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MX2014005611A - Derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo, sustituidos, que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene n como ligandos del receptor de vanilloide. - Google Patents

Derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo, sustituidos, que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene n como ligandos del receptor de vanilloide.

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Publication number
MX2014005611A
MX2014005611A MX2014005611A MX2014005611A MX2014005611A MX 2014005611 A MX2014005611 A MX 2014005611A MX 2014005611 A MX2014005611 A MX 2014005611A MX 2014005611 A MX2014005611 A MX 2014005611A MX 2014005611 A MX2014005611 A MX 2014005611A
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MX
Mexico
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methyl
phenyl
pyrazol
fluoro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MX2014005611A
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English (en)
Inventor
Thomas Christoph
Gregor Bahrenberg
Derek John Saunders
Jeewoo Lee
Nils Damann
Bernhard Lesch
Yong-Soo Kim
Myeong-Seop Kim
Robert Frank-Foltyn
Hannelore Stockhausen
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of MX2014005611A publication Critical patent/MX2014005611A/es

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Abstract

La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituidos, que contienen una porción fenilo sustituida con un grupo que contiene N como ligandos del receptor de vanilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y también con esos compuestos para usarse en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA Y UREA BASADOS EN PIRAZOLILO, SUSTITUIDOS, QUE CONTIENEN UNA PORCION FENILO SUSTITUIDA CON UN GRUPO QUE CONTIENE N COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE VANILLOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituidos, que contienen una porción fenilo sustituida con un grupo que contiene N como ligandos del receptor de vanilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y también con esos compuestos para usarse en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, es muy importante en medicina. Existe una demanda mundial de terapias efectivas para el dolor. La necesidad urgente de acción para un tratamiento enfocado al paciente y enfocado al objetivo de estados de dolor crónico y no crónico, entendiendo que esto significa el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está también documentado en un gran número de estudios científicos, los cuales han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados o la investigación básica sobre la nocicepción.
El receptor de vanilloide del subtipo I (VR1/TRPV1) , el cual también con frecuencia es referido como el receptor de capsaicina, es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular el dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral. Este receptor es estimulado ínter alia por vanilloides como la capsaicina, calor y protones y juega un papel central en la formación del dolor. Además, es importante para un gran número de procesos fisiológicos y patofisiológicos adicionales y es un blanco adecuado para la terapia de un gran número de trastornos adicionales como, por ejemplo, la migraña, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos de alimentación, dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos e incontinencia urinaria.
Los compuestos que tienen afinidad por el receptor de vanilloide del subtipo 1 (VR1/TRPV1) son conocidos por ejemplo de la O 2010/127855-A2 y la WO 2010/127856-A2 Existe una demanda de compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no únicamente con respecto a la afinidad hacia los receptores de vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) per se {potencia, eficacia) .
De esta manera, puede ser ventajoso mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Esos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil PK/PD ( farmacocinético/farmacodinámico) ; esto puede conducir a un periodo más benéfico de efectividad, por ejemplo.
Una débil o inexistente interacción con moléculas transportadoras, las cuales están implicadas en la ingestión y la excreción de composiciones farmacéuticas, también pueden ser consideradas como una indicación de una mejor biodisponibilidad y a lo más bajas interacciones de las composiciones farmacéuticas. Además, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de las composiciones farmacéuticas deberán también ser tan bajas como sea posible, puesto que esos resultados de prueba también sugieren que deben esperarse las más bajas o ausencia de interacciones del todo, de esas composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto fue un objetivo de la invención proporcionar compuestos novedosos, preferiblemente que tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos deberán ser adecuados en particular como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas, preferiblemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades que sean mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) .
Este objetivo es logrado por el tema tratado aquí.
Se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos sustituidos de formula general (R) , como se verá más adelante, presentan una afinidad sobresaliente hacia el receptor de vanilloide del subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y son por lo tanto, particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) .
Particularmente adecuados son los compuestos de fórmula general (R) , como se verá más adelante, que además de su actividad con respecto al receptor de VR1 muestran una o más propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo, potencia adecuada, eficacia adecuada, sin incremento de la temperatura corporal y/o umbral de dolor al calor; solubilidad apropiada en los medios bilógicamente relevantes como los medios acuosos, en particular en medios acuosos a un valor de pH fisiológicamente aceptable, como en sistemas amortiguadores, por ejemplo en sistemas amortiguadores de fosfato; estabilidad y diversidad metabólica adecuada (por ejemplo, estabilidad suficiente hacia las capacidades oxidativas de enzimas hepáticas como las enzimas del citocromo P450 (CYP) y diversidad suficiente con respecto a la eliminación metabólica vía esas enzimas); y similares.
La presente invención se relaciona por lo tanto con un compuesto sustituido de fórmula general (R) , (R) , en la cual R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de C1-4 , un O-alquilo de C1-4 , un NH-alquilo de C1-4 , y un N (alquilo de Ci_4)2, donde el alquilo de Ci_4 está en cada caso no sustituido, R2 representa CF3, un alquilo no sustituido de C1- 4 a un cicloalquilo de C3-6 no sustituido, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, un alquilo de C1-4, y un O-alquilo ß de Ci-4 , donde el alquilo de C1- 4 está en cada caso no sustituido, A denota N, CH o C(CH3), q denota 0, 1 o 2, R112 representa un H o un alquilo de Ci_4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, R representa un H, S(=0)2- H2, un alquilo de Ci_4 o un S (=0) 2-alquilo de i-ir donde el alquilo de está en cada caso no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, o - con la condición de que q es ? 0 - R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0, 0CH3, OCF3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "estreoisómero individual" preferiblemente significa en el sentido de la presente invención un enantiómero o distereómero individual. El término "mezcla de estereoisómeros" significa en el sentido de esta invención el racemato y mezclas de enantiómeros y/o disatereómeros en cualquier relación de mezclado.
El término "sal fisiológicamente aceptable" preferiblemente comprende en el sentido de esta invención una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una ácido o base fisiológicamente aceptable .
Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una ácido fisiológicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con al menos un ácido inorgánico u orgánico el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido -lipoico, acetilo glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son particularmente preferidos. Las sales de clorhidrato y las sales de citrato son por lo tanto particularmente preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una base fisiológicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mamíferos. Particularmente preferidas son las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos pero también las sales de amonio [NHXR4_X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo de alquilo de Ci_4 ramificado o no ramificado, en particular sales (mono-) o (di) sódicas, (mono-) o (di) potásicas, de magnesio o calcio.
Los términos "alquilo" y "alquilo de C1-4" preferiblemente comprenden en el sentido de esta invención residuos hidrocarbúricos alifáticos saturados aciclicos, los cuales pueden estar respectivamente ramificados o no ramificados y pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos , p. ej . mono-, di- o trisustituidos , y los cuales contienen de 1 a , es decir 1, 2, 3 o 4, átomos de carbono, es decir residuos alifáticos de Ci_4, es decir alcanilos de Ci_ . Los residuos de alcanilo de Ci-4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo.
Con relación a los términos "alquilo" y "alquilo de Ci_ ", el término "monosustituido" o "polisustituido" como di- o trisustituido se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes a la sustitución individual o sustitución múltiple, p. ej . disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente de otro por al menos un sustituyente . El término "polisust ituido" como di- o trisustituido con respecto a residuos y grupos polisustituidos como residuos y grupos di- o trisustituidos incluye la polisustitucion de esos residuos y grupos ya sea sobre el mismo o átomos diferentes, por ejemplo trisustituidos sobre el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2C F3 o en varios puntos, como en el caso de CH ( OH ) -CH2CH2 -CHCI2 - La sustitución múltiple puede ser llevada a cabo usando el mismo o usando sustituyentes diferentes .
Los términos "cicloalquilo" y " cicloalquilo de C3-6" preferiblemente significan para los propósitos de esta invención hidrocarburos alifáticos cíclicos (cicloalifáticos ) que contienen 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, es decir residuos cicloalifáticos de C3-6, donde los hidrocarburos está saturados, y los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos, p. ej . mono-, di- o trisustituidos . El cicloalquilo puede estar unido a la estructura general superordenada respectiva vía cualquier miembro del anillo deseado y posible del residuo de cicloalquilo. Preferiblemente, el cicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, de manera más preferible del grupo que consiste de ciclopropilo y ciclobutilo. Un cicloalquilo particularmente preferido es el ciclopropilo.
Los términos "heterociclilo" y "heterociclilo de 3 a 6 miembros" preferiblemente comprenden en el sentido de esta invención heterocicloalquilos saturados alifáticos que tienen de 3 a 6, es decir 3, 4, 5, o 6, miembros en el anillo, es decir un heterociclilo de 3 a 6 miembros, en el cual al menos uno, si es apropiado también dos o tres átomos de carbono están remplazados por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de otro del grupo que consiste de 0, S, S(=0), S(=0)2, N, NH y N (alquilo de Ci-8) , donde los miembros en el anillo pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos , p. ej . mono-, di- o trisustituidos . Los heterociclilos son de este modo residuos heterocicloalifáticos . Un heterocicliclo de acuerdo con la presente invención está formado de los radicales R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta, es decir que contiene al menos un N como un miembro del anillo. Los residuos de heterocicliclo del grupo que comprende acetidinilo, aciridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dihidropiridinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiridinilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo son los preferidos.
Con relación a los términos "cicloalquilo", "cicloalquilo de C3_6", "heterociclilo" y "heterociclilo de 3 a 6 miembros", el término "monosustituido" o "polisustituido" como di- o trisustituido se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes a la sustitución individual o sustitución múltiple, p. ej . disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente de otro por al menos un sustituyente . El término "polisustituido" como di- o trisustituido con respecto a residuos y grupos polisustituidos como residuos y grupos di- o trisustituidos incluye la polisustitución de esos residuos y grupos ya sea sobre el mismo o átomos diferentes, por ejemplo disustituido sobre el mismo átomo de carbono, como en el caso de 1 , 1-difluorociclohexilo, o en varios puntos, como en el caso de l-cloro-3-fluorociclohexilo . La sustitución múltiple puede ser llevada a cabo usando el mismo o usando sustituyentes diferentes .
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo usado en las fórmulas denota un en lace de un residuo correspondiente a la estructura general superordenada respectiva.
En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, N¾, NH(CH3), y N(CH3)2.
Preferiblemente , R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y (CH3)2.
De manera más preferible, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2.
De manera aún más preferible, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3.
De manera todavía más preferible, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3.
Particularmente, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y O-CH3.
De manera aún más particularmente preferida R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl y 0- CH3.
En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno o dos de R101, R102 y R103, preferiblemente R102 y/o R103, denota (n) H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno de R101, R102 y R103 representa un H, preferiblemente R103 representa un H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 y R102 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) , y (CH3)2, y R103 representa un H.
Preferiblemente , R101 y R102 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, O- CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3 , OCF3 , CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3, en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida, independientemente uno del otro, son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, y R103 representa un H.
En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3 , CH(CH3)2, O-CH3 , 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) , y N(CH3)2, y ambos de R102 y R103 representan un H.
Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, O-CH3 , 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3 , 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y O-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, y ambos de R y R representan un H.
En otra modalidad preferida aún del compuesto de acuerdo con la presente invención R102 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y ambos de R101 y R103 representan un H.
Preferiblemente, R102 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y O-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, y ambos de R101 y R103 representan un H.
En una modalidad aún más preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención.
R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 , 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y R103 representa un H.
Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3 , 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3 , y O-CH2CH3 , de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3 , en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y O-CH3, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y O-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, y R10 representa un H.
En otra modalidad aún más preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, 0-CH2CH3 y (CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F y 0-CH3, y ambos de R102 y R103 representan un H.
En otra modalidad todavía más preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3/ CN, CH2-OH, CH2-0CH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y (CH3)2, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) , y N(CH3)2, y R representa un H.
Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F y 0-CH3, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, En otra modalidad particularmente preferida de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (RS2) (RS2) , es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 0, 1 o 2, y A denota N.
De manera aún más particularmente preferida, la estructura de la parte (RS2) es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 0, 1 o 2, y A denota N.
De manera más preferida, la estructura de la parte (RS2) (RS2) , es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 0, 1 o 2, y A denota N, preferiblemente es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 0, 1 o 2, y A denota N.
En otra modalidad particularmente preferida de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (RS2) (RS2) , es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 1 o 2, y A denota CH o C (CH3) .
De manera aún más particularmente preferida, la estructura de la parte (RS2) (RS2) , es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 1 o 2, y A denota CH o C (CH3) .
De manera más preferida, la estructura de la parte (RS2) (RS2) , es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 1 o 2, y A denota CH o C (CH3) , preferiblemente es seleccionada del grupo que consiste de en particular cuando q denota 1 o 2, y A denota CH o C (CH3) .
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Preferiblemente, R2 representa CF3, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo .
De manera más preferible, R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo.
En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa CF3.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa ter-butilo.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa ciclopropilo.
En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3.
Preferiblemente, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3, y O-CH2CH3.
De manera más preferible, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, 0-CH3, y 0-CH2CH3.
De manera aún más preferible, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, de manera todavía más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F y Cl.
En una modalidad aún más preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención al menos uno de R7 y R9 es ? H.
En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R9 denota un H.
En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, CN, OH, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de F y Cl, y R9 representa un H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota N o C (CH3) .
En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota N.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota C(CH3) .
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención q denota 1 o 2, preferiblemente 1.
En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota N, y R112 representa un H o un alquilo de C1-4 , el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3; preferiblemente representa un H o un alquilo de C1-.4 , el cual no está sustituido; y R113 representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de C1-4 o un S (=0) 2-alqui-lo de C1-4 , donde el alquilo de Ci_4 está en cada caso no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3; preferiblemente representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de Ci_4 o un S (=0) 2-alquilo de C1- 4 , donde el alquilo de C1- 4 está en cada caso no sustituido; o - con la condición de que q es ? 0 R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0, 0CH3, OCF3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido; o A denota CH o C (CH3) , y R112 representa un H o un alquilo de Ci_4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3; preferiblemente representa un H o un alquilo de Ci-4, el cual no está sustituido; y R113 representa un H, S( =0 ) 2 - H2 , un alquilo de Ci- , el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3 ; preferiblemente H, S( =0 ) 2_NH2, o un alquilo de Ci-4, el cual no está sustituido; o - con la condición de que q es ? 0 - R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0 , 0CH3 , OCF3, NH2 , NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención q denota 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, de manera más preferible 1, A denota N, R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; de manera más preferida denota F o Cl; y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH?, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; de manera más preferida denotan uno independientemente del otro F o Cl; o q denota 1 o 2, preferiblemente 1, A denota CH o C(CH3), preferiblemente C(CH3), R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferible es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CF3 y 0-CH3; en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F y 0-CH3; de manera más preferida denota F; y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferible son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; de manera más preferida denotan uno independientemente del otro F o Cl.
En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (RS1) (RSl) representa la estructura de la parte (PR1) (PRD , donde R114 representa NH2 o un alquilo no sustituido de Ci-4; preferiblemente representa NH2, CH3 o CH2CH3, de manera más preferible representa NH2 o CH3, en particular representa CH3, o representa la estructura de la parte (PR2-a) o (PR2-b) (PR2-a), (PR2-b), donde el alquilo de Ci-4 en la estructura de la parte (PR2-b) no está sustituido o monosustituido con =0 o OH, preferiblemente no está sustituido, y donde el alquilo de C1-4 en la estructura de la parte (PR2-b) es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo, o representa una de las siguientes estructuras de la parte Preferiblemente, la estructura de la parte ( S1) (RSl) representa la estructura de la parte (PR1) (PRl) , donde R114 representa NH2 o un alquilo no sustituido de C1-4; preferiblemente representa NH2, CH3 o CH2CH3, de manera más preferible representa NH2 o CH3, en particular representa CH3.
En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, A denota N y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R 102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF¾, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, preferiblemente, donde al menos uno de R , R y R 103 es ? H, A denota CH o C(CH3), preferiblemente C(CH3), y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente, donde al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H, R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, preferiblemente, donde al menos uno de R7 y R9 es ? H, la estructura de la parte (RS1) (RS1) representa la estructura de la parte (PR1) (PR1) , donde R114 representa NH2, CH3 o CH2CH3.
En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2/ NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, preferiblemente, donde al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H, R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, y 0-CH2CH3, preferiblemente, donde al menos uno de R7 y R9 es ? H, A denota N, y R112 representa un H o un alquilo de Ci_4, el cual no está sustituido, preferiblemente denota un H, CH3 o CH2CH3, de manera más preferible denota un H o CH3, en particular denota un H, R113 representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de Ci-, o un S ( =0) 2-alquilo de C1-4, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, preferiblemente representa S(=0)2-NH2, o un S (=0) 2-alquilo de Ci_4 no sustituido, de manera más preferible representa S(=0)2-NH2, S(=0)2-CH3 o S (=0) 2-CH2CH3, de manera aún más preferible representa S(=0)2-NH2 o S(=0)2-CH3, en particular representa S(=0)2-CH3, o A denota CH o C(CH3), preferiblemente C(CH3), R112 representa un H o un alquilo de Ci_4, el cual no está sustituido, preferiblemente denota un H, CH3 o CH2CH3, de manera más preferible denota un H o CH3, en particular denota un H, R113 representa un H, S(=0)2-NH2, o un alquilo de Ci-4, el cual no está sustituido, preferiblemente representa S (=0) 2-NH2.
Las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (RO-a) y/o (RO-b) : (RO-a) (RO-b) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aguí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (Rl-a) , (Rl-a-1) y/o (Rl-a-2): (Rl-a-2) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (Rl-b) , (Rl-b-1) y/o (Rl-b-2) : (Rl-b-2) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aguí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (Rl-c) , (Rl-c-1) y/o (Rl-c-2): particulares tienen los significados descritos aguí relación con los compuestos de acuerdo con la invención las modalidades preferidas de la misma.
Más aún las modalidades preferidas del compuesto acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen fórmulas generales (Rl-d) , (Rl-d-1) y/o (Rl-d-2): (Rl-d-2) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (Rl-e) , (Rl -e-1) y/o (Rl-e-2) : (Rl-e-1), (Rl-e-2), donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Adicionalmente, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (R) tienen las fórmulas generales (Rl-f ) , (Rl-f-1) y/o (Rl-f-2) : ( l-f-2) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
En modalidades particularmente preferidas de la presente invención el radical R101 en el compuesto de fórmula general (R) , (Rl-a) , (Rl-a-1), (Rl-b) , (Rl-b-1), (Rl-c), (Rl-c-1), (Rl-d) y/o (Rl-d-1) representa F, Cl, CF3 o O-CH3, preferiblemente F o Cl, más preferiblemente Cl -preferiblemente cuando R103 es H y R102 representa un H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera más preferible cuando R103 es H y R102 representa un H, F o Cl, de manera aún más preferible cuando ambos de R102 y R103 denota H, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
En modalidades particularmente preferidas de la presente invención radical R101 en el compuesto de fórmula general (R) , (Rl-a), (Rl-a-2), (Rl-b), (Rl-b-2), (Rl-c), (Rl-c-2), (Rl-d) y/o (Rl-d-2), representa F, CF3 o 0-CH3, preferiblemente F o OCH3, más preferiblemente F -preferiblemente cuando R103 es H y R102 representa un H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera mas preferible cuando R es H y R representa un H, F o Cl, de manera aun mas preferible cuando ambos de R102 y R103 denota H, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
En modalidades más particularmente preferidas de la presente invención el radical R101 en el compuesto de fórmula general (Rl-e), (Rl-e-1), (Rl-e-2), (Rl-f ) , (Rl-f-1) y/o (Rl-f-2) representa F, Cl, CF3 o 0-CH3, preferiblemente F o Cl, más preferiblemente Cl -preferiblemente cuando R es H y R representa un H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera más preferible cuando R103 es H y R102 representa un H, F o Cl, de manera aún más preferible cuando ambos de R102 y R103 denota H, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.
Particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la invención del grupo de Bl N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida ; B2 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-[3-fluoro-4-(metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida; B3 N- [ [5-ter-Butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B4 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B5 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -propionamida; B6 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida ; B7 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -propionamida ; B8 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [5- (trifluorometil) -2- [3- (trifluorometil) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -pro ionamida ; B9 N- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B10 N- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; Bll 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] urea ; B12 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil] -urea; B13 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [3-cloro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida; B14 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metilamino-metil) -fenil] -urea; B15 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; B16 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [4- [ [ ( etilsulfonil ) amino] -metil] -3-fluoro-fenil] -propionamida; B17 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- [ [ ( etilsulfonil ) amino] -metil] -3-fluoro-fenil ] -propionamida; B18 N- [ [2- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B19 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4-(metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B20 N- [ [5-ter-butil-2- (4-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -2-[3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -propionamida ; B21 N- [ [5-ter-butil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B22 2- [3-cloro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B23 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -acetamida; B24 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (etilamino-metil ) -3-fluoro-fenil ] -urea ; B25 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (etilamino-metil) -3-fluoro-fenil ] -urea; B26 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -acetamida ; B27 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3, 5-difluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B28 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B29 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (metil-metilsulfonil-amino) -metil] -fenil] -propionamida; B30 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (metil-metilsulfonil-amino) -metil] -fenil] -propionamida; B31 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B32 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -3- [3, b-difluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B33 N-[ [4- [[ [2- (3-clorofenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil-carbamoil] amino] -2-fluoro-fenil ] -metil] -acetamida; B34 N- [ [4- [ [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil-carbamoil] amino] -2-fluoro-fenil] -metil] -acetamida; B35 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B36 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B37 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -acetamida; B38 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (dimetilaminometil) -3-fluoro-fenil] -urea; B39 1- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil] -3- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B40 1- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -3- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; B41 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino ) -metil] -fenil] -urea; B42 2- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B43 N- [ [5-ter-butil-2- [3- ( trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B44 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea ; B45 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea ; B46 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] urea; B47 2- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -N- [ [5-ter butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B48 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -urea; B49 1- [ [2- (3, -difluoro-fenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B50 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansul fonamido-metil) -fenil] -urea; B51 1- [ [5-ter-Butil-2- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil ] -urea; B52 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B53 1- [ [5-ter-butil-2- ( -fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [ 3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B54 1- [ [5-ter-butil-2- [3- (trifluorometil) fenil] 2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B55 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [5- (trifluorometil ) -2- [3- (trifluorometil) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B56 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B57 1- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4-[ ( sulfamoilamino ) -metil] -fenil] -urea; B58 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -urea; B59 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3-[3-fluoro-4-[ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B60 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B61 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B62 1- [ [2- (3, -difluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-[ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B63 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilamino-metil) -fenil] -propionamida ; B64 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (dimetilaminometil) -3-fluoro-fenil ] -propionamida; B65 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (dimetilaminometil) -3-fluorofenil] -propionamida; B66 2- [4- (acetilamino-metil) -3-fluoro-fenil ] -N-[ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B67 2- [4- (acetilamino-metil) -3-fluoro-fenil ] -N-[ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida ; B68 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- (m-tolil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] metil] -propionamida ; B69 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B70 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-[ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B71 1- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -3- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -urea; B72 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B73 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B74 1- [ [5-ter-butil-2- (3, -difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B75 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B76 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] -propionamida ; B77 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ ( sulfamoilamino ) -metil] -fenil] -urea; B78 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B79 1- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4-[ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B80 1- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -3- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B81 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea ; B82 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil ] -N- [ [2- (3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B83 1- [ [2- (3-Isopropil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4-(metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B84 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ [ (etilsulfonil) amino] -metil] -fenil] -urea; B85 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- [ [ (etilsulfonil) amino] -metil] -fenil] -urea ; B86 1- [4- (metanesulfonamido-metil) -3-metoxi-fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] metil] -urea; B87 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] metil] -urea; B88 N- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida ; B89 1- [4- (metanesulfonamido-metil) -fenil] -3- [ [2 (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B90 1- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B91 1- [4- [ [ (etilsulfonil) amino] -metil ] -fenil ] -3 [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -urea ; B92 1- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -3- [ - [ [ ( etilsulfonil ) amino] -metil ] -fenil] -urea; B93 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] propionamida ; B94 2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -N- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B95 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B96 N- [ [5-ter-butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B97 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B98 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] propionamida; B99 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (pirrolidin-l-il-metil) -fenil] -urea; B100 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (piperidin-l-il-metil ) -fenil ] -urea ; BlOl 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (pirrolidin-l-il-metil ) -fenil] -urea ; B102 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida ; B103 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida ; B104 N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida ; B105 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] -urea; B106 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metil-fenil ] -propionamida ; y B107 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metil-fenil ] -propionamida ; opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
Además, puede darse preferencia a los compuestos de acuerdo con la invención que causen un desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina, la cual está presente en la concentración de 100 nM, en un ensayo de FLIPR con células CHO Kl las cuales fueron transíectadas con el gen VR1 humano a una concentración de menos de 2, 000 nM, preferiblemente menor de 1,000 nM, de manera particularmente preferida menor de 300 nM, de manera más particularmente preferida menos de 100 nM, de manera aún más preferida menor de 75 nM, de manera adicionalmente preferida menor de 50 nM, de manera más preferida menor de 10 nM.
En el proceso, la afluencia de Ca2+ es cuantificada en el ensayo de FLIPR con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) , como se describe aquí más adelante.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y los estereoisómeros correspondientes y también los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas.
La presente invención por lo tanto se relaciona además con una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la invención, en cada caso si es apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si es apropiado opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente compatibles.
Esas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas en particular para la regulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1), y para la inhibición del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , es decir, que ejercen un efecto agonista o antagonista .
De igual modo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preferiblemente adecuadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la administración a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y bebes.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser encontrada como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, rocíos, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, lociones, geles, emulsiones, o aerosoles o en una forma multiparticulada, por ejemplo, en forma de granulados o gránulos, si es apropiado prensados en tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y también ser administrados como tales.
Además de al menos un compuesto sustituido de la fórmula (I) indicada anteriormente, si es apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros , su racemato o en forma de una mezcla de los estereoisómeros, en particular los enantiómeros y diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o si es apropiado en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene convencionalmente además auxiliares farmacéuticos fisiológicamente compatibles los cuales pueden ser seleccionados por ejemplo del grupo que consiste de excipientes, cargas, solventes, diluentes, sustancias tensoactivas , tintes, preservativos, agentes desintegrantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente compatibles y también las cantidades de los mismos a ser usadas dependen de si la composición farmacéutica va a ser aplicada oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, las membranas mucosas de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, granulados, gotas, jugos y jarabes son preferiblemente adecuadas para la aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también los rocíos son preferiblemente adecuados para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención, usados con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un depósito en forma disuella o en un emplasto, siendo agregados agentes gue promuevan la penetración de la piel si es apropiado, son adecuados para preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación, aplicables oral o percutáneamente pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invención también en una forma retardada.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preparadas con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procesos convencionales conocidos en la técnica, como los descritos por ejemplo en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor) , 7ma edición, ack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93· La descripción correspondiente es introducida en la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad a ser administrada al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención de la fórmula general I indicada anteriormente puede variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional son aplicados de 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida de 0.05 a 50 mg de al menos uno de esos compuestos de acuerdo con la invención por kg de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga súper reactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
De manera particularmente preferible, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de memoria, inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; incontinencia urinaria, vejiga súper reactiva (OAB) ; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; dependencia de fármacos; mal uso de fármacos; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia de alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en dependencia del alcohol.
De manera más particularmente preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona además con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para usarse en la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) y/o estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) .
La presente invención se relaciona por lo tanto además con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado con un compuesto adecuado de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que sean mediadas, al menos en parte con los receptores de vanilloide 1.
En particular, la presente invención se relaciona además por lo tanto con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga súper reactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .
Más particularmente preferible es un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula general (I) y también si es apropiado un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención (I) y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona además con el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) , y, además, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, como por ejemplo trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga súper reactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .
Otro aspecto de la presente invención es un método para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1), preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , y, además, un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, en un mamífero, preferiblemente de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga súper reactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del al menos un compuesto de fórmula general (I) al mamífero.
La efectividad contra el dolor puede ser mostrada, por ejemplo, en modelo de Bennett o Cheng (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensations like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Cheng, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de sacudida de la cola (por ejemplo de acuerdo con D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o por la prueba de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174) .
La presente invención se relaciona además con procesos para preparar compuestos sustituidos de acuerdo con la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados por un proceso de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general (R-II ) , (R-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 que tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, con un compuesto de fórmula general (R-III) con D = OH o Hal, ( -iii) , en la cual Hal representa un halógeno, preferiblemente Br o Cl, y R7, R9, R112, R113 y q tienen cada uno, uno de los significados anteriores y A denota CH o C(CH3), en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (R) , (R) , en la cual A representa CH o C(CH3) y R101, R102, R103 y R2 así como R7, R9, R112, R113 y q tienen uno de los significados anteriores; o donde al menos un compuesto de fórmula general (R-II) , (R-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula general (R-IV) , (R-iV) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de al menos una base y/o al menos un reactivo de acoplamiento, y el compuesto es si es apropiado es purificado y/o aislado, y un compuesto de fórmula general (R-IV) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (R-V) , (R-V) , en la cual R7, R9, R112, R113 y q tienen uno de los significados anteriores, y A denota N, en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (R) , (R) , en la cual A representa N y R101, R102, R103 y R2 asi como R , R , R , R y q tienen uno de los significados anteriores .
La reacción de los compuestos de la fórmula general (R-II) indicada anteriormente con ácidos carboxílicos de la fórmula general (R-III) indicada anteriormente, particularmente con D = OH, para formar compuestos de la fórmula general (R) indicada anteriormente es llevada a cabo preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste de éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de l-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio hexafluorofosfato (BOP) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N ( 3-dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1?-carbonildiimidazol (CDI), N- [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazolo[4, N-oxido de hexafluorofosfato de 5-b] piridino-1-il-metilen] -N-metilmetanaminio (HATU) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N ? , N ' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N ? , N -tetrametiluronio (TBTU) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) , si es apropiado en presencia de al menos una base orgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de trietilamina , piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas de -70 °C a 100 °C.
De manera alternativa, la reacción de los compuestos de la fórmula general (R-II) indicada anteriormente con haluros de ácido carboxilico de la fórmula general (R-III) indicada anteriormente con D = Hal, en la cual Hal representa un halógeno como el grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, para formar compuestos de la fórmula general (R) indicada anteriormente es llevada a cabo en un medio de reacción preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, dimetilaminopiridina , piridina y diisopropilamina, a temperaturas de -70 °C a 100 °C.
Los compuestos de las fórmulas (R-II), (R-III), (R-IV) , y (R-V) indicadas anteriormente se encuentran cada uno comercialmente disponibles y/o pueden ser preparados usando procesos convencionales conocidos por el experto en la técnica. En particular, los procesos para preparar esos compuestos son descritos p. ej . en la WO 2010/127855-A2 , y la WO 2010/127856-A2. Las partes correspondientes de esas referencias son por lo tanto consideradas parte de la descripción .
Todas las reacciones que puedan ser aplicadas para sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención puede cada una ser llevadas a cabo bajo las condiciones convencionales con las cuales el experto en la técnica está familiarizado, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en la cual los componentes son agregados. Si es apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas llevado a cabo pruebas preliminares simples. Los productos intermediarios y finales obtenidos usando las reacciones descritas aqui anteriormente pueden cada uno ser purificados y/o aislados, si se desea y/o se requiere, usando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los procesos de purificación adecuados son por ejemplo procesos de extracción y procesos cromatográficos como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de proceso de las secuencias de reacción que puedan ser aplicados para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención así como la purificación y/o aislamiento respectivos de los productos intermediarios o finales, pueden llevarse a cabo parcial o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser aislados tanto en forma de sus bases libres, como también en forma de sus sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente aceptables, y además en forma de un solvato como hidrato.
Las bases libres de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención pueden ser convertidas en las sales correspondientes, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebásico, 5-oxoprolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilo glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres los compuestos sustituidos de la invención respectivos y de los estereoisómeros correspondientes pueden de igual modo ser convertidas en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes usando el ácido libre o una sal de un aditivo azucarado, como por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame .
En consecuencia, los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención como los ácidos libres de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes por reacción con una base adecuada. Los ejemplos incluyen las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHXR4-X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo de alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y de los estereoisómeros correspondientes pueden si es apropiado, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de esos compuestos, también ser obtenidos en forma de sus solvatos, preferiblemente en forma de sus hidratos, usando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención son obtenidos, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferiblemente en forma de sus racematos o otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o disatereómeros , ellos pueden ser separados y si es apropiado aislados usando procesos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos incluyen procesos de separación cromatográfica , en particular procesos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o bajo presión elevada, preferiblemente procesos de MPLC y HPLC, y también procesos de cristalización fraccionada. Esos procesos proporcionan enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoméricas formadas por medio de HPLC en fase estacionaria quiral o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo (+) -ácido tartárico, (-) -ácido tartárico o ácido (+) -10-camforsulfónico, para ser separados ente si.
Los componentes químicos y de reacción usados en las reacciones y esquemas de reacción descritos más adelante se encuentran comercialmente disponibles o en cada caso pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Esquema de reacción general 1 (Esquema de reacción 1) : En el paso jOl un haluro de ácido J-0, en el cual Hal preferiblemente representa Cl o Br, puede ser esterificado usando metanol para formar el compuesto J-I por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado.
En el paso j02 el pivalato de metilo J-I puede se convertido en un oxoalquilnitrilo J-II por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando acetonitrilo CH3-CN, si es apropiado en presencia de una base.
En el paso j03 el compuesto J-II puede ser convertido en un derivado de pirazolilo sustituido con amino J-III por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando hidrato de hidracina, con ciclización.
En el paso j04 el compuesto amino J-III puede ser convertido primero una sal de diazonio por medio de métodos conocidos por el experlo en la técnica, como por ejemplo usando nitrito, y la sal de diazonio puede ser convertida en un derivado de pirazolilo sustituido con ciano J-IV con eliminación de nitrógeno usando a cianuro, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento.
En el paso j05 el compuesto J-IV puede ser sustituido en la posición de N por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando un haluro de la estructura de la parte (RS2), es decir Hal- (RS2), si es apropiado en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento, donde Hal es preferiblemente Cl, Br o I, o usando un ácido bórico B(OH)2(RS2) o un éster de ácido bórico correspondiente, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base y el compuesto J-V puede ser de este modo obtenido.
De manera alternativa, una segunda vía de síntesis, en la cual en el paso kOl un éster K-0 es reducido primero para formar el aldehido K-I por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando reactivos de hidrogenación adecuados como hidruros de metal, es adecuada para preparar el compuesto «J-V.
En el paso k02 el aldehido K-I puede entonces hacerse reaccionar con una hidracina K-V, las cual puede ser obtenida en el paso k05, partiendo de la amina primaria K-XV, por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, para formar la hidracina K-II por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica con eliminación de agua.
En el paso k03 la hidracina K-II puede ser halogenada, preferiblemente clorada, por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica con en enlace doble intacto, como por ejemplo usando un reactivo de cloración como NCS, y el compuesto K-III puede ser de este modo obtenido .
En el paso k04 el haluro de hidrazonoilo K-III pueden ser convertidas en un compuesto sustituido con ciano J-V por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando un nitrilo sustituido con halógeno, con ciclización.
En el paso j06 el compuesto J-V puede ser hidrogenado por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando catalizador adecuado como paladio/carbón activado o usando reactivos de hidrogenación adecuados, y el compuesto (R-II) puede ser de este modo obtenido .
En el paso j07 el compuesto (R-II) pueden ser convertido en el compuesto (R-IV) por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroformiato de fenilo, existen procesos adicionales con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico o isocianatos activados, si es apropiado .
En el paso j08 la amina (R-V) puede se convertidas en el compuesto de urea (R) (donde A = N) . Esto puede ser logrado por reacción con (R-IV) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.
En el paso j09 la amina (R-II) puede ser convertida en la amida (R) (donde A = CH o C(CH3)) . Esto puede por ejemplo ser logrado por reacción con un haluro de ácido, preferiblemente a cloruro de fórmula (R-III) con D = Hal por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base o por reacción con un ácido of formula (R-III) con D = OH, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU o CDI, si es apropiado con la adición de una base. Además, la amina (R-II) puede ser convertida en la amida (R) (donde A = CH o C(CH3)) por reacción of un compuesto (R-IIIa) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (R) , donde A = N, pueden ser preparados además por una secuencia de reacción de acuerdo con el esquema de reacción general 2.
Esquema de reacción general 2 (esquema de reacción 2) En el paso vi el compuesto (R-V) puede ser convertida en el compuesto (R-Va) por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroíormiato de fenilo, existen procesos adicionales con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico o isocianatos activados, si es apropiado .
En el paso v2 la amina (R-II) puede ser convertida en el compuesto de urea (R) (donde A = N) . Esto puede ser logrado por reacción con (R-Va) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.
Los métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado para llevar a cabo los pasos de reacción jOl a j09 y también kOl a k05 asi como vi y v2 pueden ser inferidos de los trabajos estándar sobre química orgánica como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A y B, Springer, 5a edición, 2007; equipo de autores, Compendium of Organic Synthetic Métodos, Wiley & Sons. Además, también pueden ser publicados métodos adicionales y también referencias a la literatura por bases de datos comunes como, por ejemplo, la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® del American Chemical Society, Washington, EUA.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención pero no deben constituirse en limitantes de su alcance .
La indicación "equivalentes" ("eq." o "eq" o "equiv." o "equiv") significa equivalentes molares, "TA" o "ta" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C) , "M" son indicaciones de concentración en mol/1, "ac." significa acuoso (a), "sat." significa saturado (a) , "sol." significa solución, "conc. " significa concentrado (a ) .
Abreviaturas adicionales : d días AcOH ácido acético BH3'S (CH3)2 complejo de borano-sulfuro de metilo (BH3-DMS) salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio n-BuLi n-butillitio CC cromatografía en columna sobre gel DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM diclorómetaño DIPEA diisopropiletilamina DMA dimetilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida EDC N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' - eti1carbodiimida EDCI clorhidrato de N-etil- ?- ( 3- dimetilaminopropil ) carbodiimida éter éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) GC cromatografía de gases HBTU hexafluorofosfato de O- (benzo- triazol-l-il) -?,?,?\??- tetrametiluronio HOBt N-hidroxibenzotriazol H2O agua m/z relación de carga a masa MeOH metanol eCN acetonitrilo min o min. minutos MS espectrometría de masas NBS N-bromosuccinamida TEA trietilamina NMP N-metil-2-pirrolidona Pd/C paladio sobre carbón Pd2 (dba) 3 tris (dibencilidenaceton) - dipaladio ( 0) Pd (PPh3) tetracis ( trifenilfosfin) paladio (0) TBTU tetrafluoroborato de O- (benzo- triazol-l-il) -N, N, N \ N ? -tetra- metiluronio CCF cromatografía en capa fina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano v/v volumen a volumen p/p peso en peso Los rendimientos de los compuestos preparados no fueron optimizados.
Ninguna temperatura se corrigió.
Todos los materiales iniciales que no sean descrito explícitamente aquí se encontraban comercialmente disponibles (los detalles de los distribuidores como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. puede ser encontrados en la Base de Datos de Productos Químicos Disponibles Symyx® de MDL, San Ramón, EUA o la Base de Datos SciFinder® Datábase de ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita con precisión en la literatura especializada (las guías experimentales puede ser encontradas en la Base de Datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Holanda o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por ejemplo) o pueden ser preparados usando los métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
La fase estacionaria usada para la cromatografía en columna fue gel de sílice 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Las relaciones de mezclado de los solventes o eluyentes para la cromatografía son especificadas en v/v.
Todos los productos intermediarios y compuestos ejemplares fueron caracterizados analíticamente por medio de espectroscopia de 1H-RMN. Además, fueron llevadas a cabo pruebas de espectrometría de masas (MS, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos ejemplares y productos intermediarios seleccionados.
Síntesis de productos intermediarlos seleccionados : 1. Síntesis de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (pasos j01-j06) Paso jOl: Fue agregado por goteo cloruro de pivaloilo (J-0) (1 eq., 60 g) a una solución de metanol (120 mL) dentro de 30 min a 0 CC y la mezcla fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua (120 mL) , la fase orgánica separada fue lavada con agua (120 mL) , secada sobre sulfato de sodio y codestilada con diclorometano (150 mL) . El producto líquido J-I fue obtenido con una pureza del 99 % (57 g) .
Paso j02: Fue disuelto NaH (al 50 % en aceite de parafina) (1.2 equivalentes, 4.6 g) en 1,4-dioxano (120 mL) y la mezcla fue agitada durante unos cuantos minutos. Fue agregado por goteo acetonitrilo (1.2 equivalentes, 4.2 g) dentro de 15 min y la mezcla fue agitada durante 30 min. Adicionales. Fue agregado por goteo pivalato de metilo (J-I) (1 equivalentes, 10 g) dentro de 15 min y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h. Después de concluida la reacción, la mezcla de reacción fue colocada en agua con hielo (200 g) , acidificada a pH 4.5 y extraída con diclorometano (12 x 250 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, destiladas y después de la recristalización de n-hexano (100 mL) se obtuvieron 5 g del producto (J-II) (rendimiento del 51 %) como una sustancia sólida marrón.
Paso j03: A temperatura ambiente se tomó 4,4-dimetil-3-oxopentannitrilo (J-II) (1 equivalentes, 5 g) en etanol (100 mL) , se mezcló con hidrato de hidracina (2 equivalentes, 4.42 g) y se sometió a reflujo durante 3 h. El residuo obtenido después de la remoción del etanol por destilación fue tomado en agua (100 mL) y extraído con acetato de etilo (300 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, el solvente fue removido bajo vacío y el producto (J-III) (5 g, 89 % rendimiento) fue obtenido como un sólido rojo claro después de la recristalización de n-hexano (200 mL) .
Paso j04: Fue disuelta 3-ter-butil-lH-pirazol-5-amina (J-III) (1 equivalentes, 40 g) en HCL diluido (120 mL de HC1 en 120 mL de agua) y se mezcló por goteo con NaN02 (1.03 equivalentes, 25 g en 100 mL) a 0 - 5 °C durante un periodo de 30 min. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue neutralizada con Na2C03. Una sal de diazonio obtenida por la reacción de KCN (2.4 equivalentes, 48 g) , agua (120 mL) y CuCN (1.12 equivalentes, 31 g) fue agregada por goteo a la mezcla de reacción dentro de 30 min y la mezcla fue agitada durante 30 min adicionales a 75 °C. Después de concluida la reacción, la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 500 mL) , las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y el solvente fue removido bajo vacío. La purificación (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 20 % acetato de etilo/n-hexano) del residuo por cromatografía en columna produjo un sólido blanco (J-IV) (6.5 g, 15 %) .
Paso j05 {método 1) : 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol) fue agregado a una suspensión de NaH (60 % ) (12.5 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de agitar durante 15 minutos, fue agregado por goteo l-yodo-3-clorobenceno (37.5 mmol) a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min at 100 °C, la mezcla de reacción fue mezclada con agua (150 mL) y extraída con diclorometano (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (100 mL) y solución sat. de NaCl (100 mL) y secados sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente bajo vacio, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y fue obtenido el producto J-V.
Paso j05 (método 2) : Una mezcla de 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol), un ácido bórico B(OH)2(3-clorofenil) o un éster de ácido bórico correspondiente (20 mmol) y acetato de cobre (II) (15 mmol) es colocada en diclorometano (200 mL) , mezclada con piridina (20 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 16 h. Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y el producto J-V es obtenido de esta manera.
Paso j06: (método 1 ) : Fue disuelto J-V junto con paladio sobre carbón (10 %, 500 mg) y concentrado HC1 (3 mL) en metanol (30 mL) y expuesto a una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada sobre celite y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado por medio de cromatografía instantánea (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: Acetato de etilo) y el producto (U-II) fue obtenido de esta manera .
Paso j06: {método 2) : Fue disuelto J-V en tetrahidrofurano (10 mL) y fue agregado BH3»S(CH3)2 (2.0 M en tetrahidrofurano, 3 mL, 3 equivalentes) a éste. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 8 h, fue agregado HCl 2 N ac. (2 N) a éste y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue mezclada con solución ac. de NaOH (2N) y lavada con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con sol ac. sat. de NaCl y secadas sobre sulfato de magnesio. El solvente es removido bajo vacío y el residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de diclorometano y metanol como el solvente móvil) y el producto (U-II) es obtenido de esta manera .
Los siguientes productos intermediarios adicionales fueron/pueden ser sintetizados de manera similar usando los procesos descritos aquí anteriormente ba o 1. : (3-ter-butil-l- ( 4-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) - metanamina (3-ter-butil-l- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -1H- pirazol-5-il) metanamina (3-ter-butil-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5- i 1 ) metanamina (3-ter-butil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5- il) metanamina (3-ter-butil-l- (3, 4-difluorofenil) -??-pirazol- 5-il ) metanamina (3-ter-butil-l- ( 3-metilfenil ) -lH-pirazol-5-il) - metanamina (3-ter-butil-l- ( 3-trifluorometil-fenil ) -1H- pirazol-5-il) metanamina 2. Síntesis de 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluoro-metil ) -lH-pirazol-5-il-metanamina (pasos k01-k05 y j06) Paso kOl: Fue disuelto LA1H (hidruro de litio y aluminio) (0.25 equivalentes, 0.7g) en éter dietílico seco (30 mL) bajo una atmósfera de gas protector y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La suspensión obtenida fue tomada en éter dietílico (20 mL) . Fue tomado Etil-2,2,2-trifluoroacetato (K-0) (1 equivalente, 10 g) en éter dietílico seco (20 mL) y agregado por goteo a la suspensión a -78 °C durante un periodo de 1 h. La mezcla fue entonces agitada durante a 2 h más a -78 °C. Entonces se agregó por goteo etanol (95 %) (2.5 mL) , la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y colocada sobre agua con hielo (30 mL) con H2S04 concentrado (7.5 mL) . La fase orgánica fue separada y concentrada bajo vacio y el producto de reacción K-I fue introducido inmediatamente en el siguiente paso de reacción k02.
Paso k05: Fue disuelta 3-cloroanilina (K-IV) (1 equivalente, 50 g) de -5 a 0 °C en HC1 concentrado (300 mL) y se agitó durante 10 min. Fue agregada por goteo una mezcla de NaN02 (1.2 equivalentes, 32.4 g) , agua (30 mL) , SnCl2'2H20 (2.2 equivalentes, 70.6 g) y HC1 concentrado (100 mL) durante un periodo de 3 h mientras se mantenía la temperatura. Después de agitar durante 2 h más de -5 a 0 °C, la mezcla de reacción fue ajustada a pH 9 usando solución de NaOH y extraída con acetato de etilo (250 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 8 % de acetato de etilo/n-hexano) produjo 40 g (72 %) de ( 3-clorofenil ) hidracina (K-IV) como un aceite marrón.
Paso k02: El aldehido (K-I) (2 equivalentes, 300 mL) obtenido de kOl y ( 3-clorofenil ) hidracina (K-IV) (1 equivalente, 20 g) fueron colocados en etanol (200 mL) y se sometió a reflujo durante 5 h. El solvente fue removido bajo vacio, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y el producto (25 g, 72 %) K-II fue obtenido como un aceite marrón .
Paso k03: Fue disuelta hidracina K-II (1 equivalente, 25 g) en dimetilformamida (125 mL) . Fue agregada en porciones N-clorosuccinimida (1.3 equivalentes, 19.5 g) a temperatura ambiente dentro de 15 min y la mezcla fue agitada durante 3 h. La dimetilformamida fue removida por destilación y el residuo fue tomado en acetato de etilo. El acetato de etilo fue removido bajo vacío, el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y el producto K-III (26.5 g, 92 %) fue obtenido como un aceite color rosa.
Paso k04: A temperatura ambiente el cloruro de hidrazonoilo K-III (1 equivalente, 10 g) fue tomado en tolueno (150 mL) y mezclado con 2-cloroacrilonitrilo (2 equivalentes, 6.1 mL) y trietilamina (2 equivalentes, 10.7 mL) . Esta mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a 80 °C. La mezcla fue entonces diluida con agua (200 mL) y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido bajo vacio. El residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 5 % acetato de etilo/n-hexano) y el producto (5.5 g, 52 %) fue obtenido como un sólido blanco J-V.
Paso j06 (método 3) : El carbonitrilo J-V (1 equivalente, 1 g) fue disuelto en solución metanólica de amoniaco (150 mL, 1:1) e hidrogenado en una cuba de H (10 barias, 80 °C, 1 mL/min, 0.25 mol/L) . Después de la remoción del solvente bajo vacío, pudo obtenerse (1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (II) como un sólido blanco (0.92 g, 91 %) · Los siguientes productos intermediarios adicionales fueron/pueden ser sintetizados de manera similar usando los procesos descritos aquí anteriormente baj o 2. : (1- ( 3-fluorofenil ) -3- (trifluorometil ) -1H- pirazol-5-il ) metanamina ( 1- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil ) - lH-pirazol -5-il ) metanamina (1- ( 3-metoxifenil) -3- (trifluorometil ) -1H- pirazol-5-il ) metanamina (1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-5-il) metanamina (1- (3, 4-difluorofenil) -3- (trifluorometil ) -1H- pirazol-5-il) metanamina (1- ( 3-trifluorometil-fenil ) -3- (trifluorometil) - lH-pirazol-5-il ) metanamina (1- (3-metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-5-il) metanamina (1- (3-isopropilfenil) -3- (trifluorometil ) -1H- pirazol-5-il) metanamina 3. Preparación de fenil- ( 3-ter-butil-l- ( 3-cloro-fenil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de metilo Paso a: A una solución de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (5 g, 18 mmol) en dimetilformamida (25 mL) , fue agregado carbonato de potasio (9.16 g, 66 mmol, 3.5 eq) y el contenido fue enfriado a 0°C. Entonces fue agregado por goteo cloroformiato de fenilo (3.28 g (2.65 mL) , 20 mmol, 1.1 equivalentes) durante 15 minutos y la mezcla de reacción total fue agitada durante otros 15 minutos a 0 °C. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20 % acetato de etilo en n-hexano) . Tras la conclusión de la reacción, el contenido de la reacción fue filtrado, el filtrado fue diluido con agua fría (100 mL) y el producto extraído con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución de salmuera (100 mL) , secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 10% acetato de etilo en n-hexano) para dar el producto requerido como un sólido blanco (3.2 g, 45 %) . 4. Preparación de clorhidrato de (l-(3-cloro-fenil ) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) metanamina Paso a; A una solución de etóxido de sodio (recién preparada disolviendo sodio (1 g, 8.2 mmol, 1.2 equivalentes) en etanol (30 mL) ) , fue agregado oxalato de dietilo (0.92 mL, 6.85 mmol, 1 equivalente) a temperatura ambiente seguido por la adición de ciclopropil metil cetona (0.74 mL, 7.5 mmol, 1.1 equivalentes) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción fue calentada lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Fue agregada agua enfriada con hielo (10 mL) y el etanol fue evaporado bajo presión reducida. La capa residual acuosa fue diluida con HC1 ac. 2 N (15mL) y extraída con éter dietílico (2 ? 25 mL) . La capa orgánica fue lavada con solución de salmuera y secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar un líquido marrón pálido (400 mg, 31 %) .
Paso b: A una solución de producto del paso a (200 mg, 0.543 mmol, 1 equivalente) en etanol (8 mL) , fue agregado clorhidrato de metoxilamina (30 % solución en agua, 0.4 mL, 0.651 mmol, 1.2 equivalen Les ) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El etanol fue evaporado bajo presión reducida y La capa residual acuosa fue extraída con acetato de etilo (15 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un líquido amarillo pálido (180 mg, 78 %) .
Paso c; Una mezcla de producto del paso b (1.1 g, 5.164 mmol, 1 equivalente) y clorhidrato de 3-clorofenil hidracina (1.84 g, 10.27 mmol, 2 equivalentes) fue tomada en ácido acético (20 mL) , 2-metoxi etanol (10 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 105 °C durante 3 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue extraído con acetato de etilo (60 mL) . La capa orgánica lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: Acetato de etilo-éter de petróleo (4:96)) dio en semisólido marrón pálido (1.15g, 11 %) .
Paso d; ? una solución de producto del paso c (2.5 g, 8.62 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (15 mL) -metanol (9 mL) - agua (3 mL) , fue agregado hidróxido de litio (1.08 g, 25.71 mmol, 3 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el pH del residuo fue ajustado a ~3 usando HC1 acuso 2 N (1.2 mL) . La capa acuosa ácida fue extraída con acetato de etilo (2 * 60 mL) ; la capa orgánica combinada lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un sólido blanco mate (1.4 g, 62 %) .
Paso e: A una solución de producto del paso d (1.4 g, 5.34 mmol, 1 equivalente) en 1,4-dioxano (30 mL) , fueron agregados piridina (0.25 mL, 3.2 mmol, 0.6 equivalentes) y decarbonato de di-ter-butilo (1.4 mL, 6.37 mmol, 1.2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. Fue agregado bicarbonato de amonio (0.84 g, 10.63 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 mL) y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 30 mL) . La capa orgánica fue lavada con HC1 2 N (20 mL) , agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: Acetato de etilo-éter de petróleo (16:84)) dio un sólido blanco (1 g, 72 %).
Paso f : A una solución de producto del paso e (2 g, 7.66 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (25 mL), fue agregado BH3. DMS (1.44 mL, 15.32 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue calentada a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y fue agregado metanol (15 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en éter (15 mL) , enfriado a 0 °C y fue agregada Una solución de HC1 en 1,4-dioxano (3 mL) (pH de la mezcla de reacción ~4). El sólido precipitado fue filtrado y lavado con éter dietilico (5 mL, tres veces) para dar el compuesto de sal de clorhidrato como un sólido blanco (600 mg, 28 %).
Síntesis de compuestos ejemplares: 1. Preparación de amidas (A = CH o C (CH3) ) Directrices generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (R-II) con ácidos carboxilicos o derivados de ácido carboxilico de fórmula general (R-III) para formar compuestos de fórmula general (R) , donde A = CH o C(CH3) (amidas), con en el esquema de reacción 1 (paso j09) . 1.1 Método A: El ácido de fórmula general (R-III) (1 equivalente), la amina de fórmula general (R-II) (1.2 equivalentes) y EDCI (1.2 equivalentes) son agitados en DMF (10 mmol de ácido/20 mL) durante 12 horas at TA y posteriormente es agregada agua es a éste. La mezcla de reacción es extraída repetidamente con EtOAc, la fase acuosa es saturada con NaCl y posteriormente reextraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con HC1 1 N y salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y el solvente es removido bajo vacío. El residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:2) y el producto de esta manera es obtenido (R) . 1.2 Método B: El ácido de fórmula general (R-III) (1 equivalente) y la amina de fórmula general (R-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mL) y mezclados con EDCI (1.5 equivalentes), HOBt (1.4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo es purificado por medio de cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EtOAc en diferentes relaciones como 2:1) y de esta manera es obtenido (R) . 2.3 Método C: El ácido de fórmula general (R-III) (1 equivalente) es mezclado primero con un agente clorante, preferiblemente con cloruro de tionilo y la mezcla obtenida de esta manera es sometida a ebullición bajo reflujo y el ácido (R-III) es de esta manera convertido en el cloruro de ácido correspondiente. La amina de fórmula general (R-II) (1.1 equivalentes) es disuelta en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mL) y mezclada con trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo es purificado por medio de cromatografía en columna (S1O2, n-hexano/EtOAc en diferentes relaciones como 2:1) y de esta manera es obtenido (R) . 1.4 Método D: El éster de fenilo (R-IIIa) (1 equivalente) y la amina correspondiente (R-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 mL) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes) . Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo obtenido es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:1) y de esta manera es obtenido (R) .
Los compuestos ejemplares B1-B10, B13, B15-B23, B26, B29-B30, B37, B42-B43, B47, B63-B68, B76, B82, B88, B93-B98, B102-B104 y B106-B107 fueron obtenidos usando uno de los métodos descritos aquí anteriormente. 2. Preparación de ureas (A = N) Directrices generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (R-II) o (R-V) con cloroformiato de fenilo para formar compuestos of formula (R-IV) o (R-Va) (esquema de reacción 1, paso j07 y esquema de reacción 2, paso vi) y la reacción posterior de compuestos de fórmula ( -IV) con aminas de fórmula general (R-V) (esquema de reacción 1, paso j08) o de compuestos de fórmula (R-Va) con aminas de fórmula general (R-II) (esquema de reacción 2, paso v2) para formar compuestos de fórmula general (R) , donde A = N : Paso j07/paso vi: La amina de fórmula general (R-II) o (R-V) (1 equivalente) fue colocada en diclorometano (10 mmol de amina en 70 mL) y es agregado a éste cloroformiato de fenilo (1.1 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 30 min. Después de la remoción del solvente bajo vacio, el residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea (SÍO2, éter dietílico/hexano en diferentes relaciones como 1:2) y se obtenienen de esta manera (R-IV) o (R-Va) .
Paso j08/paso v2 : El fenil éster de ácido carbámico (R-IV) o (R-Va) obtenido (1 equivalente) y la amina correspondiente (R-V) o (R-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 mL) y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes) . Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo obtenido es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:1) y de esta manera es obtenido (R) .
Los compuestos ejemplares B11-B12, B15, B24-B25, B27-B28, B31-B36, B38-B41, B44-B46, B48-B62, B69-B75, B77-B81, B83-B87, B89-B92, B99-B101 y B105 fueron obtenidos usando uno de los métodos descritos aqui anteriormente.
Síntesis detallada de los compuestos ejemplares seleccionados Síntesis del ejemplo B5 : N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (metansulfon-amido-metil ) -fenil] -propionamida Paso 1: A una solución, con agitación, de (4-bromofenil ) metanamina (500 mg, 2.687 mmol) en piridina fueron agregados cloruro de metansulfonilo (0.4 mL, 5.106 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h, entonces diluida con diclorometano . La mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por CC . Fue obtenida N- ( 4-bromobencil ) -raetansulfonamida (675 mg) (rendimiento del 95 %).
Paso 2: A una solución, con agitación, de N-(4-bromobencil ) metansulfonamida (675 mg, 2.555 mmol) en DMF fueron agregados 2-cloropropionato de etilo (0.42 mL) , manganeso (280 mg) y dibromuro de ( 2 , 2 ' -bipiridin) -níquel (II) - (NiBr2bipi) (67 mg, 0.17885mmol) . Se agregó TFA (1-2 gotas). La mezcla de reacción fue agitada durante 36 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue hidrolizada con HC1 1N y extraída con éter dietílico. La capa orgánica fue secada ( gS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por CC. Se obtuvo 2- ( - (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanoato de etilo (325 mg) .
Paso 3: A una solución, con agitación, 2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanoato de etilo (325 mg, 1.139 mmol) en un cosolvente de THF y agua (1:1) fue agregado hidróxido de sodio (114 mg, 2.8475 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 16 h, entonces enfriada a temperatura ambiente, acidificada a pH 3-4 con AcOH. El residuo disuelto en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por CC . Fue obtenido ácido 2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanoico (74 mg) con un rendimiento del 25 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de ácido 2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanoico (37 mg, 0.144 m ol) y (1- ( 3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (44 mg, 0.158 mmol) en acetonitrilo fueron agregados EDC (41 mg, 0.216 mmol), HOBt (29 mg, 0.216 mmol) y trietilamina (0.05 mL, 0.36 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo disuelta en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por CC .
Se obtuvo el compuesto ejemplar B5 (62 mg) con un rendimiento del 84 %.
*H RMN (300 MHz, CDC13): d 7.35 (m, 8H) , 6.35 (s, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.5 (m, 3H) , 4.32 (d, 2H) , 3.53 (c, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 1.50 (d, 3H) .
Síntesis del ejemplo B17 : N- [ [2- (3-clorofenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- [ [ (etil-sulfonil) amino] -metil] -3-fluoro-fenil ] -propionamida Paso 1: Fue disuelta 4-bromo-2-fluorobencilamina (924 mg, 4.53 mmol) en piridina y fue agregado etansulfonilo cloruro (0.82 mL, 8.60 mmol) a la solución a 0°C. La mezcla fue agitada durante 1 h a 0°C. Entonces, la mezcla fue extinguida con HC1 1N y extraída con acetato de etilo (EtOAc) . Seguido por el secado (MgS0 ) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por CC (eluyente EtOAc/n-hexano) para dar N- ( -bromo-2-fluorobencil ) etansulfonamida en forma pura (1.06 g, 79 %) .
Paso 2: A una solución de N- ( 4-bromo-2-fluorobencil ) etansulfonamida (305 mg, 1.03 mmol) en DMF, manganeso (113 mg, 2.06 mmol), NiBr2bipi (27 mg, 0.07 mmol), fue agregado etil-2-cloropropionato (0.17 mi, 1.34 mmol), seguido por la adición de TFA (0.002 mi, 0.028 mmol) . La mezcla fue agitada durante 1 día a 65 C. La mezcla de reacción fue extinguida con HCl conc. (7-gotas) y entonces extraída con éter dietílico, secada (MgS04) y el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado por CC (EtOAc/n-hexano) . Fue obtenido 2- ( 4- (etilsulfon- amidometil) -3-fluorofenil) propanoato de etilo en forma pura (65 mg , 20 %) .
Paso 3: A una solución de 2- (4- (etilsulfon-amidometil ) -3-fluorofenil ) propanoato de etilo (305 mg, 1.03 mmol) en DMF, fueron agregados manganeso (113 mg, 2.06 mmol), NiBr2bipi (27 mg, 0.07 mmol) y etil-2-cloro propionato (0.17 mL, 1.34 mmol), seguido por la adición de TFA (0.002 mL, 0.028 mmol). La mezcla fue agitada durante 1 día a 65 C. La mezcla de reacción fue extinguida con HC1 conc. (7-gotas) y entonces extraída con éter dietílico, secada ( gSO^) y el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado por CC (EtOAc/n-hexano) . Fue obtenido ácido 2- (4- (etil-sulfonamidometil) -3-fluorofenil) -propanoico en forma pura (65 mg, 20 %).
Paso 4: El ácido 2- ( 4- (etil-sulfonamidometil ) -3-fluorofenil ) propanoico (60 mg, 0.207 mmol) y (l-(3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (63 mg, 0.228 mmol) fueron disueltos y mezclados en 1,4-dioxano seguido por la adición de HOBt (42 mg, 0.310 mmol) y EDC (60 mg, 0.313 mmol) y TEA (0.07 mL, 0.518 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche y entonces extinguida con agua y extraída con EtOAc. Seguido por el secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por CC (EtOAc/n-hexano) para dar el ejemplo B17 en forma pura (104 mg, 92 %) .
H-RMN (CD3OD) : d 7.50 (m, 5 H, Ar) , 7.05 (m, 2 H, Ar), 6.57 (s, 1 H, Ar) , 4.43 (m, 2 H, Ar-CH2) , 4.27 (s, 2 H, Ar-CH2) , 3.58 (c, 1 H , J = 7.14 Hz, amida 1 H) , 2.97 (c, 2 H, J = 7.32 Hz, etansulfonilamida 2 H) , 1.36 (d , 3 H, J = 7.14 Hz, amida 3 H) , 1.27 (t, 3 H, J = 7.32 Hz, etansulfonilamida 3 H) .
Síntesis del ejemplo B22 : 2- [ 3-cloro-4- (metan-sulfonamido-metil) -fenil] -N- [ [2- (3-clorofenil ) -5- (tri-fluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida 16.078 mmol) en metanol (35 mL) fue agregado ácido sulfúrico (0.3 mL) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 15 h y enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en EtOAc y extraído con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por CC . Fue obtenido 2 (3.557 g) con un rendimiento del 99 %.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2 (3.557 g, 17.73 mmol) y TEA (2.5 mL, 17.73 mmol) en diclorometano, es agregado por goteo anhídrido tríflico (3 mL, 17.73 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h. El residuo fue extraído con CH2CI2 y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por CC. Fue obtenido 3 (5.15 g) con un rendimiento del 87 %.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 3 (4.419 g, 13.283 mmol) en DMF fueron agregados cianuro zinc(II) (1.6 g, 13.681 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.5 g, 1.3283 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 34 horas a 80°C, entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con EtOAc. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue diluido con EtOAc y extraído con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 4 (1.044 g) con un rendimiento del 37 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 4 (931 mg, 4.441 mmol) en DMF fueron agregados hidruro de sodio (60 % p en aceite mineral, 178 mg, 4.441 mmol) y yodometano (0.3 ral, 4.441 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 0°C, entonces diluida con agua. El residuo disuelto en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS0 ) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 5 (642 mg) con un rendimiento del 65 % .
Paso 5: A una solución, con agitación, de 5 (642 mg, 2.870 mmol) en un cosolvente de THF y agua (1:1) fue agregado hidróxido de sodio (287 mg, 7.175 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 horas a temperatura ambiente, entonces acidificada a pH 3-4 con AcOH. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 6 (665 mg) con un rendimiento del 99 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de 6 (224 mg, 1.069 mmol) y 7 (324 mg, 1.175 mmol) en acetonitrilo fueron agregados EDC (307 mg, 1.064 mmol), HOBt (217 mg, 1.064 mmol) y trietilamina (0.4 mL, 2.673 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 8 (366 mg) con un rendimiento del 78 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 8 (366 mg, 1.460 mmol) en metanol, enfriado a 0°C, fueron agregados Boc20 (342 mg, 1.566 mmol) y NiCl2-6H20 (19 mg, 0.0783 mmol). Entonces fue agregado NaBH4 (207 mg, 5.481 mmol) en pequeñas porciones. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. Fue agregada dietilentriamina (DETA) a la mezcla (0.09 mL, 0.783 mmol). La mezcla fue agitada durante 1 hora. El solvente fue evaporado. El residuo disuelto en EtOAc y extraído con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 9 (227 mg) con un rendimiento del 50 %.
Paso 8: A una solución, con agitación, de 9 (227 mg, 0.397 mmol) en diclorometano (4 mL) , enfriada a 0°C, fue agregado ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente, entonces se basificó a pH 8-9 con ac. NaHC03. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue disuelto en diclorometano y extraído con a solución sat. de NaHC03. La capa orgánica fue secada (MgS0 ) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 10 (116 mg) con un rendimiento del 62 %.
Paso 9: A una solución, con agitación, de 10 (116 mg, 0.246 mmol) en piridina, enfriada a 0°C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (116 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. 11 (108 mg) fue obtenido con un reridímie Lo del 80 %.
XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.43 (m, 4H) , 7.29 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H, J=7.86 Hz), 6.43 (s, 1H) , 5.63 (t, 1H) , 4.76 (t, 1H), 4.48 (d, 2H) , 4.40 (d, 2H) , 3.48 (c, 1H, J=7.14 Hz), 2.90 (s, 3H) , 1.47 (d, 3H, J=7.14 Hz).
Síntesis del ejemplo B28: 1- [ [ 5-ter-Butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea Paso 1: A una solución, con agitación, de 1 (299 mg, 1.952 mmol) en diclorometano fue agregada trietilamina (0.3 mi, 2.147 mmol). Fue agregado por goteo cloruro metansulfonilo (0.18 mi, 2.343 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C y se agitó durante 4 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano. La mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2 (333 mg) con un rendimiento del 74 %.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2 (333 mg, 1.440 mmol) en DMF fue agregada ftalimida de potasio (293 mg, 1.584 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas. La mezcla fue disuelta en EtOAc, lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada ( gS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 3 (535 mg) como un producto crudo.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 3 (218 mg, 0.772 mmol) en THF fueron agregados hidracina monohidratada (246 mg, 3.089 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (15 mg, 0.0772 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a 80°C, entonces enfriado a temperatura ambiente, y diluida con EtOAc. La mezcla fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 4 (46 mg) con un rendimiento del 39 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 4 (46 mg, 0.302 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (46 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 5 (43 mg) con un rendimiento del 62%.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 5 (43 mg, 0.188 mmol) en EtOAc fue agregado 10 % paladio sobre carbón (5 mg) . La mezcla fue cargada con una cámara de ¾ (gaseoso) . La mezcla resultante fue agitada durante 3 horas, entonces filtrada sobre celite. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 6 (41 mg) con un rendimiento del 99 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de 6 (41 mg, 0.204 mmol) en tetrahidrofurano y acetonitrilo como cosolventes fueron agregados cloroformiato de fenilo (34 mg, 0.2142 mmol) y piridina (0.02 mL, 0.2448 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 7 (54 mg) con un rendimiento del 83 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 7 (28 mg, 0.087 mmol) y 8 (23 mg, 0.087 mmol) en acetonitrilo fue agregado DMAP (11 mg, 0.087 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 horas a 50°C. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada ( gS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 9 (compuesto ejemplar B28) (32 mg) con un rendimiento del 75 %. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.43 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (c, 4H), 6.89 (s, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 5.28 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.39 (d, 2H) , 4.15 (d, 2H) , 4.09 (c, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Síntesis del ejemplo B29: N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- Paso 1: La ( 4-bromo-2-fluorofenil) metanamina Comercialmente disponible es agitada en piridina y es agregado por goteo cloruro de metansulfonilo (1.9 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción es extinguida con HC1 1N y extraída con EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSÜ y el solvente evaporado. El producto crudo es purificado por cromatografía en columna y es obtenido 1.
Paso 2: El compuesto 1 es disuelto en D F anhidra y cargado con N2. Es agregado por goteo metil-2-cloro propionato (1.3 eq.) comercialmente disponible y son agregados manganeso (2 eq.) , NiBr2bipi (0.1 equiv.) seguidos por TFA (0.026 eq. ) . La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con HC1 1N y La capa orgánica es extraída con éter dietílico. La capa orgánica extraída es secada sobre MgS04, y concentrada en el compuesto 2 que es usado en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 3: El compuesto crudo 2 es agitado en acetona a 0°C, y es agregado K2CO3 (1.5 eq.). Es agregado por goteo yoduro de metilo (3 eq. ) y la mezcla de reacción es sometida a reflujo. Después de 15 h, la mezcla de reacción es extinguida con agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgS04 y concentrada. El producto crudo es purificado por cromatografía en columna y es obtenido el producto deseado 3.
Paso 4: A una solución del compuesto 3 en THF y agua (1:1) fue agregado NaOH (2.5 equiv.) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción fue acidificada con AcOH ácido a un pH de 2-3. La mezcla es extraída con DCM y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgS04) y concentrada al vacio. El producto fue purificado por cromatografía en columna y fue obtenido el producto deseado 4.
Paso 5: A una solución del ácido carboxílico (4) en 1,4-dioxano fueron agregadas por goteo EDC (1.5 eq.), HOBt (1.5 eq.), y ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (1 eq.) y TEA (2.5 eq.). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Fue agregada agua a la mezcla de reacción y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída fue secada sobre MgS04. La evaporación del solvente seguida por purificación por cromatografía en (EtOAc/n-hexano) dio el compuesto ejemplar B29.
¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.41-7.32 (m, 5H, Ar-H) , 6.99-6.95 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 1H, Ar-H), 5.643 (s amplio, 1H, Ar-NH) , 4.46 (d, 2H, J=6.00Hz, pirazol-a-?) , 3.88 (s, 2H, Ar-a-H) , 3.49 (c, 1H, J=7.50Hz, Ar- -H) , 2.48 (s, 3H, metansulfonilo-CH3) , 1.47 (d, 3H, J=6.00Hz, Ar- -CH3) Síntesis del ejemplo B31 : 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metan-sulfonamido-metil ) -fenil] -urea Paso 1: A una solución, con agitación, de 1 (1.993 g, 12.847 mmol) en tetracloruro de carbono fueron agregados peróxido de benzoilo (497 mg, 1.2847 mmol) y N-bromosuccinimida (2.972 g, 16.701 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 18 h, entonces enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con EtOAc, entonces lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2 (780 mg) con un rendimiento 26 del %.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2 (780 mg, 3.333 mmol) en DMF fue agregada ftalimida de potasio (1.235 g, 6.666 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 18 h. La mezcla fue disuelta en EtOAc, lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 3 (1.034 g) como producto crudo.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 3 (1.034 g, 3.444 mmol) en THF fueron agregados hidracina monohidratada (1.104 g, 13.776 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (66 mg, 0.3444 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas, entonces enfriada a temperatura ambiente, y diluida con EtOAc. La mezcla fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSC>4) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 4 (329 mg) con un rendimiento del 56 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 4 (131 mg, 0.770 mmol) en piridina, enfriada a 0°C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (131 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 5 (173 mg) rendimiento un rendimiento del 91 %.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 5 (187 mg, 0.753 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como cosolventes fue agregado 10 % de paladio sobre carbón (20 mg) . La mezcla fue cargada con una cámara de H2 (gaseoso) . La mezcla resultante fue agitada durante 15 horas, entonces filtrada usando celite. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatogra ía en columna. Fue obtenido 6 (135 mg) con un rendimiento del 82 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de 6 (135 mg, 0.618 mmol) en tetrahidrofurano y acetonitrilo como cosolventes fueron agregados cloroformiato de fenilo (0.08 mL, 0.6489 mmol) y piridina (0.06 mL, 0.7416 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 7 (140 mg) con un rendimiento del 67 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 7 (46 mg, 0.136 mmol) y 8 (36 mg, 0.136 mmol) en acetonitrilo fue agregada DMAP (17 mg, 0.136 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 horas a 50 °C. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada ( gS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 9 (72 mg) con un rendimiento del 99 %.
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.84 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 7.26 (t, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 6.76 (t, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.40 (d, 2H) , 4.09 (d, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) .
Síntesis del ejemplo B35 : 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ (sulfamoil-amino) -metil] -fenil] -urea Paso 1: Fue agregado NBS (1.51 g, 8.509 mmol) a una solución de 4-nitro-tolueno 1 (1.2 g, 7.735 mmol) en tetracloruro de carbono. Fue agregada Peróxido de benzoilo al 70% (120 mg) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla fue sometida a reflujo. Después de 24 h, la mezcla fue extraída con acetato de etilo (EtOAc) . Seguido por el secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 2 en forma pura con un rendimiento del 61 %.
Paso 2: A una solución del compuesto 2 (1.1 g, 4.69 mmol) en DMF, fue agregado ftalimida de potasio (1.9 g, 10.314 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por el secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 3 en forma pura con un rendimiento del 99 %.
Paso 3: A una solución del compuesto 3 (1.6 g, 5.33 mmol) en THF, fue agregada hidracina monohidratada (4 eq) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 6 horas y enfriada a TA. La mezcla fue tratada con bicarbonato de potasio a un pH de 12-13. La mezcla fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por el secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 4 en forma pura con un rendimiento del 65 % (592 mg) .
Paso 4: Fueron mezclados isocianato de clorosulfonilo (0.063 mL) y t-BuOH (0.07 mL) en DCM. Después de 10 minutos, fue agregada una solución del compuesto 4 (100 mg, 0.657 mmol) en DCM a 50°C. Después de agitar durante 30 min. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y entonces fue agregado TEA (0.11 mL) y la mezcla fue agitada durante 3 horas y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por el secado (MgS0 ) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano ) para dar el compuesto 5 en forma pura con un rendimiento del 51 % (112 mg) .
Paso 5: Fue agregado 10% de paladio sobre carbón (7 mg) a una solución del compuesto 5 (65 mg) en etanol y THF y la mezcla fue cargada con ¾ (g) · Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla fue filtrada usando celite y el solvente evaporado al vacío para dar el compuesto 6 en forma pura con un rendimiento del 58 % (98 mg) .
Paso 6: El compuesto 6 (86 mg, 0.285 mmol) fue disuelto en THF/acetonitrilo . Fue agregada piridina (0.03 mL, 0.342 mmol) y fue seguido entonces por la adición de cloroformiato de fenilo (0.04 mi, 0.300 mmol) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 min y calentada a temperatura ambiente y entonces esta fue agitada durante 30 min. Después de eso, esta fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por el secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 7 en forma pura con un rendimiento del 49 % (59 mg) .
Paso 7: El compuesto 7 (58 mg, 0.138 mmol) fue disuelto en MeCN. Fueron agregados el compuesto 8 (38 mg, 0.138 mmol) y DMAP (16 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna ( EtOAc/n-hexano ) para dar el compuesto 9 en forma pura con un rendimiento del 50 % (60 mg) .
Paso 8: A una solución del compuesto 9 (80 mg, 0.133 mmol) en DCM (6 mL) , es agregado TFA (2 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min y se agitó durante 2 hr más a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con bicarbonato de sodio a un pH de 7-8 y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado ( gS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 10 en forma pura con rendimiento del 75 % (50 mg) . 1H-RMN (CD3OD) : 7.64 (m, 1 H, Ar) , 7.55 (m, 3 H, Ar), 7.28 (m, 4 H, Ar) , 6.75 (s, 1 H, Ar) , 4.47 (s, 2 H, CH2NH), 4.09 (s, 2 H , CH2NH) .
Síntesis del ejemplo B40 : 1- [4- (Aminometil) -3-fluoro-fenil] -3- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea 10 Los pasos 1-3 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B31 Paso 4: El compuesto 4 (100 mg, 0.588 mmol) fue disuelto en DCM. A 0°C, Boc20 (154 mg, 0.705 mmol) fue agregado a la solución. Después de agitar durante 30 min, la mezcla fue calentada a temperatura ambiente y entonces fue agregado TEA (0.13 mi) y la mezcla fue agitada durante la noche. Y entonces esta fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido el Secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 5 en forma pura con un rendimiento del 86 % (136 mg) .
Paso 5: Fue agregado 10% de paladio sobre carbón (20 mg) a una solución del compuesto 5 (136 mg) en etanol y THF y la mezcla fue cargada con H2 (g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla fue filtrada usando Celite y el solvente fue evaporado al vacío. Fue obtenido el compuesto 6 con un rendimiento del 85% (103 mg) .
Paso 6: El compuesto 6 (103 mg, 0.429 mmol) fue disuelto en THF/MeCN. Fue agregado Piridina (0.04 mL, 0.515 mmol) y entonces siguió la adición de cloroformiato de fenilo (0.06 mL, 0.450 mmol) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 min y calentada a temperatura ambiente y entonces esta fue agitada durante otros 30 min. Después de eso, ésta fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 7 en forma pura con un rendimiento del 75 % (116 mg) .
Paso 7: El compuesto 7 (70 mg, 0.194 mmol) fue disuelto en MeCN. Fueron agregados el compuesto 8 (52 mg, 0.137 mmol) y DMAP (24 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 9 en forma pura con un rendimiento del 97 % (100 mg) .
Paso 8: A una solución del compuesto 9 (100 mg, 0.189 mmol) en DC (6 mL) , fue agregado TFA (2 mL) a 0°C y la mezcla fue agitada durante 30 min y se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con bicarbonato de sodio a un pH de 7-8 y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 10 en forma pura con un rendimiento del 74% . (60 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.00 (s, 1 H, urea), 7.60 (s, 1 H, Ar), 7.47 (m, 4 H, Ar, urea), 7.33 (m, 1 H, Ar), 7.07 (m, 1 H, Ar) , 6.94 (m, 1 H, Ar), 6.31 (s, 1 H, Ar) , 4.39 (m, 2 H, Ar-CH2) , 3.88 (s, 2 H, Ar-CH2) , 1.26 (s, 9 H, t-butilo 9 H) .
Síntesis del ejemplo B46: 1- [ [ 5-ter-Butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea Los pasos 1-3 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B31 Paso 4: Fueron mezclados isocianato de clorosulfonilo (0.1 mL) y t-BuOH (0.12 mL) en DCM. Después de 10 minutos, fue agregada a solución del compuesto 4 (200 mg, 1.176 mmol) en DCM a 50°C. Después de agitar durante 30 min. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y entonces fue agregado TEA (0.11 mL) y la mezcla fue agitada durante 3 horas y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 5 en forma pura con un rendimiento del 23% (139 mg) .
Paso 5: Fue agregado 10% de paladio sobre carbón (42 mg) a una solución del compuesto 5 (135 mg) en etanol y THF y la mezcla fue cargada con ¾ (g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla fue filtrada usando Celite y el solvente evaporado al vacío para dar el compuesto 6 en forma pura con un rendimiento del 99% (127 mg) .
Paso 6: El compuesto 6 (127 mg, 0.398 mmol) fue disuelto en THF/acetonitrilo . Fue agregada Piridina (0.04 mi, 0.478 mmol) y seguida entonces por la adición de cloroformid Lo de fenilo (0.05 mL, 0.418 mmol) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 min y calentada a temperatura ambiente y entonces esta fue agitada durante 30 min. Después de eso, ésta fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 7 en forma pura con un rendimiento del 91% (160 mg) .
Paso 7: El compuesto 7 (50 mg, 0.114 mmol) fue disuelto en MeCN. Fueron agregados El compuesto 8 (30 mg, 0.114 mmol) y DMAP (14 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgS04) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna ( EtOAc/n-hexano ) para dar el compuesto 9 en forma pura en con un rendimiento del 65% (45 mg) .
Paso 8: A una solución del compuesto 9 (45 mg, 0.074 mmol) en DCM (6 mL) , fue agregado TFA (2 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min y se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con bicarbonato de sodio a un pH de 7-8 y entonces extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Seguido por secado (MgSO^) y evaporación del acetato de etilo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) para dar el compuesto 10 en forma pura con un rendimiento del 74% . (28 mg) . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.48 (m, 4 H, Ar) , 7.33 (m, 2 H, Ar) , 6.96 (m, 1 H, Ar) , 6.36 (s, 1 H, Ar) , 4.41 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 1.32 (s, 9 H, t-butilo 9 H) .
Síntesis del ejemplo B63 : N- [ [ 5-ter-Butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metil-amino-metil ) -fenil] -propionamida Paso 1: A una solución, con agitación, de ácido 2- (3-fluoro-4-nitro-fenil) -propionico en metanol fue agregado ácido sulfúrico (0.3 mL) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 15 h y enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en EtOAc y extraído con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada.
El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por CC . Fue obtenido 1.
Paso 2: Fue agregado 10% de paladio sobre carbón a una solución de etil éster (1) en etanol y THF y la mezcla fue cargada con H2 (g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla fue filtrada usando Celite y purificada por cromatografía en columna para obtener 2.
Paso 3: Una solución de p-TsOH.H20 (3 equiv.) en CH3CN fue agregada a una solución de 2 (1 eq.) en CH3CN. La suspensión resultante fue enfriada a 10-15 °C y a esta fue agregada, gradualmente, una solución de NaN02 (2 eq.) y KI (2.5 eq.) en H20. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min entonces se dejó alcanzar los 20 °C y fue agitada hasta que el material inicial fue consumido. Después de 4 horas, fueron agregados agua y NaHC03 (hasta pH=9-10) y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSOí) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por CC para dar 3.
Paso 4: El compuesto 3, Pd2(dba)3, dppf, Polvo de Zn y Zn(CN)2 fueron colocados en un matraz esférico cargado con N2 y fue agregada por goteo DMA (0.02 equiv.) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción fue agitada a 120°C durante 15 horas y enfriada a temperatura ambiente seguido por extracción con EtOAc y lavado con una solución de NH4OH 2N. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por CC para dar el producto deseado 4.
Paso 5: A una solución del compuesto 4 en THF y agua (1:1) es agregado NaOH (2.5 equiv. ) y la mezcla agitada a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción es acidificada con AcOH hasta pH = 2-3. La mezcla es extraída con DCM y agua. La capa orgánica es lavada con agua, secada (MgS04) y concentrado (a) al vacío. El producto es purificado por CC (eluyente DCMrMeOH 10:1) y es obtenido el producto deseado 5.
Paso 6: Son agregados EDC (1.5 equiv), HOBt (1.5 equiv), y ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) -metanamina (1 eq.) a una solución de (5) y entonces es agregado por goteo TEA (2.5 mL) . La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída es secada sobre MgSCg. Después de la evaporación del solvente, el residuo es purificado por purificación por cromatografía en columna (eluyente EtOAc : n-hexano) y es obtenido 6.
Paso 7: Cloruro de níquel (II) hexahidratado (1 eq.) y el compuesto 6 son agitados en etanol anhidro durante 15 minutos para su activación. Es agregado borohidruro de sodio (7 eq.) y la mezcla es agitada durante 2 h. Fue agregada Celite a la reacción y ésta fue filtrada usando un filtro empaquetado de celite, y fue efectuado un lavado con etanol. El residuo es purificado después de la concentración para obtener 7.
Paso 8: Fue agregado metóxido de sodio (1M en metanol) a una solución del compuesto 7 en metanol seguido por la adición de paraformaldehido (5 eq.). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1.5 h Entonces enfriada a 0°C con un baño de hielo. Fue agregado borohidrudo de sodio (6 equiv. ) con precaución. La mezcla fue sometida a reflujo nuevamente durante 1 h y enfriada. La mezcla fue extraída con DC y lavada con agua. Después de la evaporación del solvente, la mezcla fue purificada por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 4:1) para obtener el compuesto ejemplar B63.
H RMN (300 MHz , CDC13): d 7.41-7.32 (m, 5H, Ar-H) , 6.99-6.95 (m, 3H, Ar-H) , 6.06 (s, 1H, Ar-H) , 5.643 (s amplio, 1H, Ar-NH) , 4.46 (d, 2H, J=6.00Hz, pirazol-a-?) , 3.88 (s, 2H, Ar-a-H) , 3.49 (c, 1H, J=7.50Hz, Ar-a-H) , 2.48 (s, 3H, metansulfonilo-CH3) , 1.47 (d, 3H, J=6.00Hz, Ar-a-CH3) , 1.33 (s, 9H, t-butilo) .
Síntesis del ejemplo B64 : N- [ [ 5-ter-Butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (dimetilamino-metil) -3-fluoro-fenil ] -propionamida Los pasos 1-7 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B63 Paso 8: Es agregado cianoborohidruro de sodio a una solución del compuesto 7 y paraformaldehido en ácido acético. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 15 horas y vertida sobre hielo. Fue usado bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 9. La mezcla fue extraída con EtOAc y secada sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, la mezcla es purificada por cromatografía en columna para obtener el producto deseado del compuesto ejemplar B64.
RMN (400 ???, CDC13) : d 7.38 (s, 1?, Ar-H) , 7.35-7.27 (m, 3H, Ar-H) , 7.21 (d, 1H, Ar-H) , 6.95 (m, 2H, Ar-H), 6.01 (s, 1H, Ar-H) , 5.48 (s amplio, 1H, Ar-NH) , 4.46 (d, 2H, J=6.00Hz, pirazol-a-?) , 3.68 (s, 2H, Ar-a-H) , 3.49 (c, 1H, J=7.50Hz, Ar- -H) , 2.30 (s, 6H, metansulfonilo-CH3 y N-CH3), 1.47 (d, 3H, J=6.00Hz, Ar-a-CH3) , 1.33 (s, 9H, t-butilo) .
Síntesis del ejemplo B86: 1- [ 4- (metansulfonamido-metil) -3-metoxi-fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea Paso 1: A una solución, con agitación, de 1 (300 mg, 1.683 mmol) en THF fueron agregados complejo de borano y sulfuro de metilo (2M en THF) (1.4 mL, 2.83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 16 h a 66°C, entonces enfriada a temperatura ambiente. El residuo fue diluido con EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2 (270 mg) un rendimiento del 68%.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2 (190 mg, 1.04 mmol) en piridina fue agregado cloruro de metansulfonilo a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue extinguida con HC1 1N . El residuo fue diluido con DCM y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 3 (205 mg) un rendimiento del 76%.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 3 (205 mg, 0.79 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como cosolventes fue agregado 10 % paladio sobre carbón (21 mg) . La mezcla fue cargada con una cámara de ¾ (gaseoso) . La mezcla resultante fue agitada durante 16 h y entonces filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío.
El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 4 (190 mg) un rendimiento del 99%.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 4 (190 mg, 0.83 mmol) en THF (6 mL) y CH3CN (8 mL) como cosolventes fueron agregados cloroformiato de fenilo (0.11 mL, 0.866 mmol) y piridina (0.08 mL, 0.99 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 5 (238 mg) un rendimiento del 82%.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 5 (79 mg, 0.225 mmol) en MeCN y 6 (57 mg, 0.225 mmol) fue agregado DMAP (28 mg, 0.225 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas a 50°C. El residuo disuelto en EtOAc y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada ( gSC ) y filtrada. El solvente fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 7 (104 mg) un rendimiento del 90%.
? RMN (300 MHz, DMSO) 57.42 (m, 4H, Ar) , 7.17 (m, 2H, Ar) , 6.83(d, J=9.87 Hz, 1H, Ar) , 6.77 (s, 1H, Ar) , 4.38 (d, 2H, J=5.67 Hz, CH2) , 4.03 (d, 2H, J=6.06 Hz, CH2) , 3.74 (s, 3H, metoxi), 2.81 (s, 3H, mesilo) , 2.40 (s, 3H, Ar-CH3) .
Síntesis del ejemplo B95 : N- [ [2- ( 3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (sulfa-moilamino) -metil] -fenil] -propionamida Los pasos 1-5 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B63 Paso 6: Son agregados EDC (1.5 equiv) , HOBt (1.5 equiv) , y ( 1- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) -metanamina (1 eq.) a una solución de (5) y entonces es agregado por goteo TEA (2.5 mL) . La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída es secada sobre MgS04. Después de evaporación del solvente, el residuo es purificado por purificación por cromatografía en columna (eluyente EtOAc/n-hexano) y es obtenido 6.
Paso 7: Son agitados cloruro de níquel (II) hexahidratado (1 eq.) y el compuesto 6 en etanol anhidro durante 15 minutos para su activación. Es agregado borohidrudo de sodio (7 eq.) y la mezcla es agitada durante 2 horas. Fue agregado Celite a la reacción y ésta fue filtrada usando un filtro empaquetado de celite, y fue efectuado un lavado con etanol. El residuo es purificado después de la concentración para obtener 7.
Paso 8: El compuesto 7 y el compuesto 8 son disueltos en DCM. Es agregado TEA (0.1 eq. ) por goteo. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente y extinguida con agua. La capa orgánica es extraída con DCM y concentrada. Después de la purificación por CC, es obtenido el compuesto 9.
Paso 9: Es agregado TFA (12 mL) a una solución del compuesto 9 en una solución de DCM y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. Es agregada agua la mezcla y la mezcla separada es extraída con DCM. El residuo es purificado después de la concentración por CC y es obtenido el compuesto 10 (ejemplo B95) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.41-7.33 (m, 5H, Ar-H) , 6.94 (m, 2H, Ar-H) , 5.39 (s, 1H, Ar-H) , 5.39 (s amplio, 1H, OÍ-NH) , 4.43 (s amplio, 1H, Ar-a-??) , 4.46 (2, 2H, Ar-a-CH2), 4.41 (m, 2H, J=6.00Hz, a-CH2) , 4.32 (d, 2H, a-CH2) , 3.47 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H, Ar-CH3) , 1.44 (d, 3H, J=6.00Hz, a-CH3), 0.93 (m, 2H, ciclopropil-CH2) , 0.68 (m, 2H, ciclopropil-CH2) .
Paso 10: Es agregado por goteo 1 eq. de CSI (isocianato de clorosulfonilo) a una solución fría de alcohol terbutilico (1 eq. ) en DCM anhidra. Entonces es agregado DMAP (2 eq.) . La mezcla es agitada durante 3 h a temperatura ambiente. La capa orgánica es extraída con DCM y lavada con agua. Después de cromatografía en columna, es obtenido un polvo incoloro (El compuesto 8) .
Síntesis del ejemplo B97 : N- [ [2- (3-clorofenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-[ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida 10 Los pasos 1-5 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B95 Paso 6: Son agregados EDC (1.5 equiv) , HOBt (1.5 equiv) , y ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (1 eq.) a una solución de (5) y entonces es agregado por goteo TEA (2.5 mL) . La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída es secada sobre MgS04. Después de evaporación del solvente, el residuo es purificado por purificación por cromatografía en columna (eluyente EtOAc/n-hexano) es obtenido y 6.
Los pasos 7-10 son efectuados como se describió para la síntesis del ejemplo B95 Caracterización por RMN del ejemplo B97 (compuesto 10) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.41-7.33 (m, 5H, Ar-H) , 6.94 (m, 2H, Ar-H) , 6.40 (s, 1H, Ar-H) , 5.59 (s amplio, 1H, a-??) , 4.64 (s amplio, 1H, Ar-a-NH) , 4.46 (s, 2H, Ar-a-CH2) , 4.32 (d, 2H, J=8.00 Hz, -CH2) , 4.09 (c, 1H, -CH) , 1.44 (d, 3H, J=6.00Hz, a-CH3) Aquí posteriormente son citados, a manera de ejemplo, los datos espectrométricos de masas, para los siguientes compuestos ejemplares (Tabla 1): Tabla 1 Métodos Farmacológ I . Prueba Funcional llevada a cabo sobre el receptor de vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ser probadas en el receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) en especies de rata puede ser determinado usando el siguiente ensayo. De este ensayo, es cuantificado el afluente de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .
Método : Medio completo: 50 mL de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FCS (suero de carnero fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, inactivado con calor) ; L-glutamina 2mM (Sigma, Munich, Alemania) ; 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/mL de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) Placa de cultivo celular: placas de 96 pozos, negras, recubiertas con Poli-D-lisina que tienen una base clara (placa negra/clara de 96 pozos, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) son recubiertas adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , siendo la laminina diluida con PBS (PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 g/mL. Son removidas alícuotas que tienen una concentración de laminina de 100 µq/mL y almacenadas a -20 °C. Las alícuotas son diluidas con PBS en una relación de 1:10 hasta 10 g/mL de laminina y respectivamente 50 L de la solución son pipeteados en una cavidad en la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular son incubadas durante al menos dos horas a 37 °C, el exceso de solución es removido por succión y las cavidades son cada una lavadas dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular recubiertas son almacenadas con exceso de PBS el cual no es removido hasta justo antes de la alimentación de las células.
Preparación de las Células : Es removida la columna vertebral de ratas decapitadas y colocada inmediatamente en amortiguador de HBSS frío (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , es decir, el amortiguador ubicado en el baño de hielo, mezclada con 1% en volumen (por ciento en volumen) de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) . La columna vertebral es cortada longitudinalmente y removida junto con la fase del canal vertebral. Posteriormente, los ganglios de la raíz dorsal (DRG) son removidos y nuevamente almacenados en amortiguador de HBSS frío mezclado con 1% en volumen de solución AA. Los DRG, de los cuales han sido removidos los remanentes de sangre y nervios espinales, son transferidos en cada caso a 500 pL de colagenasa tipo 2 fría (PAA, Pasching, Austria) e incubada durante 35 minutos a 37 °C. Después de la adición de 2.5 % en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria), la incubación continúa durante 10 minutos a 37 °C. Después de completar la incubación, la solución enzimática es pipeteada cuidadosamente y son agregados 500 L de medio completo a cada uno de los DRG remanentes. Los DRG son suspendidos, respectivamente, varias veces, retiradas a través de cánulas No. 1, No. 12 y No. 16 usando una jeringa y transferidos a un tubo de Falcon de 50 mL el cual es llenado hasta 15 mL con medio completo. El contenido de cada tubo de Falcon es filtrado respectivamente a través de un elemento del filtro de Falcon de 70 µ?? y centrifugado durante 10 minutos a 1,200 rpm y a temperatura ambiente. El bolo resultante es retirado respectivamente en 250 de medio completo y es determinado el conteo celular.
El número de células en la suspensión se establece en 3 x 105 por mL y 150 L de esta suspensión son en cada caso introducido en una cavidad en las placas de cultivo celular recubierto como se describió aquí anteriormente. En el incubador, las placas son dejadas durante dos a tres días a 37 °C, 5% en volumen de C02 y una humedad relativa del 95%. Posteriormente, las células son cargadas con 2 µ? de Fluo-4 y 0.01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 min a 37 °C, lavada 3 veces con amortiguador HBSS buffer y después de una incubación adicional durante 15 minutos a temperatura ambiente usadas para la medición de Ca2+ en un ensayo de FLIPR. La fluorescencia dependiente del Ca2+ es en este caso medida antes y después de la adición de la sustancia ( ex = 488 nm, Xem = 540 nm) . La cuantificación es llevada a cabo midiendo la intensidad de fluorescencia más alta (FC, conteos de fluorescencia) con el tiempo.
Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primero los compuestos a ser probados (10 µ?) son pipeteados en las células y el afluente de Ca2+ es comparado con el control (10 µ? de capsaicina) . Esto proporciona el resultado en % de activación sobre la base de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ capsaicina (CP) . Después de una incubación de 5 minutos, se aplican 100 n de capsaicina y también se determina el afluente de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión del afluente de Ca2+. El % de inhibición es calculado en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 µ? de capsacepina.
Se llevan a cabo análisis por triplicado (n=3) y se repiten en al menos 3 experimentos independientes (N=4).
Partiendo del desplazamiento en porcentaje causado por las diferentes concentraciones de los compuestos a ser probados de la fórmula general (I), se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que producen un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de K± para las sustancias de prueba fueron obtenidos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol . 22, 3099-3108, 1973) .
II . Prueba Funcional llevada a cabo sobre el receptor de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl) El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ser probadas en el receptor de vanilloide 1 (VR1) puede ser determinado usando el siguiente ensayo. En este ensayo, es cuantificado el afluente de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .
Método : Células de ovario de hámster chino (células CHO Kl, Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) Reino Unido) son transfectadas de manera estable con el gen VR1. Para la prueba funcional, esas células son cultivadas sobre placas negras de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina que tienen una base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25,000 células/pozo. Las células son incubadas durante la noche a 37 °C y 5 % C02 en un medio de cultivo (mezcla nutriente de Ham F12, 10 % en volumen de FCS (suero de carneo fetal) , 18 µg/mL de L-prolina) . El siguiente día las células son incubadas con Fluo-4 (Fluo-4 2 µ?, 0.01 % en volumen de Pluronic F127, Molecular Probes en HBSS (solución salina amortiguada de Hank) , Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37 °C. Posteriormente, las placas son lavadas tres veces con amortiguador de HBSS y después de incubar durante 15 minutos adicionales a TA son usadas para la medición de Ca2+ en un ensayo de FLIPR. La fluorescencia dependiente del Ca2+ es medida antes y después de la adición de las sustancia a ser probadas (longitud de onda ex = 488 nm, em = 540 nm) . La cuantificación es llevada a cabo midiendo la intensidad de la fluorescencia (FC, conteo de florescencia) con el tiempo.
Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primero los compuestos a ser probados (10 µ?) son pipeteados en las células y el afluente de Ca2+ es comparado con el control (10 µ? de capsaicina) . Esto proporciona el resultado en % de activación sobre la base de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? capsaicina (CP) . Después de una incubación de 5 minutos, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina el afluente de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión del afluente de Ca2+. El % de inhibición es calculado en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 µ? de capsacepina.
Partiendo del desplazamiento en porcentaje causado por las diferentes concentraciones de los compuestos a ser probados de la fórmula general I, se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que producen un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de K± para las sustancias de prueba fueron obtenidos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
Datos farmacológicos La afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para el receptor de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl) fue determinada de acuerdo a lo descrito aqui anteriormente (método farmacológico I o II).
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidad sobresaliente para el receptor VRl/TRPVl (Tabla 2) .
En la tabla 2 las abreviaciones siguientes tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina AG = agonista El valor después del símbolo concentración a la cual fue determinada respectiva (como un porcentaje).
Tabla 2

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (R) , (R) , caracterizado porque R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de Ci_4, un O-alquilo de C1-4, un NH-alquilo de C1-4, y un N (alquilo de 01-4)2, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, R2 representa CF3, un alquilo no sustituido de C1-4 a un cicloalquilo de C3-6 no sustituido, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, 01, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, 0CF3, un alquilo de Ci_4, y un O-alquilo de C1-4, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, A denota N, CH o C(CH3), q denota 0, 1 o 2, R representa un H o un alquilo de C1-4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, R113 representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de Ci_4 o un S (=0) 2-alquilo de Ci_4, donde el alquilo de Cx-4 está en cada caso no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, o - con la condición de que q es ? 0 - R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0, 0CH3, 0CF3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A denota N, R112 representa un H o un alquilo de Ci-4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y OCH3, R113 representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de Ci-4 o un S (=0) 2-alq ilo de Ci_4, donde el alquilo de Ci_4 está en cada caso no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, o - con la condición de que q es ? 0 - R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0, 0CH3, 0CF3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, o A denota CH o C (CH3) , R112 representa un H o un alquilo de C1-4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, R113 representa un H, S(=0)2-NH2, un alquilo de C1- 4 , el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3 o - con la condición de que q es ? 0 - R112 y R113 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un heterociclilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ter-butilo, ciclopropilo, OH, =0, 0CH3, OCF3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2-
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque q denota 0, 1 o 2, A denota N, R es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, o q denota 1 o 2, A denota CH o C (CH3) , R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3 NH2, NH (CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de R7 y R9 es ? H.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-8, caracterizado porque la estructura de la parte (RS1) (RSl) representa la estructura de la parte (PR1) donde R representa N¾ o un alquilo no sustituido de Ci_4.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-9, caracterizado porque la estructura de la parte (RSl) (RSl) representa la estructura de la parte (PR1) (PRl) , donde R114 representa NH2, CH3 o CH2CH3.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A denota N o C (CH3) .
12. El compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-5, 7, 9 y 10, caracterizado porque A denota N y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, o A denota CH o C(CH3) y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) y N(CH3)2, y R y R son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, la estructura de la parte (RS1) (RS1) representa la estructura de la parte (PR1) (PR1) , donde R114 representa NH2, CH3 o CH2CH3.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo que consiste de Bl N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B2 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluoro metil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B3 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B4 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B5 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida ; B6 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida ; B7 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [ 2 - ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; B8 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [5- (trifluorometil ) -2- [3- (trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B9 N- [ [5-ter-Butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B10 N- [ [5-ter-butil-2- (3, -difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; Bll 1- [ f 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] -urea; B12 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] -urea; B13 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-cloro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida; B14 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metilamino-metil) -fenil] -urea; B15 2- [3-Fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -propionamida; B16 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- [ [ ( etilsulfonil ) amino] -metil] -3-fluoro-fenil] -propionamida; B17 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- [ [ (etilsulfonil ) amino] -metil] -3-fluoro-fenil] -propionamida; B18 N- [ [2- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B19 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluoro-metil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B20 N- [ [5-ter-butil-2- (4-clorofenil) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -propionamida ; B21 N- [ [5-ter-butil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [ 3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -propionamida ; B22 2- [3-cloro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B23 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 3-fluoro-4 - (metansulfonamido-metil) -fenil] -acetamida; B24 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- ( etilamino-metil ) -3-fluorofenil ] -urea ; B25 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- (etilamino-metil) -3-fluoro-fenil] -urea; B26 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] acetamida; B27 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3, 5-difluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B28 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B29 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (metil-metilsulfonil-amino) -metil] -fenil] -propionamida; B30 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ (metil-metilsulfonil-amino) -metil] -fenil] -propionamida; B31 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] urea ; B32 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3, 5-difluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -urea ; B33 N- [ [4- [ [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil-carbamoil ] amino] -2-fluoro-fenil ] -metil ] -acetamida; B34 N- [ [4- [ [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil-carbamoil ] amino] -2-fluoro-fenil ] -metil] -acetamida; B35 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B36 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B37 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -acetamida; B38 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (dimetilaminometil) -3-fluoro-fenil] -urea; B39 1- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -3- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; B40 1- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -3- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; B41 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino ) -metil] -fenil] -urea; B42 2- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida ; B43 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (trifluorometil ) fenil] 2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida; B44 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea ; B45 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B46 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] urea ; B47 2- [4- (aminometil) -3-fluoro-fenil ] -N- [ [5-ter butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida ; B48 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -3- [ [2- (3-fluorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il ] -metil ] -urea ; B49 1- [ [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -5- (trifluoro-metil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3-[3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B50 1- [ [5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B51 1- [ [5-ter-butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B52 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3-[3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B53 1- [ [5-ter-butil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B54 1- [ [5-ter-butil-2- [3- (trifluorometil) fenil] 2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B55 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [5- (trifluorometil) -2- [3- (trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B56 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3- [ 4- [ ( sulfamoilamino) -metil ] -fenil ] -urea; B57 1- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluoro-metil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3- [ - [ ( sul famoilamino ) -metil] -fenil] -urea; B58 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- ( 3-meto ifenil ) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -urea; B59 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoi lamino) -metil] -fenil] -urea; B60 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B61 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B62 1- [ [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4 - [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B63 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilamino-metil) -fenil] -propionamida; B64 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (dimetilaminometil) -3-fluoro-fenil ] -propionamida ; B65 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (dimetilaminometil) -3-fluorofenil] -propionamida; B66 2- [4- (acetilamino-metil) -3-fluoro-fenil ] -N-[ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B67 2- [4- (acetilamino-metil) -3-fluoro-fenil] -N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B68 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -N- [ [2- (m-tolil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B69 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B70 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluoro-metil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B71 1- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -3- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -urea ; B72 1- [ [5-ter-butil-2- (3, -difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B73 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B74 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B75 1 - [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea ; B76 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil] -propionamida; B77 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B78 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluoro-metil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B79 1 - [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluoro-metil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -urea; B80 1 - [3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -3- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; B81 1 - [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (metansul fonamido-metil ) -fenil] -urea ; B82 2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -N- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; B83 1- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluoro-metil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -urea; B84 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [ [ ( etilsulfonil ) amino] -metil] -fenil] -urea; B85 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- [ [ (etilsulfonil) amino] -metil] -fenil] -urea; B86 1- [4- (metanesulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] metil ] -urea ; B87 1- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] metil ] -urea ; B88 N- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -propionamida ; B89 1- [4- (metansulfonamido-metil) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; B90 1- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (metansulfonamido-metil ) -fenil] -urea; B91 1- [4- [ [ (Etilsulfonil) amino] -metil ] -fenil ] -3 [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea ; B92 1- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ [ (etilsulfonil) amino] -metil] -fenil] -urea; B93 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida ; B94 2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -N- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; B95 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B96 N- [ [5-ter-butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B97 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-[3-fluoro-4-[ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida; B98 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil] -propionamida; B99 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (pirrolidin-l-il-metil ) -fenil] -urea ; BIOO 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (piperidin-l-il-metil) -fenil] -urea; B101 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (pirrolidin-l-il-metil ) -fenil] -urea; B102 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- [ (sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida ; B103 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [4- [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil] -propionamida ; B104 N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 4- (metansulfonamido-metil ) -fenil ] -propionamida ; B105 1- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3- [ 4- (metansulfonamido-metil ) -3-metoxi-fenil ] -urea; B106 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 4- (metansulfonamido-metil ) -3-metil fenil ] -propionamida ; y B107 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (metansulfonamido-metil ) -3-metil-fenil ] -propionamida ; opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos uno compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga súper reactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
MX2014005611A 2011-11-09 2012-11-08 Derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo, sustituidos, que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene n como ligandos del receptor de vanilloide. MX2014005611A (es)

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