MX2014006378A - Tableta que contiene hidrato de metansulfonato del acido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-[(1r)-1-metil-2,3-dihidro-1h-i soindol-5-il]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilico. - Google Patents

Abstract

(1) Una tableta de conformidad con la presente invención tiene contenido en porcentaje de hidrato de metansulfonato del ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-[(1R)-1-metil-2,3-dihidro-1H-i soindol-5-ill-4-oxo-1,4-hidroquinolin-3-carboxílico de entre 80 a 97.5% en masa. (2) La tableta es más pequeña que las Tabletas Geninax de 200 mg comercialmente disponibles. (3) Como resultado, se mejora el apego al tratamiento. (4) la tableta se disuelve de manera excelente, y, (5) la tableta es excelente en dureza y la friabilidad. (6) Como resultado, la presente invención soporta el recubrimiento con película y transporte, y es útil como una tableta de hidrato de metansulfonato del compuesto A.

Description

TABLETA QUE CONTIENE HIDRATO DE METANSULFONATO DEL ACIDO 1- CICLOPROPIL-8- (DIFLUOROMETOXI) -7- [(IR) -1-MET L—2 , 3 -DIHIDRO- 1H- ISOINDOL- 5 - IL] -4-OXO-l, 4 -DIHIDROQUINOLIN- 3 -CARBOXILICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una tableta más pequeña que contiene hidrato de metansulfonato del ácido 1-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [ (IR) -l-metil-2 , 3-dihidro-1H- isoindol-5-il] -4 -oxo-1 , 4 -hidroquinolin-3 -carboxí1ico .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El hidrato de metansulfonato del ácido l-ciclopropil-8-(dilfuorometoxi) -7- [ (IR) - l-metil-2 , 3 -dihidro- 1H- isoindol - 5 -il] -4-oxo-l,4-hidroquinolin-3-carboxílico (de aquí en adelante, referido como compuesto A) tiene un potente efecto antimicrobiano sobre las bacterias Grampositivas y bacterias Gramnegativas , particularmente, MRSA y se sabe que es un compuesto útil como agente terapéutico para diferentes infecciones de conformidad con el folleto de la Publicación Internacional No. W0 99/21849.

Las tabletas que contienen el hidrato de metansulfonato del compuesto A están comercialmente disponibles como tabletas recubiertas con película (Geninax Tabletas 200 mg, producida por Toyama Chemical Co . , Ltd.). Las tabletas 200 mg del compuesto A por tableta y cada una tiene un peso aproximado de 357 mg, un eje principal de aproximadamente Ref.:248701 11.8 mm, un eje menor de aproximadamente 7.1 mm y un grosor de aproximadamente 4.7 mm. El contenido de hidrato de metansulfonato del compuesto A en esta tableta es de aproximadamente 72% la masa de la tableta (porcentaje en masa; de aquí en adelante, el término "%" utilizado en la actual descripción significa el porcentaje en masa, a menos que se especifique de otra forma) . Típicamente, se administran oralmente dos de estas tabletas por dosis una vez al día.

Estas tabletas relativamente grandes originan aun en pacientes adultos que tengan la sensación de resistencia u opresión contra la ingesta de las tabletas. Las tabletas no se tragan fácilmente en pacientes con disfagia tal como los niños y personas de edad madura y por esto puede originar la reducción en el apego al tratamiento.

Por otro lado, se reporta que tabletas redondas fáciles de tragar cada una tiene un tamaño de 7 a 8 mm de diámetro, y las tabletas ovales fáciles de tragar cada una tienen un tamaño de 9 mm en el eje principal de conformidad con Jpn J. Pharm. Health Care Sci., Vol . 32, p. 842 a 848, 2006.

Para tabletas más pequeñas, se requiere formar la tableta con alto contenido de un ingrediente farmacéuticamente activo.

Sin embargo, la mayoría de los ingredientes farmacéuticos activos utilizados en las tabletas, tienen problemas como cubrimiento, dureza insuficiente, y vulnerabilidad (alta friabilidad) debido a la propiedad física de cada uno de los ingredientes farmacéuticos activos para formar tabletas y por lo tanto son difíciles de formar tabletas solo con estos o con un contenido tan alto como mayor de 60% de conformidad con el documento JP 2009-35505 A.

Ha existido una demanda por tabletas que son más pequeñas que las tabletas de 200 mg de Geninax comercialmente disponibles .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proveer una tableta que tenga hidrato de metansulfonato del compuesto A, la cual sea más pequeña que las Tabletas Geninax 200 mg comercialmente disponibles.

Medios para resolver el problema Bajo estas circunstancias, los actuales inventores han realizado estudios diligentes y por consiguiente encontraron que una tableta que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A con un contenido de 80 a 97.5% en masa que es menor que las Tabletas Geninax 200 mg comercialmente disponible, tiene excelente disolución, y es excelente en dureza y friabilidad.

Efectos Ventajosos de la Invención La tableta de la presente invención tiene las siguientes características: (1) El contenido del hidrato de metansulfonato del compuesto A es 80 a 97.5% en masa por preparación. (2) La tableta es menor en tamaño que las Tabletas Geninax 200 mg comercialmente disponible. (3) Como resultado, se mejora el apego al tratamiento. (4) Es excelente la disolución de la tableta. (5) La tableta es excelente en dureza y friabilidad. (6) Como resultado, la tableta soporta el recubrimiento con película y transporte, etc.

La tableta de la presente invención es útil como una tableta que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De aquí en adelante, la presente invención se describirá en detalle.

El hidrato de metansulfonato del compuesto A utilizado en la presente invención puede producirse por un método descrito, por ejemplo, folleto de la Publicación Internacional No. O 99/21849.

La tableta de la presente invención contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A. El contenido del hidrato de metansulfonato del compuesto A puede ser 80 a 97.5% en masa, preferentemente 80 a 95% en masa, con respecto a la masa de la tableta sin recubrimiento. También, la tableta de la presente invención puede complementarse con un desintegrador, si es necesario. La tableta de la presente invención además puede complementarse con un agente de deslizamiento, un lubricante y/o un agente de recubrimiento, si es necesario.

La tableta de la presente invención puede obtenerse al: producir un polvo granulado que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A; agregando aditivos a este, si se desea; y se moldea por compresión la mezcla. Alternativamente, la tableta de la presente invención puede estar recubierta con película, si es necesario.

El desintegrador y otros aditivos útiles en la presente invención pueden estar contenidos en el interior del polvo granulado y/o el exterior del polvo granulado.

Ejemplos de desintegradores utilizados en la presente invención incluyen: derivados de celulosa como la croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con pocas sustituciones, y carmelosa; derivados de almidón tal como glicolato sódico de almidón y almidón parcialmente pre-gelatinizado; y derivados de polivinilpirrolidona tal como crospovidona. Ejemplos preferidos de los desintegradores incluyen crospovidona, croscarmelosa de sodio y carmelosa de calcio. Ejemplos más preferidos de estos incluyen croscarmelosa de sodio y carmelosa de sodio.

Estos desintegradores pueden utilizarse solos o en combinación de dos o más de estos.

El contenido del desintegrador puede ser 0.5 a 20%, preferentemente 1.0 a 15%, más preferentemente 1.5 a 7.5%, con respecto a la masa de la tableta no recubierta.

Ejemplos de agentes de deslizamiento utilizados en la presente invención incluye dióxido de silicio. Los agentes de deslizamiento pueden estar contenidos en el interior del polvo granulado y/o la parte exterior del polvo granulado.

Ejemplos de dióxidos de silicio incluye: ácido silícico anhidro ligero tal como Adsolider 101 (Freund Corp.), Aerosol 200 (Nippon Aerosil Co., Ltd.), y Sylysia 350 (Y.K.F., Inc . ) ; y dióxido de silicio hidratado tal como Adsolider 102 (Freund Corp.) y Carplex #67, #80, #100 y #1120 (Shionogi & Co . , Ltd.) . Los ejemplos preferidos de los dióxidos de silicios incluyen Aerosil 200 y Carplex 80.

El contenido de dióxido de silicio es 0.1 a 15%, preferentemente 0.25 a 7.5%, más preferentemente 0.5 a 5%, con respecto a la masa de la tableta o el polvo granulado.

El uso combinado del dióxido de silicio y el desintegrador permite aun una tableta pequeña que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A con un contenido de 80% en masa o más para que tenga efectos tal como excelente disolución y excelente dureza y friabilidad.

Ejemplos de los agentes de recubrimientos utilizados en la presente invención incluyen hipromelosa, alcohol polivinílico, copolímeros de alcohol polivinílico-ácido acrílico-metacrilato de metilo, y copolímeros injertados de alcohol polivinílico-polietilenglicol . Se prefieren la hipromelosa y el alcohol polivinílico, y se prefiere más la hipromelosa.

Estos agentes de recubrimiento pueden usarse solos o en combinación de dos o más de estos.

Preferentemente, la tableta y el polvo granulado de la presente invención están complementados con un lubricante. El lubricante puede estar contenido en el interior del polvo granulado y/o la parte exterior del polvo granulado. Ejemplos preferidos de los métodos para permitir que esté contenido el lubricante incluye un método por medio del cual el lubricante está contenido en la parte exterior del polvo granulado, más preferentemente un método por medio del cual está contenido el lubricante en el interior del polvo granulado y la parte exterior del polvo granulado.

Ejemplos de los lubricantes incluyen estearil fumarato de sodio, ácido estearílico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y éster de ácido graso de sacarosa. Ejemplos preferidos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio y talco. Ejemplos más preferidos de estos incluyen estearato de magnesio.

El contenido del lubricante es 0.1 a 5%, preferentemente 0.2 a 4%, más preferentemente 0.5 a 3%, con respecto a la masa de la tableta o el polvo granulado.

La tableta y el polvo granulado de la presente invención pueden estar más complementados con un excipiente.

Ejemplos de los excipientes que pueden usarse opcionalmente en la presente invención incluye: alcoholes de azúcares como eritritol, manitol, xilitol y sorbitol; azúcares tal como sacarosa, azúcar en polvo, lactosa y glucosa; ciclodextrinas tal como a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, hidroxipropil ß-ciclcdextrina, y éter sódico de sulfobutil ß-ciclodextrina; y celulosas tal como celulosa y celulosa cristalina. Estos excipiente pueden usarse solos o en combinación de dos o más de estos.

La cantidad del excipiente agregado particularmente no se limita, y el excipiente puede contenerse apropiadamente en una cantidad necesaria de acuerdo con los propósitos.

Ejemplos preferidos de los excipientes incluyen celulosa cristalina .

La celulosa cristalina incluye celulosa microcristalina . Pueden utilizarse diferentes grados de celulosa cristalina. Ejemplos preferidos de estos incluyen celulosa cristalina que tiene un grado promedio de polimerización de 100 a 350, un tamaño de partícula promedio de 20 a 170 pm, una pérdida de sequedad de 1.0 a 7.0%, y densidad aparente de 0.10 a 0.46 g/cm3. Más ejemplos preferidos de estos incluyen celulosa cristalina que tiene un grado de polimerización promedio de 100 a 350, un tamaño de partícula promedio de 50 µt?, una pérdida de sequedad de 2.0 a 6.0%, y una densidad aparente de 0.10 a 0.31 g/cm3.

Los aditivos generalmente utilizados en fármacos pueden usarse en la tableta de la presente invención y el polvo granulado sin impartir los efectos de la presente invención.

Ejemplos de los aditivos utilizados generalmente incluyen correctivos, colorantes, agentes saborizantes , tensoactivos , plastificantes y agentes antiespumantes.

Ejemplos de correctivos incluyen aspartamo, sacarina, estevia, taumatina, y acesulfamo de potasio.

Ejemplos de colorantes incluyen dióxido de titanio, sesquióxido de fierro, óxido férrico amarillo, óxido de fierro negro, Rojo No. 102 alimenticio, Amarillo No. 4 alimenticio, Amarillo No. 5 alimenticio.

Ejemplos de los agentes saborizantes incluyen: aceites esenciales como aceite de naranja, aceite de limón, aceite de menta, y aceite de pino; esencias como la esencia de naranja y la esencia de menta; condimentos como condimento de cereza, condimento de vainilla, y condimento de frutas; condimentos en polvo como manzana micrón, plátano micrón, durazno micrón, fresa micrón, y naranja micrón; vainillina y etilvainillina .

Ejemplos de los tensoactivos incluyen lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, polisorbatos , y aceite de ricino polioxietilen hidrogenado.

Ejemplos de plastificantes incluyen citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, triacetina y propilenglicol . Se prefiere la triacetina.

Ejemplos de agentes antiespumantes incluyen agentes antiespumantes de silicona y emulsiones de resina de silicona.

Estos aditivos pueden usarse solos o en combinación de dos o más de estos. Su contenido no se limita particularmente, y estos aditivos pueden contenerse apropiadamente a fin de que exhiban suficientemente sus efectos de acuerdo con sus respectivos propósitos.

En el caso de administrar la tableta de la presente invención, un método de administración, una dosis, y el número de dosis pueden seleccionarse apropiadamente de acuerdo con la edad, peso corporal, y síntomas de un paciente. La tableta de la presente invención puede administrarse por lo regular en una cantidad farmacéuticamente efectiva una vez o más al día y se administra por lo general a un adulto con una dosis de 100 a 2000 mg en términos del compuesto A una vez al día.

Ejemplos de los métodos para producir la tableta de la presente invención incluye un método que involucra: producir polvo por medio de un método de granulación en seco; además se agregan a este uno o más excipientes, desintegradores y lubricantes, etc., si se desea, preparar un polvo mezclado para la formación de tabletas; y la formación de las tabletas con el polvo mezclado para obtener una tableta sin recubrimiento, que después se recubre con una película.

Ejemplos de métodos de granulación seca incluyen un método de compactacion, un método húmedo, y un método de aglomeración. Se prefiere el método de compactacion.

Ejemplos de los métodos de compactación incluyen un método que involucra producir un producto moldeado por compresión utilizando un compactador por rodillo y la pulverización del producto para obtener gránulos .

La presión del compactador por rodillo difiere dependiendo del tipo de máquina utilizada y es preferentemente de 3 a 9 MPa para uso del TF-LABO (producido por Freund Cor . ) .

Ejemplos de métodos para agregar desintegradores incluye: (1) un método que involucra agregar desintegradores a un polvo mezclado de hidrato de metansulfonato del compuesto A y otros aditivos para la producción de un producto moldeado por compresión; (2) un método involucra agregar el desintegrador junto con otros aditivos a los gránulos obtenidos de un producto moldeado por compresión; y (3) método para usar los métodos (1) y (2) en combinación.

Ejemplos de métodos para agregar agentes deslizantes incluyen: (1) un método que involucra agregar el dióxido de silicio a un polvo mezclado de hidrato de metansulfonato del compuesto A y un desintegrador y los similares para la producción de un producto moldeado por compresión; (2) un método que involucra agregar dióxido de silicio junto con otros aditivos a los gránulos obtenidos de un producto moldeado por compresión; y (3) un método que utiliza los métodos (1) y (2) en combinación. Cualquiera de estos métodos puede usarse para la adición.

La tableta de la presente invención es preferentemente una tableta redondeada. El tamaño de la tableta redondeada es preferentemente de un diámetro de 7 a 9 mm y un grosor de 3 a 5 mm.

La dureza de la tableta sin recubrimiento es preferentemente 50 a 200 N, más preferentemente de 60 a 200 N.

Se prefiere menor friabilidad de la tableta no recubierta. La friabilidad es preferentemente de 0 a 4%, más preferentemente 0 a 2%, bajo condiciones de 750 revoluciones (30 min.) a 25 rpm utilizando un probador de friabilidad de tabletas.

La tableta de la presente invención puede tener un 85% de tiempo de disolución de 30 minutos o menor, deseablemente 15 minutos o menor, en una prueba de disolución realizada con una velocidad de rotación de paletas de 50 revoluciones por minuto (rpm) de acuerdo con el método de prueba de disolución (método de paleteo) Japanese Pharmacopoeia (16a edición) utilizando el primer fluido para la prueba de disolución de la Japanese Pharmacopoeia como un medio de prueba.

El primer fluido para la prueba de disolución de la Japanese Pharmacopoeia como un medio de prueba es un medio de prueba que contiene 2.0 g de citrato de sodio disuelto en 7.0 mL de ácido clorhídrico y agua (un total de 1000 mL) .

El 85% del tiempo de disolución se refiere al tiempo requerido para que se disuelva 85% en masa del compuesto A contenido en la tableta.

Después, la utilidad de la tableta de la presente invención se describirá con referencia a los Ejemplos de Prueba siguientes.

Ejemplo de Prueba 1 Las muestras usadas fueron tabletas recubiertas con película de los Ejemplos I a 4 y 9 a l0 y los Ejemplos 1 y 2 de Referencia.

La prueba de disolución se realizó de acuerdo con la prueba de disolución (método de paleteo) de la Japanese Pharmacopoeia . La velocidad de rotación de paleteo se fijó a 50 rpm. Cada muestra se agregó a 900 mL del primer fluido para la prueba de disolución de la Japanese Pharmacopoeia. Después de 30 minutos, se recolectó la solución de la prueba y se determinó por medio de la medición absorción la velocidad de disolución (%) del compuesto A. En este contexto, se preparó el primer fluido para la prueba de disolución al disolver 2.0 g de cloruro de sodio en 7.0 mL de ácido clorhídrico (JIS K 8180, grado especial) y agua (un total de 1000 mL) .

Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Las tabletas recubiertas con película que contienen almidón de maíz (Ejemplo de Referencia 1) o almidón de hidroxipropilo (Ejemplo de Referencia 2) como un desintegrador tuvo velocidad de disolución menor de 85% después de 30 minutos y de esta forma exhibió baja disolución.

En contraste, las tabletas recubiertas con película que contienen de hidroxipropilcelulosa pobremente sustituida (Ejemplo 1), carmelosa de calcio (Ejemplo 2) , croscarmelosa de sodio (Ejemplo 3) , almidón glicolato de sodio (Ejemplo 4) , carmelosa (Ejemplo 9) , o almidón parcialmente pregelatinizado (Ejemplo 10) como un desintegrador tuvo velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos, a pesar del contenido de hidrato de metansulfonato del compuesto A tan alta como 85% en las tabletas no recubiertas, y de esta forma exhiben excelente disolución.

Ejemplo de Prueba 2 Las muestras usadas fueron tabletas recubiertas con película y tabletas sin recubrimiento del Ejemplo 1 a 8. La prueba de disolución de las tabletas recubiertas con película se realizó de diferentes formas como en el Ejemplo de Prueba 1.

Se determinó la dureza de las tabletas no cubiertas por tres mediciones utilizando un probador de dureza de tabletas (Probador de Dureza de Tabletas 8M, fabricado por Dr. Schleuniger Pharmatron AG) .

Se determinó la friabilidad de las tabletas sin recubrimiento bajo condiciones de 750 revoluciones (30 min.) a 25 rpm para 22 tabletas usando el probador de friabilidad de tabletas (PTF 1ER, fabricado por Pharma Test Apparatebau AG) de acuerdo con la información de referencia de la Japanese Pharmacopoeia "métodos de prueba de friabilidad de tabletas" .

Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Las tabletas no recubiertas de los Ejemplos 1 a 4 que no contienen ácido silícico anhidro no ligero tuvieron dureza de 58 a 86 N, mientras la dureza de las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 5 a 8 que contiene ácido silícico anhidro ligero se mejoró en gran medida a 88 a 132 N. Las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 1 a 4 que no contiene ácido silícico anhidro ligero tuvieron friabilidad de 1.1 a 1.7%, mientras las tabletas no recubiertas de los Ejemplos 5 a 8 que contiene ácido silícico anhidro ligero tuvieron friabilidad de 0.4 a 0.7%. Las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 1 a 4 fueron excelente como tabletas que tienen dureza y friabilidad necesarias. Las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 5 a 8 fueron excelentes como tabletas que tienen otra dureza y friabilidad mejorada.

Todas las tabletas recubiertas con películas de los Ejemplos 1 a 4 que contiene ácido silícico anhidro ligero y tabletas recubiertas con películas de los Ejemplos 5 a 8 que contiene ácido silícico anhidro ligero tuvieron velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos y de esta forma exhibe excelente disolución.

Ejemplos de Prueba 3 Las muestras usadas fueron tabletas recubiertas con películas y tabletas sin recubiertas de los Ejemplos 11 y 12.

La prueba de disolución de las tabletas recubiertas con película se condujo de la misma forma que en el Ejemplo de Prueba 1. La dureza de las tabletas sin recubrimiento y la friabilidad de las tabletas sin recubrimiento se probaron de la misma forma que en el Ejemplo de Prueba 2. En este contexto, se determinó la dureza de las tabletas sin recubrimiento por 10 mediciones.

Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Las tabletas recubiertas con película de los Ejemplo 11 y 12 que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A con un contenido de 90% en las tabletas sin recubrimiento tuvieron velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos y de esta forma exhibieron excelente disolución. La tableta sin recubrimiento del Ejemplo 12 que contiene ácido silícico anhidro ligero tuvo aproximadamente 2 veces la dureza de la tableta sin recubrimiento del Ejemplo 11 que no contiene ácido silícico anhidro ligero y tuvieron aproximadamente 1/2 de la frialdad de la tableta sin recubrimiento del Ejemplo 11.

Ejemplo de Prueba 4 Las muestras utilizadas fueron tabletas recubiertas con película y las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 6, 13 y 14.

La prueba de disolución de las tabletas recubiertas con película se realizó de la misma forma que el Ejemplo de Prueba 1. Se probó la dureza de las tabletas sin recubrimiento y la friabilidad de las tabletas sin recubrimiento de la misma forma que el Ejemplo de Prueba 2. En este contexto, se determinó la dureza de las tabletas sin recubrimiento por medio de 3 mediciones (Ejemplo 6) , 6 mediciones (Ejemplo 13) , y 10 mediciones (Ejemplo 14) .

Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Las tabletas recubiertas con película del Ejemplo 6 que contiene ácido salicílico anhidro ligero con un contenido de 0.9% en la tableta sin recubrimiento y la tableta recubierta con película del Ejemplo 13 que contiene ácido silícico anhidro ligero con un contenido de 3% en la tableta sin recubrimiento tuvo velocidad disolución de 85% o más después de 30 minutos, no importando las diferentes cantidades de ácido silícico anhidro ligero, y de esta forma exhibieron excelente disolución. Sus tabletas sin recubrimiento fueron excelentes como tabletas que tienen la dureza y friabilidad necesaria.

La tableta recubierta con película del Ejemplo 13 que contiene ácido silícico anhidro ligero y la tableta recubierta con película del Ejemplo 14 que contiene dióxido de silicio hidratado tuvieron velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos, no obstante de los tipos de dióxido de silicio, y de esta forma exhibieron excelente disolución. Sus tabletas sin recubrimiento fueron excelentes como tabletas que tienen la dureza y friabilidad necesarias.

Ejemplo de Prueba 5 Las muestras utilizadas fueron tabletas recubiertas con película y las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 15 a 29.

La prueba de disolución de las tabletas recubiertas con película se realizó de la misma forma que el Ejemplo de Prueba 1. Se probó la dureza de las tabletas sin recubrimiento y la friabilidad de las tabletas sin recubrimiento de la misma forma que el Ejemplo de Prueba 2. En este contexto, se determinó la dureza de las tabletas sin recubrimiento por medio de 10 mediciones.

Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5-1 Tabla 5-2 Las tabletas recubiertas con película de los Ejemplos 15 a 23 que contienen hidrato de metansulfonato del compuesto A con un contenido de 95% en las tabletas sin recubrimiento tuvieron velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos y de esta forma exhibieron excelente disolución. Sus tabletas sin recubrimiento tuvieron suficiente dureza. Particularmente, las tabletas sin recubrimiento de los Ejemplos 15, 17 y 19 a 22 que contienen ácido silícico anhidro ligero y/o dióxido de silicio hidratado tuvieron excelente friabilidad de 1 a 2%.

Las tabletas recubiertas con película de los Ejemplos 24 a 29 que contienen hidrato de metansulfonato del compuesto A con un contenido mayor de 97.5% en las tabletas sin recubrimiento tuvieron velocidad de disolución de 85% o más después de 30 minutos y de esta forma exhibieron excelente disolución. Sus tabletas sin recubrimiento son excelentes como tabletas que tienen la dureza y friabilidad necesaria.

La presente invención se describirá con referencia a los Ejemplos y Ejemplos Comparativos. Sin embargo, la presente invención no intenta limitarse por estos ejemplos.

El agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 (66.588% de hipromelosa 2910, 24.847% de óxido de titanio, 7.951% de triacetina, 0.102% de sesquióxido de fierro, y 0.512% de óxido férrico amarillo, producido por Colorcon Japan, LLC) , a menos que se especifique de otra forma.

Cada preparación producida en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia siguientes fue una tableta redondeada que tiene diámetro de aproximadamente 8.6 mm de grosor y aproximadamente 4.8 mm.

Ejemplo 1 Se mezclaron 122.91 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 13.81 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 7.1 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH 11, producida por Shin Etsu Chemical Co., Ltd) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A este polvo mezclado, se agregó 1.31 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 um, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.5 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.).

Ejemplo 2 Se mezclaron 122.92 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 13.81 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 7.1 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A este polvo mezclado, se agregó 1.31 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 um, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 10 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mti. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.5 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 3 Se mezclaron 122.92 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 13.81 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 7.1 g de croscarmelosa de sodio (Primellosa, producida por DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. A este polvo mezclado, se agregó 1.31 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.5 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ej emplo 4 Se mezclaron 122.92 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 13.81 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 7.11 g de almidón glicolato de sodio (Primojel, producida por DMV Fronterra Excipiente GmbH & Co Kg) y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp. A este polvo mezclado, se agregó 1.31 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µp, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.5 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) .

Ejemplo 5 Se mezclaron 122.92 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 12.4 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 1.41 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), y 7.11 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-11, producida por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. A este polvo mezclado, se agregó 1.3 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.7 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 6 Se mezclaron 122.9 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 12.4 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 1.4 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), y 7.1 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A este polvo mezclado, se agregó 1.3 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co. , Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.7 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 7 Se mezclaron 122.9 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 12.4 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 1.4 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), y 7.1 g de croscarmelosa de sodio (Primellosa, producida por DMV Fronterra Excipiente GmbH & Co Kg) se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. A este polvo mezclado, se agregó 1.31 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co . , Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 m, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 8 Se mezclaron 122.91 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 12.4 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 1.4 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co . , Ltd.), y 7.1 g de almidón glicolato de sodio (Primoj el, producida por DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µt?. A este polvo mezclado, se agregó 1.3 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 9 Se mezclaron 44.07 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 4.44 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 0.5 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co. , Ltd.), 2.54 g de carmelosa (NS-300, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.), y 0.46 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 µt? y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µt?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.3 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 10 Se mezclaron 44.07 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 4.43 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 0.49 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), 2.54 g de almidón parcialmente gelatinizado (PCS, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 0.46 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 µp? y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.3 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Ejemplo 11 Se mezclaron 47.32 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 2.43 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi asei Chemicals Corp.), y 1.89 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 µt? y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µt?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.9 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 12 Se mezclaron 47.31 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 1.91 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0.52 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), 1.9 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 µp? y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.9 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 13 Se mezclaron 59.83 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A y 2.14 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co. , Ltd.), se hicieron pasar a través de un selector de tamaño de partícula (Cornil, diámetro del orificio del tamiz: 1.143 mm) . El polvo que pasó se colocó en un recipiente de mezclado. Después, se hicieron pasar a través de un selector de tamaño de partícula (Cornil, diámetro del orificio del tamiz: 1.143 mm) 3.56 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y otros 3.9 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.) , y el polvo que pasó se colocó en un recipiente de mezclado. Al polvo que pasó, se agregó 0.65 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co. , Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 µt? y se mezclaron durante 30 minutos. El polvo mezclado se moldeo por compresión en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 11 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.8 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 14 Se mezclaron 44.42 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 2.89 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1.58 g de dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co., Ltd.), 2.63 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y 0.47 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 ym y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.9 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 15 Se mezclaron 49.97 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.53 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co . , Ltd.), y 1.17 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 500 µpt y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A esta mezcla de polvo, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 um, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 k utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/ tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 16 Se mezclaron 49.95 g del hidrato de metansulf onato del compuesto A, 1.69 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. A esta mezcla de polvo, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una abertura de 500 µ??, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 17 Se mezclaron 49.94 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.53 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), y 1.17 g de carmelosa de calcio (Kiccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemical Corp.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µt?. A esta mezcla de polvo, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una abertura de 500 µ??, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. Ejemplo 18 Se mezclaron 49.99 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A y 1.70 g de croscarmelosa de sodio ( iccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemical Corp.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 \im. A esta mezcla de polvo, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con una abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 19 Se mezclaron 50.22 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.26 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co. , Ltd.), 1.18 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A este polvo mezclado, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 m, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se compri ió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co., Ltd.) en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se hizo pasar estearato de magnesio a través de un tamiz con una apertura de 500 um en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 20 Se mezclaron 50.20 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.26 g de dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co., Ltd.) y 1.18 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µt?. A este polvo mezclado, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co. , Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 um, y se mezcló durante 30 minutos.

Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co . , Ltd.), en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se hizo pasar estearato de magnesio a través de un tamiz con una apertura de 500 µt? en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 21 Se mezclaron 50.48 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 1.19 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µ??. A este polvo mezclado, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 µ??, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co. , Ltd.) en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.0% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se hizo pasar estearato de magnesio a través de un tamiz con una apertura de 500 µp? en una cantidad que corresponde en cantidad a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 22 Se mezclaron 49.96 g del hidrato de metansul onato del compuesto A, y 0.53 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co . , Ltd.), 0.60 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) y 0.60 g de crospovidona (Polyplasdone XL-10, ISP JAPAN LTD.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 . A este polvo mezclado, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 23 Se mezclaron 49.96 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 0.85 g de crospovidona (Polyplasdone XL-10, ISP JAPAN LTD.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. A este polvo mezclado, se agregó 0.35 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co . , Ltd.) a través de un tamiz con abertura de 500 µp\, y se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 1.1% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.2 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 24 Se mezclaron 49.99 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.25 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co . , Ltd.) y 0.75 g de croscarmelosa de sodio (Kiccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemicals Corp.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 k utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 nm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 25 Se mezclaron 48.99 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 0.25 g de dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co., Ltd.) y 0.75 g de croscarmelosa de sodio (Kiccolate ND-2HS , producida por Asahi Kasei Chemicals Corp.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µp?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 26 Se mezclaron 49.24 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 0.76 g de croscarmelosa de sodio (Kiccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemicals Corp.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido se agregó ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co., Ltd.), en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µt? en una cantidad correspondiente a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó y mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 27 Se mezclaron 49.24 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 0.76 g de croscarmelosa de sodio (Kiccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemicals Corp.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido se agregó dióxido de silicio hidratado (Carplex #80, producido por DSL Japan Co . , Ltd.) en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µt? en una cantidad correspondiente a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó y mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 28 Se mezclaron 48.99 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 1.01 g de carmelosa de calcio (E.C.G-505, producida por Nichirin Chemical Industries, Ltd.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 µp? Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento, se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µt? y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo 29 Se mezclaron 48.99 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, y 1.01 g de croscarmelosa de sodio (Kiccolate ND-2HS, producida por Asahi Kasei Chemicals Corp.) se mezclaron y se hicieron pasar a través de un tamiz con abertura de 850 ym. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde a 0.5% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento se agregó a través de un tamiz con abertura de 500 µt?, y mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 6.6 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película.

Ejemplo de Referencia 1 Se mezclaron 44.05 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 4.43 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 0.49 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co. , Ltd.), 2.53 g de almidón de maíz (Nisshoku Corn Starch , producido por Nihon Shokuhin Kako Co . , Ltd.), y 0.46 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 500 µ?? y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 . Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 pm, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.3 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd.) .

Ejemplo de Referencia 2 Se mezclaron 44.07 g del hidrato de metansulfonato del compuesto A, 4.45 g de celulosa cristalina (Ceolus PH101, producido por Asahi Kasei Chemicals Corp.), y 0.49 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200, producida por Nippon Aerosil Co. , Ltd.), 2.53 g de almidón de hidroxipropilo (HPS101, producido por Nippon Starch Chemical Co., Ltd.), y 0.46 g de estearato de magnesio (Estearato de Magnesio, producido por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 500 im y se hicieron pasar dos veces a través de un tamiz con abertura de 850 µp?. Este polvo mezclado se mezcló durante 30 minutos. Este polvo mezclado se comprimió-moldeó en un dispositivo de granulación en seco, y la materia sólida moldeada se seleccionó por tamaño. Al polvo seleccionado por tamaño obtenido, se agregó estearato de magnesio en una cantidad que corresponde en cantidad a 0.3% con respecto al peso de la tableta sin recubrimiento a través de un tamiz con una apertura de 500 µt?, y se mezcló durante 30 minutos. Se dio forma de tableta a este polvo mezclado bajo una presión de formación de la tableta de 12 kN utilizando una troqueladora de superficie R doble para obtener tabletas sin recubrimiento redondeadas (300 mg por tableta) que tiene un diámetro de tableta de 8.5 mm. Las tabletas sin recubrimiento se recubrieron con 5.3 mg/tableta de un agente de recubrimiento para obtener tabletas recubiertas con película. En este contexto, el agente de recubrimiento utilizado fue Opadry 00K43069 complementado con una cantidad en trazas de un agente antiespumante de silicona (KM72, producido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Aplicación Industrial La tableta de la actual invención tiene las siguientes características: (1) el contenido de hidrato de metansulfonato del compuesto A es 80 a 97.5% en masa; (2) la tableta es más pequeña que las Tabletas Geninax comercialmente disponibles 200 mg; (3) como resultado, se mejora el apego al tratamiento. (4) es excelente la disolución de la tableta; (5) la tableta es excelente en dureza y friabilidad; y (6) como resultado, la tableta soporta el recubrimiento con película y transporte, etc. La tableta de la presente invención es útil como una tableta que contiene hidrato de metansulfonato del compuesto A.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Tableta, caracterizada porque comprende hidrato de metansulfonato del ácido l-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [ (IR) -l-metil-2, 3 -dihidro- 1H- isoindol - 5 - il] -4-oxo-l, 4-hidroquinolin-3-carboxílico con un contenido de 80 a 97.5% en masa . 2. Tableta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido es de 80% a 95% en masa. 3. Tableta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el hidrato de metansulfonato del ácido l-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -7- [ (IR) -l-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -4-oxo-l, 4-hidroquinolin-3-carboxílico tiene un tiempo de disolución dentro de 30 minutos con una velocidad de rotación de las paletas de 50 rpm en el 2 ° método (método de paleteo) prueba de disolución de la Japanese Pharmacopoeia utilizando el 1er fluido para la prueba de disolución de Japanese Pharmacopoeia como un medio de prueba . . Tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque además comprende uno más desintegradores seleccionados de derivados de celulosa, derivados de almidón, y derivados de polivinilpirrolidona . 6. Tableta de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque los derivados de celulosa son croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa inferiormente sustituida, y carmelosa; los derivados de almidón son almidón glicolato de sodio y almidón parcialmente pregelatinizado; y/o los derivados de polivinilpirrolidona son crospovidona . 7. Tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque además comprende un deslizante. 8. Tableta de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el deslizante es dióxido de silicio.