MX2014005822A - Procedimiento de sintesis del 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-carbonitrilo, y aplicacion a la sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
Procedimiento de sintesis del 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-carbonitrilo, y aplicacion a la sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): (ver Fórmula) Aplicación a la síntesis de la ivabradina, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
Description
PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DEL 3,4-DI ETOXIBICICLOr4.2.01OCTA- 1.3.5-TRIEN-7-CARBONITRILO. Y APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE LA IVABRADINA Y DE SUS SALES DE ADICIÓN A UN ÁCIDO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-carbonitr¡lo de fórmula (I):
y a su aplicación a la síntesis de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la invención es útil en la síntesis de la ivabradina de fórmula (II):
ó 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}(metil)am¡no]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2- ona,
de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su hidrocloruro, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, principalmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como la angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en diferentes patologías que incluyen trastornos del ritmo, principalmente supra-ventriculares, y en la insuficiencia cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su hidrocloruro, se han descrito en la patente europea EP 0 534 859.
Esta patente describe la preparación de la ivabradina a partir del 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-carbonitrilo de fórmula (I):
que se transforma en compuesto de fórmula (III):
que se desdobla para dar lugar al compuesto de fórmula (IV):
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V):
para dar lugar al compuesto de fórmula (VI):
cuya hidrogenación catalítica da lugar a la ivabradina, que se transforma en su hidrocloruro.
Habida cuenta el interés industrial de la ivabradina y de sus sales, era imperativo encontrar un procedimiento muy eficiente que permita acceder al compuesto de fórmula (I) con un buen rendimiento.
La solicitud WO 2011/138 625 describe la preparación del compuesto de fórmula (I) por ciclación intramolecular del 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo en presencia de dietilamiduro de litio o de diisopropilamiduro de litio.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del
compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII):
se somete a la acción de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) en presencia de una base en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos para dar lugar al compuesto de fórmula (I).
La cantidad de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno utilizada preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 2 y 5 equivalentes.
Entre las bases que pueden utilizarse para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I), se pueden citar a título no limitativo las bases orgánicas de tipo alcoholatos como terc-butanolato de potasio, íerc-butanolato de sodio, etanolato de potasio, etanolato de sodio, metanolato de potasio o metanolato de sodio.
La base utilizada preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) es íerc-butanolato de potasio.
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I), se
pueden citar a título no limitativo los alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, etilen glicol o dimetilsulfóxido.
El disolvente orgánico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) puede estar constituido igualmente por una mezcla de dos disolventes entre los disolventes orgánicos citados anteriormente.
El disolvente utilizado preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) es una mezcla de tetrahidrofurano y de metanol.
La transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) se realiza a una temperatura comprendida preferentemente entre -20°C y 50°C.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VII), caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (VII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (VIII):
que se transforma en compuesto de fórmula (IX):
en el que R representa un grupo alquilo(Ci-C4),
en presencia de un 1 ,1-dialcoxieteno, en el que los grupos alcoxilos poseen de 1 a 4 átomos de carbono, y de un derivado organometálico en un disolvente orgánico,
el cual se transforma en compuesto de fórmula (VII):
por una reacción de hidrólisis,
el cual se transforma en producto de fórmula (I):
según el procedimiento descrito más arriba.
El 1,1-dialcoxieteno utilizado preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) es 1 ,1-dietoxieteno.
La cantidad de 1 ,1-dietoxieteno utilizada preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) está comprendida entre 0.8 y 5 equivalentes.
Entre los derivados organometálicos que pueden utilizarse para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX), se pueden citar a titulo no limitativo n-butil litio, s-butil litio, í-butil litio, fenil litio o cloruro de isopropilmagnesio.
El derivado organometálico utilizado preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) es n-butil litio.
La cantidad de n-butil litio utilizada preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) está comprendida entre 1 y 3 equivalentes.
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX), se pueden citar a título no limitativo tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano y clorobenceno.
El disolvente utilizado preferentemente para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) es tolueno.
La transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) se realiza a una temperatura comprendida preferentemente entre -20°C y 30°C.
La reacción de hidrólisis del compuesto de fórmula (IX) en compuesto de fórmula (VII) puede efectuarse en un medio órganoacuoso ácido compuesto por una mezcla:
de un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o diclorometano, y
de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico (1N a 12N) en exceso.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión capilar de tipo Buchi Melting point B-545.
Los espectros de RMN se registran en un aparato Brüker a 400 MHz para los espectros de protón y a 100 MHz para los espectros de carbono.
Los desplazamientos químicos (d) se expresan en ppm (referencia interna: TMS).
Las abreviaturas siguientes se han utilizado para calificar los picos: singlete (s), doblete (d), doblete de doblete (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
Lista de las abreviaturas utilizadas
P.F.: punto de fusión
THF: tetrahidrofurano
TosMIC: 1 -(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno
Preparación A: 1 ,2-dibromo-4,5-dimetoxibenceno
Se agitan 16.16 g de 1 ,2-dimetoxibenceno (117 mmoles) a 0°C en CCI4 (120 mL). Se añaden 13.2 mL de dibromo (2.2 eq; 257.4 mmoles; 41.13 g) en disolución en CCI4 (25 mL) gota a gota (30 min) vigilando la temperatura (0-5°C) [Poner una salida que burbujea en una disolución de Na2C03 con el fin de neutralizar el ácido bromhídrico que se forma]. Después de 2 horas de agitación a 0 °C, el medio de reacción se vierte sobre una mezcla agua+hielo, la fase orgánica se lava con una disolución acuosa de NaHS03 al 10% y con una disolución acuosa de NaOH al 10%. Después de evaporar y secar, se obtienen 33.42 g de un sólido blanco correspondiente al producto del título.
Rendimiento = 97%
P.F. 92-93 °C
RMN 1H (CDCI3): d = 7.06 (s; 2H); 3.86 (s; 6H).
RMN 13C (CDCI. : d = 148.8: 115.9; 114.7; 56.2.
Preparación B: 1,1-dietoxieteno
El montaje se presenta como sigue: un matraz de 50 mL equipado con un set de destilación (columna ~20 cm; refrigerante -20 cm, termómetro de destilación). Se añaden 20 g de 2-bromo-1 ,1-dietoxietano (101.25 mmoles) rápidamente (1 minuto) a ferc-butanolato de potasio (102 mmoles; 11.4 g) enfriado en un baño de hielo. Se forma un humo blanco muy denso. Cuando la reacción ha terminado (5-10 minutos), el medio de reacción se calienta a 120-130°C (lectura placa calefactora), y el ferc-butanol generado durante la reacción se destila a presión atmosférica. Cuando todo el ferc-butanol se ha destilado, se conecta una trompa de agua sobre el set de destilación. De esta manera, el producto esperado se destila en vacío en unos segundos. Se obtienen 8.5 g de un líquido incoloro, que contiene trazas de ferc-butanol.
Rendimiento = 72%
RMN_lH (CDCI3) : d = 3.78 (q; 4H); 3.03 (s; 2H); 1.25 (t; 6H).
Ejemplo 1 : 7(7-dietoxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trieno
Se agitan 2.55 g de 1,2-dibromo-4,5-dimetoxibenceno (8.62 mmoles; 2 eq), 500 mg de 1,1-dietoxieteno (4.31 mmoles; 1 eq) en 25 mL de tolueno a 0°C bajo argón. Se añaden 3.5 mL de r/-butil litio (2.5M en hexano, 8.62 mmoles; 2 eq) gota a gota a 0°C. Cuando la adición ha terminado, el medio de reacción se agita 22 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan y se evaporan, y el bruto se purifica por columna cromatográfica en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 90/10). Se obtienen 333 mg de un aceite amarillo que cristaliza a temperatura ambiente.
Rendimiento = 31%
RMN 1H (CDCI3): d = 6.86 (s; 1 H); 6.79 (s; 1 H); 3.84 (s; 6H); 3.72 (q; 4H); 3.30 (s; 2H); 1.25 (t; 6H).
Ejemplo 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-ona
El 7,7-dietoxi-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trieno (1.76 g, 6.98 mmoles) se agita en una mezcla THF/agua (6/1) a temperatura ambiente. Se añaden 815 mg de una disolución acuosa de HCI 11 N (1.1 eq, 7.7 mmoles). El medio de reacción se agita durante 2h a temperatura ambiente. Se añade agua para facilitar las dos extracciones con acetato de etilo (2x30 mL). Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, y se llevan a sequedad. Se obtienen 1.01 g de producto del título en forma de un polvo gris.
Rendimiento = 81 %
RMN1H (CDCb): 7.02 (s; 2H); 6.82 (s; 2H)¡ 3.99 (s; 3H); 3.87 (s; 5H).
RMN13C (CDCI3): 185.8; 155.9; 151.4; 146.2; 138.7; 105.6; 102.3; 56.4; 56.1 ;
51.0.
£^ = 146 °C
Ejemplo 3: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-carbonitr¡lo
Una disolución de TosMIC (0.98 g, 4.98 mmoles, 2.3 eq) en THF (3 mL) se vierte en 20 minutos sobre una disolución de íerc-butanolato de potasio (1.22 g; 10.9 mmoles; 5 eq) en THF (7.5 mL) agitada a 0°C bajo nitrógeno. Después, se añaden 200 µ? de metanol sobre el medio y la agitación se mantiene durante 30 minutos a 0°C. Paralelamente, en un segundo matraz de tres bocas, se cargan 3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-ona (0.39 g, 2.17 mmoles, 1 eq), bromuro de litio (0.19 g, 2.17 mmoles, 1 eq) y THF (2,5 mL). Después de enfriar a 0°C bajo nitrógeno, la disolución de TosMIC y íerc-butanolato de potasio se transfiere sobre el medio de reacción. Después de
volver a temperatura ambiente, la disolución se lleva a 40°C y se agita durante 16h a esta temperatura. El medio se hidroliza con una disolución de HC1 11 N (0.7 mL, 7.73 mmoles) en agua (2 mL). Después de evaporar bajo presión reducida el THF, el producto se extrae con 5 mL de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con 2 x 5 mL de agua antes de llevarla a sequedad. El producto bruto se purifica por columna cromatográfica sobre gel de sílice con la mezcla binaria metilciclohexano/acetato de etilo 75/25 para obtener el producto del título en forma de un polvo crema.
Rendimiento = 54%
RMN 1H (CDCI3): 6.76 (s; 1H); 6.68 (s; 1H); 4.14 (m; 1 H); 3.83 (s; 6H); 3.59-3.41 (m; 2H).
RMN13C (CDCI3): 151.4; 150.4; 134.2; 129.7; 119.9; 106.9; 106.1 ; 56.2; 35.5; 22.6.
Ejemplo 4: 3,4-dimetoxi-/V-metilbiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7 -amina
Según EP 0 534 859
Etapa 1: hidrocloruro de 3,4-dimetox¡biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-amina
Se añaden gota a gota y con agitación a temperatura ambiente, 312 mL de una disolución molar de borano complejado con THF a una disolución de
25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilo en 250 mL de THF. Se deja en contacto durante 12 horas, después se añaden 200 mL de etanol y se agita 1 hora. Se añaden, gota a gota, 100 mL de éter clorhídrico 3.3N. Se obtienen 27.7 g del producto esperado.
Rendimiento = 90%
P.F. = 205°C
Etapa 2: (3,4-d¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)carbamato de etilo
Se vierten 1.5 ml_ de cloroformiato de etilo sobre una suspensión de 3.4 g del compuesto obtenido en la etapa 1 de 4.5 mL de trietilamina y de 50 mide diclorometano. Se deja una noche con agitación a temperatura ambiente, después se lava con agua y con ácido clorhídrico 1 N. Se seca y el disolvente se evapora a sequedad. Se obtienen 3.2 g de un aceite que corresponde al producto esperado.
Rendimiento = 80%
Etapa 3: 3,4-d¡metoxi-/V-metilbic¡clo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-amina
Se añaden 3.2 g del compuesto obtenido en la etapa 2 en disolución en 30 mL de THF a una suspensión de 0.9 g de LiAIH4 en 20 mL de THF. Se lleva a reflujo 1 hora 30 minutos, después se hidroliza con 0.6 mi de agua y 0.5 mL de sosa al 20% y, por último, con 2.3 mL de agua. Después las sales minerales se filtran, se enjuagan con THF y, después, el filtrado obtenido se evapora a sequedad. Se obtienen 2.3 g del compuesto esperado.
Rendimiento = 92%
Ejemplo 5: (7S)-3,4-dimetoxi-A/-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
Según EP 0 534 859
Se hace reaccionar la amina obtenida en el ejemplo 4 con una cantidad equimolar del ácido (d) canfosulfónico en etanol. Después de evaporación a vacío del disolvente, la sal se recristaliza una primera vez en acetato de etilo y después en acetonitrilo hasta obtener el enantiómero diana con una pureza óptica superior a 99% (evaluación por HPLC sobre columna Chiralcel ® OD).
Ejemplo 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Según EP O 534 859
La disolución de sal de (d) canfosulfonato obtenida en el ejemplo 5 en acetato de etilo se lleva a pH básico con ayuda de hidróxido de sodio, y después la fase orgánica se separa, se lava, se seca sobre Na2S0 y se evapora. Después, se lleva a reflujo durante 18 horas una mezcla compuesta de 5.6 g de carbonato de potasio, 2.2 g de la amina anterior en 100 ml_ de acetona y de 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona.
El disolvente se evapora en vacío, se recoge el residuo con acetato de etilo y después se extrae con ácido clorhídrico 3N.
Se lleva la fase acuosa decantada a pH básico con ayuda de hidróxido de sodio y después se extrae con acetato de etilo. Después de lavado hasta neutralidad y secado sobre MgS04, se evapora a vacío para obtener 4.5 g de un aceite que se purifica sobre columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (90/10).
Rendimiento = 64%
Ejemplo 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Según EP 0 534 859
5 g del compuesto obtenido en el ejemplo 6 en 50 mL de ácido acético glacial se hidrogenan en un aparato de Parr, a una presión de 4.9 bar de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas, en presencia de 1 g de hidróxido de paladio al 10%. Se filtra el catalizador, se evapora el disolvente y después se recoge el residuo seco con agua y con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra a vacío y después
el residuo se purifica sobre columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (95/5). Después de recristalización en acetato de etilo, se obtienen 2 g del compuesto esperado.
Rendimiento = 40%
P.F. = 101-103°C
Claims (17)
1.- Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII): se somete a la acción de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) en presencia de una base en un disolvente orgánico para dar lugar al compuesto de fórmula (I).
2. - Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno utilizada para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 2 y 5 equivalentes.
3. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la base utilizada para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) se elige entre terc-butanolato de potasio, ferc-butanolato de sodio, etanolato de potasio, etanolato de sodio, metanolato de potasio o metanolato de sodio.
4. - Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la base utilizada para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) es terc-butanolato de potasio.
5. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) se elige entre metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, etilen glicol y dimetilsulfóxido o una mezcla de dos entre estos disolventes.
6. - Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) es una mezcla de tetrahidrofurano y de metanol.
7. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (VII) en compuesto de fórmula (I) se realiza a una temperatura comprendida entre -20°C y 50°C.
8. - Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (VIII): que se transforma en compuesto de fórmula (IX): (IX) en el que R representa un grupo alquilo(C1-C4), en presencia de un 1 ,1-dialcoxieteno, en el que los grupos alcoxilos poseen de 1 a 4 átomos de carbono, y de un derivado organometálico en un disolvente orgánico, el cual se hidroliza en un medio órganoacuoso ácido en compuesto de fórmula (VII):
9. - Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el 1 ,1-dialcoxieteno utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) es 1 ,1-dietoxieteno.
10. - Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de 1 ,1- dietoxieteno utilizada para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) está comprendida entre 0.8 y 5 equivalentes.
11. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el derivado organometálico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) se elige entre n-butil litio, s-butil litio, f-butil litio, fenil litio y cloruro de isopropilmagnesio.
12. - Procedimiento según la reivindicación 11 , caracterizado porque el derivado organometálico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) es n-butil litio.
13. - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad de n-butil litio utilizada para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) está comprendida entre 1 y 3 equivalentes.
14. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) se elige entre tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano y clorobenceno.
15. - Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para efectuar la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (I) es tolueno.
16.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) se realiza a una temperatura comprendida entre -20°C y 30°C.
17.- Procedimiento de síntesis de la ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, en el que el compuesto de fórmula (VII) se transforma en intermedio de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1 y después el intermedio de fórmula (I) se transforma en ivabradina.
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