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MX2014005638A - Moduladores del receptor mas acoplado a la proteina g y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. - Google Patents

Moduladores del receptor mas acoplado a la proteina g y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.

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Publication number
MX2014005638A
MX2014005638A MX2014005638A MX2014005638A MX2014005638A MX 2014005638 A MX2014005638 A MX 2014005638A MX 2014005638 A MX2014005638 A MX 2014005638A MX 2014005638 A MX2014005638 A MX 2014005638A MX 2014005638 A MX2014005638 A MX 2014005638A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbonyl
piperazin
methyl
chloro
amino
Prior art date
Application number
MX2014005638A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony C Blackburn
Thuy-Anh Tran
Bryan A Kramer
Maiko Nagura
Carleton R Sage
Young-Jun Shin
Ning Zou
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
Publication of MX2014005638A publication Critical patent/MX2014005638A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles en métodos para el tratamiento y alivio de enfermedades y trastornos del corazón, cerebro, riñón, sistema inmune y reproductivo, que resultan de isquemia, o reperfusión subsecuente a isquemia, y cualquier complicación(es) corriente abajo relacionada con los mismos. La presente invención además se refiere a métodos para el tratamiento y alivio de enfermedades y trastornos de la vasculatura que resultan de vasoconstricción o hipertensión y cualquier complicación(es) corriente abajo que resulte de presión sanguínea elevada y/o perfusión tisular reducida.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR MAS ACOPLADO A LA PROTEÍNA G Y EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL MISMO 5 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos que modulan la actividad del receptor Mas, y son útiles en métodos para tratar y aliviar enfermedades 10 y trastornos del corazón, cerebro, riñon, sistema inmune y reproductor, que dan como resultado isquemia, o reperfusión subsecuente a la isquemia, y cualquier complicación de la corriente descendente relacionada con los mismos. La presente invención se refiere además a métodos para el tratamiento y 15 alivio de enfermedades y trastornos de la vasculatura que resultan de la vasoconstricción o hipertensión y cualquier complicación(s) de la corriente descendente que resulta de la presión sanguínea elevada y/o perfusión de tejido reducida. Estas enfermedades y trastornos incluyen, por ejemplo, 20 enfermedades vasculares tales como enfermedad cardiaca coronaria, ateroesclerosis, isquemia, lesión por reperfusión, angina pectoris, infarto al miocardio, fenómenos de no reflujo, hipertensión, ansiedad, ataque isquémico temporal, disfunción eréctil, colitis isquémica, isquemia mesentérica, isquemia de 25 extremidad aguda, decoloración de piel originada por flujo de lil sangre reducido a la piel, estenosis de arteria renal, hipertensión renovascular, falla renal, enfermedad de riñon crónica, y nefropatía diabética; y trastornos de la señalización de calcio tal como: arritmia, taquicardia, bradicardia, arritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular paroxismal, síndrome de Wolff-Parkinson-White, arritmia ventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, arritmia por reperfusión, y muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión.
Antecedentes de la Invención Los receptores acoplados por proteína G (GPCRs) comparten el motivo estructural común de tener siete secuencias de veintidós a veinticuatro aminoácidos hidrofóbicos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales abarca la membrana celular. Las hélices de transmembranas se unen mediante hebras de aminoácidos que incluyen una hebra más larga entre la cuarta y quinta hélice de transmembrana en la parte extracelular de la membrana. Otra hebra más larga, compuesta principalmente de aminoácidos hidrof ílicos, une las hélices de transmembrana cinco y seis en la parte intracelular de la membrana. El término carboxi del receptor se encuentra intracelula rmente con el término amino que reside en el espacio extracelular. Se considera que la hebra de aminoácido intracelular que une las hélices cinco y seis, así como el término carboxi, interactuaron con la proteína G. En general, las proteínas G que han sido identificadas incluyen Gq, Gs, Gj; y G0.
Bajo condiciones fisiológicas, GPCRs existe en la membrana celular en equilibrio entre dos diferentes estados o conformaciones: un estado "inactivo" y un estado "activo". Un receptor en un estado inactivo no tiene la capacidad de enlazar a la trayectoria de transduccion intracelular para producir una respuesta biológica. Un cambio de la conformación del receptor del estado activo permite el enlace a la trayectoria de transduccion y produce una respuesta biológica. Fisiológicamente, estos cambios conformacionales son inducidos en respuesta al enlace de una molécula al receptor. Siete tipos de moléculas biológicas pueden enlazar a receptores específicos, tales como péptidos, hormonas o lípidos, y pueden originar una respuesta celular. La modulación de respuestas celulares particulares puede ser extremadamente útil para el tratamiento de estados de enfermedad, ya que un número de agentes químicos pueden actuar en los GPCRs.
El receptor Mas (Mas, o alternativamente Mas1) es un GPCR tipo rodopsina clase I. En mamíferos, Mas se expresa predominantemente en el cerebro y testículos en niveles moderados de expresión en corazón y riñon, y una menor expresión en otros diversos tejidos (Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008); Metzger R., et al, FEBS Lett 357:27-32 (1995); Villar A. J. y Pedersen R. A., Nat Genet 8:373-379 (1994); Young D. , et al, Cell 45:711-719 (1986)). El protooncogen Mas codificó una proteína GPCR (Mas) y fue detectado primero in vivo por sus propiedades tumorigénicas que se originan de la redistribución de su región de flanqueo 5' (Young, D., et al., Cell 45:711-719 (1996)). Los estudios subsecuentes han indicado que las propiedades tumorigénicas de Mas parecen ser insignificantes.
Aunque se sugirió en estudios tempranos que Mas es un receptor de angiotensina II (Ang II) (Jackson T. R., et al. Nature 335: 437-440, (1988)), los estudios posteriores demostraron que la señalización intracelular transmitida por Ang II en células transfectadas con Mas fue observada únicamente en células que expresan en forma endógena el receptor ATi (Ambroz C, et al. Biochim Biofys Acta 1133: 107-111, (1991)). Dong et al., reportó que el receptor Mas no enlazó a las angiotensinas I y II, pero enlazó a un péptido llamado NPFF, aunque muy débilmente (EC50 de aproximadamente 400 nM) (Dong, et al., Cell 106:619-632 (2001)). Actualmente, aún existe incertidumbre con respecto al ligando endógeno para el receptor Mas, aunque el péptido angiotensina-( -7) (Ang-(1-7)), el cual se deriva de Ang II, ha sido descrito recientemente como el agonista endógeno de Mas (Santos R. A., et al. Proc Nati Acad Sci U S A 100: 8258-8263, 2003).
La presente invención describe, entre otras cosas, las trayectorias de señalización próxima activadas por Mas y el desempeño de receptor Mas en una lesión por reperfusión/isquemia cardíaca (l/R) ¡n vivo. Además incluyen moduladores sin péptido de molécula pequeña de la trayectoria de señalización de Mas-Gq-fosfolipasa C (PLC). Estos resultados demuestran que el receptor Mas es un receptor acoplado por Gq y que una reducción de la actividad de señalización Mas, ya sea mediante alteración genética o con el uso farmacológico de agonistas inversos Mas, es cardioprotectora durante la isquemia/lesión por reperfusión. Estos resultados indican además que las terapias dirigidas a reducir la señalización Gq-PLC del receptor Mas, tal como el uso de agonistas inversos y particularmente los agonistas inversos aquí descritos, representa una nueva estrategia prometedora para el tratamiento de isquemia/lesión por reperfusión, tal como en órganos en donde se expresa el receptor Mas, por ejemplo, corazón, riñón, cerebro, y testículos.
La mención de cualquier referencia a lo largo de la presente solicitud no será construida como una admisión de que dicha referencia es una técnica anterior a la presente solicitud.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere, entre otras cosas, a ciertos derivados de amida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles, por ejemplo, en métodos para el tratamiento o alivio de trastornos relacionados con isquemia del corazón, cerebro, riñon, y sistemas reproductores.
Aunque la literatura mencionada anteriormente puede indicar que un agonista del receptor Mas puede ser cardioprotector y disminuir la presión sanguínea, los solicitantes han identificado en forma inesperada compuestos que pueden actuar como agonistas inversos del receptor Mas los cuales son cardioprotectores y no elevan la presión sanguínea.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos, tal como aquí se describen, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que enlaza y modula la actividad de un GPCR, aquí referido como Mas, y usos relacionados con el mismo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; o X está ausente; R4 , R5, R6, y R7 cada uno de selecciona independientemente de: H y halógeno; y (A) R1 se selecciona de: H, C,-C6 alquilo, Ci-C6-alquil-0-Ci-C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-C!-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-CT-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C -Cñ alcoxicarbonilamino, amino- C-i-C6-alcoxi, Ci-C6 alcoxicarbonilo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarboxamida, C-,-C3 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-Ci-Ce-alquilo, ¡mino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; R2 se selecciona de: H y Ci-C& alquilo, en donde CrC6 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano; y R3 se selecciona de: H y halógeno; o (B) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: Ci-C6 alcoxicarbonilo, C-,-C6 alcoxicarbonilamino, Ci-C6 alquilo, C1-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-CT-Ce-alquilo, heterociclilo, heterociclil-d-Ce-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde d-Ce alquilo y Ci-C6 alquilcarboxamida cada uno son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo, y oxo; y R3 se selecciona de: H y halógeno; o (C) R1 se selecciona de: H, C^-Ce alquilo, CT-Ce-alquil-O-Ci-C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril- Ci-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil- d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C -C6 alcoxicarbonilamino, amino-CT-Ce-alcoxi, C-i-C6 alcoxicarbonilo, Ci-C3 alquilo, C!-Ce alquilcarboxamida , Ci-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-CT-Cg-alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; y R2 y R3 juntos forman CH2.
Un aspecto de la presente invención pertenece al siguiente compuesto y sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables, y formas cristalinas de los mismos: (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n ¡ I ) - 2 , 3-difluorobenzamida.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprende un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece a productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria, y un equipo, que comprende cada uno un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición en donde los métodos comprenden el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece a productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un paquete doble, y un equipo; que comprende un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, un segundo agente farmacéutico, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición farmacéutica, en donde los métodos comprenden el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención o una forma cristalina de la presente invención, un segundo agente farmacéutico, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas en un individuo, que comprende prescribir al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o una composición de la presente invención; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; para utilizarse en un método para tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; para utilizarse en un método de tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; cada uno en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo, en donde los métodos comprenden prescribir al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; cada uno en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o una composición de la presente invención; cada uno en combinación con un segundo agente farmacéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un agente farmacéutico en combinación con un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o una composición de la presente invención; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; cada uno en combinación con un segundo agente farmacéutico para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; cada uno en combinación con un segundo agente farmacéutico para utilizarse en un método para tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un agente farmacéutico en combinación con un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un agente farmacéutico en combinación con un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; una composición de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; o una composición farmacéutica de la presente invención; para utilizarse en un método de tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un producto farmacéutico seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria, y un equipo; cada uno comprendiendo un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o una composición de la presente invención; en combinación con un segundo agente farmacéutico; para utilizarse en un método para tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria, y un equipo; cada uno comprendiendo un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o una composición de la presente invención; en combinación con un segundo agente farmacéutico; para utilizarse en un método para tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a una composición de la presente invención; métodos de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención; una composición farmacéutica de la presente invención; un uso de la presente invención; un compuesto de la presente invención; una forma cristalina de la presente invención; o un agente farmacéutico de la presente invención; en donde el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona de: un inhibidor ACE, un beta bloqueador, un bloqueador de canal de calcio, un diurético, un nitrato, una estatina, una aspirina, un antiplaquetas, adenosina, un antagonista de receptor de endotelina, y un inhibidor PDE5.
Estos y otros aspectos de la presente invención aquí descritas serán establecidos con mayor detalle conforme proceda la descripción de la misma.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra un esquema sintético general para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde X está ausente.
La figura 2 muestra un esquema sintético general para la preparación de intermediarios útiles para preparar los compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH2.
La figura 3 muestra un esquema sintético general para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH2.
La figura 4A muestra un esquema sintético general para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH2 o CH2CH2, y R2 y R3 juntos forman CH2. En ciertas modalidades, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se une R2, y el anillo de fenilo al cual se une R3, y X forma un grupo seleccionado de: 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo e isoindolinilo.
La figura 4B muestra un esquema sintético general para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I) utilizando aminas y aminas protegidas con carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -il) para formar ureas.
La figura 4C muestra un esquema sintético general para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I). Utilizando los intermediarios (2,5-dioxopirrol¡din-1 -iloxi)carbonilamino y aminas protegidas, tales como aminas protegidas BOC, se pueden preparar ciertas ureas cíclicas de la presente invención, ver Ejemplo 1.439.
La figura 5 muestra el efecto dependiente de la dosis de (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3- difluorobenzamida (Compuesto 170) en la reducción del tamaño del infarto del miocardio en ratas sometidas a ligadura de arteria coronaria y reperfusión.
La figura 6 muestra el efecto del Compuesto 170 en la presión arterial media (MAP) medida en estado constante de fármaco (25 minutos después de iniciar la dosis).
La figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para una muestra que contiene el Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5A.
La figura 8 muestra un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para una muestra que contiene el Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5A.
La figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para una muestra que contiene el Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5B.
La figura 10 muestra un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para una muestra que contiene el Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5B.
La figura 11 muestra un análisis de absorción de humedad dinámico (DMS) para una muestra que contiene el Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5B.
La figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para una muestra que contiene el diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 13 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 14 muestra un análisis de absorción de humedad dinámico (DMS) de una muestra que contiene diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 15 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para una muestra que contiene hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 16 muestra un termograma en análisis termografimétrico (TGA) de una muestra que contiene el hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 17 muestra un análisis de absorción de humedad dinámico (DMS) de una muestra que contiene hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170.
La figura 18 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene solvato de diclorhidrato del Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.8.
La figura 19 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene solvato de diclorhidrato del Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.8.
La figura 20 muestra un análisis de absorción de humedad dinámico (DMS) de una muestra que contiene solvato de diclorhidrato del Compuesto 170 tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.8.
La figura 21 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene solvato de sulfato del Compuesto tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.9.
La figura 22 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene solvato de sulfato del Compuesto tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.9.
La figura 23 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene di-mesilato del Compuesto 170.
La figura 24 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene di-mesilato del Compuesto 170.
La figura 25 muestra un análisis de absorción de humedad dinámico (DMS) de una muestra que contiene di-mesilato del Compuesto 170. Los ciclos de absorción y desabsorción del isotermo muestran una platina que se forma con humedad relativa de entre 50 y 86% (RH). Esto es consistente con un hidrato, ya que la ganancia en peso coindice con la cantidad teórica de agua, 2.33% para un monohidrato. La actividad de agua crítica para este hidrato es de entre 0.3 y 0.7. El hidrato se pierde en una RH inferior para proporcionar el di-mesilato del Compuesto 170.
La figura 26 muestra un análisis de expresión de mARN Mas mediante RT-PCR en corazón de rata. El cADN del atria de rata Sprague-Dawley , macho adulta, ventrículo derecho y ventrículo izquierdo se probó para expresión de mARN de receptor Mas. La expresión GAPDH en las mismas muestras se utilizó como un control interno para la calidad de cADN. Los resultados son representativos de tres experimentos independientes.
La figura 27 muestra la expresión celular de Mas en arterias coronarias. Las criosecciones ventriculares de rata adulta se mancharon junto con anticuerpos para Mas y SM-actina (un marcador para células de músculo liso) o Mas y SM (un marcador para células endoteliales). La expresión de proteína Mas se traslapó con marcadores para células de músculo liso y células endoteliales, lo que indica la expresión tanto en células de músculo liso como endoteliales en arterias coronarias.
La figura 28 muestra un análisis de expresión mARN Mas mediante RT-PCR un panel de cADN cardiovascular humano. Se preparó cADN a partir de tejidos cardiovascular y no cardiovasculares (placenta) humanos para expresión de mARN Mas. La expresión de mARN se midió y utilizó como un control para la calidad de cADN. Los resultados son representativos de tres experimentos independientes.
La figura 29 muestra manchado inmunohistoquímico de Mas en secciones ventriculares izquierdas humanas. Se mancharon criosecciones miocardiacas humanas ya sea con anticuerpo Mas o anticuerpo Mas preabsorbido con péptido de bloqueo. El panel A muestra el manchado positivo para Mas en cardiomiocitos. El panel B muestra manchado positivo para Mas en arterias coronarias (flecha negra). La preincubación de anticuerpo Mas con el péptido de bloqueo demuestra el nivel de manchado no específico en secciones miocardiacas humanas. El manchado oscuro indica contramanchado con hematoxilina del núcleo celular.
La figura 30 muestra la actividad Mas Gq constitutiva de construcciones de receptor de humano y rata. Los receptores Mas de humano y rata fueron transfectados temporalmente en células HEK293 y se midió la señalización Gq utilizando un ensayo HTRFIP1 llevado a cabo 48 horas después de la transfección. Las células HEK293 transfectadas con vector vacío pHM6 (vector) sirvieron como un control, n = 14 por grupo; ***p < 0.001 versus control de vector.
La figura 31 muestra un agonista Mas y un agonista inverso que modula Gq en células HEK293 que expresan Mas humanos. Las concentraciones en incremento de agonista Mas (AR234960) y el agonista inverso (AR244555) (Zhang, T., et. al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 302:H299-H311 , (2012)) se incubaron con células HEK293 que expresan en forma estable Mas humanos durante 4 horas, posteriormente de midió la señalización Gq utilizando un ensayo HTRF IP1. Se realizaron las medidas por triplicado.
La figura 32 muestra un agonista Mas y un agonista inverso Gq que modula HEK293 en células que expresan Mas de rata. El agonista Mas (AR234960) y el agonista inverso (AR244555) se incubaron con células HEK293 que expresan en forma estable Mas de rata durante 4 horas, posteriormente se midió la señalización Gq utilizando ensayos HTRF IP1. Las medidas se realizaron por triplicado.
La figura 33 muestra el efecto del agonista Mas (AR234960) en niveles Ca2+ intracelulares. Se utilizaron ensayos fluorométricos para monitorear los niveles Ca2+ en células HEK293 que expresan establemente el receptor Mas humano. Se monitorearon los cambios en Ca2+ intracelular antes y después de la adición del agonista Mas AR234960 en las concentraciones indicadas. Las medidas se realizaron por triplicado.
La figura 34 muestra la disminución transmitida por agonista Mas muestra que en flujo coronario es dependiente del receptor Mas. El flujo coronario se midió en corazones de ratón perfusionados aislados. El agonista Mas AR234960 (1 µ?) disminuyó significativamente el flujo coronario en ratones tipo silvestre (Mas+ +) pero no en corazones de ratones de eliminación Mas (Mas"'") n = 4-6 ratones por grupo; *p < 0.05 vs. Mas* +/vehículo.
La figura 35 muestra los efectos de los compuestos Mas en flujo coronario de ratas. Se midió el flujo coronario en corazones de rata perfusionados aislados. El flujo coronario se incrementó significativamente al momento del estímulo con el agonista Mas inverso AR244555 (5 µ?) y disminuyó significativamente con el agonista Mas AR234960 (1 µ?). El tratamiento previo con el agonista inverso Mas AR244555 (5 µ?) o el inhibidor PLC U-73122 (0.5 µ?), evitó la disminución en el flujo coronario inducido por AR234960. Los cambios en el flujo coronario inducido por AR234960 con el pretratamiento de AR244555 o U-73122 se calcularon como el porcentaje de flujo coronario a los 10 minutos después del tratamiento AR234960 relativo al flujo coronario medido inmediatamente antes de la adición de AR234960. En corazones desnudos de endotelio (Endo (-)), se conservó la disminución transmitida por AR234960 en flujo coronario, n = 4-6 corazones por grupo; ***p < 0.001 versus vehículo.
La figura 36 muestra los efectos de los compuestos Mas en flujo coronario de rata después de isquemia y reperfusión. Se midió el flujo coronario en forma continua en corazones de rata perfusionados aislados que fueron sometidos a 30 minutos de isquemia global seguido de 30 minutos de reperfusión. El agonista (1 µ? AR234960), el agonista inverso Mas (5 µ? AR244555) o vehículo (0.01% DMSO) agregaron al perfusionado durante la reperfusión. Los cambios en el flujo coronario se analizaron en intervalos de 10 minutos y se representaron como un porcentaje del flujo de base determinado 10 minutos antes de la isquemia, n = 6-7 ratas por grupo; *p < 0.05 versus vehículo.
La figura 37 muestra que la extirpación del receptor Mas en ratones es cardioprotectora durante isquemia/lesión por reperfusión (lesión l/R). Se produjo isquemia/lesión por reperfusión regional en ratones mediante ligadura de la arteria coronaria descendiente anterior izquierda durante 30 minutos seguido de la liberación de la ligadura (reperfusión). Después de 2 horas de reperfusión, los corazones fueron eliminados y se midió el tamaño del infarto como un porcentaje del área en riesgo (AAR), n = 7-9 ratones por grupo; ** p < 0.01 versus WT.
La figura 38 muestra que el agonista inverso del receptor Mas (AR244555) fue cardioprotector en ratas cuando se administró antes de la isquemia inmediatamente antes de la reperfusión. Se produjo isquemia/lesión por reperfusión regional en ratas mediante ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda durante 30 minutos seguido de reperfusión durante 2 horas. Se administró vehículo (20% HPBCD, i.v.) o el agonista inverso Mas (AR244555, 10 mg/kg i.v.) 10 minutos antes de la ligadura (pre-isquemia) o 3 minutos antes de la reperfusión (pre-reperfusión). Se midió el tamaño del infarto como un porcentaje del área en riesgo (AAR); n = 8 ratas por grupo; ***p < .001 versus vehículo.
La figura 39 muestra la expresión del receptor Mas después de estímulo de lipopolisacárido (LPS).
La figura 40 muestra la expresión del mTNFa después de estímulo LPS en ratones.
La figura 41 muestra la supresión de la inducción TNFa con un agonista inverso del receptor Mas (Compuesto 170) en ratones.
La figura 42 muestra que el agonista inverso del receptor Mas suprime la hinchazón de la pata en el Modelo de Hinchazón de la Pata Inflamatoria inducido por Carrageenan.
La figura 43 muestra el protocolo del modelo de lesión por reperfusión de isquemia de arteria de riñón izquierdo utilizado en el Ejemplo 9.
La figura 44, muestra que el Compuesto 170 incrementa la función de riñón en comparación con tratamiento con vehículo tal como se mide mediante creatinina en la sangre.
La figura 45 muestra que el Compuesto 170 incrementa la función del riñón en comparación con el tratamiento con vehículo tal como se mide mediante nitrógeno de urea en la sangre (BUN).
La figura 46 muestra el protocolo para el modelo de rata de ataque/isquemia cerebral temporal utilizado en el Ejemplo 10.
La figura 47 muestra que el Compuesto 170 redujo el daño cerebral asociado con lesión isquémica temporal en ratas.
Descripción Detallada de la Invención Se podrá apreciar que ciertas características de la presente invención, las cuales por claridad se describen dentro del contexto de modalidades separadas, también se proporcionan en combinación con una modalidad individual. En forma inversa, varias características de la presente invención, las cuales por brevedad se describen dentro del contexto en la presente invención individual, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Por consiguiente, todas las combinaciones de usos e indicaciones médicas aquí descritas están abarcadas específicamente por la presente invención como si cada subcombinación de usos e indicaciones médicas fuera individual y explícitamente mencionada en el presente documento.
DEFINICIONES Por claridad y consistencia, se utilizarán las siguientes definiciones a lo largo del presente documento de patente.
El término "agonista" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una porción que interactúa y activa un receptor acoplado por proteína G, y puede iniciar de esta forma una respuesta fisiológica o farmacológica característica de dicho receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular al momento de enlazar a un receptor, o incrementar el enlace GTP a una membrana.
El término "antagonista" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una porción que enlaza competitivamente al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y de esta forma puede inhibir las respuestas intracelulares a través de un agonista o agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular de línea de base en la ausencia de un agonista o agonista parcial.
El término "composición" se refiere a un compuesto de la presente invención, que incluye pero no se limita a, sales, solvatos, e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente adicional.
El término "Mas" tal como se utiliza en la presente invención, incluye las secuencias de aminoácido humanas encontradas en el acceso GeneBank número CR542261, y las variantes alélicas de origen natural de las mismas, y los ortólogos de mamífero de las mismas. Un Mas humano preferido para utilizarse en clasificación y pruebas de los compuestos de la presente invención se proporcionan a través de las secuencia de nucleótido y la secuencia de aminoácido correspondiente encontrada en el acceso GeneBank número CR542261.
El término "que necesita de tratamiento" y el término "que necesita del mismo cuando se refieren a tratamientos, se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un juicio elaborado por un especialista de cuidados médicos (por ejemplo, médico, enfermera, practicante, enfermera, etc., en el caso de humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o animal requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se elabora con base en una variedad de factores que están dentro de las habilidades de un experto en cuidados médicos, pero que incluye conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o se enfermará como resultado de una enfermedad, o condición o trastorno se puede tratar a través de los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una forma protectora o preventiva; o los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para aliviar, inhibir o disminuir la enfermedad, condición o trastorno.
El término "individual" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, u otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates, y más preferentemente humanos.
El término "agonista inverso" se refiere a una porción que enlaza a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor, y que inhibe la respuesta intracelular de línea de base iniciada por la forma activa del receptor debajo del nivel base normal de actividad que se observa en la ausencia de un agonista o agonista parcial, o disminuye el enlace GTP a una membrana. Preferentemente, la respuesta intracelular de línea de base se inhibe en la presencia del agonista inverso en al menos el 30%, más preferentemente en al menos el 50% y lo más preferentemente en al menos el 75%, en comparación con la respuesta de línea de base en la ausencia del agonista inverso.
El término "modular o que modula" se refiere a un incremento o disminución en la cantidad, calidad o respuesta o efecto de una actividad particular, función o molécula.
El término "agonista parcial" se refiere a cualquier porción, que en virtud del enlace a un GPCR, activa el GPCR para que genere una respuesta intracelular transmitida por GPCR, aunque en un menor grado o en un grado que hace un agonista completo.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un ingrediente activo, tal como un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o hidrato del mismo, mediante lo cual la composición es adecuada para investigación para un resultado eficaz, específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado con base en las necesidades de un experto en la técnica.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro especialista o experto en cuidados de la salud o por un individuo, que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) disminuir la enfermedad, por ejemplo, disminuir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, invirtiendo la patología y/o sintomatología).
GRUPO QUÍMICO, PORCIÓN O RADICAL El término "acetamido" se refiere a un radical de la fórmula: -NHC( = 0)CH3.
El término "C^Ce alcoxi" se refiere a un radical que consiste en un grupo C^-Ce alquilo adherido a un átomo de oxígeno, en donde CrC6 alquilo tiene la misma definición aquí encontrada. Algunas modalidades contienen 1 a 5 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 a 4 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 a 3 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, isobutoxi, y sec-butoxi.
El término "amino" se refiere a un radical -NH2.
El término "d-C6 alcoxicarbonilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo C^-CQ alcoxi adherido a un grupo carbonilo, en donde Ci-C6 alcoxi tiene la misma definición a la aquí encontrada. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo.
El término alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical que consiste en un radical Ci-C$ alcoxicarbonilo adherido a un grupo amino, en donde CrC6 alcoxicarbonilo tiene la misma definición a la aquí encontrada. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, etoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, y fer-butoxicarbonilamino.
El término "Ci-C6 alquilo" se refiere a un radical que consiste en un radical de carbono recto o ramificado que consiste en 1 a 6 carbonos. Algunas modalidades contienen 2 a 6 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 a 5 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 a 4 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 a 3 carbonos. Algunas modalidades contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, fer-butilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neopentilo, 1 -metilbutilo [por ejemplo, CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [por ejemplo, CH2CH(CH3)CH2CH3] , y n-hexilo.
El término uC^-Ce, alquil-O- d-Ce alquilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo d-C6 alquilo adherido a un átomo de oxígeno en donde el oxígeno se adhiere en forma adicional a un grupo d-d alquilo, en donde d-d alquilo se refiere a un radical de carbono recto o ramificado que contiene 1 a 6 carbonos. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, 2-metoxietilo (por ejemplo, CH3-0-CH2CH2-), (2-propoxietilo (por ejemplo, CH3CH2CH2-0-CH2CH2-), 2-etoxietilo (por ejemplo, CH3CH2-0-CH2CH2-), y 2-isopropoxietilo (por ejemplo, (CH3)2CH-0-CH2CH2-).
El término "d-d alquilcarboxamida" se refiere a un radical que consiste en un grupo CrC6 alquilo adherido ya sea al carbono o nitrógeno de un grupo amida, en donde d-d alquilo tiene la misma definición a la aquí encontrada. El grupo C C6 alquilcarboxamida puede ser representado por las siguientes fórmulas: Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, N-metilcarboxamida , /V-etilcarboxamida, /V-n-propilcarboxamida, /V-isopropilcarboxamida, A/-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, A/-isobutilcarboxamida , y N-ter-butilcarboxamida.
El término "d-Ce alquilsulfinilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo C^-C& alquilo adherido al azufre de un grupo sulfinilo (por ejemplo, -S(O)-), en donde C1-C6 alquilo tiene la misma definición a la aquí descrita. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butiisulfinilo, isobutilsulfinilo, y fer-butilsulfinilo.
El término "d-C6 alquilsulfonilo" se refiere a un radical que consiste en un grupo Ci-C6 alquilo adherido al azufre de un grupo sulfonilo (por ejemplo, -S(0)2-), en donde Ci-C6 alquilo tiene la misma definición a la aquí descrita. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutiisulfonilo, y fer-butilsulfonilo.
El término "amino- C^-CQ alcoxi" se refiere a un radical que consiste en un grupo amino adherido al átomo de carbono de un grupo Ci-C6 alcoxi, en donde d-C6 alcoxi tiene la misma definición a la aquí descrita. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, 2-aminoetoxi (por ejemplo, H2NCH2CH2O-), 3-aminopropoxi, y 4-aminobutoxi.
El término "carbonilo" se refiere a un grupo C = 0.
El término "C3-C7 cicloalquilo" se refiere a un radical de anillo saturado que consiste en 3 a 7 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos. Algunas modalidades contienen 4 a 6 carbonos. Algunas modalidades contienen 5 a 6 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "C4-C 3 cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que consiste de un grupo C3-C7 cicloalquilo adherido a un grupo CrCe alquilo, en donde los grupos C3-C7 cicloalquilo y Ci-C6 alquilo tienen las mismas definiciones a las aquí descritas. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y ciclopropiletilo.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -C02H.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "C2-Ce dialquilamino" se refiere a un radical que consiste en un grupo amino sustituido con dos de los mismos grupos d-C3 alquilo o diferentes, en donde Ci-C3 alquilo tienen la misma definición a la aquí encontrada. Algunos ejemplos incluyen pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, y propilisopropilamino.
El término "C2-C6 dialquilcarboxamida" se refiere a un radical que consiste en un grupo carboxamida, en donde cualquier nitrógeno que está sustituido con dos de los mismos grupos Ci-C5 alquilo o diferentes, o el nitrógeno y el carbonilo del grupo carboxamida cada uno son sustituidos con un grupo C -C3 alquilo y pueden ser los mismos o diferentes, en donde C1-C3 alquilo tiene la misma definición a la aquí encontrada. El grupo "C2-C6 dialquilcarboxamida" puede estar representado por las siguientes fórmulas: en donde C^-Cz alquilo tiene la misma definición a la aquí encontrada. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, N,/V-dimetilcarboxamida, N,A/-metiletilcarboxamida, y N,/V-dietilcarboxamida .
El término "halógeno" se refiere a grupo fluoro, cloro, bromo, o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo que consiste en 5 a 10 átomos de anillo, que pueden contener un anillo simple o dos anillos fusionados, y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado, por ejemplo de: O, S y N, en donde N es opcionalmente sustituido con H, C-1-C4 acilo, C1-C4 alquilo, 0 O (es decir, que forma un /V-óxido) y S es opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno. En algunas modalidades, el anillo aromático contiene un heteroátomo. En algunas modalidades, el anillo aromático contiene dos heteroátomos . En algunas modalidades, el anillo aromático contiene tres heteroátomos. Algunas modalidades se dirigen a un heteroarilo seleccionado de: furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridinilo, y 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazinilo. Algunas modalidades se dirigen a un heteroarilo seleccionados de: 1 H-imidazol-1-ilo, 1 H- ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, piridina-2-ilo, 1 H-pirrol-1-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo, y 5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilo. Algunas modalidades se dirigen a anillos de heteroarilo de 5 miembros. Los ejemplos de un anillo heteroarilo de 5 miembros incluyen pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, y tiadiazolilo. Algunas modalidades se dirigen a anillos heteroarilo de 6 miembros. Los ejemplos de un anillo heteroarilo de 6 miembros, se incluyen pero no se limitan a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, y 2-oxo-1 ,2-dihidropirimidinilo. Algunas modalidades se dirigen a anillos de heteroarilo que consisten en dos anillos fusionados, los ejemplos incluyen pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridinilo, y 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo.
El término "heteroaril-d-Ce-alquilo" se refiere a un radical que consiste de un grupo heteroarilo adherido a un grupo C,-C6 alquilo, en donde los grupos heteroarilo y C-,-?ß alquilo tienen las mismas definiciones a las aquí descritas. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, 3-(imidazol-1 -i I ) p rop i lo , 2-(piridina-2-il)etilo, 2-(piridina-3-il)etilo, 2-(imidazo 1-1 - il) etilo, (imidazol-5-il)etilo, y (imidazol-5-il)metilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático que consiste de 3 a 10 átomos de anillo, en donde uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de, por ejemplo: O, S, y N. Quedará entendido que el átomo se azufre puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo. El término comprende grupos heterociclilo espiro, heterociclilo fusionado, y heterociclilo bicíclico. Los ejemplos de un grupo heterociclilo incluyen pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, [1,3]-dioxolanilo, tiomorfolinilo, [ ,4]oxazepanilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 -oxo-hexahidro-?4-tiopiranilo, 1 , 1-dioxo-hexahidro-A6-tiopiranilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 5,6-dihidropirimidinilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1 ,2-a]pirimidinilo, 1 ,4-oxazepanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1 ,4-diazepanilo, y 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo. En algunas modalidades, el heterociclilo se selecciona de: tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(IH)-ilo, piperidin-1 -ilo, morfolino, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4/-/)-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 1 ,4-diazepan-1 -ilo, y 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo.
El término "heterociclil-d-Ce-alquilo" se refiere a un radical que consiste de un grupo heterociclilo adherido a un radical CT-C& alquilo, en donde el heterociclilo y el d-C6 alquilo tiene las mismas definiciones a las aquí descritas. Los ejemplos de un grupo heterociclil-C ^Ce-alquilo incluyen pero no se limitan a, aziridinilmetilo, azetidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, pirrolidinilmetilo, [1,3]-dioxolanilmetilo, tiomorfolinilmetilo, [1 ,4]oxazepanilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolinilmetilo, azepanilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, 1-oxo- hexahidro-? -tiopiranilmetilo, 1 , 1 -dioxo-hexahidro- ? -tiopiranilmetilo, y azabiciclo [3.2.1] octanilmetilo.
El término "¡mino" se refiere al diradical =NH.
El término "isoindolinilo" se refiere al grupo representado por la siguiente fórmula: El término "hidroxi-C !-Ce-alquilo" se refiere a un radical que consiste de un grupo hidroxilo adherido al radical C!-Ce alquilo, en donde hidroxilo y d-Ce alquilo tienen las mismas definiciones a las aquí descritas. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 1 -hidroxietilo.
El término "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
El término "hidroxiheterociclilo" se refiere a un radical que consiste de un grupo hidroxilo adherido a un radical heterociclilo, en donde el hidroxilo y heterociclilo tienen las mismas definiciones a las aquí descritas. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 3-hidrox¡azetidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1 -ilo, y 4-hidroxipiperidin-1 -ilo.
El término "oxo" se refiere al diradical =0.
El término "fenilo" se refiere al grupo -C6H5.
El término "fosfonooxi" se refiere al radical -OP03H2.
El término "1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo" se refiere al grupo representado por la siguiente fórmula: COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención comprende, entre otras cosas, ciertos derivados de amida seleccionados de los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y "X", tienen las mismas definiciones aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, y "X", tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (le) y a las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R7, tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R\ R2, R4, R5, y R6, tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (Ig) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1, R2, R3, y "X", tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (li) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1 y R2, tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1, R2, R4, y R6, tienen las mismas definiciones a las aquí descritas.
Algunas modalidades se dirigen a compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la presente invención, siempre que el átomo de nitrógeno enlazado a R1, R2, y X no se enlace directamente a un grupo carbonilo.
Se puede apreciar que ciertas características de la presente invención, las cuales por claridad se describen dentro del contexto de las modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación con una modalidad simple. En forma inversa, varias características de la presente invención, las cuales por brevedad se describen dentro del contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones y modalidades que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7, y "X") contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas aquí descritas, están abarcadas específicamente en la presente invención, justo como si cada combinación fuera individual y explícitamente mencionada, hasta el grado en que dichas combinaciones abarquen los compuestos que dan como resultado compuestos estables (por ejemplo, compuestos que pueden ser aislados, caracterizados y probados para actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las modalidades que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas aquí descritas, también están abarcadas específicamente por la presente invención, justo si cada subcombinación de los grupos químicos y subcombinación de los usos e indicaciones médicas, fuera mencionada individual y explícitamente en el presente documento.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo sin hidrógeno, que puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces queda entendido que este grupo es sustituido en forma adicional con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en la presente invención es "sustituido" puede tener hasta cinco valencias de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo que puede ser sustituido mediante 1, 2, o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede ser sustituido mediante 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 sustituyentes, y similares. De igual manera, el "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de los sustituyentes permitidos físicamente por el grupo. Además, cuando un grupo es sustituido con más de un grupo, pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la presente invención también pueden incluir formas tautoméricas, tal como tautómeros keto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio bloqueadas esféricamente en una forma mediante sustitución adecuada. Queda entendido que las diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Queda entendido y se puede apreciar que los compuestos de la fórmula (I) y las formas relacionadas de las mismas pueden tener uno o más centros quirálicos y por consiguiente pueden existir como enantiómeros y/o diastereisómeros. La presente invención queda entendido que se extiende y abarca todos de dichos enantiómeros, diastereisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo pero sin limitarse a racematos. Quedará entendido que los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas utilizadas a lo largo de la presente descripción, representan todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se manifieste o muestre de otra manera.
El Grupo X En algunas modalidades, X es CH2 o CH2CH2; o X está ausente.
En algunas modalidades, X es CH2 o CH2CH2.
En algunas modalidades, X es CH2.
En algunas modalidades, X es CH2CH2.
En algunas modalidades, X está ausente.
El Grupo R1 En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-d-alquil-0-Ci-d-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril- d-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-d-d-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-d alcoxicarbonilamino, amino-d-d-alcoxi, d-d alcoxicarbonilo, CrC6 alquilo, d-C6 alquilcarboxamida, d-d alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, d-d dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-d-d -alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, Ci-C6 alquilo, d-d-alquil-O-d-d -alquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroaril- C i-C6-alquilo, y heterociclil- Ci-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-d alcoxicarbonilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, y oxo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-d-alquil-O-d-d-alquilo, y heterociclil-C i-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-C6 alcoxicarbonilo, d-d alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, e hidroxilo.
En algunas modalidades, R se selecciona de: H, d-Ce alquilo, d-C6-alquil-0-d-C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril- d-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-Ci-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: fer-butoxicarbonilamino, 2-aminoetoxi, metoxicarbonilo, fer-butoxicarbonilo, metilo, etilo, propan-1 -ilo, 3,3-dimetilbutilo, acetamido, metilsuliinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, dimetilamino, dietilamino, hidroxilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-d-alquil-O-d-d-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-d-d-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: fer-butoxicarbonilamino, 2-aminoetoxi, metoxicarbonilo, metilo, etilo, acetamido, metilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, dimetilamino, dietilamino, hidroxilo, hidroximetilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, CrC6 alquilo, d-Ce-alquil-O- d-C6-alquilo, C -C13 cicloalquilalquilo, heteroaril-d-Ce-alquilo, y heterociclil-d-d-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etoxicarbonilo, metilsulfonilo, carboxamida, ciano, dietilamino, hidroxilo, y oxo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6-alquil-0-Ci-C6-alquilo, y heterociclil-d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etoxicarbonilo, metilsulfonilo, carboxamida, ciano, dietilamino, e hidroxilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, etilo, metilo, 4-metilpentan-2-ilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, ter-butilo, butan-2-ilo, 3-metilpentan-2-ilo, pentan-1 -ilo, butan-1-ilo, isobutilo, isopentilo, 2-etoxietilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, piridin-3-ilo, 3-( 7f/-imidazol-1 -il)propilo, 2-(7/-/-imidazol-5-il)et¡lo, (7 --imidazol-5-il)metilo, 2 -( p ¡ r i d i n -3-il)etilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, azepan-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (piperidin-4-il)metilo, 2-(imidazolidin-1 -il)etilo, (pirrolid in-2-il)metilo, 2-(piperazin-l-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-morfolinoetil, (tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-metil-(2-(piperidin-1 -il))propan-1 -ilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, (2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, piperidin-4-ilmetilo, morfolin-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, tiomorfolin-3-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 2-( f H-tetrazol-5-il)etilo, (2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, (1,6-dihidropiridazin-3-il)metil, (pirimidin-5-il)metilo, (4,5-dihidro-1 V-1 , 2, 4-triazol-3-il) metilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, (1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)metilo, ( 1 --pirazol-3-il)metilo, 3- (isoxazol-4-il)propilo, pirazin-2-ilmetilo , piridin-2-ilmetilo, pentilo, ciclopropilmetilo, butilo, neopentilo, 2-eti I butilo , 4-metilpentilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 2-(pirrolidin-3-il)etilo, 3-(piperidin-1 -il)propilo, pirrolidin-3-ilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-morfolinopropilo, ciclopentilmetilo, piperidin-3-ilmet¡lo, 2-(piperidin-3-il)etilo, azetidin-3-ilmetilo, 2-(piperidin-1 -il)etilo, 2-(1,4-diazepan-1-il) etilo, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etilo, 2-(hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(1/-)-il)etilo, pirro lidin-1-ilmetilo, (1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo, (1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilo, piperazin-1 -ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, azetidin-1 -ilmetilo, y (morfolin-4-M)metil; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: fer-butoxicarbonilamino, 2-aminoetoxi, metoxicarbonilo, íer-butoxicarbonilo, metilo, etilo, propan-1 -ilo, 3,3-dimetilbutilo, acetamido, metilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, dimetilamino, dietilamino, hidroxilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, ¡mino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R se selecciona de: H, etilo, metilo, 4-metilpentan-2-ilo, propan-2-ilo, propan-1 -ilo, ter-butilo, butan-2-ilo, 3-metilpentan-2-ilo, pentan-1 -ilo, butan-1-ilo, isobutilo, isopentilo, 2-etoxietilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, piridin-3-ilo, 3-( 1 -/-imidazol-1 -il)propilo, 2-(7/-/-imidazol-5-il)etilo, (7H-imidazol-5-il)metilo, 2-(piridin-3-il)etilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, azepan-3- ilo, pirrolidin-3-??, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (piperidin-4-il)metilo, 2-(imidazolidin-1 -il)etilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(piperazin-l-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(morfolino)etil, (tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2 -me til- (2-(piperidin-1 -il))propan-1 -ilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, y (2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: CrC6 alcoxicarbonilamino, amino-d-Ce-alcoxi, Ci-C6 alcoxicarbonilo, C--C& alquilo, d-Ce alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-C t-d-alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butan-1-ilo, propan-1 -ilo, 3,3-dimetilbutilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, (tetrahidro-2/--piran-4-il)metilo, 2-etilbutilo, tiofen-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, y 2-ciclopentiletilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-C6 alcoxicarbonilo, d-d alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, y oxo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butan-1-ilo, propan-1 -ilo, 3,3-dimetilbutilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, y (tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metilo,. cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-d alcoxicarbonilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, e hidroxilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, etilo, metilo, 4-metilpentan-2-ilo, propan-2-ilo, propan-1 -ilo, ter-butilo, butan-2-ilo, 3-metilpentan-2-¡lo, pentan-1 -ilo, butan-1-ilo, isobutilo, isopentilo, 2-etoxietilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, piridin-3-ilo, 3-( 7 -/-¡midazol-1 -il)propilo, 2-( 1 H-imidazol-5-il)etilo, ( 1 /-/-imidazol-5-il)metilo, 2-(piridin-3-il)etilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, azepan-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (piperidin-4-il)metilo, 2-(imidazolidin-1 -il)etilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(piperazin-l-il)etilo, 2-(pirrolidin-2-il)etilo, 2-(morfolino)etil , (tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(pi rrolidi n- 1 -il)etilo, 2-metil-(2-(piperidin-1 -il))propan-1 -ilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, y (2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: ter-butoxicarbonilamino, 2-aminoetoxi , metoxicarbonilo, metilo, etilo, acetamido, metilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, dimetilamino, dietilamino, hidroxilo, hidroximetilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butan-1-ilo, propan- -ilo, 3,3-dimetilbutilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-etilbutilo, tiofen-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, y 2-ciclopentiletilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etoxicarbonilo, metilsulfonilo, carboxamida, ciano, dietilamino, hidroxilo, y oxo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butan-1-ilo, propan-1 -No, 3,3-dimetilbutilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: etoxicarbonilo, metilsulfonilo, carboxamida, ciano, dietilamino, e hidroxilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-( 7 /-/-imidazo 1-1 - il)pro pilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1 -metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1 -amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-{1H-imidazol-5-il)etilo, (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1 - metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidi ?-3-ilo , piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, l-hidroxipropan-2-ilo, 1 ,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinoetilo, 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3- (dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1 -hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo, (1 -h id roxiciclohexil) metilo, 2-( h id roximet i I) pirrolidi n-1-il)etilo, 2-metil-2-(piperidin-1 -il)propilo, benzilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, 3-hidroxibutilo, l-amino- 3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l -ilo, 1 ,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1 -il)etilo, 3-amino-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1 -carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1-carboxi-3-oxopropilo, 1 -carboxi-3-metilbutilo, 1,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 3 -carboxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 3-(ter-b u toxica rbon i la mi no)- 1 -carboxipropilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -carboxi etilo, 3-amino-1 -carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino- l-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, piperidina-4-carbonílo, 2-aminociclohexanocarbonilo, morfolina-2-carbonilo, 3-aminopropanoilo, 2-aminoacetilo, 4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 2-aminopropanoilo, 2-amino-3-hidroxipropanoilo, 2-hidroxiacetilo, tiomorfolina-3-ca rbon ilo, pirro lidina-2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 2-( 1 /-/-tetrazol-5-il)acetilo, 2- (dimetilamino)acetilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-carbonilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo, 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H- ,2,4-triazol-3-carbonilo, 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 6-hidroxinicotinoilo, 2- hidroxinicotinoilo, 2,6-dihidroxiisonicotinoilo, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carbonilo, 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonilo, 3-(3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoilo, 3-carboxipropanoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 6-hidroxipicolinoilo, 4-metilmorfolina-2-carbonilo, 4-etilmorfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-2-carbonilo, 4-(3,3-dimetilbutil)morfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-3-carbonilo, 4-etilmorfolina-3-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carbonilo, 4-etiltiomorfolina-3-carbonilo, 3-hidroxipropanoilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 3-hidroxipentanoilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1-hidroxiciclopropanecarbonilo, 3-hidroxibutanoilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoilo, 4-hidroxibutanoilo, 2-etil-2-hidroxibutanoilo, 2-hidroxiciclohexanocarbonilo, 2-ciclohexil-2-hidroxiacetilo, 3-hidroxi-3-metilbutanoilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoilo, -iter-bu toxica rbonil)-4-hidroxipirrolidina-2 -carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carbonilo, 2-(1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-2-il)acetilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 2-(piperidin-2-il)acetilo, 4-(hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 3-(dimetilamino)propanoilo, 2-(pirrolidin-3-il)acetilo, 3-(piperidin-1 -il)propanoilo, 4-aminociclohexanocarbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, 3- (dietilamino)propanoilo, 2-(4-aminociclohexil)acetilo, 3-morfolinopropanoil, 1 -metilpiperidina-4-carbonilo, 3-aminociclohexanocarbonilo, 2-amino-4-carboxibutanoilo, 4- amino-4-carboxibutanoilo, 3-aminociclopentanocarbonilo, 1-metilpiperidina-3-carbonilo, 2-(p¡peridin-3-¡l)acetilo, azetidina-3-carbonilo, 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo, 2-(piperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-aminopirrolidin-1 - il)acetilo, 2-(2-(hidroximetil)morfolino)acetilo, 2-(4-propilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)acetilo, 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(4-hidroxipiperidin-1 - il)acetilo, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)acetilo, 2- (hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2( 1 H)-il)acetilo, 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-metilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(4-metilpiperidin-1-il)acetilo, 2-(3-oxopiperazin-1-il)acetil, 2-(4-carbamoilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-metilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)acetilo, 2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)acetilo, 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2-(fosfonooxi)acetilo, 3-(ier-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carbonilo, 2-amino-4-metilpentanoilo, 2-amino-3-cianopropanoilo, 4-amino-1, 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 2,4-diamino-4-oxobutanoilo, 3-amino-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, 5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, piperazina- -carbonilo, 4- etilpiperazina-1-carbonilo, 1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonilo, 4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonilo, 3-aminopiperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1 -carbonilo, 3-aminopirrolidina-1 -carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo, 4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonilo, 4-carbamoilpiperazina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina-1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-(2-hidroxietil)piperidina-1 -carbonilo, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-carboxiazetidina-1 -carbonilo, 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 4-cianopiperidina-1 -carbonilo, 2- (hidroximetil)piperidina-l - carbonilo, 4-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 2-oxopirrolidina-1 -carbonilo, 3-(hidroximetil)piperidina-l - carbonilo, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonilo, 3-(fosfonooxi)pirrolidina-1 -carbonilo, 1-(íer-butoxicarbonil)piperidina-4-ca rboni lo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarbonilo, 1-(íer-butoxicarbonil)piperidina-3-carbonilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carbonilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)acetilo, 3-(rer-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanoilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoilo, 1-(fer- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonilamino)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 4-ter-butoxi-4-oxobutanoilo, 2-(3-(fer-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 4-amino-2-( ter-bu toxica rbonilamino) -4-oxobutanoilo, 2-(1 -(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acetilo, 4- (fer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 1- [ter-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbonilo, 2-¦(4- {ter-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetilo, 3- [ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 2- [ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 4- [ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 3- [ter-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarbonilo, 2- (1- {ter-butoxicarbonil)piperidin-3-il)acetilo, 1- [ter-butoxicarbonil)azetidina-3-carbonilo, 2-¦(3- {ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 - ilo, 2-(4-( fer-bu toxica rbonil )-3-metilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(íer-bu toxicar bonilamino) -4-metilpentanoilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoilo, y 4-(ier-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-(íH-imidazol-1-il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1 -metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1 -amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1,1-dioxo-tetrah¡drotiofen-3-ilo, 1 -hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, (1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2- carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1 -amino-3-h ¡d roxi-1 -oxopropa ?-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinoetilo, 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo, (l-hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etilo, 2-metil-2-(piperidin-1 -il)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, 3-hidroxibutilo, 1-amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l -ilo, 1 ,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-M)etilo, 2-(pirrolidin-1 -M)etilo, 3-amino-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1 -carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1-carboxi-3-oxopropilo, 1 -carboxi-3-metilbutilo, 1,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1 -metoxi- -oxobutan-2-ilo, 3 -carboxi-1 -metoxi- -oxopropan-2-ilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1-carboxipropilo, 2-(ter- butoxicarbonilamino)-1-carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1 -amino-1 -oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo y 2-hidroxiciclopentilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, butir-1-ilo, 2-etilbutanoilo, tiofeno-2-carbonilo, nicotinoilo y 2-ciclopentilacetilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(dietilamino)etilo y 2-(metilsulfonil)etilo.
En algunas modalidades, R es H. En algunas modalidades, R1 es etilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxietilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilo. En algunas modalidades, R1 es 4-metilpiridin-3-ilo. En algunas modalidades, R1 es metilo. En algunas modalidades, R1 es 2-cianoetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-amino-2-oxoetilamino. En algunas modalidades, R1 es (1 -metilpiperidin-4-il)metilo. En algunas modalidades, R1 es cianometilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -amino-1 -oxopropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-¡lo. En algunas modalidades, R1 es 1 -hidroxi-4-metilpentan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-( 1 H-imidazol-5-il)etilo. En algunas modalidades, R1 es (1 -metil-1 /-/-imidazol-5-il)metilo. En algunas modalidades, R1 es 2-carbamoilciclohexilo. En algunas modalidades, R es 3-hidroxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 ,3-dihidroxipropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxiciclohexilo. En algunas modalidades, R1 es 2-oxoazepan-3-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-oxoimidazolidin-1 -i I > etí lo . En algunas modalidades, R1 es pirrolidin-2-ilmetilo. En algunas modalidades, R es pirrolidin-3-ilo. En algunas modalidades, R1 es piperidin-3-ilo. En algunas modalidades, R es piperidin-4-ilo. En algunas modalidades, R es 2-hidroxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxipiridin-3-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -hidroxipropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 ,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-acetamidoetilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -hidroxibutan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etilo. En algunas modalidades, R es 2-(dimetilamino)etilo. En algunas modalidades, R1 es 2-morfolinoetilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(dimet¡lam¡no)tetrahidrotiofen-3-il)metilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(dietilam¡no)et¡lo. En algunas modalidades, R1 es 1 -hidroxi-3-metilpentan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 5-aminopentilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo. En algunas modalidades, R1 es ( 1 -hidroxiciclohexil)metilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(hidroximetil)pirrolidin-l -il)etilo. En algunas modalidades, R1 es 2-metil-2-(piperidin-1 -il)propilo. En algunas modalidades, R1 es bencilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(metilsulfinil)etilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(azepan-1 -il)etilo. En algunas modalidades, R es 3-hidroxibutilo. En algunas modalidades, R es 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 ,3-dihidroxibutan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-morfolino-2-oxoetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo. En algunas modalidades, R es 2-(pirrolidin-1 -il)etilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -carboxi-2-hidroxietilo. En algunas modalidades, R1 es (2/-/-tetrazol-5-il)metilo. En algunas modalidades, R1 es 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo. En algunas modalidades, R es carboximetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-carboxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 2-carboxietilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -carboxi-3-metilbutilo. En algunas modalidades, R1 es 1 ,3-dicarboxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 2-carboxipropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 4-carboxi-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo. En algunas modalidades, R es 3-carbox¡-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(fer-butoxicarbonilamino)- 1 - carboxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -carboxietilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-1 -carboxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 2- amino-1 -carboxietilo. En algunas modalidades, R1 es 5-carboxipentilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -amino-1 -oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-carbamoilciclopentilo. En algunas modalidades, R es 2-hidroxiciclopentilo. En algunas modalidades, R1 es piperidina-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-aminociclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es morfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R es 3-aminopropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-aminoacetilo. En algunas modalidades, R es 4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-aminopropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-amino-3-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxiacetilo. En algunas modalidades, R1 es tiomorfolina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es pirrolidina-2- carbonilo. En algunas modalidades, R es 2-(morfolin-4-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-( 1 /-/-tetrazol-5-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(dimetilamino)acetilo. En algunas modalidades, R es 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 5-oxo-4,5-dihidro-1 ?- ,2,4-triazol-3-carbonilo. En algunas modalidades, R es 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 6-hidroxinicotinoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxinicotinoilo. En algunas modalidades, R1 es 2,6-dihidroxiisonicotinoilo. En algunas modalidades, R1 es 2,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carbonilo. En algunas modalidades, R es 5-hidroxi-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoilo. En algunas modalidades, R es 3-carboxipropanoilo. En algunas modalidades, R es 5-hidroxipirazina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 6-hidroxipicolinoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-metilmorfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-etilmorfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(2-hidroxietil)morfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(3,3-dimetilbutil)morfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(2- hidroxiet¡l)morfolina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-etilmorfol¡na-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-etiltiomorfolina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-hidroxiciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxipentanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxi-2-metilpropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 1-hidroxiciclopropanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-hidroxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-etil-2-hidroxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxiciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R es 2-ciclohexil-2-hidroxiacetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxi-3-metilbutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxi-4-metilpentanoilo. En algunas modalidades, R1 es -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(íer-butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(1-(/er-butoxicarbonil)piperidin-2-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo. En algunas modalidades, R es 2-(piperidin-2-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(hidroximetil)ciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(dimetilamino)propanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(pirrolidin-3-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(piperidin-1 -il)propanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-aminociclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es pirrolidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(dietilamino)propanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-aminociclohexil)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-morfolinopropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -metilpiperidina-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-aminociclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-amino-4-carboxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-amino-4-carboxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 3-aminociclopentanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -metilpiperidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R es 2-(piperidin-3-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es azetidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R es 2-(piperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-aminopirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-(hidroximetil)morfolino)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-propilpiperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-carbamoilpirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-(dimetilam¡no)piperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(hexahidropirrolo[ ,2-a]pirazin-2(1 /-)-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-metilpiperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-metilpiperidin- 1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-oxopiperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-carbamoilpiperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-metilpiperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-etilpiperazi n-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R es 2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-l -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(fosfonooxi)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-amino-4-metilpentanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-amino-3-cianopropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-amino-1,1- dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2,4-diamino-4-oxobutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-2-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R es 5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es piperazina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-etilpiperazina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(hidroximetil)piperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-aminopiperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxiazetidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-aminopirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(dimetilamino)piperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-carbamoilpiperazina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-oxopiperazina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(hidroximetil)pirrolidina-l -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(2-hidroxietil)piperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2- (hidroximetil)morfolina-4-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-carboxiazetidina- -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 - carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxipiperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R es 4-cianopiperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(hidroximetil)piperidina-l -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-hidroxipiperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R es 2-oxopirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(hidroximetil)piperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(fosfonooxi)pirrolidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 1-(ter-butoxicarbonil)piperidina-4-carbonilo. En algunas modalidades, R es 2-(fer-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -(íer-butoxicarbonil)piperidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R es 3-(íer-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carbonilo. En algunas modalidades, R es 4-(fer-butoxicarbonil)morfolina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(ter-butoxicarbonilamino)propanoilo. En algunas modalidades, R es 2-(íer-butoxicarbonilamino)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(íer-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(fer-butoxicarbonilamino)propanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoilo. En algunas modalidades, R1 es -(ter-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(íer-butoxicarbonilamino)tetrahidro-2/-/-tiopiran-4- carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 4-fe"-butoxi-4-oxobutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-(ter-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1 -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 4-amino-2-(fer-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoilo. En algunas modalidades, R es 2-(1-(íer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(fer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 1 -(fer-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetilo. En algunas modalidades, R es 3-(fer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(íer-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 4-(ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo. En algunas modalidades, R1 es 3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(1 -(íer-butoxicarbonil)piperidin-3-il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 1-(íer-butoxicarbonil)azetidina-3-carbonilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(4-(fe"-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin- -il)acetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-{ter-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoilo. En algunas modalidades, R es 2-(íer-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoilo. En algunas modalidades, R es 4-(íer- butoxicarbonilamino)-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo.
En algunas modalidades, R1 es butilo. En algunas modalidades, R1 es 3-hidroxipropilo. En algunas modalidades, R1 es 3,3-dimetilbutilo. En algunas modalidades, R1 es (tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metilo. En algunas modalidades, R1 es 2-metoxietilo. En algunas modalidades, R1 es 3-amino-3-oxopropilo. En algunas modalidades, R1 es 2-etoxi-2-oxoetilo. En algunas modalidades, R es 2-amino-2-oxoetilo. En algunas modalidades, R1 es 2-etoxietilo. En algunas modalidades, R1 es 2-(metilsulfonil)etilo. En algunas modalidades, R1 es un grupo diferente a H.
Grupo R2 En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H y Ci-C6 alquilo, en donde el d-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, propan-2-ilo y íer-butilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: ciano y hidroxilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo y íer-butilo.
En algunas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades, R2 es etilo. En algunas modalidades, R2 es metilo.
En algunas modalidades, R2 es isopropilo. En algunas modalidades, R2 es 2-hidroxietilo. En algunas modalidades, R2 es 2-cianoetilo. En algunas modalidades, R2 es íer-butilo.
Grupo R3 En algunas modalidades, R3 se selecciona de: H y halógeno. En algunas modalidades, R3 se selecciona de: H, fluoro y cloro. En algunas modalidades, R3 se selecciona de: H y cloro. En algunas modalidades, R3 es H. En algunas modalidades, R3 es cloro.
Grupos R1 y R2 En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: Ci-C6 alcoxicarbonilo, Ci-C6 alcoxicarbonilamino, d-Ce alquilo, C-i-Ce alquilcarboxamida, d-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-C^Ce-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo y oxo, en donde el Ci-C6 alquilo y C -CQ alquilcarboxamida cada uno son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etilo, metilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, metilsulfonilo, amino, ciclopentilo, 2-ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, carboxamida, carboxilo, dimetilamino, dietilcarbamoilo, 2-(piridin-2-il)etilo, morfolino, piperidin-1 -i I o , pirrolidin-1 -ilmetilo, hidroxilo, 4-hidroxi-piperidin-1 -ilo, y oxo, en donde el etilo, metilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, cada uno son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 H-imidazol-1 -ilo, 1 ?-? ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 2/-/-tetrazol-5-ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4/-/)-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8/-/)-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin- 1 -ilo, piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-'\\o, piperidin-1 -ilo, morfolino, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4/-/)-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1/-/-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 1 ,4-diazepan-1 -ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, imidazolidin-1 -ilo, tetrahidropirimidin-1 (2H)-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-Ce alcoxicarbonilo, Ci-C6 alcoxicarbonilamino, d-Ce alquilo, d-d alquilcarboxamida, d-d alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C 3 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-C C6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-d-d-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde el d-d alquilo y Ci-C6 alquilcarboxamida, cada uno son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 /-/-imidazol-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 2/-/-tetrazol-5-ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4/-/)-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8/-/)-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1/-/)-ilo, piperidin-1-ilo, morfolino, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 5,6-dihidropirimidin-1 (4H)-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 1 ,4-diazepan-1 -ilo y 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-C6 alcoxicarbonilo, Ci-C6 alcoxicarbonilamino, C-¡-C6 alquilo, d-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-C i-C3-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde el Ci-C3 alquilo y CI-CQ alquilcarboxamida, cada uno son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 /-/-imidazol-1 -ilo, 1 ?-? ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 2 - -tetrazol-5-ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4 -/)-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8 H)-i lo , tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)- \o, piperidin-1 -ilo, morfolino, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 5,6-dihidropirimidin-1 (4H)-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 1 ,4-diazepan-1 -ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, imidazolidin-1 -ilo y tetrahidropirimidin-1 (2H)-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fer-butoxicarbonilo, etilo, metilo, isobutilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, metilsulfonilo, amino, ciclopentilo, 2-ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, carboxamida , carboxilo, dimetilamino, dietilcarbamoilo, 2-(piridin-2-il)etilo, morfoJino, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, hidroxilo, 4-hidroxi-piperidin-1 -ilo, y oxo, en donde el etilo, metilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, son cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 /-/-imidazol-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 AVpirazol-1 -ilo, 1 /-/-pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4/-/)-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8/-/)-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 -/)-ilo, piperidin-1-ilo, morfolino, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4/-/)-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 1 ,4-diazepan-1 -ilo y 2,7-diazaespirot3.5]nonan-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fer-butoxicarbonilo, etilo, metilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, metilsulfonilo, amino, ciclopentilo, 2-ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, carboxamida, carboxilo, dimetilamino, dietilcarbamoilo, 2-(piridin-2-il)etilo, morfolino, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, hidroxilo, 4-hidroxi-piperidin-1 -ilo, y oxo, en donde el etilo, metilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, cada uno son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo.
En algunas modalidades, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -¡lo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, 4-etilpiperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 1 H-¡midazol-1 -ilo, morfolino, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1H-1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 /--pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1 -ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-l-ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1 -ilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidin-1 -ilo, 6,7-dihidro-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-l -ilo, 3-aminopirrolidin-1 -ilo, 2-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 5,6-dihidropirimidin-1 (4H)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-(dietilcarbamoil)piperidin-1-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 -/-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfolinopiperidin-1 -ilo, 4-(ciclohexilmetil)piperazin-1 -ilo, 4- oxopiperidin-1-ilo, 4-acetilp¡perazin-1 -ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, 4-(etoxicarbonil)piperidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)morfolino, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxiazetid¡n-1-ilo, 4-hidrox¡-1 ,4'-bipiper¡din-1 '-ilo, 3-( idroximetil)piperidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin-l-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin- 1 -ilo, 2-(carboximetil)morfolino, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(2-hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo, 2,6-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H)-ilo, 3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo y 4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos, forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, 4-etilpiperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 1 H-imidazol-1 -ilo, morfolino, 4-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡lo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 /-/-pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1 -ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-l-ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1 -ilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4/-/)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-l -ilo, 3-aminopirrolidin-1 -ilo, 2-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 2-carbamoilp¡peridin-1 -ilo, 5 ,6-dihidropirimidin-1 (4/-)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 3- (dietilcarbamoil)piperidin-1-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfolinopiperidin-1-ilo, 4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-ilo, 4-oxopiperidin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, 4- (etoxicarbonil)piperidin-1 -ilo, 2-(hidroximetil)morfolino, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 4-hidroxi- ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1,4-diazepan-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin-l-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2- (ca rboximetil)morfolino, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8/-/)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(2-hidroxietilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 2-(1-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo.
En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-\\o. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-etilpiperazin- 1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1 H-imidazol-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman morfolino. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4- metilp¡perazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1 H-pirazol-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1H-pirrol-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2H-tetrazol-5-ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(dimetilamino)piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-oxopiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 6,7-dihidro-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-5(4/-)-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(hidroximetil)piperidin-l -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-aminopirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-metilpiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-aminopiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-aminopiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 5,6-dihidropirimidin-1 (4/-/)-ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-hidroxipiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-hidroxipiperidin-1 - ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3- (dietilcarbamoil)piperidin-l -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1/-y-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4- ciclopentilpiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1 ,4-oxazepan-4-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-morfolinopiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(ciclohexilmetil)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-oxopiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-acetilpiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 1 ,4'-bipiper¡din-1 '-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(etoxicarbonil)piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(hidroximetil)morfolino. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-hidroxiazetidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-hidroxi-1 , ' - b i p i p e r i d i n - 1 '-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-(hidroximetil)piperidin-l -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-(carboximetil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(íer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin-1-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-carboxipiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(carboximetil)morfolino. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(carboximetil)piperazin-l -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-carboxipiperazin-1-ilo. En algunas modalidades, 1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-(carboximetil)piperazin-1-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8/-/)-ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-carbamoilpiperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(metilcarbamoil)piperazin-l -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(2-hidroxietilcarbamo¡l)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-(1 -hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2-oxopirrolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 2,6-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H)-ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman 4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -i lo- r u p os R2 y R3 En algunas modalidades, R2 y R3 juntos forman CH2.
En algunas modalidades, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R2 y el anillo de fenilo al cual se enlaza R3, y X, forman un grupo seleccionado de: 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y ¡soindolinilo.
Grupos R4, R5, R6 y R7 En algunas modalidades, R4, R5, R6 y R7, cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
En algunas modalidades, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de: H, bromo, fluoro y cloro.
En algunas modalidades, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de: H, fluoro y cloro.
Grupos R4 y R5 En algunas modalidades, R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno. En algunas modalidades, R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de: H y fluoro. En algunas modalidades, R4 y R5 cada uno son fluoro.
Grupos R6 y R7 En algunas modalidades, R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
En algunas modalidades, R6 es H; y R7 es fluoro.
Grupo R4 En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H y halógeno.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H, fluoro, y cloro.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: fluoro y cloro.
En algunas modalidades, R4 es H.
En algunas modalidades, R4 es fluoro.
En algunas modalidades, R4 es cloro.
Grupo R5 En algunas modalidades, R5 se selecciona de: H halógeno.
En algunas modalidades, R5 se selecciona de: H y fluoro.
En algunas modalidades, R5 es H.
En algunas modalidades, R5 es fluoro.
Grupo R6 En algunas modalidades, R6 se selecciona de: H halógeno.
En algunas modalidades, R6 se selecciona de: H, fluoro cloro.
En algunas modalidades, R6 se selecciona de: H y cloro. En algunas modalidades, R6 es fluoro.
En algunas modalidades, R6 es H.
En algunas modalidades, R6 es cloro.
Grupo R7 En algunas modalidades, R7 es halógeno.
En algunas modalidades, R7 se selecciona de: cloro bromo.
En algunas modalidades, R7 es cloro.
En algunas modalidades, R7 es bromo.
Ciertas Combinaciones Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, d-C6 alquilo, Ci-Ce-alquil-O-Ci-Ce-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C 13 cicloalquilalquilo, heteroa rilo, heteroaril-Ci-Ce-alquilo, heterociclilo y heterociclil-d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C^-C& alcoxicarbonilamino, amino-Ci-C6-alcoxi, C^-Ce alcoxicarbonilo, CrC6 alquilo, C^-Ce, alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C$ dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-d-Ce-alquilo, imino, oxo, fenilo y fosfonooxi; R2 se selecciona de: H y d-C6 alquilo, en donde d-d alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano; y R4, R5, R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-(1H-imidazol-1 -il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1 - amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-( 1 H-imidazol-5-il)etilo, (1-metil- 1 /-/-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1-metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, p¡peridin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2- hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-( 1 -metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinoetilo, 1-etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3- amino-1 -imino-3-oxopropilo, (1 -hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il) etilo, 2-metil-2-(piperidin-1-il)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, 3-hidroxibutilo, 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-amino-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1 -carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3- dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetüo, 3-carboxiprop¡lo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 1 ,3-dicarboxipropilo, 2-carbox¡propan-2-¡lo, 4-carboxi-1 - metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1 -metox¡-1 -oxopropan-2-ilo, 3-(íer-butoxicarbonilamino)-1 -carboxipropilo, 2-(íer-butoxicarbonilamino)-1-carbox¡etilo, 3-amino-1 -carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1 -oxo-3-(fosfonoox¡)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, piperidina-4-carbonilo, 2-aminociclohexanocarbonilo, morfolina-2-carbonilo, 3-aminopropanoilo, 2-aminoacetilo, 4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 2-aminopropanoilo, 2-amino-3-hidroxipropanoilo, 2-hidroxiacetilo, tiomorfolina-3-carbonilo, pirrolidina-2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 2-(1 H-tetrazol-5-il)acetilo, 2-(dimetilamino)acetilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-carbonilo, 6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carbonilo, 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonilo, 4-aminotetrahidro-2 -/-tiopiran-4-carbonilo, 2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 6-hidroxinicotinoilo, 2-hidroxinicotinoilo, 2,6-dihidroxiisonicotinoilo, 2 ,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carbonilo, 5-hidroxi-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 3-(3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoilo, 3-carboxipropanoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 6-hidroxipicolinoilo, 4-metilmorfolina-2-carbonilo, 4-etilmorfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-2-carbonilo, 4-(3,3- dimetilbut¡l)morfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-3-carbonilo, 4-etilmorfolina-3-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carbonilo, 4-etiltiomorfolina-3-carbonilo, 3-hidroxipropanoilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 3-hidroxipentanoilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1-hidroxiciclopropanecarbonilo, 3-hidroxibutanoilo, 3-hidrox¡-2,2-dimetilpropanoilo, 4-hidroxibutanoilo, 2-etil-2-hidroxibutanoilo, 2-hidroxiciclohexanocarbonilo, 2-ciclohexil-2-hidroxiacetilo, 3-hidroxi-3-metilbutanoilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoilo, ^(ferbutoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carbonilo, 2-(1 - (fer-butoxicarbonil)piperidin-2-il)acetilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 2-(piperidin-2-il)acetilo, 4- (hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 3-(dimetilamino)propanoilo, 2-(pirrolidin-3-il)acetilo, 3-(piperidin-1-il)propanoilo, 4-aminociclohexanocarbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, 3- (dietilamino)propanoilo, 2-(4-aminociclohexil)acetilo, 3-morfolinopropanoilo, 1 -metilpiperidina -4 -carbonilo, 3-aminociclohexanocarbonilo, 2-amino-4-carboxibutanoilo, 4-amino-4-carboxibutanoilo, 3-aminociclopentanocarbonilo, 1-metilpiperidina-3-carbonilo, 2-(piperidin-3-il)acetilo, azetidina-3-carbonilo, 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo, 2-(piperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-aminopirrolidin-1-il)acetilo, 2-(2-(hidroximetil)morfolino)acetilo, 2-(4-propil iperazin-1 -il)acetilo, 2-(5-oxo-1 ,4-diazepan-1 - il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)acetilo, 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetilo, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetilo, 2-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)acetilo, 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-metilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(4-metilpiperidin-1-il)acetilo, 2-(3-oxopiperazin-1-il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-metilpiperidin-1-il)acetilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetilo, 2- (4-etilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)acetilo, 2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)acetilo, 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2- (fosfonooxi)acetilo, 3-(ier-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carbonilo, 2-amino-4-metilpentanoilo, 2-amino-3-cianopropanoilo, 4-amino-1,1-dioxotetrahidro-2fy-tiopiran-4-carbonilo, 2 ,4-diamino-4-oxobutanoilo, 3-amino-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, 5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, piperazina-1 -carbonilo, 4-eti Ipi pe razina-1 -carbonilo, 1,1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -carbonilo, 4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonilo, 3-aminopiperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1 -carbonilo, 3-aminopirrolidina-1 -carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo, 4-(dimetilamino)piperidina-1- carbonilo, 4-carbamoilpiperazina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina-1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-(2-hidroxietil)piperidina-1 -carbonilo, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-carboxiazetidina-1 -carbonilo, 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1 -carbonilo, 4-cianopiperidina-1 -carbonilo, 2- (hidroximetil)piperidina-l - carbonilo, 4-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 2-oxopirrolidina-1 -carbonilo, 3- (hidroximetil)piperidina-l -carbonilo, 3-(hidroximetil)pirrolidina- 1 -carbonilo, 3-(fosfonooxi)pirrolidina-1 - carbonilo, 1-( ter-butoxicarbonil)piperidina-4-carbonilo, 2-( ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarbonilo, 1-( ter-butoxicarbonil)piperidina-3-carbonilo, 3-( ter-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carbonilo, 4-( ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carbonilo, 3-( ter-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-( ter-butoxicarbonilamino)acetilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino )-2-hidroxipropanoilo, 2-(fer-bu toxica rbonilamino)propanoilo, 2-( ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoilo, 1-( ter-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carbonilo, 4-( ter-butoxicarbonilamino)tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbonilo, 4- ter-butoxi-4-oxobutanoilo, 2-(3-(fer-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 4-amino-2-(fer-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoilo, 2-(1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)ac etilo, 4-(fer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 1 -{ter- butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbonilo, 2·¦(4- (ter-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetilo, 3- (ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 2- (ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 4- (ter-bu toxica rbon i lamino)-4-carboxib uta noilo, 3- (ter-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarbonilo, 2-¦(1- (ter-butoxicarbonil)piperidin-3-il)acetilo, 1- (ter-butoxicarbonil)azetidina-3-carbonilo, 2-•(3- (ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, 2-(4-(ier-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(ier-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoilo y 4-(fer-butoxicarbonilamino)-1,1 -dioxotetrahidro-2/--tiopiran-4-carbonilo; R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo y íe -butilo; R4 se selecciona de: H, fluoro, y cloro; R5 se selecciona de: H y fluoro; R6 se selecciona de: H, fluoro y cloro; y R7 se selecciona de: bromo y cloro.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-(1H- imidazol-1 -il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1-metilpiper¡din-4-¡l)metilo, cianometilo, 1 - amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-h¡droxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-(1/-/-imidazol-5-il)etilo, (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohex¡lo, 3-hidroxi-1-metox¡-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoim¡dazol¡din-1 - i I > et i I , pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 - i I ) et i I o , 1-hidroxipropan-2-ilo, 1,3-dih¡droxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-( 1 -metilpirrolidin-2-i I >eti I o , 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinoetilo, 1-etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimet¡lamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1 -hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo, (l-hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximet¡l)pirrolidin-1-il)etilo, 2-metil-2-(piperidin-1-¡l)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, 3-hidroxibutilo, 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(pirid¡n-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-amino-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1-carboxi- 2- hidroxietilo, (2/-/-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2- carboxietilo, 3-am¡no-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1-carbox¡-3-metilbutilo, 1 ,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-¡lo, 4-carboxi-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 3-(íer-butoxicarbonilamino)-1-carboxipropilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)-1 -carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo y 2-hidroxiciclopentilo; R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo y fer-butilo; R4 se selecciona de: H, fluoro y cloro; R5 se selecciona de: H y fluoro; R6 se selecciona de: H y cloro; y R7 se selecciona de: bromo y cloro.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C -CQ alcoxicarbonilo, d-C6 alcoxicarbonilamino, ? -06 alquilo, C-i-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-C T-Ce-alquilo, heterociclilo, heterociclil-C^Ce-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde C^-Ce alquilo y d-C6 alquilcarboxamida cada uno es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y oxo; y R4, R5, y R6 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4 - i I o , 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1/-/)-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 1 /-/-imidazol-1 -ilo, morfolino, 4-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazoM -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4- (dimetilamino)piperidin-l-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1 -ilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 3- (metilsulfonil)pirrolidin-l-ilo, 6,7-dihidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-5(4 -)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 2-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-l -ilo, 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4/-/)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-(dietilcarbamoil)piperidin-1-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfolinopiperidin-1 -ilo, 4- (ciclohexilmetil)piperazin-l -ilo, 4-oxopiperidin- 1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 4- (etoxicarbonil)piperidin-l -ilo, 2-(hidroximetil)morfolino, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 4-hidroxi-1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin- -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1,4-diazepan-1-Mo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin-l-ilo, 4-(ier-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2- (carboximetil)morfolino, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(2 hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1 - hidroxipropan-2 ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo, 2,6-dioxotetrahidropirimidin-1(2/-/)-ilo, 3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo y 4-isobutil-2,5-dioxoimidazol¡din-1 -ilo; R4 se selecciona de: H y fluoro; R5 se selecciona de: H y fluoro; y R6 se selecciona de: H y cloro.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1/-/)-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, piperid i n- 1 -ilo, 1 /-/-imidazol-1 -ilo, morfolino, 4-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 2/-/-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4- (dimetilamino)piperidin-l-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-ilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidin-l -ilo, 6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5- c]piridin-5(4/-/)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin- -ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 2-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1 -ilo, 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4/-7)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1 -ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-(dietilcarbamoil)piperidin-1-ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfolinopiperidin-1 -ilo, 4-(ciclohexilmetil)piperazin-l - i I o , 4-oxopiperidin-1 -??, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 4- (etoxicarbonil)piperidin-l -ilo, 2-(hidroximetil)morfolino, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 4-hidroxi-1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1 -Mo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1 ,4-diazepan- 1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2- (carboximetil)piperazin-l-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2-(carboximetil)morfolino, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -Mo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(2-hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4- carbamoilpiperidin-1 -ilo y 3-(h¡drox¡metil)pirrolidin-1 -ilo; R4 se selecciona de: H y fluoro; R5 se selecciona de: H y fluoro; y R6 se selecciona de: H y cloro.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ig) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; R1 se selecciona de: H, d-C6 alquilo, Ci-C6-alquil-0-Ci-C6-alquilo y heterociclil-CT-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C,-C6 alcoxicarbonilo, d-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, y hidroxilo; y R2 y R3 juntos forman CH2.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ig) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; R1 se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, (tetrahidro-2/--piran-4-il)metilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2- amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(dietilamino)etilo, 2- (metilsulfonil)etilo, butir-1-ilo, 2-etilbutanoilo, tiofeno-2-carbonilo, nicotinoilo y 2-ciclopentilacetilo; R2 y R3 juntos forman CH2.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ig) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; R se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-metoxi etilo, 3- amino-3-oxopropilo, 2-hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(dietilamino)etilo y 2-(metilsulfonil)etilo; y R2 y R3 juntos forman CH2.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (li) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, C-,-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heteroaril-d-Ce-alquilo, heterociclilo y heterociclil-Ci-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-C6 alcoxicarbonilamino, d- C6 alcoxicarbonilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, hidroxilo, hidroxi-d-Ce-alquilo, oxo, y fosfonooxi; y R2 se selecciona de: H y C-i-C6 alquilo, en donde Ci-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (li) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 2-carbamoilciclohexilo, 1 - amino- 3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, piperidin-3-ilo, p i pe r id i n -4 -i lo, 1-carbox i -2-hidroxietilo, (2 -/-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1- carboxi-3-metilbutilo, 1, 3 -d ¡carboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 3-( te r-butoxicarbonilamino)-1 -carboxipropilo, 2- (íer-butoxicarbonilamino)-1-carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxi etilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo y 2-hidroxiciclopentilo; y R2 se selecciona de: H, etilo, metilo y 2-hidroxietilo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (li) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C^-Ce alcoxicarbonilo, Ci-Ce alquilo, C-,-C6 alquilcarboxamida, carboxamida, carboxilo, hidroxilo, y oxo, en donde Ci-C6 alquilo y Ci-C6 alquilcarboxamida cada uno son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo y hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (li) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: 1 , -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 3-hidroxipiperidin-1 -ilo, 2- (hidroximetil)morfolino, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 3- (carboximetil)pirrolidin-l-Mo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin-l-ilo, 4-( fe r- bu toxi carbón il)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2- (carboximetil)morfolino, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2- (2-hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ik) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: C-I-CQ alquilo, C4-Ci3 cicloalquilalquilo, heteroaril-CT-Ce-alquilo, y heterociclil-Ci-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, carboxamida, hidroxilo, hidroxi-d-Ce-alquilo, oxo y fosfonooxi; y R2 es H; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo; y R4 y R6 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ik) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: etilo, propan-1 -ilo, propan-2-ilo, butan-1-ilo, isobutilo, morfolin-2-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, (4,5-dihidro-1/--1,2,4-triazol-3-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metilpentilo, pirrolidin-1-ilmetilo, (1,1-dioxotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-il)metilo, piperidin-1-ilmetilo, piperazin-1 -ilmetilo, azetidin-1 -ilmetilo y (morfolin-4-il)metilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, carboxamida, hidroxilo, hidroximetilo, oxo y fosfonooxi; y R2 es H; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo; y R4 y R6 cada uno se selecciona independientemente de: H, fluoro y cloro.
Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de los compuestos de la fórmula (Ik) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-hidroxiacetilo, morfolina-2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-? ,2,4-triazol-3-carbonilo, 2-hidroxinicotinoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1 -hidroxiciclopropanecarbonilo, 3-hidroxibutanoilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 4-(hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2-(fosfonooxi)acetilo, 4-amino-1 ,1-dioxotetrahidro-2/- -tiopiran-4-carbonilo, 2-hidroxipropanoilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4- (hidroximetil)piperidina-l-carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1-carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina-1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2- (hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 4-hidroxipiperidina-1 -carbonilo, 3- (fosfonooxi)pirrolidina-l -carbonilo, y 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonilo; y R2 es H; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo 3-oxopiperazin-1 -ilo; R4 se selecciona de: H y fluoro; y R6 se selecciona de: H y cloro.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo, en donde el número en el paréntesis que precede directamente el nombre químico, se refiere al número de compuesto que se utiliza a lo largo de la presente descripción: (#1), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)metil)benzamida; (#2), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((dietilamino)metil)benzamida; (#3), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-hidroxietilamino)metil)benzamida; (#4), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4- ((etilamino)metil)benzamida; (#5), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#6), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)benzamida; (#7), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)metil)benzamida; (#8), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)benzamida; (#9), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)benzamida; (#10), 4-((3-(1 H-lmidazol-1 -il)propilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)benzamida; (#11), A/-(4-Cloro- 2- (4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((4-metilpiridin- 3- ilamino)metil)benzamida; (#12), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropro il)piperazin-1-il)fenil)-4-(piperidin-1-ilmetil)benzamida; (#13), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#14), N-(4-C loro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4- (((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)metil)benzamida; (#15), 2-Butil-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#16), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)pi erazin-1-il)fenil)-2-(3-hidroxipropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#17), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-(3,3-dimetilbutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#18), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#19), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#20), 2-(3-Amino-3-oxopropil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#21), N-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-(2-hidroxietil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#22), 2-(7-(4- cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il)acetato de etilo; (#23), 2-(2-Amino-2-oxoetil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#24), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I >f e n i I ) -2 -(cianometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#25), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)isoindolina-5-carboxamida; (#26), 4-(Aminometil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#27), 2-(5-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)isoindolin-2-¡l)acetato de etilo; (#28), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-hidroxietil)isoindolina-5-carboxamida; (#29), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-2-(cianometil)isoindolina-5-carboxamida; (#30), 2-(2-Amino-2-oxoetil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)isoindolina-5-carboxamida; (#31), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-etoxietil)isoindolina-5-carboxamida; (#32), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-(2- (dietilamino)etil)isoindolina-5-carboxamida; (#33), 2-(3-Amino-3-oxopropil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)isoindolina-5-carboxamida; (#34), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(dietilamino)benzamida; (#35), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-(dimetilamino)benzamida; (#36), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida; (#37), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2- (metilsulfonil)etil)isoindolina-5-carboxamida; (#38), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)benzamida; (#39), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-(morfolinometil)benzamida ; (#40), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida; (#41), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(pirrolidin-1-il)benzamida; (#42), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin - 1 - il)fen il)-4-morfolinobenzamida ; (#43) , A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)benzamida; (#44), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzamida; (#45), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-(1 /-/-pirazol-1 - il)benzamida; (#46), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(1H-pirrol-1-il)benzamida; (#47), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1 R,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)metil)benzamida; (#48), 4-(Aminometil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I >f e n i I ) -2 , 3-difluorobenzamida; (#49), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-(piperazin-1-ilmetil)benzamida; (#50), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)metil)benzamida; (#51), ( S)-A/-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)benzamida; (#52), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-4-(((2-cianoetil)(metil)amino)metil)-2-fluorobenzamida; (#53), ?/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((4-(dimetilamino)piperidin-l -il)metil)-2-fluorobenzamida; (#54), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)metil)benzamida; (#55), 4-((2-Amino-2-oxoetilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#56), (S)-1 -(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#57), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -M)fenM)-2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)benzamida; (#58), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) - 2 -fluoro-4-((2-(2-hidroxietil)piperidin-1 - il)metil)benzamida ; (#59), 4-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida; (#60), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-iluoro-4-((3-oxopiperazin-1 -il)metil)benzamida; (#61), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4- (((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)metil)ben2amida; (#62), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-2-fluoro-4-((2-hidroxietilamino)metil)benzamida; (#63), 4-((3-(1/-/-lmidazol-1 -il) propila mino) metil)-A/-(4-cloro-2-(4-( 3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#64), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((4-metilpiridin-3-ilamino)metil)benzamida; (#65), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((cianometilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#66), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-il)metil)-2-fluorobenzamida; (#67), (S)-4-((1-Amino-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluo robe nzam ida; (#68), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) fe n i I ) -2-fluoro-4-((1 , 1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)metil)benzamida; (#69), ( )-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-ilamino)metil)benzamida; (#70), 4-(((2-( 1 H-lmidazol-5-il)etil)(metil)amino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#71), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-(((1-metil-1H-imidazol-5-il)metilamino)metil)benzamida; (#72), 4-(2,7-Diazaespiro[4.4]nonan-2-ilmetil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#73), 4-(((1S,2R)-2-Carbamoilciclohexilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#74), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilam¡no)-3-hidroxipropanoato de (S)-metilo; (#75), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((1,3-dihidroxipropan-2- ¡lamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#76), (S)-4-(( 1 -Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#77), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-¡l)fenil)-2-fluoro-4-((3-(metilsulfonil)pirrolidin-1 -il)metil)benzamida; (#78), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexilamino)metil)benzamida; (#79), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-oxoazepan-3-ilamino)metil)benzamida; (#80), N-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)(isoprop¡l)amino)metil)benzamida; (#81), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(2-oxoimidazolidin-1 -¡l)etilamino)met¡l)benzam¡da; (#82), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) -4 - ( < 6 ,7-dihidro-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-5(4^)-il)metil)-2-fluorobenzamida; (#83), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-¡l)fen¡l)-2-fluoro-4-((2-(hidroximetil)piperidin-l -¡l)metil)benzamida; (#84), (S)-4-((3-Aminopirrol¡din-1 - il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#85), ( )-4-((3-Aminop¡rrolidin-1 -il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#86), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((pirrolidin-2-ilmetilamino)metil)benzamida; (#87), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((pirrolidin-3-ilamino)metil)benzamida; (#88), (R)-N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((2-metilpiperazin-1 -il)metil)benzamida; (#89), (S)-4-((3-Aminopiperidin-1 -il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#90), ( )-4-((3-Aminopiperidin-1-il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#91)-(S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((piperidin-3-ilamino)metil)benzamida; (#92), 4-((4-Aminopiperidin-1 - il)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#93), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((piperidin-4-ilamino)metil)benzamida; (#94), 1-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencM)piperidina-2-carboxamida; (#95), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((5,6-dihidropirimidin-1(4H)-il)metil)-2-fluorobenzamida; (#96), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carbox¡lato de (4R)-M etilo; (#97), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)p¡perazin-1 -il)fen ¡I)- 2-fluoro-4-((2-hidroxipropilamino)metil)benzamida; (#98), ?/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)benzamida; (#99), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)metil)benzamida; (#100), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((etil(2-hidroxipiridin-3-il)amino)metil)-2-fluorobenzamida; (#101), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)metil)benzamida; (#102), (S)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I )f e n i I ) - 2 -fluoro-4-((1 - hidroxipropan-2-ilamino)metil)benzamida ; (#103), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1 -M)fenil)-4-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#104), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)benzamida; (#105), 4-((2- Acetamidoetilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#106), ( )-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((1 -hidroxibutan-2-ilamino)metil)benzamida; (#107), 1-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-A/, A/-dietilpiperidina-3-carboxamida; (#108), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirirnidin-1-il)metil)benzamida; (#109), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(1 -metí I pirro lid i n-2-il)etilamino)metil)benzamida; (#110), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)-2-fluorobenzamida; (#111), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((4-ciclopentilpiperazin-1-il)metil)-2-fluorobenzamida; (#112), 4-((1 ,4-Oxazepan-4-il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#113), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -M)fenil)-2-fluoro-4-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#114), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((2-morfolinoetilamino)metil)benzamida; (#115), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((4-morfolinopiperidin-1 - il)metil)benzamida; (#116), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-(dimetilamino)etilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#117), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((1-etil-2-oxoazepan-3-ilam¡no)metil)-2-fluorobenzamida; (#118), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((4- (ciclohexilmetil)pipe ra zin-1 -il)metil)-2 -fluorobenzamida; (#119), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I >f e n i I > -2 -fluoro-4-((4-oxopiperidin-1-il)metil)benzamida; (#120), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- il) fe nil)-4-(((3-(dimet ¡lamino) tetra hidrotio fe n-3-il)met¡lamino)metil)-2-fluorobenzam¡da (#121), A/-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-(((2-(dietilam¡no)etil)(met¡l)amino)met¡l)-2-fluorobenzamida; (#122), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) - 2 -fluoro-4-(((2S,3S)-1 -hidroxi-3-metilpentan-2-ilamino)metil)benzamida; (#123), 4-((5-Aminopentilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#124), 4-((3-Amino-3-oxopropan¡m¡damido)metil)-/\/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#125), 4-((4-Acetilpiperazin-1 - il)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#126), 4-(1 ,4'-Bipiper¡din-1'-¡lmet¡l)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#127), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-(((1-hidroxiciclohexil)met¡lam¡no)metil)benzamida; (#128), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((2-oxoazepan-3-ilamino)metil)benzam¡da; (#129), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)- 3- fluorobencil)piper¡dina-4-carboxilato de etilo; (#130), (R)-N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro- 4- ((2-hidroxipropilamino)metil)benzamida; (#131), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)píperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(hidroximetil)morfolino)metil)benzamida; (#132), (R)-N-(4-C\oro- 2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etilamino)metil)benzamida; (#133), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) -2 -fluoro-4-((2-metil-2-(piperidin-1-il)propilamino)metil)benzamida; (#134), (S)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-iluoro-4-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)benzamida; (#135), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metM)benzamida; (#136), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-iluoro-4-((2-hidroxipropilamino)metil)benzamida ; (#137), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-2-fluoro-4-((4-hidroxi-1 ,4'-bipiperidin-1'-il)metil)benzamida; (#138), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-(dietilamino)etilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#139), 4-((Bencil(2-hidroxietil)amino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#140), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(metilsulfinil)etilamino)metil)benzamida ; (#141), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#142), 4-((Bis(2-cianoetil)amino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#143), 4-((2-(Azepan-1 -il)et i lamino) metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3, 3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#144), 4- ((Bis(2-h¡droxietil)amino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenz amida; (#145), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((3-hidroxibutilam¡no)metil)benzam¡da; (#146), 4-(( er- util(2-hidroxietil)amino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2-fluorobenzamida; (#147), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)metil)benzamida; (#148), 4-(2,5-Diazab¡ciclo[2.2.1 ]heptan-2-il metil)-N-(4-cloro-2-(4-( 3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#149), (S)-4-((1-Amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)met¡l)-/\/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2-fluorobenzamida; (#150), 4-((2-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)etilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#151), (S)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etilamino)metil)benzam¡da; (#152), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobenc¡lamino)-3-hidroxipropanoato de (R)-Metilo; (#153), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropro ¡l)piperazin-1 - il)fenil)-4-(((2 ,3S)-1 ,3-dihidroxibutan-2-ilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#154), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-morfolino-2-oxoetilamino)metil)benzamida; (#155), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilamino)metil)-2-fluorobenzamida; (#156), ?/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((5-OXO-1 ,4-diazepan-1 -il)metil)benzamida; (#157), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 /-/)-il)metil)benzamida; (#158), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-iluoro-4-((metil(2-morfolino-2-oxoetil)amino)metil)benzamida; (#159), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluoro-4-((2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)metil)benzamida; (#160), (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#161), N-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluoro-4-((1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)metil)benzamida; (#162), (S)-1 -(4-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#163), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((3-oxo pipe ra zin-1-il)metil)benza mida; (#164), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluoro-4-((1 , 1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)metil)benzamida; (#165), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-(hidroximetil)piperidin-l - il)metil)benzamida ; (#166), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4- hidroxipiperidin-1 -il)met¡l)benzamida; (#167), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - M)fenil)-2.S-difluoro^-^S-oxopiperazin-l-i meti benzamida; (#168), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)metil)benzamida; (#169), (S)-1-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropM)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#170), (S)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#171), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((1 , 1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)metil)benzamida; (#172), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-tnfluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)benzamida; (#173), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(2-hidroxietil)piperidin-1 - il)metil)benzamida; (#174), (R)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#175), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)metil)benzamida; (#176), N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1R,2S)-2-hidroxiciclohexilamino)metil)benzamida; (#177), (S)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#178), 4-((Bis(2-hidroxietil)amino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#179), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)benzamida; (#180), /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2- (hidroximetil)morfolino)metil)benzamida; (#181), ( ?)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)benzamida; (#182), (S)-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxipiperidin-1 -il)metil)benzamida; (#183), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)metil)benzamida; (#184), A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(piperazin-1 -ilmetil)benzamida; (#185), (S)-4-(( 1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#186), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)metil)benzamida; (#187), (S)-1 -(4-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#188), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-oxopiperazin-1-il)metil)benzamida; (#189), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2 ,3-difluoro-4-((1 , -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)metil)benzamida; (#190), N- (4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i l )f e n i I ) - 2 , 3-difluoro-4-((4-(2-hidroxiet¡l)piperidin-1 - il)met¡l)benzamida; (#191), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-2-difluoro-4-((2-(h¡droximet¡l)morfolino) metil)benzamida; (#192), A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2,3-d¡fluoro-4-((3-hidroxiazetid¡n-1 -il)met¡l)benzamida; (#193), 4-Amino-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#194), 4-Amino-5-cloro-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#195), (R)-4-((1 -Am¡no-3-hidrox¡-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I) -2-fluorobenzamida; (#196), 3-amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilamino)propanoato de (R)-metilo; (#197), 4-amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobenc¡lamino)butanoato de (ft)-metilo; (#198), 3-amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilamino)propanoato de (R)-metilo; (#199), ácido (R)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilamino)-3-h¡droxipropano¡co; (#200), 4-(((2H-Tetrazol-5-il)metilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#201), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1- il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-¡l)metilamino)metil)benzamida; (#202), ácido 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)acético; (#203), ácido 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)butanoico; (#204), ácido ( )-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-hidroxipropanoico; (#205), 4-Amino-3-cloro-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida; (#206), ácido 2-(1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidin-3-il)acético; (#207), ácido 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)propanoico; (#208), ácido (S)-4-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-4-oxobutanoico; (#209), ácido (S)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-4-metilpentanoico; (#210), ácido 2-((4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)(metil) amino)acético; (#211), ácido (S)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)pentanedioico; (#212), ácido 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-metilpropanoico; (#213), ácido (S)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-5-metoxi-5-oxopentanoico; (#214), ácido (S)-3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-4-metox¡-4-oxobutanoico; (#215), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((piper¡din-4-ilamino)metil)benzamida; (#216), 4-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-2-ilmetil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#217), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-d¡fluoro-4-((piperidin-3-ilamino)metil)benzamida; (#218), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1 -il)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((2- (hidroximetil)morfolino)met¡l)benzam¡da; (#219), ácido 2-(4-(íer-Butoxicarbonil)-1-(4-(4-cloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético; (#220), ácido 4-(ter-Butoxicarbonil)-1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-2-carboxílico; (#221), ácido (S)-4-(íer-Butoxicarbonilamino)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)butanoico; (#222), ácido (R)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)propanoico; (#223), ácido (S)-2-(4-(íer- Butoxicarbonil)-1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético; (#224), ácido 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-4-carboxílico; (#225), ácido 2-(4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolin-2-il)acético; (#226), ácido 2-(1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético; (#227), ácido 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)- 2,3-difluorobencil)piperazina-2-carboxílico; (#228), ácido (R)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-hidroxipropanoico; (#229), ácido (S)-4-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)butanoico; (#230), ácido ( )-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)propanoico; (#231), ácido (S)-2-(1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético; (#232), ácido 2-(4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-1 -il)acético; (#233), ácido 6-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)hexanoico; (#234), ácido 7-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3- difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroim¡dazo[1,2-a]piraz¡na-2-carboxilico; (#235), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro pro p i I > p i pera zin-1 - il)fe nil)-4-((2-cian oe tilamino)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#236), 4-Amino-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#237), 4-(((15,2R)-2-Carbamoilciclohexilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#238), 4-(Aminometil)-A/-(4-bromo-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#239), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-2-carboxamida; (#240), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-A/-metilpiperazina-2-carboxamida; (#241), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-A/-(2-hidroxietil)piperazina-2-carboxamida; (#242), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-A/-((S)-1-hidroxipropan-2-il)piperazina-2-carboxamida; (#243), 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-1 -carboxamida; (#244), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-3-carboxamida; (#245), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-4-carboxamida; (#246), (R)-1-(4-(4- cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#247), (R)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#248), (S)-4-(((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-il)(etil)amino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#249), dihidrogenfosfato de (S)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tnfluoropropil)piperazin-1-il)fenMcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo; (#250), dihidrogenfosfato de (R)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo; (#251), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I >f e n í I ) -2,3-difluoro-4-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)benzamida; (#252), («)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)metil)benzamida; (#253), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzamida; (#254) , ( S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)benzamida; (#255), 4-(((15,2R)-2-Carbamoilciclopentilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3 -trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#256), 2-Butiril-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) fe n i I ) - 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida ; (#257), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-etilbutanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-7-carboxamida; (#258), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(tiofene-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-7-carboxamida; (#259), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-nicotinoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-7-carboxamida; (#260), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2-(2-ciclopentilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-7-carboxamida; (#261), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-4-carboxamida; (#262), 4-(((1 ft,2S) -2 -Aminociclohexanocarboxamido)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2 , 3-difluorobenzamida; (#263), (S)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-3-carboxamida; (#264), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida; (#265), 4-((3- Aminopropanamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#266), 4-((2-Aminoacetamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#267), (2S,4R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida; (#268), (S)-4-((2- Am¡nopropanamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#269), (S)-4-((2-Amino-3-hidroxipropanam¡do)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-¡l)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#270), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxiacetamido)metil)benzamida; (#271), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida; (#272), (R)-N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡lcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida; (#273), (R)-N-{4-{4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)tiomorfolina-3-carboxamida; (#274), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperaz¡n-1-il)fen¡lcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-2-carboxamida; (#275), (R)-4-((2-Aminopropanamido)met¡l)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-¡l)fen¡l)-2,3-difluorobenzamida; (#276), (2S)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida; (#277), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-morfolinoacetam¡do)metil)benzamida; (#278), 4-((2-{1 H-Tetrazol-5-il)acetamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2,3-difluorobenzamida; (#279), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3 -trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((2-(d¡metilamino)acetamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#280), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil) iperazin-1 - ¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dih¡droisoxazol-5-carboxamida; (#281), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida; (#282), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2,4-dihidroxipirimidina-5-carboxamida; (#283), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobenc¡l)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida; (#284) , 4-Amino-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; (#285), (S)-4-((2-(3-Arnino-2-oxopirrol¡din- -il)acetamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fen¡l)-2,3-difluorobenzamida; (#286), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-d¡fluoro-4-((2-oxopirrol¡d¡n-1-M)met¡l)benzam¡da; (#287), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-6-hidroxinicotinamida; (#288), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - ¡l)fen¡lcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencil)-2-h¡droxin¡cotinamida; (#289), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2 ,3-difluorobencil)-2,6-dihidroxiisonicotinamida; (#290), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- tr¡fluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxam¡da; (#291), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobenc¡l)-5-h¡droxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (#292), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(3-hidroxiisoxazol-4-¡l)propanamido)metil)benzamida; (#293), ácido 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilam¡no)-4-oxobutanoico; (#294), /V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5-hidroxip¡razina-2-carboxamida; (#295), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-6-hidroxipicolinamida ; (#296), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-met¡lmorfolina-2-carboxamida; (#297), (S)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-¡l)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-4-etilmorfol¡na-2-carboxamida; (#298), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-4-(2-hidroxiet¡l)rnorfoline-2-carboxamida; (#299), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(3,3-d¡metilbutil)morfolina-2-carboxam¡da; (#300), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-3-fluorofenil)morfolina-2-carboxamida; (#301), (R)-/V-(4-(4-cloro- 2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-3-carboxamida; (#302), (R)-N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(2-hidrox¡etil)morfolina-3-carboxamida; (#303), (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-etilmorfolina-3-carboxamida; (#304), (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-4-(2-hidrox¡etil)tiomorfolina-3-carboxamida; (#305), (R)-N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3 -tr¡fluoropropil)piperaz¡n-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-etiltiomorfolina-3-carboxamida; (#306), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxipropanamido)metil)benzamida; (#307), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-d¡fluoro-4-((4-h¡droxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#308), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxipentanamido)metil)benzamida; (#309), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-h¡droxipentanamido)metil)benzamida; (#310), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1 -il)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((2-hidrox¡-2-metilpropanamido)met¡l)benzamida; (#311), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((1 -hidrox¡ciclopropanocarboxamido)metil)benzamida; (#312), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro- 4-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#313), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida; (#314), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)metil)benzamida; (#315), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida; (#316), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-hidroxibutanamido)metil)benzamida; (#317), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((2-etil-2-hidroxibutanamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#318), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#319), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((2-ciclohexil-2-hidroxiacetamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#320), /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxi-3-metilbutanamido)metil)benzamida; (#321), (S)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - ¡l)fen¡l)-2,3-d¡fluoro-4-((2-hidroxi-4-metilpentanamido)met¡l)benzamida; (#322), (R)-N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxi-4-metilpentanamido)metil)benzamida; (#323), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2S, 4R)-íer-Butilo; (#324), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)tiomorfolina-4-carbox¡lato de ter- Butilo; (#325), 2-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡peraz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencilamino)-2-oxoetil)p¡perid¡na-1-carbox¡lato de (R)-ter-Butilo; (#326), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxi-2-(hidroximet¡l)-2-metilpropanam¡do)metil)benzamida; (#327), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenilcarbamoil)-2-difluorobencil)tiomorfolina-3-carboxamida; (#328), ( R)-/V-(4-cloro-2-(4-( 3,3, 3-trifluorop ropil) pipe razin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(piperidin-2-il)acetamido)metil)benzamida; (#329), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#330), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#331), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((3-(dimetilamino)propanamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#332), ( S)-A/-(4-cl o ro-2-(4-(3, 3, 3-trifluorop ropil) pipe razin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(pirrolidin-3-il)acetamido)metil)benzamida; (#333), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(piperidin-1 -il)propanamido)metil)benzamida; (#334), 4-(((1 r,Ar)-A- Aminociclohexanocarboxamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#335), (S)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(piperidin-2-il)acetamido)metil)benzamida; (#336), ( S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropM)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-3-carboxamida; (#337), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((3-(dietilamino)propanamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#338), 4-((2-((1s,4s)-4-Aminociclohexil)acetamido)metil)-A-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#339), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-morfolinopropanamido)metil)benzamida; (#340), /V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-1 -metilpiperidina-4-carboxamida; (#341), 4-(((1s,4s)-4-Aminociclohexanocarboxarnido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#342), 4-(((1 R,3S)-3-Aminociclohexanocarboxarnido)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#343), ácido (S)-4-Amino-5-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-5-oxopentanoico; (#344), ácido (S)-2-Amino-5-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-5-oxopentanoico; (#345), 4-(((1R,35)-3-Aminociclopentanecarboxamido)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#346), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)- 1 - metilpiperidina-3-carboxamida; (#347), (ft)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(piperidin-3-il)acetamido)metil)benzamida; (#348), (R)-N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(pirrolidin-3-il)acetamido)metil)benzamida; (#349), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)azetidina-3-carboxamida; (#350), A/-(4-cloro- 2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#351 ), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetamido)metil)benzamida; (#352), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(piperazin- 1-il)acetamido)metil)benzamida; (#353), (R)-4-((2-(3-Aminopirrolidin-1 -il) aceta mido) metil)-A/-(4-c loro-2-(4-( 3, 3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#354), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (#355), (/=?)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)- 2,3-difluoro-4-((2-(2- (hidroximetil)morfolino)acetamido)metil)benzamida; (#356), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) - 2 , 3-difluoro-4-((2-(4-propilpiperazin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#357), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -il)acetamido)metil)benzamida; (#358), 1-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)piperidina-4-carboxamida; (#359), (R)-1-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin- 1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-2-carboxamida; (#360), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#361), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-4-((2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)acetamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#362), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(4-hidroxipiperidin-1 -M)acetamido)metil)benzamida; (#363), 4-((2-(2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamido)metil)-A/-(4-cloro- 2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#364), (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l - il)acetamido)metil)-2,3- difluorobenzamida; (#365), (S)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)acetamido)metil)benzamida; (#366), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3- (hidroximetil)piperidin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#367), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3-metilpiperazin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#368), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(4-metilpiperidin-1 -il)acetamido)metil)benzamida; (#369), N-(4-cloro-2-(4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2 ,3-difluoro-4-((2-(3-oxopiperazin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#370), 4-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxamida; (#371), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3-metilpiperidin-1 -il)acetamido)metil)benzamida ; (#372), N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3-hidroxipiperidin-1 - il)acetamido)metil)benzamida; (#373), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(4-metilpiperazin-1-M)acetamido)metil)benzamida; (#374), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamido)metil)-2,3-difluorobenzamida; (#375), A/-(4-cloro-2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#376), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetamido)metil)benzamida; (#377), (i )- V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)acetamido)metil)benzamida; (#378), (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I )fe n i I)-2,3-difluoro-4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)acetamido)metil)benzamida; (#379), 1 -(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)piperidina-3-carboxamida; (#380), (S)-1 -(2-(4-(4-cloro-2-(4-( 3,3, 3-trifluorop ropil) pipe razin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetM)pirrolidina-2-carboxamida; (#381), dihidrogenfosfato de (1 r,4r)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo; (#382), dihidrogen fosfato de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetilo; (#383), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilcarbamato de ( )-fer-Butilo; (#384), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter- Butilo; (#385), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxarn¡do)met¡l)benzamida; (#386), (S)-4-((2-Amino-4-metilpentanamido)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)p¡perazin-1-¡l)fen¡l)-2,3-difluorobenzam¡da; (#387), (S)-4-((2-Amino-3-cianopropanamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#388), 4-Amino-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida ; (#389), (S)-2-Amino-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- ¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)succinam¡da; (#390), 4-((3- Arnino-2-hidroxipropanamido)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (#391 ), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-h¡droxipropanamido)metil)benzamida; (#392), dihidrogenfosfato de ( 1 s,4s)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropro il)pi erazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamo¡l)ciclohexilo; (#393), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -¡l)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida; (#394), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenilcarbamo¡l)-3-fluorobencil)piperazina-1-carboxam¡da; (#395), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-4-etilpiperazina-1 -carboxamida; (#396), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxamida; (#397), ( S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida; (#398), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-3- fluorobencil) -4 -(2-hidroxietil)pipe ra zina-1 -carboxamida; (#399), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il) fe nilcarbamoil)-3 -fluorobencil) -4 -(hidroximetil)piperidina-l-carboxamida; (#400), (S)-3-Amino-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)piperidina-1 -carboxamida; (#401), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida; (#402), (ft)-3-Amino-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il) fe nilcarbamoil)-3-lluorobencil)pirrolidina-1 - carboxamida; (#403), (S)-3-Amino-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencil)pirrolidina-1 -carboxamida; (#404), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-1 -carboxamida; (#405), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-d ¡fluorobencil) -4 -(2-hidrox i etil)piperazina-1 - carboxamida; (#406), (S)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida; (#407), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piper¡dina-1 -carboxamida; (#408), (S)-A/1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-1 ,2-dicarboxamida; (#409), N-{4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2, 3-difluorobencil)-4-(dimetilam¡no)piperidina-1 - carboxamida; (#410), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-1,1 -dioxo-tiomorfolina-4-carboxamida; (#411), A/1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-1 ,4-dicarboxamida; (#412), /V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2, 3-difluorobencil)-3-oxopiperazina-1 -carboxamida; (#413), (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)pirrolidina- 1- carboxamida; (#414), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropro il)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)- 2- (2-h id roxietil)piperidin a- 1 -carboxamida; (#415), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida; (#416), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2, 3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)morf o lina -4 -carboxamida; (#417), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida; (#418), ácido 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)azetidina-3-carboxílico; (#419), (R)-N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxamida; (#420), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxamida; (#421), N-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2, 3-d i fluo robe ncil)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxamida; (#422), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-cianopiperidina-1-carboxamida; (#423), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-( hidroximetil)piperid i na-1 -carboxamida; (#424), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-hidroxipiperidina-1 - carboxamida; (#425), (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida; (#426), A/-(4-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)- 4- ( hidroximetil)piperid i na-1 -carboxamida; (#427), A/-(4-(4-cloro- 5- fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2, 3-d ifluorobencil)-4-(hidroximetil) iperid i na-1 - carboxamida; (#428), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)metil)-2,3- difluorobenzamida; (#429), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2,6-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-2 ,3-difluorobenzamida; (#430), A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-oxopirrolidina-1-carboxamida; (#431), A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil)benzamida; (#432), (S)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)metil)benzamida; (#433), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida; (#434), A/-(4-(4,5-Difluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxamida; (#435), (R)-N-(4-{4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2, 3-difluorobencil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxamida; (#436), ( R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-( 3,3, 3-trifluorop ropil) pipe razin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida; (#437), (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiper¡dina-1 -carboxamida; (#438), ( S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxamida; (#439), (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-(hidroximetil)pirrol¡dina- -carboxamida ; (#440), dihidrogenfosfato de (S)-1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fen¡lcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo; (#441), dihidrogen fosfato de {R)- -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobenc¡lcarbamoil)p¡rrolidin-3-¡lo; (#442), 1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilcarbamoil)piperidin-3-¡Icarbamato de (S)-íer-Butilo; (#443), 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)p¡peridina-1 -carboxilato de fer-Butilo; (#444), (1 S,2ft)-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobenc¡lcarbamoil)ciclohex¡lcarbamato de fer-Butilo; (#445), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)piper¡dina-1-carboxilato de (S)-fer-Butilo; (#446), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de íer-Butilo; (#447), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilam¡no)-3-oxoprop¡lcarbamato de íer-Butilo; (#448), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetilcarbamato de fer-Butilo; (#449), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-hidroxi-3-oxopropilcarbamato de fer-Butilo; (#450), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilarnino)-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-ter-Butilo; (#451), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin- 1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-íer-Butilo; (#452), 2-(4-(4-cloro- 2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-Butilo; (#453), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de (R)-fer-Butilo; (#454), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencilcarbamoil)tiomorfolina-4-carboxilato de (R)-ter-Butilo; (#455), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-íer-Butilo; (#456), -(4-(4-cloro-2-(4- (3 -trifluoropro il)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2-difluorobencilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-ter-Butilo; (#457), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2 S)-fer-Butilo; (#458), 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilcarbannato de fer-Butilo; (#459), 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobenc¡lamino)-4-oxobutanoato de íer-Butilo; (#460), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-¡l)fen¡lcarbamo¡l)-2,3-difluorofenilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-Butilo; (#461), 1 -(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ter-Butilo; (#462), 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-3-lluorofenilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de (S)-fer-Butilo; (#463), 4-am¡no-1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilam¡no)-1 ,4-dioxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ter-Butilo; (#464), 3-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-fer-Butilo; (#465), (1 r,4r)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de fer-Butilo; (#466), 2-(2-(4-(4-c loro-2-(4-( 3,3, 3-trifluorop ropil) pipe razin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de (S)-fer-Butilo; (#467), 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)pipe razin-1 - il) fe nilcarbamoil) -2,3-difluorobencilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de {S)-ter-Butilo; (#468), (1 S,4s)-4-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)c¡clohexilcarbamato de ter- Butilo; (#469), (ls,4s-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de íer-Butilo; (#470), (1 S,3R)-3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de íer-Butilo; (#471 ), ácido (S)-4-(íer-Butoxicarbonilamino)-5-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-5-oxopentanoico; (#472), ácido (S)-2-(íer-Butoxicarbonilamino)-5-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-5-oxopentanoico; (#473), ( 1 S,3ft)-3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclopentilcarbamato de íer-Butilo; (#474), 3-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de (R)-fer-Butilo; (#475), 3-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-íer-Butilo; (#476), íer-Butilo 3-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2 ,3-difluo robe ncilcarbamoil)azetidina-1-carbox ¡lato; (#477), 1 - (2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)- 2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-íer-Butilo; (#478), 4-(2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-d¡fluorobencilamino)-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carbox¡lato de (S)-fer-Butilo; (#479), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobenc¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-ilca rbamato de (S)-fer-Butilo; (#480), 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilam¡no)-3-ciano-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-fer-Butilo; y (#481), 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencilcarbamo¡l)-1,1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilcarbamato de fer-Butilo.
Además, los compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo, los compuestos encontrados en el grupo anterior, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros de los mismos, comprenden todas las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de la literatura publicados relevantes que son utilizados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones se encontrarán más adelante en los Ejemplos de operación. Se puede llevar a cabo la protección y desprotección mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver por ejemplo la Publicación de Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Grupos in Organic Synthesis (Grupos de Protección en Síntesis Orgánica), 3o Edición, 1999 [Wiley]).
Quedará entendido que la presente invención abarca cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas aquí descritas justo como si cada una fueran descritas individualmente con la designación estereoquímica específica para cada carbono quirálico. La separación de los isómeros individuales (tal como mediante HPLC quirálico, recristalización de mezclas diastereoisoméricas y similares) o síntesis selectiva (tal como mediante síntesis selectiva, enantiomérica y similares) de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de diversos métodos los cuales son conocidos para los expertos en la técnica.
Ciertas modalidades: Composiciones y Métodos Relacionados con las mismas Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención. Un aspecto de la presente invención pertenece a productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria y un equipo; cada uno comprende un compuesto de la presente invención. Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, y un transportador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición farmacéutica, en donde los métodos comprenden el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable; algunas modalidades pertenecen a las composiciones farmacéuticas obtenidas a través de cualquiera de los métodos aquí descritos. Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y un segundo agente farmacéutico.
En cualquiera de las modalidades que menciona los términos "un agente farmacéutico" y "un segundo agente farmacéutico, se aprecia que estos términos en algunos aspectos estarán limitados en forma adicional a un agente farmacéutico/segundo agente farmacéutico que no es un compuesto de la fórmula (I) o compuestos relacionados con los mismos. Quedará entendido que los términos "un agente farmacéuticamente aceptable" y "un segundo agente farmacéutico" se pueden referir a un agente farmacéutico que no se puede detectar o que tiene una IC5o que es mayor a un valor seleccionado de: 50 µ?, 10 µ?, 1 µ? y 0.1 µ? en un ensayo de actividad de receptor Mas tal como se describe en el Ejemplo 3, tal como el ensayo HTRF en el Ejemplo 3.1.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición que comprende el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; algunas modalidades pertenecen a composiciones obtenidas a través de cualquiera de los métodos aquí descritos. Un aspecto de la presente invención pertenece a productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una dosis de dosificación unitaria, una preparación combinada, un paquete doble y un equipo; cada uno comprendiendo un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico. Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un transportador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para preparar una composición farmacéutica, en donde los métodos comprenden el paso de mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un transportador farmacéuticamente aceptable; algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas obtenidas a través de cualquiera de los métodos aquí descritos.
Ciertas Modalidades: Métodos, Productos Farmacéuticos, Combinaciones y Usos de la Presente Invención Receptor Mas En mamíferos, Mas se expresa predominantemente en cerebro y testículos con niveles moderados de expresión en corazón y riñon, y una expresión menor en otros diversos tejidos (Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008); Metzger R., et al., FEBS Lett 357:27-32 (1995); Villar A. J. and Pedersen R. A., Nat Genet 8:373-379 (1994); Young D., et al., Cell 45:711-719 (1986)). Tal como aquí se describe, Mas se expresa en tejido cardiovascular (Ejemplo 5.5). En el corazón de ratones, se han detectado bajos niveles de transcripciones mARN Mas en cardiomiocitos y concentraciones mayores en el endotelio de arterias coronarias (Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008)). Confirmamos la expresión de proteína y mARN Mas en corazones de rata, con cardiomiocitos y arterias coronarias como sitios con expresión enriquecida (Ejemplo 5.5.). Además, mediante estudios de colocalización se determinó que tanto las células de músculo liso como las células endoteliales en las arterias coronarias expresan Mas. De manera importante, tal como aquí se muestra, el Mas se expresa en corazón humano (Ejemplo 5.5). En forma consistente con su expresión en roedores, Mas se expresa en todas las cámaras cardiacas humanas, y tanto en cardiomiocitos humanos como en arterias coronarias humanas lo que indica que Mas desempeña un papel importante en la función cardíaca humana.
Además, se utilizaron moléculas pequeñas/moduladores sin péptidos para confirmar la trayectoria de señalización Mas-Gq-PLC (Ejemplo 3 y Ejemplo 5.7). Estos resultados demuestran que Mas es un receptor acoplado por Gq. El receptor Mas se descubrió hace más de dos décadas. Con base en la secuencia, Mas se anticipa que será un GPCR; sin embargo, se ha desarrollado lentamente una comprensión de sus trayectorias de señalización intracelula r. Algunos estudios han sugerido que Mas puede acoplarse a G, o G¡ (Bikkavilli R. K., et al., Biochem Pharmacol 71:319-337, (2006); Canals M, et al., J Biol Chem 281: 16757-16767 (2006); y Singh A, et al., J Mol Signal 5: 11 (2010)). Tal como se describe en la presente invención revisamos el acoplamiento de proteína G de Mas tanto en células HEK293 como en los miocitos cardíacos biológicamente más relevantes. Nuestros datos demuestran que en ambos tipos celulares, PLC se acopla constitutivamente a la proteína Gq, lo cual a su vez activa PLC y origina acumulación de fosfato de inositol (Ejemplo 3). El acoplamiento de Mas-Gq se confirmó utilizando un agonista Mas novedoso y agonistas inversos. Estos ligandos modularon la acumulación IP dependiente de Mas y la movilización de calcio en una forma dependiente de la dosis. La ausencia de la actividad de ciclasa de adenilato constitutivo en el mismo contexto celular, sugiere que Mas se acopla preferencialmente a Gq, aunque el acoplamiento de G¡ se activó mediante altas concentraciones del agonista Mas. Nuestros resultados demuestran una mayor sensibilidad para el acoplamiento Gq (IC50 = 0.351 ± 0.055 µ?) con el agonista AR234960 en comparación con el acoplamiento Gj (IC50 = 0.719 ± 0.012 µ?). Además, el acoplamiento Gq preferido observado con el agonista Mas también se observó en células que expresan Mas de rata (cuadro C y D) y se confirmó con agonistas Mas-Gq adicionales (Ejemplo 3).
Aunque actualmente no existe evidencia directa de señales Mas mediante activación de G12/Gi3, se ha reportado que la transformación de Mas en células N1H 3T3 se transmite a través de Rac1, un miembro de las proteínas de la familia Rho (Zohn I. E., et al.. Mol Cell Biol 18: 1225-1235 (1998)). Los datos aquí descritos no excluyen la posibilidad de que Mas también se acople a G12/Gi3 en el corazón.
Aunque hemos observado el acoplamiento de Gq del receptor Mas en células que expresan Mas in vitro, también fue importante confirmar la trayectoria de señalización del receptor Mas endógeno en el corazón. Para atender esto, y la relación entre la señalización Mas y la función biológica en el corazón, se utilizó el ensayo funcional de flujo de coronaria in vivo y el modelo de ligadura de arteria coronaría in vivo, tal como se describió anteriormente.
La estimulación con agonista de los receptores acoplados por Gq de músculo liso arterial (por ejemplo, ETA de endotelina), da como resultado Ca2+ citosólico incrementado, vasoconstricción y flujo sanguíneo arterial disminuido (Seo B., et al., Circulation 89: 1203-1208 (1994); y Wynne B. M., et al., J Am Soc Hypertens 3:84-95 (2009)). De manera inversa, el bloqueo farmacológico del receptor ETA da como resultado la vasodilatación y flujo de coronaria incrementado (Halcox J. P., et al., Hypertension 49: 1134-1141, 2007; y Kyriakides Z. S., et al., Heart 84: 176-182 (2000)). Por consiguiente, la activación del receptor Mas acoplado por Gq en arterias coronarias, puede conducir a vasoconstricción y flujo coronario disminuido. En este estudio, hemos demostrado que el tratamiento con agonista Mas-Gq origina vasoconstricción que da como resultado flujo de coronaria disminuido, y en forma inversa, el tratamiento con agonista inverso Mas da como resultado vasodilatación y flujo coronario incrementado. La inhibición de PLC atenuó el efecto del agonista Mas, lo que confirma que la vasoconstricción mediante el receptor Mas endógeno se transmite a través de la trayectoria Gq-PLC. La observación de que la vasoconstricción inducida por agonista Mas se conserva en corazones desnudos en endotelio, indica que esta respuesta es transmitida por los receptores Mas en células de músculo liso en arterias coronarias.
El receptor Mas ha estado implicado en la regulación de la función cardíaca durante isquemia y reperfusión en corazones aislados (Castro C.H., et al., Life Sci 80:264-268 (2006)). Para determinar si el receptor Mas también desempeña un papel importante en lesión por reperfusión/isquemia regional in vivo, llevamos a cabo estudios de ligadura de arteria coronaria en ratones Mas + /+ (tipo silvestre) y Mas"'" (eliminación Mas). Los datos demuestran que el tamaño del infarto se reduce significativamente en ratones Mas '" después de isquemia/reperfusión (Ejemplo 5.6). En forma interesante, la eliminación de la expresión Mas en ratones también hace los ríñones resistentes a isquemia/lesión por reperfusión (Esteban V., et al., PLoS One 4:e5406 (2009)). Finalmente, confirmamos un desempeño de Mas en isquemia/lesión por reperfusión miocardíaca mediante tratamiento de ratas con agonistas inversos Mas ya sea antes de isquemia o inmediatamente antes de reperfusión. Ambos protocolos de tratamiento dieron como resultado tamaño de infarto reducido, lo que indica que la señalización Mas-Gq excesiva ocurre tanto durante la isquemia como durante la reperfusión. Estos datos son consistentes con la cardioprotección observada con otros inhibidores de los receptores acoplados por Gq del miocardio en la preparación de lesión por reperfusión (Watanabe T., et al., Br J Pharmacol 114:949-954, 1995; y Dai W., et al., Cardiovasc Ther 28:30-37 (2010)). De manera importante, el tamaño del infarto disminuido observado con el tratamiento con agonista inverso Mas in vivo, dio como resultado una función cardiaca mejorada a largo plazo.
Un mecanismo mediante el cual los agonistas y antagonistas inversos Mas proporcionan cardioprotección, es mejorando el flujo de la sangre cardiaca. Se ha sugerido que el flujo de coronaria reducido es un factor importante que contribuye a isquemia/lesión por reperfusión (Collard C. D. and Gelman S., Anesthesiology 94: 1133-1138 (2001)). El receptor Mas presente en células de músculo liso arterial promueve vasoconstricción, mientras que la inhibición de la señalización Mas mediante agonistas inversos Mas promueve la vasodilatación, dando como resultado flujo sanguíneo mejorado. Por lo tanto, es probable que el flujo de coronaria mejorado que resulta del tratamiento con agonista inverso Mas, abarque, tome en cuenta, al menos en parte, las propiedades cardioprotectoras de estos compuestos.
Un segundo mecanismo mediante el cual los agonistas inversos Mas pueden proporcionar cardioprotecciones reduciendo la apoptosis. Mas se expresa en cardiomiocitos, en donde la isquemia/reperfusión es conocida por originar un incremento marcado en el contenido Ca2+ intracelular (Tani M. and Neely J. R., Circ Res 65: 1045-1056 (1989); y Murphy E. and Steenbergen C, Physiol Rev 88:581-609 (2008)). La carga Ca2+ mitocondrial citosólica y subsecuente da como resultado muerte celular durante isquemia/lesión por reperfusión del miocardio (Talukder M. A., et al., Cardiovasc Res 84:345-352 (2009)). Por consiguiente la activación de Mas en cardiomiocitos durante isquemia/reperfusión debe conducir a la activación de la señalización Gq-PLC-I P3-Ca2 + , lo cual debe contribuir a la carga Ca2+ mitocondrial y citosólica elevada y por lo tanto contribuir a la muerte celular ya sea mediante apoptosis o necrosis. La pérdida de cardiomiocito mediante apoptosis ha sido reconocida como un factor importante que contribuye a isquemia/lesión por reperfusión (Mani K., Heart Fail Rev 13: 193-209 (2008)). De hecho, observamos incrementos marcados en apoptosis de cardiomiocito en corazones de rata después de isquemia/lesión por reperfusión. Nuestra observación de que la administración de los agonistas inversos de receptor Mas antes de la reperfusión reduce la apoptosis de cardiomiocito, soporta este mecanismo.
Además, para reducir el tamaño del infarto, el flujo de coronaria mejorado y el manejo de Ca2+ durante la reperfusión, debe dar como resultado menos arritmias ventriculares. Nuestra observación de que el agonista inverso Mas disminuyó la incidencia de arritmias ventriculares durante reperfusión, indica que este es un tercer mecanismo mediante lo cual los agonistas inversos Mas tienen el potencial de proporcionar cardioprotección.
Tal como se manifestó anteriormente, nuestros datos demuestran que el receptor Mas se expresa en cardiomiocitos y arterias coronarias a través de múltiples especies, incluyendo humanos. De manera más importante, nuestros estudios se han enfocado en un aspecto subapreciado previamente de la farmacología del receptor Mas; señalización de proteína G. Encontramos que el receptor Mas se acopla preferentemente a Gq dando como resultado la activación PLC y el calcio intracelular incrementado, y que el acoplamiento de G¡ también puede ocurrir en mayores concentraciones de fármaco (Ejemplo 3.3). Nuestros estudios de flujo coronario en corazones aislados soportan este mecanismo de señalización. La inhibición de señalización Mas mostró proporcionar cardioprotección a través de un mecanismo que implica un flujo de coronaria mejorado, apoptosis reducida y reducción en la incidencia de arritmias. Además, mostramos que la inhibición de la señalización Gq de receptor Mas en el corazón, protege contra isquemia/lesión por reperfusión ¡n vivo tal como se muestra mediante tamaño de infarto reducido (Ejemplo 4). Juntos, estos resultados revelan un papel patológico no reconocido previamente para la señalización Mas-Gq excesiva en la preparación de isquemia/lesión por reperfusión del miocardio, e indican que la inhibición de señalización Mas-Gq es terapéuticamente benéfica.
El tratamiento estándar de infarto del miocardio es reperfusión del área isquémica mediante trombolisis y angioplastía coronaria percutánea. La liberación del bloqueo y retorno del flujo de sangre al área afectada es crucial para la supervivencia de tejido del corazón; sin embargo, el daño más allá del generado mediante isquemia normalmente se observa en tejido de corazón reperfusionado. Las manifestaciones de la lesión por reperfusión incluyen arritmia, detención del miocardio-disfunción contráctil reversible, disfunción endotelial y muerte celular. Actualmente, no está disponible un tratamiento efectivo para lesión por reperfusión. Los agonistas/antagonistas inversos de receptor Mas son cardioprotectores. La cardioprotección observada con inhibidores del receptor Mas es consistente con la inhibición de otros receptores acoplados por Gq del miocardio, tal como el receptor ??? de angiotensina (De Gasparo, M. et al., Pharmacol Rev 52:415-472 (2000)) y el receptor de endotelina ETA (Douglas, S. A. and Ohlstein, E. H. Vascular Research 34: 152-164 (1997) y Takigawa, M. et al., Eur. L. Biochem. 228: 102-108 (1995)).
Con base en los datos de expresión, la señalización celular del receptor Mas (activación Gq/PLC y Ca + 2 intracelular incrementado) y la comparación con receptores acoplados con Gq similares (por ejemplo, ??? y ET,), agonistas inversos Mas de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de un número de condiciones, tal como hipertensión, recurrencia de fibrilación auricular, reducción en la incidencia de enfermedad de Alzheimer, progreso de enfermedad de Alzheimer, demencia y otras condiciones aquí proporcionadas. Los inhibidores del receptor de angiotensina ??? son bien conocidos en medicina. Los ejemplos de los inhibidores de receptor ??? incluyen candesartan (Atacand™), eprosartan (Teveten™), irbesartan (Avapro™), telmisartan (Micardis™), valsarían (Diovan™), losartan (Cozaar™) y olmesartan (Benicar™). Los inhibidores de receptor ??? son útiles en el tratamiento de hipertensión (presión sanguínea alta). La hipertensión resistente es uno de los factores de riesgo para ataque, infarto del miocardio, falla cardiaca y aneurisma arterial, y es la causa conducente de falla de riñon crónica (Pierdomenico, S.D., et al., American J. Hypertension 22:842-847 (2009)). Los inhibidores de receptor ATi también evitan/tratan la recurrencia de fibrilación auricular. Además, los inhibidores de receptor ??? están asociados con una reducción significativa en la incidencia y progreso de enfermedad de Alzheimer y demencia, en comparación con los inhibidores de enzimas que convierten angiotensina u otros fármacos cardiovasculares (Li, N.-C. et al., BMJ 2010;340:b5465).
Los agonistas y antagonistas inversos del receptor G acoplado por proteína Mas y las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, son útiles en métodos para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos del corazón, cerebro, riñón y sistema reproductor, que resultan de isquemia o reperfusión subsecuente a isquemia, y cualquier complicación(s) de la corriente descendente relacionada con las mismas. La presente invención se refiere además a métodos para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos de la vasculatura que resultan de la vasoconstricción o hipertensión y cualquier complicación(s) de corriente descendente que resulte de presión sanguínea elevada y/o perfusión de tejido reducida. Específicamente, los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son útiles para tratar enfermedades o trastornos caracterizados por un receptor Mas activo, hiperactivo, o activo de manera inadecuada, y/o la disminución de síntomas de los mismos en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Los métodos implican contactar una célula o tejido o un órgano que expresa un receptor Mas de un sujeto que necesita de dicho tratamiento, con una cantidad efectiva de un agonista o antagonista inverso del receptor Mas. La célula, tejido u órgano contactado puede estar en un paciente, o puede aislarse del paciente, contactarse con el agonista o antagonista inverso de receptor Mas, y regresarse al cuerpo del paciente. El agonista o antagonista inverso de receptor Mas disminuye la actividad o señalización a través del receptor Mas, para tratar de esta forma la enfermedad y/o trastorno, reduciendo el riesgo de desarrollar la enfermedad/trastorno, o aliviar los síntomas de la enfermedad /tras torno. 1. Regulación del Sistema Vascular Los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas son útiles en tratamientos profilácticos y terapéuticos, en parte, debido a su capacidad para reducir o inhibir la vasoconstricción y/o promover la vasodilatación. La regulación del sistema vascular (por ejemplo, mediante vasodilatación y/o vasorrelajación) es útil en el tratamiento de condiciones en donde existe una restricción o impedimento para el flujo sanguíneo normal, o reducción de los síntomas de dichas condiciones. Los ejemplos no limitantes de las condiciones que se benefician de la regulación vascular utilizando los agonistas y antagonistas inversos de receptor Más, se proporcionan a continuación. a. Corazón Los compuestos aquí descritos son particularmente útiles para reducir la probabilidad de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria, así como en el tratamiento de enfermedad cardiaca coronaria y los síntomas de la misma. La enfermedad cardíaca coronaria, también conocida como enfermedad de arteria coronaria, es un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón y es la causa conducente de muerte en los Estados Unidos de América de hombres y mujeres. Esta enfermedad normalmente es originada por una condición llamada ateroesclerosis, que ocurre cuando la materia grasa y otras sustancias forman una acumulación de placa en las paredes de las arterias originando que se angosten. Conforme se hacen angostas las arterias coronarias, el flujo de sangre al corazón puede hacerse lento o detenerse.
Una restricción en el suministro sanguíneo puede conducir a isquemia. La isquemia da como resultado daño al tejido debido a la carencia de oxígeno y nutrientes. Los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas son efectivos para reducir la isquemia, reduciendo la vasoconstricción y eliminando la restricción en el flujo sanguíneo. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para proporcionar cardioprotección durante y/o después de una obstrucción o flujo de sangre reducido en el corazón.
La isquemia puede dar como resultado una condición llamada angina pectoris, más comúnmente llamada angina, la cual es un dolor de pecho temporal y con frecuencia recurrente originado por la carencia de o alimentación de sangre oxigenada inadecuada a los músculos del corazón. Los compuestos de la presente invención son útiles para reducir el riesgo de ataques de angina o los síntomas de la misma.
El infarto del miocardio, más comúnmente conocido como ataque cardíaco, ocurre cuando el suministro de sangre a una parte del corazón es interrumpido por el bloqueo de los vasos de sangre coronaria que origina que mueran las células del corazón en la parte del corazón. Los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas son útiles para reducir la vasoconstricción reduciendo de esta forma el riesgo de infarto del miocardio. Además, los agonistas o antagonistas inversos de la presente invención son útiles para promover vasorrelajación después de infarto del miocardio.
El fenómeno de no reflujo, el cual normalmente se manifiesta como cambios ECG y dolor de pecho, es una falla para restaurar el flujo de sangre del miocardio normal a pesar de la eliminación de la obstrucción coronaria. El fenómeno de no reflujo ha mostrado complicar la terapia trombolítica y la revascularización percutánea. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del fenómeno de no reflujo y los síntomas del mismo.
La hipertensión es una condición crónica cardíaca en donde se eleva la presión sanguínea arterial sistémica. La hipertensión persistente es uno de los factores de riesgo para infarto del miocardio. La hipertensión pulmonar es un incremento en la presión sanguínea en la arteria pulmonar, vena pulmonar o capilaridades pulmonares, conocidas juntas como vasculatura del pulmón. La hipertensión pulmonar puede ser una enfermedad severa con riesgo marcadamente incrementado de falla cardíaca. Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son útiles para estabilizar la presión sanguínea y de esta forma reducir la hipertensión y también disminuir los síntomas de la misma.
La angioplastía es una técnica basada en catéter utilizada para abrir las arterias obstruidas por un coágulo sanguíneo. Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas, mediante la promoción de la vasodilatación, pueden tener el efecto de reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre después de este procedimiento.
La cirugía de bypass coronario es un procedimiento quirúrgico en el cual se toma una arteria o vena de cualquier parte del cuerpo y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, volviendo a enrutar la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recientemente adherido. Los compuestos de la presente invención son útiles para reducir el riesgo de vasoconstricción después de este procedimiento.
La isquemia/lesión por reperfusión es el daño al tejido que es originado cuando el suministro de sangre regresa al tejido después de un período de isquemia. La ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre crea una condición en la cual la restauración de la circulación da como resultado inflamación y daño oxidativo a través de la inducción de tensión oxidativa en lugar de restauración de la función normal. Los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas son útiles para tratar lesión por reperfusión. En algunas modalidades, la lesión por reperfusión es una lesión después de cardioplegía. En algunas modalidades, la lesión por reperfusión es lesión después de angioplastía. b. Cerebro Un ataque isquémico temporal o miniataque es una interrupción breve del flujo sanguíneo al cerebro originada por una obstrucción del flujo de sangre. El ejemplo 10 muestra que inhibiendo la señalización de receptor Mas se reduce el daño cerebral asociado con ataque isquémico temporal. Por lo tanto, los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son útiles para tratar ataque isquémico temporal y los síntomas del mismo.
Un ataque es un evento en el cual el cerebro no recibe cantidades adecuadas de sangre oxigenada y normalmente es originado por isquemia (que resulta del bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral) o una hemorragia. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar ataques y los síntomas de los mismos. Además, estos compuestos son útiles para reducir el riesgo de recurrencia de un ataque o un miniataque.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para proporcionar neuroprotección durante y/o después de obstrucción o flujo sanguíneo reducido en el cerebro y en el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades transmitidas por receptor Mas: ataque, ataque cerebral, neuroprotección, isquemia cerebral (trombótica, embólica y de hipoperfusión), isquemia cerebral focal o multifocal, isquemia cerebral global, lesión cerebral isquémica, daño al cerebro isquémico agudo, lesión de cerebro isquémica aguda, infarto al cerebro, lesión por reperfusión del cerebro, hipoxia de cerebro, lesión por reperfusión cerebral, lesión por reperfusión neuronal, trastornos neurológicos isquémicos, daño cerebral isquémico, hipoxia cerebral, isquemia cerebral, lesión isquémica cerebral, lesión de cerebro isquémica hipóxica, lesión de cerebro anóxica, daño cerebral anóxico, encefalopatía anóxica, depresión isquémica subcortical, enfermedad de moyamoya y paro cardiorrespiratorio. c. Sistema Reproductor La disfunción eréctil es la incapacidad del hombre para desarrollar o mantener erección del pene para desempeño sexual normal. Una erección del pene es el efecto hidráulico de la sangre que entra y que se retiene en la corpus cavernosa, los cuales son cuerpos tipo esponja dentro del pene. La disfunción eréctil está indicada cuando es difícil de producir una erección. El receptor Mas se expresa en la corpus cavernosa y las propiedades vasodilatadoras de los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas las hacen útiles para tratar disfunción eréctil. d. Intestino Tanto el intestino grueso como delgado pueden ser afectados por isquemia. La colitis isquémica es una condición médica en la cual la inflamación y lesión del intestino grueso resulta del suministro sanguíneo inadecuado normalmente originado por cambios en la circulación sistémica (por ejemplo, presión sanguínea baja) o factores locales tales como constricción de los vasos sanguíneos o coágulos sanguíneos. La isquemia del intestino delgado se llama isquemia mesentérica. Los compuestos de la presente invención son útiles para reducir isquemia del intestino tanto grueso como delgado. e. Extremidades - Enfermedad Vascular Periférica La isquemia de extremidad aguda es originada por la carencia de, o flujo sanguíneo reducido hacia una extremidad. Normalmente se debe ya sea a una embolia o trombosis de una arteria en sujetos con enfermedad vascular periférica subyacente. Un bloqueo en las piernas puede conducir a dolor de piernas y calambres con la actividad (claudicación), cambios en el color de la piel, llagas o úlceras y sensación de cansancio en las piernas. La pérdida total de circulación puede conducir a gangrena y pérdida de la extremidad. Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas pueden incrementar el flujo sanguíneo, para tratar de esta forma el riesgo de desarrollar isquemia de extremidad aguda en sujetos que necesitan del mismo. f. Riñon La estenosis de arteria renal es una disminución en el diámetro de las arterias renales. La restricción resultante del flujo sanguíneo a los ríñones puede conducir a una función renal dañada y a alta presión sanguínea, referida como hipertensión renovascular (RVHT). La estenosis de arteria renal es una causa importante de RVHT y abarca del 1 al 10% de los casi 50 millones de casos de hipertensión en los Estados Unidos de América. La hipertensión renovascular ocurre cuando la arteria hacia uno de los ríñones se angosta, aunque la falla renal ocurre cuando las arterias a ambos ríñones se angostan. El flujo de sangre disminuido a ambos ríñones, daña en forma incrementada la función renal. El ejemplo 9 demuestra que los agonistas inversos Mas pueden ser protectores para la función renal después de lesión por reperfusión isquémica. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para incrementar el flujo sanguíneo hacia y dentro de los ríñones. Además, los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son útiles para tratar o reducir el riesgo de desarrollar estenosis de arteria renal, hipertensión renovascular y falla renal. Además, los compuestos aquí descritos también son útiles para tratar enfermedad de riñon crónica y nefropatía diabética y los síntomas de los mismos.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para proporcionar renoprotección/protección renal durante y/o después de una obstrucción o flujo sanguíneo reducido en los ríñones y en el tratamiento de uno o más de los siguientes trastornos transmitidos por receptor Mas: nefropatía, síndrome nefrótico, nefropatía por obstrucción, nefropatía obstructiva, nefropatía diabética, hipertensión renal, hipertensión renovascular, isquemia renal, lesión isquémica renal, lesión por reperfusión-isquemia renal, lesión por reperfusión renal, lesión renal aguda, lesión de riñon aguda, falla renal aguda, falla de riñon aguda, necrosis tubular aguda, nefropatía de contraste, enfermedad de riñon crónica, falla renal crónica, insuficiencia renal crónica, enfermedad renal de etapa terminal, falla renal de etapa terminal, glomeruloesclerosis segmental focal, glomerulonefritis, diabetes y enfermedad de riñon diabética, diabetes insipidus, enfermedad de Fabry, glomeruloesclerosis segmental focal, esclerosis focal, glomeruloesclerosis focal, síndrome de Gitelman, enfermedades glomerulares, enfermedad de alta presión sanguínea y riñon, nefropatía IgA (enfermedad de Berger), nefritis intersticial, lupus, hipertensión maligna, poliangiitis microscópica (MPA), preeclampsia, poliarteritis, proteinuria, estenosis de arteria renal, infarto renal, nefropatía de reflujo, crisis renal por esclerodermia , esclerosis tuberus y nefropatía relacionada con warfarina. 2. Inhibición de Señalización de Calcio Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas también son útiles en tratamientos profilácticos y terapéuticos, en parte, debido a su capacidad para reducir o inhibir la señalización de calcio en células o corregir el manejo de calcio inadecuado por parte de las células.
Receptor Mas es un receptor acoplado por Gq. El estímulo de receptor Mas conduce a la liberación del caso almacenado dentro de compartimentos intracelulares. La contractilidad de los miocitos cardíacos es regulada por los cambios en la concentración de calcio intracelular. El manejo de calcio inadecuado por parte de los miocitos cardíacos puede conducir a actividad contráctil no adecuada. Además, la liberación de calcio inadecuada procedente de los compartimentos intracelulares puede dar como resultado condiciones tales como arritmias cardíacas, cambios estructurales patológicos en el miocardio y apoptosis. Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son útiles para tratar cualquier enfermedad o trastorno que surja de la regulación inadecuada de la señalización y/o manejo de calcio por parte de las células, o los síntomas de los mismos, a. Arritmias Una arritmia es un problema con el rango o ritmo de la frecuencia cardíaca. Durante una arritmia, el corazón puede palpitar demasiado rápido, demasiado lento o con un ritmo irregular. Una frecuencia cardíaca que es demasiado rápida se llama taquicardia. Una frecuencia cardíaca que es demasiado lenta se llama bradicardia. Cuando la frecuencia cardíaca es demasiado rápida, demasiado lenta o irregular, el corazón puede no tener la capacidad de bombear suficiente sangre al cuerpo. La carencia de flujo de sangre puede dañar el cerebro, corazón y otros órganos. Éstos son diversos tipos de arritmias conocidos tal como arritmias supraventriculares, arritmias ventriculares y bradiarritmias.
Las arritmias supraventriculares son taquicardias que comienzan en la aurícula o el nudo auricoventricular e incluyen fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular paroxismal y síndrome de Wolff-Parkinson-White. La fibrilación auricular, una condición que afecta aproximadamente a dos millones de Americanos cada año, es el tipo de arritmia más común. En esta condición, las aurículas (y las cámaras superiores del corazón) disparan rápidamente señales eléctricas que originan que tiemblen en lugar de contraerse de manera normal. El resultado es una frecuencia cardíaca anormalmente rápida y altamente irregular.
Las arritmias ventriculares son ritmos cardíacos rápidos, anormales que se originan en los ventrículos (las cámaras inferiores del corazón). Las arritmias ventriculares incluyen taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, ambas de las cuales son arritmias que ponen en riesgo la vida, más comúnmente asociadas con ataques cardíacos.
Las bradiarritmias son arritmias en donde la frecuencia cardíaca es más lenta de lo normal. Si la frecuencia cardíaca es demasiado baja, no alcanza a llegar suficiente sangre al cerebro.
La reperfusión del miocardio isquémico puede desempeñar un papel importante en la génesis de las arritmias por reperfusión que ponen en riesgo la vida. Puede ocurrir reflujo como resultado del término abrupto de espasmos de la arteria coronaria o al momento de la descarga de agregados de plaquetas con el consiguiente lavado de los productos de la isquemia celular y las sustancias liberadas ejercen un efecto arritmogénico temporal, aunque potente, que da como resultado arritmias por reperfusión.
Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas son efectivos para tratar y/o reducir la probabilidad de desarrollar arritmias y también son efectivos para tratar los síntomas de las arritmias. b. Apoptosis La apoptosis es un componente importante del desarrollo normal, así como la patogénesis de diversas enfermedades incluyendo enfermedades cardiovasculares. Los niveles de calcio desempeñan un papel clave en la apoptosis de los cardiomiocitos. La señalización a través del receptor Mas moviliza los almacenamientos de calcio y activa la apoptosis mediante elevación de calcio libre intracelular. Los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas son útiles para proteger al miocardio de la muerte celular. 3. Trastornos Inflamatorios, Trastornos Autoinmune y Condiciones Asociadas La inflamación es una respuesta biológica compleja del tejido vascular a estímulos peligrosos, tal como patógenos, células dañadas o irritantes. Aunque después de la lesión o en ciertas condiciones la inflamación es una respuesta saludable, normal, la inflamación que da como resultado que el sistema inmune ataque las células o tejidos de su propio cuerpo, también puede originar inflamación anormal, lo cual da como resultado dolor crónico, enrojecimiento, hinchazón, rigidez y daño a los tejidos normales. La inflamación prolongada, conocida como inflamación crónica, puede conducir a ser huésped de enfermedades tales como fiebre del heno, periodontitis, ateroesclerosis , artritis reumatoide e incluso cáncer (por ejemplo, carcinoma de vejiga). Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas, tal como los aquí descritos son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos inflamatorios, así como condiciones asociadas con inflamación.
Los trastornos inflamatorios generalmente están asociados con altos niveles de ciertas citocinas. Las citocinas incluyen interleucinas (IL), interferones (IFNs), quimiocinas (proteínas que dirigen glóbulos blancos para moverse a sitios de inflamación), factores de necrosis de tumor (TNFs), y factores de estimulación de colonia (CSFs). Las citocinas asociadas con inflamación incrementadas son llamadas "citocinas proinflamatorias" e incluyen IL-1a, I L- 1 p , IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, TNFa, linfotoxinas secretada a (TNFp), linfotoxina ß, IFNa, IFN3, IFNy, GM-CSF, M-CSF, linfotoxina aß, LIGHT, ligando CD40, ligando Fas, ligando CD30, ligando CD27, ligando 4-1BB, ligando Ox40, quimiocinas TRAIL, TWEAK, TRAMP, CXC (por ejemplo, L-8, GRO-a, GRO-ß, PF-4, IP-10 y Mig), y quimiocinas CC (por ejemplo, eotaxina, eotaxina-2 y MCP-4). Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o prevenir inflamación, al menos en parte, reduciendo los niveles de las citocinas proinflamatorias.
Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden utilizarse para tratar trastornos inflamatorios tales como, los transmitidos por el factor-a de necrosis de tumor (TNFa). La expresión del gen de receptor Mas se correlaciona con la expresión TNFa mediante células inmune inflamatorias, tal como macrófagos (Ejemplo 6). TNFa es una citocina que ha sido identificada como un transmisor de inmunidad, de inflamación, de proliferación celular y de fibrosis. Este transmisor está presente en grandes cantidades en tejidos sinoviales inflamados y desempeña un papel importante en la patogénesis de la autoínmunidad (Black et al., Annu. ep. Med. Chem., 32:241-250 (1997)). Los niveles elevados de niveles TNFa han estado asociados con muchas enfermedades inflamatorias tal como sepsis y artritis reumatoide. La artritis reumatoide es un trastorno inflamatorio crónico que afecta múltiples articulaciones periféricas. La sobreexpresión de TNFa y otras citocinas proinflamatorias ha sido observada en pacientes con artritis (Feldmann et al., Prog Growth Factor Res 4:247-55 (1992)). Además, los animales transgénicos que sobreexpresan TNFa humanos desarrollan una poliartritis erosiva con muchas características asociadas con la enfermedad (Keffer et al., EMBO J. 10(13):4025-31 (1991)). El éxito de la terapia con anticuerpo anti-TNFa (Rituximab), ha transformado el manejo de la enfermedad (Edwards, et al., N. Engl. J. Med., 350(25): 2572-81 (2004)). Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de disminuir los niveles de TNFa, ver Ejemplo 7, y también se ha mostrado en un modelo de inflamación animal bien conocido (el modelo de hinchazón de pata por inflamación inducida por carragena) como efectivo para reducir inflamación, ver Ejemplo 8. Debido a la capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir los niveles TNFa, los agonistas y antagonistas inversos de receptor Más son benéficos para tratar trastornos relacionados con TNFa, tal como pero sin limitarse a: (A) patologías inmune y autoinmune agudas y crónicas, tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática, osteoartritis, artritis reumatoide refractaria, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis/reabsorción de huesos, tiroidosis, enfermedad de injerto versus huésped, escleroderma , diabetes melitus, enfermedad de Grave y similares.
(B) infecciones que incluyen pero no se limitan a, síndrome por sepsis, caquexia, choque séptico, choque endotóxico, colapso circulatorio y choque que resulta de infección bacteriana aguda o crónica, enfermedades infecciosas y/o parasitarias agudas y crónicas, enfermedades bacterianas, fúngicas o virales, tal como SIDA (incluyendo síntomas de caquexia, trastornos autoinmune, complejo de demencia por SIDA e infecciones.
(C) enfermedades inflamatorias tales como patologías inflamatorias y patologías inflamatorias vasculares incluyendo patologías inflamatorias crónicas tal como sarcoidosis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, psoriasis, dermatomiositis, polimiositis, y patologías inflamatorias vasculares tales como pero sin limitarse a coagulación intravascula r diseminada, ateroesclerosis y patología de Kawasaki; (D) enfermedades neurodegenerativas que incluyen pero no se limitan a enfermedades desmielinantes tal como esclerosis múltiple y mielitis transversal aguda; trastornos cerebelares y extrapiramidales tal como lesiones del sistema coritoespinal; trastornos de los ganglios básales o trastornos cereberales; trastornos de movimiento hipercinético tal como corea de Huntington y corea senil; trastornos de movimiento inducidos por fármacos tal como los inducidos por fármacos con receptores de dopamina de bloque CNS; trastornos del movimiento hipocinético, tal como enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; trastornos cerebelares y espinocerebelares, tal como lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelares (ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones corticales cerebelares, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager y Machado-Joseph); y trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia, telangiectasia y trastornos de sistemas múltiples mitocondriales); trastornos del centro desmielinante tal como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda, trastornos de la unidad motora tal como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de célula del asta anterior, tal como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil), enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down de edad media, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de Wernicke-Korsakoff, alcoholismo crónico, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz y demencia pugilística, o cualquier subconjunto de las mismas; (E) patologías malignas que implican tumores que segregan TNF u otras malignidades que implican TNF, tal como pero sin limitarse a leucemias (síndrome agudo, crónico-mielocítico, linfocítico crónico y/o mielodisplásico); linfomas (linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, tal como linfomas malignos (linfoma de Burkitt o fungoides micosis)); y (F) hepatitis inducida por alcohol.
Los compuestos de la presente invención son igualmente útiles para tratar y/o prevenir trastornos relacionados con IL-1. En ciertas modalidades, el trastorno relacionado con IL-1 incluye (a) enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, pancreatitis y asma; (b) enfermedades autoinmune tales como nefritis glomerular, artritis reumatoide, escleroderma y alfosis; y (c) enfermedades infecciosas tal como septicemia y choque séptico.
La citocina IL-6 actúa como una citocina proinflamatoria en parte a través de sus efectos en TNFa y IL-1. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar trastornos relacionados con IL-6 tal como enfermedades autoinmune y enfermedades proliferativas inflamatorias crónicas. En modalidades específicas, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar y/o prevenir artritis reumatoide, artritis crónica juvenil de generación sistémica, osteoporosis, psoriasis, diabetes, ateroesclerosis, depresión, enfermedad de Alzheimer, lupus eritematoso sistémico y cáncer de próstata.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar y/o prevenir trastornos asociados con expresión y/o actividad desregulada de otras citocinas proinflamatorias tal como IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, TNF , linfotoxina ß, IFNa, IFNp, IFNy, GM-CSF, M-CSF, linfotoxina aß, LIGHT, ligando CD40, ligando Fas, ligando CD30, ligando CD27, ligando 4-1BB, ligando Ox40, quimiocinas TRAIL, TWEAK, TRAMP, CXC (por ejemplo, L-8, GRO-a, GRO-ß, PF-4, IP-10 y Mig), y quimiocinas CC (por ejemplo, eotaxina, eotaxina-2 y MCP-4).
Los agonistas y antagonistas inversos de receptor Mas, tal como los aquí descritos son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos autoinmune y antiinflamatorio. Un trastorno autoinmune es una condición que ocurre cuando el sistema inmune ataca en forma no adecuada y destruye el tejido corporal saludable. Un trastorno autoinmune puede dar como resultado la destrucción de uno o más tipos de tejidos corporales; crecimiento anormal de un órgano; y/o cambios en la función del órgano. Las enfermedades autoinflamatorias son una categoría de enfermedades relativamente nueva que son diferentes a las enfermedades autoinmune. Sin embargo, las enfermedades autoinmune y autoinflamatorias comparten características comunes, ya que ambos grupos de enfermedades resultan del sistema inmune que ataca los tejidos del propio cuerpo, y también da como resultado inflamación incrementada .
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de uno o más de los siguientes trastornos inflamatorios, trastornos autoinmune y/o enfermedades relacionadas con enfermedad inflamatoria o autoinmune; enfermedades inflamatorias autoinmune; acné vulgaris, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, alergia, asma alérgica, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, espondilitis anquilosante, asma, aspergilosis broncopulmonar, rinitis alérgica, anemia hemolítica autoinmune, acantosis pigmentaria, dermatitis de contacto alérgica, enfermedad de Addison, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia universalis, amiloidosis, púrpura anafilactoide, reacción anafilactoide, anemia aplásica, angioedema hereditario, angioedema idiopático, arteritis craneal, arteritis de célula gigante, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, asma, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, falla poliendócrina autoinmune, choque séptico bacteriano, choque tóxico bacteriano, enfermedad de Behcet, enfermedad de Berger, enfermedad de Buerger, bronquitis, pénfigo ampolloso, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad crónica de injerto versus receptor, síndrome de Caplan, síndrome post-infarto del miocardio, síndrome post-pericardiotomía, carditis, enfermedad celíaca, esprúe celiaco, enfermedad de Chagas, síndrome de Chediak-Higashi, enfermedad de Churg-Strauss, uveítis recurrente crónica, síndrome de Cogan, enfermedad de aglutinina fría, síndrome de CREST, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedades de hipersensibilidad tipo retardada, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, dermatomiositis juvenil, diabetes melitus, síndrome de Diamond-Blackfan, síndrome de DiGeorge, lupus eritematoso discoide, endometriosis, fascitis eosinof ílica, episcleritís, eritema elevatum diutinum, eritema marginatum, eritema multiforme, eritema nodoso, polineuropatías amiloides familiares, fiebre del Mediterranean familiar, síndrome de Felty, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis anafilactoide, glomerulonefritis autoinmune, glomerulonefritis post-estreptococal, glomerulonefritis post-trasplante, glomerulopatía membranosa, síndrome de Goodpasture, granulocitopenia transmitida en forma inmune, enfermedad de injerto versus receptor, granuloma anular, granulomatosis alérgica, miositis granulomatosa, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad hemolítica de recién nacido, hemocromatosis idiopática, púrpura de Henoch-Schoenlein , hepatitis activa crónica y progresiva crónica, histiocitosis X, síndrome hipereosinof ílico, hipersensibilidades, púrpura trombocitopénica idiopática, deficiencia inmune, inmunodeficiencia variable común, cistitis intersticial, síndrome de Job, artritis reumatoide juvenil (artritis crónica juvenil), enfermedad de Kawasaki, queratitis, queratoconjuntivitis sicca, síndrome de Landry-Guillain-Barre-Strohl, lepra lepromatosa, síndrome de Loeffler, lupus, síndrome de Lyell, enfermedad de Lyme, granulomatosis linfomatoide, enfermedad linfoproliferativa , malaria, meningitis, mastocitosis sistémica, enfermedad de tejido conectivo mezclada, mononeuritis multiplex, síndrome de Muckle-Wells, síndrome de nodo linfático mucocutáneo, síndrome de nodo linfático mucocutáneo, reticulohistiocitosis multicéntrica, esclerosis múltiple, miastenia grave, fungoide micoso, trastorno mieloproliferativo, síndrome nefrótico, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, síndrome de traslape, paniculitis, hemoglobinuria fría paroxismal, hemoglobinuria nocturna paroxismal, enfermedades inflamatorias pélvicas, pénfigo, penfigoide, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo, pénfigo vulgaris, enfermedad de criadores de palomas, plasmacitoma , neumonitis, poliarteritis nodosa, mieloma múltiple refractario, polimialgia reumática, polimiositis, polineuritis idiopática, pre-eclampsia/eclampsia, cirrosis biliar primaria, esclerosis sistémica, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, proteinosis alveolar pulmonar, fibrosis pulmonar, fenómeno/síndrome de Raynaud, tiroiditis de Reidel, síndrome de Reiter, policrondritis recurrente, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleritis, colangitis esclerosante, enfermedad de suero, síndrome de Sezary, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad de Still, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía simpática, lupus eritematoso sistémico, rechazo de trasplante, proliferación y metástasis de tumor, colitis ulcerativa, enfermedad de tejido conectivo no diferenciada, urticaria crónica, urticaria fría, uveítis, vasculitis, vasculitis necrotizante sistémica, réplica viral en SIDA, vitíligo, enfermedad de Weber-Christian, granulomatosis de Wegener y síndrome de Wiskott-Aldrich.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos seleccionados de uno o más de los siguientes para: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neuroprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo; en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, o prescribir al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de: A) un compuesto de la presente invención; B) una forma cristalina de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; D) un producto farmacéutico de la presente invención; o E) una composición farmacéutica de la presente invención; cada uno opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de: A) un compuesto de la presente invención; B) una forma cristalina de la presente invención; o C) composiciones de la presente invención; cada uno opcionalmente en combinación con un segundo agente farmacéutico, en la fabricación de un medicamento, seleccionado de uno o más de los siguientes: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neu roprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a: A) compuestos de la presente invención; B) formas cristalinas de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; D) productos farmacéuticos de la presente invención; o E) composiciones farmacéuticas de la presente invención; cada uno opcionalmente en combinación con un segundo agente farmacéutico, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo de un humano o un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a: A) compuestos de la presente invención; B) formas cristalinas de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; D) productos farmacéuticos de la presente invención; o E) composiciones farmacéuticas de la presente invención; cada uno opcionalmente en combinación con un segundo agente farmacéutico, para utilizarse en un método para el tratamiento de/para, seleccionado de uno o más de los siguientes: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neuroprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un agente farmacéutico en combinación con: A) un compuesto de la presente invención; B) una forma cristalina de la presente invención; o C) composiciones de la presente invención; en la fabricación de un medicamento, seleccionado de uno o más de los siguientes: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neuroprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a agentes farmacéuticos en combinación con: A) compuestos de la presente invención; B) formas cristalinas de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; D) productos farmacéuticos de la presente invención; o E) composiciones farmacéuticas de la presente invención; para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a agentes farmacéuticos en combinación con: A) compuestos de la presente invención; B) formas cristalinas de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; D) productos farmacéuticos de la presente invención; o E) composiciones farmacéuticas de la presente invención; para utilizarse en un método para el tratamiento de/para, seleccionado de uno o más de los siguientes: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neuroprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria, y un equipo; comprendiendo cada uno: A) un compuesto de la presente invención; B) una forma cristalina de la presente invención; C) composiciones de la presente invención; en combinación con un segundo agente farmacéutico; para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria y un equipo; cada uno comprendiendo: A) un compuesto de la presente invención; B) una forma cristalina de la presente invención; o C) composiciones de la presente invención; en combinación con un segundo agente farmacéutico; para utilizarse en un método para tratamiento de/para seleccionado de uno o más de los siguientes: 1) el tratamiento de una enfermedad transmitida por receptor Mas en un individuo; 2) el tratamiento de una enfermedad aliviada mediante vasodilatación en un individuo; 3) el tratamiento de un trastorno aliviado por vasorrelajación en un individuo; 4) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de vasoconstricción en un individuo; 5) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la promoción de flujo de sangre normal en un individuo; 6) el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo; 7) reducir lesión debido a formación de coágulo sanguíneo en un individuo; 8) reducción de lesión debido a formación de coágulo sanguíneo después de angioplastía en un individuo; 9) el tratamiento de vasoconstricción después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 10) el tratamiento de lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 11) el tratamiento de lesión de miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario en un individuo; 12) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo; 13) el tratamiento de un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo de calcio inadecuado por parte de las células en un individuo; 14) el tratamiento de arritmia en un individuo; 15) el tratamiento de arritmia inducida por reperfusión-isquemia en un individuo; 16) el tratamiento de lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo; 17) el tratamiento de lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 18) el tratamiento de muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo; 19) el tratamiento de trastorno inflamatorio en un individuo; 20) proporcionar neuroprotección en un individuo; y 21) para proporcionar protección renal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a productos farmacéuticos de la presente invención; métodos de la presente invención; o agentes farmacéuticos de la presente invención; en donde el producto farmacéutico comprende una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una formulación. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una forma de dosificación unitaria. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende un equipo. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una preparación combinada. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende un paquete doble.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos de la presente invención; usos de la presente invención; compuestos de la presente invención; formas cristalinas de la presente invención; composiciones de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; composiciones farmacéuticas de la presente invención; o agentes farmacéuticos de la presente invención; en donde el compuesto o la forma cristalina, y el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se administran en forma simultánea, por separado o en secuencias. En algunas modalidades, el compuesto o la forma cristalina, y el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se administran en forma simultánea. En algunas modalidades, el compuesto o la forma cristalina, y el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se administran por separado. En algunas modalidades, el compuesto o la forma cristalina, y el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se administran en secuencias.
Ciertas Terapias de Combinación y Agentes Farmacéuticos Relacionados con las Mismas Los agonistas y antagonistas inversos aquí descritos se pueden combinar con uno o más agentes que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de una condición que está siendo tratada. Estos agentes pueden formularse para la administración al sujeto como una composición farmacéutica simple con los agonistas y antagonistas inversos del receptor Mas de la presente invención o se pueden formular como composiciones separadas. Estas composiciones se pueden administrar al sujeto por separado, en forma simultánea o en secuencias.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos del corazón, cerebro, riñon, y sistema reproductor entre otros, y/o para disminuir los síntomas de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tal como aquí se describe.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones de la presente invención; métodos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; composiciones farmacéuticas de la presente invención; usos de la presente invención; compuestos de la presente invención; formas cristalinas de la presente invención; o agentes farmacéuticos de la presente invención; en donde el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona de: un inhibidor ACE, un beta bloqueador, un bloqueador de canal de calcio, un diurético, un nitrato, una estatina, aspirina, o un antiplaquetas, adenosina, un antagonista de receptor de endotelina, un inhibidor PDE5, un agente anti-TNF (por ejemplo un agente que inhibe la actividad de TNF), y una solución cardioplégica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor ACE. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un beta bloqueador. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un bloqueador de canal de calcio. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un diurético. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un nitrato. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una estatina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una aspirina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un anti-plaquetas. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una adenosina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un antagonista de receptor de endotelina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor PDE5. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un agente anti-TNF. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una solución ca rdioplégica .
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores ACE incluyen captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, casoquininas, lactoquininas y los lactotripéptidos Val-Pro-Pro y lle-Pro-Pro, por lactotripéptidos producidos mediante el probiótico Lactobacillus helveticus o derivados de caseína. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor ACE seleccionado de: captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, casoquininas, lactoquininas, Val-Pro-Pro y lle-Pro-Pro.
Los ejemplos no limitantes de beta-bloqueadores incluyen agentes no selectivos tales como: alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, y timolol; agentes selectivos-ß? tales como: acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol; agentes selectivos ß2 tales como: butaxamina y (2f?,3f?)-3-(isopropilamino)-1 -(7-metil-2,3-dihidro-1 /-/-inden-4-iloxi)butan-2-ol (IC 1-118,551 ); y agentes selectivos ß3 tales como oxalato de (S)-1 -(2-etilfenoxi)-3-((5)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilamino)propan-2-ol (SR 59230A). En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un beta bloqueador seleccionado de: alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol, butaxamina, (2R,3R)-3-(isopropilamino)-1 -(7-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)butan-2-ol (ICI-118,551 ) y oxalato de (S)-1 -(2-etilfenoxi)-3-((5)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilamino)propan-2-ol (SR 59230A).
Los ejemplos no limitantes de los bloqueadores de canal de calcio incluyen bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina tal como: amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, isradipina, efonidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y pranidipina; bloqueadores de canal de calcio de fenilalquilamina tales como: verapamil y galopamil; bloqueadores de canal de calcio de benzotiazepina tales como diltiazem; y bloqueadores de calcio no selectivos tales como mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un bloqueador de canal de calcio seleccionado de: amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, isradipina, efonidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, pranidipina, verapamil, galopamil, Diltiazem, mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina.
Los ejemplos no limitantes de diuréticos incluyen diuréticos de asa tales como: furosemida, ácido etacrínico, torsemida y bumetanida; diuréticos tipo tiazida tales como: hidroclorotiazida; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y metazolamida ; diuréticos de regulación de potasio tales como: espironolactona , canreonato de potasio, amilorida y triamtereno; diuréticos de regulación de calcio tales como: las tiazidas; diuréticos osmóticos tales como: manitol y glucosa; y diuréticos de límite bajo tales como las tiazidas; y digitalis. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un diurético seleccionado de: furosemida, ácido etacrínico, torsemida, bumetanida, hidroclorotiazida, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, canreonato de potasio, amilorida, triamtereno; tiazida, manitol, glucosa y digitalis.
Los ejemplos no limitantes de nitratos incluyen nitrito de amilo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, isosorbida-5-mononitrato y tetranitrato de ertritilo. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un nitrato seleccionado de: nitrito de amilo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, isosorbida-5-mononitrato y tetranitrato de ertritilo.
Los ejemplos no limitantes de estatinas incluyen atorvastatina , cerivastatina , f luvastatina , lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una estatina seleccionada de: atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina , rosuvastatina y simvastatina.
Los ejemplos no limitantes de agentes antiplaquetas incluyen clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Effient®), ticlopidina (Ticlid®) y temanogrel. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un agente antiplaqueta seleccionado de: clopidogrel, prasugrel, ticlopidina y temanogrel.
Los ejemplos no limitantes de agonistas/inhibidores de receptor de endotelina incluyen bosentan, tezosentan, sitaxentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123 (por ejemplo, ciclo(D-trp-D-asp-L-pro-D-val-L-leu)) y BQ-788 (por ejemplo, sal de sodio de A/-cis-2,6-dimetilpiperidinocarbonil-L-y-MeLeu-D-Trp(MeOCO)-D-Nle-OH).
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un antagonista de receptor de endotelina seleccionado de: bosentan, tezosentan, sitaxentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123 y BQ-788.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores PDE5 incluyen sildenafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil, tadalafil, vardenafil y udenafil. En ajgunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de PDE5 seleccionado de: sildenafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil, tadalafil, vardenafil y udenafil.
Los ejemplos no limitantes de agentes que inhiben la actividad de TNF incluyen moléculas pequeñas, ARNs de interferencia pequeños (siARNs), ARNs antisentido, anticuerpos que enlazan específicamente a TNF, receptores de TNF solubles o moléculas de TNF negativas dominantes (tal como proteína TNF negativa dominante o un ácido nucleico que codifica una proteína TNF negativa dominante). Quedará entendido que un agente que inhibe TNF puede ser uno que inhibe la capacidad de TNF para activar un receptor, pero no inhibe el enlace de TNF al receptor. Los anticuerpos anti-TNF incluyen por ejemplo infliximab (Remicade®), D2E7 (adalumimab; Humira™), certolizumab (CDP-870) y CDP-571 (ver, por ejemplo, las Publicaciones de Sandborn et al., Gut 53(10): 1485-1493 (2004); Choy et al., Rheumatology 41(10): 1133-1137 (2002); y Kaushik et al., Expert Opinión on Biological Therapy 5(4):601 -606(6) (2005)). Los receptores TNF solubles incluyen, por ejemplo, etanercept (sTNF-RII:Fc; Enbrel®). Las terapias anti-TNF de ejemplo se describen por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 6,270,766.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con una solución cardioplégica . Tal como se utiliza en la presente invención, una solución cardioplégica o de cardioplegía es una solución infusionada en el corazón, tal como en la raíz aórtica o la ostia coronaria, para inducir un paro cardíaco durante cirugía del corazón, o una como una solución para utilizarse en almacenamiento del corazón en preparación para transporte y trasplante eventual en el receptor. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con una variedad de soluciones cardioplégicas conocidas en la técnica. En algunas modalidades, la solución cardioplégica tiene una concentración de cloruro de potasio dentro del rango de aproximadamente 15 mmol/L hasta aproximadamente 35 mmol/L. En algunas modalidades, la solución cardioplégica tiene una concentración de cloruro de potasio dentro del rango de aproximadamente 20 mmol/L hasta aproximadamente 30 mmol/L. Los ejemplos de soluciones de cardioplesia incluyen pero no se limitan a, Plegisol™, Celsior®, Custodiol® HTK (solución cardioplégica de Bretschneider), Solución de CoStorSol® (Universidad de Wisconsin), solución del Hospital de St. Thomas (STH) y solución del Instituto Nacional del Corazón (NIH).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la fórmula (I) y composiciones, composiciones farmacéuticas, medicamentos, formas de dosificación unitaria, métodos, usos de compuestos, compuestos para uso y productos farmacéuticos, que comprenden cada uno un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más agentes seleccionados de los agentes aquí descritos.
Una modalidad pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno en un individuo, tal como aquí se describe, en donde los métodos comprenden administrar a un individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de: un compuesto de la fórmula (I), una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un medicamento que comprende un compuesto de la fórmula (I), y/o una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes seleccionados de los agentes tal como aquí se describen.
Una modalidad pertenece a los usos de: un compuesto de la fórmula (I), una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un medicamento que comprende un compuesto de la fórmula (I), y/o una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con uno o más agentes seleccionados de los agentes tal como aquí se describe, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, tal como aquí se describe, en un individuo.
Una modalidad pertenece a: un compuesto de la fórmula (I), una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un medicamento que comprende un compuesto de la fórmula (I), y/o una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con uno o más agentes seleccionados de los agentes tal como aquí se describe, para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
Una modalidad pertenece a: un compuesto de la fórmula (I), una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un medicamento que comprende un compuesto de la fórmula (I), y/o una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con uno o más agentes seleccionados de los agentes tal como aquí se describe, para utilizarse en un método para el tratamiento de uno o más trastornos tal como aquí se describe.
En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I), ya sea solo o presente en una composición, una composición farmacéutica, un medicamento y/o una dosis de dosificación unitaria; y el uno o más agentes se administran en forma simultánea por separado o en secuencias.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparación de productos farmacéuticos de la presente invención, que comprende los pasos de: mezclar el compuesto con un primer transportador farmacéuticamente aceptable para preparar un compuesto de forma de dosificación unitaria; mezclar el segundo agente farmacéutico con un segundo transportador farmacéuticamente aceptable para preparar una segunda forma de dosificación unitaria del agente farmacéutico; y combinar la forma de dosificación unitaria del compuesto y la forma de dosificación unitaria del segundo agente farmacéutico en una forma de dosificación unitaria combinada para uso simultáneo, separado o en secuencias.
En algunas modalidades, el primer transportador farmacéuticamente aceptable es diferente al segundo transportador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los diferentes transportadores farmacéuticamente aceptables son adecuados para administración a través de la misma ruta. En algunas modalidades, los diferentes transportadores farmacéuticamente aceptables son adecuados para administración mediante diferentes rutas. En algunas modalidades, el primer transportador farmacéuticamente aceptable es sustancialmente el mismo que el segundo transportador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los transportadores farmacéuticamente aceptables sustancialmente iguales son adecuados para administración oral.
Ciertas Indicaciones de la Presente Invención: Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos de la presente invención; usos de la presente invención; compuestos de la presente invención; formas cristalinas de la presente invención; composiciones de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; composiciones farmacéuticas de la presente invención; o agentes farmacéuticos de la presente invención; en donde el trastorno transmitido por receptor Mas se selecciona de: enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis, isquemia, lesión por reperfusión, lesión por reperfusión después de cardioplegia, lesión por reperfusión después de angioplastía , angina pectoris, infarto al miocardio, fenómeno de no reflujo, hipertensión, hipertensión pulmonar, ansiedad, ataque isquémico temporal, disfunción eréctil, colitis isquémica, isquemia mesentérica, isquemia de extremidad aguda, decoloración de piel originada por flujo sanguíneo reducido a la piel, estenosis de arteria renal, hipertensión renovascular, falla renal, enfermedad de riñon crónica y nefropatía diabética.
En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es enfermedad de corazón coronaria. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es aterosclerosis. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es isquemia. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es lesión por reperfusión. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es lesión por reperfusión después de cardioplegia . En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es lesión por reperfusión después de angioplastía. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es angina pectoris. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es infarto del miocardio. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es el fenómeno de no reflujo. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es hipertensión. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es hipertensión pulmonar. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es ataque isquémico temporal. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es disfunción eréctil. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es colitis isquémica. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es isquemia mesentérica. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es isquemia de extremidad aguda. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es decoloración de la piel originada por flujo de sangre reducido a la piel. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es estenosis de arteria renal. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es hipertensión renovascular. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es falla renal. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es enfermedad de riñon crónica. En algunas modalidades, el trastorno transmitido por receptor Mas es nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos de la presente invención; usos de la presente invención; compuestos de la presente invención; formas cristalinas de la presente invención; composiciones de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención; composiciones farmacéuticas de la presente invención; o agentes farmacéuticos de la presente invención; para el tratamiento o para un método de tratamiento de arritmia. En algunas modalidades, la arritmia es taquicardia. En algunas modalidades, la arritmia es bradicardia. En algunas modalidades, la arritmia es arritmia supraventricular. En algunas modalidades, la arritmia supraventricular se selecciona de: fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular paroxismal, y síndrome de Wolff-Parkinson- White. En algunas modalidades, la arritmia es arritmia ventricular. En algunas modalidades, la arritmia ventricular se selecciona de: taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. En algunas modalidades, la arritmia es arritmia por reperfusión. COMPOSICIONES Y FORMULACIONES Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención .
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones obtenidas a través del método de la presente invención .
Las formulaciones pueden prepararse a través de cualquier método adecuado, normalmente mediante mezclado uniforme del compuesto(s) activo con líquidos o transportadores sólidos finamente divididos, o ambos, en proporciones requeridas y posteriormente si es necesario, formar la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales tales como agentes de enlace, rellenadores, agentes de humectación aceptable, lubricantes de generación de tabletas y desintegrantes se pueden utilizar en tabletas y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en la forma de un polvo seco que puede ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de utilizarse. Los aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsificación, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservadores y saborizantes y colorantes se pueden agregar a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral se pueden preparar disolviendo el compuesto de la presente invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando mediante filtro la solución antes de la liofilización, o simplemente llenando y sellando un frasco o ampolleta adecuado. Existen sólo unos cuantos ejemplos de los muchos métodos adecuados conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas conocidas para los expertos en el arte. Los transportadores farmacéuticamente aceptables adecuados, además de los aquí mencionados, son conocidos en la técnica, por ejemplo consultar la Publicación de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20° Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
Aunque es posible que en un uso alternativo para utilizarse en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la presente invención pueda ser administrado como un químico sin procesar puro, es preferible presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación farmacéutica o composición que comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea, intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación, insuflación o mediante parche transdérmico. Los parches transdérmicos suministran un fármaco en un rango controlado presentando el fármaco para absorción en una forma eficiente con degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un adhesivo sensible a la presión simple y una capa protectora removible con un revestimiento de liberación. Un experto en la técnica comprenderá y apreciará las técnicas adecuadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado con base en las necesidades del experto.
Los compuestos de la presente invención junto con un adyuvante, transportador o diluyente convencional se pueden poner por lo tanto en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, geles o cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, en forma proporcional con el rango de dosificación diaria proyectado que será empleado.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está elaborada preferentemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o suspensión con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con enlazadores tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetil celulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición en donde por ejemplo, se puede utilizar solución salina, dextrosa o agua como un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención y los solvatos, hidratos y otros derivados fisiológicamente funcionales de los mismos se pueden utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptor Mas. El término "ingrediente activo", definido dentro del contexto de una "composición farmacéutica", se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en forma opuesta a un "ingrediente activo" el cual generalmente podría ser reconocido como que no proporciona beneficio farmacéutico.
La dosis cuando se utilizan los compuestos de la presente invención puede variar en amplios límites y tal como se acostumbra y lo sabe un médico, será diseñada para las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y severidad de la enfermedad que será tratada, de la condición del paciente, del compuesto empleado o de si el estado de enfermedad agudo o crónico es tratado o se lleva a cabo la profilaxis o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen pero no se limitan a, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Las dosis múltiples pueden administrarse durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según se considere adecuado desde el punto de vista del médico o cuidador del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis aquí descritas.
La cantidad de ingrediente activo, o una sal activa o derivado de la misma, requerida para utilizarse en el tratamiento variará, no únicamente con la sal particular seleccionada, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que este siendo tratada y la edad y condición del paciente, y finalmente será a discreción del médico o especialista que lo atiende. En general, un experto en la técnica comprenderá, extrapolar los datos in vivo obtenidos de un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden estar basadas meramente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un humano, sin embargo, más frecuentemente, estas extrapolaciones no simplemente están basadas en peso, sino más bien incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, las condiciones farmacológicas, tal como actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de suministro de fármaco o si se está tratando un estado de enfermedad agudo, crónico o se lleva a cabo profilaxis o si los compuestos activos adicionales se administran además de los compuestos de la presente invención o como parte de una combinación de fármaco. El régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con la variedad de factores mencionados anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y por consiguiente se puede desviar de un régimen de dosificación preferido, y un experto en la técnica reconocerá que la dosis y régimen de dosificación fuera de estos rangos típicos pueden probarse, y cuando es adecuado, se pueden utilizar en los métodos de la presente invención.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis simple o como dosis divididas administradas en intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. La propia subdosis puede ser dividida en forma adicional, por ejemplo, en un número de administraciones espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere adecuado, en administraciones de por ejemplo 2, 3 o 4 partes. Si es adecuado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el ingrediente activo, cualquier compuesto de la presente invención o una sal, solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un transportador farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser ya sea sólida, líquida o una mezcla de ambas. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersibles. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes de saborización, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, enlazadores, conservadores, agentes de desintegración de tabletas o un material encapsulante.
En polvos, el transportador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo dividido finamente.
En tabletas, el componente activo se mezcla con el transportador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseado.
Los polvos y tabletas pueden contener porcentajes de cantidades variadas del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o tableta puede contener desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 90% del compuesto activo; sin embargo, un experto en la técnica conocerá cuando son necesarias cantidades fuera de este rango. Los transportadores adecuados para polvos y tabletas son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo índice de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se refiere a la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como un transportador que proporciona una cápsula en donde el compuesto activo, con o sin transportadores, está rodeado por un transportador, el cual está de esta forma en asociación. Similarmente, los sobres y grageas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sobres y grageas se pueden utilizar como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla en adiciones de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se derriten primero y el componente activo se dispersa en forma homogénea, mediante agitación. La mezcla homogénea derretida posteriormente se vierte en moldes con tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta forma se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo, transportadores conocidos en la técnica como adecuados.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol-agua. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución de polietilenglicol acuosa. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de humectación o dispersión adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplearon convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados de esta forma para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua), y se pueden presentar en forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas llenas previamente, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiples con conservadores agregados. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como supositorios, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, tal como agua libre de pirógenos, estéril, antes de utilizarse.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse con una solución acuosa, una solución aqua-alcohólica, una suspensión sólida, una emulsión, una suspensión liposomal, o un polvo secado por congelación para reconstitución. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse directamente o como una mezcla en adiciones para dilución/reconstitución adicional. La ruta de administración incluye bolo intravenoso, infusión intravenosa, irrigación e instilación. Los solventes adecuados incluyen agua, alcoholes, PEG, propilenglicol, y lípidos; los ajustes de pH utilizando un ácido por ejemplo HCI o ácido cítrico, se puede utilizar para incrementar la solubilidad y las composiciones resultantes ser sometidas a procedimientos de esterilización adecuados conocidos en la técnica, tal como filtración aséptica. En algunas modalidades, el pH de la solución acuosa es de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 4.0. En algunas modalidades, el pH de la solución acuosa es de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 3.5.
Se pueden preparar formulaciones acuosas para uso oral disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando colorantes, sabores, agentes de estabilización y generación de volumen adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que están proyectados para convertirse, un poco antes de utilizarse, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes, artificiales y naturales, dispersantes, eng rosadores, agentes de solubilización y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Los ungüentos y cremas, pueden ser formulados, por ejemplo con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes de engrosamiento y/o gelificación adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa, y en general también contienen uno o más agentes emulsificantes, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de engrosamiento o agentes de coloración.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden un agente activo en una base con sabor normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprende el ingrediente en un trasportador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o rocío. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma simple o en dosis múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr por parte del paciente administrando un volumen predeterminado, adecuado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba de rocío de atomización con medición.
La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que las comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o mediante inhalación, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando un rocío, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol, se pueden preparar a través de procesos bien conocidos para los expertos en la técnica. Para su preparación, por ejemplo las soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas se pueden emplear utilizando aditivos acostumbrados, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, incrementadores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, solubilizadores, dispersantes y si es adecuado, propulsores acostumbrados que incluyen por ejemplo, dióxido de carbono, CFCs, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol puede contener también convenientemente un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula medida.
En formulaciones proyectadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 10 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desea, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo.
Alternativamente, los ingrediente activos se pueden proporcionar en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el transportador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. Las composiciones en polvo pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o paquetes de burbujas de plástico de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a través de una composición de disolución rápida o de liberación lenta, en donde la composición incluye un transportador de disolución rápida o liberación lenta biodegradable (tal como un transportador de polímero y similares) y un compuesto de la invención. Los transportadores de disolución rápida o liberación lenta son bien conocidos en la técnica y se utilizan para formar combinaciones que capturan en las mismas un compuesto(s) activo, y se degradan/disuelven ya sea rápida o lentamente en un ambiente adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.). Dichas partículas son útiles debido a que se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el compuesto(s) activo en las mismas. El tamaño de la partícula de un compuesto de la presente invención, transportador o cualquier excipiente utilizando dicha composición puede ser ajustado óptimamente utilizando técnicas conocidas para los expertos en el arte.
El tamaño de partícula puede desempeñar un papel importante en la formulación. La reducción del tamaño de las partículas puede ser utilizada para modificar las características físicas. La reducción del tamaño de la partícula incrementa tanto el número de partículas como la cantidad de área de superficie por unidad de volumen. El área de superficie incrementada puede incrementar el rango de solvatacion y por consiguiente la solubilidad. Además, la reducción de tamaño de particular puede incrementar la absorción gastrointestinal de compuestos menos solubles. La reducción del tamaño de partícula puede obtener a través de cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, precipitación/cristalización, trituración (reducción de tamaño a través de un proceso mecánico), y similares, ver por ejemplo la Publicación de Remington, The Science y Practice de Pharmacy, 20° Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el paquete cantidades separadas de la preparación, tal como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tabletas, sobre o pastilla, o puede ser el número adecuado de las mismas en forma de paquete.
Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.
Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen pero no se limitan a acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhidrato, clorhidrato, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Ciertos compuestos de la presente invención que contienen un grupo funcional de ácido carboxílico pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes de metal no tóxicos farmacéuticamente aceptables y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen pero no se limitan a aluminio, calcio, litio, magnesio, potassio, sodio, zinc y similares. En algunas modalidades el metal farmacéuticamente aceptable metal es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen pero no se limitan a, benzatina {N1, A/2,-dibenciletano-1 ,2-diamina) , cloroproca ína (2-(dietilamino)etilo 4-(cloroamino)benzoato), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina ((2R,ZR,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-l ,2,3,4, 5-pentaol), procaína (2- (dietilamino)etilo 4-aminobenzoato), y similares. Ciertas sales farmacéuticamente aceptables se describen en las Publicaciones de Berge, et al, Journal de Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) y en "Handbook de Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, y Use" (Manual de Sales Farmacéuticas, Propiedades, Selección y Uso); Stahl, P. H. y Wermut, C. G. (Eds.), WUey-VCH (2002).
Las sales de adición de ácido se pueden obtener como productos directos de síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido adecuado y la sal aislada evaporando el solvente o separando de otra forma la sal y el solvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular bajo estándar utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a "profármaco". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y cuando se administran en un individuo, estos grupos pasan por biotransformación para proporcionar el compuesto de origen. Los profármacos pueden ser vistos por lo tanto, como compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados utilizados en forma temporal para alterar, o para eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, se utiliza el método de "profármaco" para facilitar la absorción oral. Se proporciona una descripción integral en la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 de la Serie del Simposio A.C.S., y en la Publicación de Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar en adiciones al menos un compuesto de acuerdo con las modalidades del compuesto aquí descritas, junto con al menos un agente farmacéutico conocido tal como aquí se describe y un transportador farmacéuticamente aceptables.
Se debe observar que cuando se utilizan los moduladores del receptor Mas como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, éstos no están proyectados para utilizarse en humanos únicamente, sino también en mamíferos no humanos. Los avances recientes en el área de salud-cuidados de animales indican que se da consideración al uso de agentes activos, tal como moduladores de receptor Mas, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociada con el receptor Mas en animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganadería (por ejemplo, caballos, vacas, pollos, peces, etc.). Los expertos en la técnica estarán acreditados fácilmente con la comprensión de la utilidad de dichos compuestos en dichas preparaciones.
HIDRATOS Y SOLVATOS Quedará entendido que cuando se utiliza la frase "sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la frase "sal, solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable" cuando se hace referencia a los compuestos aquí descritos, abarca solvatos farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como solvatos farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. También quedará entendido que cuando se utiliza la frase "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la frase "solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable" cuando se hace referencia a las sales aquí descritas, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Los expertos en la técnica podrán apreciar que las formas de dosificación aquí descritas pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto aquí descrito o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas. Además, varios hidratos y solvatos de los compuestos aquí descritos y sus sales, pueden encontrar uso como intermediarios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para elaborar e identificar hidratos y solvatos adecuados, fuera de los aquí mencionados, son bien conocidos en la técnica; ver por ejemplo las páginas 202 a 209 de la Publicación K.J. Guillory, "Generation of Polymorfs, Hydrates, Solvates, and Amorfous Solids," in: Polymorfism in Pharmaceutical Solids ("Generación de Polimorfos, Hidratos, Solvatos y Sólidos Amorfos" en: Polymorfism in Pharmaceutical Solids), ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para administrar hidratos y solvatos de los compuestos aquí descritos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden aislar y caracterizar a través de métodos conocidos en la técnica tal como, análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia de masa TGA, espectroscopia de infrarrojo TGA, difracción de rayos X de polvo (XRPD), trituración de Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar solvatos e hidratos en una base de rutina. Las compañía de ejemplo que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington , DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Un aspecto de la presente invención pertenece a solvatos de las sales de los compuestos de la presente invención. Un aspecto de la presente invención pertenece a solvatos de una sal de clorhidrato de un compuesto de la presente invención. En algunas modalidades la sal es (S)-4-(( 1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
POLIMORFOS Y SEUDOPOLIMORFOS El polimorfismo es la capacidad que tiene una sustancia de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes distribuciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los compuestos que forman polimorfos muestran las mismas propiedades en el estado líquido o gaseoso, pero en el estado sólido sus polimorfos se comportan en forma diferente.
Además de polimorfos de componente simple, los fármacos también pueden existir como sales y otras fases cristalinas de componentes múltiples. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un huésped API y ya sea un solvente o moléculas de agua, respectivamente, como invitados. En forma análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante con frecuencia se llama cocristal. Las sales, solvatos, hidratos, y cocristales puede mostrar también polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo huésped API, pero difieren con respecto a sus invitados, puede ser referidos como seudopolimorfos de otros.
Los solventes contienen moléculas del solvente de cristalización en una red cristalina definitiva. Los solvatos, en donde el solvente de cristalización es agua, se llaman hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos pueden ser formados ya sea fácilmente, o pueden ser favorecidos termodinámicamente sobre polimorfos anhidros.
A manera de ejemplo, Stahly publicó recientemente una malla de polimorfo de 245 compuestos que consisten en una "amplia variedad de tipos estructurales" que revelaron que aproximadamente el 90% de los compuestos exhibieron múltiples formas sólidas. En general, aproximadamente a mitad de los compuestos fueron polimórficos, con frecuencia teniendo una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, de aproximadamente un tercio formaron otros solvatos. Los datos de las mallas de cocristal de 64 compuestos mostraron que el 60% formaron cocristales además de los hidratos o solvatos (G. P. Stahly, Crystal Growt & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Las formas cristalinas, tal como las aquí descritas, pueden ser identificadas por su signatura de estado sólido única con respecto a, por ejemplo, calorimetría de exploración diferencial (DSC), difracción de rayos X de polvo (PXRD), y otros métodos de estado sólido.
La caracterización adicional con respecto al contenido de agua y solvente de las formas cristalinas se puede determinar a través de cualquiera de los siguientes métodos, por ejemplo, análisis gravimétrico (TGA), análisis de Karl Fischer, y similares.
Para DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, el rango de cambio de temperatura, así como una técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. Por lo tanto, los valores ahí reportados que se relacionan con los termogramas DSC pueden variar por más o menos aproximadamente 4°C (± 4°C). Los valores ahí reportados que se relacionan con los termogramas DSC, también pueden varias por más o niervos aproximadamente 20 joules por gramo (± 20 joules por gramo).
En algunas modalidades, los valores de termograma DSC ahí reportados se refieren a los eventos de desolvatación. Cuando los valores del termograma DSC ahí reportados se refieren a eventos de desolvatación, los valores ahí reportados son estimados. El rango de exploración y la clausura del recipiente pueden influencias los valores DSC para los eventos de desolvatación , lo cual puede variar por más o menos aproximadamente 25°C. Los valores DSC para eventos de desolvatación ahí reportados fueron registrados utilizando una muestra en un recipiente de aluminio con una tapa no crimpada y un rango de exploración de 10°C/min.
Para PXRD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación del instrumento y otros factores con frecuencia pueden afectar los valores 2T. Por consiguiente, las asignaciones pico de los patrones de difracción pueden variar por más o menos de 0.2°2T (± 0.2 °2T).
Para TGA, las características ahí reportadas pueden variar por más o menos aproximadamente 5°C (± 5°C). Las características TGA ahí reportadas también pueden variar por más o menos aproximadamente 2% (± 2%) de cambio en peso debido, por ejemplo, la variación de la muestra.
La caracterización adicional con respecto a la higroscopicidad de las formas cristalinas puede ser calibrada, por ejemplo, mediante absorción de humedad dinámica (DMS). Las características DMS ahí reportadas pueden variar por más o menos aproximadamente 5% (± 5%) de humedad relativa. Las características DMS ahí reportadas también pueden variar por más o menos aproximadamente 5% (± 5%) de cambio en peso.
Un aspecto de la presente invención se dirige entre otras cosas, a formas cristalinas de (S)-4-((1 -amino-3-h¡drox¡-1 -oxopropan-2-ilam¡no)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) y las sales, solvatos e hidratos de los mismos.
Ejemplos de Sales, Solvatos, Hidratos Farmacéuticamente Aceptables y Formas Cristalinas de la Presente Invención Un aspecto de la presente invención se dirige a compuestos seleccionados de compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la presente invención se dirige a (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) y las sales (tal como, sales de HCI, sulfato, y mesilato), solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un aspecto de la presente invención se dirige a (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1 -oxop ropa ?-2-ila mino) metí l)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
Un aspecto de la presente invención se refiere una forma cristalina de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobehzamida.
Un aspecto de la presente invención se dirige a sal de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida y solvatos e hidratos de los mismos. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida anhidro. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de hidrato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)rnetil)-A/-(4-cloro-2-3(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
Un aspecto de la presente invención se dirige a una sal de sulfato de sal de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida solvatos e hidratos de los mismos. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de sulfato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilammo)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
Un aspecto de la presente invención se dirige a dimesilato de (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4- cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3- difluorobenzamida. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de dimesilato de (S)-4-((1 -amino-3- hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida anhidro.
Base Libre y Formas Cristalinas Un aspecto de la presente invención se refiere formas cristalinas de (S)-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2- ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Una forma cristalina del Compuesto 170 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 2.5A. Las propiedades de estado sólido de una forma cristalina tal como se determina mediante PXRD y DSC se resumen en la Tabla 1A que se encuentra a continuación .
Tabla 1A En la Tabla 2A que se encuentra a continuación, muestran ciertos picos de difracción de rayos X de polvo p; (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4- cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3- difluorobenzamida (Compuesto 170) tal como se prepara acuerdo con el Ejemplo 2.5A.
Tabla 2A Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170 (tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5A), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 19.90° + 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 17.17° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 14.17° + 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de un Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 14.17° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, y 19.90° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 8.15°±0.20°, 14.17° + 0.20°, 17.17°±0.20°,19.90° + 0.20°, y 25.98° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20°, y 25.98° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 14.95° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, y 27.01° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 7.56° ± 0.20°, 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 14.95° + 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20°, 22.73° ± 0.20°, 25.52° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, y 27.01 ° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 2A. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 7, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente + 0.2 "2T, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con una temperatura generación extrapolada de entre 158°C ± 4°C y 168°C ± 4°C. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con una temperatura de inicio extrapolada en 164°C ± 4°C. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con un 5 flujo de calor asociado de 83 joules por gramo ± 20 joules por gramo. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 8, en donde por el término 0 "sustancialmente" se entiende que las características DSC reportadas pueden variar en aproximadamente ± 4°C y en proximadamente ± 20 joules por gramo.
Otra forma cristalina del Compuesto 170 fue preparada de acuerdo con el Ejemplo 2.5B. Las propiedades del estado sólido 5 de la forma cristalina tal como se determina mediante PXRD, DSC, y DMS se resumen en la tabla 1B que se encuentra a continuación .
Tabla 1B 0 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para (S)-4-5 ((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3- difluorobenzamida (Compuesto 170) tal como se preparan de acuerdo con el Ejemplo 2.5B, se muestran en la tabla 2B que se encuentra a continuación.
Tabla 2B Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170 (tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.5B), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 19.91° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 21.28° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 17.16° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 17.16° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, y 21.28° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 14.93° ±0.20°, 17.16° ±0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, y 21.28° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.18° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ± 0.20°, 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, y 21.28° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.18° ± 0.20°, 12.89° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ± 0.20°, 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ±0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 020°, 21.28° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, y 26.9.8° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 8.18° ± 0.20°, 12.89° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ±0.20°, 14.93° ±0.20°, 17.16° ±0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, 21.28° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, 26.98° ± 0.20°, 32.71° ± 0.20°, y 39.28° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos usted descritos en la 2B. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 9, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 "2T, y también que las intensidades relativas de los picos reportados pueden variar. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con una temperatura de inicio extrapolada entre 163°C ± 4°C y 173°C ± 4°C. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con una temperatura inicio extrapolada en 169°C ± 4°C. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un endotermo con un flujo de calor asociado de 96 joules por gramo ± 20 joules por gramo. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 10, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características DSC reportadas pueden variar en aproximadamente ± 4°C y proximadamente ± 20 joules por gramo. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del Compuesto 170, que tiene un perfil de absorción de humedad dinámico sustancialmente como se muestra en la figura 11, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características DMS reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5% de humedad relativa y en aproximadamente + 5% de cambio en peso.
Sal de diclorhidrato (es decir Di-HCI) y Formas Cristalinas Un aspecto de la presente invención se dirige a diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) y solvatos e hidratos del mismo.
A. Forma de Diclorhidrato Un aspecto de la presente invención se dirige a la forma anhidro de diclorhidrato de (S)-4-(( 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
Ciertas propiedades de estado sólido de la forma cristalina del diclorhidrato anhidro, se resumen en la tabla 3 que se encuentra a continuación.
Tabla 3 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para la forma anhidro de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida se muestran en la tabla 4 que se encuentra a continuación.
Tabla 4 Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de dichlorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 15.08° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 13.14° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 9.22° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 9.22° ± 0.20°, 13.14° + 0.20°, y 15.08° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20°, y 18.64° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ±0.20°, 17.13° ± 0.20°, y 18.64° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° + 0.20°, 17.13° ± 0.20°, 18.64° ± 0.20°, 19.92° ± 0.20°, 22.85° ± 0.20°, y 24.01 0 ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 12.33° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20°, 17.13° ± 0.20°, 18.64° ± 0.20°, 19.92° + 0.20°, 22.85° ± 0.20°, 24.01° ± 0.20°, 26.34° ± 0.20°, y 26.84° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 4. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 12, por lo que el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 °2ß, y que también pueden variar las intensidades relativas de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 13, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que pueden variar las características TGA reportadas en aproximadamente ± 5°C y en aproximadamente ± 2% de cambio en peso. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de absorción de humedad dinámico sustancialmente como se muestra en la figura 14, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características DMS reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5% de humedad relativa y en aproximadamente ± 5% de cambio en peso.
B. Hidrato de Diclorhidrato Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato de (S)-4-(( 1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170). Ciertas propiedades del estado sólido de la forma cristalina del hidrato del diclorhidrato se resumen en la tabla 5 que se encuentra a continuación.
Tabla 5 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para hidrato de diclorhidrato de (S)-4-(( 1 -amino-3-hidroxi-1 - oxopropan-2-ilairúno)metil)-A/-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) se muestran en la tabla 6 que se encuentra a continuación .
Tabla 6 Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de hidrato de clorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 24.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 19.10° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 11.71° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 11.71° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20°, y 24.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.30° ± 0.20°, 11.71° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20°, y 24.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.30° ±0.20°, 11.71° ±0.20°, 15.54° + 0.20°, 16.45° ±0.20°, 19.10° ± 0.20°, y 24.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato de Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 8.30° ± 0.20°, 11.71° ± 0.20°, 15.54° ± 0.20°, 16.45° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20°, 21.64° ± 0.20°, y 24.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 6. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 15, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 °2T, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 16, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que pueden variar las características TGA reportadas en aproximadamente ± 5°C y en aproximadamente ± 2% de cambio en peso. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de absorción de humedad dinámico sustancialmente como se muestra en la figura 17, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que pueden variar las características DMS reportadas en aproximadamente ± 5% de humedad relativa y en aproximadamente ± 5% de cambio en peso.
C. Solvato de diclorhidrato Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170). Este solvato de diclorhidrato puede estar caracterizado por un solvato de canal pequeño y puede ser ya sea un solvato MeOH o solvato H20 (por ejemplo, hidrato). Remplazando MeOH con EtOH se cambian los picos en el patrón PXRD lo que indica un ligero incremento en el tamaño del canal. Ciertas propiedades del estado sólido de la forma cristalina tal como se preparan de acuerdo con el Ejemplo 2.8 se resumen en la tabla 7 que se encuentra a continuación.
Tabla 7 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para solvato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) se muestran en la tabla 8 que se encuentra a continuación .
Tabla 8 Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3- hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170). En algunas modalidades, el solvato es un hidrato. En algunas modalidades, el solvato es un solvato MeOH. En algunas modalidades, el solvato es un solvato EtOH.
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 17.22° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 14.47° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 13.10° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, y 17.22° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, y 22.54° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, 22.54° + 0.20°, 23.41 ° ± 0.20°, 27.04° ± 0.20°, y 29.63° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 19.26° ±0.20°, 19.97° ±0.20°, 21.68° ±0.20°, 22.54° ±0.20°, 23.41° ±0.20°, 27.04° ± 0.20°, y 29.63° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 9.30° ±0.20°, 10.00°± 0.20°, 13.10° ± 0.20°, 14.47° ±0.20°, 17.22°± 0.20°, 19.26° ± 0.20°, 19.97° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, 22.54° ± 0.20°, 23.41° ± 0.20°, 26.18 ± 0.20°, 27.04° ± 0.20°, y 29.63° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 8. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 18, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 "2T, y que también pueden variar las intensidades relativas de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 19, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características TGA reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5°C y en aproximadamente ± 2% de cambio en peso. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de diclorhidrato del Compuesto 170, que tiene un perfil de absorción de humedad dinámico sustancialmente como se muestra en la figura 20, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características DMS reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5% de humedad relativa y en aproximadamente ± 5% de cambio en peso.
Solvato de Sal de Sulfato y Forma Cristalina Un aspecto de la presente invención se dirige a solvato de sulfato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(33,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170). Ciertas propiedades del estado sólido de la forma cristalina del solvato de sulfato tal como se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2.9, se resumen en la tabla 9 que se encuentra a continuación.
Tabla 9 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para solvato de sulfato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) se muestran en la tabla 10 que se encuentra a continuación.
Tabla 10 * Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de solvato de sulfato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 - oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,33- trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato del sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 26.26° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 26, en 23.12° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 2T, en 11.12° ± 0.20". Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 11.12° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20°, y 26.26° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20°, y 26.26° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 2T, en 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 18.47° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20°, y 26.26° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 18.47° ± 0.20°, 19.31° ± 0.20°, 19.82° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, y 26.26° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 10. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 21, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 "29, y que también pueden variar las intensidades de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 22, en donde por el término "sustancialmente", se entiende que las características TGA reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5°C y en aproximadamente ± 2% de cambio en peso.
Di-mesilato y Forma Cristalina Un aspecto de la presente invención se dirige a di-mesilato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170). El di-mesilato es una forma cristalina anhidro. Ciertas propiedades del estado sólido de la forma cristalina del di-mesilato se resumen en la tabla 11 que se encuentra a continuación.
Tabla 11 Ciertos picos de difracción de rayos X de polvo para la forma cristalina de di-mesilato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3.3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) se muestran en la tabla 12 que se encuentra a continuación.
Tabla 12 Un aspecto de la presente invención se dirige a di-mesilato de (S)-4-((1 -am¡no-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina de di-mesilato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, 16.44° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20° y 16.44° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° + 0.20°, y 16.44° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20°, 16.44° ± 0.20°, 20.63° ± 0.20°, y 21.23° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20°, 12.78° ±0.20°, 14.01° ±0.20°, 16.44° ±0.20°, 20.63° ± 0.20°, y 21.23° ±0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 29, en 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20°, 15.88° ± 0.20°, 16.44° ± 0.20°, 20.63° ± 0.20°, 21.23° ± 0.20°, y 22.95° ± 0.20°. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende uno o más picos descritos en la tabla 12. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 23, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que los picos reportados pueden variar en aproximadamente ± 0.2 °2T, y que también que pueden variar las intensidades relativas de los picos reportados. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 24, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características TGA reportadas pueden variar en aproximadamente ±5°C y en aproximadamente ±2% de cambio en peso. Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del di-mesilato del Compuesto 170, que tiene un perfil de absorción de humedad dinámica sustancialmente como se muestra en la figura 25, en donde por el término "sustancialmente" se entiende que las características DMS reportadas pueden variar en aproximadamente ± 5% de humedad relativa y en aproximadamente ± 5% de cambio en peso.
Las formas cristalinas aquí descritas pueden prepararse a través de cualquiera procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas modalidades las formas cristalinas aquí descritas se preparan de acuerdo con los Ejemplos.
OTRAS UTILIDADES Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radioetiquetados de la presente invención, que pueden ser útiles no únicamente en radio-imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar receptores Mas en muestras de tejido, incluyendo humanos y para identificar ligandos de receptor Mas mediante la inhibición del enlace de un compuesto radioetiquetado. Es un objeto adicional de la presente invención desarrollar ensayos de receptor Mas novedosos, los cuales comprenden dichos compuestos radioetiquetados.
La presente descripción incluye todos los isótopos de los átomos que surgen en los compuestos, intermediarios, sales y formas cristalinas presentes de los mismos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los compuestos, intermediarios, y sales y formas cristalinas presentes de los mismos, que se reemplazan con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un diferente número de masa. Un ejemplo es el reemplazo de un átomo que es el isótopo naturalmente más abundante, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los compuestos, intermediarios, sales, y formas cristalinas presentes de los mismos, con un diferente átomo que no es el isótopo naturalmente más abundante, tal como 2H o 3H (que reemplaza 1H), o 11C, 3C, o 14C (que reemplaza 12C). Un compuesto en donde dicho reemplazo ha tenido lugares comúnmente referido como un compuesto isotópicamente etiquetado. El etiquetado isotópico de los compuestos, intermediarios, sales, y formas cristalinas presentes de los mismos se puede lograr utilizando cualquiera de una variedad de diferentes métodos sintéticos conocidos para los expertos en la técnica y están fácilmente acreditados con la comprensión de métodos sintéticos y reactivos disponibles necesarios para llevar a cabo dicho etiquetado isotópico. A manera de ejemplo general, sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 1C, 13C, y 4C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 150,170, y 18C. El isótopo de fluoro incluye 18F. Los isótopos de fósforo incluyen 32P y 33P. Los isótopos de azufre incluyen 35S. Los isótopos de cloro incluyen 36CI. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br, y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 1231 , 1241,125l, y 13 l. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tales como, las preparadas durante la síntesis, preformulación, y similares, y composiciones farmacéuticas, tales como, las preparadas con el intento de utilizarse en mamíferos para el tratamiento de uno o más de los trastornos aquí descritos, que comprenden uno o más de los compuestos, intermediarios, sales, y formas cristalinas de los mismos, en donde se perturba la distribución de origen natural de los isótopos. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos tal como aquí se describen, en donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo además del isótopo naturalmente más abundante. Los métodos están fácilmente disponibles para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopo, tal como, espectrometría de masa, y para isótopos que son radioisótopos, están disponibles métodos adicionales, tal como, radiodetectores utilizados en relación con HPLC o GC.
Ciertos compuestos etiquetados en forma isotópica de la presente invención son útiles en ensayos de distribución de tejido de substrato y/o compuesto. En algunas modalidades, los isótopos 3H y/o 14C de radionúclido son útiles en estos estudios. La sustitución adicional con isótopos más pesados, tal como deuterio (por ejemplo, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida), y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados en forma isotópica de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la sección de Dibujos y Ejemplos, sustituyendo un reactivo etiquetado en forma isotópica por un reactivo no etiquetado en forma isotópica. Otros métodos sintéticos que son útiles se describen más adelante. Además, debe quedar entendido que todos los átomos representados en los compuestos de la presente invención, pueden ser el isótopo de dichos átomos que surge más comúnmente o un radioisótopo o isótopo no radioactivo o un radioisótopo más escaso o isótipo no radioactivo.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la presente invención, y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas objetivo, son tal como se indica a continuación: A. Una Reducción Catalítica con Gas de Tritio: Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados B. Reducción con Borohidruro de Sodio [3H]: Este procedimiento es más bien no costoso y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tal como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con Hidruro de Aluminio de Litio [3H]: Este procedimiento ofrece cuando mucho actividades específicas teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Etiquetado de Exposición de Gas de Tritio: Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas de tritio en la presencia de un catalizador adecuado.
E. N- etilación utilizando Yoduro de Metilo [3H]: Este procedimiento normalmente se emplea para preparar productos O-metilo o N-metilo (3H) tratando precursores adecuados con yoduro de metilo de alta actividad específica (3H). Este método permite en general una mayor actividad específica, tal como por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 25l en moléculas objetivo incluyen: A. Sandmeyer y reacciones similares: Este procedimiento transforma una amina de arilo o una amina de heteroarilo en una sal de diazonio, tal como sal de tetrafluoroborato de diazonio y subsecuentemente a un compuesto etiquetado 25l utilizando Na125l. Un procedimiento representativo fue reportado por Zhu, G-D., y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67,943- 948.
B. Orto125 Yodinación de fenoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125l en la posición orto de un fenol, tal como lo reporta Collier, T. L. y colaboradores en la Publicación de J. Labelled Compd. Radiofarm., 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 12SI: Este método generalmente es un proceso de dos pasos. El primer paso es la conversión de bromuro de arilo o heteroarilo al intermediario de tri-alquilestaño correspondiente utilizando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [por ejemplo, Pd(Ph3P) ] o a través de un arilo o heteroarilo de litio en la presencia de un trialquilestafto haluro o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Se reportó un procedimiento representativo en la Publicación de Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Se puede utilizar una forma radioetiquetada de un compuesto de la fórmula (I) en un ensayo de clasificación para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (por ejemplo, compuesto de prueba) con respecto a su capacidad de reducir el enlace de una forma radioetiquetada de un compuesto de la fórmula (I) a un receptor Mas. La capacidad de un compuesto de prueba para competir con una forma radioetiquetada de un compuesto de la fórmula (I) para enlazar a un receptor Mas directamente, se correlaciona con su afinidad de enlace.
Ciertos compuestos de la presente invención se enlazan a ciertos receptores Mas. En una modalidad, el compuesto etiquetado tiene una IC50 menor aproximadamente a 500 µ?. En una modalidad, el compuesto etiquetado tiene una IC5o menor aproximadamente a 100 µ?. En una modalidad el compuesto etiquetado tiene una IC50 menor aproximadamente a 10 µ?. En una modalidad el compuesto etiquetado tiene una IC5o menor aproximadamente a 1 µ?. En una modalidad el compuesto etiquetado tiene una IC50 menor aproximadamente a 0.1 µ?. En una modalidad el compuesto etiquetado tiene una IC50 menor aproximadamente a 0.01 µ?. En una modalidad el compuesto etiquetado tiene una IC50 menor aproximadamente a 0.005 µ?.
Los expertos en la técnica podrán apreciar otros usos de los receptores y métodos descritos en la técnica con base, entre otras cosas, en una revisión de la presente descripción.
Tal como se reconocerá, los pasos de los métodos de la presente invención no necesitan llevarse a cabo algún número de veces en particular o en cualquier secuencia en particular. Los objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención, podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica al momento de la revisión de los siguientes ejemplos de la misma, los cuales están proyectados para ser ilustrativos, y no pretenden ser limitantes.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de los Compuestos de la Presente Invención.
La síntesis ilustrada de los compuestos de la presente invención se muestra en de la figura 1 a la figura 4C en donde las variables R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y "X" tienen las mismas definiciones tal como se utilizan a lo largo de la presente descripción .
Los compuestos de la presente invención y sus síntesis, se ilustran en forma adicional a través de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir en forma adicional la presente invención, sin embargo, sin limitar la presente invención a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos aquí descritos, supra y infra, se nombran de acuerdo con AutoNom versión 2.2, AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1, o CS ChemDraw Ultra Versión 9.0.7. En ciertos casos, se utilizan nombres comunes y queda entendido que estos nombres comunes pueden ser reconocidos por los expertos en la técnica.
Se registraron experimentos de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) sobre un Bruker Avance-400 con una QNP (Quad Nucleus Probé) o una BBI (Broad Band Inverse) y un gradiente-z. Se proporcionan cambios químicos en partes por millón (ppm) con la señal de solvente residual utilizada como referencia. Las abreviaturas RMN se utilizan como se indica: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de doblete, ddd = doblete de doblete de doblete, dt = doublete de tripletes, t = triplete, td = triplete de doublete, tt = triplete de tripletes, q = cuarteto, m = multipleto, br = amplio, bs = singlete amplio, bt = triplete amplio. Se llevaron a cabo radiaciones de microondas utilizando un Smith SynthesizerTM o un Emrys Optimizer TM (Biotage). Se llevó a cabo cromatografía de capa delgada (TLC) sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), se llevó a cabo cromatografía de capa delgada de preparación (TLC de preparación) sobre placas 60 A 1 de gel de sílice PK6F (Whatman) y se llevó a cabo cromatografía de columna sobre una columna de gel de sílice utilizando Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (Merck). La evaporación se llevó a cabo bajo presión reducida sobre un evaporador rotatorio Büchi.
Especificación LCMS: bombas HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masa: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -i I )f e n i I )-4-((dietilamino)metil)benzamida (Compuesto 2).
Paso A: Preparación de 4-Cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)an¡lina.
Se disolvió piperazina (36.8 g, 427 mmoles) en IPA (150 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente mediante embudo de adición 4-cloro-2-fluoro-1 -nitrobenceno (25 g, 142 mmoles), predisuelto en IPA (100 mL) (la solución se volvió color naranja amarillento). Al terminar la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. Al siguiente día, el solvente se evaporó y el producto se extrajo (200 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se volvieron a extraer una vez con H20/salmuera (500 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperazina en la forma de un aceite rojizo. Este material se disolvió en THF (50 mL) y MeOH (10 mL). Se agregaron DIEA (49.7 mL, 285 mmoles) y 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano (22.84 mL, 214 mmoles). La reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante la noche. Al siguiente día, la reacción estuvo aproximadamente el 70% completa. Por lo tanto, se agregaron más 3-bromo-1 , , 1 -trifluoropropano (10 mL) y DIEA (20 mL) y la reacción se calentó a reflujo nuevamente durante la noche. El solvente se evaporó para producir 1 -(5-cloro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina, como un sólido ceroso rojizo-amarillo. El sólido se disolvió en EtOH (150 mL), y la reacción se enfrió en un baño de hielo. A la solución agitada se le agregó en porciones SnCI2 (81 g, 427 mmoles) (en porciones de 10 g; permitiendo que el cloruro de estaño se disolviera completamente y la reacción se enfriara entre tanto). Al término de la adición, la reacción se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó en porciones NaOH concentrado (50% en peso) (en porciones de ~20 ml_). A la reacción se le agregaron CH2CI2 y H20 (-1.2 L de cada uno) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con CH2CI2 (2 x 1 L). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (42.7 g, 94%), en la forma de un sólido marrón amarillento ligero. LC/MS m/z = 308.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 2.43-2.66 (m, 8H), 2.76-2.89 (m, 4H), 4.81-4.82 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2 H).
Paso B: Preparación de A-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)pi erazin-1 -il)fenil)-4-(clorometil)benzamida.
Se disolvió cloruro de 4-(clorometil)benzoilo (160 mg, 0.845 mmoles) en CH2CI2 (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se disolvieron previamente 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (200 mg, 0.650 mmoles) y DIEA (170 L, 0.975 mmoles) en CH2CI2 (1 mL), posteriormente se agregaron lentamente a la solución en hielo. Al término de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (291 mg, 95%), en la forma de un sólido color blanco. LC/MS m/z = 460.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43-2.64 (m, 8H), 2.85-2.95 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H).
Paso C: Preparación de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4- ((diet¡lamino)metil)benzamida (Compuesto 2) como la sal de bis(2,2,2-trifluoroacetato.
Se disolvieron en DMF (0.4 ml_) A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(clorometil)benzamida (20 mg, 0.043 mmoles), DIEA (11.38 pL, 0.065 mmoles) y dietilamina (22.70 µ?_, 0.217 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora y posteriormente la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día la reacción se completó. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (10 a 95% ACN/H20 (0.1% TFA), 30 min) para proporcionar el compuesto del título (25.2 mg, 80%) en la forma de un sólido color blanco (sal TFA). LC/MS m/z = 497.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (t, J = 7.26 Hz, 6H), 2.64-2.80 (m, 2H), 3.11-3.39 (m, 8H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.7-3.48 (bs, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 7.21- 7.30 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (bs, 1H).
Ejemplos 1.2 a 1.11, y 1.183: Se prepararon los siguientes ejemplos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.1, Paso C.
Ejemplo 1.12: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)isoindolina-5-carboxamida (Compuesto 25).
A una solución de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I )a n i I i n a (0.25 g, 0.812 mmoles) en DMF (2 mL), se le agregaron ácido 2-(ter-butoxicarbonil)isoindolina-5-carboxílico (0.214 g, 0.812 mmoles), HATU (0.309 g, 0.812 mmoles), y DIEA (0.105 g, 0.812 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (1 mL) durante 5 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 67.9%). LC/MS m/z = 453.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.13: Preparación de 2-(5-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)isoindolin-2-il)acetato de etilo (Compuesto 27).
Se agregaron diclorhidrato de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)isoindolina-5-carboxamida (10 mg, 0.019 mmoles), DIEA (33.2 pL, 0.190 mmoles), y bromoacetato de etilo (3.8 mg, 0.023 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20 (0.1% TFA), 25min) para proporcionar el compuesto del título (4.4 mg, 30%), en la forma de una sal TFA. LC/MS m/z = 539.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.02-3.66 (m, 12H), 4.24 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.31-4.43 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.40 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 3H), 9.54 (s, 1 H).
Ejemplos 1.14 a 1.19: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.13. 1 Compuesto 29: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.80-2.92 (m, 2H), 3.02-3.84 (m, 9H), 4.06 (d, J = 7.33 Hz, 7H), 7.25 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1H).
Ejemplo 1.20: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-4-(clorometil)-2,3-dif luorobenzamida y 4-(Bromometil)-W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)p¡perazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Intermediario 1 ) Paso A: Preparación de ácido 4-(bromometil)-2,3-difluorobenzoico.
Se agregaron ácido 2,3-difluoro-4-metilbenzoic (18 g, 105 mmoles) y NBS (18.61 g, 105 mmoles) a un frasco de fondo redondo con CCI4 (550ml_). Se agregó Al BN (0.086 g, 0.523 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo (90°C) y se agitó a esta temperatura durante la noche. Al siguiente día, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró, se diluyó con DCM (200 ml_) y posteriormente se extrajo con H20 (200 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (23.5 g, 44.8%). La masa exacta calculada para C8H5BrF202: 249.9, encontrada: LCMS m/z = 250.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 4.76 (s, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H).
Paso B: Preparación de una mezcla de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-4-(clorometil)-2,3-difluorobenzamida y 4-(Bromometil)-W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoro ropil)p¡ pe razin-1 -i l)f en i l)-2,3-dif luorobenzamida.
Se suspendió ácido 4-(Bromometil)-2,3-d¡fluorobenzoico (10 g, 39.8 mmoles) en DCM (60 mL). Se agregó a temperatura ambiente cloruro de oxalilo (3.49 mL, 39.8 mmoles) seguido de DMF (100 µ?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente el solvente se eliminó y se volvió a disolver en DCM (50 mL) el aceite color morado oscuro resultante. La mezcla se enfrió en hielo y se agregaron DIEA (13.92 mL, 80 mmoles) y 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I ) a n ¡ I i n a (12.26 g, 39.8 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se purificó mediante cromatografía de columna (0,5, 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar los compuestos del título (9.04 g, 45.7%). LCMS (pico 1) m/z = 540.3 [M + H]+, (pico 2) m/z = 496.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45-2.55 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 6H), 2.89 (t, J = 4.42 Hz, 4H), 4.79 (s, 0.5H), 4.91 (s, 1.5H), 7.23 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 7.37 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.78 (d, J = 6.95 Hz, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4- ((cianometilamino)metil)-2-f luorobenzamida (Compuesto 65).
Paso A: Preparación de Ácido 4-(Bromometil)-2-f luorobenzoico.
A una solución de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoic (10 g, 64.9 mmoles) en CCI4 (50 mL), se le agregó NBS (11.55 g, 64.9 mmoles) seguido de AIBN (0.053 g, 0.324 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo a una temperatura de 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con hexano para proporcionar el compuesto del título (6.8 g, 45.0%) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de una mezcla de 4-(Bromometil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida y /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(clorometil)-2-fluorobenzamida (Intermediario 2).
A una solución de ácido 4-(bromometil)-2-fluorobenzoico (0.76 g, 3.25 mmoles) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (1.422 mL, 16.25 mmoles) seguido de unas pocas gotas de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (5 mL), y posteriormente se agregaron 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (1.0 g, 3.25 mmoles) y DIEA (0.420 g, 3.25 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en metanol. El precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.45 g, 85%) en la forma de una mezcla de intermediarios bromo- y cloro-. LC/MS (pico 1) m/z = 478.0 [M + H] + , (pico 2) m/z = 523.2 [M + H] + .
Paso C: Preparación de N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((cianometilamino)metil)-2-f luorobenzamida (Compuesto 65).
Se agregaron al intermediario 2 (10 mg, 0.019 mmoles, Paso B), 2-aminoacetonitrilo (3.5 mg, 0.023 mmoles), y DIEA (10.02 µ?_, 0.057 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó hasta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (5.0 mg, 33.8%). LC/MS m/z = 498.4 [M + H] + .
Ejemplos 1.22 a 1.31: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.21, Paso C. 1 Compuesto 66: H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.84-0.98 (m, 2H), 1.05-1.33 (m, 5H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 5H), 2.80-3.06 (m, 7H), 3.06-3.14 (m, 3H), 3.19 (bs, 5H), 3.34-3.60 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.91 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.69 (d, J = 8.34 Hz, 1H). 2 Compuesto 68: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.17-2.30 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 3H), 2.95-3.73 (m, 14H), 4.03 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.74 (d, J = 8.21 Hz, 1H). 3 Compuesto 69: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.54-1.74 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.03-3.32 (m, 12H), 3.76 (dd, J = 12.32, 3.09 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.80-8.99 (m, 2H), 9.74 (d, J = 7.96 Hz, 1H).
Ejemplo 1.32: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 76).
A partir del intermediario 2 y clorhidrato de (5)-2-amino-3-hidroxipropanamida, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.21, Paso C, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 546.2 [M + H] + .
Ejemplos 1.33 a 1.105: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.21, Paso C. 1 Compuesto 83: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35- 2.02 (m, 6H), 2.78-3.05 (m, 3H), 3.07-3.24 (m, 7H), 3.28-3.46 (m, 6H), 4.03 (dd, J = 12.57, 3.35 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 13.64 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.14 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.42 (bs, 1H), 9.76 (d, J - 7.07 Hz, 1H).
Ejemplo 1.106: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 - oxopropan-2-ilamino)metil)-W-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 160).
Paso A: Preparación de 1 -(4,5-Dicloro-2- nitrofenil)piperazina.
Se disolvió piperazina (6.15 g, 71.4 mmoles) en IPA (50 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó a la mezcla de reacción lentamente mediante embudo de adición 1 ,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (5 g, 23.81 mmoles), predisuelto en IPA (10 mL) (la solución se volvió color naranja amarillento con el tiempo). Al término de la adición, la reacción se templó en un baño de aceite a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora (la solución se volvió color naranja rojizo). Después de este tiempo, la reacción se completó. El solvente se evaporó y se llevó a cabo una extracción (100 mL cada uno de H20 y EtOAc). Se filtró durante la extracción una cantidad pequeña de precipitado insoluble. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se volvieron a extraer una vez con H20/salmuera (250 mL). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (7.86 g, 96%), en la forma de un aceite rojizo-café. LC/MS m/z = 276.0 [? + ? ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.74-2.79 (m, 4H), 2.92-2.95 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)anilina.
Se disolvió 1 -(4,5-Dicloro-2-nitrofenil)piperazina (6.57 g, 23.79 mmoles) en THF (40 mL) y MeOH (10 mL). Se agregaron DIEA (8.31 mL, 47.6 mmoles) y 3-bromo-1 ,1 , 1 -trifluoropropano (3.82 mL, 35.7 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite durante la noche. Al siguiente día, la reacción estuvo aproximadamente el 40% completa. Por lo tanto, se agregó más 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano (3.82 ml_, 35.7 mmoles). La reacción continuó en agitación a reflujo durante el fin de semana. Después de este tiempo, se consumió el material de partida. El solvente se evaporó para proporcionar el intermediario crudo 1 -(4,5-dicloro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina. El material crudo se volvió a disolver en EtOH (20 mL) y se enfrió en hielo. A la solución en agitación se le agregó cloruro de estaño (II) (13.5 g, 71.4 mmoles) en porciones (exothermo ligero). Después de que se completó la adición, la reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió en un baño de aceite. Posteriormente, se agregaron a la reacción 50% p/v de NaOH concentrado (-30 mL), parte de H20 (120 mL), y CH2CI2 (150 mL) hasta que se extinguió completamente y se volvió a disolver el precipitado de estaño. La reacción se extrajo dos veces. Se secó la capa orgánica, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0-30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (7.71 g, 92%) en la forma de un aceite color rojo. LC/MS m z = 342.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.43-2.48 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 6H), 2.76-2.82 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 4-(Bromometil)-/V-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fen¡l)-2-fluorobenzamida.
Se suspendió ácido 4-(Bromometil)-2-fluorobenzoico (0.681 g, 2.92 mmoles) en CH2CI2 (10 mL). Se agregó DIEA (0.766 mL, 4.38 mmoles) (se disolvió el material de partida), y la reacción se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó cloruro de tionilo (0.640 mL, 8.77 mmoles) (la reacción se humeó y se volvió color café oscuro). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de este tiempo, el solvente se evaporó totalmente. Se volvió a disolver el aceite color café resultante en CH2CI2 (20 mL) y se enfrió nuevamente sobre un baño de hielo. Se agregó otra alícuota de DIEA (0.766 mL, 4.38 mmoles), seguido de 4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (1.0 g, 2.92 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. En este momento, se consumió el material de partida. La reacción se extrajo (2 x 50mL de NaHC03/H20 y CH2CI2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0-30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.17 g, 70.4%) en la forma de un sólido color café. LC/MS m/z = 512.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.44-2.68 (m, 8H), 2.89 (t, J = 4.55 Hz, 4H), 4.85 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.08, 1.64 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.00 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.84 (d, J = 10.74 Hz, 1H).
Paso D: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-M)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 160) y sal de Bis(2,2,2-trif luoroacetato).
Se agregaron 4-(Bromomet¡l)-/V-(4,5-d¡cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida (10 mg, 0.018 mmoles), clorhidrato de (S)-2-amino-3-hidroxipropanamida (3.03 mg, 0.022 mmoles), y DIEA (31.3 µ?, 0.179 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20, 25 min) para proporcionar el compuesto del título. LC/MS m/z = 580.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) d ppm 2.78-2.93 (m, 2H), 3.17 (s, 5H), 3.27-3.46 (m, 6H), 3.82-3.91 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.08, 1.39 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.35 (bs, 2H), 9.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H).
Ejemplos 1.107 a 1.110: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.106, Paso D. 1 Compuesto 161 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.79-2.98 (m, 7H), 3.07-3.25 (m, 8H), 3.28-3.48 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 7.37 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.76 (d, J = 8.46 Hz, 1 H). 2 Compuesto 162: 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.81-1.97 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 3H), 3.02- 3.32 (m, 12H), 4.10 (bs, 2H), 4.34-4.54 (m, 3H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.66 (bs, 1 H), 7.93 (bs, 1 H), 7.98 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.84 (d, J = 7.96 Hz, 1H). 3 Compuesto 163: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77-2.98 (m, 5H), 3.09-3.51 (m, 13H), 3.95 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 8.02 Hz, 1 H), 8.01 (bs, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.80 (d, J = 8.21 Hz, 1H). 4 Compuesto 164: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.18-2.31 (m, 1 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 2.74-2.88 (m, 3H), 3.02- 3.70 (m, 14H), 4.04 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.99 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (d, J = 7.96 Hz, 1H).
Ejemplo 1.111: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 - oxopropan-2-ilamino)metil)-W-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 185).
Paso A: Preparación de 4-(Bromometil)-A/-(4,5-dicloro- 2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3- difluorobenzamida.
Se disolvieron ácido 4-(Bromometil)-2,3-difluorobenzoicó (575 mg, 2.291 mmoles) y DIEA (600 µ?, 3.44 mmoles) en CH2CI2 (10 ml_). La solución se enfrió en un baño de hielo y posteriormente se agregó lentamente cloruro de tionilo (502 µ?, 6.87 mmoles) (la solución se volvió oscura) La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después de este tiempo, el solvente se evaporó completamente. El aceite color morado oscuro resultante se volvió a disolver en CH2CI2 (10 mL), y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó otra alícuota de DIEA (600 µ?_, 3.44 mmoles), seguido de 4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-i I ) a n i I i n a (784 mg, 2.291 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna (0-30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (319 mg, 21.79%), en la forma de un sólido color café rojizo claro. LC/MS m/z = 532.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.44-2.65 (m, 8H), 2.90 (t, J = 4.48 Hz, 4H), 4.91 (s, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.07 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidrox¡-1 -oxopropan-2- ¡lamino)metil)-/V-(4,5-dicloro-2-(4 -( 3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 185) como la sal de bis(2,2,2-trif luoroacetato).
Se agregaron 4-(Bromometil)-A/-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (10 mg, 0.017 mmoles), clorhidrato de (S)-2-amino-3-hidroxipropanamida (2.9 mg, 0.021 mmoles), y DIEA (30.4 pL, 0.174 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de ~80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20 (0.1% TFA), 25 min) para proporcionar el compuesto del título. LC/MS m/z = 598.4 [M + H] + .
Ejemplos 1.112, 1.113, y 1.115 a 1.118: Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.111, Paso B. 1 Compuesto 187: H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.78-1.94 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.74- 2.92 (m, 3H), 3.06-3.46 (m, 10H), 4.04 (bs, 2H), 4.31-4.58 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.95 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.92 (d, J = 3.92 Hz, 1H). 2 Compuesto 190: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.24-1.43 (m, 4H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.73- 2.90 (m, 2H), 3.08-3.69 (m, 16H), 4.45 (s, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.75 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 9.93 (d, J = 4.29 Hz, 1 H). 3 Compuesto 192: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.72-2.91 (m, 2H), 3.04-3.74 (m, 11H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.01 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.94 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 10.22-11.03 (m, 1H).
Ejemplo 1.114: Preparación de /V-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-oxopiperazin-1 -il)metil)benzamida (Compuesto 188).
A partir de 4-(bromometil)-A/-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida y piperazin-2-ona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.111, Paso B, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 594.4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75-2.97 (m, 4H), 3.00-3.55 (m, 12H), 3.89 (s, 4H), 7.45 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.84 (d, J = 4.67 Hz, 1H).
Ejemplo 1.119: Preparación de 3-am¡no-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilamino)propanoato de (R)-metilo (Compuesto 196).
Se agregaron el intermediario 2 (10 mg, 0.019 mmoles), 2- amino-3-(íer-butoxicarbonilamino)propanoato de (R)-metilo (4.17 mg, 0.019 mmoles), y DIEA (3.34 µ?_, 0.019 mmoles) a un frasco con DMF (0.4 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se completó. Se purificó un intermediario protegido con A/-Boc mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20, 25 min). Después de liofilización, el sólido se volvió a disolver en MeOH (0.4 mL) y TFA (0.1 mL) (para descomponer el grupo /V-Boc). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se eliminó el solvente, el aceite se volvió a disolver en ACN (0.4 mL) y H20 (0.8 mL), se congeló y liofilizó para proporcionar el compuesto del título. LC/MS m/z = 560.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21-1.31 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.33-3.81 (m, 17H), 7.29 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.47 (d, J = 13.14 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 9.65 (d, J = 8.97 Hz, 1 H).
Ejemplos 1.120 y 1.121: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.119. 1 Compuesto 197: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.90-2.09 (m, 2H), 2.73-3.68 (m, 16H), 3.73 (s, 4H), 3.79-4.14 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.93 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.69 (d, J = 8.84 Hz, 1H).
Ejemplo 1.122: Preparación de ácido (R)-2-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorobencilamino)-3-hidroxipropanoico (Compuesto 199).
Se agregaron el intermediario 2 (50 mg, 0.096 mmoles), clorhidrato de (R)-metilo 2-amino-3-hidroxipropanoato (14.88 mg, 0.096 mmoles), y DIEA (16.70 µ?_, 0.096 mmoles) en DMF (0.5 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo, la reacción se completó sustancialmente. La reacción se extrajo (2 mL de cada uno de H20/NaHC03 y MTBE). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el solvente se eliminó. El aceite resultante se volvió a disolver en THF (0.5 mL). Se agregaron a la solución LiOH (6.87 mg, 0.287 mmoles) y H20 (0.2 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-75% ACN/H20 (0.1% TFA)) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título (27.5 mg, 36.7%) en la forma de un sólido color blanco. LC/MS m/z = 547.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.62-2.80 (m, 3H), 3.06 (m, 11H), 3.93 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 5.63 (bs, 1H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.02, 0.95 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.38 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 8.72 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.123: Preparación de (/?)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1-oxopro an-2-ilamino)metil)-A-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 195).
Paso A: Preparación de clorhidrato de (R)-2-amino-3-hidroxipropanamida.
Se disolvieron ácido ( )-2-(fe -Butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoico (200 mg, 0.975 mmoles) y HATU (445 mg, 1.170 mmoles) en DMF (3 ml_). Posteriormente se sometió a burbujeo amonia (21.09 µ?_, 0.975 mmoles) (gas del cilindro) en la solución a temperatura ambiente (la solución se volvió rápidamente color amarillo y después de 30 segundos se forma un precipitado amarillo). La reacción se extrajo (10 mL de cada una de H20 y MTBE). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para proporcionar el intermediario protegido con Boc, 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-íer-butilo en la forma de un aceite incoloro. El intermediario se volvió a disolver en CH2CI2 (3 mL) y se agregó HCI (4 M en dioxano) (487 pL, 1.949 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó con calentamiento (50°C) durante 15 minutos. Se forma un precipitado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con MTBE, y secó para proporcionar la sal HCI del compuesto del título (25 mg, 17.88%), en la forma de un sólido color blanco. LC/MS m/z = 105.0 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67-3.81 (m, 3H), 5.46 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (s, 3 H).
Paso B: Preparación de (R)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 195) como la sal de clorhidrato.
Se agregaron el intermediario 2 (15 mg, 0.029 mmoles), clorhidrato de (R)-2-amino-3-hidroxipropanamida (4.03 mg, 0.029 mmoles), y DIEA (15.03 pl_, 0.086 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 ml_). La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de 80°C durante 3 horas. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20 (0.1% TFA), 25 min). Después de la liofilización, el producto se obtuvo como una sal de TFA. Se convirtió a su sal HCI correspondiente disolviendo el precipitado en ACN (0.5 mL) y H20 (1 mL), y posteriormente agregando HCI 5 M (5 eq). La solución se agitó durante 1 hora, se congeló y liofilizó para proporcionar la sal HCI del compuesto del título (5.0 mg, 7.72 pmoles, 26.9%), en la forma de un sólido color crema. LC/MS m/z = 546.4 [M + H]\ Ejemplo 1.124: Preparación de 4-(((2H-Tetrazol-5-¡l)metilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- tr¡fluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-d¡fluorobenzamida (Compuesto 200).
Se agregaron el intermediario 1 (10 mg, 0.018 mmoles), (2/-/-tetrazol-5-il)metanamina (1.833 mg, 0.018 mmoles), y DIEA (3.23 µ?_, 0.018 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 ml_). La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de 80°C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20, 25 min) para proporcionar el compuesto del título (1.0 mg, 1.245 pL, 6.73%), en la forma de un sólido color blanco. LC/MS m/z = 559.0 [M + H]*.
Ejemplo 1.125: Preparación de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilamino)metil)benzamida (Compuesto 201 ).
A partir del intermediario 1 y 5-(aminometil)isoxazol- 3(2H)-ona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.124, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 574.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.79-2.96 (m, 3H), 3.01-3.85 (m, 10H), 4.31-4.39 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.84, 2.15 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.96, 4.29 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.83, 5.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.55 (bs, 1H).
Ejemplo 1.126: Preparación de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(dietilamino)benzamida (Compuesto 34).
A una solución de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (40 mg, 0.13 mmoles) y ácido 4-(dietilamino)benzoico (30 mg, 0.16 mmoles) en CH3CN (5 mL) se le agregaron clorhidrato de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (50 mg, 0.20 mmoles) y trietilamina (0.036 mL, 0.26 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 15 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LC/MS m/z = 483.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.127: Preparación de ácido 2-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilamino)acético (Compuesto 202).
Se agregaron el intermediario 1 (10 mg, 0.018 mmoles), 2-aminoacetato de metilo (1.648 mg, 0.018 mmoles), y DIEA (3.23 [iL, 0.018 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 pL. La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de 80°C durante 2 horas. Se agregaron LiOH (1.329 mg, 0.055 mmoles) y H20 (0.1 mL) a la reacción para descomponer el éster intermediario. La reacción se agitó con calentamiento ligero a una temperatura de 50°C hasta que se descompuso el éster. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20, 25 min) para proporcionar sal de TFA del compuesto del título (3.7 mg, 4.80 Mmoles, 26.0%) como un sólido color blanco. LC/MS m/z = 535.4 [? + ?G; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77-2.90 (m, 3H), 3.07-3.71 (m, 11H), 3.97 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H). Ejemplo 1.128: Preparación de ácido 4-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilamino)butanoico (Compuesto 203).
A partir del intermediario 1 y 4-aminobutanoate de metilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.127, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 563.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.129: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -i I )f e n i I )-4-( 1 H -pirro 1-1 -il)benzamida (Compuesto 46).
A partir de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I ) a n i I i n a y ácido 4-(1 H-pirrol-1 -il)benzoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.126, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 477.1 [M + H]\ Ejemplo 1.130: Preparación de ácido (S)-2-(4-(4-Cloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)pip razin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilamino)-3-hidroxipropanoic (Compuesto 204).
A partir del intermediario 1 y clorhidrato de 2-amino-3-hidroxipropanoato de (S)-metilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.127, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 565.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.46-2.58 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 3H), 2.94-3.78 (m, 10H), 3.93 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.79 (d, J = 4.42 Hz, 1H).
Ejemplo 1.131: Preparación de ácido 2-(1 -(4-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidin-3-il)acético (Compuesto 206).
Se agregaron el intermediario (10 mg, 0.018 mmoles), 2- (pirrolidin-3-il)acetato de íer-butilo (4.1 mg, 0.022 mmoles), y DIEA (9.69 µ?_, 0.055 mmoles) a un frasco con DMF (0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de -80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, se completó la reacción. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (5-75% ACN/H20, 25 min). El intermediario resultante se disolvió en CH2CI2 (0.5 mL) y TFA (0.5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el producto resultante se disolvió en ACN (0.5 mL) y H20 (1 mL). Se agregó HCI (5M en H20) (6 eq). La reacción se congeló y liofilizó para producir el compuesto del título (11.9 mg, 96%). LC/MS m/z = 589.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.57-1.85 (m, J = 48.88 Hz, 1H), 2.11-2.35 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 1H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.10-3.28 (m, 8H), 3.44-3.56 (m, 3H), 3.56-3.74 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.65, 2.21 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).
Ejemplos 1.132 a 1.143: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.131. 1 Compuesto 207: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19-1.37 (m, 5H), 2.76 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.83-3.06 (m, 3H), 3.08-3.25 (m, 4H), 3.53-3.73 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.54-7.79 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 9.28-9.62 (m, 2H), 9.82 (s, 1 H), 11.35 (bs, 1H), 12.70 (bs, 1H).
Ejemplo 1.144: Preparación de Ácido 2-( 1 -(4-(4-Cloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropro il)pi erazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3- dif luorobencil)piperazin-2-il)acético (Compuesto 226).
Paso A: Preparación de Ácido 2-(4-(íer-Butoxicarbonil)- 1- (4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético (Compuesto 219).
Se agregaron el intermediario 1 (10.0 mg, 0.018 mmoles), 3-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (5.73 mg, 0.022 mmoles), y se disolvieron DIEA (20.00 pL, 0.115 mmoles) en DMF (0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de -80°C con agitación durante 1 hora para proporcionar 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3, 3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)p¡perazina-1 -carboxilato. A la mezcla de reacción se le agregaron LiOH (2M en H20, 92 pL, 0.185 mmoles) y H20 (100 pL). Esencialmente no hubo reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de -80-100°C con agitación hasta el término. La reacción se volvió ligeramente ácida con HCI (5 M en H20). La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación (5-70% ACN/H20 (0.1% TFA)) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título (13.2 mg, 77%). LC/MS m/z = 704.4 [M + H] + .
Paso B: Preparación de Ácido 2-(1 -(4-(4-Cloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)piperazin-2-il)acético (Compuesto 226).
La sal TFA de ácido 2-(4-(rer-butoxicarbonil)-1 -(4-(4-cloro- 2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazin-2-il)acético (13.2 mg, 0.014 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (0.5 ml_) y TFA (0.2 ml_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (5-70% ACN/H20) para proporcionar el compuesto del título (11.7 mg, 63.5%). LC/MS m/z = 604.6 [M + H] + .
Ejemplos 1.145 a 1.158: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.144, Paso A o Ejemplo 1.144, Paso B.
Ejemplo 1.159: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-((2-cianoetilamino)metil)-2,3-difluoro enzamida (Compuesto 235).
Se disolvieron/suspendieron el intermediario 1 (61.7 mg, 0.114 mmoles), 3-aminopropanonitrilo (9.60 mg, 0.137 mmoles), y DIEA (77 pL, 0.442 mmoles) en D F (0.4 ml_). La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de ~100°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se completó. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS de preparación (5-70% ACN/H20, 25 min) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 42.6%). LC/MS m/z = 530.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.160: Preparación de N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 - il)fen¡l)-4-(p¡rrolidin-1 -ilmetil)benzam¡da (Compuesto 44).
A partir de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- ¡ I ) a n i I i n a y ácido 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.126, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 495.1 [M + H]+.
Ejemplo 1.161: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I )f e n i I )-4-( 1 H-pirazol-1-il)benzamida (Compuesto 45).
A partir de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I ) a n i I i n a y ácido 4-(1 H-pirazol-1 -il)benzoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.126, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 478.1 [M + H] + .
Ejemplo 1.162: Preparación de A-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-(2-(metilsulf onil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (Compuesto 36).
Paso A. Preparación de W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)p¡perazin-1 -il)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida.
A una solución de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (0.25 g, 0.812 mmoles) en DMF (2 ml_), se le agregaron ácido 2-(íer-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (0.225 g, 0.812 mmoles), HATU (0.309 g, 0.812 mmoles), y DIEA (0.105 g, 0.812 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para producir el 7-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo crudo. LC/MS m/z = 566.6 [M + H] + . El compuesto crudo se trató con HCI 4.0 M en dioxano (1 ml_) durante 5 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal HCI de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) - 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (0.30 g, 81.6%). LC/MS m/z = 466.6 [M + H]+.
Paso B. Preparación de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fen¡l)-2-(2-(metilsulfonil)et¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡na-7-carboxamida (Compuesto 36).
A una solución de diclorhidrato de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - ¡ I ) fe n i I ) - 1 ,2 ,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (15mg, 0.028 mmoles) en DMF (2 ml_), se le agregó metilsulfonileteno (2.95 mg, 0.028 mmoles) y DIEA (3.59 mg, 0.028 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 30 minutos. La reacción se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título, A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (11.2 mg, 70.3%). LC/MS m/z = 573.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.163: Preparación de 4-(Aminometil)-/V-(4-bromo-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 238).
Paso A: Preparación de 1 -(5-bromo-2-nitrofenil)piperazina.
Se disolvió piperazina (5.87 g, 68.2 mmoles) en IPA (50 ml_) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 4-bromo-2-fluoro-1 -nitrobenceno (5.0 g, 22.73 mmoles), disuelto previamente en IPA (30 ml_; calentando brevemente con una pistola de calor para disolver completamente) a la solución a través de un embudo de adición. Al término de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al siguiente día, el solvente se eliminó y la reacción se dividió (3 x 200 ml_ de cada uno de H20 y EtOAc). Las capas orgánicas se combinaron y se volvieron a extraer con H20 (500 ml_). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (6.5 g, 99%). LC/MS m/z = 286.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.74-2.80 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H), 7.40 (d. J = 1.89 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)anilina: Se disolvió 1 -(5-Bromo-2-nitrofenil)piperazina (6.5 g, 22.72 mmoles) en THF (50 mL) y MeOH (10 ml_). Se agregaron 3-Bromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropano (4.86 mL, 45.4 mmoles) y DIEA (3.97 mL, 22.72 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante el fin de semana. Posteriormente se evaporó el solvente y el aceite resultante se volvió a disolver en EtOH (40 mL). Se agregó en dos porciones cloruro de estaño (II) (12.92 g, 68.2 mmoles). Posteriormente la reacción se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de este tiempo, la reacción se completó. La reacción se enfrió y se extinguió con la adición de H20 (20 mL) y NaOH concentrado (50% en peso; 20 mL). La reacción se extrajo (3x 400 mL DCM y H20/NaOH). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0-50% EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (7.2 g, 87%). LC/MS m/z = 352.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) d ppm 2.47-2.55 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 6H), 2.78-2.90 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2 H).
Paso C: Preparación de 4-(Aminometil)-A-(4-bromo-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 238).
Se disolvió en DMF (2 ml_) 4-Bromo-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (300 mg, 0.852 mmoles), ácido 4-((fer-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico (245 mg, 0.852 mmoles), y DIEA (298 µ?_, 1.704 mmoles). Se agregó HATU (389 mg, 1.022 mmoles) y la reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de ~80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, el material de partida se consumió. La reacción se extrajo (5 ml_ de cada uno de H20 y MTBE/EtOAc) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y el intermediario (por ejemplo, 4-(4-bromo-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamato de íer-butilo) se purificó mediante cromatografía de columna (0-20% EtOAc/hexanos). Las fracciones que contienen el intermediario se redujeron para producir un aceite color amarillo y se disolvieron en ACN (2 mL). Se agregó HCI (4M en dioxano, 518 pL, 17.04 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (para eliminar el grupo de protección Boc). Al siguiente día, se filtró el precipitado resultante, se lavó con ACN, y secó bajo presión reducida en un horno (60°C) para producir el compuesto del título (406 mg, 79%). LC/MS m/z = 521.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.90-3.10 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 6H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.53-3.72 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.56 (t, J - 7.20 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.65 (bs, 3H), 9.81 (d, J = 3.92 Hz, 1 H), 11.73 (bs, 1 H).
Ejemplo 1.164: Preparación de 4-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)piperazina-1 -carboxamida (Compuesto 243).
Se disolvieron el intermediario 1 (10 mg, 0.020 mmoles), piperazina-1 -carboxamida (3.1 mg, 0.024 mmoles), y DIEA (3.52 pL, 0.020 mmoles) en un frasco con DMF (0.2 ml_). La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de ~80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se completó. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación (5-50% ACN/H20, 25 min) para producir el compuesto del título (14.1 mg, 85%). LC/MS m/z = 589.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm 2.75-2.94 (m, 4H), 2.95-3.07 (m, 4H), 3.09-3.28 (m, 13H), 4.28 (s, 2H), 6.16 (bs, 1H), 7.28 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.79 (d, J = 3.41 Hz, 1 H).
Ejemplos 1.165 a 1.167: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.164.
Ejemplo 1.168: Preparación de (R)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 247) A partir del intermediario 1 y clorhidrato de (f?)-2-amino-3-hidroxipropanamida, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.164, se obtuvo el compuesto del título.
LC/MS m/z = 564.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.87-3.08 (m, 3H), 3.11-3.33 (m, 10H), 3.78-3.96 (m, 3H), 4.31 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 9.43 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H), 9.80 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 11.62 (bs, 1H).
Ejemplo 1.169: Preparación de (S)-4-(((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxop ropa n-2-il)(eti l)am i no)meti l)-/V-(4-cloro-2-(4-( 3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i l)fenil)-2,3-d if luorobenzamida (Compuesto 248).
Se disolvieron diclorhidrato de (S)-4-(( 1 -Amino-3-hidroxi- 1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (10 mg, 0.016 mmoles), yoduro de etilo (1.269 µ?_, 0.016 mmoles), y DIEA (10.97 µ?_, 0.063 mmoles) en DMF (0.2 ml_). La reacción se agitó con calentamiento durante la noche a una temperatura de ~70°C. Al siguiente día, la reacción estuvo aproximadamente el 40% completa. Por lo tanto, se agregó más yoduro de etilo (10 eq.). Después de que la reacción se completó sustancialmente, la mezcla se purificó mediante HPLC de preparación (5-40% ACN/H20, 65 min). Después de liofilización el producto se convirtió a la sal HCI correspondiente para producir el compuesto del título (2.0 mg, 2.98 pmoles, 18.96%). LC/MS m/z = 592.6 [M + H]\ Ejemplo 1.170: Preparación de Dihidrogenfosfato de (R)-3- Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo Paso A: Preparación de fosfato de dihidrogeno ( )-3 amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo.
Se disolvió (R)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (35 mg, 0.062 mmoles) en 1 H-tetrazol (0.5 M en ACN) (248 pL, 0.124 mmoles) y DCM (1 mL). Se agregó diisopropilfosforamidita de dialilo (45.7 mg, 0.186 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0-50% EtOAc/hexanos). El intermediario purificado se disolvió en THF (2 mL), y se agregó hidroperóxido de ter-butilo (7.22 pL, 0.074 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en DCM y trifenilfosfina (1.628 mg, 6.21 pmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3.59 mg, 3.10 pinoles), y se agregaron pirrolidina (103 pL, 1.241 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (5-70% ACN/H20, 40 min) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título (14.1 mg, 26%). LC/MS m/z = 644.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.73-2.87 (m, 2H), 2.96-3.18 (m, 4H), 3.18-3.37 (m, 5H), 3.87-3.94 (m, 3H), 4.15-4.26 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.77, 2.16 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 9.78 (d, J = 4.07 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de Dihidrogenf osf ato de (R)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo (Compuesto 250).
La sal TFA de fosfato de dihidrógeno de (f?)-3-amino-2-(4- (4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo (14.1 mg, 0.016 mol), se disolvió en NaOH (5 eq.) y H20 (1 ml_). El producto se purificó sobre una columna de fase inversa C18 (5-10%MeOH/H2O) para proporcionar la sal de sodio del compuesto del título (1.6 mg, 2.303 Mmoles, 3.71%). LC/MS m/z = 643.8 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, D20) ó ppm 2.25-2.43 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 3.39 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 3.68-3.85 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.65, 2.03 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.65 Hz, 1H).
Ejemplo 1.171: Preparación de /V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)benzamida (Compuesto 43).
A partir de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I ) a n i I i n a y ácido 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)benzoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.126, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 479.1 [M + H]+.
Ejemplo 1.172: Preparación de 7-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,2-dimetil- ,2,3,4-tetrahidroisoqui noli nium 2,2, 2-trif luoroacetato.
Paso A: Preparación de 3,4-dihidroisoqu¡nolina-2,7(1 H)-dicarboxilato de 2-fer-Butilo 7-metil Se suspendió clorhidrato de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (395 mg, 1.735 mmoles) en DCM (3 mL). Se agregó DIEA (909 µ?_, 5.20 mmoles). Se agregó anhídrido Boc (443 pL, 1.908 mmoles) (se observó burbujeo vigoroso). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0-5% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 85%). LC/MS m/z = 292.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (s, 9H), 2.84 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(íer-Butoxicarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico.
Se disolvió 3,4-dihidroisoquinolina-2,7(1 H)-dicarboxilato de 2-rer-Butilo 7-metil (450 mg, 1.545 mmoles) en THF (2 mL) y MeOH (1 mL). Se agregaron LiOH (111 mg, 4.63 mmoles) y H20 (1 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo se completó la reacción. El solvente se evaporó hasta que permaneció únicamente gran parte de H20. Esta capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y posteriormente se hizo ligeramente ácida mediante la adición lentamente en forma de gotas de HCI 5 M. La reacción se extractó (10 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó bajo presión reducida durante la noche. Este precipitado sólido se trituró en MTBE, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 58.3%). LC/MS m/z = 278.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.43 (s, 9H), 2.83 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 12.84 (brs, 1H).
Paso C: Preparación de 7-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo Se agregaron ácido 2-(/er-Butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (260 mg, 0.938 mmoles), 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)anilina (289 mg, 0.938 mmoles), DIEA (246 pL, 1.406 mmoles), y HATU (428 mg, 1.125 mmoles) a DCM (6 mL) y DMF (1 mL). La reacción se agitó con calentamiento a temperatura de reflujo (~50°C) y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de este tiempo, se llevó a cabo una extracción (10 mL de cada uno de H20 y DCM). La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (0,10,15,30,40% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 49.8%). LC/ S m/z = 567.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (s, 9H), 2.54-2.64 (m, 7H), 2.71-2.95 (m, 7H), 3.59 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
Paso D: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (Compuesto 13).
Se disolvió 7-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de fer-Butilo (270 mg, 0.476 mmoles) en DCM (3 ml_). Se agregó HCI (4M en dioxano) (2381 pL, 9.52 mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se extrajo bajo condiciones básicas (50 ml_ de cada una de 3 M NaOH y DCM). La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (50 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (190.2 mg, 82%). LC/MS m/z = 467.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53-2.64 (m, 7H), 2.82 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 5H), 3.06 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.89, 1.58 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
Paso E: Preparación de 7-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,2-d¡metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolinium2,2,2-trif luoro acetato.
Se disolvieron en DMF (0.1 mL) A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (11 mg, 0.024 mmoles), DIEA (12.34 µ?_, 0.071 mmoles), y yoduro de metilo (2.2 µ?_, 0.035 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 6 horas. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación (10-95% ACN/H2C\ 30 min) para proporcionar el compuesto del título (3.4 mg, 4.43 prnoles, 18.8%). LC/MS m/z = 495.2 [M] + .
Ejemplos 1.173 a 1.182: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.172, Paso E. 1 Compuesto 15: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.47 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, J = 23.12 Hz, 2H), 3.09-3.34 (m, 10H), 3.44-3.67 (m, 6H), 3.75-3.84 (m, J = 10.86 Hz, 1H), 4.34-4.47 (m, J = 6.32 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H). 2 Compuesto 17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92-0.98 (m, 9H), 1.56-1.80 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.04-3.31 (m, 9H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.58-3.73 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 8.34, 3.54 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 15.03, 6.95 Hz, 1H), 4.64-4.75 (m, J = 17.43 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.02, 1.33 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.07 (bs, 1H).
Ejemplo 1.184: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2- (metilsulfonil)etil)isoindolina-5-carboxamida (Compuesto 37).
A una solución de diclorhidrato de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)isoindolina-5-carboxamida (15 mg, 0.029 mmoles) en DMF (2 mL), se le agregó metilsulfonileteno (3.03 mg, 0.029 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a una temperatura de 70°C durante 2 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10.2 mg, 64.0%). LC/MS m/z = 559.3 [M + H]\ Ejemplo 1.185: Preparación de 4-(Aminometil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -i I )f e n i I ) -2-fluorobenzamida (Compuesto 26).
Paso A: Preparación de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-ciano-2-fluorobenzamida.
A una suspensión de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (0.537 g, 3.25 mmoles) en CH2CI2 (10 ml_), se le agregó cloruro de oxalilo (1.422 ml_, 16.25 mmoles) seguido de unas cuentas gotas de DMF. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en fresco CH2CI2 (10 ml_) y se trató con 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i t) a n i I i n a (1.0 g, 3.25 mmol) seguido de trietilamina (0.329 g, 3.25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con metanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título (1.25 g, 85%). LC/MS m/z = 455.3.
Paso B: Preparación de 4-(Aminometil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida (Compuesto 26).
A una suspensión de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3, 3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-ciano-2-fluorobenzamida (0.1 g, 0.220 mmol) y hexahidrato de cloruro de cobalto(ll) (0.105 g, 0.440 mmol) en metanol (2 ml_), se le agregó NaBH4 (0.083 g, 2.199 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se extinguió con HCI 2M y se lavó con éter. La capa acuosa se hizo base con NaOH 1M, y posteriormente se extrajo con CH2CI2- La capa orgánica se secó sobre MgS02 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (0.056 g, 55.5%). LC/MS m/z = 459.2 [M + H] + ; Ejemplo 1.186: Preparación de 4-(Aminometil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)pi erazin-1 - il)fen¡l)-2,3-dif luorobenzam ida (Compuesto 48).
Paso A: Preparación de 4-(bromometil)-2,3-dif luorobenzoato de etilo A una solución de 2,3-difluoro-4-metilbenzoato de etilo (1.0 g, 5.00 mmol) en CCI4 (20 mL), se le agregó peroxianhídrido benzoico (0.121 g, 0.500 mmol) seguido de N-bromosuccinimida (1.06 g, 5.99 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró el material sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de ácido 4-((fer-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico.
A una solución de 4-(bromometil)-2,3-difluorobenzoato de etilo (3.0 g, 10.75 mmol) en CH2CI2 (5 ml_), se le agregó potasio 1 ,3dioxoisoindolin-2-ida (1.991 g, 10.75 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente, se lavó con agua, y se purificó con gen de sílice para proporcionar un intermediario. El intermediario se disolvió en etanol (50 mL) y se agregó hidrazina (0.689 g, 21.50 mmol). Después de agitar durante 2 horas a una temperatura de 80°C, la reacción se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se agregó dicarbonato de d -ter-butilo (2.58 g, 11.82 mmol) y DIEA (1.528 g, 11.82 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (10 mL) y una solución de LiOH (2 g) en H20 (10 mL). Después de agitar durante 5 horas, se redujo el volumen de la mezcla de reacción 10 mL bajo presión reducida y se acidificó con HCI 2M a un pH = 5. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.38 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (s, 9H), 4.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 12.1 (br, 1H).
Paso C: Preparación de 4-(Am¡nometil)-/V-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 48).
A una solución de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (1.0 g, 3.25 mmol) en DMF (2 mL), se le agregaron ácido 4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico (0.933 g, 3.25 mmol), HATU (1.236 g, 3.25 mmol), y DEA (0.420 g, 3.25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS0 , y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con HCI 4 M en dioxano (2 mL) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua y se agregó NaOH 1 M para ajustar el pH a 3. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, 85%). LC/MS m/z = 477.5 [M + -H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.12-2.32 (bs, 2H), 2.71-2.43 (bs, 10H), 3.31-3.52 (bs, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (m, 1 H),7.32(s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.23 (d, 7= 8.7Hz, 1H),9.75(d, 7 = 8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.187: Preparación de A -(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-f luoro-4-(piperazin-1 -ilmetil)benzamida (Compuesto 49).
A una solución del intermediario 2 (30 mg, 0.057 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó piperazina (9.89 mg, 0.115 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 45°C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 39.6%). LC/MS m/z = 528.8 [M + H]+.
Ejemplos 1.188 a 1.202: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.187.
Ejemplos 1.203 a 1.212: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.187 seguido de la desprotección en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.12.
Ejemplo 1.213: Preparación de N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-dif luoro-4-((4-(hidroximetil)piperidin-l -il)metil)benzamida (Compuesto 165).
A una solución del intermediario 1 (20 mg, 0.037 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó piperidin-4-ilmetanol (4.25 mg, 0.037 mmol) y posteriormente se agitó a una temperatura de 45°C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 65.8%). LC/MS m/z = 575.6 [M + H] + Ejemplos 1.214 a 1.217: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.213.
Ejemplo 1.218: Preparación de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170) como la Sal de Di-Clorhidrato.
A una mezcla del Intermediario 1 (15.1 g, 30.4 mmol), clorhidrato de (S)-2-amino-3-hidroxipropanamida (5.99 g, 42.6 mmol), y DIEA (15.94 ml_, 91 mmol) se le agregó DMF (60 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. La mezcla se extrajo con H20/EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica se volvió a extraer una vez más con H20 (500 mL). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se volvió a resuspender/disolver en ACN (150 mL). Se agregó a la solución en forma de gotas HCI (4 M en dioxano, 22.82 mL, 91 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, y se secó bajo presión reducida en un horno (50°C) para proporcionar un sólido (16.9 g). El sólido se extrajo nuevamente bajo condiciones básicas con EtOAc/Na2C03 acuoso (2 x 200 ml_). Los orgánicos combinados se decoloraron mediante carbono activado (~1 g), se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se disolvió completamente en ACN (800 ml_). Posteriormente se agregó lentamente HCI (4 M en dioxano, 22.82 ml_, 91 mmol) mediante un embudo de adición para proporcionar un precipitado.
Al término de la adición de HCI, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, el precipitado se filtró, se lavó con ACN, y se secó bajo presión reducida en un horno (50°C) durante el fin de semana para proporcionar la sal de diclorhidrato del compuesto del título (13.5 g, 69.0%) en la forma de un sólido color blanco. LC/MS m/z = 564.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.88-3.13 (m, 2H), 3.38-3.57 (m, 8H), 3.57-3.77 (m, 2H), 3.82-4.01 (m, 3H), 4.25-4.42 (m, 2H), 5.61 (bs, 1H), 7.31 (d,J = 8.65Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.57-7.81 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.63 Hz, 1H), 9.45 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.83 (d, J= 3.05 Hz, 1 H), 11.74 (bs, 1 H).
Se analizó una muestra mediante cromatografía líquida de ultra desempeño (por ejemplo UPLC) y se observó que contiene el 86.6% en peso de la base libre (la cantidad teórica de la base libre es de 88.5% para el diclorhidrato y 93.9% para el monoclorhidrato) lo que indica la estequiometría del diclorhidrato.
Ejemplos 1.219 a 1.232: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.213.
Ejemplo 1.233: Preparación de 4-Amino-W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)pi erazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 236).
Una mezcla de ácido 4-amino-2,3-difluorobenzoico (45.0 mg, 0.260 mmol), 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)anilina (80 mg, 0.260 mmol), HATU (148 mg, 0.390 mmol) y TEA (0.109 ml_, 0.780 mmol) en DMF (1 ml_) se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 m L . La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación (10%-95% MeCN/H20) para proporcionar el producto en la forma de un sólido color blanco. LC/ S m/z = 463.4 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.92 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 6H), 6.78 (dd, J =72 = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J1 = J2 = 9.1Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
Ejemplos 1.234 a 1.236: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.233. 1 Compuesto 205: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.82 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.48 (m, 6H), 6.73 (dd, J =8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.237: Preparación de (S)-A-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(hidroximetil)piperidin-l -il)metil)benzamida (Compuesto 251).
Se agregaron el intermediario 1 (10 mg, 0.020 mmol), clorhidrato de (S)-piperidin-3-ilmetanol (3.67 mg, 0.024 mmol), y DIEA (10.56 µ?_, 0.060 mmol) a un frasco con DMF (0.3 mL). La reacción se agitó con calentamiento a una temperatura de 80°C durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se completó relativamente. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación (5-70% ACN/H20, 30 min), y posteriormente se convirtió a su sal HCI correspondiente disolviendo nuevamente el material en ACN (0.2 mL) y H20 (0.8 mL), y agregando HCI (4 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente la reacción se congeló y liofilizó para producir el compuesto del título (13.0 mg, 99%). LC/MS m/z = 575.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.24 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.99 Hz, 1H), 1.73-1.90 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 1H), 2.62-2.85 (m, 1H), 2.85-3.06 (m, 4H), 3.06-3.31 (m, 9H), 3.51-3.83 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 7.29 (d, 7= 8.39 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.59-7.83 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.46-10.68 (m, 1H).
Ejemplo 1.238: Preparación de (ft)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-(h¡drox¡metil)piperidin-1-il)metil)benzamida (Compuesto 252).
A partir del Intermediario 1 y clorhidrato de (R)-piperidin-3-ilmetanol clorhidrato, utilizando el método similar al descrito en el Ejemplo 1.237, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS m/z = 575.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04-1.22 (m, J = 12.21 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 1.73-1.90 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 4H), 3.03-3.31 (m, 9H), 3.53-3.96 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63-7.79 (m, 2H), 8.04-8.20 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.43-10.71 (m, 1H).
Ejemplo 1.239: Preparación de 1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)piperazina-2-carboxamida (Compuesto 239).
A una solución de ácido 4-(fer-butoxicarbonil)-1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperazina-2-carboxílico de etilo (30 mg, 0.043 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó amonia (10 M en metanol, 43 µ?_, 0.043 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se trató con hexafluorofosfato (V) de 2-(3/-/-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b] iridin-3-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (16.53 mg, 0.043 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de 50°C. La reacción se extrajo con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna. El compuesto purificado de disolvió en acetonitrilo (2 mL), y posteriormente se agregó HCI 4.0 M en dioxano (0.5 mL). Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 46.9%). LC/MS m/z = 589.7 [? + ?G- Ejemplos 1.240 a 1.242: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.239.
Ejemplo 1.243: Preparación de fosfato de dihidrógeno (S)-3 Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)pi erazin-1- il)fenilcarbamoil)-23-difluorobencilamino)-3-oxopropilo (Compuesto 249).
A una solución de (S)-4-((1 -amino-3-hidrox¡-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-./V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (1.0 g, 1.773 mmol) en THF (3.00 mL) y H20 (3.00 mL), se le agregaron dicarbonato de di-fer-butilo (0.464 g, 2.128 mmol) y K2C03 (0.245 g, 1.773 mmol) a la reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se purificaron mediante cromatografía de columna para proporcionar 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-il(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)carbamato de (S)-ter-butilo (0.56 g). El material anterior (300 mg, 0.452 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se le agregó diisopropilfosforamidita de dialilo (222 mg, 0.904 mmol) seguido de 1 H-tetrazol (95 mg, 1.355 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se trató con 2-hidroperoxi-2-metilpropano (81 mg, 0.904 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, se concentró y se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 1 -amino-3-(bis(aliloxi)fosforiloxi)-1 -oxopropan-2-il(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)carbamato de (SJ-fer-butilo (123 mg), el cual se disolvió en THF (1 mL), y se le agregaron Pd(PPh3)4 (5.61 mg, 4.85 pmol) y pirrolidina (51.8 mg, 0.728 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con TFA 2 eq. y se agitó durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se trató con NaOH 1 M acuoso (1 ml_) en acetonitrilo (0.5 ml_). La solución resultante se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa C-18 para proporcionar el compuesto del título (89 mg). LC/ S m/z = 644.5 [M + H] + Ejemplos 1.244 a 1.249: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.213.
Ejemplos 1.250 a 1.255: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.126.
Ejemplo 1.256: Preparación de W-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)piperidina-4-carboxamida (Compuesto 261).
Paso A: Preparación de 4-(Bromometil)-2,3-dif luorobenzoato de Etilo.
A una solución de 2,3-difluoro-4-metilbenzoato de etilo (1.0 g, 5.00 mmol) en CCI4 (20 ml_), se le agregó peroxianhídrido benzoico (0.121 g, 0.500 mmol) seguido de 1-brompirrolidina-2,5-diona (1.06 g, 5.99 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró el material sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de ácido 4-((rer-Butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico A una solución de 4-(bromometil)-2 , 3-difluorobenzoato de etilo (3.0 g, 10.75 mmol) en DCM (5 mL), se le agregó 1 ,3dioxoisoindolin-2-ida de potasio (1.991 g, 10.75 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (50 mL) y se agregó hidrazina (0.689 g, 21.50 mmol). Después de agitar durante 2 horas a una temperatura de 80°C, la reacción se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se agregaron a temperatura ambiente dicarbonato de di-fer-butilo (2.58 g, 11.82 mmol) y DIEA (1.528 g, 11.82 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-((fer-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoato de etilo, el cual se disolvió en THF (5 mL) y se agregó una solución de LiOH (0.95 g) en H20 (5 mL). Después de agitar durante 5 horas, la reacción se redujo en volumen a 10 mL bajo presión reducida y se ajustó el pH a 5 y 2.0 M HCI. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.98 g, 54.5 %). LCMS m/z = 316.3 [M + H] + . H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.42 (s, 9H), 4.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 12.1 (br, 1H).
Paso C: Preparación de 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilcarbarnoil)piperidina- -carboxilato de fer-Butilo (Compuesto 243) y 4-(Aminornetil)-A-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Intermediario 3).
A una solución de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (3.21 g, 10.44 mmol) en DMF (12 ml_), se le agregó ácido 4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico (3.0 g, 10.44 mmol), HATU (3.97 g, 10.44 mmol), y DIEA (1.35 g, 10.44 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 243. El compuesto resultante se trató con HCI 4.0 M en dioxano (2 ml_), se agitó durante 12 horas, y la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuso, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.54 g, 71.1%). LCMS m/z - 477.5 [M + H] + . 1H RMN (400 M Hz, DMS0-c/6) d ppm 2.12-2.32 (br, 2H), 2.71-2.43 (br, 10H), 3.31-3.52 (br, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H),9.75(d, J = 8.4 Hz, 1H).
Paso D: Preparación de sal di HCI de /V-4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)piperidina-4-carboxamida (Compuesto 261).
A una solución de 4-(aminometil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (30 mg, 0.063 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó ácido 1-(íer-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (14.4 mg, 0.063 mmol) seguido de HATU (23.9 mg, 0.063 mmol) y DIEA (8.3 mg, 0.063 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se trató con HCI 4.0 M en dioxano (1 mL) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 46.8 %). LCMS m/z = 588.5 [M + H] + .
Ejemplos 1.257 a 1.264: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.256. o determinado Ejemplo 1.265: Preparación de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3- dif luorobencilcarbamoil)morfoline-4-carboxilato de (S)-fer- Butllo (Compuesto 452) y Sal di HCI de (S)-W-(4-(4-cloro-2- (4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)morfolina-2-carboxam¡da (Compuesto 271).
A partir del Intermediario 3 y ácido {S)-4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico, se obtuvieron los compuestos del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.256.
Compuesto 271 : LCMS m/z = 590.5 [M + H]+.
Ejemplo 1.266: Preparación de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (Compuesto 453) y Sal di HCI de (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropii)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)morfoline-2-carboxamida (Compuesto 272).
A partir del Intermediario 3 y ácido (R)-4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico, se obtuvieron los compuestos del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.256.
Compuesto 272: LCMS m/z = 590.5 [M + H] + .
Ejemplos 1.267 a 1.273: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.256.
No determinado Ejemplo 1.274: Preparación de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperaz¡n-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2- hidroxiacetamido)metil)benzamida (Compuesto 270).
A una solución del intermediario 3 (30 mg, 0.063 mmol) en DMF (1 ml_), se le agregaron ácido 2-hidroxiacético (4.78 mg, 0.063 mmol), HATU (23.92 mg, 0.063 mmol), y DIEA (8 mg, 0.063 mmol). Después de agitarse durante 1 hora a una temperatura de 60°C, la reacción se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 44.6 %). LCMS m/z = 535.4 [M + H]+.
Ejemplo 1.275: Preparación de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dífluoro-4-((2-morfolinoacetamído)metil)benzamida (Compuesto 277).
A partir del Intermediario 3 y ácido 2-morfolinoacético, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274. LCMS m/z = 604.4 [M + H]+.
Ejemplos 1.276 a 1.280, 1.282, 1.283, 1.285 a 1.288,1.290 a 1.294, y 1.299: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274.
No determinado 2Compuesto 295: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.14-3.78 (m, 12H), 4.51 (d, 12 (m, 1H), 9.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 9. = 4.3 Hz, 1H).
Ejemplo 1.281: Preparación de W-4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trífluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-íH-triazol-3-carboxamida (Compuesto 283).
A partir del Intermediario 3 y ácido 5-oxo-4,5-dihidro- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274.
LCMS m/z = 588.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.284: Preparación de /V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-2-hidroxinicotinamida (Compuesto 288).
A partir del Intermediario 3 y ácido 2-hidroxinicotínico, obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274.
LCMS m/z - 598.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.289: Preparación de /V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5-hidroxipirazine-2-carboxamida (Compuesto 294).
A partir del Intermediario 3 y ácido 5-hidroxipirazina-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274. LCMS m/z = 599.4 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 3.15-3.72 (m, 12H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 9.75 (d, 7= 4.4 Hz, 1H). Ejemplo 1.295: Preparación de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((1-hidroxiciclopropanocarboxamido)metil)benzamida (Compuesto 311).
A partir del Intermediario 3 y ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274. LCMS m/z = 561.4.
Ejemplo 1.296: Preparación de V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperaz¡n-1-il)fen¡l)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida (Compuesto 312).
A partir del Intermediario 3 y ácido trans-4-hidroxiciciohexanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274. LCMS m/z = 603.4 [M + H]\ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10-1.29 (m, 4H), 1.78-1.80 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 3.12-3.69 (br, 14H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.33 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.76 (d, J= 4.5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.297: Preparación de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropM)píperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((( r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida (Compuesto 329).
A partir del Intermediario 3 y ácido (1r,4/")-4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274. LCMS m/z = 617.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.298: Preparación de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-dif luoro-4-(((1 s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida (Compuesto 330).
A partir del Intermediario 3 y ácido (1s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.274.
LCMS m/z = 603.6 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12-1.32 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.11-3.62 (br, 14H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 3H),7.65 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.79 (d, 7= 4.5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.300: Preparación de ( )-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-(2-hidroxietil)morfolina-3-carboxamida (Compuesto 302).
A una solución de ( )-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-3-carboxamida (30 mg, 0.051 mmol) en DMSO (1 ml_), se le agregó 2-bromoeta nol (6.35 mg, 0.051 mmol) seguido de DIEA (6.1 mg, 0.051 mmol). Después de agitar a una temperatura de 50°C durante 1 hora, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 55.8 %).
LCMS m/z = 635.10 [M + H] + .
Ejemplo 1.301: Preparación de (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-etilmorfolina-3-carboxamida (Compuesto 303).
A partir de (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3- d¡fluorobencil)morfolina-3-carboxamida y bromoetano, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1300. LCMS m/z = 619.10.
Ejemplo 1.302: Preparación de (R)-W-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-tr ifluoro pro pil) pipe razin-1-il)fe nilcarbamoi l)-23-dif luorobencil)-4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carboxamida (Compuesto 304).
Paso A: Preparación de (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il) fe nilcarbamoi l)-2, 3-difluorobencil)tiomorfolina-3-carboxamida (Compuesto 273).
A una solución del intermediario 3 (0.2 g, 0.419 mmol) en DMF (5 mL), se le agregaron ácido (R)-4-(ter-butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carboxílico (0.104 g, 0.419 mmol) y hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[-\ ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (0.191 g, 0.503 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 454 y se trató con HCI 4.0 M en dioxano (5 mL). Después de 5 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida, y se neutralizó con NaOH 2.0 M y posteriormente se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional (0.169 g, 66.9 %). LCMS m/z = 606.50.10 [M+H] + .
Paso B: Preparación de (f?)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-23-dif luorobencil)-4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carboxamida (Compuesto 304).
A partir de (ft)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)tiomorfolina-3-carboxamida y 2-bromoetanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1300. LCMS m/z = 650.6.
Ejemplo 1.303: Preparación de (R)-W-(4-(4-cloro-2-(4-(33,3-triñuoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-etiltiomorfolina-3-carboxamida (Compuesto 305).
A partir de ( )-/v-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3, 3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)tiomorfolina-3-carboxamida y bromoetano, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1300. LCMS m/z = 634.6.
Ejemplo 1304: Preparación de fosfato de dihidrógeno de (1 r,4r)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo (Compuesto 381 ).
A una solución de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida (500 mg, 0.829 mmol, Compuesto 312, ver Ejemplo 1.296) en THF (2 mL), se le agregó diisopropilfosforamidita de di-fer-butilo (920 mg, 3.32 mmol) seguido de 1H-tetrazol (290 mg, 4.15 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se agregó 1 -hidroperoxibutano (747 mg, 8.29 mmol) a la reacción y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna. Se trató el compuesto de fosfato de í-butilo con 50% TFA en DCM (5 mL). Después de 5 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal TFA del Compuesto 381. La sal resultante se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y NaOH acuoso 2.0M (3mL) y posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa C-18 (10% acetonitrilo en H20) para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 34.0 %). LCMS m/z = 683.0 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) d ppm 1.13-1.52 (m, 4H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 3.11-3.62 (br, 14H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.18'- 7.31 (m, 2H), 7.32(m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.82 (d, J= 8.1 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.305: Preparación de fosfato de dihidrógeno de (1s,4s)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1- il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo (Compuesto 392).
A partir de clorhidrato de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1s,4s)-4- hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida clorhidrato y diisopropilfosforamidita de di-fer-butilo, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.304. LCMS m/z = 683.0 [M + H] + . LCMS m/z = 683.0 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, DMO-d6) d ppm 1.13-1.52 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, -5H), 3.12-3.60 (br, 14H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.32(m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 9.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.306: Preparación de W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (Compuesto 442), y 2-Butiril-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡ I >f e n i I ) - 1 ,3,4-tetrahidroisoqu¡nolina-7-carboxamida (Compuesto 256).
Paso A: Preparación de 7-metil 3,4-dihidroisoquinolina- 2,7(7H)-dicarboxilato de 2-fer-Butilo.
A una mezcla de clorhidrato 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (395 mg, 1.735 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se le agregaron DIEA (909 pL, 5.20 mmol) y anhídrido Boc (443 µ?_, 1.908 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de este tiempo el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 85 %). LCMS m/z = 292.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-de) óppm 1.43 (s, 9 H) 2.84 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 3.56 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.73-7.76 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(fer-Butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico.
Se disolvió 7-metil 3,4-dihidroisoquinolina-2,7(1 H)-dicarboxilato de 2-íer-butilo (450 mg, 1.545 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y MeOH (1 mL). Se agregaron LiOH (111 mg, 4.63 mmol) y H20 (1 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. Se evaporó el solvente en exceso únicamente hasta que permaneció gran parte de H20. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y posteriormente se hizo ligeramente ácido mediante la adición en forma de gotas mediante HCI 5M. A la reacción se le agregó H20 (10 ml_) y se extrajo con EtOAc (10 ml_). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó bajo vacío durante la noche. Este precipitado sólido se suspendió en MTBE, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 58.3%). LCMS m/z = 278.2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm (s, 9 H) 2.83 (t, J- 5.87 Hz, 2 H) 3.56 (t, J- 5.94 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.28 (d, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.70-7.76 (m, 2 H) 12.84 (bs, 1 H).
Paso C: Preparación de 7-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tr¡fluoropropil)piperazin-1-il)fen¡lcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolina-2( 1 H)-carboxilato de fer-Butilo.
Se agregaron ácido 2-(fer-Butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (260 mg, 0.938 mmol), 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)anilina (289 mg, 0.938 mmol), DIEA (246 pL, 1.406 mmol), y HATU (428 mg, 1.125 mmol) a CH2CI2 (6 mL) y DMF (1 mL). La reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Se llevó a cabo una extracción (10 mL de cada uno de H20 y CH2CI2). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 49.8 %). LCMS m/z - 567.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (s, 9 H) 2.54-2.64 (m, 7 H) 2.83-2.93 (m, 7 H) 3.59 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.72-7.77 (m, 2 H) 8.07 (d, J= 8.59 Hz, 1 H) 9.46 (s, 1 H).
Paso D: Preparación de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (Compuesto 442).
Se disolvió 7-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin- 1- il)fe ilcarbamoil)-3,4-díhidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de 2- fer-£>utilo (270 mg, 0.476 mmol) en CH2CI2 (3 mL). Se agregó HCI (4M en dioxano) (2381 µ?_, 9.52 mmol) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (se formó un precipitado gomoso). Al siguiente día, la reacción se extrajo bajo condiciones básicas (50 mL de cada uno de 3M NaOH/H20 y CH2CI2). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y concentraron para proporcionar el compuesto del título (190.2 mg, 82 %). LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, D SO-de) d ppm 2.54-2.65 (m, 7 H) 2.82 (t, J= 5.75 Hz, 2 H) 2.85-2.94 (m, 5 H) 3.06 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 7.16-7.24 (m, 1 H) 7.26-7.35 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 (dd, J = 7.89, 1.58 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 8.72 Hz, 1H) 9.42(s, 1 H).
Paso E: Preparación de 2-Butir¡l-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida (Compuesto 256).
Se agregaron A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il) fe n i I )- 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na-7-carboxam¡da (11 mg, 0.024 mmol) y DIEA (12.34 µ?_, 0.071 mmol) a un frasco con DMF (0.1 ml_). Posteriormente se agregó cloruro de butirilo (1.2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (6.3 mg, 40.7%). LCMS m/z = 537.4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86-0.95 (m, 3 H) 1.49-1.60 (m, 2 H) 2.39 (t, J = 7.26 Hz, 2 H) 2.69-2.82 (m, 4 H) 2.82-2.87 (m, 2 H) 2.94 (t, J = 5.37 Hz, 2 H) 3.00-3.19 (m, 6 H) 3.71 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 7.20-7.28 (m, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.71-7.86 (m, 2 H) 7.99 (dd, J= 24.06, 8.65 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H).
Ejemplos 1.307 a 1.310: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.306, Paso E. 1 Compuesto 260): 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08-1.21 (m, 2 H) 1 .42-1.67 (m, 4 H) 1.69-1.82 (m, 2 H) 2.12-2.24 (m, 1 H) 2.40-2.46 (m, 2 H) 2.76-2.88 (m, 3 H) 2.93 (t, J = 5.62 Hz, 2 H) 3.07-3.22 (m, 5 H) 3.26-3.40 (m, 4 H) 3.67-3.75 (m,_2 H) 4.71 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 7.22-7.28 (m, 1 H) 7.30-7.33 (m, 1 H) 7.36 (d, J= 7.96 Hz, 1 H) 7.72-7.84 (m, 2 H) 7.91-8.04 (m, 1 H) 9.43 (d, J = 4.04 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.311: Preparación de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)benzamida (Compuesto 286).
Se agregaron el Intermediario 1 (10 mg, 0.018 mmol, ver Ejemplo 1.20), 4-aminobutanoato de metilo (2.166 mg, 0.018 mmol), y DIEA (3.23 uL, 0.018 mmol) a un frasco con DMF (0.2 µ?_). La reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante dos horas. Se agregaron LiOH (1.329 mg, 0.055 mmol) y H20 (0. 1 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C hasta que se completó la reacción. La mezcla se purificó mediante CC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (3.5 mg, 28.7 %). LCMS m/z = 545.4 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.89-2.02 (m, 2 H) 2.25-2.35 (m, 2 H) 2.77-2.98 (m, 3 H) 2.99-3.31 (m, 11 H) 4.53 (s, 2 H) 7.19-7.32 (m, 2 H) 7.36 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.63 (t, J = 7.14 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1 H)9.71 (d, J = 4.67 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.312: Preparación de (S)-/V-4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-metilmorfolina-2-carboxamida (Compuesto 296).
Se disolvieron diclorhidrato de A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida (10 mg, 0.015 mmol, sal di HCI del Compuesto 264, ver Ejemplo 1.259), yodometano (1.13 pL, 0.018 mmol), y DIEA (50.0 pL, 0.286 mmol) en DMF (0.2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción posteriormente se calentó a una temperatura de 80°C hasta completarse. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título (1.9 mg, 14.99%). LCMS m/z = 604.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.76-2.94 (m, 5 H) 2.95-3.29 (m, 10 H) 3.63-3.92 (m, 4 H) 4.11 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 4.13-4.21 (m, 1 H) 4.25?.34 (m, 1 H) 4.39-4.49 (m, 2 H) 4.71 (dd, J = 11.62, 2.40 Hz, 1 H) 7.19-7.32 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.62 (t, J= 7.33 Hz, 1 H), 8.17(d, J =8.34 Hz, 1 H), 8.76-8.88 (m, 1 H) 9.70 (d, J = 5.05 Hz, 1 H).
Ejemplos 1.313 a 1.315: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.312.
H) 2.91-3.25 (m, 15 H) 3.68 (d, J = 12.00 Hz, 1 H) 3.72-3.85 (m, 1 H)4.19(d, J= 11.87 Hz, 1 H) 4.27-4.34 (m, 1 H) 4.44 (d, J= 5.18 Hz, 2 H) 7.19-7.32 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.63 (t, J = 6.88 Hz, 1 H) 8.18 (d, J= 8.34 Hz, 1 H) 8.80 (t, J = 5.37 Hz, 1 H) 9.70 (d, J = 5.43 Hz, 1 H).
'Compuesto 299: 1H RMN (400 MHz, D SO-c/6) d ppm 0.87-0.95 (m, 9 H) 1.53-1.61 (m, 1 H) 2.78-2.96 (m, 3 H) 2.95-3.27 (m, 10 H) 3.28-3.45 (m, 4 H) 3.72-4.07 (m, 4 H) 4.18 (d, J = 11.49 Hz, 1 H) 4.32 (d, J= 12.63 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 7.17-7.33 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.57-7.66 (m, J = 6.88, 6.88 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 8.81 (t, J= 5.43 Hz, 1 H), 9.70 (d, J = 4.80 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.316: Preparación de Sal de HCI (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida (Compuesto 313). agregaron el Intermediario 3 (10 mg, 0.021 mmol), ácido (ft)-3-hidroxibutanoico (2.40 mg, 0.023 mmol), DIEA (20 µ?_, 0.115 mmol), y HATU (9.57 mg, 0.025 mmol) a un frasco con DMF (0.3 ml_). La reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante una hora. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación. El material resultante se volvió a disolver en ACN (0.4 mL). Se agregó HCI (4M en dioxano) (21 pL, 0.084 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente el solvente en exceso se eliminó y el residuo se volvió a disolver en ACN (0.5 mL) y H20 (0.5 mL), se congeló y liofilizó para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 563.2 [M + H]1.
Ejemplos 1.317,1.319 a 1.324,1.328 a 1.347: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.316.
No determinado Mezcla de compuestos 343 a 344 Ejemplo 1.318: Preparación de (S)-/V-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fen¡l)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida (Compuesto 315).
A partir del Intermediario 3 y ácido (S)-3-hidroxibutanoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.316, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 563.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.32S: Preparación de Sal HCI de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fen¡l)-2,3-dif luoro^-^-hidroxi^-metilpropanamido^etiObenzamida (Compuesto 310).
A partir del Intermediario 3 y ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.316, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 563.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.326: Preparación de sal HCI de (R)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxi-4-metilpentanamido)metil)benzamida (Compuesto 322).
A partir del Intermediario 3 y ácido (/?)-2-hidroxi-4-metilpentanoico, utilizando el método similar al descrito en el Ejemplo 1.316, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 591.4 [M + Hp.
Ejemplo 1327: Preparación de sal de HCI A/-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanamido)metil)benzamida (Compuesto 326).
A partir del Intermediario 3 y ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.316, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 593.4 [M + H]\ Ejemplo 1,348: Preparación de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)-4-hidroxipirrolídina-1 -carboxilato de (2S,4R)-ter- u \o (Compuesto 323).
Se agregaron el Intermediario 3 (10 mg, 0.021 mmol), ácido (2S,4 ?)-1 - (íer-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (5.33 mg, 0.023 mmol), DEBA (20 µ?, 0.115 mmol), y HATU (9.57 mg, 0.025 mmol) a un frasco con DMF (0.3 ml_). La reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante una hora. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título (16.1 mg, 92%). LCMS m/z = 690.6 [M + H] + .
Ejemplos 1.349,1.350,1352,1353,1.355, y 1.356: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.348. 1No determinado Ejemplo 1.351: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3 trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-d¡fluoro-4-((4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida (Compuesto 385).
A partir del Intermediario 3 y ácido 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1348, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 617.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.354; Preparación de 4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)f nilcarbarnoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)-1,1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 481) y 4-Am¡no-W-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-1 , 1 -dioxotetrahidro-2f G-thíopiran-4-carboxamida (Compuesto 388).
A partir del Intermediario 3 y ácido 1 , 1 -dioxo-4-(rer-buloxicarbonilamino)telrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.348, se obtuvieron los compuestos del título. El compuesto 449 se desprotegió para proporcionar el Compuesto 390. Compuesto 388: LCMS m/z = 652.4 [M + H]\ Ejemplo 1.357: Preparación de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-diñuoro-4-((2-hidroxipropanam¡do)metil)benzam¡da (Compuesto 391).
A partir del Intermediario 3 y ácido 2-hidroxipropanoico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.348, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 549.4 [M + H]\ Ejemplo 1.3S8: Preparación de A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-(4-(hidroximetil)piperidin-l -il)acetamido)metil)benzamida (Compuesto 350).
Se disolvió el Intermediario 3 (10 mg, 0.021 mmol) en DMF (0.2 mL). Se agregaron a la solución DIEA (7.32 µ?_, 0.042 mmol) y cloruro de cloroacetilo (1.680 µ?_, 0.021 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó piperidin-4-ilmetanol (2.90 mg, 0.025 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante una hora. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (13.8 mg, 89%). LCMS m/z = 632.8 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37-1.54 (m, 2 H) 1.54-1.67 (m, 1 H) 1.82 (d, J= 13.52 Hz, 2 H) 2.92-3.11 (m, 4 H) 3.13-3.29 (m, 10 H) 3.55-3.78 (m, 5 H) 3.98 (d, J= 4.80 Hz, 2 H) 4.50 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 7.23-7.38 (m, 3 H) 7.63 (1, J = 7.14 Hz, 1 H) 8.16 (d, J= 8.46 Hz, 1 H) 9.31 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 9.72 (d, J= 4.67 Hz, 1 H) 11.54 (bs, 1 H).
Ejemplos 1.359 a 1.387: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.358. 1No determinado Ejemplo 1388: Preparación de A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-23-difluorobencil)-5-(hidroximetil)-1H-f,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 393).
Paso A: Preparación de /V-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-hidroxibut-2-inamido)metil)benzamida.
Una mezcla de Intermediario 3 (0.3 g, 0.629 mmol), ácido 4-hidroxibut-2-inoico (0.063 g, 0.629 mmol), HATU (0.359 g, 0.944 mmol) y TEA (0.263 mL, 1.887 mmol) se tomó en DMF (3 mL) y se calentó a una temperatura de 25°C durante 18 horas en un frasco nde centelleo sellado de 20 ml_. La mezcla se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color café. LCMS m/z - 559.4.
Paso B: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5-(hidroximetil)-íH-1,2r3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 393).
Se tomó A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-hidroxibut-2-inamido)metil)benzaamida (30 mg, 0.054 mmol) y azida de sodio (3.84 mg, 0.059 mmol) en DMSO (1 ml_) y se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 horas en un tubo sellado con paredes pesadas de 10 ml_ bajo radiación de microondas. La mezcla se purificó mediante de LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (11.14 %). LCMS m/z = 602.6 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.85 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.56 (m, 6H), 4.72 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.26 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.72 (dd, J1 = J2 = 7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, 7= 8.6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.389: Preparación de 2-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-f luorofenilcarbamoil)morf olina-4-carboxilato de (S)-fer-Butilo (Compuesto 462) y (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(33,3- trifluoropropil)piperazin-1-M)fenilcarbamoil)-3-f luorofenil)morf oline-2-carboxamida (Compuesto 300).
Paso A: Preparación de 4-Amino-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida Una mezcla de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin- 1 - i I ) a n i I i n a (0.105 g, 0.341 mmol), ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (0.053 g, 0.341 mmol), HATU (0.130 g, 0.341 mmol) y TEA (0.048 ml_, 0.341 mmol) se tomó en DMF (2 ml_) y se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 ml_. El producto crudo se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (56%). LCMS m/z = 445.4 [M + H] + .
Paso B: Preparación de (S)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3>3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3-fluorofenil)morfolina-2-carboxamida (Compuesto 300).
Una mezcla de 4-amino-N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida (40 mg, 0.090 mmol), ácido (S)-4-(íer-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (20.79 mg, 0.090 mmol), HATU (51.3 mg, 0.135 mmol) y TEA (0.038 ml_, 0.270 mmol) se tomó en DMF (1 mL) y se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 mL. El producto crudo se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el Compuesto 462. A una solución del Compuesto 462 en 0.5 mL de acetonitrilo se le agregó una solución de HCI 0.2 mL en 1,4-dioxano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el Compuesto 300 en la forma de un sólido color blanco (10.9 %). LCMS m/z = 558.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.88 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.29 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.51 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 12.9 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J,= 10.4 Hz, J2 = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, ? = 8.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J,= 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J, = J2 = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.390: Preparación de Sal de Sodio de Fosfato de Dihidrógeno de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilamino)-2-oxoetilo (Compuesto 382). trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-dif luoro-4-((2 hidroxiacetamido)metil)benzamida.
Se agregaron en el Intermediario 3 (200 mg, 0.419 mmol), ácido 2-hidroxiacético (35.1 mg, 0.461 mmol), DOEA (110 µ?, 0.629 mmol), y HATU (191 mg, 0.503 mmol) a un frasco con DMF (3 mL). La reacción se agitó a una temperatura de 50°C durante una hora. La reacción se enfrió y se extrajo con H20 y EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (200 mg). El material obtenido (40 mg del mismo) se disolvió en ACN (0.4 mL), se agregó HCI (5M en H20; 1 eq.) y H20 (0.4 mL), se congeló y liofilizó para proporcionar la sal HCI del compuesto del título (42 mg, 94 %). LCMS m/z = 535.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.84-3.04 (m, 3H), 3.05-3.28 (m, 4H), 3.37-3.79 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.98 Hz, 1H), 9.68 (d, J = 4.58 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de Sal de Sodio de Fosfato de Dihidrógeno de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilamino)-2-oxoetil (Compuesto 382).
Se disolvió A/-(4-cloro-2-(4-(3,3, 3-trif luoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxiacetamido)metil)benzamida (160 mg, 0.299 mmol, Compuesto 270, ver Ejemplo 1.274) se disolvió en THF (2 mL). Se agregaron 1 /--tetrazol (58.8 mg, 0.839 mmol) y CH2CI2 (2 ml_) seguido de diisopropilfosforamidito de di-fer-butilo (349 mg, 1.258 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó hidroperóxido de ter-But \o (203 µ?_, 2.097 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar un éster de fosfato intermediario (145 mg). El material obtenido de disolvió en CH2CI2 (3 mL) y se agregó TFA (500 pL, 6.49 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC. Parte del material obtenido (60 mg) se convirtió a su sal de sodio correspondiente disolviendo el material en H20 y NaOH (6 eq). El material se sometió posteriormente a una columna de fase inversa C18 (5%MeOH/H20 ¡socrático) para proporcionar la sal de sodio del compuesto del título (51 mg, 18.46 %). LCMS m/z = 615.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, D20) d ppm 2.45-2.63 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 6H), 2.98-3.09 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.61 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.90, 1.78 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.25 Hz, H1), 7.91 (d, J = 8.65 Hz, 1H).
Ejemplo 1.391: Preparación de Sal de Sodio de Fosfato de Dihidrógeno de (S)-1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo (Sal de Sodio del Compuesto 440).
A una solución de (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida (200 mg, 0.34 mmol) en THF (2 mL), se le agregó diisopropilfosforamidita de di-ter-butilo (188 mg, 0.678 mmol) seguido de 7H-tetrazol (71.2 mg, 1.02 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se trató con 2-hidroperoxi-2-metilpropano acuoso al 70% (87.1 mL, 0.68 mmol) y se agitó durante 2 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (0.3 mL) y se trató con NaOH (133.2 mg, 3.42 mmol) en agua (1 mL) a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C-18 (5% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 35.1 %). LCMS m/z = 670.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6i) d ppm 1.75 - 1.90 (m, 1H), 2.91- 3.72 (m, 16H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 685 - 6.92(m, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 3H), 7.69(m, 1H), 8.21 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 9.52 (d, / = 4.7 Hz, 1 H), 1.4 (br, 1 H).
Ejemplo 1392: Preparación de A/-(4-(4,5-Dif luoro-2-(4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxamida (Compuesto 434).
Paso A: Preparación de 1 -(4,5-dif luoro-2-nitrofenil)-4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazina.
Se disolvió 1 ,2,4-Trifluoro-5-nitrobenceno (1 g, 5.65 mmol) en IPA (20 ml_) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente diclorhidrato de 1 -(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (1.441 g, 5.65 mmol) en IPA (10 ml_) y DIEA (3.95 ml_, 22.59 mmol) a la solución mediante un embudo de adición. Al término de la adición, la reacción de templó temperatura ambiente y se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de aceite durante 1 hora. El solvente se evaporó posteriormente y el residuo se dividió entre H20 y EtOAc (2 x 100 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y secaron para proporcionar el compuesto del título (1.5 g). LCMS m/z = 340.2 [M + H]\ Paso B: Preparación de 4,5-Dif luoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina.
Se disolvió 1 -(4,5-difluoro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (1.52 g, 4.48 mmol) en EtOH (20 ml_). La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó a la reacción SnCI2 (2.55 g, 13.44 mmol). La reacción se templó a temperatura ambiente y posteriormente se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió con la adición lenta de H20 (-10 mL; exotérmico). Se agregó mediante pipeta NaOH concentrado (50 % en peso, ~15 mL) junto con DCM (100 mL) y H20 (85 mL), hasta que los sólidos se disolvieron en su mayoría y la mezcla se agitó vigorosamente. La reacción se dividió entre NaOH/H20 (150 mL) y DCM (150 mL) y la capa orgánica se eliminó. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (0 - 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.38 g). LCMS miz = 310.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-cf6) d ppm 2.51- 2.61 (m, 8H), 2.81- 2.86 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 13.64, 8.46 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 12.82, 8.02 Hz, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2,3-Dif luoro-4-((4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoico.
Se disolvió 4-(aminometil)-2,3-difluorobenzoato de etilo (1.8 g, 8.36 mmol) en DMF (10 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó rápidamente a la solución sobre hielo carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -il) (2.357 g, 9.20 mmol), disuelto previamente en DMF (5 mL). Al término de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente. Se agregó a la solución piperidin-4-ilmetanol (1.156 g, 10.04 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante la noche. Se llevó a cabo una extracción bajo condiciones ácidas (100 mL de cada uno de 1 M HCI/H20/Salmuera y EtOAc). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para producir el intermediario de éster crudo. Este intermediario se disolvió en THF (10 mL). Se agregó LiOH (0.601 g, 25.09 mmol) junto con H20 (10 mL). La solución se agitó con mezclado hasta que se completó la descomposición del éster (~2 horas). Posteriormente la solución se enfrió en un baño de hielo y se hizo acida mediante la adición de HCI 5 M. La reacción se extrajo con 100 mL de cada uno de HCI, H20, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron para proporcionar el compuesto del título (2.2 g). LCMS m/z = 329.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (dd, J = 11.87, 3.66 Hz, 2H), 1.46 -1.56 (m, J = 10.61, 4.29 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 12.88 Hz, 2H), 2.61- 2.72 (m, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 4.40 -4.46 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 13.43 (bs, 1H).
Paso D: Preparación de W-(4-(4,5-Dif luoro-a-^-ÍS.S.S-trifluoro ropiOpiperazin-l-íOfenilcarbamoil^.S-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 434).
Se disolvieron 4,5-difluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (10 mg, 0.024 mmol), ácido 2,3-difluoro-4-((4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoico (7.76 mg, 0.024 mmol), DEA (30 µ?_, 0.172 mmol), y HATU (10.78 mg, 0.028 mmol) en DMF (0.3 ml_). La reacción se calentó con agitación a una temperatura de 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS de preparación (5 - 70% ACN/H20 (0.1% TFA), 25 min) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla (~60/40) con el éster TFA, 2,2,2-trifluoroacetato de (1-(4-(4,5-difluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)piperidin-4-il)metilo. LCMS m/z = 620.6 [M + H]+ (para el Compuesto 434) y LCMS m/z = 716.8 [M + H]+ (para el éster TFA).
Ejemplo 1393: Preparación de 4-(Aminometil)-v-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-tríf luoropropil) iperazin-1 -il)fenil)-2-f luorobenzamida (Intermediario 4).
Paso A: Preparación de 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡l)anilina.
Se disolvió piperazina (36.8 g, 427 mmol) en IPA (150 mL) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente a la solución mediante un embudo de adición 4-cloro-2-fluoro-1 -nitrobenceno disuelto (25 g, 142 mmol), disuelto previamente en IPA (100 mL). Al término de la adición, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al siguiente día, el solvente se evaporó, el residuo se dividió entre H20 (200 mL) y EtOAc (200 mL). La capa acuosa se extrajo en forma adicional con EtOAc (2 x 200 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, y lavaron con H20/salmuera (500 ml_). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para producir 1 -(5-cloro-2-nitrofenil)piperazina en la forma de un aceite rojizo. Este material de disolvió en THF (50 mL) y MeOH (10 mL) y se le agregaron diisopropiletilamina (DIEA) (49.7 mL, 285 mmol) y 3-bromo- 1 , 1 , 1 -trifluoropropano (22.84 mL, 214 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante la noche. Al siguiente día, la reacción estuvo casi al 70% completa. Por lo tanto, se agregaron más 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropano (10 mL) y DIEA (20 mL) y la reacción se calentó nuevamente a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó para producir 1 -(5-cloro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina , en la forma de un sólido ceroso rojizo- amarillo. El sólido se disolvió en EtOH (150 mL) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. A la solución en agitación se le agregó en porciones SnCI2 (81 g, 427 mmol) (en porciones de 10 g, permitiendo que el cloruro de estaño se disolviera completamente y la reacción se enfrió en este tiempo). Al término de la adición, la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó en porciones NaOH acuoso (50% en peso) (en porciones de ~20 mL). Se agregaron DCM, y H20 (lo suficiente para disolver el cloruro de estaño y formas dos capas separables en un embudo de separación; -1.2 L cada uno). La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 X 1 L). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido amarillo claro/marrón (42.7 g). LCMS m/z = 308.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.43 - 2.66 (m, 8H) 2.76 - 2.89 (m, 4H) 4.81- 4,82 (m, 2H) 6.69 (d, .7= 8.21 Hz, 1H) 6.82 - 6.89 (m, 2H).
Paso B: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)plperazin-1 - il)fenil)-4-ciano-2-fluorobenzamida.
A una suspensión de ácido 4-ciano-2-f luorobenzoico (0.537 g, 3.25 mmol) en DCM (10 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (1.422 mL, 16.25 mmol) seguido de pocas gotas de DMF. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM fresco (10 mL) y se trató con 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I > a n i I i n a (1.0 g, 3.25 mmol) seguido de trietilamina (0.329 g, 3.25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se tituló con metanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título (1.25 g). LCMS m/z = 455.3 [M + H] + .
Paso C: Preparación de 4-(Aminometil)-/V-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-f luorobenzamida (Intermediario 4).
A una suspensión de /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-4-ciano-2-fluorobenzamida (0.1 g, 0.220 mmol) y hexahidrato de cloruro de cobalto(ll) (0.105 g, 0.440 mmol) en metanol (2 mL), se le agregó NaBH4, (0.083 g, 2.199 mmol) a un temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se extinguió con HCI 2 M y se lavó con éter. La capa acuosa se hizo base con NaOH 1 M, y posteriormente se extrajo con DC . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (0.056 g). LCMS m/z = 459.2 [M + H]+.
Ejemplo 1.394: Preparación de Sal de Sodio de Fosfato de Dihidrógeno de (R)-1 -(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo (Compuesto 441).
A una solución de clorhidrato de ( )-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3- difluorobencil)-3-hidroxipirrol¡dina-1 -carboxamida (200 mg, 0.319 mmol) en CH2CI2 (2 ml_), se le agregó diisopropilfosforamidito de di-fer-butilo (443 mg, 1.596 mmol) seguido de 1 H-tetrazol (112 mg, 1.596 mmol) y trietilamina (32.3 mg, 0.319 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se agregó 2-hidroperoxi-2-metilpropano (57.5 mg, 0.639 mmol) a la reacción y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna. El intermediario de fosfato de -butilo resultante se trató con 50% TFA en CH2CI2 (5 mL). Después de 5 horas, la reacción se concentró bajo vacío y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y NaOH acuoso 2.0 M (3 mL) y posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa C18 (10% de acetonitrilo en H20) para proporcionar fosfato ( )-1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)pirrolidin-3-ilo de sodio (125 mg, 54.8 %). LCMS m/2 = 669.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.395: Preparación de W-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-3-fluorobenc¡l)piperazina-1 -carboxamida (Compuesto 394).
A una solución del Intermediario 4(15 mg, 0.033 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (8.45 mg, 0.033 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó piperazina (5.63 mg, 0.065 mmol) la reacción y se calentó a una temperatura de 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (12 mg). LCMS m/z = 571.6 [M + H] + .
Ejemplos 1.396 a 1.401: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.395. (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.10 -4.23 (br, 4H), 3.78 (m, 2H), 2.92 - 3.51 (br, 20H). 2 Compuesto 401: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) ppm 3.10 - 3.32 (br, 11H), 3.51 -3.54 (br, 2H), 3.91 - 3.93 (br, 2H), 4.21 (br, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 4H), 7.31,(s, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
Ejemplo 1,402: Preparación de 1 -(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3 trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-3- fluorobencilcarbamoil)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-ter Butilo (Compuesto 442) y (S)-3-Amino-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-¡l)fenilcarbanio¡l)-3-fluorobencil)piperidina-1 -carboxamida (Compuesto 400).
A una solución del Intermediario 4(15 mg, 0.033 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (8.37 mg, 0.033 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se trató con piperidin-3-ilcarbamato de (S)-íer-butilo (6.55 mg, 0.033 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 484. El compuesto resultante se trató con HCI 4.0 M en dioxano (2 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (8.7 mg). Compuesto 400: LCMS m/z = 585.4 [M + H] + .
Ejemplos 1.403 y 1.404: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.402.
No determinado Ejemplo 1.405: Preparación de W-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-dif luorobencil)piperazina-1 -carboxamida (Compuesto 404).
Paso A: Preparación de 4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencilcarbamato de 2,5-Dioxopirrolidin-1 -ilo (Intermediario 5).
A una solución del Intermediario 3 (1.05 g, 2.202 mmol) en DMF (1 ml_), se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (0.564 g, 2.202 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora para proporcionar una solución del Intermediario 5. La solución que contiene el Intermediario 5 se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de /V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)piperazina-1 -carboxamida (Compuesto 404).
A una solución del Intermediario 5 (25 mg, 0.040 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó piperazina (3.48 mg, 0.040 mmol), seguido de unas pocas gotas de DIEA a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Después enfriarse, el precipitado se filtró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 589.6 [M + H]+.
Ejemplos 1.406,1.410 a 1.412,1.415, y 1.418 a 1.420: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el emplo 1.405, Paso B Ejemplo 1.407: Preparación de ( S)-W-(4-(4-C loro-2-(4-(3,3,3 triiluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (Compuesto 406).
A partir del Intermediario 5 y (S)-pirrolidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 590.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) ppm 1.62 -1.89 (m, 2H), 2.95 - 3.14 (br, 2H), 3.01 - 3.85 (br, 15H), 4.32 (br, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 9.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.408: Preparación de A-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 407).
A partir del Intermediario 5 y piperidin-4-ilmetanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z - 618.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) ppm 0.98 - 1.14 (m, 2H), 1.52 -1.79 (m, 3H), 2.72 -2.85 (m, 2H), 3.15 - 3.81 (br, 16H), 3.91 -3.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.41 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.409: Preparación de (S)-N1-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)pi erazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (Compuesto 408).
A partir del Intermediario 5 y (S)-pirrolidina-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z 617.5 [M + H]\ Ejemplo 1.413: Preparación de W-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-oxopiperazina-1-carboxamida (Compuesto 412).
A partir del Intermediario 5 y piperazin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 603.5 [M + H]\ Ejemplo 1.414: Preparación de (R)-/V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxamida (Compuesto 413).
A partir del Intermediario 5 y (R)-pirrolidin-2-ilmetanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 604.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.416: Preparación de /V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida (Compuesto 415).
A partir del Intermediario 5 y azetidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 576.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.417: Preparación de N-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)pi erazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-2-(hidroximetil)morf olí na-4-carboxa mida (Compuesto 416).
A partir del Intermediario 5 y morfolin-2-ilmetanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LC S m/z - 620.6 [M + H] + . Ejemplo 1.421: Preparación de (R)-/V-(4-C loro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida (Compuesto 436).
A partir del Intermediario 5 y (R)-piperidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 604.4 [M + H]\ Ejemplo 1.422: Preparación de (S)-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazm-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida (Compuesto 437).
A partir del Intermediario 5 y (S)-piperidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 604.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.423: Preparación de (S)-/V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoíl)-2,3-dif luorobencil )-2-(hidroxi metí l)pi r rol idina-1 -carboxamida (Compuesto 438).
A partir del Intermediario 5 y (S)-pirrolidin-2-il-metanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z - 604.6 [M + H] + . Ejemplo 1.424: Preparación de (R)-/V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxamida (Compuesto 439).
A partir del Intermediario 5 y ( ?)-pirrolidin-3-ilmetanol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.405, Paso B. LCMS m/z = 604.6 [M + H]*.
Ejemplo 1.425: Preparación de A-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-il)fenilcarbamoil)-3-fluorofenil)-4-(hidroximetil)p¡peridina-1 -carboxamida (Compuesto 417).
Paso A: Preparación de 4-Amino-A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3?3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2-fluorobenzamida.
Una mezcla de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (25.2 mg, 0.162 mmol), 4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (50 mg, 0.162 mmol), HATU (93 mg, 0.244 mmol) y TEA (0.068 mL, 0.487 mmol) se tomó en DMF (1 ml_) y se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 mL. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color café (9.1 mg). LCMS m/z = 445.5 [M + H] + . 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) d ppm 2.83 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 6.46 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2Hz, 1H), 7.23 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = J2 = 8 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8 Hz, 1 H).
Paso B: Preparación de A -(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-3-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-l -carboxamida (Compuesto 417).
A una solución de 4-amino-/V-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2-fluorobenzamida (20 mg, 0.045 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -il) (11.52 mg, 0.045 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se trató con piperidin-4-ilmetanol (5.18 mg, 0.045 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título (2.4 mg) en la forma de un sólido color café. LCMS m/z = 586.7 [M + H]\ Ejemplos 1.426 a 1.429, y 1.432: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.425. 1 Compuesto 420: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.89-1.05 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 1H), 2.66 (t, J= 12.00 Hz, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 3.04-3.30 (m, 5H), 3.38 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.63 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 5.31 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.14 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 9.67(d, 7 = 4.80 Hz, 1 H). 2 Compuesto 433: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.03-1.19 (m, 1H), 1.20 -1.39 (m, 2H), 1.41 -1.54 (m, 1H), 1.59 (d, 7= 11.70 Hz, 1H), 1.71 (d, 11.19 Hz, 1H), 2.29-2.46 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 1H), 2.78 - 3.03 (m, 4H), 3.04 - 3.19 (m, 4H), 3.47 - 3.75 (m, 5H), 3.83 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 7.13 (t, J= 5.59 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.61 (t, J = 6.99 Hz, 1H), 8.17 (d, 7= 8.14 Hz, 1H), 9.67 (d, 7 = 4.32 Hz, 1H).
Ejemplo 1.430: Preparación de W-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trif!uoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida (Compuesto 424).
A partir del Intermediario 3 y piperidin-4-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.425. LCMS m/z - 604.6 [M + H]\ Ejemplo 1.431: Preparación de (R)-/V-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (Compuesto 425).
A partir del Intermediario 3 y (f?)-pirrolidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.425. LCMS m/z = 590.4 [M + H]\ Ejemplo 1.433: Preparación de W-(4-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 426).
Paso A: Preparación de 1 -(4,5-Dicloro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina.
Una mezcla de 1 ,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (0.73 g, 3.48 mmoles), 1 -(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (0.633 g, 3.48 mmoles) y Et3N (1.454 mL, 10.43 mmoles) en DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con una solución HCI 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 372.3 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)anilina.
A una mezcla de 1 -(4,5-dicloro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (1.29 g) y hexahidrato de cloruro de níquel(ll) (0.826 g, 3.48 mmoles) en etanol (15 mL) se le agregó NaBH4 (0.658 g, 17.38 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 4 horas y se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x30 mL), se secó sobre MgS(D4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.75 g) en la forma de un sólido color café pálido. LCMS m/z = 342.2 [M + H] + . 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) d ppm 2.85 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
Paso C: Preparación de A/-(4-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il) enilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida.
Una mezcla de 4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) a n i I i n a (50 mg, 0.146 mmoles), ácido 4-((fer-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico (42.0 mg, 0.146 mmoles), HATU (83 mg, 0.219 mmoles) y TEA (0.061 mL, 0.438 mmoles) se tomó en DMF (1 mL) y se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 mL. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación. Al material purificado anterior se le agregó 0.5 mL de HCI 4 M en una solución de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 511.2 [M + H] + .
Paso D: Preparación de /V-(4-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamo¡l)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 426).
A una solución de 4-(aminometil)-/V-(4,5-dicloro-2-(4- (3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (30 mg, 0.059 mmoles) en DMF (1 mL) se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-ilo) (15.03 mg, 0.059 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con piperidin-4-ilmetanol (6.76 mg, 0.059 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. El producto crudo se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título (6.6 mg) como un sólido color blanco. LCMS m/z = 652.6 [M + H]\ Ejemplo 1.434: Preparación de /V-(4-(4-Cloro-5-fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 427).
Paso A: Preparación de 1 -(5-Cloro-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trif luoropropil) iperazina.
Una mezcla de 1 -cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (0.5 g, 2.58 mmoles), 1 -(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (0.518 g, 2.84 mmoles) y TEA (1.080 mL, 7.75 mmoles) en DCM (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución HCI 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 356.2 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 4-Cloro-5-f luoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)anilina.
A una mezcla de 1 -(5-cloro-4-fluoro-2-nitrofenil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina (0.65 g, 1.827 mmoles) y hexahidrato de cloruro de níquel(ll) (0.521 g, 2.193 mmoles) en etanol (15 mL) se le agregó NaBH4 (0.346 g, 9.14 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 4 horas, y posteriormente se extinguió con agua, se extrajo con EtOAc (3 X 30 mL), y se secó sobre MgS04 anhidro. Se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto se utilizó sin purificación adicional. LCMS m/z exacta = 326.3 [M + H] + . 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) d ppm 2.45 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 6.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H).
Paso C: Preparación de 4-(Aminometil)-A/-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -i I )f en ¡ I ) -2 , 3- difluorobenzamida.
Una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)anilina (50 mg, 0.154 mmoles), ácido 4-((fer-butoxicarbonilamino)metil)-2,3-difluorobenzoico (44.1 mg, 0.154 mmoles), HATU (88 mg, 0.230 mmoles) y TEA (64.2 L, 0.461 mmoles) se tomó en DMF (1 mL) y se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas en un frasco de centelleo sellado de 5 mL. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación. Al material purificado anterior se le agregó 0.5 mL de HCI en una solución de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 495.4 [M + H]+.
Paso D: Preparación de A-(4-(4-Cloro-5-fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoro ropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-dif luorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxamida (Compuesto 427).
A una solución de 4-(aminometil)-A/-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (25 mg, 0.051 mmoles) en DMF (1 mL) se le agregó carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo) (12.94 mg, 0.051 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se trató con piperidin-4-ilmetanol (5.82 mg, 0.051 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título (2.9 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 636.8 [M + H] + .
Ejemplo 1.435: Preparación de A/-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-4-((2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)metil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 428).
Se disolvió carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo) (5.91 mg, 0.023 mmoles) en DMF (0.1 ml_). Posteriormente se disolvió el intermediario 3 (10 mg, 0.021 mmoles) en DMF (0.1 ml_) y se agregó a la solución anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó 2-aminoacetato de fer-Butilo (3.3 mg, 0.025 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó HCI (4 M en dioxano) (105 pL, 0.419 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (8.1 mg). LCMS m/z = 560.4 [M + H] + .
Ejemplos 1.436 a 1.439: Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los intermediarios descritos y un método similar al descrito en el Ejemplo 1.435. 1 Compuesto 429: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.66 - 2.77 (m, 3H), 2.79 - 2.96 (m, 3H), 2.98 - 3.25 (m, 5H), 3.24 - 3.34 (m, 5H), 4.93 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.14 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.57 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 4.67 Hz, 1 H). 2 Compuesto 430: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-cí6) d ppm 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 3H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.55 - 3.58 (m, 4H), 3.66 - 3.73 (m, 3H), 4.55 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 9.69 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 10.81 (bs, 1H). 3 Compuesto 431: H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 2.75 - 2.96 (m, 6H), 2.98 - 3.23 (m, 8H), 4.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.22 - 7.31 (m, = 8.72, 2.27 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 4.55 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Preparaciones de Hidratos, Solvatos, Sales y Base Libre de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2- ¡lamino)met¡l)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 170) y Formas Cristalinas de los mismos.
Las preparaciones y análisis de estado sólido se describen más adelante para las siguientes formas de sal y/o cristalinas: (S)-4-((1-am¡no-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; diclorhidrato de (S)-4-(( 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida; hidrato de diclorhidrato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i l)fe ni l)-2,3-dif luorobenzamida ; solvato de canal pequeño de diclorhidrato de (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3, 3, 3-trif I uoropropil)piperazin- 1 - il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (MeOH o agua); solvato de sulfato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fen il)-2 , 3-dif luorobenzamida; y dimesilato de (S)-4-((1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
Ejemplo 2.1: Difracción de rayos X de polvo.
Se recolectaron los datos de la difracción de rayos X de polvo (PXRD) en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical , Inc.) con una fuente de Cu ajustada en 45 kV y 40 mA, radiación Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Las muestras se agregaron al sujetador de muestras y se aplanaron con una espátula y un papel de peso. Con las muestras rotando, se obtuvo el difractómetro de rayos X a través de un escaneo de 2-min en un rango de 5-40°2?. Se observaron los datos de difracción y se analizaron con el Software X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y el Software X'Pert HighScore, versión 1.0b.
Ejemplo 2.2: Calorimetría de Exploración Diferencial Se llevaron a cabo estudios de calorimetría de exploración diferencial (DSC) utilizando un TA Instruments, Q2000 con un rango de calentamiento de 10°C/min. El instrumento se calibró para temperatura y energía utilizando el punto de fusión y entalpia de fusión de un estándar de indio. Los eventos térmicos (desasolvación, fusión, etc.) se evaluaron utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Estructura 4.1.0.16.
Ejemplo 2.3: Análisis Gravimétrico Térmico.
Se llevaron a cabo análisis termogravimétricos (TGA) utilizando un TA Instruments TGA Q5000 en un rango de calentamiento de 10°C/min. El instrumento se calibró utilizando una pesa estándar para el equilibrio, y estándares Alumel y Nickel para el horno (medidas de punto de Curie). Los eventos térmicos tal como pérdida de peso se prepararon utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Estructura 4.1.0.16.
Ejemplo 2.4: Absorción por Humedad Dinámica (DMS).
Se llevó a cabo un estudio de absorción por humedad dinámica (DMS) utilizando un analizador de absorción-humedad dinámica, VTI Corporation, SGA-100. Las muestras se prepararon para análisis DMS colocando de 5 mg a 20 mg de una muestra en un sujetador de muestras pesado. La muestra se colocó en el alambre de colgado de la balanza VTI. Se corrió el paso de secado, normalmente a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 0.5-1% durante 1 hora. La temperatura de isotermo es de 25°C. El porcentaje de humedad relativa definido normalmente fluctúa de 10% RH a 90% RH, con intervalos de 10 a 20% RH. Se requirió un porcentaje de cambio de peso menor a 0.010% en 10 minutos o hasta 2 horas, lo que ocurriera primero, antes de continuar con la siguiente retención de RH. El contenedor de agua de la muestra equilibrada tal como se describió anteriormente, se determinó en cada porcentaje de retención de RH.
Ejemplo 2.5: Preparación de Formas de cristal de (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 170).
Ejemplo 2.5A Se elaboró una muestra agregando 2 equivalentes de NaOH (utilizando NaOH 0.1-N) para neutralizar la sal de diclorhidrato. El pH resultante fue de ~9.8, se aisló en forma de gotas HCI 0.1 N para reducir el pH a un pH final de -8.7. La muestra se dejó en agitación en un bloque Reacti-Therm™. La temperatura del bloque Reacti-Therm™ fue de 27.4°C cuando la muestra se eliminó de la agitación. La filtración de succión se utilizó para aislar el sólido. El sólido posteriormente se enjuagó con agua, aproximadamente 2 veces el volumen original. La muestra se transfirió del filtro a un frasco pesado. La muestra mojada se secó utilizando calentamiento moderado en un bloque Reacti-Therm™, y flujo de aire moderado (temperatura ~30°C) durante 1 a 2 horas. El rendimiento fue de aproximadamente 91%. Este sólido posteriormente se hizo pasta en etanol durante la noche a una temperatura de 27°C. La suspensión se engrosó de modo que se agregara una pequeña cantidad de etanol para ayudar a la transferencia de la suspensión para filtración centrífuga. Una vez aislado el sólido se dejó secar abierto al aire ambiental durante ~30 min antes de correr PXRD.
El difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina del Compuesto 170 tal como se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.5A, se muestra en la figura 7.
El termograma DSC para la forma cristalina del Compuesto 170 tal como se prepara utilizando procedimiento descrito en el Ejemplo 2.5A, se muestra en la figura 8.
Ejemplo 2.5B El Compuesto 170, diclorhidrato (1 g) se pesó en un frasco de vidrio claro 20 ml_. Al frasco se le agregaron 10 ml_ de agua y se vortizó durante 20 segundos dando como resultado una solución clara con un pH de 2.91. Se agregó una solución de NaOH 1.0 N (0.50 ml_) para proporcionar un precipitado sólido color blanco. El pH de la suspensión fue de 3.94. La cantidad adicional de NaOH 1.0 N se agregó hasta que se alcanzó un pH de 12.20, se agregó agua según se necesita para adelgazar la suspensión y facilitar la agitación. En este punto, la base libre sólida se aisló mediante filtración y se lavó con agua DI.
La base libre sólida se agitó durante 2 semanas en acetona, EtOH, MEK, IPA, MeOH o ACN a temperatura ambiente para producir un polimorfo estable a temperatura ambiente.
El difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina del Compuesto 170, tal como se prepara utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.5B, se muestra en la figura 9.
El termograma DSC para la forma cristalina del Compuesto 170 tal como se prepara utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.5B, se muestra en la figura 10.
El perfil de absorción por humedad dinámico (DMS) de la forma cristalina del Compuesto 170, tal como se prepara utilizando un procedimiento descrito en el Ejemplo 2.5B se muestra en la figura 11. Este polimorfo de la base libre es no higroscópico, incrementando únicamente en el -0.1% en peso en la humedad relativa del 90%RH y temperatura de 25°C.
Ejemplo 2.6: Preparación de Diciorhidrato de (S)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trif luoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 170).
La forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1.218.
El difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 12.
El termograma TGA para la forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 13.
El perfil de absorción por humedad dinámico (DMS) para la forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 14.
Ejemplo 2.7: Preparación de Hidrato de Diclorhidrato de (S)-4-((1 -Amino-3-hid oxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida.
Método A El hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170 se elaboró directamente a partir de la base libre mediante formación de sal tal como se muestra más adelante.
Se disolvió el Compuesto 170 (base libre) en acetona ~50 mg/mL. La muestra se calentó a una temperatura de 50°C en un bloque Reacti-Therm™ con agitación y se agregó un equivalente de 1 mol de HCI en un intento para elaborar una sal mono-HCI; el porcentaje de agua por volumen fue del ~4% después de la adición de HCI 2N. La muestra permaneció clara. Se desconectó el calor del Reacti-Therm™, permitiendo que la muestra se enfriara casi a temperatura ambiente con agitación; posteriormente agitando durante la noche la lectura de la temperatura fue de 28.4°C para el bloque Reacti-Therm™. La muestra permaneció clara. Se agregaron gotas de MTBE hasta que la muestra se volvió nebulosa. La muestra se colocó en un refrigerador a una temperatura de 0 a 5°C. Después de 0.5 horas, la muestra se eliminó del refrigerador y se colocó en un placa de agitación y se agitó durante 3 días a temperatura ambiental/placa de agitación. En este momento la temperatura en la placa de agitación fue de 25.1°C y la muestra se recuperó mediante filtración por centrifugación. El sólido se dejó secar abierto al aire durante 4 horas antes de correr PXRD.
Método B También se elaboró la forma del hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170 mediante una pasta de diclorhidrato en sistemas de solvente que tienen una actividad de agua del = 0.75.
El difractogramo de rayos X de polvo para la forma cristalina de hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 5 PXRD.
El termograma TGA para la forma cristalina de hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 16.
El perfil de absorción de humedad dinámico (DMS) para la forma cristalina de hidrato de diclorhidrato del Compuesto 170 se muestra en la figura 17.
Ejemplo 2.8: Preparación de Solvato de Diclorhidrato de (S)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-W-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 170) (MeOH o Agua).
Método A El solvato de diclorhidrato del Compuesto 170 se elaboró directamente de la base libre mediante formación de sal tal como se describe más adelante.
Se disolvió el Compuesto 170 (base libre) en acetona en ~50 mg/mL. La muestra se calentó a una temperatura de 50°C en un bloque Reacti-Therm™ con agitación y se agregaron equivalentes de HCI de 2 moles; el porcentaje de agua fue de -4% después de la adición de HCI 4 N. La muestra mostró precipitación inmediata. Se desconectó el calor del bloque Reacti-Therm™; la muestra se dejó enfriar cerca de la temperatura ambiente durante la noche con agitación. La lectura de la temperatura fue de 28.4°C en el bloque Reacti-Therm™ al siguiente día. La muestra permaneció como una suspensión. Se agregaron semillas de un lote existente del diclorhidrato del Compuesto 170. No se observó cambio notable en la suspensión después de que se agregaron las semillas. Se agregaron gotas de MTBE y la muestra se colocó en un refrigerador a una temperatura de 0 a 5°C. Después de 0.5 horas, la muestra se eliminó del refrigerador y se colocó en una placa de agitación para agitar durante 3 días a temperatura ambiente. En este momento la temperatura en la placa de agitación fue de 25.1°C y la muestra se recuperó mediante filtración de centrifugación. El sólido se dejó secar abierto al aire durante 4 horas antes de correr PXRD.
Método B También se elaboró el solvato de diclorhidrato del Compuesto 170 mediante una pasta de diclorhidrato en sistemas de solvente que tiene una actividad de agua de ¾0.25. Se puede formar una forma indistinguible mediante PXRD en sistemas de solvente que contienen el ~30% de metanol o más.
El difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina de solvato de diclorhidrato (MeOH o agua) del Compuesto 170 se muestra en la figura 18.
El termograma TGA para la forma cristalina de solvato de diclorhidrato (MeOH o agua) del Compuesto 170 se muestra en la figura 19.
El perfil de absorción por humedad dinámica para la forma cristalina de solvato de diclorhidrato ( eOH o agua) del Compuesto 170 se muestra en la figura 20.
Ejemplo 2.9: Preparación de Solvato de Sulfato de (S)-4-((1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-dif luorobenzamida (Compuesto 170).
Se disolvió el Compuesto 170 (base libre) en acetona en ~55 mg/mL a temperatura ambiente; al término de la disolución, pareció precipitarse una cantidad muy pequeña de sólido floculento. La sal se preparó utilizando un mol de ácido sulfúrico por 1 mol del Compuesto 170. Se utilizaron 2.075M de ácido sulfúrico y la adición se llevó a cabo a temperatura ambiente produciendo una muestra con el ~4.5% v/v de agua. El sólido se precipitó inmediatamente. Se colocó una barra de agitación en un frasco y la muestra se dejó en agitación a una temperatura de 40°C. La observación cercana permitió descubrir que una parte del producto parecía ser una goma pegajosa color amarilla-café o una fase de aceite pegada en el fondo del frasco y un producto suspendido color blanco. La agitación de la muestra continuó durante ~2 horas a una temperatura de 40°C. Se eliminó el calor y la mezcla resultante se agitó durante la noche en un bloque Reacti-Therm™ a una temperatura de 26 a 27°C. Al siguiente día se eliminó la muestra de la agitación y se dejó asentar durante 2 horas. La muestra se filtró mediante centrifugación y el sólido aislado se dejó secar en una banca durante ~3 horas abierta al aire. El producto formó un aglomerado al momento de secarse que se rompió en forma de polvo.
El difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina del solvato de sal de sulfato del Compuesto 170 se muestra en la figura 21.
El termograma TGA de la forma cristalina del solvato de sulfato del Compuesto 170 se muestra en la figura 22.
Ejemplo 2.10: Preparación de Di-Mesilato de (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
Se disolvió el Compuesto 170 (base libre) en acetona en 46 mg/mL a temperatura ambiente. La muestra se colocó en un módulo de agitación de placa caliente en Chemglass™ a una temperatura de 40°C. A la muestra se le agregaron equivalentes de ácido metanosulfónico de 2 moles para permitir una proporción de sal 1:2 (dimesilato). Se observó inmediatamente una precipitación. La muestra se agitó a una temperatura de 40°C durante 30 minutos y posteriormente se movió a un bloque Reacti-Therm™ a una temperatura de 26°C para agitar durante la noche. La muestra se eliminó de la agitación y se centrifugó para aislar el sólido (no filtro). El sobrenadante se eliminó y el producto se enjuagó con acetona pura seguido de centrifugación (no filtro) para recuperar el sólido. El sobrenadante se eliminó y el sólido aislado se dejó secar durante aproximadamente 45 minutos abierto al aire ambiental en la placa caliente Chemglass ajustado a una temperatura de 40°C. El producto aislado fue pobremente cristalino, aunque se maduró por la exposición a alta humedad.
El difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina del dimesilato del Compuesto 170 se muestra en la figura 23.
El termograma TGA de la forma cristalina del dimesilato del Compuesto 170 se muestra en la figura 24.
El perfil de absorción por humedad dinámico de la forma cristalina del dimesilato del Compuesto 170 se muestra en la figura 25.
Ejemplo 3: Ensayos de Señalización de Receptor Mas.
Ejemplo 3.1: Ensayo de Fluorescencia Resuelto con el Tiempo Homogéneo (HTRF®) IP1.
Los receptores Mas humano y de rata fueron expresados ya sea temporal o establemente en células HEK293. Para transfecciones temporales, se transfectaron los receptores Mas de humano o rata en un vector pHM6 en células HEK293 utilizando Lipofectamine® (Invitrogen #18324-012). Las células HEK293 transfectadas con vector pHM6 vacío se utilizaron como un control. Para la generación de líneas celulares estables, se transfectaron plásmidos de expresión de cADN que codifican genes Mas humanos o de rata y los genes neor en I células HEK293 (ATCC# CRL-1573) utilizando Lipofectamine® (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Posteriormente se generaron conjuntos que expresan receptor estable durante 3 semanas mediante técnicas estándar en la 5 presencia de 500 Mg/mL de Geneticin® (Gibco). Los conjuntos estables de receptor individuales se clonaron por dilución utilizando técnicas estándar y los clones se evaluaron en forma comparativa en ensayos de acumulación de fosfato de inositol. Los clones preferidos se depositaron y cultivaron según fue 10 necesario. Las células HEK293 se utilizaron como controles. Se llevó a cabo un Ensayo IP-One HTRF® (Cisbio # 62P1APEJ) de 384 depósitos tal como lo describe el protocolo del fabricante. Las células se plaquearon en células 100,000 por depósito en DMEM de 15 pL (Gibco #11960) y se incubaron en un incubador 15 C02 a una temperatura de 37°C durante 2 horas. Se agregaron a cada depósito 5 µ? de compuestos diluidos en un amortiguador de estimulación 2X más 0.4% BSA (Sigma (#A3059), y también se agregaron estándares IP1 diluidos en serie (Cisbio #62IP1CDA) a los depósitos correspondientes en 20 este paso. Después de que las células se incubaran durante 4 horas en un incubador C02 a una temperatura de 37°C, se agregaron en secuencias anticuerpos monoclonales a nti- 1 P 1 etiquetados-d2 y etiquetados con criptato en amortiguador de lisis en 10 µ? por depósito y las placas de ensayo se 25 mantuvieron en la oscuridad a temperatura ambiente durante la noche. Las medidas ratiométricas de la emisión de fluorescencia en 665 nm y 620 nm fueron obtenidas utilizando el fluorómetro Pherastar (BMG Labtech). Los niveles IP1 en cada depósito se calcularon de acuerdo con las curvas estándar en cada placa. Los valores IC50 se obtuvieron ajustando los datos a un programa de ajuste de curva no lineal (GraphPad Software, Inc., La Jolla CA).
Los valores IC5o observados para diversos compuestos de la presente invención en el receptor Mas de rata se describen en la tabla B.1.
TABLA B.1 (Receptor Mas de Rata) Los compuestos 1 a 481 se probaron y observó que tienen valores IC50 en el ensayo IP1 HTRF® de rata que fluctúan de aproximadamente 100 µ? hasta aproximadamente 2 nM (los Compuestos 2, 8, 32, 33, 44, 72, 199, 383, 384, y 442 a 481 no fueron probados).
Los valores IC50 observados para los diversos compuestos de la presente invención en el receptor Mas humano se describen en la tabla B.2.
TABLA B.2. (Receptor Mas Humano) Se probaron un total de 140 compuestos y se observó que tienen valores IC50 en el ensayo IP1 HTRF® humano que fluctúan de aproximadamente 100 µ? hasta aproximadamente 3 nM (no se probaron los Compuestos 8, 10, 14 a 24, 27 a 55, 57 a 75, 77 a 166, 172 a 177, 179 a 183, 190 a 199, 205 a 206, 208 a 225, 228 a 230, 233, 236 a 248, 251 a 255, 261 a 263, 265, 267 a 269, 274 a 276, 278, 279, 285, 289, 302, 304, 305, 309, 321, 323 a 325, 327, 328, 331 a 350, 353, 355 a 380, 383, 384, 386, 387, 389, 390, 398, 402 a 405, 411, 417, 418, 422, 423, 433, 434, y 441 a 481).
Ejemplo 3.2: Ensayo HTRF® IP-Uno de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo Homogénea (Cisbio).
Muchos GPCRs tienen la capacidad de acoplarse en forma constitutiva a su proteína G preferida en la ausencia de ligando. Para determinar si el receptor Mas tiene actividad de acoplamiento de proteína G constitutivo, el receptor Mas de humano o rata se expresó en las células HEK293 mediante transfección temporal. Un anticuerpo para la etiqueta de epítope de hemaglutinina (HA) en la construcción de expresión Mas se utilizó para confirmar la expresión mediante cítometría de flujo 48 horas después de la transfección (datos no mostrados). El acoplamiento Gq en estas células se midió mediante ensayos IP-uno HTRF®. La expresión ya sea del receptor Mas humano o Mas de rata en células HEK293 dio como resultado un incremento significativo en la acumulación IP1 en comparación con las células transfectadas con vector vacío (figura 30), lo que indica el acoplamiento Gq constitutivo del receptor. Se observaron resultados similares cuando se transfectaron ortólogos Mas de perro y cerdo en células HEK293.
El acoplamiento Gq constitutivo del receptor Mas proporcionó una señal de ensayo adecuada con la cual clasificar bibliotecas de molécula pequeña para moduladores del receptor Mas. Este ensayo tuvo la capacidad de identificar y optimizar tanto agonistas como agonistas inversos para el receptor Mas. El agonismo Gq funcional y el agonismo inverso para los compuestos representativos (agonista AR234960 y agonista AR244555 inverso) se demostró en células HEK que expresan en forma estable receptor Mas ya sea de humano o rata (figura 31 y figura 32, y TABLA C). Se detectaron efectos de estos compuestos en las células HEK293 de control.
TABLA C: Síntesis de Datos IC5o de Ensayo IP Los valores son promedios ± SEM Ejemplo 3.3: Ensayo cAMP La acumulación cAMP en células HEK293 que expresan en forma estable receptores Mas de humano o rata se determinó mediante el ensayo de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo Homogénea cAMP Dynam¡c2 de 384 depósitos (HTRF®) (CisBio Cat# 62AM4PEB) siguiendo el protocolo del fabricante. En síntesis, las células se revistieron en 30,000 o 1000 células por depósito en un amortiguador de estimulación de 5 µ?_ (PBS que contiene 500 µ? IBMX y 0.1% de albúmina de suero de bovino), 5 pL de compuestos Mas diluidos en PBS se agregaron a cada depósito y también se agregaron estándares cAMP diluidos en serie a los depósitos correspondientes en este paso. Para detectar las actividades acopladas por G¡, se incluyó 10 µ? de forscolina con los compuestos para una concentración final de 5 µ? en el paso de estimulación. Se agregaron a las células en secuencia después de 1 hora de estimulación a temperatura ambiente, se agregó conjugado de criptato cAMP etiquetado-d2 y anti-cAMP en amortiguador de detección (incluido en el equipo) en 5 µ I por depósito. Las placas se incubaron durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Las medidas ratiométricas de emisión de fluorescencia en 665 nm y 620nm se obtuvieron mediante el fluorómetro Pherastar (BMG Labtech) y los niveles cAMP en cada depósito se calcularon de acuerdo con las curvas estándar en cada placa. Los valores IC50 se obtuvieron ajustando datos a un programa de ajuste de curva no lineal (GraphPad Software, Inc., La Jolla CA).
RESULTADOS: No hubo acoplamiento constitutivo detectable para Gs o G¡ en células que expresan en forma estable el receptor Mas de humano o masa. Además, no se detectó la activación de la trayectoria Gs/cAMP a través de cualquiera de los agonistas de receptor Mas propuestos. Sin embargo, aunque no fue evidente señalización Mas-Gi constitutiva en nuestros ensayos cAMP, el agonista Mas AR234960 tuvo la capacidad de estimular la actividad Mas-G¡ dando como resultado una reducción dependiente de la dosis en niveles cAMP estimulados por forscolina (figura 33).
TABLA D: Síntesis de Datos IC50 de Ensayo cAMP Los valores son ± SEM; NR = No Repuesta Ejemplo 3.4: Medidas Ca2+ mediante Ensayo de Lector de Placa de Generación de Imágenes Fluorométricas (FLIPR) Las células HEK293 que expresan establemente receptores Mas humanos se monitorearon con respecto a cambios en Ca2+ intracelular utilizando un FLIPR-384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se sembraron en placas de 384 depósitos de base clara con paredes negras en una densidad de 2 x 104 células por depósito y se incubaron con Solución de Sal Equilibrada de Hank (HBSS) que contiene 20 mM de HEPES pH 7.4, 2 µ? de tinta de Calcio 3 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) y 2.5 mM de probenecid a una temperatura de 37°C durante 60 minutos. Las células se lavaron con HBSS que contiene 20 mM de HEPES, pH 7.4 y 2.5 mM de probenecid y las placas se colocaron posteriormente en un instrumento FLIPR para monitorear la fluorescencia celular antes y después de la adición de los agonistas en diferentes concentraciones.
RESULTADO: Ya que la activación GPCR de la trayectoria Gq-PLC normalmente da como resultado calcio intracelular incrementado, se midió Ca2+ en células HEK293 que expresan establemente el receptor Mas humano. En forma consistente con su efecto en la acumulación de fosfato de inositol, AR234960 provocó un incremento significativo en Ca2+ intracelular en una forma dependiente de la dosis que verifica en forma adicional que Mas activa la trayectoria Gq-PLC-Ca2+ de corriente descendente.
Ejemplo 4: Efecto de Compuestos en Lesión por Reperfusión/Isquemia del Miocardio (l/R).
Animales: Se alojaron ratas Sprague-Dawley (220 - 260 g) (Charles River) cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (68°F - 72°F) (20°C - 22°C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h con acceso libre a agua y alimentos.
Inducción de lesión l/R del miocardio: Las ratas adultas se anestesiaron con pentobarbital de sodio (50 mg/kg i.p.) y se colocaron en una posición supina en una estructura de cirugía con una almohadilla de calentamiento (37°C) debajo. Las ratas fueron traqueostomizadas y se ventilaron con un ventilador de animal pequeño SAR-830 (Modelo 683, Harvard Apparatus) para proporcionar aire ambiental en un volumen tidal de 2.5 mL/carrera y un rango de 70 carrera/minuto. Se colocaron catéteres de polietileno en la arteria carótida interna derecha y la vena yugular externa para medir la presión sanguínea arterial promedio y la infusión de fármaco o vehículo, respectivamente.
Se produjo la lesión l/R del miocardio como se indica a continuación. Se llevó a cabo una toracotomía izquierda aproximadamente 20 mm del esternón para exponer el corazón en el quinto espacio intercostal. Se eliminó el pericardio, y se movió el apéndice auricular izquierda para revelar la ubicación de la arteria coronaria izquierda. Se colocó una ligadura (6-0 proleno), junto con un oclusor de trampa alrededor de la arteria coronaria izquierda cerca del lugar de origen. Después de la preparación quirúrgica, la rata se dejó estabilizar durante 15 minutos. Se produjo isquemia de miocardio regional mediante atado de la ligadura reversible colocada anteriormente alrededor de la arteria coronaria para ocluir completamente el vaso. Los animales operados en forma simulada pasaron por los mismos procedimientos quirúrgicos pero sin ligadura de la arteria coronaria. La ligadura se desató después de 30 minutos, y el miocardio isquémico se reperfusionó durante 2 horas.
Los animales se dividieron en forma aleatoria en los siguientes 4 grupos: (1 a 3) dosis baja, media y alta del Compuesto 170 administrada mediante infusión i.v. continua comenzando 30 minutos antes de la ligadura de arteria coronaria (n = 6 por dosis) y (4) 20% HPBCD (vehículo, hidroxipropil^-ciclodextrina) administrada mediante infusión i.v. comenzando 30 minutos antes de la ligadura de arteria coronaria (n = 6). Todos los corazones de rata descritos anteriormente se utilizaron para el cálculo del tamaño de infarto del miocardio (ver más adelante). La presión arterial promedio se midió después de estabilización y justo antes de la infusión del fármaco (línea de base) y nuevamente después de 25 minutos de la infusión de fármaco o vehículo, antes de la ligadura de arteria coronaria.
Medida de tamaño del infarto: Después del tratamiento de isquemia y reperfusión, se volvió a ocluir la arteria coronaria izquierda y se administró tinta azul de Evans al 5% (1 ml_) a la circulación mediante cánula yugular y se dejó perfusionar las partes no isquémicas del corazón. El miocardio no manchado con la tinta azul de Evans representa el área de isquemia en riesgo (AAR). Con el área en riesgo, se midió la lesión isquémica (infarto) mediante manchado TTC y se expresó como el tamaño del infarto del miocardio. En síntesis, se cortó todo el corazón, se enjuagó la tinta azul de Evans en exceso, se cortó el tejido auricular y se rebanó en forma transversal en secciones con 2 mm de grosor. Estas rebanadas se incubaron en una solución al 1% de TTC durante 12 minutos para manchar de color rojo ladrillo el miocardio viable. Las muestras se fijaron posteriormente en una solución de formalina al 10% durante 24 horas y ambos lados de cada rebanada fueron fotografiados con una cámara Olympus OM2 utilizando macrolentes de 90-mm y un teleconvertidor de 2x. El área en riesgo isquémica (no manchada por la tinta azul de Evans) y el área infartada (no manchada por TTC) se señalaron en cada fotografía y se midieron mediante planimetría. El área de cada región se promedió a partir de las fotografías de cada lado de cada rebanada. Se expresó el tamaño de infarto como porcentaje de área isquémica en riesgo.
Tratamiento con fármaco: Las ratas se dosificaron i.v. mediante cánula yugular con compuesto de vehículo o prueba en una administración de bolo simple (dosis de carga) seguido inmediatamente de infusión i.v. continua utilizando un Harvard Apparatus 11+ bomba de jeringa en un rango de flujo de 1 mL/kg/h. Se dosificó el compuesto 170 en 0.626 mg/kg (carga) + 0.164 mg/kg/h (dosis baja), 1.878 mg/kg (carga) + 0.492 mg/kg/h (dosis media), y 6.26 mg/kg (carga) + 1.64 mg/kg/h (dosis alta).
Resultados: En la figura 5 se muestra un ejemplo de un compuesto de la presente invención probado en este ensayo. En este ejemplo, el Compuesto 170 en dosis tanto media como alta se encontró que proporciona protección contra lesión por reperfusión-isquemia en corazones de rata tal como se muestra a través de una disminución significativa en el tamaño de infarto del miocardio después de reperfusión en comparación con tratamiento con vehículo. Además tal como se muestra en la figura 6, el Compuesto 170, en las tres dosis probadas (es decir, baja, media y alta) no tuvo efecto significativo en la presión sanguínea arterial promedio (MAP) en comparación con el tratamiento con vehículo.
Ejemplo 5: La Inhibición de la Señalización de Proteína G Mas Mejoró el Flujo Coronario, Reduce el Tamaño del Infarto del Miocardio y Proporciona Cardioprotección - Expresión Mas en Corazón.
Ejemplo 5.1: Clonación de Genes Mas de Humano y Rata. El cADN de los genes Mas de humano y rata se obtuvieron mediante PCR utilizando ADN genómico como plantilla. Se utilizó lo siguiente como ajustes de cebador: 5'-TGGATGGGTCAAACGTGAC ATCATT-3' (cebador de sentido Mas humano); S'-CGCGGATCCTCAGACGACAGTCTCAACTGTGACC-S' (cebador antisentido Mas humano); 5'-ACC AAGCTTGGACCAATCAAATATGAC ATCCTTTG-3' (cebador sentido Mas de rata); y 5'-CAAGAATTC AGACCACAGTCTC AATGG ATAC A-3' (cebador antisentido Mas de rata).
Se llevó a cabo PCR utilizando polimerasa Pfu (Stratagene, San Diego, CA) con el sistema de amortiguador proporcionado por el fabricante mas 10% de DMSO, 2.5 µ? de cada cebador, y 300 µ? de cada uno de los cuatro nucleótidos. Después de la desnaturalización inicial a una temperatura de 95°C durante 4 minutos, se llevaron a cabo 30 ciclos de 95°C durante 40 segundos, 60°C durante 50 segundos, 72°C durante 1 minuto 40 segundos, lo cual estuvo seguido de una extensión final a una temperatura de 72°C durante 7 minutos. El fragmento PCR Mas humano de 986 pb se digirió con BamHI, y se clonó en sitios HindIII (5') - BamHI(3') romos de vector de expresión pHM6 (Invitrogen, Carlsbad, CA), en tanto que el fragmento PCR Mas de rata de 988 pb se clonó en sitios HindIII (5') - EcoRI (3') de pHM6 después de la digestión con HindIII y EcoRI.
Ejemplo 5.2: Químicos. El agonista Mas (AR234960, 1- ((4-(3-fluorofenil)-1 - (2-metoxi-4-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-il)metil)-4-(piridin-2-il)piperazina) y el agonista inverso (AR244555, (1 *-(but-3-enil)-1 ,2-dihidro-5-cloro-1 -(2,6-difluoro-benzoil)-espiro[3/-/-indol-3,4'-piperidina], ver Publicación de Patente WO2005/063745A2, Compuesto 359) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para ensayos in vitro y ex vivo y en 20% hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBC) para experimentos in vivo.
Agonista Mas (AR234960) Agonista Inverso Mas (AR244555) Se disolvió el inhibidor PLC U-73122 (1-(6-((8/?,9S, 3S,14S,17S)-3-metoxi- 13-metil-7,8,9,11 ,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilamino)hexil)-1H-pirrol-2,5-diona) en Ejemplo 5.3: Animales. Se compraron ratas Sprague-Dawley macho (270 a 330 g) en Harían. Se compró la línea de ratón de eliminación Mas en Deltagen (San Mateo, CA) y se llevó a cabo la confirmación de la eliminación de mARN Mas mediante RT-PCR utilizando los cebadores específicos del gen Mas (sentido: TCCCTTGCTGAAGAGAAAGC ; antisentido: ATCTTTGAAAGCCCTGGTCA). Todos los animales se alojaron en jaulas estándar y se mantuvieron a una temperatura de 25 ± 1°C bajo ciclos de luz y oscuridad de 12 horas. Los animales se alimentaron con dieta y agua estándar ad libitum.
Ejemplo 5.4: Preparación de construcciones adenovirales e infección adenoviral de cardiomiocitos cultivados. Se prepararon construcciones adenovirales de plásmidos de expresión que codifican ß-galactosidasa (AdLacZ, como un control) o receptor Mas humano tipo silvestre (AdMas). Se generaron adenovirus recombinantes en forma homologa mediante Qbiogene (Carlsbad, CA). Se compraron miocitos ventriculares de rata neonatales (NRVMs) en Cell Applications, Inc. (San Diego, CA) y se revistieron durante la noche en medio que contiene suero en una densidad de 0.3 x 106 células por depósito en placas de 24 depósitos para ensayos de fosfato de inositol o en una densidad de 0.25 x 106 células por depósito en correderas de cámara de 2 depósitos para inmunohistoquímica. Después del cultivo durante la noche, las células se lavaron y el medio se reemplazó con medio libre de suero suplementado con insulina/transferrina/selenio (ITS, Sigma). Las se infectaron durante 6 horas con adenovirus AdLacZ o AdMas (1000 partículas virales/célula). Utilizando el adenovirus de control que codifica "LacZ" (AdLacZ) y manchado de ß-galactosidasa de miocitos infectados con AdLacZ, se determinó que un titulador viral de 100 partículas virales por célula da como resultado casi el 100% de eficiencia de infección sin citotoxicidad . Las células se lavaron subsecuentemente y se mantuvieron en medio libre de suero con suplementos para ensayo de fosfato de inositol o manchado inmunohistoquímico.
Ejemplo 5.5: Análisis de Expresión Mas en Corazón de Rata y Humano Ejemplo 5.5A: Inmunohistoquímica en Miocitos Ventriculares de Rata Neonatales (NRVMs). Se revistieron NRVMs en correderas de cámara de 2 depósitos y se infectaron con adenovirus tal como se describió anteriormente. Seis horas después de la infección de adenovirus, las células se lavaron y posteriormente se incubaron ya sea con vehículo o con el agonista inverso Mas AR244555 en 10 µ? durante otras 42 horas. Las células se fijaron posteriormente en 3.7% de formaldehído, se lavaron con PBS, se permeabilizaron con 0.3% de Tritón X-100 en PBS y se bloquearon con 10% de suero de cabra normal en PBS. Se mancharon sarcómeros de miocito (F-actina) con rodamina-faloidina (Molecular Probes) y se visualizaron en un microscopio de fluorescencia Zeiss. Se cuantificó el tamaño celular mediante planimetría digital utilizando Adobe Photoshop.
Ejemplo 5.5B: Aislamiento de ARN y transcripción inversa semicuantitativa (RT) PCR. Se preparó el ARN total a partir de tejidos ventriculares y auriculares de rata utilizando el reactivo TRIzol® (Invitrogen). Se llevó a cabo síntesis de cADN de primera hebra utilizando el Sistema Superscript III First-Strand Synthesis (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El RT-PCR semicuantitativo para la expresión de Mas de rata (y deshidrogenase de gliceraldehído-3-fosfato (GAPDH) como un control) se llevó a cabo utilizando Platinum® PCR Super Mix (Invitrogen). Los cebadores utilizados para Mas de ratas son como se indican a continuación: sentido: GTCGGGCGGTC ATCATCTTC ATA; y antisentido: ACTCCCCCTGCGGTCCTCA.
Se llevó a cabo RT-PCR semicuantitativo para expresión mARN de receptor Mas humano en un panel de cADN cardiovascular humano (AMS Biotechnolog ) utilizando actina como un control. Las secuencias de cebador Mas de humano fueron: sentido: ACGGGCCTCTATCTGCTG ACG; y antisentido: AAGGGTTGGCGCTACTGTTGATT.
Ejemplo 5.5C: Inmunohistoquímica. Se crioseccionaron tejidos de corazón congelados en forma instantánea de ratas macho Sprague-Dawley con un grosor de 8 µ?? y se almacenaron a una temperatura de -80°C. Las secciones se eliminaron del congelador y se dejaron llegar a temperatura ambiente. Las secciones se fijaron con acetona fría, se lavaron con PBS, y se bloquearon con 10% de suero de cabra normal en PBS que contiene 0.2% Tween (PBST). Se incubaron las secciones con el anticuerpo Mas de conejo primario (Novus Biologicals) diluido 1:100 en PBST que contiene 1% de BSA durante la noche a una temperatura de 4°C. La mitad de la solución del anticuerpo primario se absorbió previamente durante 30 minutos a temperatura ambiente con 10 pg/mL de péptido de bloqueo Mas (final) (Novus Biologicals) y se aplicó a las secciones de control que se incubaron que se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C. Las secciones se lavaron tres veces con PBST y posteriormente se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con una solución de anticuerpo secundaria compuesta de anticuerpo anticonejo de cabra Rojo Texas diluido 1:100 en PBST que contiene 1% BSA. Posteriormente las secciones se lavaron con PBS y se montaron en correderas de vidrio utilizando un reactivo antidesvanecimiento suplementado con 4\6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; Invitrogen). Para experimentos de comanchado, las secciones se mancharon en forma concurrente con anticuerpo Mas y un anticuerpo de actina de músculo a-liso conjugado con (Sigma) o un anticuerpo de Factor Willbrand anti-Von de ratón (VWF) (LifeSpan Biosciences). Se llevó a cabo el análisis de inmunofluorescencia utilizando un microscopio de fluorescencia Zeiss.
También se utilizaron secciones de corazón ventricular izquierdo humano (AMS Biotechnology) para detección inmunohistoquímica utilizando el equipo de substrato DAB (Abeam). En síntesis, las secciones se fijaron con acetona, se lavaron con PBS, y se bloquearon con suero de cabra normal al 10% en PBST. Las secciones se incubaron con anticuerpo Mas primario diluido 1:100 en PBST que contiene 1% BSA o una solución de anticuerpo Mas primaria absorbida previamente con péptido de bloqueo. Las secciones se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C y posteriormente se lavaron tres veces con PBST. Las secciones se incubaron durante 15 minutos en 0.3% de H202/PBS y se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con una solución de anticuerpo secundaria compuesta de anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con HRP diluido 1:1000 en PBST que contiene 1% BSA. Después de lavarse con PBS, las secciones se mancharon con Chromagen (Abeam) durante 10 minutos y se contramancharon con hematoxilina durante 1 minuto. Posteriormente las secciones se lavaron con PBS y se deshidrataron con etanol antes del montaje, y se aplicó un medio y una corredera de cubierta. Se llevó a cabo el análisis de inmunofluorescencia en un microscopio de fluorescencia Zeiss.
RESULTADOS: Se reportó proteína y mARN más expresada en corazón y cardiomiocitos de rata (Tallant et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 289: H 1560-H 1566 (2005)). Para confirmar esto, se llevaron a cabo experimentos de RT-PCR y de manchado inmunohistoquímico. RT-PCR en corazón de rata reveló la expresión de mARN en todas las cámaras (figura 26). La expresión de la proteína Mas se evaluó en el ventrículo izquierdo de rata mediante manchado inmunohistoquímico. La expresión de proteína Mas se detectó en cardiomiocitos y arterias coronarias del corazón de rata. Como un control para confirmar que el manchado fue específico de Mas, la solución de anticuerpo se absorbió previamente con una concentración molar igual del péptido inmunogénico correspondiente antes de incubar con secciones de corazón. La cantidad de manchado se redujo sustancialmente con preabsorción, verificando que el anticuerpo reconociera específicamente el epítope Mas correcto. Para aclarar cuales tipos celulares expresaron proteína Mas en arterias coronarias, se mancharon en conjunto secciones de ventrículo izquierdo en forma concurrente con anticuerpos para Mas y actina de músculo a-liso (un marcador para células del músculo liso) o con anticuerpos para Mas y Factor von Willibrand (un marcador para células endoteliales). La expresión de proteína Mas se traslapada con los marcadores tanto para células de músculo liso como células endoteliales que indica Mas, se expresó en ambos tipos celulares (figura 27).
El patrón de expresión del receptor Mas en corazón de humano también fue revisado. El análisis RT-PCR con cebador específicos de receptor Mas humano en un panel de cADN cardiovascular humano demostró que la transcripción de mARN Mas fue detectada en las cuatro cámaras del corazón humano, en tanto que no se detectó en la placenta utilizando los mismos cebadores (figura 28). El manchado inmunohistoquímico en secciones ventriculares izquierdas humanas utilizando un anticuerpo específico Mas reveló la expresión de proteína Mas tanto en cardiomiocitos como arterias coronarias (figura 29, panel A). La especificidad del anticuerpo (figura 29, Panel B). La especificidad del anticuerpo Mas se verificó en experimentos de control en donde se redujo el manchado mediante preincubación del anticuerpo con el péptido de bloqueo antes de la incubación con secciones de tejido (figura 29, Paneles C y D).
Ejemplo 5.6: Tamaño de Infarto Disminuido en Ratones Mas' ' después de Lesión por Reperfusión/Isquemia Ejemplo 5.6A: Modelo de ligadura de arteria coronaria: Se llevó a cabo oclusión y reperfusión de la arteria coronaria en ratones de eliminación Mas macho (Mas"'") y controles tipo natural (Mas+/+) o en ratas Sprague-Dawley macho tal como se reportó previamente (Means et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292: H2944-H2951 (2007)). En síntesis, los ratones o ratas fueron anestesiados con una inyección intraperitoneal de pentobarbital (70 mg/kg) y se colocaron en posición supina bajo control de temperatura corporal. Cada animal se intubó en forma endotraqueal y se ventiló con un volumen tidal de 0.8 mL en un rango de 120 carreras/minuto (ratones) o 2.5 mL en un rango de 70 carreras/minuto (ratas) utilizando un respirador de roedor (Harvard Apparatus). Después de la toracotomía izquierda, se pasó una cintura quirúrgica de 8-0 (ratones) o 7-0 (ratas) debajo de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) en una posición 2 mm desde la punta de la aurícula izquierda utilizando la ayuda de un esteroscopio (Nikon). Se colocó tubería PE-10 (1 a 2 mm de longitud) a lo largo del vaso como un colchón y se aseguró alrededor de la tubería para ocluir la LAD. Para los animales de control operados en forma simulada, el procedimiento se llevó a cabo tal como se describió anteriormente, excepto que la sutura no se aseguró alrededor de la LAD para ocluir el vaso. Se verificó la isquemia del miocardio blanqueando el ventrículo izquierdo (LV) y mediante cambio en electrocardiograma. Para inducir la isquemia/lesión por reperfusión y determinar el tamaño del infarto, se ocluyó la LAD durante 30 minutos y posteriormente el corazón se reperfusionó durante 2 horas. En experimentos que utilizan ratas con un agonista inverso Mas, se inyectaron vehículo (20% HPBCD) o agonista inverso Mas (10 mg/kg) como un bolo a través de la vena yugular ya sea 10 minutos antes de la isquemia o 3 minutos antes de la reperfusión.
Ejemplo 5.6B: Evaluación de área LV en riesgo y tamaño del infarto. Para estudios agudos, después de 2 horas de reperfusión, la LAD se volvió a ocluir y se inyectó 5% de tinta azul de Evans en la cavidad LV con una aguja calibre 27 para definir la zona no isquémica (área azul). El corazón se extirpó inmediatamente y se enjuagó en solución salina para eliminar la tinta en exceso, y la cavidad LV se cortó en forma transversal en cinco rebanadas de grosor igual. Estas muestras fueron incubadas en amortiguador tris-HCI que contiene 1% de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) (pH 7.8) a una temperatura de 37°C durante 2x10 minutos para manchar el miocardio viable (área roja). El área no manchada (blanca) dentro del área rojo definió el área infartada. El área en riesgo (AAR, por ejemplo en el área isquémica se definió como el tejido necrótico infartado color blanco más el tejido salvado viable color rojo. Cada rebanada fue fotografiada en ambos lados utilizando un microscopio equipado con una cámara digital de alta resolución. El área AAR, área infartada y el área LV total se midieron mediante planimetría digital utilizando Adobe Photoshop. Se expresó el tamaño del infarto como un porcentaje del área en riesgo. Para estudios a largo plazo, después de medir las hemodinámicas cardiovasculares (ver más adelante), se cortó LV transversalmente en cinco rebanadas de grosor igual y las secciones se mancharon con la solución TTC. El tamaño del infarto se expresó como una proporción del área infartada con respecto al área LV total.
RESULTADOS: Tamaño de infarto disminuido en ratones Mas '' después de isquemia/lesión por reperfusión: Para determinar si la activación de receptor Mas debe contribuir a isquemia/lesión por reperfusión in vivo, se compararon ratones Mas* + con Mas"'" utilizando un modelo bien establecido de isquemia/lesión por reperfusión del miocardio regional. El tamaño del infarto del miocardio se midió en corazones expuestos a 30 minutos de la oclusión de la coronaria descendente anterior izquierda seguido de 2 horas de reperfusión. El tamaño del infarto, expresado como un porcentaje del área en riesgo, se disminuye significativamente en ratones Mas"'" (34%) en comparación con ratones Mas"'" (47%) (figura 37). Por lo tanto, la extirpación genética del receptor Mas proporciona protección contra isquemia/lesión por reperfusión in vivo en los ratones.
Reducción de isquemia/lesión por reperfusión del miocardio mediante inhibición farmacológica de Mas: Se utilizó un método farmacológico para verificar el desempeño de la trayectoria de señalización en Mas-Gq. Ya que la actividad de Mas reducida en ratones Mas"'" dio como resultado infartos más pequeños, el agonista inverso Mas se probó en un modelo de AR244555 de rata in vivo. En estos estudios, se evaluó AR244555 utilizando dos protocolos; 1) administración de bolo i.v., posteriormente 30 minutos de isquemia seguido de 2 horas de reperfusión; y 2) 30 minutos de isquemia posteriormente administración de bolo i.v. durante 3 minutos seguido de 2 horas de reperfusión. El tratamiento AR244555 con agonista inverso Mas redujo el tamaño de infarto en aproximadamente la mitad cuando se comparó con tratamiento de vehículo en ambos protocolos (figura 38). Estos resultados demuestran que el tratamiento con agonista inverso Mas proporciona protección contra isquemia/lesión por reperfusión, y que el fármaco es efectivo cuando se administra ya sea antes de la isquemia o inmediatamente antes de la reperfusión.
Ejemplo 5.7: Medidas de flujo coronario ex vivo. El flujo coronario se midió en ratones Mas"'' y Mas + /+ macho, y en ratas Sprague-Dawley macho utilizando corazones aislados perf usionados con Langendorff. Se colocaron los corazones aislados recientemente en un aparato Langendorff (Harvard Apparatus) y se perfusionaron en una presión constante de 80 mmHg con una solución de amortiguador Krebs-Henseleit modificado (Sigma K3753) y se aerearon con 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono, pH 7.35 a 7.4. La temperatura se mantuvo en 37°C rodeando el corazón con una cámara de vidrio calentada con agua. Se midió el flujo coronario utilizando un sistema de medida de flujo (Harvard Apparatus) que incluyó el medidor de flujo de tiempo de tránsito y una sonda de flujo construida en un bloque adaptador localizado en la puerta de influjo del perfusionado. Los datos se extraen en forma continua utilizando un sistema de adquisición de datos ISOHEART (Harvard Apparatus). Después de un período de equilibrio de 20 minutos, los compuestos Mas se agregaron al depósito del amortiguador de perfusión en la concentración deseada (agonista AR234960 en 1 µ?, o agonista inverso AR244555 en 5 µ?) y el flujo coronario se registró durante 10 minutos.
Para determinar el desempeño de la trayectoria Mas-Gq-PLC en la regulación del flujo coronario, se agregó el agonista inverso Mas AR244555 (5 µ?) o el inhibidor PLC U-73122 (0.5 µ?) al amortiguador de perfusión durante 10 minutos y posteriormente se agregó el agonista AR234960 (1 µ?) al amortiguador de perfusión. El flujo coronario se registró durante otros 10 minutos. Los cambios en el flujo coronario inducidos mediante AR234960 se calcularon como el porcentaje del flujo coronario a los 10 minutos después del tratamiento con AR234960, en forma relativa al flujo coronario medido inmediatamente antes de la adición de AR234960. Este protocolo permitió la medida de la actividad vasoconstrictora transmitida por agonista, y abarcó los cambios en el flujo coronario de línea de base debido al tratamiento de agonista inverso solo.
Para determinar si los cambios inducidos por agonista Mas en el flujo coronario fueron dependientes del endotelio, se midieron las respuestas en los corazones perf usionados de Langendorff después de la eliminación química del endotelio con desoxicolato de sodio. Después de un período de equilibrio de 20 minutos, se agregó desoxicolato de sodio al amortiguador de perfusión en 0.2 mg/mL durante 3 minutos y posteriormente se lavaron durante 10 minutos. Los compuestos Mas se agregaron y se registró el flujo coronario durante 10 minutos. Se utilizó adenosina (1pm), un vasodilatador coronario que dirige el endotelio como un control para verificar la eliminación efectiva del endotelio.
Para experimentos de isquemia-reperfusión, se equilibraron corazones de rata perfusionados Langendorff durante 20 minutos y posteriormente se registró el flujo coronario de línea de base durante 10 minutos. Posteriormente todos los corazones se sometieron durante 30 minutos a isquemia global, deteniendo el flujo de perfusionado, seguido de 30 minutos de reperfusión ya sea con vehículo (0.01% DMSO), agonista Mas AR234960 (1 µ?) o agonista inverso Mas AR244555 (5 µ?) agregado al amortiguador de perfusión. También se registró en forma continua electrocardiografía durante el período de observación a través de electrodos adheridos directamente a la superficie de los ventrículos para detectar las arritmias cardíacas durante reperfusión.
RESULTADOS: Ya que la expresión Mas está enriquecida en arterias coronarias, el experimento se diseña para determinar si el receptor Mas desempeña un papel importante en la regulación de flujo coronario. En corazones perfusionados aislados de ratones de eliminación Mas genéticamente alterados (Mas"'") y tipo silvestre (Mas + +) no hubo diferencias detectables en el flujo coronario en la línea de base (figura 34), o después de la vasoconstricción con Ang II o endotelina-1 (datos no mostrados). Sin embargo, el tratamiento de ratones Mas + + con el agonista Mas AR234960 dio como resultado una reducción significativa (64% de línea de base) en el flujo coronario. Esta respuesta estuvo ausente en corazones Mas '' (figura 34), lo que indica que la disminución transmitida por AR234960 del flujo coronario es dependiente del receptor Mas. También se observó una disminución en el flujo coronario en corazones de rata perfusionados aislados al momento de tratamiento con el agonista AR234960 (figura 35). Además, el agonista inverso de receptor Mas AR244555 originó un incremento moderado pero significativo en el flujo coronario en corazones de rata. El tratamiento previo con el agonista inverso AR244555 evitó la disminución en el flujo coronario originado por el agonista AR234960 (figura 35). Estos datos demuestran que la estimulación con agonista del receptor Mas, origina vasoconstricción, en tanto que el tratamiento con agonista inverso revierte la vasoconstricción y promueve la dilatación de las arterias coronarias.
Para determinar si la disminución inducida por agonista Mas en el flujo coronario fue transmitida por el endotelio o transmitida por el músculo liso, se midió el cambio en el flujo coronario después de tratamiento con desoxicolato de sodio, un químico que elimina la capa endotelial pero deja intacto el músculo liso. Para validar este procedimiento, se utilizó adenosina como un control experimental, ya que se sabe que origina vasodilatación a través de la activación de receptores de adenosina A2 en células endoteliales (de Jong et. al. Pharmacol Ther 87: 141-149 (2000)). El incremento transmitido por adenosina en el flujo coronario se eliminó después de tratamiento con desoxicolato de sodio (datos no mostrados), verificando la eliminación efectiva del endotelio. En contraste, la disminución transmitida por AR234960 en flujo coronario se conservó en corazones con endotelio eliminado, (figura 35), que indican que la vasoconstricción es transmitida a través de receptores Mas en células de músculo liso. Para confirmar el desempeño de la señalización Gq-PLC en la respuesta de vasoconstricción, se trataron corazones de rata aislados con un inhibidor PLC (U-73122) antes del tratamiento con agonista Mas AR234960. La inhibición PLC bloqueó la disminución en flujo coronario originada por AR234960 (figura 35).
Para revisar si la activación Mas debe promover la lesión por reperfusión después de la isquemia, se sometieron corazones de rata perfusionados aislados durante 30 minutos a isquemia global seguido de 30 minutos de reperfusión. Durante la reperfusión, el flujo coronario en las ratas tratadas con vehículo regresó inicialmente a los niveles de preisquemia pero posteriormente disminuyó en forma progresiva (figura 36). El tratamiento con el agonista Mas AR234960 durante la reperfusión, dio como resultado una tendencia hacia un flujo coronario disminuido durante la reperfusión. En contraste, el tratamiento de corazones con el agonista inverso Mas AR244555 durante la reperfusión dio como resultado flujo de coronaria significativamente elevado en todos los puntos de tiempo durante la reperfusión en comparación con los corazones tratados con vehículo. Estos resultados sugieren que en corazones de rata perfusionados aislados, la actividad de receptor Mas origina flujo de coronaria disminuido durante reperfusión después de isquemia, y que la inhibición de Mas durante reperfusión puede incrementar significativamente el flujo de coronaria bajo estas condiciones.
Se registró en forma continua la electrocardiografía durante el período de observación para detectar arritmias cardíacas durante la reperfusión. Dos de seis corazones (33.3%) en el grupo de vehículo presentaron arritmias ventriculares prolongadas (>10 min), principalmente fibrilación ventricular durante la reperfusión. La frecuencia de las arritmias incrementó en tres de los siete corazones (42.9%) con tratamiento con agonista Mas AR234960. En contraste, no se observaron arritmias en los seis corazones tratados con el agonista inverso Mas AR244555 durante la reperfusión.
Ejemplo 5.8: Análisis Estadístico. Todos los datos se reportaron como un promedio ± SEM. La significancia estadística entre dos grupos fue determinada utilizando la prueba-r dispareja o utilizando ANOVA de una vía seguido de prueba post-hoc Tukey para tres o más grupos. Un valor p de <0.05 se consideró estadísticamente significativo.
Ejemplo 6: La Expresión de Mas se activa en Macrófagos de Ratón Peritoneal Provocados por Tioglucolato Después de Estímulo LPS Animales: Se alojaron ratones macho C57BL6 [25-30g] (Charles River Laboratories) tres por jaula y se mantuvieron en una habitación con humedad controlada durante ciclos de luz/oscuridad de 12:12 horas. Todos los estudios en animales se llevaron a cabo de acuerdo con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) publicado por National Academy of Sciences (1996). Todos los protocolos de estudio fueron revisados y aprobados por Arena Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee (Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Arena Farmacéuticas) (IACUC). Se proporcionó agua y dieta estándar ad libitum.
Preparación de macrófagos Peritoneales de Tioglucolato: Los ratones se inyectaron en forma intraperitoneal, con 5% de 3% (p/v) de medio de tioglicolato de Brewers (Difco; esterilizada mediante autoclave). Aproximadamente 5 días, los macrófagos se recolectaron de la cavidad peritoneal de animales eutanizados inyectando la cavidad intacta con aproximadamente 5 mL enfriado con hielo RPMI 1640 ( + 10% de suero de becerro fetal; PSN). Posteriormente los macrófagos peritoneales se recolectaron mediante giros en 400 x g a una temperatura de 4°C durante 5 minutos. Posteriormente las células se sembraron en placas de 6 depósitos en 1.7 x 106 células/ml (2 mL por placa) en medio RPMI y se incubaron durante la noche en condiciones 5% C02, 37°C.
Tratamiento de macrófagos con LPS: Después del revestimiento, durante la noche, los macrófagos ya sea se dejaron en el medio, o se trataron con 1pg/ml de lipopolisacárido (LPS; SigmaAldrich) durante 30, 60, 90, 120, 180, 240 o 360 minutos antes de recolectarse en TRIzol® (Invitrogen). El mARN se preparó utilizando el método de extracción de cloroformo de fenol y se transcribió en forma inversa el mARN en cADN para análisis qPCR. Se llevó a cabo qPCR para receptor Mas y TNFa y se normalizaron contra el gen de mantenimiento, beta actina.
Ratón TNFa (f) 5-C ACCGTCAGCCATTTGC-3' Ratón TNFa (r) 5'TTGACGGC AGAG AGG AGGTT-3' Ratón TNFa (sonda) 6FAM-ATCTC ATACC AGGAG AAAG-MGBNFQ Ratón de beta-actina (f) 5'-TCCTGGCCTCACTGTCCAC-3' Ratón de beta actina (r) 5'-GGGCCGGACTCATCGTACT-3* Ratón sonda de beta actina VIC- CTGCTTGCTGATCC AC ATCTGCTGG Se detectó la expresión de gen Mas 1 utilizando el conjunto de cebador/sonda Mm00434823 (Life technologies).
Resultados: Los experimentos por triplicado combinados muestran que existe una expresión de línea de base del receptor Mas que se eleva en 1 hora después del estímulo LPS. En forma notable, la expresión Mas se correlaciona con la expresión TNFa. Este experimento muestra que el receptor Mas se activa en macrófagos en respuesta a la endotoxina LPS; ver figura 39 y figura 40.
Ejemplo 7: Los Agonistas Inversos de Receptor Mas Suprimen la Expresión TNFa inducida por LPS en ratones.
La administración sistémica de endotoxina, tal como lipopolisacárido (LPS) es un modelo de animal común para sepsis ya que induce citocinas proinflamatorias, tal como TNFa, lo cual se correlaciona con la severidad de la enfermedad (Rittirsch et. al., J. Leukocyte biology. 81: 137-143 (2007)).
Animales: Ratones macho C57BL6 [25-30g] (Charles River Laboratories) fueron alojados tres por jaula y se mantuvieron en una habitación con humedad controlada con ciclos de luz/oscuridad de 12:12 horas. Todos los estudios en animales se llevaron a cabo de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) publicado por National Academy of Sciences (1996). Todos los protocolos de estudio fueron revisados y aprobados por Arena Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee (Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Arena Farmacéuticas) (IACUC). Se proporcionó agua y dieta estándar ad libitum.
Modelo LPS para inducción de Sepsis: Los ratones se trataron en forma intravenosa ya sea con 20% de DMSO (vehículo), 1, 3 o 10 mg/kg de Compuesto 170 en 20% de DMSO. Alternativamente, los animales se trataron con 1 mg/kg de IB-MECA en 0.1% de DMSO como un control positivo (n = 6 por grupo). 1 hora después de tratamiento con fármacos, los animales recibieron 500 g de LPS en forma intraperitoneal. Los animales se desangraron 75 minutos después de tratamiento LPS y la sangre se atemperó para suero. Se llevó a cabo un ensayo ELISA para TNFa de ratón (Invitrogen) en muestras diluidas 1:50 al siguiente día.
Resultado: La supresión de inducción TNFa con Compuesto 170 fue significativa para controlar los animales tratados con la dosis de 10 y 3 mg/kg. La dosis de 10 mg/kg no fue estadísticamente diferente del control positivo IB-MECA. Este experimento demuestra que los agonistas inversos Mas pueden suprimir TNFa inducido por LPS; ver figura 41.
Ejemplo 8: Los Agonistas Inversos de receptor Mas Suprimen la Hinchazón de Pata en el Modelo de Hinchazón de Pata Inflamatoria Inducido por Carragena.
El modelo de hinchazón de pata inducido por carragena está asociado con niveles elevados de citocinas proinflamatorias, tal como TNFa, que se elevan en 3 inyecciones postcarragena locales (Lorman et al., J. Pain 8(2): 127-36 (2007)).
Animales: Se alojaron ratas Sprague Dawley macho (Harían Laboratories) tres por jaula y se mantuvieron en una habitación con humedad controlada bajo ciclos de luz/oscuridad de 12:12 horas. Todos los estudios de animales se llevaron a cabo de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) publicado por National Academy of Sciences (1996). Todos los protocolos de estudio fueron revisados y aprobados por Arena Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee (Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Arena Farmacéuticas) (IACUC). Se proporcionó agua y dieta estándar ad libitum.
Tratamiento con fármacos: En una forma ciega y aleatorizada, las ratas se dosificaron en forma intraperitoneal con un agonista inverso de receptor Mas (AR305352, N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,6-difluorobenzamida, ver la Publicación de Zhang, T., et. al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 302:H299-H311 , (2012)) en 1, 3 y 10 mg/kg, 20% de HPCD o 2 mg/kg de dexametasona , 30 minutos antes de la inyección de 100 µ? de solución salina o 100pg de ?-carragena en la almohadilla plantar izquierda y derecha de animales anestesiados. La diferencia en el ancho de la almohadilla plantar se midió utilizando un calibrador en 1, 2, 3, 6 y 24 horas después de la inyección.
Resultados: Los experimentos por duplicado con el agonista inverso de receptor Mas, AR305352, demostraron que el tratamiento previo con los agonistas inversos Mas suprimen la inflamación de almohadilla plantar en una forma dependiente de la dosis en todos los puntos de tiempo para la dosis de 3 y 10 mg/kg durante hasta 24 horas. El control positivo, 2 mg/kg de dexametasona, inhibió la hinchazón a partir de 3 horas de suministrada la dosis, lo cual es consistente con sus farmacocinéticas. Este experimento demostró que los agonistas inversos Mas pueden suprimir la inflamación en el modelo de almohadilla plantar de carragena; ver figura 42.
Ejemplo 9: Agonista Inverso Mas (Compuesto 170) puede Proteger Riñon Sometido a Lesión por Reperfusión de Isquemia.
Animales: Se mantuvieron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratories) en una habitación con humedad controlada bajo ciclos de luz/oscuridad de 12:12. Todos los estudios de animales se llevaron a cabo de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) publicado por National Academy of Sciences (1996). Se proporcionó agua y dieta estándar ad libitum.
Modelo de Lesión por Reperfusión-Isquemia: Se anestesiaron ratas con pentobarbital (70 mg/kg). Se mantuvo una temperatura corporal normal colocando los animales en almohadillas de calentamiento hasta la recuperación de la anestesia. Después de una incisión abdominal de la línea media, se localizó el pedículo renal izquierdo y se diseccionaron la arteria y la vena renal. Se colocó una grapa microvascular atraumática, y se obstruyó la arteria renal izquierda durante 45 minutos. Después de la inspección con respecto a signos de isquemia, se cubrió la herida con un algodón enjuagado con PBS. Después de la liberación de la grapa, se revisó visualmente la restauración del flujo sanguíneo y se cerró la herida con grapas quirúrgicas y el animal se dejó en recuperación. 24 horas después del final de la isquemia, se recolectó sangre y se midieron los marcadores de función renal, creatinina y nitrógeno de urea en sangre (BUN).
Tratamiento de Animales con Agonista Inverso Mas (Compuesto 170): se administró i.v. 15 minutos antes de la oclusión de la arteria renal se administró ya sea vehículo (20% hidroxipropil-p-ciclodextrina) o una dosis de carga de 6.26 mg/kg de agonista inverso Mas (Compuesto 170), seguido de una dosis de mantenimiento i.v. de 1.64 mg/kg/hr que dura 2 horas después de la eliminación de la grapa de la arteria renal. Se administró un péptido de control positivo renoprotector, péptido natriurético auricular (ANP, 0.2 pg/kg/min), mediante infusión i.v. continua comenzando 15 minutos antes de la oclusión de la arteria renal y durante 2 horas después de la eliminación de la grapa de arteria renal, ver figura 43 para protocolo.
Resultados: Los datos demuestran que la administración del agonista inverso Mas, Compuesto 170, mejora la función renal en comparación con el tratamiento con vehículo tal como se mide mediante creatinina de sangre (figura 44) y niveles BUN (figura 45). El grado de protección renal está en la misma actividad en comparación con ANP, lo cual se sabe que es renoprotector en este modelo (Chujo, K. et. al., J. Biosci. Bioeng. Jun, 109(6):526-30 (2010)) en estudios clínicos en humanos (Nigwekar, S. U., Cochrane Datábase Syst. Rev. Oct 7, (4):CD006028 (2009)).
Ejemplo 10: Agonista Inverso de Receptor Mas (Compuesto 170) Reduce el Daño Cerebral en un Modelo de Ataque de Rata.
Animales: Se alojaron ratas macho Sprague Dawley (Charles River Laboratories) tres por jaula y se mantuvieron en una habitación con humedad controlada bajo ciclos de luz/oscuridad de 12:12 horas. Todos los estudios de animales se llevaron a cabo de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) publicado por National Academy of Sciences (1996). Todos los protocolos de estudio fueron revisados y aprobados por Arena Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee (Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Arena Farmacéuticas) (IACUC). Se proporcionó agua y dieta estándar ad libitum.
Modelo de Rata de Isquemia/Ataque Cerebral Temporal: Las ratas se anestesiaron con pentobarbital (70 mg/kg). Se mantuvo la temperatura normal del cuerpo colocando los animales en las medidas de calentamiento. Se elaboró la incisión de cuello de línea media y se extrajeron separados los tejidos blandos, y se expusieron la arteria carótida externa (ECA), y la arteria carótida interna (ICA). La ECA se ligó con una sutura de seda de 5-0 y la ICA se bloqueó temporalmente a través de un sujetador microvascular. Se elaboró una incisión alrededor del área de la pata trasera izquierda y se expuso la vena femoral. Se insertó una longitud de 30-mm de sutura de nylon de monof ¡lamento 3-0 recubierta con 0.1% de polilisina en el lumen ICA derecho a través de una pequeña incisión en aproximadamente 4-mm próximo hasta la bifurcación carótida. El filamento se avanzó 18 a 22 mm desde el inicio de la bifurcación carótida para bloquear el origen de la arteria cerebral media derecha (MCA) durante el tiempo de isquemia diseñado. La reperfusión se obtuvo extrayendo el filamento de oclusión al final de MCA. Después de la oclusión los tejidos alrededor del cuello se cerraron con una sutura de seda 4-0 (Ethicon, 1677G). La piel alrededor del cuello se cerró con sujetadores de metal y el área de corte se trató con yodo. Al final del período de reperfusión (por ejemplo 24 horas) las ratas fueron anestesiadas con Nembutal (70 mg/kg) y los cerebros se eliminaron. Los cerebros se seccionaron posteriormente en forma coronal con una cuchilla razor en intervalos de 2-mm y se incubaron durante 60 minutos en una solución al 2% de cloruro de 2,3,5 trifen iltetrazolio (TTC) a una temperatura de 37°C para el manchado vital. Toda el área (WA) y el área de infarto (IA) se midieron para cada sección de corona. El daño de cerebro se evaluó mediante IA/(IA + WA). Ver figura 46 para protocolo.
Tratamiento de Animales con Agonistas Inversos Mas: Se administró una dosis de bolo i.v. del vehículo (20% hidroxipropil- -ciclodextrina) o 3 mg/kg de agonista inverso Mas (Compuesto 170) ya sea 1 minuto antes de la oclusión MCA o en la generación de la reperfusión. Se administró un fármaco neuroprotector conocido Tacrolimus (FK506, 0.32 mg/min bolo i.v.) en el mismo modo que un control positivo (Bochelen D. et. al., J Pharmacol Exp Ther. Feb, 288(2):653-9 (1999)).
Resultado: La inhibición de la señalización de proteína G Mas con el Agonista Inverso Mas (Compuesto 70) redujo el daño cerebral asociado con lesión isquémica temporal en ratas (figura 47).
Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden elaborar diversas modificaciones, adiciones y sustituciones a los ejemplos ilustrativos aquí establecidos sin apartarse de la esencia de la presente invención, y por consiguiente, se consideran dentro del alcance de la misma.

Claims (53)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; o X está ausente; R4, R5, R6, y R7 cada uno son seleccionados independientemente de: H y halógeno; y (A) R1 se selecciona de: H, d-C6 alquilo, d-d-alquil-O-d-Ce-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-Ci-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-C6 alcoxicarbonilamino, amino- d-d-alcoxi, Ci-C6 alcoxicarbonilo, d-C6 alquilo, d-C6 alquilcarboxamida, d-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-d-C6-alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; R2 se selecciona de: H y d-C6 alquilo, en donde Ci-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano; y R3 se selecciona de: H y halógeno; o (B) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: Ci-C6 alcoxicarbonilo, d-C6 alcoxicarbonilamino, d-d alquilo, C†-C$ alquilca rboxamida , d-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-Cedialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-C6-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde CrC6 alquilo y C,-C6 alquilcarboxamida cada uno son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo, y oxo; y R3 se selecciona de: H y halógeno; o (C) R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, C ^d-alquil-O-d-d-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C -C 3 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril- Ci-C6-alquilo, heterociclilo, y heterociclil- d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: Ci-C6 alcoxicarbonilamino, amino-d-d-alcox¡, d-d alcoxicarbonilo, d-d alquilo, d-d alquilcarboxamida, d-d alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, d-d dialquilamino, hidroxilo, hidrox¡-d-C6-alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; y R2 y R3 juntos forman CH2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-d-alquil-O-d- C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C -C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-d-d-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-Ci-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-d alcoxicarbonilamino, amino-d-d-alcoxi, d-d alcoxicarbonilo, d-d alquilo, d-d alquilcarboxamida, d-d alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, d-d dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-d-d-alquilo, ¡mino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; R2 se selecciona de: H y d-d alquilo, en donde el d-d alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano; y R3 se selecciona de: H y halógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, imidazol-1 -il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1- metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1 -amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1 , -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-(f/-/-imidazol-5-il)etilo, (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1- metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etilo, pirrolidin-2- ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 - i I ) et ¡ I o , 1-hidroxipropan-2-ilo, 1,3-dihidrox¡-2-(hidroximet¡l)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-( 1 -metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinaetilo, 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1 -hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo, (1 -hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il) etilo, 2-metil-2-(piperidin-1-il)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1-il)etilo, 3-hidroxibutilo, 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolina-2-oxoetil, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-amino-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1-carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 1 ,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1-metoxi-1-oxo ropan-2-ilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1-carboxipropilo, 2-(íer-butoxicarbonilamino)-1 -carboxi etilo, 3-amino-1- carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxi etilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, piperidina-4-carbonilo, 2-aminociclohexanocarbonilo, morfolina-2-carbonilo, 3-aminopropanoilo, 2-aminoacetilo, 4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 2-aminopropanoilo, 2-amino-3-hidroxipropanoilo, 2-hidroxiacetilo, tiomorfolina-3-carbonilo, pirro lidina-2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 2-( 1 H-tetrazol-5-il)acetilo, 2- (dimetilamino)acetilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-carbonilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo, 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-carbonilo, 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1 -il)acetilo, 6-hidroxinicotinoilo, 2-hidroxinicotinoilo, 2,6-dihidroxiisonicotinoilo, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina -4 -carbonilo, 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonilo, 3-(3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoilo, 3-carboxipropanoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 6-hidroxipicolinoilo, 4-metilmorfolina-2-carbonilo, 4-etilmorfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-2-carbonilo, 4-(3,3-dimetilbutil)morfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-3-carbonilo, 4-etilmorfolina-3-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carbonilo, 4-etiltiomorfolina-3-carbonilo, 3-hidroxipropanoilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 3-hidroxipentanoilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1-hidroxiciclopropanocarbonilo, 3-hidroxibutanoilo, 3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoilo, 4-hidroxibutanoilo, 2-etil-2-hidroxibutanoilo, 2-hidroxiciclohexanocarbonilo, 2-ciclohexil-2-hidroxiacetilo, 3-hidroxi-3-metilbutanoilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoilo, 1-(ier-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 4-(ter-butox¡carbon¡l)tiomofholine-3-carbonilo1 2-{1-(ter-butoxicar onil)piperidin-2-il)acetilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 2-(piperidin-2-il)acetilo, 4- (hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 3- (dimetilamino)propanoilo, 2- (pirrolidin-3-il)acetilo, 3-(piperidin-1 -il)propanoilo, 4-aminociclohexanocarbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, 3- (dietilamino)propanoilo, 2-(4-aminociclohexil)acetilo, 3-morfolinapropanoilo, 1 -metilpiperidina-4-carbonilo, 3-aminociclohexanocarbonilo, 2-amino-4-carboxibutanoilo, 4-amino-4-carboxibutanoilo, 3-aminociclopentanocarbonilo, 1-metilpiperidina-3-carbonilo, 2-(piperidin-3-il)acetilo, azetidina- 3- carbonilo, 2-(4-(hidroximetil)piperidin- 1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo, 2-(piperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-aminopirrolidin-1-il)acetilo, 2-(2-(hidroximetil)morfolina)acetilo, 2-(4-p ropilpipe ra zin-1 -il)ac etilo, 2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)acetilo, 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(4-hidro ipiperidin-1-il)acetilo, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-i I ) a ceti I o , 2-(hexahidropirrolo [1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)acetilo, 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1 - il)acetilo, 2-(3-metilpiperazin-1- il)acet¡lo, 2-(4-metilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-oxopiperazin-1 -il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-metilpiperidin-1-il)acetilo, 2-(4-metilpiperaz¡n-1 - il)acetilo, 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-hidroxipirrol¡din-1 -il)acetilo, 2-(2- (hidrox¡metil)pirrolidin-1-¡l)acet¡lo, 2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)acetilo, 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2- (fosfonooxi)acetilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-amino-4-metilpentanoilo, 2-amino-3-cianopropanoilo, 4-amino-1 , 1 -dioxotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbonilo, 2,4-diamino-4-oxobutanoilo, 3-amino-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, 5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, piperazina-1 -carbonilo, 4-etilpiperazina-1 - carbonilo, 1,1-dioxotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbonilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4-(2-h id roxietil) piperazina-1 -carbonilo, 4-(hidroximetil)piperidina-1 -carbonilo, 3-aminopiperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1 -carbonilo, 3-aminopirrolidina-1 -carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo, 4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonilo, 4-carbamoilpiperazina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina-1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-(2-hidroxietil)piperidina-1 -carbonilo, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-carboxiazetidina-1 -carbonilo, 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 4-cianopiperidina-1 -carbonilo, 2- (hidroximetil)piperidina-l-carbonilo, 4-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 2-oxopirrolidina-1 -carbonilo, 3- (hidroximetil)piperidina-l-carbonilo, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbon¡lo, 3-(fosfonooxi)pirrol¡dina-1 -carbonilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidina-4-carbonilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarbonilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidina-3-carbonilo, 3-(ter-bu toxica rbonilamino)piperidina-1 -carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carbonilo, 3-(ter-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)acetilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanoilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoilo, -iter-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonilamino)tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbonilo, 4-ter-butoxi-4-oxobutanoilo, 2-(3-(rer-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 4-amino-2-(fer-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoilo, 2-(1 - (fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acetilo, 4-(fer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, ?-ter-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbonilo, 2-(4-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexil)ac etilo, Z-ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-4- carboxibutanoilo, 4-(ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 3-ter-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarbonilo, 2-(1-(?er- butoxicarbonil)piperid¡n-3-il)acetilo, 1-(fer-butoxicarbonil)azetidina-3-carbonilo, 2-(3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-¡lo, 2-(4-( te r- bu toxica rbonil)-3-metilpiperazin-1-il)ac etilo, 2-(íer-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoilo, 2-(íer-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoilo, y 4-(ter-bu toxica rbonilamino)-1 ,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo; R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo, y fer-butil; y R3 se selecciona de: H y cloro.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-(1H-imidazol-1 -il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, ( 1 -metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1- amino-1-oxopropan-2-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-( H-imidazol-5-il)etilo, (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1 ,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1-amino-3-hidrox¡-1 -oxopropa ?-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2- hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1-metilpirrol¡din-2- il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinaetilo, 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3-amino-1 -imino-3-oxopropilo, (1 -hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il) etilo, 2-metil-2-(piperidin-1-il)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 -il)etilo, 3-hidroxibutilo, 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolina-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1 -il)etilo, 3-amino-l -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1-carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 1 ,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1-carboxipropilo, 2-(ier-butoxicarbonilamino)-1-carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, y 2-hidroxiciclopentilo; R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo, y íer-butilo; y R3 se selecciona de: H y cloro.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: C1-C6 alcoxicarbonilo, C!-Ce alcoxicarbonilamino, C^-C6 alquilo, Ci-C<¡ alquilcarboxamida , Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, C3-C7 cicloalquilo, C4-C 3 cicloalquilalquilo, carboxamida, carboxilo, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 dialquilcarboxamida, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-d-Ce-alquilo, hidroxilo, hidroxiheterociclilo, y oxo, en donde C^-Ce alquilo y 0,-0$ alquilcarboxamida cada uno son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: carboxilo, hidroxilo, y oxo; y R3 se selecciona de: H y halógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, 4-etilpiperazin-1 - ilo, piperidin-1 -ilo, 1 H-imidazol-1 -ilo, morfolina, 4-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1 H- ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol- -ilo, 1H-pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-l -ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 2- carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-ilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidin-l-ilo, 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 3-aminopirrolidin-1-??, 2-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperid¡n-1 -ilo, 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 5,6-dihidropirimidin-1(4H)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1 - i I o , 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1 -ilo, 3-(dietilcarbamoil)piperidin-1 -ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-l H-pirim¡do[1 , 2-a]pirimidin-1 -ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 1,4-oxaze an-4-ilo, 2 - ( p i rro lid i n - 1 -ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfolinapiperidin-1 -ilo, 4- (ciclohexilmetil)piperazin-l -ilo, 4-oxopiperidin-1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4'-bipiperidin-1 ' - i I o , 4- (etoxicarbonil)piperidin-l -ilo, 2-(hidroximetil)morfolina, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 4-hidroxi-1 ,4 -bipiperidin- 1'- ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1,4-diazepan-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1 -ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazin- -ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2- (carboximetil)morfolina, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2- carboxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2-carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2- (2-hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo, 2,6-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-ilo, 3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo, y 4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo; y R3 es H.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-C6-alquil-0-d-C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-d-d-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-dalcoxicarbonilamino, amino-d-d-alcoxi, CrC6 alcoxicarbonilo, d-d alquilo, C,-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-d-d-alquilo, imino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; y R2 y R3 juntos forman CH2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, (tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2- hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(diet¡lamino)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, butyr-1-¡lo, 2-etilbutanoilo, tiofeno-2-carbonilo, nicotinoilo, y 2-ciclopentilacetilo; y R2 y R3 juntos forman CH2.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en donde X es CH2.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, en donde R4 se selecciona de: H, fluoro, y cloro.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde R5 se selecciona de: H y fluoro.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en donde R6 se selecciona de: H y cloro.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, en donde R7 se selecciona de: bromo y cloro.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, d-d alquilo, d-C6-alquil-0-d-Ce-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaril-d-d-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-d-C6-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: Ci-C6alcoxicarbonilamino, amino-d-d-alcoxi , CrC6 alcoxicarbonilo, CrC6 alquilo, C,-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfinilo, amino, carboxamida, carboxilo, ciano, C2-C6 dialquilamino, hidroxilo, hidroxi-Ci-d-alquilo, ¡mino, oxo, fenilo, y fosfonooxi; R2 se selecciona de: H y d-d alquilo, en donde d-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: hidroxilo y ciano; y R4, R5, R6, y R7 cada uno se selecciona independientemente de: H y halógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, etilo, 2-hidroxietilo, 3-(1H-imidazol-1 -il)propilo, 4-metilpiridin-3-ilo, metilo, 2-cianoetilo, 2-amino-2-oxoetilamino, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, cianometilo, 1 -amino-1 -oxopropan-2-ilo, 1 , 1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-hidroxi-4-metilpentan-2-ilo, 2-(íH-imidazol-5-il) etilo, (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, 2-carbamoilciclohexilo, 3-hidroxi-1-metoxi-1 -oxo pro pan -2 -i lo, 1 ,3-dihidroxi ropan-2-ilo, 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 2-oxoazepan-3-ilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1 - i I ) et i I o , pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2-hidroxipropilo, 2- hidroxipiridin-3-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, 1-hidroxipropan-2-???, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-ilo, 2-acetamidoetilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-( 1 -metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-morfolinaetilo , 1 -etil-2-oxoazepan-3-ilo, 3-(dimetilamino)tetrahidrotiofen-3-il)metilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-hidroxi-3-metilpentan-2-ilo, 5-aminopentilo, 3- amino-1 -imino-3-oxopropilo, ( 1 -hidroxiciclohexil)metilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etilo, 2-metil-2-(piperidin-1-il)propilo, bencilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(azepan-1 - i I )et¡ I o , 3- hidroxibutilo, 1 -amino-3-metil-1 -oxobutan-2-ilo, 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 2-morfolina-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-amino-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 4-amino-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 1-carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 1 ,3-dicarboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1-carboxipropilo, 2-(ier-butoxicarbonilamino)-1-carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, piperidina-4-carbonilo, 2-aminociclohexanocarbonilo, morfolina-2-carbonilo, 3-aminopropanoilo, 2-aminoacetilo, 4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 2-aminopropanoilo, 2-amino-3-hidroxipropanoilo, 2-hidroxiacetilo, tiomorfol¡na-3-carbon¡lo, pirrolidina -2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 2-( 1 /-/-tetrazol-5-il)acetilo, 2- (dimetilamino)acetilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-carbonilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo, 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ?-? ,2,4-triazol-3-carbonilo, 4-aminotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbonilo, 2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1 -il)acetilo, 6-hidroxinicotinoilo, 2- hidroxinicotinoilo, 2,6-dihidroxiisonicotinoilo, 2,6-dioxo-1, 2,3, 6-tetrahidropirimidina-4-carbonilo, 5-hidroxi-1 -metil-1H-pirazol-3-carbonilo, 3-(3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoilo, 3-carboxipropanoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 6-hidroxipicolinoilo, 4-metilmorfolina-2-carbonilo, 4-etilmorfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)morfolina-2-carbonilo, 4-(3,3-dimetilbutil)morfolina-2-carbonilo, 4-(2-hidroxletil)morfolina-3-carbonilo, 4-etilmorfolina-3-carbonilo, 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina-3-carbonilo, 4-etiltiomorfolina-3-carbonilo, 3-hidroxipropanoilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 3-hidroxipentanoilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1-hidroxiciclopropanocarbonilo, 3-hidroxibutanoilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoilo, 4-hidroxibutanoilo, 2-etil-2-hidroxi butano ¡lo, 2-hidroxic¡clohexanocarbonilo, 2-ciclohexil-2-hidroxiacet¡lo, 3-hidroxi-3-metilbutanoilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoilo, 1-(fer-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)tiomordolino-3-carbonilo, 2-^-(ter-bu toxica rbonil)pi pe ridin-2-il)acetilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 2-(piper¡din-2-il)acetilo, 4-(hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 3-(dimetilamino)propano¡lo, 2-(pirrolidin-3-il)acetilo, 3-(piperidin-1-il)propanoilo, 4-aminociclohexanocarbonilo, pirrolidina -3 -carbonilo, 3- (dietilamino)propanoilo, 2-(4-aminociclohexil)acetilo, 3-morfolinapropanoilo, 1 -metilpiperidina -4 -carbonilo, 3-aminociclohexanocarbonilo, 2-am¡no-4-carboxibutanoilo, 4- amino-4-carboxibutano¡lo, 3-aminociclopentanocarbonilo, 1-metilp¡per¡dina-3-carbon¡lo, 2-(piperidin-3-il)acetilo, azetidina-3-carbonilo, 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)acetilo, 2-(piperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-aminopirrolidin-1-il)acetilo, 2-(2-(hidroximetil)morfolina)acetilo, 2-(4-propilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)acetilo, 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)acetilo, 2-(4-hidroxipiperidin-1 - il)acetilo, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)acetilo, 2-(hexahidropirrolo [1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)acetilo, 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)acetilo, 2-(3-metilpiperazin-1-il)acetilo, 2-(4-metilpiperidin-1 - il)acetilo, 2-(3-oxopiperazin-1-il)acetilo, 2-(4-carbamoilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(3-metilpiperidin-1 -il)acetilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetilo, 2-(4-etilpiperazin-1 - M)acetilo, 2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il)acetilo, 2-(3-hidroxipirrolidin- 1 -il)acetilo, 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)acetilo, 2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)acetilo, 4-(fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2-(fosfonooxi)acetilo, 3-ier-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-amino-4-metilpentanoilo, 2-amino-3-cianopropanoilo, 4-amino-1,1-dioxotetrahidro-2/--tiopiran-4-carbonilo, 2,4-diamino-4-oxobutanoilo, 3-amino-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, 5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, p¡perazina-1 -carbonilo, 4- etilpiperazina-1-carbonilo, 1,1 -dioxotetrahidro-2AV-tiopiran-4-carbonilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonilo, 4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonilo, 3-aminopiperidina-l -carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1-carbonilo, 3-aminopirrolidina-1 -carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 - carbonilo, 4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonilo, 4-carbamoilpiperazina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina-1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2-(2-hidroxietil)piperidina-1 -carbonilo, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-carboxiazetidina-1 -carbonilo, 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1-carbonilo, 4-cianopiperidina-1 -carbonilo, 2- (hidroximetil)piperidina-l -carbonilo, 4-hidroxipiperidina-1 -carbonilo, 2-oxopirrolidina-1 -carbonilo, 3-( h id roximetil)piperidin a- 1 -carbonilo, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonilo, 3-(fosfonooxi)pirrolidina-1 -carbonilo, 1-(íer-butoxicarbonil)piperidina -4 -carbonilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarbonilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidina-3-carbonilo, 3-(ter-butoxicarbonilamino)piperidina- -carbonilo, 4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carbonilo, 3-(ter-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-(ter-butoxicarbonilamino)acetilo, 3-(ier-butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanoilo, 2-(ier-butoxicarbonilamino)propanoilo, 2-{ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoilo, -(ter- butox¡carbonil)pirrol¡dina-2-carbonilo, 4-(fer-butoxicarbonilamino)tetrahidro-2H-tiopiran -4 -carbón ilo, 4-ter-butoxi-4-oxobutanoilo, 2-(3-(fer-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acetilo, 4-amino-2-(fer-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoilo, 2-(1 -(íer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-¡l)acetilo, 4-(íer-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 1-íer-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbon¡lo, 2-(4-(/er-butoxicarbonilamino)ciclohex¡l)acetilo, 3-ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 2-{ter-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 4-(fer-butoxicarbonilamino)-4-carboxibutanoilo, 3-ter-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarbonilo, 2-C-{ter-butoxicarbonil)piperidin-3-il)acetilo, 1 -(ter-butoxicarbonil)azetidina-3-carbonilo, 2-(3-(ter-butoxicarbon¡lamino)p¡rrolidin-1-¡lo, 2-(4-(íer-butoxicarbonil)-3-met¡lpiperazin-1-il)acetilo, 2-(íer-butoxicarbon¡lam¡no)-4-metilpentanoilo, 2-(fer-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoilo, y 4-(íer-butoxicarbon¡lamino)-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo; R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, isopropilo, 2-h id roxieti lo , 2-cianoetilo, y íer-butilo; R4 es sseleccionados de: H, fluoro, y cloro; R5 se selecciona de: H y fluoro; R6 se selecciona de: H, fluoro, y cloro; y R7 se selecciona de: bromo y cloro.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (le) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo seleccionado de: 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 4-etilpiperazin-1 - i lo, piperidin-1 -ilo, 1 H-imidazol-1 -ilo, morfolina, 4-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1H-pirrol-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, piperazin-1 -ilo, 4- (dimetilamino)piperidin-l-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -ilo, 4-carbamoilpiperazin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-ilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ilo, 3-(metilsulfonil)pirrolidin-l-ilo, 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 2-met¡lp¡perazin-1 - ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin- -ilo, 2-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 5,6- dihidropirimidin-1 (4H)-ilo, 4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1 -ilo, 3-hidroxipiperidin-1 - ilo, 3-(dietilcarbamoil)piperidin-1 - ilo, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1 , 2-a]pirimidin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -ilo, 4-morfoMnapiperidin-1 -ilo, 4- (ciclohexilmetil)piperazin-l -ilo, 4-oxopiperidin-1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 1 ,4'-bipiperidin-1 ' - i I o , 4- (etoxicarbonil)piperidin-l -ilo, 2-(hidroximetil)morfolina, 2-(hidroximetil)pirrolidin-l -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 4-hidroxi-1 ,4 -bipiperidin-1 -ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1 -ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-oxo-1,4-diazepan-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 4-(íer-bu toxica rbonil)-2-(carboximetil)piperazin-l -ilo, 4-(fer-butoxicarbonil)-2-carboxipiperazin-1 -ilo, 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 2 (carboximetil)morfolina, 2-(carboximetil)piperazin-1 -ilo, 2 carboxipiperazin-1 -ilo, 4-(carboximetil)piperazin- -ilo, 2 carboxi-5,6-dihidroimidazo[ ,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2 carbamoilpiperazin-1-ilo, 2-(metilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(2 hidroxietilcarbamoil)piperazin-1-ilo, 2-(1-hidroxipropan-2 ilcarbamoil)piperazin-1 -ilo, 3-carbamoilpiperidin-1 -ilo, 4 carbamoilpiperidin-1 -ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, 2 oxopirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -ilo, 2,6 dioxotetrahidropirimidin-l(2H)-ilo, 3-metil-2,5-dioxoimidazolidin 1-ilo, y 4- isobutil-2, 5 -dioxoimidazolidin-1 -ilo; R4 se selecciona de: H y fluoro; R5 se selecciona de: H y fluoro; y R6 se selecciona de: H y cloro.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (Ig) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: X es CH2 o CH2CH2; R1 se selecciona de: H, d-C6 alquilo, Ci-Ce-alquil-O-Ci- C6-alquilo, y heterociclil-d-Ce-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: d-Ce alcoxicarbonilo, d-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C2-C6 dialquilamino, y hidroxil; y R2 y R3 juntos forman CH2.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (Ig) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: X es CH2 o CH2CH2; R1 se selecciona de: H, metilo, butilo, 3-hidroxipropilo, 3,3-dimetilbutilo, ( tetra h id ro-2 H-pi ra ?-4-il) metilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2- hidroxietilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoetilo, cianometilo, 2-etoxietilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, butyr-1-ilo, 2-etilbutanoilo, tiofeno-2-carbonilo, nicotinoilo, y 2-ciclopentilacetilo; R2 y R3 juntos forman CH2.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (li) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo, 1, 1- dioxo- tetrahidrotiofen-3-ilo, 2-carbamoilciclohexilo, 1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-carboxi-2-hidroxietilo, (2H-tetrazol-5-il)metilo, 3-oxo-2,3-dihidroisoxazol-5-il)metilo, carboximetilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, 3-amino-1 -carboxi-3-oxopropilo, 1- carboxi-3-metilbutilo, 1,3-di carboxipropilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 4-carboxi-1 -metoxi-1 -oxobutan-2-ilo, 3-carboxi-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-ilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1 -carboxipropilo, 2- (re --butoxicarbonilamino)-1-carboxietilo, 3-amino-1-carboxipropilo, 2-amino-1 -carboxietilo, 5-carboxipentilo, 1-amino-1-oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-carbamoilciclopentilo, y 2-hidroxiciclopentil; y R2 se selecciona de: H, etilo, metilo, y 2-hidroxietilo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: R1 se selecciona de: Ct-C6 alquilo, C4-C13 cicloalquilalquilo, heteroaril-Ci-Ce-alquilo, y heterociclil-C! alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, carboxamida, hidroxilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, oxo, y fosfonooxi; y R2 es H; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un o más oxo sustituyentes; y R4 y R6 cada uno son seleccionados independientemente de: H y halógeno.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R se selecciona de: etilo, propan-1 -ilo, propan-2-ilo, butan-1-ilo, isobutilo, morfolin-2-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, (4,5-d¡hidro-1/--1,2,4-triazol-3-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-metilpentilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, (1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo, piperidin-1-ilmetilo, piperazin-1 -ilmetilo, azetidin-1 -ilmetilo, y (morfolin-4- i I ) met i I ; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino, carboxamida, hidroxilo, hidroximetilo, oxo, y fosfonooxi; y R2 es H; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con un o más oxo sustituyentes; y R4 y R6 cada uno se selecciona independientemente de: H, fluoro, y cloro.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: 1 -amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilo, 1 -amino- 1 -oxo-3-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 2-hidroxiacetilo, morfolina-2-carbonilo, 2-(morfolin-4-il)acetilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonilo, 2-hidroxinicotinoilo, 5-hidroxipirazina-2-carbonilo, 4-hidroxiciclohexanocarbonilo, 2-hidroxi-2-metilpropanoilo, 1 -hidroxiciclopropanocarbonilo, 3- ? hidroxibutanoilo, 2-hidroxi-4-met¡lpentanoilo, 3-hidrox¡-2- (hidroximetil)-2-metilpropanoilo, 4- (hidroximetil)ciclohexanocarbonilo, 4- (fosfonooxi)ciclohexanocarbonilo, 2-(fosfonooxi)acetilo, 4- 5 amino-1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo, 2- hidroxipropanoilo, 3-hidroxipirrolidina-1 -carbonilo, 4- (hidroximetil)piperidina-l-carbonilo, 3-hidroxiazetidina-1- carbonilo, 2-carbamoilpirrolidina-1 -carbonilo, 3-oxopiperazina- 1-carbonilo, 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carbonilo, 2- 10 (hidroximetil)morfolina-4-carbonilo, 3-hidroxipiperidina-1 - carbonilo, 4-hidroxipiperidina- -carbonilo, 3- (fosfonooxi)pirrolidina-l -carbonilo, y 3-(hidroximetil)pirrolidina- 1-carbonilo; y R2 es H; o 15 R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ambos forman un grupo 3-oxopiperazin-1 -ilo; R4 se selecciona de: H y fluoro; y R6 se selecciona de: H y cloro.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 20 seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)- 2,3-difluoro-4-((2-hidroxiacetamido)metil)benzamida; (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -25 il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida; (RJ-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -¡l)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida; A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2 , 3-difluoro-4-((2-morfolinaacetamido)metil)benzamida ; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-hidroxinicotinamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-5- idroxipirazina-2-carboxamida; A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxi-2-metilpropanamido)metil)benzamida; A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)- 2,3-difluoro-4-((1-h¡drox¡ ciclopropanocarboxamido)metil)benzamida; /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; (R)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida; (S)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxibutanamido)metil)benzamida; ( ?)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((2-hidroxi-4-meti Iperita namido)metil)benza mida; /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-met¡lpropanamido)metil)benzamida; A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4- (h¡droximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; A/-(4-cloro-2-(4-(3, 3, 3-tr¡fluoro propil)pipe ra zin-1-il) fenic2,3-difluoro-4-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; Fosfato de dihidrógeno de (1 r,4r)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo; Fosfato de dihidrógeno de 2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-2-oxoetilo; /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-((4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamido)metil)benzamida; 4-amino-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-1,1 - dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; /V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)p¡perazin-1 - i I ) fe n i I ) -2, 3-difluoro-4-((2-hidroxipropanamido)metil)benzamida; Fosfato de dihidrógeno de (1 s,4s)-4-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo; (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxamida; (S)-A/1-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-oxopiperazina-1-carboxamida; (R)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-diíluorobencil)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxamida ; A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida; (R)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida; (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida; (S)-A/-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxamida; (ft)-/V-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencil)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxamida; Fosfato de dihidrógeno de (S)-1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil) pirrolidin-3-ilo; y Fosfato de dihidrógeno de ( )-1 -(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilcarbamoil) pirro lidin-3-ilo.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) fe n i I ) - 2 -fluorobenzamida; (S)-4-((i -Amino-3-hidroxi-1 -oxop ropa ?-2-i la mino) metil)-A/ - (4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4,5-dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenil)-2 , 3-difluorobenzamida; A/-(4,5-Dicloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluoro-4-((3-oxopiperazin-1 - il)metil)benzamida; (R)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-/V-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida; (S)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo dihidrogenfosfato; y Fosfato de dihidrógeno de (R)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropilo.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-4-((1-Amino-3- idroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V- (4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-4-((1-Amino-3-h¡droxi-1-oxopropan-2-ilam¡no)metil)-A/-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenil)-2,3-difluorobenzamida.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Dihidrogenfosfato de (R)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3-difluorobencilamino)-3-oxopropil (Compuesto 250).
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-4-((1-Amino-3-hidroxi-1 -oxop ropa n-2 -Mam ¡no) metí I) -N-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n i I ) - 2 , 3-difluorobenzamida (Compuesto 170).
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Dihidrogenfosfato de (S)-3-Amino-2-(4-(4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - il)fenilcarbamoil)-2,3- difluorobencilamino)-3-oxopropilo (Compuesto 249).
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-N-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2 ,3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida (Compuesto 271 ).
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (R)-N-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 -il)fenilcarbamoil)-2 , 3-difluorobencil)morfolina-2-carboxamida (Compuesto 272).
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: N-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-2,3-difluoro-4-(((1r,4r)-4-h id roxiciclo hexa noca rboxa mido) metil) be nza mida (Compuesto 312).
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Dihidrogen fosfato de (1r,4r)-4-(4-(4-Cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)fenilcarbamoil)-2,3- difluorobencilcarbamoil)ciclohexilo (Compuesto 381).
34. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 25, seleccionada del siguiente compuesto y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (S)-4-((1 -Amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-ilamino)metil)-/V- (4-cloro-2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1 - i I ) f e n ¡ I ) -2 , 3 -difluorobenzamida (Compuesto 170).
35. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34.
36. Un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria, y un equipo, comprendiendo cada uno un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34.
37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
38. Un método para preparar una composición farmacéutica, en donde el método comprende el paso de mezclar en adiciones un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
39. Un método para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37.
40. Un método para el tratamiento de: un trastorno aliviado por vasodilatación en un individuo, lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, lesión del miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, un trastorno aliviado mediante inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo, un trastorno aliviado por corregir el manejo de calcio no adecuado por parte de las células en un individuo, arritmia en un individuo, arritmia inducida por reperfusión-isquemia, lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo, lesión de carmiocito inducida por reperfusión a un individuo, muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo, o un trastorno inflamatorio en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37.
41. Un método para: reducir la lesión debido a la formación de coágulos sanguíneos en un individuo, reducir lesión debido a formación de coágulos sanguíneos después de angioplastia en un individuo, proporcionar neuroprotección en un individuo, o proporcionar protección renal en un individuo, en donde el método comprende la administración al individuo que necesita del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37.
42. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; o una composición de acuerdo con la reivindicación 35; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
43. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; o una composición de acuerdo con la reivindicación 35; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de: un trastorno aliviado por la vasodilatación en un individuo, lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, lesión del miocardio de reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo, un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo del calcio no adecuado por parte de las células en un individuo, arritmia en un individuo, arritmia inducida por reperfusión-isquemia, lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo, lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo, muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo, o un trastorno inflamatorio en un individuo.
44. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; o una composición de acuerdo con la reivindicación 35; en la fabricación de un medicamento para: reducir la lesión debido a la formación de coágulos sanguíneos en un individuo, reducción de lesión debido a la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo, proporcionar neuroprotección en un individuo, o proporcionar protección renal en un individuo.
45 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37; para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
46. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37; para utilizarse en un método para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor Mas.
47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37; para utilizarse en un método para tratamiento de: un trastorno aliviado por vasodilatación en un individuo, lesión por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, lesión del miocardio por reperfusión-isquemia durante y/o después de cirugía de bypass coronario, un trastorno aliviado mediante la inhibición de la señalización de calcio en células en un individuo, un trastorno aliviado mediante la corrección del manejo del calcio no adecuado por parte de las células en un individuo, arritmia en un individuo, arritmia inducida por reperfusión-isquemia, lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo, lesión de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo, muerte celular de cardiomiocito inducida por reperfusión en un individuo, o un trastorno inflamatorio en un individuo.
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34; una composición de acuerdo con la reivindicación 35; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 36; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37; para utilizarse en un método para: reducir la lesión debido a la formación de coágulos sanguíneos en un individuo, reducir la lesión debido a la formación de coágulos sanguíneos después de angioplastía en un individuo, proporcionar neuroprotección en un individuo, o proporcionar protección renal en un individuo.
49. Un método de acuerdo con la reivindicación 39; un uso de acuerdo con la reivindicación 42; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 46; una composición de acuerdo con la reivindicación 46; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 46; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 46; en donde el trastorno transmitido por receptor Mas se selecciona de: enfermedad cardiaca de coronaria, ateroesclerosis, isquemia, lesión por reperfusión, lesión por reperfusión después de cardioplegia, lesión por reperfusión después de angioplastía , angina pectoris, infarto del miocardio, fenómeno de no reflujo, hipertensión, hipertensión pulmonar, ansiedad, ataque isquémico temporal, disfunción eréctil, colitis isquémica, isquemia mesentérica, isquemia de extremidad aguda, decoloración de piel originada por flujo de sangre reducido a la piel, estenosis arterial renal, hipertensión renovascular, falla renal, enfermedad de riñón crónica, y nefropatía diabética.
50. Un método de acuerdo con la reivindicación 39; un uso de acuerdo con la reivindicación 42; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 46; una composición de acuerdo con la reivindicación 46; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 46; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 46; en donde el trastorno transmitido por receptor Mas se selecciona de: ataque, ataque cerebral, neuroprotección, isquemia cerebral (trombótica, embolica e hipoperfusión), isquemia cerebral focal o multifocal, isquemia cerebral global, lesión de cerebro isquémica, daño de cerebro isquémico agudo, lesión de cerebro isquémico agudo, infarto al cerebro, lesión por reperfusión del cerebro, hipoxia cerebral, reperfusión cerebral, lesión por reperfusión neuronal, trastorno neurológico isquémico, daño cerebral isquémico, hipoxia cerebral, isquemia cerebral, lesión isquémica cerebral, lesión de cerebro isquémica-hipóxica, lesión de cerebro anóxica, daño cerebral anóxico, encefalopatía anóxica, depresión isquémica subcortical, enfermedad de moyamoya, y paro cardiorespiratorio.
51. Un método de acuerdo con la reivindicación 39; un uso de acuerdo con la reivindicación 42; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 46; una composición de acuerdo con la reivindicación 46; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 46; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 46; en donde el trastorno transmitido por receptor Mas se selecciona de: nefropatía, síndrome nefrótico, nefropatía de obstrucción, nefropatía obstructiva, nefropatía diabética, hipertensión renal, hipertensión renovascular, isquemia renal, lesión isquémica renal, lesión por reperfusión-isquemia renal, lesión de reperfusión renal, lesión renal aguda, lesión de riñon aguda, falla renal aguda, falla de riñon aguda, necrosis tubular aguda, nefropatía de contraste, enfermedad de riñon crónica, falla renal crónica, insuficiencia renal crónica, enfermedad renal de etapa terminal, falla renal de etapa terminal, glomeruloesclerosis segmental focal, glomerulonef ritis, diabetes y enfermedad de riñón diabética, diabetes insipidus, enfermedad de Fabry, glomeruloesclerosis segmental focal, esclerosis focal, glomeruloesclerosis focal, síndrome de Gitelman, enfermedades glomerulares, enfermedad de riñón y alta presión sanguínea, nefropatía IgA (enfermedad de Berger), nefritis intersticial, lupus, hipertensión maligna, poliangiitis microscópica (MPA), preeclampsia, poliarteritis, proteinuria, estenosis de arteria renal, infarto renal, nefropatía por flujo, crisis renal por escleroderma, esclerosis tuberous, y nefropatía relacionada con warfarina.
52. Un método de acuerdo con la reivindicación 39; un uso de acuerdo con la reivindicación 42; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 46; una composición de acuerdo con la reivindicación 46; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 46; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 46; en donde el trastorno transmitido por receptor Mas es lesión del miocardio inducida por reperfusión en un individuo.
53. Un método de acuerdo con la reivindicación 40; un uso de acuerdo con la reivindicación 43; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 47; una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 47; una composición de acuerdo con la reivindicación 47; un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 47; o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 47; en donde el trastorno inflamatorio se selecciona de: un trastorno transmitido por TNFa, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), inflamación, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática, osteoartritis, artritis reumatoide refractaria, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis/reabsorción de huesos, choque séptico, choque endotóxico, ateroesclerosis, lesión por reperfusión-isquemia, enfermedad de corazón de coronaria, vasculitis, amiloidosis, esclerosis múltiple, sepsis, uveítis recurrente crónica, infección de virus de hepatitis C, malaria, colitis ulcerativa, caquexia, plasmocitoma , endometriosis, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegenrer, enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Crohn, psoriasis o espondilitis anquilosante, deficiencia inmune, inmunodeficiencia de variable común (CVID), enfermedad crónica de injerto versus huésped, rechazo por trauma y de trasplante, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar, cáncer ovariano recurrente, enfermedad linfoproliferativa , mieloma múltiple refractario, trastorno mieloproliferativo, diabetes, diabetes juvenil, meningitis, trastornos de hipersensibilidad en la piel tipo retardado, enfermedad de Alzheimer, lupus eritematoso sistémico y asma alérgica .
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