recubrimiento de 1.5 kg de núcleos de comprimidos se realiza en un recubridor de tambor (Glatt GMPC I) usando un tambor de 30 cm de diámetro que rota a 15 rpm. La boquilla de pulverización de 1.2 mm de diámetro abierto trabaja a una presión de 1.0 bar y una tasa de pulverización de 12 g/min. El aire de secado flotaba a través del tambor de recubrimiento a 100 m3/h y 60 °C.

Ejemplo 1 Una forma de realización de la composición cualitativa y cuantitativa de un comprimido de MUPS de dabigatrano 110 mg (base de sustancia activa libre) se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3: ( ) corresponde a 110 mg de base de sustancia activa libre Los gránulos de dabigatrano usados en esta forma de realización se prepararon de acuerdo con el documento WO 2010/007016 A1. La composición cualitativa y cuantitativa se representa en la Tabla 4.

TABLA 4 corresponde a 110 mg de base de sustancia activa libre Ejemplo 2 Una forma de realización de la composición cualitativa y cuantitativa de un comprimido de MUPS de dabigatrano se muestra en la Tabla 5. Los gránulos de dabigatrano usados en esta forma de realización son de la misma composición que la revelada en el ejemplo 1 (ver la Tabla 4).

TABLA 5: corresponde a 110 mg de base de sustancia activa libre INSTRUMENTOS Y MÉTODOS ANALÍTICOS Los instrumentos y condiciones enumeradas en la Tabla 6 se pueden usar para el proceso de acuerdo con la invención: Tabla 6: E ui o confi uraciones de roducción Los instrumentos y condiciones enumerados en Tabla 7 se pueden usar para el análisis de la invención: Tabla 7 Medición de temperatura / humedad para determinación de la humedad ambiente Thermokon WRF02-PT100/ Vaisala HMD60U

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. - Sistema de multiunidades de gránulos (MUPS por sus siglas en ingles) en forma de un comprimido que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, caracterizado porque el MUPS es una forma de dosificación farmacéutica de liberación inmediata opcionalmente recubierta para administración oral.

2. - Una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque los comprimidos de MUPS comprenden una cantidad de eficacia terapéutica y/o preventiva de etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. - Comprimidos de MUPS de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los MUPS no están recubiertos.

4. - Comprimidos de MUPS de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 que tienen un peso de comprimido de 100 a 600 mg.

5. - Proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral que contiene una sustancia farmacéuticamente activa con características de solubilidad dependientes del pH y una cantidad de dosis de más de 1 a pH > 5 o una de su sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las etapas de: a) mezcla de los pellets que contienen sustancia activa con excipientes seleccionados del grupo que consiste en uno o varios rellenos, uno o varios lubricantes, uno o varios disgregantes y opcionalmente uno o varios deslizantes y b) compresión de la mezcla obtenida en la etapa a) en un comprimido.

6.- Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la sustancia activa es etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque los gránulos usados en la etapa a) se pueden obtener por medio de un proceso que comprende las etapas de: i) síntesis del material de núcleo a partir de uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de más de 1 g/250 mi a 20 °C, opcionalmente con la adición de aglutinantes u otros adyuvantes tecnológicos, por métodos en olla, placas de granulación o por extrusión/esferonización, ii) aplicación de una capa aislante que consiste en uno o varios polímeros hidrosolubles farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con la adición de plastificantes, agentes de separación y/o pigmentos, al material de núcleo, iii) aplicación de la sustancia activa de una dispersión que contiene aglutinante y opcionalmente agente de separación y simultánea o posteriormente, secado para eliminar el agente dispersante, y iv) opcionalmente aplicación de un recubrimiento de agentes formadores de película, plastificantes y opcionalmente pigmentos.

8. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque los gránulos usados en la etapa a) contienen etexilato de dabigatrano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con una biodisponibilidad que es sustancialmente independiente del pH gástrico, para administración oral sintetizada de A) un material de núcleo, B) una capa aislante, C) una capa de sustancia activa y D) un recubrimiento opcional, en donde el material de núcleo consiste en uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de más de 1 g/250 mi a 20 °C, opcionalmente con la adición de aglutinantes u otros adyuvantes tecnológicos.

9. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la etapa de mezcla a) comprende a1 ) mezcladura de los diferentes rellenos y opcionalmente deslizantes, a2) mezcladura de la mezcla de la etapa a1 ) con pellets que contienen la sustancia farmacéuticamente activa y a3) mezcladura de la mezcla de la etapa a2) con uno o varios lubricantes.

10. - Proceso de conformidad con una las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque se añade una etapa de recubrimiento c) del comprimido de MUPS, que comprende las etapas d) preparación de una solución de recubrimiento, c2) precalentamiento de los núcleos de comprimidos en el recubridor, c3) pulverización de la solución de recubrimiento sobre la superficie de los núcleos de comprimidos dentro del recubridor, c4) secado de los comprimidos recubiertos.

11. - Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el proceso de las etapas a) y b) de acuerdo con la invención se lleva a cabo, de modo independiente entre sí, a una humedad relativa de entre el 0 y el 20%.

12. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 1 1 , caracterizado porque los rellenos de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en MCC, celulosa microfina, lactosa secada por pulverización MH, alfa-lactosa MH, ß-lactosa AH, azúcar compresible, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, xilitol, isomaltosa, ludipress, pharmatose DCL 40, cellactosa, starlac y emdex.

13. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque los deslizantes de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, almidón y talco.

14. - Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 13, caracterizado porque los lubricantes de la etapa a) se seleccionan del grupo que consiste en estearato de calcio hidrogenado, aceites vegetales, aceite mineral, polietilenglicoles, ácido esteárico y estearilfumarato de sodio.

15. - Comprimidos de MUPS que se pueden obtener por medio de un proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 14.