MX2014006051A - Uso de alcoholes pegilados para el tratamiento de queratosis actinica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de alcoholes pegilados para el tratamiento de la queratosis actínica.

Description

USO DE ALCOHOLES PEGILADOS PARA EL TRATAMIENTO DE QUERATOSIS ACTÍNICA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con el uso de alcoholes pegilados para el tratamiento de la queratosis actínica.

Antecedentes de la Invención En general, la queratosis actínica (también llamada "queratosis solar" y "queratosis senil," AK) es una condición pre-maligna de parches de piel gruesos, escamosos o costrosos que consisten de lesiones queratinocíticas displásicas. La AK es una de las condiciones más comunes tratadas por los dermatólogos. Es más común en personas de piel blanca. Y lo más importante es que está asociada con aquellos que se exponen frecuentemente al sol, ya que usualmente se acompaña de daño solar. Por lo general se acepta que estas lesiones pueden derivar en un carcinoma de células escamosas (SSC). Con relación a la velocidad de transformación existe una controversia en la literatura. Las velocidades anuales de transformación están dentro de un rango de 0.1% - 20%. Sin embargo no hay duda alguna de que estas lesiones precancerosas deben ser tratadas con el propósito de prevenir la manifestación de tumores malignos. Adicionalmente las lesiones son en general tratadas con objetivos cosméticos y para proveer alivio de los síntomas, tales como la sensibilidad o picazón.

Cuando la piel se expone al sol de manera constante, pueden aparecer ampollas gruesas, escamosas o costrosas. La parte escamosa o costrosa de la ampolla está seca y áspera. Los crecimientos comienzan como áreas escamosas planas, y crecen posteriormente como un área áspera similar a una verruga.

Adicionalmente a la exposición crónica a los rayos UV, las infecciones con HPV han sido implicadas en la etiología de la AK.

Un sitio con queratosis actínica comúnmente está dentro del rango de 2 y 6 milímetros de tamaño, y puede ser oscuro o claro, bronceado, rosa, rojo, o una combinación de todos estos, o tener el mismo pigmento que la piel que lo rodea. Aparece típicamente en cualquier área expuesta al sol, tal como la cara, orejas, cuello, cuero cabelludo, pecho, dorso de las manos, antebrazos o labios.

Un tratamiento eficiente que pueda ser usado para tratar grandes áreas de la piel afectada y eliminar las lesiones de AK obvias así como pre-lesiones no visibles clínicamente sería benéfico para el paciente.

Objetivo de la Invención De este modo, es un objetivo de la presente invención proveer tratamientos alternativos para la queratosis actínica con una conveniencia mejorada para el paciente.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un diagrama que muestra la viabilidad relativa versus la concentración para el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 de la presente invención en células NHEK.

Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención El objetivo anteriormente referido se resuelve por la reivindicación 1 de la presente invención. De acuerdo con esto, se provee el uso de moléculas de la estructura ¾-[()-CR2R3-CR4R5]n-OH para el tratamiento de la queratosis actínica, en donde: Ri es alquilo, alquilo de cadena larga, cicloalquilo, halogenalquilo, R2 a R5 son independientemente uno de otro hidrogeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, halogenalquilo, arilo o halogenarilo, por medio de lo cual en el caso de que n>l cada R a lo largo de la cadena de carbono puede diferir uno de otro, n es un número entero de 1 a 30, por medio de lo cual para cualquier R en residuos adecuados uno o más grupos CH2 pueden independientemente unos de otros ser sustituidos por -O-, -S-, -NH-, -NR°-, SiR°R0°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY^CY2 o -C=C- en esa forma que los átomos de O y/o S no estén unidos directamente entre ellos, se entiende a los grupos CH3 terminales como grupos CH2-H.

Sorprendentemente se ha encontrado que pueden usarse compuestos de esta estructura para el tratamiento de la queratosis actínica. Sin estar ligados a ninguna teoría los inventores creen que esto es cuando menos parcialmente debido a un efecto sinérgico múltiple puesto que se ha encontrado que muchos compuestos de esta estructura tienen cuando menos dos de los efectos siguientes: - actividad queratinolítica - actividad analgésica La profunda pero sin embargo suave actividad queratinolítica es responsable del efecto curativo primordial. La actividad analgésica reduce de manera importante el malestar de los pacientes asociado típicamente durante el tratamiento repetitivo.

Definición de grupo genérico: A través de toda la descripción y reivindicaciones se han utilizado grupos genéricos, por ejemplo alquilo, alcoxi, arilo. A menos que se especifique de otra manera los siguientes son grupos preferidos que pueden ser aplicados a los grupos genéricos encontrados dentro de los compuestos que aquí se describen: alquilo: alquilo Ci-Cs lineal y ramificado, alquilo de cadena larga: alquilo Cs-C2o lineal y ramificado, alquenilo: alquenilo C2-C6, cicloalquilo: cicloalquilo C3-C8, alcoxi: alcoxi i-Ce, alcoxi de cadena larga: alcoxi C5-C20 lineal y ramificado arilo: seleccionado de compuestos homoaromáticos que tiene un peso molecular por debajo de 300, halógeno: seleccionado del grupo que consiste en: F; Cl; Br e I, halogenalquilo: seleccionado del grupo que consiste en alquilo CpCs, lineal y ramificado, mono, di, tri-, poli- y perhalogenado, A menos que se especifique de otro modo las siguientes son las restricciones de grupo más preferidas que pueden ser aplicadas a los grupos encontrados dentro de los compuestos que se describen aquí: alquilo: alquilo Q-C6 lineal y ramificado, más preferible metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, alquilo de cadena larga: alquilo C8-C15 lineal y ramificado, preferiblemente alquilo Ci0-C12 lineal, alquenilo: alquenilo C3-C6, cicloalquilo: cicloalquilo C6-C8, alcoxi: alcoxi C1-C4, alcoxi de cadena larga: alcoxi C5-Ci0 lineal y ramificado, preferiblemente alcoxi C6-C8 lineal, arilo: seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, bifenilo, naftalenilo, antracenilo; y fenantrenilo, halógeno: seleccionado del grupo que consiste en: F y Cl, Los métodos de síntesis e instrucciones de las moléculas de la presente invención son bien conocidos en la técnica. En el caso de que R2 a R5 sean hidrógeno (o solo uno de R2 a R5 sea alquilo) y de que R\ sea alquilo o alquilo de cadena larga, las moléculas pueden ser sintetizadas a partir de RrOH y ya sea óxido de propileno o etileno.

De acuerdo con una modalidad de la invención se prefiere que n sea 7 a 1 1 , preferiblemente 8 a 10.

De acuerdo con una modalidad de la invención se prefiere que Ri sea alquilo de cadena larga.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención R2 a R5 son hidrógeno o solo uno de R2 a R5 es alquilo, preferiblemente metilo, los otros son hidrógeno.

Preferiblemente las moléculas de acuerdo con la presente invención comprenden Polidocanol.

El término "Polidocanol" en el sentido de la presente invención se refiere especialmente a y/o incluye dodecanol oligopolietoxilado y/o comprende y/o incluye la siguiente estructura química: en donde la m promedio es 9 y el peso molecular promedio es de aproximadamente 600 Da (en el caso en que m es exactamente 9 el peso molecular será 582). El polidocanol puede, por ejemplo, prepararse mediante la oligoetoxilación del dodecanol con agentes de etoxilación tales como el óxido de etileno.

La aplicación de una formulación que comprende moléculas de la presente invención puede llevarse a cabo por aplicación tópica o por cualquier forma de inyección, en particular por medio de inyección epicutánea.

Las moléculas de acuerdo con la presente invención pueden ser aplicadas tópicamente. Ejemplos para una aplicación tópica de una formulación que comprenden una molécula de acuerdo con la presente invención incluye una crema, un parche, un bálsamo, un gel, un polvo, un vendaje, ungüento, microemulsiones, liposomas, nanopartículas, nanopartículas semi sólidas con o sin el uso de iontoforesis o sistemas transdérmicos.

Preferiblemente la concentración de las moléculas de acuerdo con la presente invención es desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 20% (peso/peso), preferiblemente 0.1% a 10% y más preferiblemente 1%-10%.

Alternativamente, las moléculas de acuerdo con la presente invención pueden ser aplicadas por medio de una inyección epicutánea. Los ejemplos para inyección epicutánea incluyen soluciones acuosas, suspensiones, soluciones aceitosas, emulsiones, microemulsiones, liposomas, microesferas, nanopartículas e implantes. La ventaja de las inyecciones cutáneas (preferencialmente en lesiones actínicas) es el inicio de acción rápida y que el efecto citolítico se restringe al tejido objetivo. En general mediante la aplicación dérmica local la disponibilidad sistémica de los compuestos a lo largo del tiempo se reduce, debido a que la absorción del medicamento desde el tejido epidérmico es lenta y sostenida.

Preferiblemente, cada unidad de aplicación tópica o inyección de la formulación tiene una dosis distinta de las moléculas de acuerdo con la invención. Esta dosis puede alcanzar desde aproximadamente 3 µ??? a aproximadamente 50 mMol, preferiblemente desde aproximadamente 100 µ??? a aproximadamente 10 mMol, por volumen de una aplicación.

En el caso en el que la aplicación ocurre por vía de inyección, preferiblemente el disparo de la inyección se dimensiona desde aproximadamente 0.10 mi de la formulación a aproximadamente 5.0 mi, más preferiblemente entre 0.5 y 2 mi, preferiblemente alrededor de 1 mi.

En el caso en el que la aplicación ocurre por la vía tópica, preferiblemente por cm de área tratada, se aplica preferiblemente aproximadamente 0.1 - 5 mg de la formulación, más preferiblemente entre 0.5 y 2 mg, preferiblemente alrededor de 1 mg.

La presente invención adicionalmente se refiere a una formulación que comprende cuando menos una molécula de acuerdo con la presente invención y de la estructura Ri-fO-CR2R3-CR4R5]n-OH para el tratamiento de la queratosis actínica.

La presente invención adicionalmente se refiere a un proceso, que comprende: administrar moléculas de acuerdo con la presente invención y de la estructura Ri-fO-CR2R3-CR R5]n-OH a un humano en una cantidad efectiva para tratar la queratosis actínica.

En una modalidad adicional las moléculas reivindicadas se combina con un agente queratolítico adicional con el fin de soportar el efecto terapéutico. El agente queratolítico podría simplemente ser un compuesto similar a un exfoliante químico parecido al mineral de ácido salicílico que podría tener una actividad queratino-citolítica más eficiente similar a los retinoides.

Detalles adicionales, características y ventajas del objetivo de la invención son descritos en las sub-reivindicaciones y la siguiente descripción de la respectiva figura y el ejemplo.

Ejemplo 1 El ejemplo 1 se refiere al Polidocanol, cuya estructura fue proporcionada anteriormente.

Mediante el uso de queratinocitos epidérmicos humanos primarios y normales (NHEK, Figura 1) se investigó el potencial citolítico del compuesto medicamento.

Se vigiló la viabilidad de las células mediante su actividad metabólica usando el ensayo Resazurin. Se investigaron ocho concentraciones diferentes (hasta 1 mM) de polidocanol. Se gráfico la viabilidad de las células en contra de las diferentes concentraciones del compuesto de prueba.

A partir de la curva sigmoide resultante se determinó el valor IC50 para el efecto citolítico y se proporciona en la respectiva figura. La Figura 1 describe la viabilidad relativa de células NHEK versus la concentración de compuesto de prueba usando la actividad metabólica tal como se visualizó. Los datos obtenidos muestran un claro impacto negativo del compuesto medicinal sugerido sobre la viabilidad de las células.

Las combinaciones particulares de elementos y características en las modalidades detalladas anteriormente son ejemplares solamente; se contempla expresamente también el intercambio y sustitución de estas enseñanzas con otras enseñanzas en esta y las solicitudes/patentes incorporadas como referencia. Tal como aquellos capacitados en la técnica lo podrán reconocer, variaciones, modificaciones y otras implementaciones de lo que se describe aquí pueden ocurrírsele a aquellos capacitados en la técnica sin alejarse del alcance y espíritu de la invención tal como se reivindica. De acuerdo con esto, la descripción precedente tiene la finalidad de ser ejemplar solamente y no tiene la intención de ser limitante. En las reivindicaciones, la palabra "comprende" no excluye otros elementos o pasos, y el artículo indefinido "un," o "una" no excluye una pluralidad. El simple hecho de que ciertas medidas son recitadas en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas medidas no pueda ser usada con ventaja. El alcance de la invención se define en las siguientes reivindicaciones y las equivalencias de estas. Adicionalmente, los signos de referencia usados en la descripción y reivindicaciones no limitan al alcance de la invención tal como se reivindica.

Claims (6)

Reivindicaciones

1. El uso de moléculas de la siguiente estructura Ri-[0-CR2R3-CR4R5]n-OH para el tratamiento de la queratosis actínica, en donde: Ri es alquilo, alquilo de cadena larga, cicloalquilo, halogenalquilo, R2 a R5 son independientemente uno de otro hidrogeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, halogenalquilo, arilo o halogenarilo, por medio de lo cual en el caso de que n>l cada R a lo largo de la cadena de carbono puede diferir uno de otro, n es un número entero de 1 a 30, por medio de lo cual para cualquier R en residuos adecuados uno o más grupos CH2 pueden independientemente unos de otros ser sustituidos por -O-, -S-, -NH-, -NR°-, SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY!=CY2 o -C=C- en esa forma que los átomos de O y/o S no estén unidos directamente entre ellos, se entiende a los grupos CH3 terminales como grupos CH2-H.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde n es 7 a 11.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde n es 8 a 10.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 a R5 son hidrógeno o solo uno de R2 a R5 es alquilo, preferiblemente metilo, los otros son hidrógeno.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las moléculas comprenden polidocanol.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las moléculas son aplicadas tópicamente o en la forma de una inyección.