MX2014005314A

MX2014005314A - Metodos para tratar canceres utilizando formulaciones orales de analogos de citidina.

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Publication number: MX2014005314A
Application number: MX2014005314A
Authority: MX
Inventors: Kyle J Macbeth; Aaron N Nguyen; Jorge Dimartino
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2014-09-08
Also published as: JP6162709B2; JP2014532704A; US9693987B2; EA201490911A1; WO2013067043A1; PH12014500965A1; TW201700103A; BR112014010417A2; TW201325598A; US20130109644A1; CN104168884A; HK1200716A1; IL232268A0; AU2012318239B2; US20150216886A1; NZ624323A; KR20140088603A; ZA201403106B; ZA201502909B; TWI558401B

Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar sujetos que tienen cáncer, tales como tumor sólido reincidente o refractario, en donde el método comprende administrar al sujeto un análogo de citidina. En algunos de los métodos, el análogo de citidina se administra solo o en combinación con uno o más agentes anti-cáncer. También se proporciona métodos para utilizar un análogo de citidina, para tratar enfermedades y trastornos que incluyen trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, trastornos hematológicos, y trastornos inmunes, entre otros. En algunos de los métodos, el análogo de citidina se formula en una forma de dosificación oral y se administra oralmente.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR CÁNCERES UTILIZANDO FORMULACIONES ORALES DE ANÁLOGOS DE CITIDINA Esta solicitud reclama la prioridad para la Solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/554,344, presentada el Io de noviembre de 2011, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 1. CAMPO Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cánceres utilizando un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato del mismo. También se proporcionan métodos para utilizar un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato del mismo, para tratar, prevenir, o controlar enfermedades y trastornos que incluyen trastornos relacionados con proliferación de células anormales, trastornos hematológicos , y trastornos inmunes, entre otros. En ciertos de los métodos, el análogo de citidina se formula en una forma de dosificación oral y se administra de modo oral. En ciertos de los métodos, el análogo de citidina se administra solo o en combinación con uno o más agentes anticáncer .

II. ANTECEDENTES El cáncer es un problema de salud pública a nivel mundial importante; solo en los Estados Unidos, se esperaban aproximadamente 570,000 muertes relacionadas con cáncer en 2005. Véase, por ejemplo. Jemal et al, CA Cáncer J. Clin. 55(1): 10-30 (2005). Muchos tipos de cáncer se han descrito en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer de la sangre, de hueso, de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña) , de colon, de mama, de próstata, de ovario, de cerebro, y de intestino. La incidencia de cáncer continúa ascendiendo a medida que las edades de la población general y nuevas formas de desarrollo de cáncer se desarrollan. Existe una necesidad continua de terapias efectivas para tratar sujetos con cáncer .

Los análogos de nucleósidos se han utilizado clínicamente para el tratamiento de infecciones virales y ciertos cánceres. La mayoría de los análogos de nucleósidos se clasifican como anti-metabolitos . Después de que entran a la célula, los análogos de nucleósidos se fosforilan de modo sucesivo a nucleósidos 5' -monofosfatos , di-fosfatos, y tri-fosfatos .

Los análogos de nucleósidos de 5-azacitidina (también conocidos como 4-amino-l-p-D-ribofuranosil-l, 3, 5-triazin-2 ( 1H) -ona; designación del Centro Nacional de Servicio NSC-102816; Número de Registro CAS 320-67-2; azacitidina; Aza y AZA; y comercializado actualmente como VIDAZA®) y 2 ' -desoxi-5-azacitidina (también conocida como 5-aza-2' -desoxicitidina, decitabina, 5-aza-CdR, Dac, y DAC, y comercializado actualmente como DACOGEN®) son inhibidores de ADN metiltransferasa (DNMT) que se han aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos (MDS) . La azacitidina y decitabina son análogos de citidina; una diferencia estructural entre estos análogos de citidina y sus nucleósidos naturales relacionados es la presencia de un nitrógeno en la posición 5 del anillo de citosina en lugar de un carbono. La azacitidina puede definirse como que tiene una fórmula molecular de C8H12N4O5, un peso molecular de 244.21 gramos por mol, y una estructura como se muestra a continuación. La decitabina puede definirse como que tiene una fórmula molecular de C8H12N O , un peso molecular de 228.21 gramos por mol, y una estructura como se muestra a continuación .

Azacitidina Decitabina Después de su incorporación en el ADN de replicación, la 5-azacitidina o 5-aza-2 ' -desoxicitidina puede formar un complejo covalente con ADN metiltransferasas . Las ADN metiltransferasas son responsables de la metilación de ADN de novo y de reproducir patrones de metilación establecidos en hebras de ADN hijas del ADN de replicación. La inhibición de ADN metiltransferasas puede conducir a la hipometilación del ADN, restaurando asi las funciones normales a las células inmaduras, morfológicamente displásicas, por la re-expresión de genes implicados en la regulación del ciclo celular normal, diferenciación y muerte. Los efectos citotóxicos de análogos de citidina pueden provocar la muerte de células que se dividen rápidamente que ya no son responsables de los mecanismos de control de crecimiento celular normal. La 5-azacitidina, diferente de la 5-aza-2' -desoxicitidina, también se incorpora en el ARN. Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden resultar de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de ADN, ARN y síntesis de proteínas, incorporación de ARN y ADN, y activación de rutas de daño de ADN.

La 5-azacitidina y 5-aza-2 ' -desoxicitidina se han probado en pruebas clínicas y mostraron actividad significativa, tal como, por ejemplo, en el tratamiento de síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfocítica aguda (ALL) , y linfoma no Hodgkin (NHL) . Véase, por ejemplo, Aparicio et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 3(4): 627-33 (2002). La 5-Azacitidina se ha sometido a pruebas patrocinadas por NCI para el tratamiento de MDS y se ha aprobado para tratar todos los subtipos FAB de MDS. Véase, por ejemplo, Kornblith et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002); Silverman et al, J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-2440 (2002) . La 5-azacitidina puede alterar el curso natural de MDS al reducir la transformación a AML a través de su actividad citotóxica y su inhibición de ADN metiltransferasa . En un estudio de Fase III, la 5-azacitidina administrada de modo subcutáneo prolongó significativamente la sobrevivencia y tiempo para la transformación de AML o muerte en sujetos con MDS de alto riesgo. Véase, por ejemplo, P. Fenaux et al, Lancet Oncol, 2009, 10 (3 ): 223-32 ; Silverman et al, Blood 106(11): Abstract 2526 (2005).

Otros miembros de la clase de análogos de citidina incluyen, por ejemplo: ?-ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; pseudoisocitidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2' -desoxicitidina (FCdR); 2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina (Gemcitabina) ; 5-aza-2' -desoxi-2' , 2' -difluorocitidina; 5-aza-2 ' -desoxi-2 ' -fluorocitidina; l-p-D-ribofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona (Zebularina) ; 2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Emtriva); 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6- azacitidina (6-aza-CR); 5, 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N4-pentiloxicarbonil-5' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina ) ; N4-octadecil-citarabina; y citarabina de ácido elaidico.

La 5-azacitidina y otros ciertos análogos de citidina se aprueban para su administración subcutánea (SC) o intravenosa (IV) para tratar ciertos trastornos proliferativos . La dosificación oral de análogos de citidina puede ser más deseable y conveniente para pacientes y doctores, por ejemplo, al eliminar reacciones en el sitio de inyección que pueden ocurrir con la administración de SC y/o al permitir el cumplimiento mejorado del paciente. Sin embargo, el suministro oral de análogos de citidina ha demostrado ser difícil debido a las combinaciones de inestabilidad química, inestabilidad enzimática, y/o deficiente permeabilidad. Por ejemplo, los análogos de citidina se han considerado ácidos lábiles e inestables en el ambiente gástrico ácido. Intentos previos para desarrollar formas de dosificación oral de análogos de citidina han requerido recubrimiento entérico del núcleo del fármaco para proteger el ingrediente farmacéutico activo (API) el cual se entendió y aceptó por tener hidrólisis terapéuticamente inaceptable en el estómago, de modo que el fármaco se absorbe de preferencia en regiones específicas del tracto gastrointestinal inferior, tal como el yeyuno en el intestino delgado. Véase, por ejemplo, Sands, et al, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0162263 (Solicitud No. 10/698,983). Además, una creencia generalmente aceptada en la técnica ha sido que el agua conduce a la degradación hidrolitica perjudicial de análogos de citidina durante la formulación, afectando posteriormente la estabilidad del API en la forma de dosificación. Como resultado, los recubrimientos aplicados al núcleo del fármaco para el suministro prospectivo oral de análogos de citidina se han limitado previamente a sistemas basados en solventes orgánicos para minimizar la exposición del API al agua.

III. COMPENDIO Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cánceres utilizando un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato del mismo. También se proporcionan métodos para utilizar un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato del mismo, para tratar, prevenir, o controlar enfermedades y trastornos, incluyendo trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, trastornos hematológicos, y trastornos inmunes, entre otros. En una modalidad, el cáncer es un tumor sólido. En una modalidad, el cáncer es reincidente o refractario. En una modalidad, el cáncer es un cáncer de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de ovario, de testículo, de próstata, del sistema gastrointestinal, de estómago, de páncreas, de hígado, de colon, de riñon, de vejiga, de cerebro, de piel, o de hueso, entre otros. En una modalidad, el cáncer es un cáncer de sangre o linfa. En modalidades particulares, el cáncer es un tumor sólido reincidente o refractario. En modalidades particulares, el cáncer es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, de colon, de cabeza y cuello, de mama, o de piel. En modalidades particulares, el cáncer es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, o de colon.

En una modalidad, el análogo de citidina se formula en una forma de dosificación oral que se proporciona en la presente (por ejemplo, una tableta o una cápsula) . En una modalidad, el análogo de citidina se administra de modo oral a un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, el análogo de citidina se administra a un sujeto en necesidad del mismo durante un período sostenido de tiempo. En una modalidad, el análogo de citidina se administra a un sujeto en necesidad del mismo cíclicamente (por ejemplo, dosificación por uno o más días, seguida por un período de descanso) . En una modalidad, el análogo de citidina se administra a un sujeto en necesidad del mismo a través de múltiples ciclos de dosificación.

En una modalidad, el análogo de citidina se administra solo como un agente simple a un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, el análogo de citidina se administra en combinación con uno o más agentes anticáncer adicionales, incluyendo, pero no limitado a, carboplatino, paclitaxel, o Abraxane® (partículas enlazadas a la proteína paclitaxel), entre otros. En una modalidad, el agente anti-cáncer adicional es un agente alquilante, un agente citotóxico, un agente anti-angiogénico, un agente anti-tubulina, un anti-metabolito, un inhibidor de cinasa, un agente de origen biológico, o cualquier otro agente anti-cáncer conocido (por ejemplo, un agente anti-cáncer que se proporciona en la presente en otra parte) . En ciertas modalidades, además del análogo de citidina o uno o más agentes anti-cáncer adicionales, un anti-emético se administra a un sujeto en necesidad del mismo.

En una modalidad, el análogo de citidina se administra de modo oral o parenteralmente . En una modalidad, el análogo de citidina se administra de modo oral. En modalidades particulares, la 5-azacitidina se administra de modo oral. En una modalidad, el agente anti-cáncer adicional se administra de modo oral o parenteralmente. En una modalidad, el análogo de citidina se administra mediante la misma vía como uno o más agentes anti-cáncer adicionales. En una modalidad, el análogo de citidina se administra mediante una vía diferente como uno o más agentes anti-cáncer adicionales (por ejemplo, uno se administra de modo oral y el otro se administra parenteralmente) .

En una modalidad, el análogo de citidina se administra en un ciclo de dosificación particular. En una modalidad, el análogo de citidina y uno o más agentes anti-cáncer adicionales (incluyendo, pero no limitado a, carboplatino, paclitaxel, o Abraxane®) se co-administran en un ciclo de dosificación particular. En modalidades particulares, el análogo de citidina primero se administra a un sujeto en necesidad del mismo durante uno o más días (por ejemplo, durante 7 días o más) , y uno o más agentes anticáncer adicionales se administra al sujeto (por ejemplo, comenzando en el Día 8 o después del ciclo de tratamiento) . En modalidades particulares, cuando uno o más agentes anticáncer adicionales se administran al sujeto, el análogo de citidina también se administra al sujeto. En modalidades particulares, cuando uno o más agentes anti-cáncer adicionales se administran al sujeto, el análogo de citidina no se administra al sujeto de modo simultáneo.

En una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un análogo de citidina, en donde las composiciones liberan el API sustancialmente en el estómago después de su administración oral. En una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un análogo de citidina, en donde las composiciones liberan el API sustancialmente en el estómago y el intestino superior después de su administración oral. También se proporcionan métodos para hacer las composiciones, y métodos para utilizar las composiciones para tratar, prevenir, o controlar enfermedades y trastornos que incluyen cáncer, trastornos relacionados con proliferación de células anormales, tumores sólidos, y trastornos hematológicos .

En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina . En otras modalidades, el análogo de citidina es 5-aza-2 ' -desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CdR) . En aún otras modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: 1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; pseudoisocitidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2 ' -desoxicitidina (FCdR) ; 2' -desoxi-2' , 2' -difluorocitidina (Gemcitabina) ; 5-aza-2' -desoxi-2' , 2' -difluorocitidina; 5-aza-2' -desoxi-2' -fluorocitidina; ?-ß-D-ribofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona (Zebularina) ; 2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Emtriva) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6-azacitidina (6-aza-CR); 5 , 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N -pentiloxicarbonil-5' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina) ; N4-octadecil-citarabina; citarabina de ácido elaidico; o sus derivados o análogos relacionados.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que son forma farmacéuticas de unidad simple que comprenden un análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que no tienen recubiertas entéricas. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que son tabletas que comprenden un análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que son cápsulas que comprenden un análogo de citidina. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de unidad simple opcionalmente además contienen uno o más excipientes. En ciertas modalidades, las tabletas opcionalmente contienen además uno o más excipientes. En otras modalidades, las cápsulas opcionalmente contienen además uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la composición es una tableta que efectúa una liberación inmediata del API después de la administración oral. En otras modalidades, la composición es una tableta que efectúa una liberación controlada del API sustancialmente en el estómago. En otras modalidades, la composición es una tableta que efectúa una liberación controlada del API sustancialmente en el estómago y el intestino superior. En ciertas modalidades, la composición es una cápsula que efectúa una liberación inmediata del API después de la administración oral. En otras modalidades, la composición es una cápsula que efectúa una liberación controlada del API sustancialmente en el estómago. En otras modalidades, la composición es una cápsula que efectúa una liberación controlada del API sustancialmente en el estómago y el intestino superior. En modalidades particulares, la tableta contiene un núcleo del fármaco que comprende un análogo de citidina, y opcionalmente contiene además un recubrimiento del núcleo del fármaco, en donde el recubrimiento se aplica al núcleo del fármaco utilizando un solvente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, o un solvente no acuoso, tal como, por ejemplo etanol.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos de hacer formulaciones de análogos de citidina pretendidas para el suministro oral. Además se proporcionan artículos de fabricación que contienen material empacado, una formulación oral de un análogo de citidina, y una etiqueta que indica que la formulación es para tratar, prevenir, o controlar ciertas enfermedades o trastornos que incluyen, por ejemplo, un cáncer, un trastorno relacionado con la proliferación de células anormales, un tumor sólido, un trastorno hematológico, o un trastorno inmune.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para utilizar las formulaciones proporcionadas en la presente para tratar, prevenir, o controlar enfermedades o trastornos que incluyen, por ejemplo, cáncer, trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, tumores sólidos, trastornos hematológicos , o trastornos inmunes. En ciertas modalidades, las formulaciones de análogos de citidina se administran oralmente a sujetos en necesidad de las mismas para tratar, prevenir, o controlar un cáncer; o un trastorno hematológico, tal como, por ejemplo, MDS, AML, ALL, CML, NHL, leucemia, linfoma, o mieloma múltiple; o un tumor sólido, tal como, por ejemplo, sarcoma, melanoma, carcinoma, o cáncer del colon, de mama, de ovario, del sistema gastrointestinal, de riñon, de vejiga, de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña) , de testículo, de próstata, de estómago, de páncreas, de hígado, de cabeza y cuello, de cerebro, de piel, o de hueso, entre otros. En modalidades particulares, el cáncer es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, de colon, de cabeza y cuello, de mama, o de piel. En modalidades particulares, el cáncer es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, o de colon. En ciertas modalidades, el cáncer es refractario. En ciertas modalidades, el cáncer es reincidente. En ciertas modalidades, el cáncer es metastásico. En ciertas modalidades, las formulaciones de análogos de citidina se administran oralmente a sujetos en necesidad del mismo para tratar, prevenir, o controlar un trastorno inmune. En ciertas modalidades, las formulaciones orales proporcionadas en la presente se co-administran con uno o más agentes terapéuticos para proporcionar un efecto terapéutico sinergístico en sujetos en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, las formulaciones orales proporcionadas en la presente se co- administran con uno o más agentes terapéuticos para proporcionar un efecto de re-sensibilización en sujetos en necesidad del mismo. Los agentes co-administrados pueden ser un agente terapéutico del cáncer, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, los agentes coadministrados pueden dosificarse, por ejemplo, oralmente o por inyección. En ciertas modalidades, la citidina y/o agentes co-administrados pueden dosificarse cíclicamente.

En modalidades particulares, se proporcionan en la presente tabletas que contienen 5-azacitidina y métodos para hacer y utilizar las tabletas para tratar, prevenir, o controlar cáncer, trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, tumores sólidos, o trastornos hematológicos . En ciertas modalidades, las tabletas opcionalmente contienen además uno o más excipientes tales como, por ejemplo, agentes deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulación, agentes aglutinantes, polímeros, y/o agentes de recubrimiento. Ejemplos de ingredientes útiles en la preparación de ciertas formulaciones proporcionadas en la presente se describen, por ejemplo, en Etter et al., Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2008/0057086 (Solicitud No. 11/849,958), y Etter et al., Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2009/0286752 (Solicitud No. 12/466,213), ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

Modalidades especificas de la presente proporcionan, ínter alia, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina. Modalidades especificas de la presente proporcionan, ínter alia, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto. Modalidades adicionales proporcionan las composiciones anteriores, las cuales: son composiciones de liberación inmediata; no tienen un recubrimiento entérico (es decir, no se encuentran recubiertas entéricamente) ; son tabletas; son cápsulas; comprenden además un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en la presente; comprenden además un intensificador de la permeación; comprenden además succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000; comprenden además un intensificador de la permeación en la formulación en alrededor de 2% en peso en relación con el peso total de la formulación; esencialmente están libres de un inhibidor de citidina desaminasa; esencialmente están libres de tetrahidrouridina; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 40 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 50 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 60 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 80 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 100 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 120 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 150 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 200 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 250 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 300 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 350 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 400 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 450 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 500 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 600 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos alrededor de 1000 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 40 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 50 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 60 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 80 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 100 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 120 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 150 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 200 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 250 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 300 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 350 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 400 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 450 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 500 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 600 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 1000 mg; que alcanza un valor de área bajo la curva de al menos alrededor de 200 ng-hr/mL después de la administración oral a un sujeto; que alcanza un valor de área bajo la curva de al menos alrededor de 400 ng-hr/mL después de la administración oral a un sujeto; alcanza una concentración de plasma máxima de al menos alrededor de 100 ng/mL después de la administración oral a un sujeto; alcanza una concentración de plasma máxima de al menos alrededor de 200 ng/mL después de la administración oral a un sujeto; alcanza un tiempo a concentración de plasma máxima menor de alrededor de 90 minutos después de la administración oral a un sujeto; y/o alcanza un tiempo a concentración de plasma máxima menor de alrededor de 60 minutos después de la administración oral a un sujeto.

Las modalidades especificas de la presente proporcionan, ínter alia, métodos para tratar un sujeto que tiene cáncer o una enfermedad asociada con proliferación de células anormales, que comprende administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina . Modalidades especificas de la presente proporcionan, ínter alia, métodos para tratar un sujeto que tiene cáncer o una enfermedad asociada con proliferación de células anormales, que comprende administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición de azacitidina libera sustancialmente la 5-azacitidina en el estómago después de la administración oral al sujeto. Modalidades adicionales en la presente proporcionan los métodos anteriores, en los cuales: la enfermedad es síndrome mielodisplásico; la enfermedad es leucemia mielógena aguda; la enfermedad es cáncer; la enfermedad es un tumor sólido; la enfermedad es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, de colon, de cabeza y cuello, de mama, o de piel; la enfermedad es un cáncer de la vejiga, de ovario, de páncreas, de pulmón, o de colon; la enfermedad es un tumor sólido reincidente o refractario; el método comprende además co-administrar al sujeto en necesidad del mismo un agente terapéutico adicional seleccionado de cualquier agente terapéutico adicional descrito en la presente; la composición es una composición de liberación inmediata; la composición no tiene un recubrimiento entérico; la composición comprende además un intensificador de la permeación; la composición comprende además el intensificador de la permeación succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000; la composición comprende además succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 en la formulación en alrededor de 2% en peso en relación con el peso total de la formulación; el método comprende además no co-administrar un inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina; la composición es una forma farmacéutica de una sola unidad; la composición es una tableta; la composición es una cápsula; la composición comprende además un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en la presente ; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 40 mg; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 50 mg; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 60 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 80 mg; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 100 mg; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 120 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 150 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 200 mg; la cantidad de 5 -azacitidina es al menos alrededor de 250 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 300 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 350 mg; la cantidad de 5' -azacitidina es al menos alrededor de 400 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 450 mg; la cantidad de 5· -azacitidina es al menos alrededor de 500 mg; la cantidad de 5-azacitidina es al menos alrededor de 600 mg; la cantidad de 5-azacitidina es al menos alrededor de 1000 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 40 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 50 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 60 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 80 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 100 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 120 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 150 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 200 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 250 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 300 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 350 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 400 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 450 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 500 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 600 mg; la cantidad de 5-azacitidina es alrededor de 1000 mg; el método alcanza un valor de área bajo la curva de al menos alrededor de 200 ng-hr/mL después de la administración oral al sujeto; el método alcanza un valor de área bajo la curva de al menos alrededor de 400 ng-hr/mL después de la administración oral al sujeto; el método alcanza una concentración de plasma máxima de al menos alrededor de 100 ng/mL después de la administración oral al sujeto; el método alcanza una concentración de plasma máxima de al menos alrededor de 200 ng/mL después de la administración oral al sujeto; el método alcanza un tiempo a concentración de plasma máxima menor de alrededor de 90 minutos después de la administración oral al sujeto; y/o el método alcanza un tiempo a concentración de plasma máxima menor de alrededor de 60 minutos después de la administración oral al sujeto.

IV. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Dosificación y esquema de muestreo para la Parte 1, Brazo A de un estudio clínico en 5-azacitidina oralmente dosificada.

Figura 2: Dosificación y esquema de muestreo para la Parte 1, Brazo B de un estudio clínico en 5-azacitidina oralmente dosificada.

Figura 3: Dosificación y esquema de muestreo para la Parte 1, Brazo C de un estudio clínico en 5-azacitidina oralmente dosificada.

Figura 4: Niveles de dosis y reglas de aumento escalonado de la dosis para los Brazos ? y B de un estudio clínico en 5-azacitidina oralmente dosificada.

Figura 5: Niveles de dosis y reglas de aumento escalonado de la dosis para el Brazo C de un estudio clínico en 5-azacitidina oralmente dosificada.

Figura 6: Modelado de un esquema de dosificación clínico en células de cáncer.

V. DESCRIPCIÓN DETALLADA A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan para referencia en la presente en su totalidad.

A. Definiciones Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, los artículos indefinidos "un" y "uno" y el artículo definido "el" incluyen el plural así como los referentes en singular, a menos que el contexto se dicte claramente de otro modo.

El término "alrededor" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, el cual depende en parte de cómo el valor se mide o determina. En ciertas modalidades, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, ^ % - 6%, 5%, 4%, 3*6 , 2%, 1^ , 0.5*6, 0.1%, o 0.05% de un valor o margen dado.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratar" , "que trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resultan de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, proporcionadas en la presente los términos que se refieren a la administración de un compuesto o forma farmacéutica, con o sin uno o más agentes activos adicionales, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "prevenir," "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o administración de un compuesto o forma farmacéutica que se proporciona en la presente, con o sin uno o más de otros agentes activos adicionales, antes del inicio de los síntomas, en particular se proporcionan en la presente a sujetos en riesgo de enfermedad o trastorno. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. En ciertas modalidades, los sujetos con historial familiar de una enfermedad son candidatos potenciales para los regímenes de prevención. Además, los sujetos que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales de prevención. A este respecto, el término "prevención" puede utilizarse de modo intercambiable con el término "tratamiento profiláctico".

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "controlar, " "que controla" y "control" se refieren a prevenir o ralentizar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. A menudo, los efectos benéficos que se derivan de un sujeto a partir de un agente profiláctico y/o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. A este respecto, el término "que controla" abarca que trata un sujeto que ha sufrido la enfermedad particular en un intento para prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.

Como se utiliza en la presente, "mejora" de los síntomas de un trastorno particular por la administración de una composición farmacéutica particular se refiere a cualquier reducción, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que puede atribuirse a o asociarse con la administración de la composición.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significan una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una enfermedad o trastorno, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significan una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más de otros agentes, que proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejore la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más de otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o intensifique la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, y similares. En modalidades específicas, el sujeto es un humano. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan de modo intercambiable en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un humano.

"Tumor", como se utiliza en la presente, se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sea malignas o benignas, y todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos. "Neoplásico" , como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o regulado, ya sea maligno o benigno, que resulta en crecimiento de tejido anormal. De este modo, "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas que tienen crecimiento celular desregulado o sin regular.

Como se utiliza en la presente, los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracterizan típicamente por crecimiento celular sin regular. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a origen sanguíneo (por ejemplo, linfoma, leucemia) y tumores sólidos.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término trastorno o enfermedad "proliferativa" se refiere a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que resulta en daño (es decir, malestar o esperanza de vida reducida) para el organismo multicelular. Por ejemplo, como se utiliza en la presente, trastorno o enfermedad proliferativa incluye trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "reincidente" se refiere a una situación donde un sujeto, que ha tenido una remisión de cáncer después de una terapia, tiene un retorno de células de cáncer.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "refractario" o "resistente" se refiere a una circunstancia donde un sujeto, incluso después de tratamiento intensivo, tiene células de cáncer residuales en el cuerpo.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "resistencia al fármaco" se refiere a la condición donde una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia al fármaco puede ser ya sea intrínseca, que significa que la enfermedad nunca ha respondido al fármaco o fármacos, o ésta puede adquirirse, lo que significa que la enfermedad cesa respondiendo a un fármaco o fármacos a los cuales la enfermedad ha respondido previamente. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco es intrínseca. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco es adquirida.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "agente anti-cáncer" , "agente anticáncer" o "agente terapéutico del cáncer" significa que incluye agentes anti-proliferativos y agentes quimioterapéuticos , incluyendo, pero no limitado a, antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, metotrexato, azacitidina, decitabina, fludarabina, citarabina (también conocidos como arabinósidos de citosina o Ara-C) , y alta dosis de citarabina) , agentes antimicrotúbulos (por ejemplo, alcaloides vinca, tales como vincristina y vinblastina; y taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel), agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalana, ifosfamida, carmustina, busulfana, ciclofosfamida, dacarbacina, ifosfamida, y nitrosoureas , tales como carmustina, lomustina, biscloroetilnitrosurea, e hidroxiurea) , agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino (JM-216) , y CI-973) , antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina y daunorubicina ) , antibióticos antitumor (por ejemplo, mitomicina, bleomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina (también conocidos como daunorubicina, rubidomicina, o cerubidina) , y mitoxantrona) , inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etopósido y camptotecinas ) , antagonistas de purina o antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina, clofarabina, y gemcitabina) , agentes de maduración celular (por ejemplo, trióxido de arsénico y tretinoina) , inhibidores enzimáticos de reparación de ADN (por ejemplo, podofilotoxinas, etopósido, irinotecan, topotecan, y tenipósido) , enzimas que previenen la sobrevivencia celular (por ejemplo, asparaginasa y pegaspargasa) , inhibidores de histona deacetilasa (por ejemplo, vorinostat) , cualesquier otros agentes citotóxicos (por ejemplo, fosfato de estramustina, dexametasona, prednimustina, y procarbacina) , hormonas (por ejemplo, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, tamoxifeno, leuprólido, flutamida, y megestrol) , anticuerpos monoclonales (por ejemplo, gemtuzumab, ozogamicina, alemtuzumab, rituximab, y triuxetán de itrio-90-ibritumomab) , inmuno-moduladores (por ejemplo, talidomida y lenalidomida) , inhibidores de cinasa Bcr-Abl (por ejemplo, AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, imatinib, BMS354825 (dasatinib) , AMN107 (nilotinib) , y VX-680), agonistas o antagonistas de hormonas, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores de cinasa, cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia por haz de neutrones, radioterapia por haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos) , terapia endocrina, modificadores de terapia biológica (por ejemplo, interferones , interleucinas, y factor de necrosis de tumor) , hipertermia y crioterapia, y agentes para atenuar cualesquier efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos de modo simultáneo, al mismo tiempo, o de modo secuencial dentro de límites de tiempo no específicos a menos que se indique de otro modo. En una modalidad, los agentes se encuentran presentes en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otras modalidades, los agentes terapéuticos se encuentran en composiciones separadas o formas de dosificación unitaria. En ciertas modalidades, puede administrarse un primer agente antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes) , esencialmente al mismo tiempo con, o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico.

Los términos "composición", "formulación", y "forma farmacéutica", como se utilizan en la presente pretenden abarcar composiciones que comprenden los ingredientes especificados (en las cantidades especificadas, si se indican) , así como cualesquier productos que resulten, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" significa que cualesquier diluyentes, excipientes o portadores en la composición, formulación, o forma de dosificación son compatibles con los otros ingredientes y no perjudiciales para el receptor de los mismos. A menos que se indique de otro modo, los términos "composición", "formulación", y "forma de dosificación" se utilizan en la presente de modo intercambiable.

El término "liberación inmediata," cuando se utiliza en la presente con referencia a una composición, formulación, o forma de dosificación que se proporciona en la presente, significa que la composición, formulación, o forma de dosificación no comprende un componente (por ejemplo, un recubrimiento,) que sirve para retardar la liberación espacial y/o temporal de algunos o todo el API a partir de la composición, formulación, o forma de dosificación después de la administración oral. En ciertas modalidades, una composición de liberación inmediata, formulación, o forma de dosificación es una que libera el API sustancialmente en el estómago después de la administración oral. En ciertas modalidades, una composición de liberación inmediata, formulación, o forma de dosificación es una que libera el API sustancialmente en el estómago o intestino superior después de la administración oral. En modalidades especificas, una composición de liberación inmediata, formulación, o forma de dosificación es una que no se libera de modo retardado. En modalidades especificas, una composición de liberación inmediata, formulación, o forma de dosificación es una que no comprende un recubrimiento entérico.

El término "no recubierto entéricamente", cuando se utiliza en la presente, se refiere a una composición farmacéutica, formulación, o forma de dosificación que no comprende un recubrimiento pretendido para liberar los ingredientes activos más allá del estómago (por ejemplo, en el intestino) . En ciertas modalidades, una composición, formulación, o forma de dosificación con recubierta no entérica se diseña para liberar los ingredientes activos sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, una composición, formulación, o forma de dosificación no entérica se diseña para liberar los ingredientes activos sustancialmente en el estómago y el intestino superior.

El término "sustancialmente en el estómago, " cuando se utiliza en la presente con referencia a una composición, formulación, o forma de dosificación que se proporciona en la presente, significa que al menos alrededor de 99% , al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 65%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 55 al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 35% al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 15%, o al menos .alrededor de 10% del análogo de citidina se libera en el estómago. El término "liberado en el estómago" y términos relacionados como se utilizan en la presente se refieren al proceso por el cual el análogo de citidina se hace disponible para su captura por o transporte a través de las células que revisten el estómago y entonces se hacen disponibles para el cuerpo.

El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente en una posición atómica dada, y "composición natural isotópica" se refiere a la composición isotópica que ocurre naturalmente o abundancia para una posición atómica dada. Las posiciones atómicas que tienen su composición isotópica natural también pueden denominarse en la presente como "no enriquecida." A menos que se designe de otro modo, las posiciones atómicas de los compuestos mencionados en la presente significan que representan cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se establezca de otro modo, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno," se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.

El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a una posición atómica que tiene una composición isotópica diferente que la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos una posición atómica que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. Como se utiliza en la presente, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido .

El término "enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo especifico en una posición atómica dada en una molécula en lugar de la composición isotópica natural de ese átomo. Por ejemplo, en el enriquecimiento de deuterio de 1% en una posición dada significa que 1% de las moléculas en una muestra dada contiene deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución de deuterio que ocurre naturalmente es alrededor de 0.0156%, el enriquecimiento con deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado utilizando materiales de partida sin enriquecer es alrededor de 0.0156%.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la composición isotópica y la composición isotópica natural de un isótopo especificado.

Con respecto a los compuestos proporcionados en la presente, cuando una posición atómica particular se designa como que tiene deuterio o "D, " se entenderá que la abundancia de deuterio en esta posición sustancialmente es mayor que la abundancia natural de deuterio, la cual es alrededor de 0.015%. En modalidades particulares, una posición designada que tiene deuterio típicamente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de, al menos 1000 (15% de incorporación de deuterio), al menos 2000 (30% de incorporación de deuterio), al menos 3000 (45% de incorporación de deuterio) , al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio) , al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio) , al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio) , al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio) , al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio) , al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) , o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) en cada posición de deuterio designada .

El enriquecimiento isotópico y el factor de enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en la presente pueden determinarse utilizando métodos analíticos convencionales conocidos por aquel con experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo, por ejemplo, espectrometría de masa, espectroscopia por resonancia magnética nuclear, y cristalografía .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "portador farmacéuticamente aceptable," "excipiente farmacéuticamente aceptable," "portador fisiológicamente aceptable," o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, solvente, o material encapsulante . En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable. En una modalidad, por "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" significa que cualesquier diluyentes, excipientes o portadores en la composición, formulación, o forma de dosificación son compatibles con los otros ingredientes y no perjudican al recipiente del mismo. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edición; Rowe et al, ed., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edición; Ash y Ash ed., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson ed., CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2004.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "hidrato" significa un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, el cual además incluye una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de solvente a un compuesto proporcionado en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similar) .

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, un compuesto descrito en la presente pretende abarcar todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estequiometria particular. Donde los isómeros estructurales de un compuesto no pueden convertirse mediante una baja barrera de energía, el compuesto puede existir como un tautómero simple o una mezcla de tautómeros. Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones; o el llamado tautomerismo de valencia en e compuesto, por ejemplo, que contiene una porción aromática.

B . Análogos de citidina 1. Descripción General Se proporcionan en la presente formas de dosificación, formulaciones farmacéuticas, y composiciones que comprenden análogos de citidina que liberan el API sustancialmente en el estómago después de su administración oral. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-aza-2' -desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CdR) . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: ?-ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; pseudoiso-citidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2 ' -desoxicitidina (FCdR) ; 2' -desoxi-2' , 2' -difluorocitidina (Gemcitabina) ; 5-aza-2' -desoxi-2' , 2' -difluorocitidina; 5-aza-2' -desoxi-2' -fluorocitidina; ?-ß-D-ribofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona (Zebularina) ; 2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Emtriva) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6-azacitidina (6-aza-CR); 5 , 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N4-pentiloxi-carbonil-5' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina ) ; N -octadecil-citarabina; citarabina de ácido elaidico; o un compuesto conjugado que comprende un análogo de citidina y un ácido graso (por ejemplo, un conjugado de azacitidina-ácido graso, que incluye, pero no se limita a, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) o un compuesto descrito en WO 2009/042767, tal como éster de 5' -ácido petroselínico o éster de aza-C-5' -ácido petroesleaidico) .

En ciertas modalidades, los análogos de citidina proporcionados en la presente incluyen derivados esterificados de análogos de citidina, tales como, por ejemplo, derivados esterificados de 5-azacitidina . En modalidades particulares, derivados esterificados son análogos de citidina que contienen una porción éster (por ejemplo, un grupo acetilo) en una o más posiciones en la molécula del análogo de citidina. Derivados esterificados pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica. En ciertas modalidades, los derivados esterificados de un análogo de citidina sirven como profármacos del análogo de citidina, de modo que, por ejemplo, después de la administración de un derivado esterificado, el derivado se desacetila in vivo para producir el análogo de citidina. Una modalidad particular en la presente proporciona 2',3',5'-triacetil-5-azacitidina (TAC) , el cual posee propiedades fiscoquimicas y terapéuticas favorables. Véase, por ejemplo, Publicación internacional No. WO 2008/092127 (Solicitud Internacional No. PCT7TJS2008/05212 ) ; Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demetilating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Resumen No. 3369), En: Proceedíngs of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cáncer Research; 18-22 de abril de 2009; Denver, Co . Philadelphia (PA) : AACR; 2009 (ambas de las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad) .

En ciertas modalidades, los análogos de citidina proporcionados en la presente incluyen cualquier compuesto el cual se relaciona estructuralmente con citidina o desoxicitidina y mimetiza y/o antagoniza funcionalmente la acción de la citidina o desoxicitidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos, profármacos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de los análogos de citidina proporcionados en la presente. Por ejemplo, modalidades particulares proporcionan sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de 5-azacitidina . Ciertas modalidades proporcionan análogos de citidina que no son sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), o complejos de los análogos de citidina proporcionados en la presente. Por ejemplo, modalidades particulares proporcionan 5-azacitidina en forma no ionizada, no solvatada (por ejemplo, anhidra) , no acomplejada. Ciertas modalidades en la presente proporcionan mezclas de dos o más análogos de citidina proporcionados en la presente.

Los análogos de citidina proporcionados en la presente pueden prepararse utilizando métodos sintéticos y procedimientos a los que se hace referencia en la presente o de otro modo disponibles en la literatura. Por ejemplo, métodos particulares para sintetizar 5-azacitidina se enseñan por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 7,038,038 y referencias descritas en la presente, cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. La 5-azacitidina también se encuentra disponible de Celgene Corporation, Warren, NJ. Otros análogos de citidina proporcionados en la presente pueden prepararse utilizando los procedimientos sintéticos previamente descritos disponibles para una persona con experiencia ordinaria en la técnica .

Deberá observarse que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre químico dado a esta estructura, la estructura representada es a la que debe concederse más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de estructura no se indica, por ejemplo, con líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros . Donde el compuesto proporcionado en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como un isómero geométrico (es decir, cis/trans o E/Z) o una mezcla de isómeros geométricos (es decir, cis/trans o E/Z) . A menos que se especifique de otro modo, un compuesto proporcionado en la presente pretende abarcar todos los isómeros geométricos.

Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un tautómero simple o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de taurtomerismo de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima; o denominado tautomerismo de valencia en el compuesto que contiene, por ejemplo, una porción aromática. Resulta que un compuesto simple puede mostrar más de un tipo de isomerismo. Deberá entenderse que a menos que se especifique de otro modo, un compuesto proporcionado en la presente pretende abarcar todos los tautómeros posibles. De modo similar, a menos que se especifique de otro modo, un compuesto proporcionado en la presente pretende abarcar todos los estereoisómeros posibles.

Los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, tal como un enantiómero simple o un diastereoisómero simple, o ser mezclas estereoisoméricas , tales como una mezcla de enantiómeros , por ejemplo, una mezcla racémica de dos enantiómeros ; o una mezcla de dos o más diastereoisómeros . Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis de un precursor ópticamente puro adecuado, síntesis asimétrica de materiales de partida no quirales, o resolución de una mezcla enantiornérica, por ejemplo, por cromatoqrafía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereoisomérica, o derivación en aditivos diastereoisoméricos seguidos por separación. En algunos casos, para compuestos que se someten a epimerización in vivo, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente a la administración del compuesto en su forma (S) y viceversa .

Cuando el compuesto proporcionado en la presente contiene una porción ácida o básica, puede proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable (Véase, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl y Wermuth, Ed./ Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002). Ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+) - ( 1S) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido ct-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±) -DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (- ) -L-málico, ácido malónico, ácido ( ± ) -DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotinico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+) -L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.

Bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias, y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, W-metil-glucamina, hidrabamina, llí-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil ) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- (2-hidroxietil) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propandiol, y trometamina .

El compuesto proporcionado en la presente también puede proporcionarse como un profármaco, el cual es un derivado funcional de un compuesto proporcionado en la presente, y puede convertirse fácilmente en el compuesto original in vivo. Los profármacos a menudo son útiles debido, en muchas situaciones, a que pueden administrarse más fácil que el compuesto original. Pueden, por ejemplo, encontrarse biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto original no. el profármaco también puede intensificar la solubilidad en las composiciones farmacéuticas sobre el compuesto original. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original por diversos mecanismos, que incluyen procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharma. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharma. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems, " Amidon et al, Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al, Eur. J. DrugMetab. Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. NeuroPharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch . Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Deliveryl9Bl , 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 115-130; Fleisher et al, Methods Enzymol. 1985,112, 360-381; Farquhar et al, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al, Des. BioPharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y ood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 241-273; Stella et al, Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller et al, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

En ciertas modalidades, análogos de citidina ejemplares tienen las estructuras proporcionadas a continuación : Azacitidina Decitabina Citarabina (Ara-C) Pseudocitidina (psi ICR) 6-azacitidina 5, 6-dihidro-5-azacitidina 2. Análogos de Citidina Isotópicamente Enriquecidos Modalidades particulares en la presente proporcionan análogos de citidina isotópicamente enriquecidos, profármacos del mismo, intermediarios sintéticos del mismo, y metabolitos del mismo. Por ejemplo, modalidades especificas de la presente proporcionan 5-azacitidina isotópicamente enriquecida.

El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de farmacéuticos para mejorar los perfiles de Farmacocinética ("PK"), Farmacodinámica ("PD"), y toxicidad, ha sido demostrado previamente con ciertas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al, Food Cosmet. Toxicol, 20: 393 (1982); Lijinsky et. al, J. Nat. Cáncer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al, Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al, Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al, Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al, J. Nucí. Med., 27: 388 (1986); Wade, D., Chem. Biol. Interact. 117 : 191 (1999) .

Sin estar limitado por ninguna teoría en particular, puede utilizarse el enriquecimiento isotópico de un fármaco, por ejemplo, para: (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados; (2) incrementar la vida media del fármaco original; (3) reducir el número de dosis necesarias para obtener un efecto deseado; (4) reducir la cantidad de una dosis necesaria para obtener el efecto deseado; (5) incrementar la formación de metabolitos activos, si alguno se forma; y/o (6) reducir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más efectivo y/o un fármaco más seguro para terapia de combinación, si la terapia de combinación es intencionada o no.

El remplazo de un átomo de uno de sus isótopos a menudo puede resultar en un cambio en la tasa de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como el Efecto de isótopo cinético ( "KIE" ) . Por ejemplo, si un enlace de C-H se rompe durante una etapa para determinar una tasa en una reacción química (es decir, la etapa con la energía en estado de transición más alta), la sustitución de un deuterio de ese hidrógeno provocará una reducción en la tasa de reacción y el proceso se volverá lento. Este fenómeno se conoce como el Efecto del Isótopo Cinético de Deuterio ("DKIE"). Véase, por ejemplo, Foster et al, Adv. Drug Res., vol. 14, pp . 1-36 (1985); Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol, vol. 77, pp. 79-88 (1999).

Ciertas modalidades en la presente proporcionan análogos de 5-azacitidina enriquecidos con deuterio, en donde uno o más hidrógenos en la molécula de 5-azacitidina se enriquecen isotópicamente con deuterio. En ciertas modalidades, proporcionadas en la presente compuestos de la fórmula (I) : en donde uno o más átomos Y (es decir, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, e Y7) son hidrógenos isotópicamente enriquecidos con deuterio, y cualesquier átomos Y restantes son átomos de hidrógeno que no se encuentran enriquecidos. En modalidades particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete de los átomos Y indicados se encuentran isotópicamente enriquecidos con deuterio, y cualesquier átomos Y restantes no se encuentran enriquecidos con hidrógeno.

En ciertas modalidades, uno o más átomos Y en la porción ribosa del Compuesto (I) se encuentra enriquecida con deuterio. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado que tiene un enriquecimiento con deuterio en las posiciones indicadas anteriores a la abundancia natural del deuterio: En ciertas modalidades, el átomo Y en la porción de 5-azacitosina del Compuesto (I) se encuentra enriquecida con deuterio. Un ejemplo particular incluye el siguiente compuesto, en el cual la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado que tiene un enriquecimiento con deuterio en las posiciones indicadas por encima de la abundancia natural de deuterio: 1-8 En ciertas modalidades, uno o más átomos Y en la porción ribosa y el átomo Y en la porción 5-azacitosina del Compuesto (I) se encuentran enriquecidas con deuterio. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado que tiene un enriquecimiento de deuterio en las posiciones indicadas por encima de la abundancia natural del deuterio: 1-15 Se entenderá que uno o más deuterios pueden intercambiarse con hidrógeno bajo condiciones fisiológicas.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan análogos de 5-azacitidina enriquecidos con carbono 13, en donde uno o más carbonos en la molécula de 5-azacitidina se encuentra isotópicamente enriquecido con carbono 13. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente compuestos de la fórmula (II): (?), en donde uno o más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 son átomos de carbono isotópicamente enriquecidos con carbono 13, y cualesquier átomos restantes del, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 son átomos de carbono no enriquecidos. En modalidades particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho átomos de carbono (es decir, átomos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8) se encuentran isotópicamente enriquecidos con carbono 13, y cualesquier átomos de carbono restantes no se encuentran enriquecidos .

En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de la porción ribosa del Compuesto (II) se encuentran enriquecidas con carbono 13. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales el asterisco ("*") indica una posición atómica enriquecida con carbono 13, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado que tiene un enriquecimiento con carbono 13 en las posiciones indicadas por encima de la abundancia natural de carbono 13: En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de la porción de 5-azacitosina del Compuesto (II) se enriquecen con carbono 13. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales el asterisco indica una posición atómica enriquecida con carbono 13, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado que tiene un enriquecimiento de carbono 13 en las posiciones indicadas por encima de la abundancia natural del carbono 13: 11-12 11-13 11-14 En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono en la porción ribosa y uno o más átomos de carbono en la porción 5-azacitosina del Compuesto (II) se enriquecen con carbono 13, es decir, cualquier combinación de enriquecimiento con carbono 13 para la porción ribosa y de enriquecimiento con carbono 13 para la porción de azacitosina se abarcan en la presente.

En ciertas modalidades, uno o más hidrógenos se enriquece con deuterios y uno o más carbonos se enriquece con carbono 13, es decir, cualquier combinación de enriquecimiento de deuterio y enriquecimiento de carbono 13 de 5-azacitidina se abarca en la presente.

Los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse utilizando cualquier método conocido por aquel con experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, compuestos particulares descritos en la presente se sintetizan utilizando técnicas de química orgánica sintética estándar conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En algunas modalidades, se emplean procedimientos conocidos para la síntesis de 5-azacitidina, en donde uno o más de los reactivos, materiales de partida, precursores, o intermediarios se remplazan por uno o más reactivos, materiales de partida, precursores, o intermediarios isotópicamente enriquecidos, incluyendo pero no limitados a uno o más reactivos, materiales de partida, precursores, o intermediarios enriquecidos con deuterio, y/o uno o más reactivos, materiales de partida, precursores, o intermediarios enriquecidos con carbono 13. Los reactivos, materiales de partida, precursores, o intermediarios isotópicamente enriquecidos se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por reacciones químicas de rutina conocidas por alguien con experiencia en la técnica. En algunas modalidades, las vías se basan en aquellas descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 7,038,038 y Publicación de patente de los Estados Unidos No. 2009/0286752 (Solicitud No. 12/466,213), ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

C . Composiciones farmacéuticas En una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas, que comprenden un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos un excipiente o portador que controla la no liberación. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos uno que controla la liberación y al menos un excipiente o portador que controla la no liberación.

En ciertas modalidades, el análogo de citidina utilizado en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se encuentra en una forma sólida. Las formas sólidas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, formas sólidas que comprenden la base libre del análogo de citidina, y formas sólidas que comprenden las sales del análogo de citidina. En ciertas modalidades, las formas sólidas proporcionadas en la presente incluyen polimorfos, solvatos (incluyendo hidratos), y cocristales que comprenden el análogo de citidina y/o sales de los mismos . En ciertas modalidades, la forma sólida es una forma de cristal del análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse en diversas formas de dosificación para su administración oral, parenteral, y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosificación de liberación retardada extendida, prolongada, sostenida, pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada, y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el arte. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al, eds . , Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración oral. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para administración parenteral. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para administración tópica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria o forma de dosificación múltiple. Una Forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para su administración a sujetos humanos y animales, y se empaca individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de los ingredientes activos suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Ejemplos de forma de dosificación unitaria incluyen una ampolleta, jeringa, y tableta y cápsula empacadas individualmente. La forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o múltiplos del mismo. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas empacadas en un solo contenedor o pueden administrarse en formas de dosificación unitarias segregadas. Ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un frasco, botella de tabletas o cápsulas, o botella de pintas o galones.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse una o múltiples veces, en intervalos particulares de tiempo. Se entenderá que la dosificación precisa y duración del tratamiento puede variar con la edad, peso, y padecimiento del paciente a ser tratado, y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba o diagnóstico in vivo o in vítro. Se entenderá además que para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos pueden ajustarse durante el tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones . 1. Descripción General de las Formas de Dosificación Oral En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en formas de dosificación sólida, semisólida, o líquida para administración oral. Como se utiliza en la presente, la administración oral también incluye administración bucal, lingual, y sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, pildoras, trociscos, grageas, pastillas, obleas, pelotillas, goma masticable medicada, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, chochitos, elíxires, y jarabes. Además de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, cargas, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de migración del tinte, agentes edulcorantes, y agentes saborizantes .

En una modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones farmacéuticas y composiciones que comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) , y opcionalmente un intensificador de la permeación, en donde las formulaciones y composiciones se preparan para administración oral. En una modalidad particular, las formulaciones y composiciones se preparan para liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago. En modalidades específicas, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) y la formulación farmacéutica y la composición se utilizan para tratar, prevenir, o controlar enfermedades y trastornos asociados con la proliferación de células anormales, por ejemplo, un tumor sólido, en donde el análogo de citidina, la formulación y la composición se preparan para administración oral, de preferencia para liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago.

Modalidades particulares se relacionan con el uso de uno o más análogos de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) para la preparación de formulaciones farmacéuticas y composiciones para tratar indicaciones médicas particulares, como se proporcionan en la presente. Las formulaciones farmacéuticas y composiciones que comprenden un análogo de citidina proporcionado en la presente se pretenden para el suministro oral del análogo de citidina en sujetos en necesidad del mismo. Los formatos de suministro oral incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, comprimidos, soluciones, suspensiones, y jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o pelotillas que pueden o no encapsularse . Tales formatos también se denominan en la presente como el "núcleo del fármaco" el cual contiene el análogo de citidina.

Modalidades particulares en la presente proporcionan formas de dosificación oral sólidas que son tabletas o cápsulas. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, las tabletas o cápsulas proporcionadas en la presente comprenden opcionalmente uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulación, agentes aglutinantes, polímeros, y agentes de recubrimiento. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta de liberación controlada liberando el API, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de gelatina dura. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de gelatina suave. En ciertas modalidades, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de liberación inmediata o controlada que libera el API, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta que se desintegra rápidamente que se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas modalidades, las modalidades en la presente abarcan el uso de un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad asociada con proliferación de células anormales, en donde la composición se prepara para administración oral. 2. Desempeño de Ciertas Formas de dosificación Proporcionadas en la Presente En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, efectúa una liberación inmediata del API después de su administración oral. En modalidades particulares, las formulaciones que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del análogo de citidina (y opcionalmente, uno o más excipientes) y efectúa una liberación inmediata del API después de su administración oral .

En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, efectúan una liberación controlada del API sustancialmente en el estómago después de su administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del análogo de citidina y un componente que controla la liberación del fármaco el cual es capaz de liberar el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, pueden emplearse matrices (por ejemplo, matrices de polímero) en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina. En ciertas modalidades, pueden emplearse recubrimientos y/o cubiertas en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago.

En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, liberan el API sustancialmente en el estómago después de su administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones efectúan una liberación inmediata del análogo de citidina después de su administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones que además comprenden opcionalmente un componente que controla la liberación del fármaco, en donde el componente que controla la liberación del fármaco se ajusta de modo que la liberación del análogo de citidina ocurra sustancialmente en el estómago. En modalidades particulares, el componente que controla la liberación del fármaco se ajusta de modo que la liberación del análogo de citidina sea inmediata y ocurra sustancialmente en el estómago. En modalidades particulares, el componente que controla la liberación del fármaco se ajusta de modo que la liberación del análogo de citidina se sostenga y ocurra sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, libere el API sustancialmente en el estómago, y posteriormente, libere el API restante en el intestino después de su administración oral.

Los métodos por los cuales los profesionales con experiencia pueden evaluar dónde se libera un fármaco en el tracto gastrointestinal de un sujeto se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, estudios gammagráficos, que se prueban en un medio biorrelevante los cuales estimulan el fluido en las porciones relevantes del tracto gastrointestinal, entre otros métodos.

Modalidades particulares en la presente proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones de liberación oral inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) que logran una exposición particular en el sujeto al cual se administra oralmente la formulación, cuando se comparan con una dosis SC del mismo análogo de citidina. Modalidades particulares proporcionan formulaciones orales que logran una exposición de al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 35%/ al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 45%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 55%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 65%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, o alrededor de 100%, cuando se compara con una dosis SC.

En ciertas modalidades, la formulación (por ejemplo, formulación oral de liberación inmediata y/o formulación que libera el API sustancialmente en el estómago) comprende un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, hace que un cierto porcentaje del análogo de citidina en la formulación sistémicamente biodisponible después de su administración oral. En ciertas modalidades, después que se administró oralmente la formulación al sujeto, el análogo de citidina en la formulación se absorbe sustancialmente en el estómago, y se vuelve disponible para la exposición sistémica del cuerpo. En modalidades particulares, la biodisponibilidad oral de una formulación comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente, por ejemplo, mayor que alrededor de 1%, mayor que alrededor de 5%, mayor que alrededor de 10%, mayor que alrededor de 15%, mayor que alrededor de 20%, mayor que alrededor de 25%, mayor que alrededor de 30%, mayor que alrededor de 35% mayor que alrededor de 40%, mayor que alrededor de 45%, mayor que alrededor de 50%, mayor que alrededor de 55¾ mayor que alrededor de 60%, mayor que alrededor de 65%, mayor que alrededor de 70%o, mayor que alrededor de 75%, mayor que alrededor de 80%, mayor que alrededor de 8 %, mayor que alrededor de 90%, mayor que alrededor de 95%, o alrededor de 100%, de la cantidad total del análogo de citidina en la formulación.

Los métodos por los cuales los profesionales pueden evaluar la biodisponibilidad oral de formulación de un fármaco en un sujeto se conocen en la técnica. Tales métodos, incluyen, por ejemplo, comparar ciertos parámetros relacionados con la dosificación, tales como, pero no limitados a, determinaciones de concentración de plasma máxima ("Cmax"), tiempo a concentración de plasma máxima ("Tmax"), o área bajo la curva ("AUC") .

Modalidades particulares en la presente proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) que logra un valor de AUC particular (por ejemplo, AUC(O-t) o AUC(O-co)) en el sujeto (por ejemplo, humano) al cual la formulación se administra oralmente. Modalidades particulares proporcionan formulaciones orales que logran un valor de AUC de al menos alrededor de 25 ng-hr/mL, al menos alrededor de 50 ng-hr/mL, al menos alrededor de 75 ng-hr/mL, al menos alrededor de 100 ng-hr/mL, al menos alrededor de 150 ng-hr/mL, al menos alrededor de 200 ng-hr/mL, al menos alrededor de 250 ng-hr/mL, al menos alrededor de 300 ng-hr/mL, al menos alrededor de 350 ng-hr/mL, al menos alrededor de 400 ng-hr/mL, al menos alrededor de 450 ng-hr/mL, al menos alrededor de 500 ng-hr/mL, al menos alrededor de 550 ng-hr/mL, al menos alrededor de 600 ng-hr/mL, al menos alrededor de 650 ng-hr/mL, al menos alrededor de 700 ng-hr/mL, al menos alrededor de 750 ng-hr/mL, al menos alrededor de 800 ng-hr/mL, al menos alrededor de 850 ng-hr/mL, al menos alrededor de 900 ng-hr/mL, al menos alrededor de 950 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1000 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1100 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1200 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1300 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1400 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1500 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1600 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1700 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1800 ng-hr/mL, al menos alrededor de 1900 ng-hr/mL, al menos alrededor de 2000 ng-hr/mL, al menos alrededor de 2250 ng-hr/mL, o al menos alrededor de 2500 ng-hr/mL. En modalidades particulares, la determinación de AUC se obtiene a partir de un perfil farmacocinético de tiempo-concentración obtenido de muestras sanguíneas de animales o voluntarios humanos después de la dosificación Modalidades particulares en la presente que proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) que logran una concentración de plasma máxima particular ("Cmax") en el sujeto al cual se administra oralmente la formulación. Modalidades particulares que proporcionan formulaciones orales logran una Cmax del análogo de citidina de al menos alrededor de 25 ng/mL, al menos alrededor de 50 ng/mL, al menos alrededor de 75 ng/mL, al menos alrededor de 100 ng/mL, al menos alrededor de 150 ng/mL, al menos alrededor de 200 ng/mL, al menos alrededor de 250 ng/mL, al menos alrededor de 300 ng/mL, al menos alrededor de 350 ng/mL, al menos alrededor de 400 ng/mL, al menos alrededor de 450 ng/mL, al menos alrededor de 500 ng/mL, al menos alrededor de 550 ng/mL, al menos alrededor de 600 ng/mL, al menos alrededor de 650 ng/mL, al menos alrededor de 700 ng/mL, al menos alrededor de 750 ng/mL, al menos alrededor de 800 ng/mL, al menos alrededor de 850 ng/mL, al menos alrededor de 900 ng/mL, al menos alrededor de 950 ng/mL, al menos alrededor de 1000 ng/mL, al menos alrededor de 1100 ng/mL, al menos alrededor de 1200 ng/mL, al menos alrededor de 1300 ng/mL, al menos alrededor de 1400 ng/mL, al menos alrededor de 1500 ng/mL, al menos alrededor de 1600 ng/mL, al menos alrededor de 1700 ng/mL, al menos alrededor de 1800 ng/mL, al menos alrededor de 1900 ng/mL, al menos alrededor de 2000 ng/mL, al menos alrededor de 2250 ng/mL, o al menos alrededor de 2500 ng/mL.

Modalidades particulares en la presente que proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) que logran un tiempo particular a concentración de plasma máxima ("Tmax") en el sujeto al cual se administra oralmente la formulación. Modalidades particulares que proporcionan formulaciones orales logran un Tmax del análogo de citidina menor que alrededor de 10 min., menor que alrededor de 15 min., menor que alrededor de 20 min., menor que alrededor de 25 min., menor que alrededor de 30 min., menor que alrededor de 35 min., menor que alrededor de 40 min., menor que alrededor de 45 min., menor que alrededor de 50 min., menor que alrededor de 55 min., menor que alrededor de 60 min., menor que alrededor de 65 min., menor que alrededor de 70 min., menor que alrededor de 75 min., menor que alrededor de 80 min., menor que alrededor de 85 min., menor que alrededor de 90 min., menor que alrededor de 95 min., menor que alrededor de 100 min., menor que alrededor de 105 min., menor que alrededor de 110 min., menor que alrededor de 115 min., menor que alrededor de 120 min., menor que alrededor de 130 min., menor que alrededor de 140 min., menor que alrededor de 150 min., menor que alrededor de 160 min., menor que alrededor de 170 min., menor que alrededor de 180 min., menor que alrededor de 190 min., menor que alrededor de 200 min., menor que alrededor de 210 min., menor que alrededor de 220 min., menor que alrededor de 230 min., o menor que alrededor de 240 min. En modalidades particulares, el valor de Tmax se mide a partir del tiempo en el cual se administra oralmente la formulación.

Modalidades particulares en la presente proporcionan formas de dosificación oral que comprenden un análogo de citidina, en donde las formas de dosificación oral tienen un recubrimiento entérico. Modalidades particulares proporcionan un recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable (por ejemplo, "con agujeros") con poros. En modalidades particulares, la tableta con recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable libera la 5-azacitidina en una manera de liberación inmediata sustancialmente en el estómago. 3. Composiciones de Ciertas Formas de dosificación Proporcionadas en la Presente Se proporcionan en la presente formas de dosificación diseñadas para maximizar la absorción y/o eficacia de liberación de ciertos análogos de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina u otros análogos de citidina proporcionados en la presente, después de su administración oral, por ejemplo, para liberarse sustancialmente en el estómago. De este modo, ciertas modalidades en la presente proporcionan una forma de dosificación sólida oral de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, utilizando excipientes farmacéuticos diseñados para la liberación inmediata del API después de su administración oral, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. Las formulaciones de liberación inmediata particular comprenden una cantidad especifica de un análogo de citidina y opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la formulación puede ser una tableta de una liberación inmediata o una cápsula de una liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una cápsula de HPMC) .

Se proporcionan en la presente métodos para hacer las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un análogo de citidina proporcionado en la presente (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago). En modalidades particulares, las formulaciones proporcionadas en la presente pueden prepararse utilizando métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (2000) ; Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, CRC Press (2001) .

En modalidades particulares, se proporcionan formulaciones en la presente (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata, formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago, o formulaciones que se desintegran rápidamente (que se disuelven sustancialmente en la boca) que comprenden un análogo de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, en una cantidad especifica. En modalidades particulares, la cantidad especifica del análogo de citidina en la formulación es, por ejemplo, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 25 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 35 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 45 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 55 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 65 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 85 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 95 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, menos de alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 260 mg, alrededor de 280 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 320 mg, alrededor de 340 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 380 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 440 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 460 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 700 mg, alrededor de 800 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 1000 mg, alrededor de 1100 mg, alrededor de 1200 mg, alrededor de 1300 mg, alrededor de 1400 mg, alrededor de 1500 mg, alrededor de 1600 mg, alrededor de 1700 mg, alrededor de 1800 mg, alrededor de 1900 mg, alrededor de 2000 mg, alrededor de 2100 mg, alrededor de 2200 mg, alrededor de 2300 mg, alrededor de 2400 mg, alrededor de 2500 mg, alrededor de 3000 mg, alrededor de 4000 mg, o alrededor de 5000 mg. En modalidades particulares, la cantidad especifica del análogo de citidina en la formulación es, por ejemplo, al menos alrededor de 10 mg, al menos alrededor de 20 mg, al menos alrededor de 40 mg, al menos alrededor de 60 mg, al menos alrededor de 80 mg, al menos alrededor de 100 mg, al menos alrededor de 120 mg, al menos alrededor de 140 mg, al menos alrededor de 160 mg, al menos alrededor de 180 mg, al menos alrededor de 200 mg, al menos alrededor de 220 mg, al menos alrededor de 240 mg, al menos alrededor de 250 mg, al menos alrededor de 260 mg, al menos alrededor de 280 mg, al menos alrededor de 300 mg, al menos alrededor de 320 mg, al menos alrededor de 340 mg, al menos alrededor de 350 mg, al menos alrededor de 360 mg, al menos alrededor de 380 mg, al menos alrededor de 400 mg, al menos alrededor de 420 mg, al menos alrededor de 440 mg, al menos alrededor de 450 mg, al menos alrededor de 460 mg, al menos alrededor de 480 mg, al menos alrededor de 500 mg, al menos alrededor de 550 mg, al menos alrededor de 600 mg, al menos alrededor de 650 mg, al menos alrededor de 700 mg, al menos alrededor de 750 mg, al menos alrededor de 800 mg, al menos alrededor de 900 mg, al menos alrededor de 1000 mg, al menos alrededor de 1100 mg, al menos alrededor de 1200 mg, al menos alrededor de 1300 mg, al menos alrededor de 1400 mg, al menos alrededor de 1500 mg, al menos alrededor de 1600 mg, al menos alrededor de 1700 mg, al menos alrededor de 1800 mg, al menos alrededor de 1900 mg, al menos alrededor de 2000 mg, al menos alrededor de 2100 mg, al menos alrededor de 2200 mg, al menos alrededor de 2300 mg, al menos alrededor de 2400 mg, al menos alrededor de 2500 mg, al menos alrededor de 3000 mg, al menos alrededor de 4000 mg, o al menos alrededor de 5000 mg .

En ciertas modalidades, la formulación es una tableta, en donde la tableta se fabrica utilizando procedimientos y equipo de procesamiento de tableta estándar reconocidos. En ciertas modalidades, el método para formar las tabletas es por compresión directa de una composición en polvo, cristalina y/o granular que comprende el análogo de citidina, solo o en combinación con uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, portadores, aditivos, polímeros, o similares. En ciertas modalidades, como una alternativa para la compresión directa, las tabletas pueden prepararse utilizando procesos de granulación en húmedo o de granulación en seco. En ciertas modalidades, las tabletas se moldean en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo o que puede manejarse de otro modo. En ciertas modalidades, se utilizan las técnicas de compresión y granulación.

En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula, en donde las cápsulas pueden fabricarse utilizando procedimientos de procesamiento y equipo para cápsula estándar reconocidos en la técnica. En ciertas modalidades, las cápsulas de gelatina suave pueden prepararse en las cuales las cápsulas contienen una mezcla del análogo de citidina y aceite vegetal o materiales no acuosos miscibles en agua tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En ciertas modalidades, las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse conteniendo gránulos del análogo de citidina en combinación con un portador pulverulento sólido, tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa, o gelatina. En ciertas modalidades, una cubierta de cápsula de gelatina dura puede prepararse a partir de una composición de cápsula que comprende gelatina y una pequeña cantidad de plastificante tal como glicerol. En ciertas modalidades, como una alternativa para la gelatina, la cubierta de cápsula puede hacerse de un material de carbohidrato. En ciertas modalidades, la composición de cápsula puede adicionalmente incluir polímeros, colorantes, saborizantes y opacificadores como se requiera. En ciertas modalidades, la cápsula comprende HPMC.

En ciertas modalidades, la formulación del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, se prepara utilizando solventes acuosos sin provocar una degradación hidrolítica significativa del análogo de citidina. En modalidades particulares, la formulación del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, es una tableta que contiene un recubrimiento aplicado al núcleo del fármaco utilizando solventes acuosos sin provocar la degradación hidrolítica significativa del análogo de citidina en la formulación. En ciertas modalidades, se emplea agua como el solvente para recubrir el núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral del análogo de citidina es una tableta que contiene una cubierta de película aplicada al núcleo del fármaco utilizando solventes acuosos. En modalidades particulares, se emplea agua como el solvente para la cubierta de película. En modalidades particulares, la tableta que contiene el análogo de citidina se recubre de película utilizando solventes acuosos sin efectuar la degradación de la composición farmacéutica. En modalidades particulares, se utiliza agua como el solvente de recubrimiento de película sin efectuar la degradación de la composición farmacéutica. En modalidades particulares, una forma de dosificación oral que comprende 5-azacitidina y un recubrimiento de película acuosa efectúan la liberación del fármaco inmediata después del suministro oral. En modalidades particulares, la forma de dosificación oral que comprende 5-azacitidina y un recubrimiento de película acuosa efectúan la liberación del fármaco controlada hacia el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, en el estómago, después de su administración oral. En modalidades particulares, una tableta con un recubrimiento de película basado en agua comprende 5-azacitidina como el API.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una formulación farmacéutica de liberación controlada para la administración oral de un análogo de citidina que libera el análogo de citidina sustancialmente en el estómago, que comprende: a) una cantidad especifica de un análogo de citidina; b) un componente que controla la liberación del fármaco para controlar la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, en el estómago; y c) opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral que comprende el análogo de citidina se prepara como una tableta o cápsula de liberación controlada la cual incluye un núcleo del fármaco que comprende la composición farmacéutica y excipientes opcionales. Opcionalmente, se aplica un "sello en capa" o "cubierta". En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una formulación que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente que es una tableta o cápsula de liberación controlada, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del análogo de citidina, un componente que controla la liberación del fármaco que controla la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de su administración oral, y opcionalmente, uno o más excipientes.

Modalidades particulares proporcionan un componente que controla la liberación del fármaco es decir, una matriz de polímero, la cual se expande después de su exposición al fluido gástrico para efectuar la retención gástrica de la formulación y la liberación sostenida del análogo de citidina a partir de la matriz de polímero sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, tales formulaciones pueden prepararse al incorporar el análogo de citidina en una matriz polimérica adecuada durante la formulación. Ejemplos de tales formulaciones se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Shell et al., Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0051820 (Solicitud No. 09/990,061); Shell et al., Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0039688 (Solicitud No. 10/045,823); Gusler etal, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0104053 (Solicitud No. 10/029,134), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el componente que controla la liberación del fármaco puede comprender una capa que rodea el núcleo que contiene el fármaco, en donde la capa libera el análogo de citidina del núcleo, por ejemplo, al permitir la difusión del análogo de citidina del núcleo y promover la retención gástrica de la formulación al expandirse después de su exposición a los fluidos gástricos hasta un tamaño que se retiene en el estómago. En ciertas modalidades, tales formulaciones pueden prepararse primero al comprimir una mezcla del análogo de citidina y uno o más excipientes para formar un núcleo del fármaco, y comprimir otra mezcla en polvo sobre el núcleo del fármaco para formar la cubierta, o encerrar el núcleo del fármaco con una cubierta de cápsula hecha de materiales adecuados. Ejemplos de tales formulaciones se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Berner et al., Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0104062 Solicitud No. 10/213,823), incorporada en la presente para referencia en su totalidad Ciertas modalidades en la presente que proporcionan formas de dosificación oral comprenden un análogo de citidina, en donde la forma de dosificación contiene poros en el recubrimiento entérico convencional. En modalidades particulares, la forma de dosificación oral del análogo de citidina es una tableta que contiene un recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable (por ejemplo, "con agujeros") con poros. En modalidades particulares, la tableta con recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable controla la liberación del análogo de citidina principalmente desde la tableta hasta el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, en el estómago. En modalidades particulares, la tableta con recubierta entérica permeable o parcialmente permeable comprende 5-azacitidina . En modalidades particulares, el resto del análogo de citidina se libera posteriormente más allá del estómago (por ejemplo, en el intestino) .

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica que se proporciona en la presente es una tableta comprimida que comprende un análogo de citidina. Además del análogo de citidina, la tableta comprende opcionalmente uno o más excipientes, que incluyen (a) diluyentes o cargas, las cuales pueden agregar el volumen necesario a una formulación para preparar tabletas del tamaño deseado; (b) aglutinantes o adhesivos, los cuales pueden promover la adhesión de las partículas de la formulación, permitiendo que se prepare una granulación y se mantenga la integridad de la tableta final; (c) desintegrantes o agentes de desintegración, los cuales, después de su administración, pueden promover la ruptura de las tabletas en partículas más pequeñas de disponibilidad de fármaco mejorada; (d) anti-adherentes , deslizantes, lubricantes o agentes lubricantes, los cuales pueden mejorar el flujo del material de tableteado en la matriz de tableta, minimizar el desgaste de punzones y matrices, prevenir el pegado del material de carga a los punzones y matrices, y producir tabletas que tengan un brillo; y (e) adjuntos misceláneos tales como colorantes y saborizantes . Después de la compresión, las tabletas proporcionadas en la presente pueden recubrirse con diversos materiales como se describe en la presente.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica proporcionada en la presente es una tableta comprimida múltiple de un análogo de citidina. Las tabletas comprimidas múltiples se preparan al someter el material de carga a más de una sola compresión. El resultado puede ser una tableta de múltiples capas o una tableta dentro de una tableta, la tableta interna es el núcleo que comprende un análogo de citidina y opcionalmente uno o más excipientes, y la porción externa es la cubierta, en donde la cubierta comprende uno o más excipientes, y puede o no contener el análogo de citidina. Las tabletas en capas pueden prepararse por la compactación inicial de una porción de material de carga en una matriz seguida por un material de carga y la compresión adicional para formar dos o tres tabletas en capas, dependiendo del número de cargas separadas. Cada capa puede contener un agente terapéutico diferente, separados entre sí por razones de incompatibilidad química o física, o el mismo agente terapéutico para la liberación del fármaco en etapas, o simplemente para la única apariencia de la tableta de múltiples capas. Cada porción de carga puede colorearse de modo diferente para preparar una tableta con vista distintiva. En la preparación de tabletas que tienen una tableta comprimida como el núcleo interno, pueden utilizarse máquinas especiales para colocar la tableta preformada precisamente dentro de la matriz para la compresión subsecuente que rodea el material de carga.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede recubrirse con una capa de azúcar coloreada o sin colorear. El recubrimiento puede ser soluble en aguay disolverse rápidamente después de su ingestión oral. El recubrimiento de azúcar puede servir para el propósito de proteger el fármaco encerrado del ambiente y proporcionar una barrera a un sabor u olor objetables. El recubrimiento de azúcar también puede mejorar la apariencia de la tableta comprimida y permitir la impresión de información de identificación del fabricante. En ciertas modalidades, las tabletas recubiertas con azúcar pueden ser 50% más grandes y más pesadas que las tabletas sin recubrir originales. El recubrimiento de azúcar de las tabletas puede dividirse en las siguientes etapas opcionales: (1) impermeabilización y sellado (si es necesario); (2) sub-recubrimiento; (3) alisamiento y redondeo final; (4) acabado y coloreado (si se desea); (5) impresión (si es necesario); y (6) pulido.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede recubrirse con película. Las tabletas con recubrimiento de película pueden ser tabletas comprimidas recubiertas con una capa delgada de un polímero capaz de formar una película similar a la piel sobre la tableta. La película usualmente se colorea y tiene la ventaja de ser más durable, menos voluminosa, y consume menos tiempo para su aplicación. Mediante su composición, el recubrimiento puede diseñarse para romper y exponer la tableta de núcleo en la ubicación deseada dentro del tracto gastrointestinal. El proceso de recubrimiento de película, que coloca un recubrimiento ceñido a la piel delgado de un material similar a plástico sobre la tableta comprimida, puede producir tabletas recubiertas que tienen esencialmente el miso peso, forma, y tamaño como la tableta comprimida originalmente. El recubrimiento de película puede colorearse para hacer las tabletas atractivas y distintivas. Las soluciones de recubrimiento de película pueden ser acuosas o no acuosas . En modalidades particulares, las soluciones no acuosas opcionalmente pueden contener uno o más de los siguientes tipos de materiales para proporcionar el recubrimiento deseado a las tabletas: (1) un formador de película capaz de producir películas delgadas y lisas capaces de reproducirse bajo condiciones de recubrimiento convencionales y que pueden aplicarse a una variedad de conformaciones de tableta, tales como, por ejemplo, ftalato acetato de celulosa; (2) una sustancia en aleación que proporciona solubilidad o permeabilidad al agua a la película para asegurar la penetración por los fluidos corporales y disponibilidad terapéutica del fármaco, tal como, por ejemplo, polietilenglicol ; (3) un plastificante para producir flexibilidad y elasticidad del recubrimiento y de este modo proporcionar capacidad de duración, tal como, por ejemplo, aceite de ricino; (4) un tensioactivo para mejorar la capacidad de propagación de la película durante la aplicación, tal como, por ejemplo, derivados de polioxietilensorbitán; (5) opacificantes y colorantes para hacer la apariencia de las tabletas recubiertas atractivas y distintivas, tales como, por ejemplo, dióxido de titanio como un opacificante, y tintes FD&C o D&C como un colorante; (6) edulcorantes, sabores, o aromas para mejorar la capacidad de aceptación de la tableta al sujeto, tales como, por ejemplo, sacarina como edulcorante, y vainilla como sabores y aromas; (7) un abrillantador para proporcionar un lustre a las tabletas sin una operación de pulido por separado, tal como, por ejemplo, cera de abeja; y (8) un solvente volátil para permitir la propagación de los otros componentes sobre las tabletas mientras se permite la rápida evaporación para permitir una operación más rápida y aún efectiva, tal como, por ejemplo, una mezcla de alcohol-acetona. En ciertas modalidades, una formulación con recubrimiento de película acuosa puede contener uno o más de los siguientes: (1) polímero de formación de película, tal como, por ejemplo, polímeros de éter de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y metilcelulosa; (2) plastificante, tal como, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dietilftalato, y dibutilsubacetato; (3) colorante y un opacificante, tal como, por ejemplo, pigmentos de tintes de FD&C o D&C y óxido de hierro; o (4) un vehículo, tal como, por ejemplo, agua.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede recubrirse por compresión. El material de recubrimiento, en forma de una granulación o polvo, puede comprimirse sobre un núcleo de tableta del fármaco con una presión de tableta especial.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta recubierta con gelatina que comprende un análogo de citidina. Una tableta recubierta con gelatina es una tableta comprimida conformada en cápsula que permite al producto recubierto ser más pequeño que una cápsula cargada con una cantidad equivalente de polvo. El recubrimiento de gelatina facilita la deglución y comparada con las cápsulas sin sellar, las tabletas recubiertas con gelatina pueden ser más evidentes a manipulación.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica puede ser una tableta sublingual de un análogo de citidina. Se pretende que la tableta sublingual se disuelva detrás de la lengua para su absorción a través de la mucosa oral. La tableta sublingual puede disolverse inmediatamente y proporcionar una rápida liberación del fármaco.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta de liberación inmediata de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la tableta de liberación inmediata se diseña, por ejemplo, para desintegrar y liberar el API ausente de cualesquier características que controlan la velocidad especial, tales como recubrimientos especiales y otras técnicas. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta rápidamente desintegrante que, por ejemplo, se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta de liberación extendida de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la tableta de liberación extendida se diseña, por ejemplo, para liberar el API durante un periodo extendido de tiempo y sustancialmente en el estómago.

En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas pueden prepararse por granulación en húmedo. La granulación en húmedo es un método ampliamente empleado para la producción de tabletas comprimidas, y, en modalidades particulares, requiere de una o más de las siguientes etapas: (1) pesar y mezclar los ingredientes; (2) preparar una masa húmeda; (3) cribar la masa húmeda en pellas o gránulos; (4) secar la granulación; (5) dimensionar la granulación al cribar en seco; (6) agregar el agente lubricante y mezclar; y (7) colocar en tabletas por compresión.

En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas pueden prepararse por granulación en seco. Por el método de granulación en seco, la mezcla en polvo se compacta en grandes piezas y posteriormente se rompen o dimensionan en gránulos. Pero en este método, ya sea el ingrediente activo o el diluyente tienen propiedad cohesiva. Después de pesar y mezclar los ingredientes, la mezcla de polvo puede formarse en barras o comprimirse en grandes tabletas o pellas planas. Las barras entonces se rompen con la mano o con un molino y se hacen pasar a través de una criba de tamaño de malla deseado para dimensionarse . Se agrega el agente lubricante de manera usual, y las tabletas se preparan por compresión. Alternativamente, en lugar de formarse en barras, pueden utilizarse compactadores de polvo para incrementar la densidad de un polvo al presionarlo entre los rodillos de alta presión. El material comprimido entonces se rompe, se dimensiona, y se lubrica, y las tabletas se preparan por compresión de la manera usual. El método de compactacion del rodillo a menudo se prefiere sobre la formación de barras. Los agentes aglutinantes utilizados en las formulaciones de compactacion con rodillo incluyen metilcelulosa o hidroxil-metilcelulosa y pueden producir buena dureza y friabilidad de tableta .

En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión directa. Algunos químicos granulares poseen flujo libre y propiedades cohesivas que les permiten comprimirse directamente en una máquina de tabletas sin la necesidad de granulación en húmedo o en seco. Para químicos que no poseen esta calidad, pueden utilizarse excipientes farmacéuticos especiales que imparten las calidades necesarias para la producción de tabletas por compresión directa. Los excipientes de tableteado particular incluyen, por ejemplo: cargas, tales como lactosa secada por aspersión, micro-cristales de monohidrato de alfa-lactosa, mezclas de azúcar de maíz de sacarosa invertida, celulosa micro-cristalina, maltosa cristalina, y fosfato dicálcico; agentes de desintegración, tales como almidón de compresión directa, carboximetil almidón de sodio, fibras de carboximetilcelulosa reticulada, y polivinilpirrolidona reticulada; lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco; y deslizantes, tales como dióxido de silicio ahumado.

En ciertas modalidades, tabletas proporcionadas en la presente pueden prepararse por moldeo. La base para tabletas moldeadas generalmente es una mezcla de lactosa finamente en polvo con o sin una porción de sacarosa en polvo. Al preparar la carga, el fármaco se mezcla de modo uniforme con la base por dilución geométrica. La mezcla de polvo puede humedecerse con una mezcla de agua y alcohol sólo lo suficiente para humedecer el polvo de modo que pueda compactarse. La acción de solvente del agua en una porción de la base de lactosa/sacarosa efectúa la unión de la mezcla de polvo después del secado. La porción de alcohol acelera el proceso de secado.

En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente contienen un análogo de citidina y, opcionalmente, uno o más excipientes para formar un "núcleo del fármaco." Los excipientes opcionales incluyen, por ejemplo, diluyentes (agentes a granel), lubricantes, desintegrantes, cargas, estabilizadores, tensioactivos , conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes aglutinantes, soportes de excipiente, deslizantes, excipientes que intensifican la permeación, plastificantes y similares, por ejemplo, como se conoce en la técnica. Se entenderá por aquellos en la técnica que algunas sustancias sirven para más de un propósito en una composición farmacéutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener una tableta junta después de la compresión, incluso también son desintegrantes que ayudan a romper la tableta aparte una vez que alcanza el sitio de liberación objetivo. La selección de excipientes y cantidades para su uso pueden determinarse fácilmente por la formulación científica basada en la experiencia y consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia disponibles en la técnica.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas en la presente comprenden uno o más aglutinantes. Los aglutinantes pueden utilizarse, por ejemplo, para impartir calidades cohesivas a una tableta, y por lo tanto, aseguran que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado) , gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propilenglicol, ceras, y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato sódico de acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares), Veegum, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio, dextrina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, OLLIDON, PLASDONE) , celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes aglutinantes también incluyen, por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, carbómeros, carragenina, ftalato acetato de celulosa, ceratonia, quitosan, azúcar glas, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hipromelosa, inulina, lactosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarbofil, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetilacrilatos , povidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa, y zeina. El agente aglutinante puede encontrarse, en relación al núcleo del fármaco, en la cantidad de alrededor de 2% p/p del núcleo del fármaco; alrededor 4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 10% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 12% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 14% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 16% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 18% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 20% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 22% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 24% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 26% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 28% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 30% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 32% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 34% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 36% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 38% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 40% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 42%) p/p del núcleo del fármaco, alrededor 44% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 46% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 48%) p/p del núcleo del fármaco, alrededor 50% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 52% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 54% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 56% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 58% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 60% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 62% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 64% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 66% p/p del núcleo del fármaco; alrededor 68 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 70%p/p del núcleo del fármaco, alrededor 72 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 74 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 7 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 78 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 80 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 82 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 84 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 8 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 88 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 90% p/p del núcleo del fármaco, alrededor 92 % ) p/p del núcleo del fármaco, alrededor 94 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 96 % p/p del núcleo del fármaco, alrededor 98 % p/p del núcleo del fármaco, o más, si se determina para ser apropiado. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un aglutinante particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas en la presente comprenden uno o más diluyentes. Diluyentes que pueden utilizarse, por ejemplo, para incrementar el volumen de modo que una tableta de tamaño práctico últimamente se proporciona. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL) , celulosa microfina, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dicálcico dibásico dihidratado, fosfato de calcio tricálcico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT) , cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes también incluyen, por ejemplo, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar comprimible, azúcar glas, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomalta, caolín, lacitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina celulosa silicilada microcristalina, celulosa en polvo, polidextrosa , polimetilacrilatos , simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, sulfobutilléter-ß-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa, y xilitol. Los diluyentes pueden utilizarse en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para una tableta o cápsula; en ciertas modalidades, se utiliza un diluyente se utiliza en una cantidad de alrededor de 5% o más, alrededor 10% o más, alrededor 15%) o más, alrededor 20% o más, alrededor 22% o más, alrededor 24% o más, alrededor 26% o más, alrededor 28% o más, alrededor 30% o más, alrededor 32% o más, alrededor 34% o más, alrededor 36%) o más, alrededor 38% o más, alrededor 40% o más, alrededor 42% o más, alrededor 44% o más, alrededor 46% o más, alrededor 48% o más, alrededor 50% o más, alrededor 52% o más, alrededor 54%) o más, alrededor 56% o más, alrededor 58% o más, alrededor 60% o más, alrededor 62% o más, alrededor de 64% o más, alrededor de 68% o más, alrededor de 70% o más, alrededor de 72% o más, alrededor de 74% o más, alrededor de 76% o más, alrededor de 78% o más, alrededor de 80% o más, alrededor de 85% o más, alrededor de 90% o más, o alrededor de 95% o más, peso/peso, de un núcleo del fármaco; entre alrededor de 10% y alrededor de 90% p/p del núcleo del fármaco; entre alrededor de 20% y alrededor de 80% p/p del núcleo del fármaco; entre alrededor de 30% y alrededor de 70% p/p del núcleo del fármaco; entre alrededor de 40% y alrededor de 60% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un diluyente particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas en la presente comprenden uno o más lubricantes. Los lubricantes pueden utilizarse, por ejemplo, para facilitar la fabricación de la tableta; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio, y ácido esteárico. En ciertas modalidades, los estearatos, si se encuentran presentes, representan no ás de aproximadamente 2 % en peso del núcleo que contiene fármaco. Ejemplos adicionales de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, ácido miristico, ácido palmitico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. En modalidades particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el lubricante se encuentra presente, en relación con el núcleo del fármaco, en una cantidad de alrededor de 0.2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 0.4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 0.6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 0.8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1.0% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1.2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1.4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1.6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1.8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2.0% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2.2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2.4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2.6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2.8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 3.0% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 3.5% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 4.5%) p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 5% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 12% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 14% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 16% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 18% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 20% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 25% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 30% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 35% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 40% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 0.2% y alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 0.5% y alrededor de 5% p/p del núcleo del fármaco, o entre alrededor de 1% y alrededor de 3% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un lubricante particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En ciertas modalidades, se proporcionan formulaciones en la presente que comprenden uno o más desintegrantes. Los desintegrantes pueden utilizarse, por ejemplo, para facilitar la desintegración de la tableta, y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Los desintegrantes también incluyen, por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, de sodio (por ejemplo, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE) , dióxido de sílice coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON, POLIPLASDONE ) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón glicolato de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB) y almidón. Desintegrantes adicionales incluyen, por ejemplo, alginato de calcio, quitosana, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa, y povidona . En ciertas modalidades, el desintegrante se encuentra en relación con el núcleo del fármaco, presente en la cantidad de alrededor de 1% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 3% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 5% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 9% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 12% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 14% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 16% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 18% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 20% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 22% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 24% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 26% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 28% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 30% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 32% p/p del núcleo del fármaco, mayor que alrededor de 32% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 1% y alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 2% y alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 3% y alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre alrededor de 4% y alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un desintegrante particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En ciertas modalidades, las formulaciones se proporcionan en la presente comprenden uno o más estabilizadores. Los estabilizadores (también llamados intensificadores de absorción) pueden utilizarse, por ejemplo, para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes estabilizadores incluyen, por ejemplo, succinato de d-Alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS), acacia, albúmina, ácido alginico, estearato de aluminio, alginato de amonio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carragenina, ceratonia, dióxido de silicón coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, azúcar invertido, lecitina, silicato de aluminio y magnesio, monoetanolamina, pectina, poloxámero, alcohol polivinilico, alginato de potasio, polacrilina de potasio, povidona, galato de propilo, propilenglicol , alginato de propilenglicol, raffinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, estearil fumarato de sodio, sorbitol, alcohol estearilico, sufobutil-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma xantana, xilitol, cera amarilla, y acetato de zinc. En ciertas modalidades, el estabilizador se encuentra en relación con el núcleo del fármaco, presente en la cantidad de alrededor de 1% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 3% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 5% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 9% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 12% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 14% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 16% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 18% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 20% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 22% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 24% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 26% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 28% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 30% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 32% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 1% y alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 2% y alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 3% y alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre alrededor de 4% y alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un estabilizador particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones que comprenden uno o más deslizantes. Los deslizantes pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar las propiedades de flujo de una composición en polvo o granulada para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, fosfato calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicón, almidón, fosfato de calcio tribásico, y talco. En ciertas modalidades, el deslizante se encuentra en relación con el núcleo del fármaco, presente en la cantidad menor de alrededor de 1% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 1% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 2% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 3% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 4% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 5% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 9% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 12% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 14% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 16% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 18% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 20% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 22% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 24% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 26% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 28% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 30% p/p del núcleo del fármaco, alrededor de 32% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 1% y alrededor de 10% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 2% y alrededor de 8% p/p del núcleo del fármaco, entre alrededor de 3% y alrededor de 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre alrededor de 4% y alrededor de 6% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un deslizante particular se determina por aquel con experiencia ordinaria en la técnica.

En una modalidad, formulaciones se proporcionan en la presente comprende uno o más agentes acomplej antes . En ciertas modalidades, los agentes acomplej antes incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas , que incluyen a-ciclodextrina , ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, sulfobutilléter-p-ciclodextrina, y sulfobutilléter de 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones que comprenden uno o más intensificadores de la permeación (también llamados, por ejemplo, intensificadores de la permeabilidad) . En ciertas modalidades, el intensificador de la permeación intensifica la captación de un análogo de citidina a través de la pared gastrointestinal (por ejemplo, el estómago,). En ciertas modalidades, el intensificador de la permeación altera la velocidad y/o cantidad del análogo de citidina que ingresa al torrente sanguíneo. En modalidades particulares, el succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol-1000 (Vitamina E TPGS) se utiliza como un intensificador de la permeación. En modalidades particulares, uno o más de otros intensificadores de la permeación adecuados se utilizan, incluyendo, por ejemplo, cualquier intensificador de la permeación conocido en la técnica. Ejemplos específicos de intensificadores de la permeacion adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos listados a continuación: Nombre del producto Nombre Químico Ejemplo de Proveedor Pluronic F 127 Poloxámero F 127 Sigma Lutrol F 68 Poloxámero 188 BASF Carbopol 934-P Carbómero 934-P Spectrum Chemical Tween 80 Polisorbato 80 Sigma Quitosana Quitosana de bajo peso molecular Aldrich Ácido cáprico/Na cap Decanoato de sodio Sigma Ácido láurico/Na laur Dodecanoato de sodio Sigma EDTA disódico Etilendiamina tetraácido acético Sigma disódico dihidratado propilenglicol 1 ,2 Propandiol Sigma Celulosa C Carboximetilcelulosa Sigma Labrasol Glicéridos de caprilcaproil macrogol-8 Gattefosse N,N-dimetilacetamida (mínimo 99%) Sigma Vitamina E TPGS Succinato de d-Alfa-Tocoferil Eastman Polietilenglicol 1000 SolutolHS 15 12-hidroxiestearato de polietilenglicol BASF 660 Labrafil M 1944 CS (2) Macrogolglicéridos de oleilo Gattefosse Otros intensificadores de la permeacion potenciales incluyen, por ejemplo, alcoholes, dimetilsulfóxido, monooleato de gicerilo, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, ácido linolénico, ácido miristico, ácido oleico, alcohol oleílico, ácido palmitico, alquiléters de polioxietileno, 2-pirrolidona, lauril sulfato de sodio, y timol.

En ciertas modalidades, el intensificador de la permeación se encuentra presente en la formulación en una cantidad por peso, en relación con el peso total de la formulación, de alrededor de 0 18 alrededor de 0. 2%, alrededor de 0. -39o- f alrededor de 0 .4%, alrededor de 0. 5%, alrededor de 0. 6%, alrededor de 0 . 1-5, alrededor de 0. 8%, alrededor de 0 .9%, alrededor de 118 alrededor de 1. 1%, alrededor de 1. 2 % r alrededor de 1 ¦ 3 % , alrededor de 1. 4%, alrededor de 1. 5%, alrededor de 1 .6%, alrededor de 1. 7%, alrededor de 1 .8 % , alrededor de 1.9% , alrededor de 2%, alrededor de 2. 119- alrededor de 2 .2 % , alrededor de 2. 3%, alrededor de 2. 4 % alrededor de 2 R8 alrededor de 2. 6%, alrededor de 2. 12- alrededor de 2 .8 % , alrededor de 2. 9%, alrededor de 3%, alrededor de 3. 1 % alrededor de 3. 2%, alrededor de 3. "38 f alrededor de 3 4 % alrededor de 3. 5%, alrededor de 3. 6%, alrededor de 3 18 alrededor de 3. 8%, alrededor de 3 .9 % , alrededor de 44 %o, alrededor de 4 .1% alrededor de 4. 98- f alrededor de 4 T8 alrededor de 4. 4%, alrededor de 4. R 8 alrededor de 4 .6%, alrededor de 4. 7%, alrededor de 4 .8 % , alrededor de 4.9% , alrededor de 5%, alrededor de 5. 1% alrededor de 5 98 alrededor de 5. 3%, alrededor de 5. 4%, alrededor de 5 8 alrededor de 5. 6%, alrededor de 5 · 7 % f alrededor de 5.8 % , alrededor de 5.9%, alrededor de 6%, alrededor de 6 .1% alrededor de 6. 2%, alrededor de 6.3%, alrededor de 6 .4%, alrededor de 6. 5 % alrededor de 6.6%, alrededor de 6 73- alrededor de 6. 8 % f alrededor de 6.9%, alrededor de 72- alrededor de 7 .1% alrededor de 7 , 2 % r alrededor de 7. "¡9o· , alrededor de 7. 4%, alrededor de 1 · 5 % r alrededor de 7 .6% , alrededor de 7. 7 alrededor de 7.8%, alrededor de 7.9% , alrededor de 8%, alrededor de 8.1% alrededor de 8. ¿ 9¾S-/ alrededor de 8. 3 % alrededor de 8.4%, alrededor de 8 . o , alrededor de 8. 6%, alrededor de 8.7%, alrededor de 8 .8 % , alrededor de 8. 9%, alrededor de 9%, alrededor de 9 12- alrededor de 9. 2%, alrededor de 9.3%, alrededor de 9 4% alrededor de 9. 5%, alrededor de 9.6%, alrededor de 9 alrededor de 9. 8 % , alrededor de 9.9%, alrededor de 10%, mayor que alrededor de 10%, mayor que alrededor de 12%, mayor que alrededor de 14%, mayor que alrededor de 16%, mayor que alrededor de 18%, mayor que alrededor de 20%, mayor que alrededor de 25%, mayor que alrededor de 30%, mayor que alrededor de 35%, mayor que alrededor de 40%, mayor que alrededor de 45%, o mayor que alrededor de 50%. En ciertas modalidades, la cantidad apropiada de un intensificador adecuado de la permeación proporcionada en la presente se determina por aquel con experiencia en la técnica.

Sin pretender estar limitado por ninguna teoría particular, los intensificadores de la permeación proporcionados en la presente pueden funcionar, inter alia, facilitando (por ejemplo, al incrementar la velocidad o extensión del transporte de un análogo de citidina a través de la pared gastrointestinal. En general, el movimiento a través de la pared gastrointestinal puede ocurrir, por ejemplo: por difusión pasiva, tal como el movimiento del fármaco a través de una membrana en una manera solamente conducida por el gradiente de concentración; la difusión mediada por el portador, tales como el movimiento del fármaco a través de una membrana celular mediante un sistema de transporte especializado embebido en la membrana celular; la difusión paracelular, tal como el movimiento de un fármaco a través de una membrana al encontrarse entre, en lugar de a través, dos células; y difusión transcelular, tales como el movimiento de un fármaco a través de la célula. Adicionalmente, existen numerosas proteínas celulares capaces de prevenir la acumulación intracelular de fármacos al bombear el fármaco que ingresa a la célula. Estos a veces se llaman bombas de eflujo. Una de tal bomba de efflux es aquella que implica la p-glicoproteína, que se encuentra presente en muchos tejidos diferentes en el cuerpo (por ejemplo, intestino, membrana placentaria, barrera sangre-cerebro) . Los intensificadores de la permeación pueden funcionar, ínter alia, al facilitar cualquiera de los procesos mencionados en lo anterior (tales como al incrementar la fluidez de las membranas, abriendo uniones estrechas entre las células, y/o inhibir el eflujo, entre otros) .

En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente comprenden un análogo de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionada en la presente, esencialmente se encuentran libres de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, no comprenden un inhibidor de citidina desaminasa) . En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente esencialmente se encuentran libres (por ejemplo, no comprenden) del inhibidor de citidina tetrahidrouridina desaminasa (THU) . Ciertas modalidades en la presente que proporcionan composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionada en la presente) , en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto, y en donde las composiciones se encuentran esencialmente libres (por ejemplo, no comprende) de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) . Ciertas modalidades en la presente que proporcionan composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionada en la presente) , en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto, en donde las composiciones esencialmente están libres (por ejemplo, no comprenden) de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) , y en donde las composiciones proporcionadas en la presente logran un parámetro biológico particular (por ejemplo, un valor Cmax particular, valor Tmax, y/o valor de AUC proporcionado en la presente) . En modalidades particulares, se proporciona en la presente una composición que esencialmente se encuentra libre de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) que comprende, por ejemplo, menos de 200 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg, menos de 25 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 1 mg, o menos de 0.1 mg del inhibidor de citidina desaminasa. 4. Otras Modalidades de Formas de Dosificación Oral En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse como tabletas comprimidas, triturados de tableta, grageas masticables, tabletas que se disuelven rápidamente, tabletas comprimidas múltiples, o tabletas con recubrimiento entérico, recubiertas con azúcar, o tabletas recubiertas con película. En una modalidad, las tabletas con recubrimiento entérico son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los ingredientes activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, shellac, shellac amoniacado, y ftalatos de acetato de celulosa, tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar, que puede ser benéfico al cubrir los sabores u olores objetables y en proteger las tabletas de la oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que se curen con una capa o película fina de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000, y ftalato acetato de celulosa. En una modalidad, el recubrimiento de película imparte las mismas características generales como recubrimiento de azúcar. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión, incluyendo tabletas en capas, y tabletas recubiertas por presión o tabletas recubiertas en seco.

En una modalidad, las formas de dosificación de tableta pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas de polvo, cristalinas, o granulares, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, que incluyen aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes, y/o colorantes. Los saborizantes y agentes edulcorantes son útiles en la formación de tabletas y grageas masticables.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse como cápsulas suaves o duras, las cuales pueden hacerse de gelatina, metilcelulosa, almidón, o alginato de calcio. La cápsula de gelatina suave, también conocida como la cápsula cargada en seco (DFC) , consiste de dos secciones, una que se desliza sobre la otra, encerrando completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica suave (SEC) es una cubierta suave globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica por la adición de glicerina, sorbitol, o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina suave pueden contener un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservadores son aquellos como se describe en la presente, incluyendo metil- y propil-parabenos, y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquida, semisólida, y sólida proporcionadas en la presente pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquida y semisólida adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales, o triglicéridos . Las cápsulas que contienen tales soluciones pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas también pueden recubrirse como se conoce por aquellos con experiencia en la técnica con el fin de modificar o mantener la disolución del ingrediente activo.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en formas de dosificación liquida y semisólida, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires, y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual un liquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos a través de otro liquido, el cual puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un solvente o liquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante, y conservador. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservador farmacéuticamente aceptable. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di (alquil inferior ) acetal de un aldehido de alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehido de dietilacetal ; y un solvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, endulzadas, e hidroalcohólicas . Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservador. Para una forma de dosificación liquida, por ejemplo, una solución en polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador liquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirse de modo conveniente para su administración.

En una modalidad, otras formas de dosificación liquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen los ingrediente activos proporcionados en la presente, y un mono- o polialquilenglicol dialquilado, que incluye, 1 , 2-dimethoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter, polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter, en donde 350, 550, y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas , etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse como no efervescentes o efervescentes, gránulos y polvos, para reconstituirse en una forma de dosificación liquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes, y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Los agentes colorantes y saborizantes pueden utilizarse en las formas de dosificación proporcionadas en la presente .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse como formas de dosificación de liberación prolongada o modificada, que incluye formas de liberación retardada, sostenida, por impulso, controlada, dirigida, y programada.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente puede co-formularse con otros ingredientes activos que no afecten la acción terapéutica deseada, o con sustancias que suplementen la acción deseada.

En una modalidad, los ingredientes activos proporcionados en la presente pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de liberación que se conocen bien por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación del mismo para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variantes. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellos descritos en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los agentes activos proporcionados en la presente. En una modalidad, se proporcionan formas de dosificación de unidad simple adecuadas para su administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos que se adaptan para liberación controlada.

En una modalidad, los productos farmacéuticos de liberación controlada mejoran la terapia del fármaco sobre lo que lograron por sus contrapartes no controladas. En otra modalidad, el uso de una preparación de liberación controlada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y conformidad del paciente incrementada. Además, pueden utilizarse formulaciones de liberación controlada para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y de este modo puede afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .

En otra modalidad, las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce de inmediato el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y una liberación gradual y continuamente de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico sobre un período extendido de tiempo. En una modalidad, con el fin de mantener un nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco puede liberarse desde la forma de dosificación a una velocidad que remplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta desde el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 5. Formas de Dosificación Parenterales En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse parenteralmente por inyección, infusión, o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se utiliza en la presente, incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal , intratecal, intraventricular , intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial, y subcutánea.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse en formas de dosificación que son adecuadas para su administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosistemas , y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en liquido antes de la inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington, The Science y Practice of Pharmacy, supra) .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas pretendidas para su administración parenteral pueden incluir uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y excipientes, incluyendo, pero no limitado a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservadores contra el crecimiento de los microorganismos, estabilizadores, mejoradores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes reguladores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y de dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes acomplej antes , agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes de espesamiento, agentes de ajuste del pH, y gases inertes.

En una modalidad, los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina regulada por fosfato (PBS), inyección con cloruro de sodio, inyección de Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringers lactato. Vehículos no acuosos que incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soya hidrogenado, y triglicéridos de cadena media de aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1 , 3-butandiol , polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol , glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, y dimetilsulfóxido .

En una modalidad, los agentes antimicrobianos adecuados o conservadores incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, metil y propil p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) , metil y propilparabenos, y ácido sórbico. Los agentes isotónicos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina, y dextrosa. Los agentes reguladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos como se describe en la presente, que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son aquellos como se describen en la presente, que incluyen carboximetilceluosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona . Los agentes emulsionantes adecuados incluyen aquellos descritos en la presente, que incluyen polioxietileno monolaurato de sorbitán, polioxietileno monooleato de sorbitán 80, y oleato de trietanolamina . Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a EDTA. Los agentes de ajuste del pH incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, y ácido láctico. Los agentes acomplej antes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas , que incluyen a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutilléter-p-ciclodextrina, y sulfobutiléter de 7-ß-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse para la administración de dosificaciones simples o múltiples. Las formulaciones de dosificación simple se empacan en una ampolleta, un frasco, o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple pueden contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conoce y practica en la técnica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como soluciones estériles listas para su uso. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles en seco estériles, incluyendo polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas , para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para su uso. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles en seco estériles para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para su uso.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, por impulso, controlada, dirigida, y programada.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión, sólido, semi-sólido, o liquido tixotrópico, para su administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se dispersan en una matriz interna sólida, la cual está rodeada por una membrana polimérica externa, es decir insoluble en fluidos corporales pero que permite difundirse a través del ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas.

En una modalidad, las matrices internas adecuadas incluyen polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, polivinilcloruro plastificado o sin plastificar, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de acetato vinil etileno, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado, y acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente reticulado.

En una modalidad, las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/etilacrilato, copolimero de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , caucho de neopreno, polietileno clorado, polivinilcloruro, copolimeros de vinilcloruro con vinilacetato, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolimero de etileno/alcohol vinilico, copolimero de etileno/viniloxietanol , y terpolimero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente una composición farmacéutica preparada para su administración parenteral (por ejemplo, IV o SC) . En una modalidad, la composición comprende 5-azacitidina como un polvo liofilizado. En una modalidad, la composición comprende 5-azacitidina y manitol como un polvo liofilizado. En una modalidad, la cantidad de 5-azacitidina en la composición es alrededor de 100 mg. En una modalidad, la relación en peso de 5-azacitidina a manitol es alrededor de 1:1. En una modalidad, el polvo liofilizado que comprende 5-azacitidina se reconstituye con agua estéril para su administración IV o SC. En una modalidad, la dosis para su administración parenteral es alrededor de 75 mg/m2. En una modalidad, la dosis para su administración es de alrededor de 75 mg/m2 a alrededor de 100 mg/m2. En modalidades específicas, la composición se administra diariamente durante 7 días a una dosis de alrededor de 75 mg/m2 a alrededor de 100 mg/m2. En modalidades específicas, la composición se administra diariamente durante 7 días a una dosis de alrededor de 75 mg/m2 a alrededor de 100 mg/m2, y el ciclo se repite cada 4 semanas. En una modalidad, las composiciones se administran durante al menos 4 a 6 ciclos.

En algunas modalidades, la azacitidina se administra en alrededor de 20-200 mg/kg por día (incluyendo, por ejemplo 50 mg/kg, 80 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 140 mg/kg, 180 mg/kg) .

En algunas modalidades, la decitabina se administra en alrededor de 0.75-4 mg/kg por día (incluyendo, por ejemplo 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.00 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg) .

En algunas modalidades, la azacitidina o decitabina se administra en alrededor de 10-200 mg/m2 (incluyendo, por ejemplo alrededor de 50-100 mg/m2 o por ejemplo alrededor de 75 mg/m2) . 6. Forma de Dosificación Tópica En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse rectal, uretral, vaginal, o perivaginalmente en forma de supositorios, pesarios, bougies, emplastos o cataplasma, pastas, polvos, vendajes, cremas, yesos, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, pulverizadores, o enemas. Esta forma de dosificación puede fabricarse utilizando procesos convencionales como se describen, por ejemplo, en Remington, The Science y Practice of Pharmacy, supra .

En una modalidad, los supositorios rectales, uretrales, y vaginales son cuerpos sólidos para su inserción en los orificios corporales, los cuales son sólidos a temperaturas normales pero se funden o suavizan a temperatura corporal para liberar los ingredientes activos dentro de los orificios. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes de refuerzo, los cuales producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal, cuando se formula con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente; y antioxidantes como se describen en la presente, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol ) , espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Pueden utilizarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectal y vaginal pueden prepararse por el método de compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es alrededor de 2 a alrededor de 3 g.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse intranasalmente o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solución de liberación utilizando un contenedor, bomba, rociador, atomizador presurizado, tal como un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un agente propulsor adecuado, tal como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse como un polvo seco por insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosana o ciclodextrina .

En una modalidad, las soluciones o suspensiones para su uso en un contenedor, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador presurizado pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para su dispersión, solubilización, o liberación extendida del ingrediente activo proporcionada en la presente, un agente propulsor como solvente; y/o, tal como oleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden micronizarse a un tamaño adecuado para su liberación por inhalación, tal como alrededor de 50 micrómetros o menos, o alrededor de 10 micrómetros o menos. Las partículas de tales tamaños pueden prepararse utilizando un método de trituración conocido por aquel con experiencia en la técnica, tal como la molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización en alta presión, o secado por pulverización .

En una modalidad, cápsulas, blísters y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador puede formularse para contener una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador del rendimiento, tal como L-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede encontrarse anhidra o en forma de monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen dextrán, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa, y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas se proporcionan en la presente para administración inhalada/intranasal que comprenden además un sabor adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración tópica pueden formularse para liberación inmediata o liberación modificada, incluyendo la liberación retardada, sostenida, por impulso, controlada, dirigida, y programada. 7. Agentes terapéuticos En algunas modalidades, proporcionadas en la presente está una composición farmacéutica que comprende uno, dos, tres, o más sustancias farmacológicamente activas (también denominadas en la presente "agentes terapéuticos adicionales" "segundos agentes activos," o similares) (por ejemplo, diferente a análogo de citidina) . En algunas modalidades las formulaciones análogo de citidina proporcionadas en la presente además comprenden uno, dos, tres, o más otras sustancias farmacológicamente activas adicionales (también denominadas en la presente como "agentes terapéuticos adicionales", "segundos agentes activos", o similares). En otras modalidades, las formulaciones análogo de citidina proporcionadas en la presente se co-administran con una, dos, tres, o más otras sustancias farmacológicamente activas. En modalidades particulares, las formulaciones orales proporcionadas en la presente comprenden los agentes terapéuticos adicionales en una cantidad terapéuticamente efectiva. En modalidades particulares, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionada en la presente) y los agentes terapéuticos adicionales se co-formulan juntos en la misma forma de dosificación utilizando métodos de co-formulación los ingredientes farmacéuticos activos, incluyendo los métodos descritos en la presente y métodos conocidos en la técnica. En otras modalidades, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionada en la presente) y los agentes terapéuticos adicionales se coadministran en una forma de dosificación por separado. Se cree que ciertas combinaciones trabajan sinergisticamente en el tratamiento de enfermedades o trastornos particulares, incluyendo, por ejemplo, tipos de cáncer y ciertas enfermedades y padecimientos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis indeseada o proliferación de células anormales, por ejemplo, tumores sólidos. La forma de dosificación con análogo de citidina proporcionada en la presente también puede trabajar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden utilizarse para aliviar efectos adversos asociados con la forma de dosificación con análogo de citidina proporcionada en la presente. En ciertas modalidades, las formulaciones de análogos de citidina proporcionadas en la presente se coadministran con uno o más agentes terapéuticos para proporcionar un efecto de resensibilización en sujetos en necesidad del mismo. Los agentes terapéuticos adicionales pueden ser, por ejemplo, moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas, u orgánicas).

Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales particulares útiles en las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes citotóxicos, antimetabolitos , antifolatos, inhibidores de HDAC (por ejemplo, entinostat, también conocido como SNDX-275 o MS-275; o vorinostat, también conocido como ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA) o W-hidroxi-N' -fenil-octandiamida) , agentes intercalantes de ADN, agentes de ADN reticulado, agentes alquilantes de ADN, agentes de escisión de ADN, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de CDK, inhibidores de JAK, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de HER2, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de HGFR, inhibidores de IGFR, inhibidores de c-Kit, inhibidores de la ruta Ras, inhibidores de PI3K, inhibidor de cinasas multidirigidas , inhibidores de mTOR, anti-estrógenos , anti-andrógenos , inhibidores de aromatasa, análogos de somatostatina, moduladores ER, agentes anti-tubulina, alcaloides vinca, taxanos, inhibidores de HSP, antagonistas Alisados, inhibidores de telomerasa, inhibidores de COX-2, agentes anti-metastásicos , inmunosupresores , biologías tales como anticuerpos, y terapias hormonales. En modalidades particulares, el agente terapéutico coadministrado es un compuesto inmunomodulador, por ejemplo, talidomida, lenalidomida, o pomalidomida . En modalidades particulares, el agente terapéutico co-administrado es carboplatino. En modalidades particulares, el agente terapéutico co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) . Véase, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 7,758,891, 7,771,751, 7,820,788, 7,923,536, 8,034,375; Publicación de patente de los Estados Unidos No. 2010/0048499; véase también Patentes de los Estados Unidos Nos. 5, 916,596; 6, 506, 405; 6, 749, 868, y 6, 537, 579, y Publicaciones de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2007/0082838; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Otras referencias incluyen las Publicaciones de las Solicitudes PCT Nos.

WO08/057562, WO09/126938, WO09/126401, WO09/126175, incorporadas en la presente para referencia. En una modalidad, el agente co-administrado puede dosificarse, por ejemplo, oralmente o por inyección.

En una modalidad, el agente terapéutico adicional es una composición que comprende nanoparticulas que comprenden un taxano (tales como paclitaxel) y una proteina portadora. En algunas modalidades, la composición de nanoparticula comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y una albúmina. En algunas modalidades, las nanoparticulas en la composición descrita en la presente tienen un diámetro promedio no mayor que alrededor de 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que alrededor de cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, ó 60 nm. En algunas modalidades, al menos alrededor de 50% (por ejemplo al menos alrededor de cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99%) de todas las nanoparticulas en la composición tienen un diámetro no mayor que alrededor de 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que alrededor de cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas modalidades, al menos alrededor de 50% (por ejemplo al menos cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99%) de todas las nanoparticulas en la composición caen dentro del margen de alrededor de 20 a alrededor de 400, incluyendo por ejemplo alrededor de 20 a alrededor de 200 nm, alrededor de 30 a alrededor de 180 nm, y cualquiera de alrededor de 40 a alrededor de 150, alrededor de 50 a alrededor de 120, y alrededor de 60 a alrededor de 100 nm. En algunas modalidades, la proteina portadora tiene grupos sulfhidrilo que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas modalidades, al menos alrededor de 5% (incluyendo por ejemplo al menos alrededor de cualquiera de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%) de la proteina portadora en la porción de nanoparticulas de la composición se encuentra reticulada (por ejemplo reticulada a través de uno o más enlaces disulfuro) .

En algunas modalidades, las nanoparticulas que comprenden el taxano (tales como paclitaxel) recubiertas con una proteina portadora, tales como albúmina (por ejemplo, albúmina de suero humano) . En algunas modalidades, la composición comprende taxano tanto en nanoparticulas como en la forma sin nanoparticulas, en donde al menos alrededor de cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% del taxano en la composición se encuentra en forma de nanoparticulas. En algunas modalidades, el taxano en las nanoparticulas constituye más de alrededor de cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% de las nanoparticulas por peso. En algunas modalidades, las nanoparticulas comprenden un núcleo de taxano que sustancialmente se encuentra libre de materiales poliméricos (tales como una matriz polimérica) .

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se encuentra sustancialmente libre (tales como libres) de tensioactivos (tales como Cremophor®, Tween 80, u otros solventes orgánicos utilizados para la administración de taxanos). En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas contiene menos de alrededor de cualquiera de 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, o 1% de solvente orgánico. En algunas modalidades, la relación en peso de la proteina portadora (tal como albúmina) y taxano en la composición de nanoparticulas es alrededor de 18:1 o menos, tal como alrededor de 15:1 o menos, por ejemplo alrededor de 9:1 o menos. En algunas modalidades, la relación en peso de la proteina portadora (tal como albúmina) y taxano en la composición cae dentro del margen de cualquiera de alrededor de 1 : 1 a alrededor de 18:1, alrededor de 2:1 a alrededor de 15:1, alrededor de 3:1 a alrededor de 13:1, alrededor de 4:1 a alrededor de 12:1, alrededor de 5:1 a alrededor de 10:1, alrededor de 9:1. En algunas modalidades, la relación en peso de proteina portadora y taxano en la porción de nanoparticulas de la composición es alrededor de cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, ó rnenos.

En algunas modalidades, la composición de partículas comprende una o más de las características anteriores. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas es Abraxane®. Las composiciones de nanopartículas que comprenden otros taxanos (tales como docetaxel y ortataxel) también pueden comprender una o más de las características anteriores.

En algunas modalidades, Abraxane® se administra intravenosamente a una dosis de alrededor de 80 a alrededor de 200 mg/m2 (tal como alrededor de 100 mg/m2) . En algunas modalidades, Abraxane® se administra semanalmente . En algunas modalidades, Abraxane® se administra una vez cada dos semanas. En algunas modalidades, Abraxane® se administra una vez cada tres semanas. En algunas modalidades, Abraxane® se administra como parte de un régimen de tratamiento cíclico (por ejemplo, en ciclos). En algunas modalidades, Abraxane® se administra en los Días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En algunas modalidades, Abraxane® se administra en los Días 8 y 15 de un ciclo de 21 días.

En alguna modalidad, el carboplatino se administra intravenosamente en la dosis de alrededor de AUC 2 a AUC 6 (tal como AUC 2, AUC 4, AUC 6) . En algunas modalidades, el carboplatino se administra semanalmente. En algunas modalidades, el carboplatino se administra una vez cada dos semanas. En algunas modalidades, el carboplatino se administra una vez cada tres semanas. En algunas modalidades, el carboplatino se administra como parte de un régimen de tratamiento cíclico (por ejemplo, en ciclos) .

Otros ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento hematopoyético, una citocina, un agente anti-cáncer, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulante de colonias de macrófagos granulocitos (GM-CSF) , eritropoyetina (EPO) , interleucina (IL), interferón (IFN), oblimersen, melfalana, topotecano, pentoxifilina, taxotere, irinotecana, ciprofloxacino, doxorubicina, vincristina, dacarbacina, Ara-C, vinorelbina, prednisona, ciclofosfamida, bortezomib, trióxido arsénico. Tales agentes terapéuticos adicionales en particular son útiles en los métodos y composiciones descritas en la presente incluyendo, pero no limitado a, aquellos relacionados para el tratamiento de mieloma múltiple.

Otros ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo (por ejemplo, rituximab, anti-CD33) , factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente anti-cáncer, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo. Véase, por ejemplo, S. Nand et al, Leukemia and Lymphoma , 2008, 49 (11) : 2141-47 (que describe un estudio de Fase II que implica la administración de una combinación de hidroxiurea, azacitidina y dosis baja de gemtuzumab ozogamicina a pacientes ancianos con AML y MDS de alto riesgo, y concluyen que esta combinación parece ser un régimen seguro y efectivo en el tratamiento de AML y MDS de alto riesgo en este grupo de pacientes) . Tales agentes terapéuticos adicionales en particular son útiles en los métodos y composiciones descritos en la presente incluyendo, pero no limitados a, aquellos relacionados para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente .

Ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento hematopoyéticos , citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales . Los agentes activos de molécula grande son moléculas biológicas hechas de proteínas, tales como aparecen natural o artificialmente. Las proteínas que en particular son útiles incluyen proteínas que estimulan la sobrevivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritróides comprometidos en células in vitro o in vivo. Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de viruela de canario), IL-10, IL-12, e IL-18; ínterferones , tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.

Las proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA) ; y EPO recombinante , que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) .

Las formas recombinante y mutada de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes de los Estados Unidos nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en la patente de los Estados Unidos nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Las modalidades en la presente abarcan el uso de proteínas nativas, que aparecen naturalmente, y recombinantes. Modalidades particulares abarcan mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que aparecen naturalmente que muestran, in vivo, al menos alguna de la actividad farmacológica de las proteínas sobre la cual se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de las proteínas que aparecen naturalmente. También se abarcan por el término "mutantes" proteínas que carecen de porciones carbohidrato normalmente presentes en formas que aparecen naturalmente (por ejemplo, formas no glicosiladas ) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas al fusionar IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Iwmunol. Methods 248:91-101 (2001) .

Los anticuerpos que pueden utilizarse en combinación con las formulaciones orales descritas en la presente incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®) , rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) , y G250. Las formulaciones orales descritas en la presente también pueden comprender, combinarse con, o utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-oc.

Los agentes activos de molécula grande pueden administrarse en forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas tales como IL-2, G-CSF, y GM-CSF que pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas, y equipos proporcionados en la presente. Véase, por ejemplo, Emens, L.A., et al, Curr. Opinión Mol. Ther. 3(l) :77-84 (2001).

En una modalidad, el agente terapéutico adicional (por ejemplo, compuesto de molécula grande o compuesto de molécula pequeña) reduce, elimina, o previene un efecto adverso asociado con la administración (por ejemplo, administración oral) de un análogo de citidina proporcionado en la presente. Dependiendo del análogo de citidina particular y la enfermedad o trastorno a tratarse, los efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, anemia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, hepatotoxicidad (por ejemplo, incluyendo, pero no limitado a, hepatoxicidad en pacientes con daño hepático preexistente, creatinina en suero elevada, falla renal, acidosis tubular renal, hipocalemia, coma hepático, náusea, vómito, dispepsia, dolor abdominal, pirexia, leucopenia, diarrea, constipación, equimosis, petequia, rigores, debilidad, neumonía, ansiedad, insomnio, letargo y reducción en peso, entre otros conocidos en la técnica para asociarse con los análogos de citidina particulares.

Como algunas moléculas grandes, se cree que muchos compuestos de moléculas pequeñas son capaces de proporcionar un efecto sinergistico cuando se administran (por ejemplo, antes, después o de modo simultáneo) una formulación oral de análogo de citidina descrita en la presente. Ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides .

Los ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina acodazol clorhidrato; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; ametantrona acetato; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnáfido ; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfana; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; Fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecana; clorhidrato de irinotecana; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalana; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitoma1ciña; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromana; piposulfana; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbacina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina ; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfaro de vinepidina; sulfato de vingmentecinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino zinostatina; y clorhidrato de zorubicina .

Otros fármacos anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3 5-etiniluracilo abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrélido; anastrozol andrografolido; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalizing; mantiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogéno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores génicos de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina ; derivados beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnáfido; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camfotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; Ca est 3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibiodores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida de cloroquinoxalina ; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de con±>retastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocbrazoicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerido; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finastérido; flavopiridol ; flezelastina ; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirin gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa hepsulfam heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat imatinib (por ejemplo, Gleevec®) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor -1 similar a insulina-; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinólido; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor que inhibe leucemia; interferón alfa leucocito; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelin; levamisola; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárdio lipofilico; compuestos de platino lipofílico; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecana; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidiores de matrilisina; inhibidores de matriz metaloproteinasa; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de saporina de crecimiento de fibroblasto; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; erbitux, gonadotrofina coriónica de humano; monopfosforil lípido A+esqueleto de parede celuar de myobacterium; mopidamol; agente anticáncer mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona ; N-acetildinalina ; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterfina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; 06-benzilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosana; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenolacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina ?; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico porfiromicina; prednisona; propil bis-acridon; prostaglandina J2 inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A-inhibidor de proteína cinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; porazolacridina; congugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilado ; antagonistas raf; raltitrexed ramosetron; inhibidores ras farnesil protein transferasa; ras inhibidores; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivados del envejecimiento; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina ; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo supertactivo; suradista; suramin; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerase; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista receptor de trombopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; etiopurpurina de etil estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; trifostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalámero de zinostatina.

Los agentes terapéuticos adicionales específicos incluyen, pero no se limitan a, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalana, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbacina, gliadel, tamoxifeno, topotecana, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecana, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxel, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vinorelbina, ácido zoldrónico, palmitronato, biaxina, busulfana, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsérnico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®) , sulindac y y etopósido. 8. Equipos En una modalidad, los ingredientes activos que se proporcionan en la presente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. En la presente se proporcionan equipos que pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos.

En una modalidad, un equipo comprende una forma de dosificación de un compuesto proporcionada en la presente. Los equipos pueden comprender además uno o más segundos ingredientes activos como se describe en la presente, o un imitante farmacológicamente activo o derivado del mismo o una combinación del mismo.

En otras modalidades, los equipos pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de inmersión, parches e inhaladores .

En una modalidad, los equipos pueden comprender además células o sangre para trasplante asi como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que puede reconstituirse para su administración parenteral, el equipo puede comprender un contendor sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo pueda disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que sea adecuada para su administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua- tales como, pero no limitados a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

D . Métodos de Uso En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o controlar cáncer al administrar un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que tiene cáncer. En una modalidad, los métodos comprenden tratar cáncer con un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, los métodos comprenden prevenir el cáncer con un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, los métodos comprenden controlar el cáncer con un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es decitabina. En ciertas modalidades, los métodos comprenden co-administrar uno o más agentes activos adicionales Cpor ejemplo, un agente anti-cáncer proporcionada en la presente). En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano. En modalidades particulares, el cáncer es un tumor sólido (por ejemplo, un tumor sólido reincidente o refractario) .

En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) , o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o manejo del cáncer (por ejemplo, un tumor sólido reincidente o refractario) .

En una modalidad, se proporciona en la presente un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) , o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención y/o manejo del cáncer fpor ejemplo, un tumor sólido reincidente o refractario) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar ciertos tipos de cáncer, incluyendo pero no limitados a, un tumor sólido o un tumor que se origina en la sangre; o un cáncer refractario o un cáncer reincidente; o un tumor sólido refractario o un tumor sólido reincidente. En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar prevenir o controlar ciertos tipos de cáncer, incluyendo pero no limitados a, cánceres de la mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de ovario, de testículo, de próstata, del sistema gastrointestinal, de estómago, de páncreas, de hígado, de colon, de riñon, de vejiga, de cerebro, de piel, o de hueso. En otras modalidades, el cáncer es un cáncer de sangre o de la linfa.

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar prevenir o contralar cáncer de mama, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de pulmón ( or ejemplo, NSCLC o SCLC), que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de cabeza y cáncer de cuello, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de ovario, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer testicular, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de próstata, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente).

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer gastrointestinal, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de estómago, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer pancreático, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de hígado, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer colorrectal, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer renal, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de vejiga, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de cerebro, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de piel (por ejemplo, melanoma) , que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de hueso, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo , oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer de sangre, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar leucemia, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar un linfoma, que comprende administrar un análogo de citidina fpor ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar mieloma múltiple, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar síndrome mielodisplásico, que comprende administrar un análogo de citidina (por ejemplo, oralmente) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico adicional descrito en la presente) .

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer en el tumor primario, nodulos linfáticos, o metástasis distante, al administrar un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer en el tumor primario, nodulos linfáticos, o metástasis distante, al administrar 5-azacitidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad del mismo.

En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer en un sujeto que tiene cáncer quirúrgicamente resecable, cáncer local o regionalmente avanzado, o cáncer metastásico distante, al administrar un análogo de citidina, o una sal solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar cáncer en un sujeto que tiene cáncer quirúrgicamente resecable, cáncer local o regionalmente avanzado, o cáncer metastásico distante, al administrar 5-azacitidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades particulares, se proporcionan en la presente métodos para tratar quirúrgicamente cáncer resecable, al administrar 5-azacitidina a un sujeto que tiene cáncer . En modalidades particulares, se proporcionan en la presente métodos para tratar local o regionalmente cáncer avanzado, al administrar 5-azacitidina a un sujeto que tiene cáncer. En modalidades particulares, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer metastásico distante, al administrar 5-azacitidina a un sujeto que tiene cáncer .

En una modalidad, los métodos comprenden tratar, prevenir o controlar ciertas etapas del cáncer, por ejemplo, Etapa 0, Etapa I, Etapa II, Etapa III y Etapa IV, al administrar un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que tiene cáncer. La escenificación del cáncer puede definirse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con las pautasproporcionadas por el Comité Americano de Juntas sobre Cáncer (AJCC) . En una modalidad, la escenificación del cáncer se diseña y se agrupa basado en la clasificación TNM, es decir, una clasificación basada en el estado del tumor primario (por ejemplo, TX, TO, Tis, TI, T2, T3, T4) , nodulos linfáticos regionales (por ejemplo, NX, NO, NI, N2, N3) y/o metástasis distante (por ejemplo, MX, MO, MI), en un sujeto que tiene cáncer.

En modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar un análogo de citidina a un sujeto que tiene un tumor sólido que es quirúrgicamente resecable. En modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar un análogo de citidina a un sujeto que tiene un tumor sólido avanzado localmente. En modalidades particulares, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden administrar un análogo de citidina a un sujeto que tiene un tumor sólido avanzado regionalmente . En modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar un análogo de citidina a un sujeto que tiene una metástasis distante, por ejemplo, al momento del diagnóstico.

Modalidades particulares proporcionan el tratamiento a un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos proporcionados en la presente, junto con cirugía. Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con quimioterapia. Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con inmunoterapia . Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con la terapia dirigida. Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con la terapia de radiación. Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con dos o más de los tratamientos seleccionados de cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y terapia de radiación. Modalidades particulares proporcionan el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con dos o más de los tratamientos seleccionados de cirugía, quimioterapia y terapia de radiación.

En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con uno de los métodos que se proporcionan en la presente no ha sido tratado con terapia anticáncer antes de la administración del análogo de citidina. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente han sido tratados con una o más terapias anticáncer antes de la administración del análogo de citidina. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente ha sido tratada con un agente terapéutico del cáncer, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente ha desarrollado resistencia al fármaco para la terapia anticáncer. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con los métodos proporcionados en la presente tiene un cáncer reincidente. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con los métodos proporcionados en la presente tiene un cáncer refractario. En ciertas modalidades, el sujeto a tratarse con los métodos proporcionados en la presente tiene un cáncer metastásico.

En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar a un sujeto con respecto a la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Además se proporciona en la presente un método para tratar un sujeto que se ha sometido a cirugía en un intento para tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión. Además, se proporciona en la presente un método para tratar un sujeto que no ha sido sometido a cirugía como un intento para tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos que varían, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su diagnóstico. El clínico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebido, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapias estándar no basadas en fármacos que pueden utilizarse de modo efectivo para tratar a un sujeto individual con cáncer.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método puede comprender además una o más etapas de diagnóstico para determinar, por ejemplo, el tipo de cáncer, la presencia de tipos celulares particulares, el perfil genético de un sujeto y/o la escenificación de la enfermedad en un sujeto.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método puede comprender además una etapa de evaluación de enfermedad después que el análogo de citidina ha sido administrado al sujeto, para determinar, por ej emplo , cambios en uno o más marcadores moleculares como se describe en la presente en otra parte, cambios en tamaño y ubicación de tumor y/u otros puntos de referencia utilizados por aquellos con experiencia en la técnica para determinar el diagnóstico de cáncer en un sujeto.

Ciertos métodos en la presente proporcionan la administración de un análogo de citidina, por ejemplo, por las vías de administración intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. Ciertos métodos en la presente proporcionan la administración de un análogo de citidina por la vía de administración oral. Ciertas modalidades en la presente proporcionan la co-administración de un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) con uno o más agentes activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinergistico en sujetos en necesidad del mismo. Los agentes coadministrados pueden ser un agente terapéutico del cáncer, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, los agentes co-administrados pueden dosificarse, por ejemplo, oralmente o por inyección (por ejemplo, IV o SC) .

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales que comprende administrar un análogo de citidina utilizando, por ejemplo, métodos de administración IV, SC y/u oral. Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales que comprende administrar un análogo de citidina utilizando métodos de administración oral. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis administradas a un sujeto en necesidad del mismo durante múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o mayor de 28 días), seguido opcionalmente por días de descanso del tratamiento de dosificación (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o mayor de 28 días). Cantidades de dosificación adecuada para los métodos proporcionados en la presente incluyen, por ejemplo, cantidades terapéuticamente efectivas y cantidades profilácticamente efectivas. En modalidades especificas, un ciclo de tratamiento comprende múltiples dosis administradas a un sujeto en necesidad del mismo una vez al día o más de una vez al día, durante 3 días, durante 5 días, durante 7 días, durante 14 días, durante 21 días, o durante 28 días. En modalidades específicas, un ciclo de tratamiento comprende un período de descanso de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 21 días, o 28 días. En modalidades específicas, un sujeto se trata con múltiples ciclos de tratamiento, por ejemplo, múltiples ciclos de tratamiento de 7 días, 14 días, 21 días, 28 días, 35 días, o 42 días por un período total de tratamiento de alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, o 24 meses, o mayor de 24 meses. En modalidades específicas, un sujeto se trata con múltiples ciclos de tratamiento, que pueden ser los mismos o diferentes (por ejemplo, un ciclo de tratamiento de 7 días seguido por un ciclo de tratamiento de 14 días, 21 días, o 28 días) .

En una modalidad, la cantidad del análogo de citidina fpor ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) administrado en los métodos proporcionados en la presente puede oscilar, por ejemplo, entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 2, 000 mg/m2/día, entre alrededor de 100 mg/m2/día y alrededor de 1,000 mg/m2/día, entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 200 mg/m2/día, entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 100 mg/m2/día, entre alrededor de 100 mg/m2/día y alrededor de 500 mg/m2/día, o entre alrededor de 120 mg/m2/día y alrededor de 250 mg/ra2/día. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, alrededor de 50 mg/m2/dia, alrededor de 75 mg/m2/día, alrededor de 100 mg/m2/dia, alrededor de 120 mg/m2/día, alrededor de 140 mg/m2/dia, alrededor de 150 mg/m2/día, alrededor de 180 mg/m/dia, alrededor de 200 mg/m2/dia, alrededor de 220 mg/m2/dia, alrededor de 240 mg/m2/dia, alrededor de 250 mg/m2/dia, alrededor de 260 mg/m2/dia, alrededor de 280 mg/m2/dia, alrededor de 300 mg/ m2/dia, alrededor de 320 mg/m2/dia, alrededor de 350 mg/m2/dia, alrededor de 380 mg/m2/dia, alrededor de 400 mg/m2/dia, alrededor de 450 mg/m2/dia, o alrededor de 500 mg/m2/dia. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, hasta alrededor de 100 mg/m2/dia, hasta alrededor de 120 mg/m2/día, hasta alrededor de 140 mg/m2/dia, hasta alrededor de 150 mg/m/dia, hasta alrededor de 180 mg/m2/dia, hasta alrededor de 200 mg/m2/dia, hasta alrededor de 220 mg/m2/dia, hasta alrededor de 240 mg/m2/dia, hasta alrededor de 250 mg/m2/dia, hasta alrededor de 260 mg/m2/dia, hasta alrededor de 280 mg/m2/día, hasta alrededor de 300 mg/ m/dia, hasta alrededor de 320 mg/m2/dia, hasta alrededor de 350 mg/m2/dia, hasta alrededor de 380 mg/m2/dia, hasta alrededor de 400 mg/m2/dia, hasta alrededor de 450 mg/m2/dia, hasta alrededor de 500 mg/m2/día, hasta alrededor de 750 mg/m2/dia, o hasta alrededor de 1000 mg/m2/dia.

En una modalidad, la cantidad del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) administrada en los métodos proporcionados en la presente puede oscilar, por ejemplo, entre alrededor de 5 mg/dia y alrededor de 2,000 mg/dia, entre alrededor de 10 mg/dia y alrededor de 2,000 mg/dia, entre alrededor de 20 mg/dia y alrededor de 2,000 mg/dia, entre alrededor de 50 mg/dia y alrededor de 1,000 mg/dia, entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 600 mg/dia, entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 500 mg/dia, entre alrededor de 150 mg/dia y alrededor de 500 mg/dia, entre alrededor de 250 mg/dia y alrededor de 350 mg/dia, or entre alrededor de 150 mg/dia y alrededor de 250 mg/dia. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, alrededor de 10 mg/dia, alrededor de 20 mg/dia, alrededor de 50 mg/dia, alrededor de 75 mg/dia, alrededor de 100 mg/dia, alrededor de 120 mg/dia, alrededor de 150 mg/dia, alrededor de 180 mg/dia, alrededor de 200 mg/dia, alrededor de 240 mg/dia, alrededor de 250 mg/dia, alrededor de 280 mg/dia, alrededor de 300 mg/dia, alrededor de 320 mg/dia, alrededor de 350 mg/dia, alrededor de 360 mg/dia, alrededor de 400 mg/dia, alrededor de 450 mg/dia, alrededor de 500 mg/dia, alrededor de 600 mg/dia, alrededor de 700 mg/dia, alrededor de 800 mg/dia, alrededor de 900 mg/dia, alrededor de 1,000 mg/dia, alrededor de 1,200 mg/dia, o alrededor de 1,500 mg/dia. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, hasta alrededor de 10 mg/dia, hasta alrededor de 20 mg/dia, hasta alrededor de 50 mg/dia, hasta alrededor de 75 mg/dia, hasta alrededor de 100 mg/dia, hasta alrededor de 120 mg/dia, hasta alrededor de 150 mg/dia, hasta alrededor de 200 mg/dia, hasta alrededor de 250 mg/dia, hasta alrededor de 300 mg/dia, hasta alrededor de 350 mg/día, hasta alrededor de 400 mg/dia, hasta alrededor de 450 mg/día, hasta alrededor de 500 mg/dia, hasta alrededor de 600 mg/dia, hasta alrededor de 700 mg/dia, hasta alrededor de 800 mg/dia, hasta alrededor de 900 mg/dia, hasta alrededor de 1,000 mg/dia, hasta alrededor de 1,200 mg/dia, o hasta alrededor de 1 , 500 mg/día .

En una modalidad, la cantidad del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) en la composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en la presente puede oscilar, por ejemplo, entre alrededor de 5 mg y alrededor de 2,000 mg, entre alrededor de 10 mg y alrededor de 2,000 mg, entre alrededor de 20 mg y alrededor de 2,000 mg, entre alrededor de 50 mg y alrededor de 1,000 mg, entre alrededor de 100 mg y alrededor de 600 mg, entre alrededor de 100 mg y alrededor de 500 mg, entre alrededor de 150 mg y alrededor de 500 mg, entre alrededor de 250 mg y alrededor de 350 mg, o entre alrededor de 150 mg y alrededor de 250 mg. En ciertas modalidades, cantidades particulares son, por ejemplo, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 320 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 700 mg, alrededor de 800 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 1,000 mg, alrededor de 1,200 mg, o alrededor de 1,500 mg. En ciertas modalidades, cantidades particulares son, por ejemplo, hasta alrededor de 10 mg, hasta alrededor de 20 mg, hasta alrededor de 50 mg, hasta alrededor de 75 mg, hasta alrededor de 100 mg, hasta alrededor de 120 mg, hasta alrededor de 150 mg, hasta alrededor de 200 mg, hasta alrededor de 250 mg, hasta alrededor de 300 mg, hasta alrededor de 350 mg, hasta alrededor de 400 mg, hasta alrededor de 450 mg, hasta alrededor de 500 mg, hasta alrededor de 600 mg, hasta alrededor de 700 mg, hasta alrededor de 800 mg, hasta alrededor de 900 mg, hasta alrededor de 1,000 mg, hasta alrededor de 1,200 mg, o hasta alrededor de 1,500 mg .

En una modalidad, dependiendo de la enfermedad a tratarse y la condición del sujeto, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) puede administrarse por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, transdérmica o local) . En algunas modalidades, el análogo de citidina puede formularse, solo o junto con uno o más agentes activos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, adyuvantes y vehículos, apropiados para cada vía de administración. En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra de modo oral. En otra modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra parenteralmente . En aún otra modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra intravenosamente. En aún otra modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra subcutáneamente.

En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) puede administrarse como una dosis simple tal como, por ejemplo, una inyección de bolo simple, o tabletas o pildoras orales; o sobre tiempo tales como, por ejemplo, infusión continua sobre tiempo o dosis de bolos divididas sobre tiempo. En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) puede administrarse repetitivamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad o regresión estable, o hasta que el paciente experimente una progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de lesiones que pueden medirse no incrementa al 25% o más a partir de la última medición. Véase, por ejemplo, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cáncer Institute 92(3): 205-216 (2000). La enfermedad estable o carencia de la misma se determina por métodos conocidos en la técnica tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha sometido a formación de imágenes utilizando escaneo por rayos X, CAT, PET, o MRI y otras modalidades de evaluación aceptadas comúnmente .

En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) puede administrarse una vez al día (QD) , o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID) , tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID) . En una modalidad, la administración puede ser continua (es decir, diariamente por días consecutivos o cada día), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, que incluye días, semanas, o meses de descanso cuando no se administra el fármaco) . En una modalidad, el análogo de citidina se administra diariamente, por ejemplo, una vez o más de una vez cada día durante un período de tiempo. En una modalidad, el análogo de citidina se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 7 días, en algunas modalidades, hasta 52 semanas. En una modalidad, el análogo de citidina se administra intermitentemente, es decir, se detiene y comienza en cualesquier intervalos regulares o irregulares. En una modalidad, el análogo de citidina se administra durante uno a seis dias por semana. En una modalidad, el análogo de citidina se administra en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante alrededor de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho semanas consecutivas, luego de un periodo de descanso sin administración durante alrededor de una, dos, tres, o cuatro semanas) . En una modalidad, el análogo de citidina se administra en dias alternos. En una modalidad, el análogo de citidina se administra en ciclos (por ejemplo, se administra diaria o continuamente durante un cierto periodo interrumpido por un periodo de descanso) .

En una modalidad, la frecuencia de administración oscila de alrededor de diariamente a alrededor de mensualmente . En ciertas modalidades, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra una vez al dia, dos veces al día, tres veces al dia, cuatro veces al dia, una vez cada dia, dos veces a la semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, el análogo de citidina se administra una vez al dia. En otra modalidad, el análogo de citidina se administra dos veces al dia. En aún otra modalidad, el análogo de citidina se administra tres veces al día. En aún otra modalidad, el análogo de citidina se administra cuatro veces al día.

En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra una vez por día a partir de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas, o de una semana a dos semanas. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra una vez por día durante una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas. En una modalidad, el análogo de citidina se administra una vez por día durante una semana. En otra modalidad, el análogo de citidina se administra una vez por día durante dos semanas. En aún otra modalidad, el análogo de citidina se administra una vez por día durante tres semanas. En aún otra modalidad, el análogo de citidina se administra una vez por día durante cuatro semanas.

En una modalidad, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra una vez por día durante alrededor de 1 semana, alrededor de 2 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 4 semanas, alrededor de 6 semanas, alrededor de 9 semanas, alrededor de 12 semanas, alrededor de 15 semanas, alrededor de 18 semanas, alrededor de 21 semanas, o alrededor de 26 semanas. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra de modo intermitente. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra de modo intermitente en la cantidad de entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra de modo intermitente en la cantidad de entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 600 mg/dia. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra continuamente. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra continuamente en la cantidad de entre alrededor de 50 mg/m2/dia y alrededor de 1,000 mg/m2/dia. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra continuamente en la cantidad de entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 600 mg/dia.

En ciertas modalidades, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra a un paciente en ciclos. La terapia de ciclos implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un descanso durante un periodo de tiempo y se repite la administración secuencial. La terapia de ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia, que evita o reduce los efectos secundarios y/o mejora la eficacia del tratamiento .

En una modalidad, el análogo de citidina fpor ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra diariamente en dosis simples o divididas durante alrededor de 3 días, alrededor de 5 días, alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas, alrededor de cinco semanas, alrededor de seis semanas, alrededor de siete semanas, alrededor de ocho semanas, alrededor de diez semanas, alrededor de quince semanas, o alrededor de veinte semanas, seguido por un periodo de descanso de alrededor de 1 día a alrededor de diez semanas. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente contemplan tratamientos en ciclos de alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas, alrededor de cinco semanas, alrededor de seis semanas, alrededor de ocho semanas, alrededor de diez semanas, alrededor de quince semanas, o alrededor de veinte semanas. En algunas modalidades, el análogo de citidina se administra diariamente dosis simples o divididas durante alrededor de 3 días, alrededor de 5 días, alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas, alrededor de cinco semanas, o alrededor de seis semanas con un periodo restante de alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, o 30 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 1 día. En algunas modalidades, el período de descanso es de 3 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 7 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 14 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 28 días. La frecuencia, número y longitud de ciclos de dosificación puede incrementarse o reducirse. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar al sujeto una primer dosis diaria de un análogo de citidina; ii) descansar opcionalmente durante un periodo de al menos un día donde el análogo de citidina no se administra al sujeto; iii) administrar una segunda dosis del análogo de citidina al sujeto; y iv) repetir las etapas ii) a iii) una pluralidad de veces. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/dia y alrededor de 2, 000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/dia y alrededor de 2,000 mg/m2/dia. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria se encuentra entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 1,000 mg/dia. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria se encuentra entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 1,000 mg/dia. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria es mayor que la segunda dosis diaria. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria es mayor que la primera dosis diaria. En una modalidad, el periodo de descanso es 1 día, 2 días, 3 días, 5 dias, 7 días, 10 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 dias, 17 dias, 21 dias, o 28 dias.

En ciertas modalidades, el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) se administra continuamente durante entre alrededor de 1 y alrededor de 52 semanas. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra continuamente durante alrededor de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra continuamente durante alrededor de 7, alrededor de 14, alrededor de 21, alrededor de 28, alrededor de 35, alrededor de 42, alrededor de 84, o alrededor de 112 días. Se entenderá que la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y condición del sujeto a tratarse y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o de acuerdo con el juicio profesional de la persona que proporciona o supervisa el tratamiento. El clínico con experiencia será capaz de determinar fácilmente, sin experimentación indebida, una dosis de fármaco efectiva y duración de tratamiento, para tratar un sujeto individual que tiene un tipo de cáncer particular. 1. Métodos para Utilizar las Formulaciones Orales que se proporcionan en la presente Como se describe en la presente, ciertas modalidades en la presente proporcionan formulaciones orales de análogos de citidina útiles en los métodos relacionados con, por ejemplo, permitir cantidades de dosificación diferentes y/o períodos de dosificación; proporcionar perfiles farmacocinéticos alternativos, perfiles farmacodinámicos y/o perfiles de seguridad; permitir la evaluación de terapias a largo plazo y/o de mantenimiento; proporcionar regímenes de tratamiento que maximizan la desmetilación y/o re-expresión génica; proporcionar regímenes de tratamiento que prolongan la desmetilación continua; proporcionar nuevas indicaciones para análogos de citidina; y/o proporcionar otros beneficios ventajosos potenciales.

Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o controlar condiciones patofisiologicas manifestadas por proliferación de células anormales, tales como, por ejemplo, cáncer, incluyendo trastornos hematológicos y tumores sólidos, al administrar oralmente una formulación farmacéutica que comprende un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, en donde la formulación libera el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. Otras modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar, prevenir, o controlar trastornos inmunes. En modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente involucran administración oral de una formulación que efectúa una liberación inmediata del análogo de citidina. En ciertas modalidades, el análogo de citidina y uno o más agentes terapéuticos se co-administran a sujetos para producir un efecto terapéutico sinergistico . El agente co-administrado puede ser un agente terapéutico para el cáncer dosificado oralmente o por inyección.

En ciertas modalidades, métodos proporcionados en la presente para tratar, prevenir, o controlar trastornos relacionados con la proliferación de células anormales comprende administrar oralmente una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina. Se describen en la presente indicaciones terapéuticas particulares con respeto a los métodos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva del análogo de citidina en la formulación farmacéutica es una cantidad como se describe en la presente. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva precisa del análogo de citidina en la formulación farmacéutica variará dependiendo de, por ejemplo, el peso, la enfermedad y/o condición del sujeto.

En modalidades particulares, los trastornos relacionados con la proliferación de células anormales incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, sarcoma, melanoma, carcinoma, adenocarcinoma, cordoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de los ovarios, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña) , cáncer testicular, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer óseo, cáncer gástrico, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer de próstata, MDS, AML, ALL, CML, leucemia, leucemia linfocitica crónica (CLL) , linfoma (incluyendo linfoma de no Hodgkin (NHL) y linfoma de Hodgkin) , y mieloma múltiple (MM) . En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es un tumor sólido. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es un tumor sólido reincidente o refractario. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es MDS. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es AML. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de mama. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de vejiga. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de cabeza y cuello. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer pancreático. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC o SCLC) . En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de ovarios. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer colorrectal. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer de piel (por ejemplo, melanoma) . En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es cáncer uterino. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es sarcoma.

En una modalidad, métodos proporcionados en la presente para tratar, prevenir, o controlar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar un análogo de citidina oralmente. En otras modalidades, métodos proporcionados en la presente para tratar, prevenir, o controlar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar un análogo de citidina utilizando al menos dos de IV, SC y métodos de administración oral. Por ejemplo, modalidades particulares en la presente permiten administrar un ciclo de tratamiento inicial de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, administrada con SC o IV, seguida por los ciclos de tratamiento oralmente administrado subsiguiente del análogo de citidina. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis administradas a un sujeto en necesidad del mismo durante varios días (por ejemplo, 1,2,3,4,5,6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o más de 21 días), opcionalmente seguido por dosificación de tratamiento en vacaciones (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o más de 14 días) . Modalidades particulares en la presente proporcionan un programa de tratamiento que comprende administración SC y/o IV por uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más ciclos iniciales, seguido por la administración oral para ciclos subsiguientes. Por ejemplo, modalidades particulares en la presente proporcionan un programa de tratamiento que comprende la administración SC para el ciclo 1, seguido por la administración oral para ciclos subsiguientes. Márgenes y cantidades de dosificación adecuados para los métodos proporcionados en la presente se proporcionan en toda la especificación. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis de SC es alrededor de 75 mg/m2. En ciertas modalidades, la dosificación oral es alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 260 mg, alrededor de 280 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 320 mg, alrededor de 340 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 380 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 600 mg, o más de alrededor de 600 mg. En ciertas modalidades, las dosis orales se calculan para lograr alrededor de 80%, 100%, o 120% de AUC de SC.

En ciertas modalidades, métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar oralmente una formulación que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) como dosis de uno o varios días. En modalidades particulares, una formulación comprende un análogo de citidina se administra oralmente una vez por día, dos por día, tres veces por día, cuatro veces por día, o más de cuatro veces por día. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una formulación que comprende un análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 260 mg, alrededor de 280 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 320 mg, alrededor de 340 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 380 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 700 mg, alrededor de 800 mg, alrededor de 900 mg, o alrededor de 1, 000 mg del análogo de citidina una vez, dos, tres, o cuatro veces por día durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 días. En ciertas modalidades, el método para tratar comprende la administración continua de baja dosificación. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina una vez por día durante 7 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina dos veces por día durante 7 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina una vez por día durante 14 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina dos veces por día durante 14 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina una vez por día durante 21 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina dos veces por dia durante 21 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina tres veces por dia durante 7 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 200 mg del análogo de citidina tres veces por día durante 14 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina una vez por día durante 7 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina dos veces por día durante 7 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina una vez por día durante 14 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina dos veces por dia durante 14 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina una vez por dia durante 21 o más dias. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina dos veces por dia durante 21 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina tres veces por día durante 7 o más días. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra utilizando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de alrededor de 300 mg del análogo de citidina tres veces por día durante 14 o más días. En ciertas modalidades, métodos proporcionados en la presente comprenden administrar una formulación que comprende un análogo de citidina utilizando uno o más de los ciclos proporcionados en la presente, y repetir uno o más de los ciclos durante un periodo de, por ejemplo, alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más de 12 meses.

En ciertas modalidades, los métodos comprenden administrar formulaciones orales particular proporcionadas en la presente para, por ejemplo, superar las limitaciones asociadas con la administración de IV o SC de análogos de citidina. Por ejemplo, la administración de IV o SC puede limitar la capacidad de suministrar un análogo de citidina por mayores periodos de tiempo en una base regular, con lo cual se limita potencialmente la máxima efectividad del análogo de citidina. Debido a las dificultades con cumplir con los rigores de un programa de dosificación IV o SC prolongado, la exposición prolongada de SC o IV a un análogo de citidina puede provocar que los sujetos (por ejemplo, sujetos con múltiples citopenias) descontinúen el régimen. Véase, por ejemplo, Lyons, R.M., et al; Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes, J. Clin. Oncol. (2009) (DOI : 10.1200/JCO.2008.17.1058) , la cual se incorpora en la presenta para referencia en su totalidad. Por consiguiente, en ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar una formulación oral proporcionada en la presente para superar estas u otras limitaciones asociadas con la administración de análogo de citidina de SC o IV. Por ejemplo, en ciertas modalidades, métodos proporcionados en la presente comprenden administrar diariamente a un sujeto una formulación oral proporcionada en la presente durante 7 o más, 8 o más, 9 o más, 10 o más, 11 o más, 12 o más, 13 o más, 14 o más, 15 o más, 16 o más, 17 o más, 18 o más, 19 o más, 20 o más, 21 o más, o 28 o más días.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos que comprenden administrar formulaciones orales de análogos de citidina proporcionadas en la presente que comprenden distribuir el análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) a una menor dosis durante un periodo de tiempo más prolongado, en comparación con la administración de IV o SC. En modalidades particulares, tales métodos comprenden tratar citopenias relacionadas con la dosis (incluyendo, por ejemplo, citopenias relacionadas con la dosis asociada con 5-azacitidina) al administrar una formulación oral proporcionada en la presente. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar una formulación oral proporcionada en la presente para lograr un perfil de seguridad mejorado en comparación con una dosis de IV o SC que comprende el mismo análogo de citidina.

Como se describe en la presente, ciertas modalidades proporcionan métodos para tratamiento mejorado de enfermedades o trastornos particulares (por ejemplo, tratamiento de tumores sólidos) al administrar una formulación oral proporcionada en la presente, en comparación con la administración IV o SC del análogo de citidina. En modalidades particulares, ciertos métodos en la presente permiten administrar formulaciones orales proporcionadas en la presente a menores dosis durante periodos de tiempo más prolongados, lo que conduce a una desmetilación mejorada. Por ejemplo, ciertos métodos proporcionados en la presente comprenden administrar una formulación oral proporcionada en la presente para tratar un tumor sólido mientras se evita ciertos efectos secundarios relacionados con toxicidad que limitan la dosis asociados los efectos con dosificar en análogo de citidina mediante la administración de SC o IV. Un ejemplo de ciertas desventajas relacionadas con la toxicidad asociadas con la administración de un análogo de citidina se describen, por ejemplo, en K. Appleton et al., J. Clin. Oncol . , Vol . 25 ( 29 ) : 4603-4609 ( 2007 ) , la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Modalidades particulares en la presente proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno proporcionado en la presente al administrar oralmente una composición farmacéutica proporcionada en la presente, en donde el tratamiento resulta en una supervivencia mejorada del sujeto. En ciertas modalidades, la supervivencia mejorada se mide en comparación con uno más regímenes de atención convencionales . Modalidades particulares en la presente proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno proporcionado en la presente al administrar oralmente una composición farmacéutica proporcionada en la presente, en donde el tratamiento proporciona efectividad mejorada. En modalidades particulares, la efectividad mejorara se mide utilizando uno o más criterios de valoración para ensayos clínicos de cáncer, como se recomendada por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de Estados Unidos. Por ejemplo, la FDA proporciona Guía para la Industria sobre Criterios de Valoración de Ensayos Clínicos para la Aprobación de Fármacos y Productos Biológicos para el Cáncer (http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm). Los Criterios de Valoración de la FDA incluyen, pero no se limitan a, Supervivencia General, Criterios de Valoración Basados en Evaluaciones de Tumores como (i) Supervivencia Libre de Enfermedad, (ii) Tasa de Respuesta Objetivo, (iii) Supervivencia Libre de Avance y Momento de Avance y (iv) y Falla del Momento al Tratamiento. Criterios de Valoración que Implican Criterios de Valoración de Síntomas pueden incluir Criterios de Valoración de Síntomas Específicos tales como (i) Momento de Avance de los Síntomas de Cáncer y (ii) Un Criterio de Valoración de Síntoma Compuesto. Los biomarcadores ensayados a partir de sangre y fluidos corporales también pueden ser útiles para determinar el control de la enfermedad.

En ciertas modalidades, los métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar oralmente una formulación de un análogo de citidina con alimentos. En ciertas modalidades, los métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar oralmente una formulación de un análogo de citidina sin alimentos. En ciertas modalidades, parámetros farmacológicos (por ejemplo, Cmax, Tmax) dependen del estado de alimentación del sujeto. En ciertas modalidades, la formulación del análogo de citidina se administra sublingualmente .

En ciertas modalidades, el análogo de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, no se co-administra con un inhibidor de citidina desaminasa. En ciertas modalidades, la formulación oral que comprende un análogo de citidina como se proporciona en la presente no se co-administra con THU. Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno proporcionado en la presente (por ejemplo, una enfermedad asociada con proliferación de células anormales) que comprende administrar oralmente un análogo de citidina proporcionado en la presente para liberación sustancial en el estómago, en donde los métodos logran un parámetro biológico particular proporcionado en la presente (por ejemplo, un valor particular Cmax, valor Tmax, y/o valor AUC proporcionado en la presente) , y en donde los métodos comprenden no co-administrar un inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno proporcionado en la presente (por ejemplo, una enfermedad asociada con proliferación de células anormales) que comprende administrar oralmente un análogo de citidina proporcionado en la presente para la liberación sustancial en el estómago, en donde los métodos evitan los efectos adversos asociados con administrar un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) al no co-administrar el inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina. En modalidades particulares, un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) se co-administra con el análogo de citidina en una cantidad de, por ejemplo, menor que alrededor de 500 mg/d, menor que alrededor de 200 mg/d, menor que alrededor de 150 mg/d, menor que alrededor de 100 mg/d, menor que alrededor de 50 mg/d, menor que alrededor de 25 mg/d, menor que alrededor de 10 mg/d, menor que alrededor de 5 mg/d, menor que alrededor de 1 mg/d, o menor que alrededor de 0.1 mg/d.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para suministrar un análogo de citidina a un sujeto que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo una formulación oral que comprende un análogo de citidina. En modalidades particulares, las formulaciones orales comprenden (1) una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina; y (2) un componente de control de liberación de fármaco opcional capaz de liberar el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de que un sujeto ingiere la formulación oral que comprende el análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para mejorar la biodisponibilidad oral de un análogo de citidina en un sujeto. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para incrementar la biodisponibilidad oral de un análogo de citidina que comprende administrar una composición farmacéutica proporcionada en la presente. En ciertos métodos proporcionados en la presente, una composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra oralmente a un sujeto, hace contacto con los fluidos biológicos del cuerpo del sujeto, y se absorbe en el tracto gastrointestinal superior, tal como, por ejemplo, sustancialmente en el estómago.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para lograr un valor de exposición particular proporcionado en la presente al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para lograr un valor de biodisponibilidad oral particular proporcionado en la presente al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para lograr un valor de AUC particular proporcionado en la presente al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para lograr un valor de Cmax particular proporcionado en la presente al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente. Ciertas modalidades en la presente proporcionan un método para lograr un valor de Tmax particular proporcionado en la presente al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina proporcionado en la presente.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para tratar una condición que involucra una proliferación de células indeseable o descontrolada al administrar una formulación oral que comprende un análogo de citidina como se proporciona en la presente. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, tumores benignos, varios tipos de cánceres tales como tumores primarios y metástasis tumoral, tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos reincidentes o refractarios) , trastornos hematológicos (por ejemplo leucemia, síndrome mielodisplásico y anemia celular falciforme) , restenosis (por ejemplo, lesiones coronarias, carótidas, y cerebrales) , estimulación anormal de las células endoteliales (arteriosclerosis) , ataques al tejido corporal debido a cirugía, cicatrización de heridas anormal, angiogénesis anormal, enfermedades que producen fibrosis de tejido, trastornos de movimiento repetitivo, trastornos de tejidos que no son altamente vascularizados , y respuestas proliferativas asociadas con trasplantes de órganos.

En ciertas modalidades, las células en un tumor benigno retienen sus características diferenciadas y no se dividen en una forma completamente descontrolada. Un tumor benigno puede ser localizado y/o no metastático. Tipos específicos de tumores benignos pueden tratarse utilizando los métodos, composiciones y formulaciones proporcionados en la presente, que incluyen, por ejemplo, hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernosa, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicas, neurofibroma, adenoma del ducto biliar, cistanoma del ducto biliar, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia nodular regenerativa, tracomas y granulomas piogénicas.

En ciertas modalidades, las células en un tumor maligno se vuelven indiferenciadas, no responden a las señales de control de crecimiento del cuerpo, y/o se multiplican en una forma descontrolada. El tumor maligno puede dividirse en dos categorías: primario y secundario. Los tumores primarios surgen directamente del tejido en el cual se encuentran. Un tumor secundario o metástasis, es un tumor el cual se origina en cualquier lugar en el cuerpo pero que ahora se ha propagado a un órgano distante. Las rutas comunes para la metástasis son el crecimiento directo en las estructuras adyacentes, propagadas a través de los sistemas vascular o linfático, y seguimiento a lo largo de los planos de tejido y espacios corporales (fluido peritoneal, fluido, cerebroespinal etc.).

Sin que se limite por una teoría particular la metilación puede conducir al silenciamiento de genes críticos para el control celular (es decir, silenciamiento del gen epigenético) , y puede ser un evento temprano en el desarrollo de tumores malignos que incluyen, por ejemplo, cáncer colorrectal o cáncer de pulmón. Véase, por ejemplo, M.V. Brock et al, N. Engl. J. Med. , 2008, 358 (11) : 1118-28; P.M. Das et al., Mol. Cáncer, 2006, 5(28); G. Gifford et al, Clin. Cáncer Res., 2004, 10:4420-26; J.G Hermán et al, N. Engl. J. Med. , 2003, 349:2042-54; A.M. Jubb et al., J. Pathology, 2001, 195:111-34. Por consiguiente, en ciertas modalidades, sin que se limite por una teoría particular, los métodos en la presente permiten utilizar formulaciones orales proporcionadas en la presente para prevenir o invertir el silenciamiento del gen epigenético, por ejemplo, al invertir la metilación anormal del ADN . En modalidades específicas, formulaciones orales proporcionadas en la presente se utilizan para intervención temprana para evitar el desarrollo de cáncer en pacientes con riesgo en pacientes con riesgo de desarrollar cáncer, por ejemplo, poliposis familiar o cáncer de pulmón, en donde una causa de cáncer es el silenciamiento del gen epigenético. En modalidades particulares, tal intervención temprana sería impráctica por medios distintos a la administración oral (por ejemplo, administración de IV o SC) . En modalidades específicas, las formulaciones orales proporcionadas en la presente se utilizan para intervención temprana para evitar la recurrencia de cáncer en pacientes con riesgo de reincidencia temprana, por ejemplo, cáncer colorrectal o cáncer de pulmón de célula no pequeña. En ciertas modalidades, la intervención temprana se logra mediante programas de dosificación oral prolongados, utilizando formulaciones y/o métodos como se describe en la presente. Ciertas modalidades proporcionan métodos para administrar formulaciones orales proporcionadas en la presente para invertir el efecto del silenciamiento del gen, por ejemplo, en pacientes con riesgo de silenciamiento del gen debido a cambios epigenéticos .

En ciertas modalidades, tipos específicos de cánceres o tumores malignos, ya sea primarios o secundarios, que pueden tratarse con los métodos, composiciones y formulaciones proporcionados en la presente, incluyen, por ejemplo, leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer óseo, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña) , cáncer de cerebro, cáncer de la laringe, cáncer de vesícula biliar, páncreas, recto uterino, de próstata, paratiroidea, tiroides, adrenal, tejido neural, de cabeza y cuello, colon, estómago, bronquios, hígado o vejiga, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa de tipo ulcerativo y papilar, melanoma, carcinoma de piel metastática, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de célula veticulum, mieloma, mieloma múltiple, tumor de célula gigante, cálculos biliares, tumor de célula de los islotes, tumor cerebral primario, tumores linfociticos y granulocíticos agudos y crónicos, tumos de la célula del cabello, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feoromocitoma, neuromas mucosas, ganglioneuromas intestinales, tumor del nervio óptico hiperplásico, tumor de hábito marfanoide, tumor de Wilm, seminoma, cáncer de ovarios, tumor de leiomioma, carcinoma de célula escamosa cervical, displasia cervical, y carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma, sarcoma de tejido blando, carcinoide maligno, lesión tópica de la piel, micosis fungoide, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogénica y otra sarcoma, hipercalcemia maligna, tumor de célula renal, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, melanoma maligno, carcinoma epidermoide, otros carcinomas y sarcomas, tumores sólidos reincidentes o refractarios, y tumores sólidos metastásicos avanzados.

Modalidades particulares en la presente permiten utilizar los métodos, composiciones, y formulaciones proporcionados en la presente para tratar proliferación de células anormales debido a, por ejemplo, ataques al tejido corporal durante la cirugía para una variedad de procedimientos quirúrgicos, que incluyen, por ejemplo, cirugía de articulaciones, cirugía intestinal, y cicatrización queloide. Respuestas proliferativas asociadas con trasplante de órganos que pueden tratarse utilizando los métodos, composiciones, y formulaciones proporcionados en la presente incluyen aquellas respuestas proliferativas que contribuyen a rechazos potenciales de órganos o complicaciones asociadas. Específicamente, estas respuestas proliferativas pueden producirse durante un trasplante de corazón, de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña) , de hígado, de riñon, y otros órganos de cuerpo o sistemas orgánicos.

En ciertas modalidades, la cantidad de análogo de citidina en las formulaciones orales proporcionadas en la presente, los métodos de administración de las mismas, o los métodos de tratamiento como se establece en la presente, es una cantidad de dosificación especifica como se proporciona en la presente . 2. Biomarcadores En ciertas modalidades, biomarcadores adecuados pueden utilizarse para determinar o predecir el efecto de los métodos proporcionados en la presente sobre el estado de la enfermedad y para proporcionar guia en cuanto al programa de dosificación. Por ejemplo, modalidades particulares en la presente proporcionan un método para determinar si un paciente diagnosticado con cáncer tiene una mayor probabilidad de obtener un mayor beneficio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina, por ejemplo, al evaluar el estado de metilación del ácido nucléico del paciente. En modalidades particulares, el análogo de citidina es 5-azacitidina . En modalidades particulares, el análogo de citidina es decitabina. En modalidades particulares, el ácido nucléico es ADN o ARN. En modalidades particulares, el mayor beneficio es un beneficio de supervivencia general. En modalidades particulares, el estado de metilación se examina en uno o más genes, por ejemplo, genes asociados con el cáncer particular. Modalidades especificas involucran métodos para determinar si los niveles de metilación del ADN de valor específico influyen la supervivencia general en pacientes con cáncer tratados con un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina o decitabina. Modalidades específicas proporcionan métodos para determinar si los niveles de metilación del promotor de gen influyen en la supervivencia general en pacientes con cáncer .

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un paciente diagnosticado con cáncer tiene una mayor probabilidad de obtener un mayor beneficio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina al evaluar el perfil de expresión del gen en el paciente. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un paciente diagnosticado con cáncer tiene una mayor probabilidad de obtener un mayor beneficio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina al evaluar los marcadores moleculares, incluyendo uno o más marcadores de ciclo celular, marcadores de apoptosis, y marcadores de daño de ADN. En modalidades particulares, el análogo de citidina es 5-azacitidina. En modalidades particulares, el análogo de citidina es decitabina. En modalidades particulares, el mayor beneficio es un beneficio de supervivencia general.

En ciertas modalidades, biomarcadores adecuados pueden utilizarse para determinar o predecir el efecto de las composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina sobre el estado de la enfermedad y para proporcionar guia para el programa de dosificación. Por ejemplo, modalidades particulares en la presente proporcionan un método para determinar si un paciente diagnosticado con un tumor sólido, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, MDS, o AML, tiene una mayor probabilidad de obtener un mayor beneficio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina al evaluar el estado de metilación del ácido nucléico del paciente. En modalidades particulares, el análogo de citidina es azacitidina. En modalidades particulares, el análogo de citidina es decitabina. En modalidades particulares, el ácido nucléico es ADN o ARN. En modalidades particulares, el mayor beneficio es un beneficio de supervivencia general. En modalidades particulares, el estado de metilación se examina en uno o más genes, por ejemplo, genes asociados con el tumor sólido, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, MDS, o AML. Modalidades especificas involucran métodos para determinar si los niveles de metilación del ADN de valor especifico influyen en la supervivencia general en pacientes tratados con azacitidina. Modalidades especificas involucran métodos para determinar si los niveles de metilación del ADN de valor especifico influyen en la supervivencia general en pacientes tratados con decitabina. Modalidades especificas proporcionan métodos para determinar si los niveles de metilación del promotor de gen influyen en la supervivencia general en pacientes.

Por ejemplo, modalidades específicas de la presente proporcionan métodos para evaluar la influencia de la metilación del gen sobre la supervivencia prolongada en pacientes con un tumor sólido (por ejemplo, un tumor sólido reincidente o refractario) . En modalidades particulares, tal evaluación se utiliza para predecir la supervivencia general en pacientes con un tumor sólido, por ejemplo, tras el tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina, como se proporciona en la presente. En modalidades particulares, tal evaluación se utiliza para toma de decisión terapéutica. En modalidades específicas, tal toma de decisión terapéutica incluye planear o ajustar el tratamiento de un paciente, por ejemplo, el régimen de dosificación, la cantidad, y/o duración de la administración del análogo de citidina.

Ciertas modalidades proporcionan métodos para identificar pacientes individuales diagnosticados con un tumor sólido que tienen una mayor probabilidad de obtener un beneficio de supervivencia general del tratamiento de análogo de citidina, utilizando análisis de niveles de metilación, por ejemplo, en genes particulares. En algunas modalidades, menores niveles de metilación de ácido nucléico se asocian con una mayor probabilidad de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento con un análogo de citidina. En algunas modalidades, mayores niveles de metilación de ácido nucléico se asocian con una mayor probabilidad de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento con un análogo de citidina. En algunas modalidades, un patrón particular o firma de metilación de ácido nucléico de múltiples genes se asocian con una mayor probabilidad de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento con un análogo de citidina. En algunas modalidades, la mayor probabilidad de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento es al menos una mayor probabilidad al 5%, al menos una mayor probabilidad al 10%, al menos una mayor probabilidad al 20%, al menos una mayor probabilidad al 30%, al menos una mayor probabilidad al 40%, una mayor probabilidad al 50%, al menos una mayor probabilidad al 60%, al menos una mayor probabilidad al 70%, al menos una mayor probabilidad al 80%, al menos una mayor probabilidad al 90%, al menos una mayor probabilidad al 100%, al menos una mayor probabilidad al 125%, al menos una mayor probabilidad al 150%, al menos una mayor probabilidad al 175%, al menos una mayor probabilidad al 200%, al menos una mayor probabilidad al 250%, al menos una mayor probabilidad al 300%, al menos una mayor probabilidad al 400%, o al menos una mayor probabilidad al 500% de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento, por ejemplo, utilizando una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina como se proporciona en la presente. En modalidades particulares, la mayor probabilidad de obtener una supervivencia general mejorada después del tratamiento es una mayor probabilidad en comparación con la probabilidad promedio de una población de comparación de pacientes particular.

En modalidades particulares, el estado de hipermetilación del ácido nucléico (por ejemplo, ADN o ARN) puede determinarse por cualquier método conocido en la técnica. En ciertas modalidades, el estado de hipermetilación del ADN puede determinarse utilizando los aspirados de médula ósea de pacientes diagnosticados con cáncer, por ejemplo, al utilizar PCR especifica de metilación en tiempo real cuantitativa ("qMSP") . En ciertas modalidades, el análisis de metilación puede involucrar conversión de bisulfito del ADN genómico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el tratamiento de ADN con bisulfito se utiliza para convertir sitios de CpG no metilados en UpG, dejando los sitios de CpG metilados intactos. Véase, por ejemplo, Frommer, M . , et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 1992, 89:1827-31. Kits comercialmente disponibles pueden utilizarse para tal tratamiento con bisulfito. En ciertas modalidades, para facilitar PCR de metilación, se diseñan imprimadores como se conoce en la técnica, por ejemplo, imprimadores externos los cuales amplifican el ADN independientemente del estado de metilación, e imprimadores anidados que se enlazan a las secuencias metiladas o no metiladas dentro de la región amplificada por el primer PCR. Véase, por ejemplo, Li et al, Bioinformatics 2002, 18:1427-31. En ciertas modalidades, se diseñan sondas, por ejemplo, sondas que se enlazan al ADN tratado con bisulfito independientemente del estado de metilación. En ciertas modalidades, la metilación de CpG se detecta, por ejemplo, después de la amplificación de PCR del ADN tratado con bisulfito utilizando imprimadores externos. En ciertas modalidades, el producto amplificado a partir de la reacción de PCR inicial sirve como plantilla para la reacción de PCR anidada utilizando imprimadores específicos de metilación o imprimadores específicos de no metilación. En ciertas modalidades, una curva estándar se establece para determinar el porcentaje de las moléculas metiladas en una muestra particular. Métodos para detectar la metilación del ácido nucléico (por ejemplo, metilación de ARN o ADN) se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Laird, P.W., Nature Rev. Cáncer 2003 , 3 : 253- 66 ; Belinsky, S.A., Nature Rev. Cáncer 2004 , 4 : 1 -11 .

En ciertas modalidades, análisis estadísticos se realizan para evaluar la influencia de los niveles de metilación particular con el beneficio potencial del tratamiento con una composición farmacéutica particular que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la influencia de la metilación sobre la supervivencia general se evalúa, por ejemplo, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox y metodología de Kaplan-Meier (KM) .

En ciertas modalidades, cualquier gen asociado con un tumor sólido particular, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, MDS, o AML puede examinarse para su estado de metilación en un paciente. Genes Particulares asociados con un tumor sólido, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, MDS, o AML, los cuales pueden ser adecuados para su uso en los métodos descritos aqui, pueden conocerse en la técnica.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que probablemente será sensible a un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en la presente; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en donde el sujeto probablemente será sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel de referencia del biomarcador.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto que probablemente será sensible a un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en la presente; (b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en donde el sujeto probablemente será sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera fpor ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto quien es probable sea responsable para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica para un nivel de referencia del biomarcador; en donde es probable que el sujeto sea responsable del tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) cuando se compara con el nivel de referencia del biomarcador .

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para identificar un sujeto quien es probable sea responsable para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y (d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto al nivel del biomarcador en la muestra control; en donde el sujeto es probable que sea responsable del tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) cuando se compara con el nivel del biomarcador en la muestra control.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para predecir la responsabilidad de un sujeto para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica a partir del sujeto, en donde el biomarcador se describe en la presente; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica para un nivel de referencia del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, mayor o menor) se correlaciona con la responsabilidad del sujeto al tratamiento.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para predecir la responsabilidad de un sujeto para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica a partir del sujeto, en donde el biomarcador se describe en la presente; (b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto al nivel del biomarcador en la muestra control; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto y el nivel del biomarcador en la muestra control (por ejemplo, mayor o menor) se correlaciona con la responsabilidad del sujeto al tratamiento .

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para predecir la responsabilidad de un sujeto para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica para un nivel de referencia del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, mayor o menor) se correlaciona con la responsabilidad del sujeto al tratamiento .

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para predecir la responsabilidad de un sujeto para un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra control; y (d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto al nivel del biomarcador en la muestra control; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica a partir del sujeto y el nivel del biomarcador en la muestra control (por ejemplo, mayor o menor) se correlaciona con la responsabilidad del sujeto al tratamiento.

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para monitorear la eficacia de un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; (c) administrar el tratamiento compuesto al sujeto; (d) obtener después de eso una segunda muestra biológica a partir del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en donde el sujeto es responsable del tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) cuando se compara con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del suj eto .

En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para monitorear el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento descrito en la presente, que comprende: (a) obtener una muestra biológica a partir del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en la presente; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra control a partir del sujeto; en donde el cambio en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra control (por ejemplo, alto o bajo) indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. 3. Agentes Terapéuticos Co-Administrados En unas modalidades, los métodos proporcionados en la presente para tratar cáncer comprenden co-administrar un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, con uno o más agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, agentes terapéuticos de cáncer, para producir un efecto terapéutico sinergistico . En una modalidad, el agente terapéutico co-administrado se proporciona en la presente en lo anterior (por ejemplo, uno o más del agente terapéutico adicional descrito en la presente) . En modalidades ejemplares, los agentes terapéuticos co-administrados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes citotóxicos, anti-metabolitos , antifolatos, agentes de intercalación de ADN, agentes de reticulación de ADN, agentes de alquilación de ADN, agentes de escisión de ADN, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de HDAC tales como MGCD0103 (a.k.a. N- (2-aminofenil ) -4- ( ( 4- (piridin-3-yl) pirimidin-2-ilamino) metil ) benzamida) , inhibidores de CDK, inhibidores de JAK, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de HER2, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de HGFR, inhibidores de IGFR, inhibidores de c-Kit, inhibidores de la ruta Ras, inhibidores de PI3K, inhibidores cinasa multi-dirigidos, inhibidores de itiTOR, anti-estrógenos, anti-andrógenos, inhibidores de aromatasa, análogos de somatostatina, moduladores ER, agentes anti-tubulina, alcaloides vinca, taxanos, inhibidores de HSP, antagonistas Smoothened, inhibidores de telomerasa, inhibidores de COX-2, agentes anti-metastásicos, inmunosupresores , biologías tales como anticuerpos, y terapias hormonales. En una modalidad particular, el agente terapéutico co-administrado es talidomida, lenalidomida, o pomalidomida . En una modalidad particular, el agente terapéutico co-administrado es carboplatino . En una modalidad particular, el agente terapéutico co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) . Véase, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 7,758,891, 7,771,751, 7,820,788, 7,923,536, 8,034,375; Publicación de patente de los Estados Unidos No. 2010/0048499; todos de los cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. El agente co- administrado puede dosificarse, por ejemplo, oralmente o por inyecció .

En una modalidad, la ruta de administración del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) es independiente de la ruta de administración de una segunda terapia. En una modalidad, el análogo de citidina se administra oralmente. En otra modalidad, el análogo de citidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. En ciertas modalidades, el análogo de citidina se administra oralmente, y la segunda terapia se administra oralmente, parenteralmente, intraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, sublingualmente, intramuscularmente, rectalmente, transbucalmente, intranasalmente, liposomalmente, via inhalación, vaginalmente, intraocularmente, via local de liberación por catéter o stent, subcutáneamente, intraadiposamente, intraarticularmente, intratecalmente, o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una modalidad, el análogo de citidina y una segunda terapia se administran por el mismo modo de administración, por ejemplo, oralmente, intravenosamente, o subcutáneamente. En otra modalidad, el análogo de citidina se administra por un modo de administración, por ejemplo, oralmente, mientras el segundo agente (por ejemplo, un agente anticáncer) se administra por medio de otro modo de administración, por ejemplo, intravenosa o subcutáneamente. En aún otra modalidad, el análogo de citidina se administra por un modo de administración of administración, por ejemplo, intravenosamente o subcutáneamente, mientras el segundo agente (por ejemplo, un agente anticáncer) se administra por otro modo de administración, por ejemplo, oralmente.

En una modalidad, cada método proporcionado en la presente puede independientemente, comprender además la etapa de administrar un segundo agente terapéutico. En una modalidad, el segundo agente terapéutico es un agente anticáncer. En una modalidad, el agente anticáncer es un antimetabolito, incluyendo, pero no limitado a, 5-fluorouracilo, metotrexato, citarabina, citarabina de alta dosis, y fludarabina. En una modalidad, el agente anticáncer es un agente antimicrotubular, incluyendo, pero no limitado a, alcaloides vinca (por ejemplo, vincrístina y vinblastina) y taxanos (por ejemplo, paclitaxel, por ejemplo, Abraxane®, y docetaxel) . En una modalidad, el agente anticáncer es un agente alquilante, incluyendo, pero no limitado a, ciclofosfamida, melfalana, carmustina, y nitrosoureas (por ejemplo, hidroxiurea y Biscloroetilnitrosurea ) . En una modalidad, el agente anticáncer es un agente de a platino, incluyendo, pero no limitado a, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satrap latin ( JM-216) , y CI-973. En una modalidad, el agente anticáncer es una antraciclina, incluyendo, pero no limitada a, doxrubicina y daunorubicina . En una modalidad, el agente anticáncer es un antibiótico antitumor, incluyendo, pero no limitado a, mitomicina, idarubicina, adriamicina, y daunomicina (también conocidos como daunorubicina) . En una modalidad, el agente anticáncer es un inhibidor de topoisomerasa por ejemplo, etopósido y camptotecinas . En una modalidad, el agente anticáncer seleccionado del grupo consiste de adriamicina, busulfana, citarabina, ciclofosfamida, dexametasona, fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, interferones , oblimersen, derivados de platino derivados, taxol, topotecan, y vincristina .

En una modalidad, otras terapias o agentes anticáncer que pueden utilizarse en combinación con el análogo de citidina incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia por haz de neutrones, radioterapia por haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones , interleucinas , y factor de necrosis de tumor (TNF) ) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquier efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluyendo, pero no limitados a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalana, e ifosfamida) , antimetabolitos (citarabina, citarabina de alta dosis, y metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina, y gemcitabina) , venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, docetaxel, y paclitaxel, por ejemplo, Abraxane®) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecana, y topotecana) , antibióticos (daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, y mitomicina), nitrosoureas (carmustina y lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino y carboplatino) , enzimas (asparaginasa) , y hormonas (tamoxifeno, leuprólido, flutamida, y megestrol) , imatinib, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida . Para terapias de cáncer disponibles adicionales, véase, por ejemplo, http : //www . nci . nih . gov/ ; para una lista de fármacos de oncología aprobados por la FDA, véase, por ejemplo, http : / /www . fda . gov/ , The Merck Manual, 18a Ed. 2006, y PDR: Physician Desk Reference 2010, 64a Ed. 2009; el contenido de cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En una modalidad, sin estar limitado por una teoría particular, el silenciamiento a base de metilación de genes específicos limita los efectos anti-tumor de los agentes citotóxicos. En una modalidad, sin estar limitado por una teoría particular, un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina o decitabina, puede sensibilizar los tumores a los efectos de la quimioterapia (por ejemplo, el efecto de un agente anti-cáncer) . En una modalidad, sin estar limitado por una teoría particular, el efecto epigenético de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina o decitabina, restaura la quimio-sensibilidad de células de cáncer, después que las células de cáncer se ponen en contacto con el análogo de citidina durante un período de tiempo. En ciertas modalidades, sin estar limitado por una teoría particular, un análogo de citidina se administra a un sujeto en necesidad del mismo durante un período sostenido de tiempo (por ejemplo, múltiples dosis o múltiples ciclos de tratamiento) antes que el sujeto se trate con un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente anti-cáncer) para producir un mayor efecto terapéutico sinergístico y/o un efecto de toxicidad reducida. En algunas modalidades, sin estar limitado por una teoría particular, la coadministración de un análogo de citidina y cierto agente anti-cáncer (por ejemplo, un agente citotóxico) a partir del primer día de terapia puede producir una toxicidad incrementada sin agregar efectos anti-tumor. En algunas modalidades, sin estar limitado por una teoría particular, la exposición sostenida de un sujeto a un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina o decitabina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente) antes de la administración de un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente citotóxico) produce un efecto terapéutico sinergistico (por ejemplo, la sensibilización de células de cáncer al agente citotóxico) .

En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 100 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 100 mg/día durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 100 mg/día durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 100 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 150 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 150 mg/día durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 150 mg/dia durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 150 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 200 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 200 mg/día durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 200 mg/día durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 200 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 250 mg/dia durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 250 mg/dia durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 250 mg/dia durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 250 mg/dia durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 300 mg/dia durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 300 mg/dia durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 300 mg/día durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 300 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 350 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 350 mg/día durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 350 mg/día durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 350 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 400 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 400 mg/día durante 14 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo en una dosis de alrededor de 400 mg/día durante 21 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 400 mg/día durante 28 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 450 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 480 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 500 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra oralmente a un sujeto en necesidad del mismo a una dosis de alrededor de 600 mg/día durante 7 días o más antes que un segundo agente terapéutico se administre al sujeto.

En una modalidad, después que se administra el segundo agente terapéutico, la administración del análogo de citidina se continua durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, o más de 28 días; opcionalmente seguido por un período de descanso a partir de la administración del análogo de citidina de alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 21, 28, o más de 28 días.

En una modalidad, el segundo agente terapéutico se administra cíclicamente, después de la primera dosis. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar al sujeto una primera dosis diaria del segundo agente terapéutico; ii) opcionalmente descansar durante un período de al menos un día donde el segundo agente terapéutico no se administre al sujeto; iii) administrar una segunda dosis del segundo agente terapéutico al sujeto; y iv) repetir las etapas ii) a iii) una pluralidad de veces. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/día y alrededor de 2, 000 mg/m2/día . En ciertas modalidades, la primera dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/dia y alrededor de 200 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria se encuentra entre alrededor de 50 mg/m2/dia y alrededor de 200 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria se encuentra entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 1,000 mg/dia. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria se encuentra entre alrededor de 100 mg/dia y alrededor de 1,000 mg/dia. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria es mayor que la segunda dosis diaria. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria es mayor que la primera dosis diaria. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria y la primera dosis diaria son las mismas. En una modalidad, el periodo de descanso es de 1 dia, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 dias, 6 días, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, o 28 días. En una modalidad, el período de descanso es al menos de 2 dias y las etapas ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el período de descanso es al menos de 2 días y las etapas ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el período de descanso es al menos de 3 días y las etapas ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el período de descanso es al menos de 3 días y las etapas ü) a iii) se repiten al menos cinco veces . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 7 días y las etapas ü) a iii ) se repiten al menos tres veces , . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 7 días y las etapas ü) a iii ) se repiten al menos cinco veces . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 14 días y las etapas ü) a iii ) se repiten al menos tres veces , . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 14 días y las etapas ü) a iii) se repiten al menos cinco veces . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 21 dias y las etapas ii) a iii ) se repiten al menos tres veces , . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 21 dias y las etapas ii) a iii) se repiten al menos cinco veces . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 28 dias y las etapas ii) a iii ) se repiten al menos tres veces , . En una modalidad, el periodo de descanso es al menos de 28 dias y las etapas ii) a iii ) se repiten al menos cinco veces.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente durante 7 dias de un ciclo de 28 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente durante 14 dias de un ciclo de 28 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente durante 21 dias de un ciclo de 28 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente durante 7 dias de un ciclo de 21 dias. En una modalidad, 5- azacitidina se administra oralmente durante 14 días de un ciclo de 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente durante 21 dias de un ciclo de 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 50 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 50 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 50 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 50 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 50 mg/dia durante más de 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 100 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 100 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 100 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 100 mg/dia durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 100 mg/día durante más de 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 150 mg/día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día en una cantidad de alrededor de 150 mg/día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 150 mg/día durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día en una cantidad de alrededor de 150 mg/día durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 150 mg/día durante más de 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 200 mg/día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día en una cantidad de alrededor de 200 mg/día. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 200 mg/día durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día en una cantidad de alrededor de 200 mg/día durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 200 mg/día durante más de 21 días.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 250 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al día en una cantidad de alrededor de 250 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al día en una cantidad de alrededor de 250 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 250 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 250 mg/dia durante más de 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 300 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 300 mg/dia. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 300 mg/dia durante 7, 14, o 21 dias. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente dos veces al dia en una cantidad de alrededor de 300 mg/dia durante 7, 14, o 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra oralmente una vez al dia en una cantidad de alrededor de 300 mg/dia durante más de 21 dias. En modalidades particulares, 5-azacitidina se administra continuamente durante 14 dias, seguido con un periodo de descanso de 7 dias.

. Métodos que comprenden Co-administrar Uno o más de los Agentes Terapéuticos Adicionales con Formulaciones Orales Descritas en la Presente Modalidades particulares en la presente proporcionan métodos para tratar enfermedades o trastornos descritos en la presente (por ejemplo, enfermedades o trastornos que implican proliferación de células anormales) , en donde los métodos comprenden co-administrar una formulación oral descrita en la presente, tal como, por ejemplo, una formulación oral que comprende 5-azacitidina u otro análogo de citidina proporcionado en la presente, con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales (tal como, por ejemplo, un agente terapéutico del cáncer) para producir un efecto terapéutico sinergistico . Los agentes terapéuticos co-administrados particulares útiles en los métodos descritos en la presente ase describen a través de la especificación. En modalidades particulares, el agente terapéutico coadministrado es carboplatino . En modalidades particulares, el agente terapéutico co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) . En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional se co-administra en una cantidad, es decir, una cantidad terapéuticamente efectiva. En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional se coadministra en una forma de dosificación se parada a partir de la forma de dosificación con un análogo de citidina con el cual se co-administra . En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional se co-administra en una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación de una sola unidad) junto con el análogo de citidina con el cual se co-administra. En tales casos, el análogo de citidina y el agente terapéutico adicional pueden co-formularse juntos en la misma forma de dosificación utilizando métodos para co-formular los ingredientes farmacéuticos activos, que incluyen los métodos descritos en la presente y métodos conocidos en la técnica.

En modalidades particulares, un análogo de citidina se administra a un sujeto en necesidad del mismo, durante un periodo sostenido de tiempo (por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o más de 7 días) antes que uno o más agentes terapéuticos adicionales se administren al sujeto. En modalidades particulares, se proporcionan en la presente métodos para tratar enfermedades o trastornos descritos en la presente (por ejemplo, enfermedades o trastornos que implican proliferación de células anormales, tal como un tumor sólido reincidente o ref actario), en donde los métodos comprenden: (i) administrar primero un análogo de citidina oralmente a un sujeto en necesidad del mismo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o más de 7 días; y (ii) administrar un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente anti-cáncer proporcionado en la presente, tal como, carboplatino o paclitaxel, por ejemplo, Abraxane®) durante uno o más días. En cierta modalidad, la segunda etapa comprende la administración continua del análogo de citidina oralmente durante uno o más días adicionales (por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o más de 14 días) .

Incorporación mediante Referencia: todas las descripciones (por ejemplo, patentes, publicaciones, y páginas web) referenciadas a través de esta especificación se incorporan en su totalidad para referencia.

VI. EJEMPLOS A. Ejemplo 1 Se condujeron estudios clínicos para evaluar la azacitidina oral como un agente simple y en combinación con Carboplatino o Abraxane® en sujetos con tumores sólidos reincidentes o refractarios.

Un objetivo del estudio es evaluar la seguridad y definir la Dosis Tolerada Máxima (MTD) o la Dosis Administrada Máxima (MAD) de la azacitidina oral corno un agente simple y en combinación con carboplatino (CBDCA) o partículas enlazadas a la proteína paclitaxel (Abraxane® [ABX] ) en sujetos con tumores sólidos reincidentes o refractarios .

Otros objetivos del estudio incluyen: (1) examinar el impacto, si existe, de CBDCA o ABX en la Farmacocinética (PK) de la azacitidina oral; (2) examinar el impacto, si existe, de la azacitidina oral en el PK de CBDCA o ABX; (3) evaluar los efectos de Farmacodinámica (PD) de la azacitidina oral como un agente sencillo y en combinación con CBDCA y ABX en la sangre, plasma y tejido del tumor; y (4) hacer una valoración preliminar de la actividad antitumoral de la azacitidina oral como un agente simple y en combinación con CBDCA y ABX en tipos de tumor específicos.

Los objetivos adicionales del estudio incluyen: determinar si existe alguna relación entre las características moleculares del tumor de los valores de referencia (genéticas o epigenéticas) , efectos PD, y actividad antitumoral.

El estudio fue un estudio de etiqueta abierta, de 3 brazos, multicéntrico, de aumento de dosis de azacitidina oral en combinación con cualquiera de CBDCA (Brazo A) , ABX (Brazo B) , o como un agente simple (Brazo C) en sujetos con tumores sólidos reincidentes o refractarios (Parte 1). Los sujetos se asignan a cada brazo de estudio a discreción del investigador. Se asigna un mínimo de 6 sujetos a cada Brazo de estudio cuando un nivel de dosis (DL) se abre para reclutamiento. Si (1) uno o (0) cero de los (6) seis sujetos en una DL experimentan toxicidad limitante de dosis (DLT) , la dosis de azacitidina oral aumentó en la DL sucesiva. Un número limitado de DL de azacitidina oral se explora para llegar a una dosis de la Parte 2 recomendada (RP2D) azacitidina oral para cada Brazo de estudio. La RP2D puede ser la dosis de MTD, MAD, o una menor, dependiendo de la capacidad de tolerancia, PK, y PD observadas. La Parte 1 se sigue por cohortes de expansión en la RP2D en tipos de tumor específicos (Parte 2). Aproximadamente 60 sujetos se enlistan en la Parte 1, y aproximadamente 100 sujetos se enlistan en la Parte 2. Se evalúan datos de seguridad, eficacia, Farmacocinética, y Farmacodinámica .

En la Parte 1, los Brazos A y B, el Ciclo 1 fue de 28 días de duración. Los ciclos de tratamiento subsiguientes son de 21 días de duración. En el Brazo C, todos los Ciclos son de 21 días de duración.

Diseño de Parte 1: Los los sujetos pueden continuar recibiendo tratamiento si no tienen toxicidad inaceptable y si no existe evidencia clínica o radiográfica de progreso de la enfermedad o el investigador estima que el sujeto obtiene un beneficio potencial. Si se suspende la combinación del tratamiento, por toxicidad inaceptable que se cree se relaciona con CBDCA en el Brazo A o ABX en el Brazo B, los los sujetos pueden continuar tomando el agente simple de azacitidina oral en su DL asignado una vez que la toxicidad se resuelve al menos a grado 1. Los sujetos en el Brazo C reciben el agente simple de azacitidina oral en todos los Ciclos hasta aproximadamente 1 año del comienzo de la terapia o hasta que experimentan toxicidad inaceptable o enfermedad progresiva, según se valore por el investigador, lo que pase primero. El aumento de la dosis de azacitidina oral continua independientemente en cada Brazo hasta que RP2D de azacitidina oral como un agente simple y en combinación con CBDCA y ABX se define. El RP2D puede ser diferente para cada Brazo de estudio.

Diseño de Parte 2: Los cohortes de expansión de hasta 20 sujetos para cada uno de los diversos tipos de tumor especifico se enlistan en el RP2D para cada Brazo. Además para la exploración adicional de la actividad de seguridad y PD de azacitidina oral sola y en combinación con CBDCA o ABX en tipos de tumor específicos, esta parte del estudio se diseña para hacer una valoración inicial de la actividad antitumoral y su asociación potencial con los biomarcadores de predicción candidatos. Las biopsias de tumor se realizan en la Parte 2.

Población de estudio: Hombres y mujeres, de 18 años o mayores, con confirmación histológica o citológica de tumores sólidos inextirpables, que incluyen aquellos que han progresado en (o no han sido capaces de tolerar) la terapia anti-cáncer estándar, o para quienes no existe otra terapia efectiva conocida, o para aquellos que han declinado la terapia estándar.

Duración del Estudio; La duración de la Parte 1 del estudio desde que el primer sujeto seleccionado hasta la última visita del último sujeto es de aproximadamente 1 año. La Parte 2 del estudio dura aproximadamente 18 meses haciendo la duración del estudio de aproximadamente 2.5 años.

Tratamientos de Estudio: Parte 1: Los sujetos reciben azacitidina oral como un agente simple durante los primeros 7 días de estudio. Iniciando en el Día 8, Ciclo 1, los sujetos en los Brazos A y B inician la combinación de tratamiento con CBDCA o ABX, respectivamente. Los los sujetos pueden continuar recibiendo su combinación asignada hasta que experimentan un progreso en la enfermedad o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. Los sujetos en el Brazo C reciben un agente simple de azacitidina oral en todos los Ciclos hasta que experimentan un progreso en la enfermedad o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis de azacitidina oral en cada Brazo aumenta (o reduce) basado en la tolerancia con una dosis fija de CBDCA o ABX en el primer ciclo de 28 días, o como un agente simple en el primer ciclo de 21 días, hasta que se define.

Todos los Brazos de estudio inician en el nivel de Dosis 1 (DL1). Si DL1 se declara tolerable, se abre para reclutamiento el Nivel de Dosis 2 (DL2). Si DL2 se declara tolerable, esta dosis y programa se exploran en la Parte 2 del estudio. Si DL2 excede la dosis máxima tolerada (MTD) , DL1 se explora en la Parte 2. Si DL1 excede MTD, se abre para reclutamiento el Nivel de Dosis-1 (DL-1) .

Para los Brazos A y B, si DL-1 se declara tolerable, se abre para reclutamiento el Nivel de Dosis-2 (DL-2) . Si DL-2 se declara tolerable, esta dosis y programa se exploran en la Parte 2. Si DL-2 excede MTD, DL-1 se explora en la Parte 2. Si DL-1 excede MTD, se detiene el reclutamiento para ese Brazo (Figura 4).

Para el Brazo C, si DL-1 se declara tolerable, esta dosis y programa se exploran en la Parte 2. Si DL-1 excede MTD, DL-2 se abre para reclutamiento. Si DL-2 se declara tolerable, esta dosis y programa se exploran en la Parte 2. Si DL-2 excede MTD, se detiene el reclutamiento en el Brazo C (Figura 5) .

En ciertas modalidades, los sujetos reciben una dosis de un anti-emético profiláctico, por ejemplo, un antagonista 5-HT3, antes de cada dosis de azacitidina oral.

Parte 2: Los sujetos en la Parte 2 del estudio reciben azacitidina oral sola (Brazo C) o en combinación con CBDCA (Brazo A) o ABX (Brazo B) de acuerdo con la RP2D establecida para cada Brazo en la Parte 1. Todos los Ciclos de tratamiento en la Parte 2 son de 21 días de duración. Cada tipo de tumor especifico en la Parte 2 recibe tratamiento de acuerdo con uno de los tres Brazos. Alrededor de 14 a 20 pacientes se enlistan por tipo de tumor.

Asignación de Sujetos a los Brazos de Estudio: En el momento del reclutamiento en la Parte 1, los sujetos guienes cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión se asignan a cualquiera del Brazo A (azacitidina oral con CBDCA) , Brazo B (azacitidina oral con Abraxane®) , o Brazo C (agente simple de azacitidina oral) . La asignación de lo sujetos a cada uno de estos Brazos de estudio es a discreción del investigador, basado en la adecuación del régimen para el sujeto y la disponibilidad de espacios de reclutamiento abiertos. El DL para los Brazos A, B, y C se muestra en la Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3, respectivamente.

Esquema 1: Diseños de Estudio Generales Esquema 1 : Diseños de Estudio Generales Parte 2 Aza + Carboplatin (n * 14 Y (rí = 14 Aza + Abraxane (fl = 14 ß (n = 14 Agente Sencillo Aza Z = 14— 20) Tabla 1 : Niveles de Dosis de Azacitidina Oral y Carboplatino (CBDCA) para el Brazo A Tabla 2 : Niveles de Dosis de Azacitidina Oral y Abraxane® (ABX) para el Brazo B Tabla 3 : Niveles de Dosis de Azacitidina Oral para el Brazo C Valoraciones de Eficacia: Los sujetos se evalúan por la respuesta del tumor después del Ciclo 2 y cada tercer Ciclo en lo sucesivo. Las variables de eficacia principales son la respuesta del tumor al final del tratamiento, y la proporción de sujetos vivos y libres de progreso (sobrevivientes sin progreso; PFS) al final del Ciclo 6. La respuesta del tumor se basa en criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 para estados de la enfermedad que requieren al menos una lesión objetivo medible en valores de referencia para elegibilidad de estudio. Los índices de sobrevivencia sin progreso se calculan utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier. La duración de respuesta se reporta en sujetos que tienen una respuesta completa o parcial. Se proporcionan intervalos de confianza de noventa por ciento (90% CI) del índice de respuesta al final del tratamiento, y el índice de PFS al momento de cada valoración de respuesta programada (es decir, Ciclos 2, 4, 6, etc.) por tipo de tumor. Otros criterios de valoración que se exploran incluyen progreso de tumor con tiempo y sobrevivencia general .

La influencia de características de enfermedad principales e indicaciones de pronóstico se consideran en relación con la eficacia, con atención especial dada a los sujetos en el Brazo A quienes fueron previamente tratados con un platino y a sujetos en el Brazo B quienes fueron previamente tratados con un taxano. Se dan detalles completos en el Plan de Análisis Estadístico (SAP) .

Valoraciones de Seguridad: Las valoraciones de seguridad incluyen eventos adversos (AE) , exámenes físicos (PE), (incluyendo altura y peso corporal); signos vitales (incluyendo presión sanguínea [BP] sistólica/distólica, frecuencia de pulso, frecuencia respiratoria, y temperatura oral) ; estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) ; electrocardiograma de 12 picos (ECG [incluyendo ritmo, frecuencia cardiaca, intervalos de PR, QRS, y QT] ) ; conteo sanguíneo completo (CBC) (incluyendo hemoglobina, hematocrito, conteo de glóbulos rojos con índices [volumen corpuscular medio { CV} , hemoglobina corpuscular media {MCH}, y concentración de hemoglobina corpuscular media {MCHC}, conteo de glóbulos blancos [WBC] con diferencial absoluto [neutrofilos, linfocitos, monocitos, eosinofilos, y basofilos] , y conteo de plaquetas); coagulación (relación normalizada internacional [INR], tiempo de protrombina [PT] , y tiempo de tromboplastina parcial [PTT]); química de suero (sin ayuno) (incluyendo albúmina, fosfatasa alcalina, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre [BUN] , calcio, cloruro, creatinina, glucosa, deshidrogenasa láctica [LDH] , fósforo, potasio, aminotransferasa de aspartato [AST] , aminotransferasa de alanina [ALT], sodio, bilirrubina total, proteína total, y ácido úrico); selección de la prueba de embarazo en suero requerida para todas las mujeres en edad fértil (FCBP) antes de la dosificación en el Día 1 Ciclo 1 (el resultado de prueba debe obtenerse y leerse ants de la dosificación en el Día 1); biopsia tumoral (opcional); y valoración tumoral.

Criterios de Valoración de Estudio: La naturaleza, incidencia y severidad de los AE se evalúan utilizando los estándares de los Criterios de Terminología Común del Instituto de Cáncer Nacional para Eventos Adversos (NCI CTCAE) , Versión 4.0. Para la azacitidina oral, CBDCA, y ABX (administrados solo y en combinación) , se evalúan los siguientes parámetros PK de plasma: (1) concentración observada máxima en plasma (Cmax) ; (2) área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) ; (3) tiempo para concentración máxima (tmax) ; (4) vida media terminal (ti/2) ; (5) espacio corporal total aparente (CL/F) ; y (6) volumen aparente de distribución (Vz/F) . Para evaluar los efectos de PD de azacitidina oral en sangre, plasma, y tejido tumoral, los siguientes criterios de valoración se recolectaron: (1) cambio de valores de referencia (predosis Día 1 Ciclo 1) en metilación de ADN (ensayos globales y del gen especifico) en sangre entera y tejido tumoral (como se encuentra disponible en la Parte 1); (2) reducción de los valores de referencia (predosis Día 1 Ciclo 1) en los niveles de proteina de DNMTl en tejido tumoral (como se encuentra disponible en la Parte 1). Los criterios de valoración de actividad antitumoral que utilizan criterios de respuesta específicos de tumor para cada tipo de tumor incluyen: (1) tasa de respuesta y duración de respuesta; y (2) sobrevivencia libre de progresión (PFS) . Las características moleculares de la sangre y el tumor, que incluyen, pero no se limitan a, metilación de ADN/ARN, secuencia de gen y expresión de ARNm/ARNmi, puede evaluarse en los valores de referencia y posteriores a la terapia para el examen en relación con las respuestas tumorales.

Parte 1/Brazo A: Los sujetos en el Brazo A reciben su primera dosis de azacitidina oral en su DL asignado en la clínica en el Día 1 Ciclo 1 junto con PK (predosis a través de 8 horas posteriores a la dosis de azacitidina oral) y la muestra sanguínea de PD en predosis (obligatoria) y de tumor (opcional). En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado. Los sujetos regresaron a la clínica para la dosificación de CBDCA en el Día 8 junto con muestra de PD de predosis (sanguínea) . Se administró CBDCA en AUC = 4 utilizando el cálculo del índice de Filtración Glomerular (GFR) a partir del cálculo de la fórmula de Modificación de Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) siguiente como una infusión i.v. durante 1 hora.

Ecuación en la Modificación de Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) para GFR: Esta calculadora de ecuación de estudio de MDRD trazable con IDMS es para su uso con Ser reportado en mg/dL: GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 x (Ser)1-154 x (Edad)"0-203 x (0.742 si es mujer) x (1.212 si es afroamericana) (unidades convencionales ) La ecuación no requiere el peso debido a que los resultados se reportan normalizados a un área de superficie corporal (BSA) de 1.73 m2, la cual es un área de superficie de adulto promedio aceptada.

Dosis de CBDCA (mg) = 4 (GFR + 25) Una calculadora en línea puede encontrarse en el siguiente enlace: http : //www . nkdep . nih . gov/professionals/gfr_calculat ors/idms con. htm En algunas modalidades, la no se administró azacitidina oral en el Día 8 de modo que el perfil de PK de CBDCA solo puede establecerse. En el Día 9, los sujetos regresaron a la clínica para muestra de PK de CBDCA aproximadamente 24 horas después del final de la infusión inicial y antes de la administración de azacitidina oral. En el Día 9, los sujetos recibieron su dosis de azacitidina oral en su DL asignado en la clínica. En los Días 10 a 14, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral. Los sujetos regresaron a la clínica en el Día 15 Ciclo 1 para muestra de PD en sangre (obligatoria) y biopsia tumoral (opcional) . En los Días 15 a 21 no se administró ningún medicamento de estudio (excepto para los sujetos en DL-2, quienes se auto-administraron diariamente azacitidina oral) . En el Día 22, los sujetos regresaron a la clínica para administración de azacitidina oral con recolección de sangre de predosis (obligatoria) para análisis de PD. En los Días 23 a 28 del Ciclo 1, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado (Figura 1) .

Los sujetos quienes completaron el Ciclo 1 cumplieron los siguiente criterios hematológicos al comienzo de cada Ciclo subsecuente: (1) ANC > 1.5 x 109L; y (2) Plaquetas > 75 x 109/L.

Si los criterios hematológicos no se cumplen, el inicio del Ciclo 2 puede retardarse hasta por 7 días para permitir que los conteos se recuperen. Si la recuperación no ha ocurrido después de 7 días, esto se considera un DLT .

En el Ciclo 2, los sujetos del Brazo A reciben azacitidina oral en la clínica en el Día 1 seguido por CBDCA AUC = 4 como una infusión i.v. durante 1 hora, junto con PK (predosis a través de 8 horas seguido del final de la infusión de CBDCA) . En el Día 2, los sujetos regresaron a la clínica para muestras de PK aproximadamente 24 horas seguido del final de la infusión de CBDCA. En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado. En los Días 8 a 14 del Ciclo 2, no se administró ningún medicamento de estudio (excepto para sujetos en DL-2 quienes se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado) . En los Días 15 a 21, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado.

En los Ciclos 3 y posteriores, los sujetos del Brazo A recibieron azacitidina oral en su DL asignado en la clínica en el Día 1 seguido por CBDCA AUC = 4 como una infusión i.v. durante 1 hora. En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado. En los Días 8 a 14, no se administró ningún medicamento de estudio (excepto para los sujetos en DL-2 quienes se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado) . En los Días 15 a 21, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. Los los sujetos pueden continuar para recibir su tratamiento de combinación asignado si no tienen toxicidad inaceptable y si no existe evidencia clínica o radiográfica de avance de enfermedad o derivan un beneficio potencial como se asigna por el investigador. Si el tratamiento de combinación se suspende por toxicidad inaceptable que se cree se relaciona con CBDCA, los los sujetos pueden continuar tomando sólo el agente azacitidina oral como su DL asignado una vez que se resuelve la toxicidad.

Parte 1/Brazo B: Los sujetos en el Brazo B reciben su primera dosis de azacitidina oral en su DL asignado en la clínica en el Día 1 Ciclo 1 junto con PK (predosis a través de 8 horas posteriores a la dosis de azacitidina oral) y la muestra de sangre PD. La biopsia tumoral (opcional) se obtiene antes de la primera dosis de azacitidina oral en el Día 1. En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado. Los sujetos regresaron a la clínica en el Día 8 por azacitidina oral seguida por ABX 100 mg/m2 i.v., junto con PK (predosis a través de aproximadamente 8 horas posteriores al final de la infusión de ABX) y muestra de sangre de PD de predosis. Los sujetos regresaron a la clínica en los Días 9, 10 y 11 para muestras de PK de ABX aproximadamente 24 , 48 y 72 horas del final de la infusión de ABX. En los Días 9 a 14, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. En el Día 15 Ciclo 1, los sujetos se reportaron a la clínica para muestra de PD en sangre (obligatoria) y biopsia tumoral (opcional). Abraxane® 100 mg/m2 i.v se administran en el Día 15 Ciclo 1 seguido por muestras de PK (predosis a través de aproximadamente 8 horas después del final de la infusión de ABX) . Los sujetos regresaron a la clínica en los Días 16, 17, y 18 para muestras de PK de ABX aproximadamente 24, 48 y 72 horas del final de la infusión de ABX. En los Días 15 a 21, no se administró azacitidina oral (excepto para sujetos asignados a DL-2 quienes se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado en los Días 19 a 21) . En algunas modalidades, no se administró azacitidina oral en los Días 15 a 18 del Ciclo 1 para sujetos en DL-2 de modo que el perfil de PK de ABX solo puede establecerse. En el Día 22, los sujetos regresaron a la clínica por azacitidina oral seguida por ABX 100 mg/m2 i.v. en la clínica después de obtener muestras de PD en sangre de predosis (obligatoria) . En los Días 23 a 28, los sujetos se auto-administraron diariamente azacitidina oral de acuerdo con su DL asignado (Figura 2).

Los sujetos quienes completaron el Ciclo 1 cumplieron los siguientes criterios hematológicos al comienzo de cada Ciclo subsecuente: (1) Conteo Neutrófilo Absoluto (ANC) > 1.5 x 109/L; y (2) Plaquetas > 75 x 109/L.

Si los criterios hematológicos no se cumplen, el inicio del Ciclo 2 puede retardarse hasta por 7 días para permitir que el conteo hematológico se recupere. Si la recuperación no se ha producido después de 7 días, esto se considera un DLT .

En el Ciclo 2, los sujetos del Brazo B reciben azacitidina oral seguida por ABX 100 mg/m2 i.v en el Dia 1. En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. Los sujetos regresaron a la clínica en el Día 8 por ABX 100 mg/m2 i.v. En algunas modalidades, no se administró azacitidina oral en los Días 8 a 14 (excepto para sujetos en DL-2 quienes se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado) . La azacitidina oral seguida por ABX 100 mg/m2 i.v. se administra en el Día 15. En los Días 16 a 21, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. Los sujetos quienes completaron el Ciclo 2 sin toxicidad inaceptable y sin evidencia objetiva de avance de enfermedad de acuerdo con una valoración tumoral pueden proceder al Ciclo 3.

En el Ciclo 3 y posterior, los sujetos del Brazo B reciben azacitidina oral en su DL asignado en la clínica en el Día 1, seguida por ABX 100 mg/m2 i.v. En los Días 2 a 7, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. Los sujetos regresaron a la clínica en el Día 8 por ABX 100 mg/m2 i.v. En algunas modalidades, no se administró azacitidina oral en los Días 8 a 14 (excepto para sujetos en DL-2 quienes se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado). La azacitidina oral seguida por ABX 100 mg/m2 i.v. se administra en el Día 15 en la clínica. En los Días 16 a 21, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado. Los sujetos pueden continuar para recibir su tratamiento de combinación asignado si no tuvieron toxicidad inaceptable y si no existe evidencia clínica o radiográfica de avance de enfermedad. Si se suspende el tratamiento de combinación por toxicidad inaceptable que se cree se relaciona con ABX, los sujetos pueden continuar tomando sólo un agente de azacitidina oral en su DL asignado una vez que se resuelve la toxicidad.

Parte 1/Brazo C: Los sujetos en el Brazo C reciben su primera dosis de azacitidina oral en su DL asignado en la clínica en el Día 1 Ciclo 1. La recolección tu oral de predosis (opcional) acompaña la azacitidina oral en los Días 1 y 15 del Ciclo 1. La recolección de sangre de PD de predosis (obligatoria) acompaña la dosificación de azacitidina oral en los Días 1, 8 y 15 del Ciclo 1 y el Día 1 Ciclo 2. En los Días 2 a 7, 9 a 14 y 16 a 21 de cada Ciclo, los sujetos se auto-administraron azacitidina oral en su DL asignado; los sujetos en DL-1 y DL-2 sólo se auto-administraron azacitidina oral los Días 2 a 7 y 9 a 14 (Figura 3) .

En el Ciclo 2 y siguientes, los sujetos del Brazo C se auto-administraron azacitidina oral en los Días 2 a 21; los sujetos en DL-1 y DL-2 sólo se auto-administraron azacitidina oral en los Días 2 a 14. Los sujetos quienes completaron el Ciclo 2 sin toxicidad inaceptable y sin evidencia objetiva de avance de enfermedad en una valoración tumoral pueden proceder al Ciclo 3. Los sujetos pueden continuar para recibir azacitidina oral en su DL asignado siempre y cuando no tengan toxicidad inaceptable y sin evidencia clínica o radiográfica de avance de enfermedad.

Definiciones de DLT; Cualquier toxicidad no hematológica de NCI CTCAE v 4.0 Grado = 3 que se cree que se relaciona con la azacitidina oral o a la combinación de azacitidina oral con CBDCA o ABX con las siguientes excepciones: (1) Emesis Grado 3 que responde a terapia antiemética óptima dentro de 72 horas; (2) Grado 3 diarrea que responde a administración médica óptima dentro de 72 horas; (3) Alopecia de cualquier grado; (4) Fatiga Grado 3 en un sujeto quien tubo fatiga Grado 2 en la entrada del estudio y que se recuperó hasta el grado de los valores de referencia grado o menos dentro de 72 horas; y (5) anormalidades de laboratorio Grado 3 ó 4 que no se acompañan por signos o síntomas clínicos y no se cree por el investigador que es medicamento significativo.

Las siguientes toxicidades hematológicas se consideran DLT: (1) Grado 4 neutropenia de duración > 7 días 0 acompañada de fiebre; (2) Grado 3 trombocitopenia con sangrado clínicamente significativo; y (3) Si no se cumplen los criterios hematológicos para iniciar el Ciclo 2 dentro de 7 días del Ciclo 1 Día 28.

Definición de Sujetos evaluados con DLT: Para ser evaluables para DLT con el propósito de decisiones de aumento de dosis, un sujeto debe cumplir una de las siguientes condiciones: (1) Experimentar un DLT durante el Ciclo 1; o (2) no recibir el tratamiento del Ciclo 2 Día 1 debido solamente a que no cumplió el criterio hematológico dentro de los 7 días del Ciclo 1 Día 28 (para los sujetos del Brazo C, Ciclo 1 Día 21); o (3) dosificación completada para el Ciclo 1 Día 28 (para los Sujetos del Brazo C, Ciclo 1 Día 21 ) sin DLT y (i) no perder más de 4 dosis total prevista de azacitidina por vía oral dentro del Ciclo 1; (ii) Sujetos del Brazo A: dosis programada recibida de CBDCA durante el Ciclo 1; y (iii) Sujetos del Brazo B: todas las dosis programadas recibidas de ABX durante el Ciclo 1.

Sujetos que no cumplen ninguno de los criterios para evaluarse por DLT (por ejemplo, quienes se retiran del estudio antes de la finalización del Ciclo 1 por razones distintas de DLT) se sustituyen de modo que las decisiones de aumento de la dosis pueden basarse en un mínimo de 6 Sujetos-evaluables con DLT.

Parte 2: Una vez que RP2D y el programa han sido determinados por la azacitidina oral como un agente sencillo y en combinación con CBDCA y/o ABX en la Parte 1, el reclutamiento de la Parte 2 del estudio comienza. Uno de los objetivos de la Parte 2 es definir más la seguridad, PK, y PD de combinaciones de azacitidina orales con CBDCA y/o ABX y como un agente sencillo en sujetos con tipos de tumores particulares y para explorar candidatos biomarcadores predictivos de la actividad antitumoral. Hasta 2 tipos de tumores se examinad para cada Brazo del Estudio. La selección definitiva de tipos de tumores evaluados en la Parte 2 se determinó por cualquier señal antitumoral observada en la Parte 1. Para cada tipo de tumor, de reclutamiento continuo en una forma de 2 etapas. Para cada Brazo, si al menos 2 respuestas objetivas se ven por el Ciclo 6 en los primeros 14 sujetos, un adicional de 6 sujetos se reclutan para un total de 20 sujetos. Si ninguno de los primeros 14 sujetos tiene una respuesta objetiva, ningún otro sujeto es reclutado.

Biomarcadores PD y predictivos: Un objetivo de este estudio es identificar una dosis y programa de azacitidina oral que no es solo seguro, sino que muestra la actividad farmacológica. Cambios de metilación en las células sanguíneas nucleadas pueden proporcionar confirmación de que una dosis es farmacológicamente activa y puede ayudar a distinguir cual dosis y programa muestra la actividad farmacológica más convincente.

Los biomarcadores predictivos pueden permitir identificación prospectiva de pacientes quienes son probables para beneficiarse clínicamente de la combinación de la azacitidina oral como un agente sencillo o combinado con CBDCA o ABX. Los biomarcadores PD y predictivos analizados en este estudio (por ejemplo, Parte 1 o Parte 2 del estudio) se muestran en la Tabla 4: Tabla 4: Estudios de Biomarcadores PD y Predictivos a Cambio del pre-tratamiento al Ciclo 1 Día 7 b Perfil básico y cambio del pre-tratamiento al Ciclo 1 Día 7 Formas de Dosificación y Tratamientos de Estudio: Se proporcionó la azacitidina oral como tabletas de 100 mg para administración oral, por ejemplo, suministrada por Celgene Corporation. Véase, por ejemplo, Publicación de patente de los Estados Unidos No. 2009/0286752 (Solicitud No. 12/466,213), la cual se incorpora en la presente en su totalidad .

Abraxane® se proporciona en frascos de un solo uso, por ejemplo, suministrados por Celgene Corporation. Cada frasco de un solo uso de 50 mL contiene 100 mg de paclitaxel y albúmina humana (HA) como estabilizador. El ABX no reconstituido se almacena a temperatura ambiente controlada (25°C o 77°F; excursiones permitidas a 15-30°C) . El ABX reconstituido se refrigera de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) y se utiliza dentro de las 8 horas. Ambas formas se almacenan en un área libre de condiciones ambientales extremas.

CBCDA puede obtenerse como un producto comercialmente disponible a través de una farmacia de hospital o distribuidor autorizado.

Cada dosis de azacitidina oral se toma con 8 onzas (240 mL) de agua a temperatura ambiente. La azacitidina oral puede tomarse con el estómago vacio o con los alimentos. Si la dosis se toma por la mañana, los sujetos pueden consumir su desayuno habitual antes o después de la administración.

No se permite el ajuste de la dosis de azacitidina oral durante el Ciclo 1. La azacitidina oral puede mantenerse hasta por 7 días entre el final del Ciclo 1 y el inicio del Ciclo 2 (para permitir criterios hematológicos ) para comenzar en el Ciclo 2. Para Sujetos quienes experimentan toxicidad inaceptable después del inicio del Ciclo 2, la azacitidina oral puede mantenerse hasta por 7 días o hasta que la toxicidad se recupere a grado 1 o menos. Si la recuperación no ha ocurrido después de 7 días, la dosificación se descontinua permanentemente. Los sujetos que se recuperan en el periodo de 7 día pueden reanudar la dosificación a una dosis reducida en el día del Ciclo planeado (es decir, no se establecen las dosis olvidadas). Para el primer episodio toxicidad inaceptable en el Ciclo 2 o un Ciclo después, si el sujeto se recupera dentro de los 7 días de cese de la dosificación con la azacitidina oral y previamente había estado recibiendo 300 mg de azacitidina oral, el sujeto puede reanudar la dosificación a una dosis de 200 mg . Si el sujeto previamente había estado recibiendo 200 mg de azacitidina oral, el sujeto puede reanudar a una dosis de 100 mg. Los sujetos que experimentan toxicidad inaceptable después del Ciclo 2 a una dosis de 100 mg pueden reanudar la dosificación a la misma dosis si se recuperan dentro de los 7 días del cese de la dosificación.

Para el segundo episodio de la toxicidad inaceptable después del Ciclo 2, si el sujeto se recupera dentro de los 7 días de cese de la dosificación y previamente habían estado recibiendo 200 mg de azacitidina oral, el sujeto puede reanudar la dosificación a una dosis de 100 mg. Para sujetos en dosis reducidas de azacitidina oral, la dosis puede ser re-escalada (una sola dosis a la vez) a su DL originalmente asignado, proporcionado a aquellos que no han experimentado toxicidad inaceptable en 2 Ciclos consecutivos.

Si, antes del segundo episodio de la toxicidad inaceptable, el sujeto había estado recibiendo 100 mg de azacitidina oral, la dosificación se descontinua permanentemente. Cualquier sujeto que experimenta un tercer episodio de la toxicidad inaceptable en una dosis reducida de azacitidina oral, descontinúa la dosificación permanentemente. No se permite ninguna escalación de dosis intra-sujeto más allá de la dosis originalmente prescrita.

Para los fines del ajuste de la dosis, la toxicidad inaceptable se define como cualquier AE que se considere por el investigador estar relacionada con la azacitidina oral y/o para la combinación de azacitidina oral con CBDCA o ABX y que plantea un riesgo médico o malestar sustancial al sujeto que incluye pero no limita a la toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 ó 4. Si la toxicidad inaceptable se cree por el investigador que será más probable que se asocie con el agente de la columna base (por ejemplo, neuropatía con ABX) , el sujeto puede continuar en el agente sencillo de azacitidina oral.

Administración de Azacitidina Oral: Se recomienda a los sujetos no consumir ninguna toronja/jugo de toronja durante el estudio, a partir de 3 días antes del Ciclo 1 Día 1. Los sujetos beben 240 mL (8 onzas) de agua a temperatura ambiente con cada dosis. La azacitidina oral puede tomarse con el estómago vacio o con los alimentos. Si la dosis se toma por la mañana, los sujetos pueden consumir su desayuno habitual antes o después de la administración. La comida del desayuno no debe exceder de 600 calorías; sin embargo, el número real de calorías no necesita ser medido o grabado. Si una comida aparte del desayuno se consume, una comida ligera (no más del 25% de calorías diarias habituales del sujeto) se puede comer antes o después de la dosis de administración.

En los días cuando los sujetos no están en la clínica, los sujetos toman azacitidina oral en casa. A los sujetos se les da suficiente cantidad de azacitidina oral para los días de dosificación en casa. A los sujetos se les instruye para inspeccionar cada tableta azacitidina oral y únicamente toman tabletas que son totalmente intactas. A los sujetos se les instruye para devolver cualquier tableta encontrada no intacta. A los sujetos se les instruye para registrar la fecha y hora de la administración de la azacitidina oral en una Tarjeta de Diario. En los días cuando la azacitidina oral se toma en casa o en los días cuando las muestras de PK no se recogen durante la visita a la clínica, se alienta el los sujetos de ingerir la azacitidina oral con el estómago vacío o con los alimentos, con 240 mL (8 onzas) de agua a temperatura ambiente.

Resultados de Estudio: En una modalidad, en la Parte 1, el Brazo A del Estudio, 5-azacitidina se dosificó del Día 1 al Día 14 y CBDCA se dosificó en el Dia 8 a las AUC 4, en un ciclo de 21 días. Se analizaron la seguridad y PD. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 200 mg del Dia 1 al Dia 14 y CBDCA a una dosis de AUC 4 en el Dia 8, en un ciclo de 21 dias, para tratar cánceres, tal como, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, CRC (cáncer colorrectal) , melanoma, cáncer de ovario o cáncer cervical. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 300 mg del Dia 1 al Dia 14 y CBDCA a una dosis de AUC 4 en el Dia 8, en un ciclo de 21 dias, para tratar cánceres, tal como, mesotelioma, cáncer endometrial, cáncer de células de Merkel, melanoma, condrosarcoma, NSCLC, o FINSCC (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) .

En Una Modalidad, en la Parte 1, el Brazo B del estudio, 5-azacitidina se dosificó del Dia 1 al Dia 14 y ABX se dosificó en los Dias 8 y 15 a 100 mg/m2, en un ciclo de 21 dias. Se analizaron la seguridad y PD. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 200 mg del Dia 1 al Dia 14 y ABX en una dosis de 100 mg/m2 en los Días 8 y semanalmente a partir de entonces, en un ciclo de 21 días, para tratar cánceres, tal como, cáncer endometrial, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, o cáncer de mama. Se observaron respuestas parciales en el cáncer endometrial y cáncer pancreático (por ejemplo, cáncer metastásico del páncreas). Por ejemplo, en un paciente con cáncer metastásico del páncreas, después del Ciclo 2, el nivel CA19-9 se redujo de 1867 a 15, y se observó una respuesta parcial durante siete meses o más. Un paciente con cáncer endometrial 8 meses avanzado en el estudio después de 5 ciclos de Carbo/Taxol, con ninguna evidencia de enfermedad en el sitio primario. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 200 mg del Día 1 al Día 14 y ABX en una dosis de 100 mg/m2 en los Días 8 y 15, en un ciclo de 21 días, para tratar cánceres, tal como, cáncer pancreático, cáncer colangio, HNSCC, CRC, o cáncer de ovario. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 300 mg del Dia 1 al Dia 14 y ABX a una dosis de 100 mg/m2 en los Días 8 y 15, en un ciclo de 21 días, para tratar cánceres, tal como, cáncer colangio, cáncer pancreático, o cáncer cervical. Se observaron respuestas parciales en el cáncer cervical .

En una modalidad, en la Parte 1, el Brazo C del estudio, 5-azacitidina se dosificó del Dia 1 al Dia 21, en un ciclo de 21 días (continuos) . Se analizaron la seguridad y PD. En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 200 mg del Dia 1 al Dia 21, en un ciclo de 21 días, para tratar cánceres, tal como, CRC, cáncer de cabeza y cuello, o GIST (tumor del estroma gastrointestinal) . En una modalidad, ciertos pacientes fueron dosificados con 5-azacitidina en una dosis de 300 mg del Día 1 al Día 21, en un ciclo de 21 días, para tratar cánceres, tal como, cáncer CRC, NSCLC, o NP (nasofaríngeo) . Se observaron respuestas parciales en el cáncer nasofaríngeo.

Eficacia clínica adicional observada en la Parte 1 del estudio se resumen a continuación: En una modalidad, en la Parte 2, el Brazo A del Estudio, 5-azacitidina se dosificó oralmente, por ejemplo, a 300 mg (en los Días 1 a 14 de un ciclo de 21 días), y CBDCA se dosificó, por ejemplo, en el AUC 4, para tratar pacientes con tumor sólido, tal como reincidente y cáncer de vejiga refractario (por ejemplo, carcinoma de vejiga, o neoplasias uroteliales) o reincidente y cáncer de ovario refractario (por ejemplo, carcinoma epitelial de ovario) . Muestras de tejido se analizaron para evaluar la actividad y eficacia.

En una modalidad, en la Parte 2, el Brazo B del Estudio, 5-azacitidina se dosificó oralmente, por ejemplo, a 200 mg (en los Días 1 a 14 de un ciclo de 21 dias), en combinación con ABX (por ejemplo, a una dosis de 100 mg/m2) , para tratar pacientes con tumor sólido, tal como reincidente y refractario NSCLC (cáncer de células de pulmón no pequeñas) o reincidente y refractario cáncer pancreático. Las muestras de tejido se analizan para evaluar la actividad y eficacia.

En una modalidad, en la Parte 2, el Brazo C del Estudio, 5-azacitidina se dosificó sola, (por ejemplo, oralmente en una dosis de 200 mg o 300 mg en los Dias 1 a 14 de un ciclo de 21 dias) , para tratar pacientes con tumor sólido, tal como cáncer colorrectal reincidente y refractario. Las muestras de tejido se analizan para evaluar la actividad y eficacia.

B. Ejemplo 2 La metilación de ADN se emplea como un biomarcador para monitorear las respuestas en pacientes tratados con azacitidina en estudios clínicos descritos en la presente. Los análisis se realizan con un Ensayo Infinium ( comercialmente disponible de I Ilumina, Inc., San Diego, California) . El Ensayo Infinium combinado con BeadChips permite la interrogación a gran escala de variaciones en el genoma humano. Por ejemplo, el Infinium HumanMetilation27 BeadChip permite el cuestionamiento de 27,578 sitios CpG, gue se cubren sobre 14,000 genes. El protocolo de ensayo de metilación de Protocolo de Ensayo de Metilación ADN incluye las siguientes etapas: (1) conversión de bisulfito; (2) ADN amplificación; (3) fragmentación de ADN; (4) precipitación de ADN; (5) hibridi zación de ADN en BeadChip; (6) extensión y tinción en BeadChip; y (7) formación de imagen de BeadChip. En otras modalidades, se utiliza el ensayo de metilación de ADN con matriz de 450K (en lugar de matriz de 27K) .

Se utiliza el ensayo para la metilación para detectar el estado de la metilación en el sitio CpG individual al introducir el ADN convertido por bisulfito. C protegida por metilación a partir de la conversión, mientras la C no metilada se convierte en T . Se utiliza un par de sondas unidas por cuentecilla para detectar la presencia de T o C mediante la hibridización seguida por la extensión de base sencilla con un nucleótido etiquetado. Hasta doce muestras se perfilan en paralelo. Las muestras sanguíneas se recolectan y la metilación de ADN se analizan en paralelo. En otras modalidades, las muestras de médula ósea se colectan y en metilación de ADN analizada en paralelo.

Se analiza la metilación de plasma de ADN y ADN PBMC de los pacientes de la Parte I del estudio clínico ejemplificado en el Ejemplo 1'.

C . Ejemplo 3 Los estudios clínicos se condujeron para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Tales estudios pueden incluir, por ejemplo, una valoración de la capacidad de detener o regresar el crecimiento de los tipos de célula NSCLC particular en pacientes que tienen NSCLC) . En ciertos estudios clínicos se prueban los pacientes para tipos de célula particular NSCLC, antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, pueden registrarse los pacientes con tipos celulares conocidos o que se cree que son benéficos de manera preferible de análogo de la administración de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen NSCLC se registran sin análisis de tipo celular NSCLC particular. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de células NSCLC son candidatos para el tratamiento con una formulación oral se proporcionan en la presente.

En ciertos estudios clínicos, los pacientes de cualquiera de los tres grupos NSCLC principales pueden registrarse, es decir, (1) los pacientes con tumores que son quirúrgicamente resectables; (2) los pacientes con cualquier cáncer de pulmón local o regionalmente avanzados; o (3) pacientes con metástasis distinta al momento del diagnóstico. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden someterse actualmente adicionalmente al tratamiento para NSCLC, que incluye, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación.

En ciertos estudios clínicos, los pacientes a quienes se les administra una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina ) también puede administrarse a uno o más los agentes terapéuticos adicionales, los ejemplos de los cuales se describen en la presente. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o pueden co-administrarse (por ejemplo, por medio de la administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende el análogo de citidina. El programa de la cantidad y dosificación apropiadas por un agente terapéutico adicional puede determinarse por un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica .

En las modalidades particulares, el agente coadministrado es carboplatino. En modalidades particulares, el agente co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) .

Una asociación entre la metilación de gen y la reaparición de los tumores NSCLC se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, M.V. Brock et al, N. Engl J. ed., 2008, 358 ( 11 ): 1118-28. Por consiguiente, en ciertos estudios clínicos se proporcionan en la presente, pacientes seleccionados antes de registrar y/o monitorear durante la prueba para el nivel de metilación de ADN o ARN, los cuales indican una respuesta potencial para el tratamiento con uan formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles elevados de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de isla de CpG) y/o un potencial incrementado para silenciamiento transcripcional de genes tumorales- supresor pueden administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) se conoce o cree previene o regresan a la hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de una o más enzimas de metiltransferasa de ADN) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles elevados de metilación de ADN (por ejemplo, la metilación de isla de CpG) de ciertos genes pueden administrarse a un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles bajos de metilación de ADN (por ejemplo, Metilación de isla CpG) de ciertos genes pueden administrarse a un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con una firma de metilación de ADN particular (por ejemplo, Metilación de isla CpG) de ciertos genes pueden administrarse a un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En tales estudios, los pacientes también pueden coadministrarse en uno o más de los agentes terapéuticos adicionales conocidos o que se cree reducen el silencio epigenético, tales como, por ejemplo, los compuestos que inhiben enzimas histona desacetilasa (HDACs), que regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementa o disminuye la expresión de gen. Véase, por ejemplo, J.G. Hermán & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Inhibidores HDAC adecuados para la co-administración en estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5- azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, de las características individuales del paciente, que incluye, ínter alia, la etapa y progreso del NSCLC del paciente, la edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento previo del paciente, y otras variables, como se conoce en la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis de inicio potencial pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina ) diariamente durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un periodo de tiempo mayor. Otros periodos de tiempo y dosis de partida potenciales se describen en la presente. Los ciclos pueden repetirse como se desee, por ejemplo, durante un periodo de uno o más meses, como se describe en la presente. Después de un cierto número de ciclos, la dosis puede incrementarse la dosis puede incrementarse para incrementar . el efecto benéfico, proporciona tal incremento no provoca efectos de toxicidad no deseados. Los pacientes pueden tratarse durante un número mínimo de Ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial puede requiere ciclos de tratamiento adicional. El tratamiento puede continuarse siempre que el paciente continúa para el beneficio.

D . Ejemplo 4 Los estudios clínicos se conducen para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cáncer de ovario (que incluye, por ejemplo, la capacidad de detener o regresar el crecimiento de células cancerígenas en pacientes que tienen cáncer de ovario) . Los cánceres de ovario particulares incluyen, pero no se limitan a, cáncer epitelial de ovario, tumores celulares de germen de ovario, y tumores de ovario de bajo potencial maligno. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan por la presencia de un tipo particular de cáncer de ovario previo a la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, los pacientes con un tipo de cáncer de ovario se conoce o cree que se beneficia preferencialmente del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) la administración pueden registrarse. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cáncer de ovario se registran sin seleccionan para tipos de cáncer de ovario particulares. En ciertos estudios clínicos, pacientes que tienen cualquier tipo de cáncer de ovario son candidatos para el tratamiento con una formulación oral se proporcionan en la presente. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden actualmente someterse al tratamiento adicional para cáncer de ovario, incluyendo, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación.

En ciertos estudios clínicos, los pacientes quienes se administran en una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también puede administrarse a uno o más de los agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los cuales se describen en la presente (por ejemplo, carboplatino ) . Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o pueden coadministrarse (por ejemplo, mediante la administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. La cantidad apropiada y el programa de administración para un agente terapéutico adicional pueden determinarse por un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica.

En las modalidades particulares, el agente coadministrado es carboplatino . En las modalidades particulares, el agente co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) .

Una asociación entre la metilación del gen y cáncer de ovario se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, G. Gifford et al., Clin. Cáncer Res., 2004, 10:4420-26. Por consiguiente, en ciertos estudios clínicos proporcionados en la presente, los pacientes se seleccionan antes de registrarse y/o monitorearse durante la prueba por los niveles de metilación de ADN o ARN, que indican una respuesta potencial para el tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles elevados de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de isla CpG) y/o un potencial incrementado para silenciación transcripcional de genes supresores de tumor pueden administrar un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) conocido o que se se cree prevé o regresa hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de uno o más enzimas de metiltransferasa de ADN) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles elevados de metilación de ADN (por ejemplo, Metilación de isla CpG) de ciertos genes pueden administrar un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con bajos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de isla CpG) de ciertos genes pueden administrarse a un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con una firma de metilación particular de ADN (por ejemplo, metilación de isla CpG) de ciertos genes pueden administrar un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En tales estudios, los pacientes también pueden co-administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales conocido o que se cree reducen el silecimianto epigénico, tales como, por ejemplo, los compuestos que inhiben enzimas de histona desacetilasa enzimas (HDACs), que regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementan o reducen la expresión de gen. Véase, por ejemplo, J.G. Hermán & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores HDAC adecuados para la co-administración en estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o se describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5- azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos dependen, por ejemplo, de las características individuales del paciente, incluyendo, ínter alia, el tipo, etapa, y progreso del cáncer de ovario de la paciente, la edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento previos del paciente, y otras variables, como se conoce la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis iniciales potenciales pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un periodos de tiempo más largo. Otras dosis de inicio potenciales y los periodos de tiempo se describen en la presente. Ciclos pueden repetirse como se desee, por ejemplo, durante un periodo de uno o más meses, como se describe en la presente. Después de cierto número de ciclos, la dosis puede incrementarse para incrementar el efecto benéfico siempre que tal incremento no provoque efectos de toxicidad no deseados. Los pacientes pueden tratarse por un número mínimo de ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial requiere ciclos de tratamiento adicional. El tratamiento puede continuarse siempre que el paciente continúe el beneficio .

Ejemplo 5 Los estudios clínicos se llevaron a cabo para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cáncer pancreático (que incluye, por ejemplo, la capacidad para detener o invertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen cáncer pancreático) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer pancreático antes de la administración de formulación oral. Las clasificaciones celulares de cáncer pancreático se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, carcinoma de célula del conducto; carcinoma de célula acinar; carcinoma mucinoso papilar; carcinoma de sello en anillo; carcinoma adenoescamoso; carcinoma no diferenciado; carcinoma mucinoso; carcinoma de célula gigante; de tipo mixto (endocrino de conducto o endocrino acinar) ; carcinoma de célula pequeña; cistadenocarcinoma (tipos sérico y mucinoso) ; no clasificado; pancreatoblastoma; neoplasma cístico papilar (tumor de Frantz); adenocarcinoma invasivo asociado con neoplasma mucinoso cístico o neoplasma mucinoso papilar intraductal; tumor cístico mucinoso con displasia; neoplasma mucinoso papilar intraductal con displasia; y tumor sólido seudopapilar . En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para una etapa particular de cáncer pancreático ("por ejemplo, el tamaño del tumor en el páncreas, mientras el cáncer tenga propagación, y de este modo, para partes del cuerpo) antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, se cree que pacientes con cáncer pancreático que se benefician de preferencia de la administración del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina ) pueden reclutarse. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cáncer pancreático se recluían sin seleccionarse para tipos de cáncer pancreático particulares. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cáncer pancreático son candidatos para el tratamiento con una formulación oral proporcionada en la presente. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden actualmente someterse a un tratamiento adicional para cáncer pancreático, que incluye, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación .

En ciertos estudios clínicos, los pacientes a quienes se administró una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina ) también se les puede administrar uno o más de los agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los cuales se describen en la presente (por ejemplo, gemcitabina) . Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o puede co-administrarse (por ejemplo, mediante administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. La cantidad apropiada y programa de dosificación para un agente terapéutico adicional puede determinarse para un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica .

En modalidades particulares, el agente coadministrado es carboplatino . En modalidades particulares, el agente co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) .

En ciertos estudios clínicos que proporcionados en la presente, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse y/o se monitorean durante la prueba para niveles de metilación de ADN o ARN, los cuales indican una respuesta potencial para tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) conocido en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) y/o un potencial incrementado para el silenciamiento de la transcripción de los genes supresores del tumor, o se cree que previene o invierte la hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de una o más enzimas ADN metiltransferasa ) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con bajos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con una firma particular de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En tales estudios, los pacientes también pueden co-administrarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales conocidos o se cree que reduce el silenciamiento epigenético, tal como, por ejemplo, compuestos que inhiben las enzimas histonas desacetilasas (las HDAC) , las cuales regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementan o reducen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G Hermán y S.B. Baylin, N. Engl. J. Med. , 2003, 349:2042-54; P.A. Jones y S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores HDAC adecuados para su co-administración en los estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o se describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, de las características individuales del paciente, que incluyen, ínter alia, el tipo, etapa, y avance del cáncer pancreático del paciente, edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento anteriores del paciente, y otras variables, como se conocen en la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis de partida potenciales pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente durante un periodo de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un periodo de tiempo mayor. Otras dosis de partida potenciales y periodos de tiempo se describen en la presente. Los ciclos pueden repetirse como se desee, por ejemplo, durante un periodo de uno o más meses, como se describe en la presente. Después de un cierto número de ciclos, la dosificación puede incrementarse para incrementar el efecto benéfico, a condición de que un incremento no provoque efectos de toxicidad indeseados. Los pacientes pueden tratarse por un número mínimo de ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial puede requerir de ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse a medida que el paciente continúe beneficiándose.

F. Ejemplo 6 Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cáncer colorrectal (que incluye, por ejemplo, la capacidad para detener o invertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen un cáncer colorrectal). En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer colorrectal antes de la administración de la formulación oral. Se conocen en la técnica tipos histológicos de cánceres de colon e incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma; adenocarcinoma mucinoso (coloide) ; adenocarcinoma de sello de anillo; tumores escirrosos; y tumores neuroendócrinos . La clasificación de tumores de colon y recto de la Organización Mundial de la Salud incluye (1) Tumores Epiteliales, que incluyen: Adenoma (por ejemplo, tubular, velloso, túbulovelloso, y aserrado) ; Neoplasia intraepitelial (displasia) asociado con enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, neoplasia intraepitelial glandular de bajo grado y neoplasia intraepitelial glandular de alto grado) ; Carcinoma (por ejemplo, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma celular de sello de anillo, carcinoma de célula pequeña, carcinoma adenoescamoso, carcinoma medular, y carcinoma no diferenciado) ; Carcinoide (neoplasma neuroendócrino bien diferenciado) (por ejemplo, célula (EC) de enterocromafina, neoplasma que produce serotonina, célula L, péptido similar a glucagón y tumor que produce péptido/polipéptido pancreático YY (PYY) , y otros); y carcinoma-adenocarcinoma mixto; y (2) Tumores no Epiteliales, que incluyen: Lipoma; Leiomioma; tumor estromal gastrointestinal; Leiomiosarcoma; Angiosarcoma; sarcoma de Kaposi; elanoma; y otros; asi como linfomas malignos (por ejemplo, linfoma de célula B de zona marginal de tipo tejido mentemfoide asociado con mucosa, linfoma de célula del manto, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de Burkitt, y linfoma de Burkitt atipico/similar a Burkitt. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para una etapa particular de cáncer colorrectal (por ejemplo, el tamaño del tumor en el colon o recto, mientras el cáncer tenga propagación, y de este modo, para partes del cuerpo) antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, se cree que pueden reclutarse pacientes con cáncer colorrectal que se benefician de preferencia con la administración del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen un cáncer colorrectal se reclutan sin seleccionarse para tipos de cáncer colorrectal particulares. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cáncer colorrectal son candidatos para el tratamiento con una formulación oral proporcionada en la presente. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden actualmente someterse a un tratamiento adicional para cáncer colorrectal, que incluye, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación.

En ciertos estudios clínicos, los pacientes a quienes se administró una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina ) también se les puede administrar uno o más de los agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los cuales se describen en la presente. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o pueden co-administrarse (por ejemplo, mediante administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. La cantidad apropiada y programa de dosificación para un agente terapéutico adicional puede determinarse para un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica.

Una asociación entre la metilación del gen y el cáncer colorrectal se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, A.M. Jubb et al., J. Pathol., 2001, 195:111-134. Por consiguiente, en ciertos estudios clínicos proporcionados en la presente, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse y/o se monitorean durante la prueba para niveles de metilación de ADN o ARN, los cuales indican una respuesta potencial para tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) conocido en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) y/o un potencial incrementado para el silenciamiento de la transcripción de los genes supresores del tumor o se cree que previene o invierte la hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de una o más enzimas ADN metiltransferasa) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con bajos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con una firma particular de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En tales estudios, los pacientes también pueden co-administrarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales conocidos o se cree que reduce el silenciamiento epigenético, tales como, por ejemplo, compuestos que inhiben las enzimas histonas desacetilasas (las HDAC), las cuales regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementan o reducen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G Hermán y S.B. Baylin, N. Engl . J. Med. , 2003, 349:2042-54; P.A. Jones y S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores HDAC adecuados para su co-administración en los estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o se describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat).

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, de las características individuales del paciente, que incluyen, ínter alia, el tipo, etapa, y avance del cáncer colorrectal del paciente, edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento anteriores del paciente, y otras variables, como se conocen en la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis de partida potenciales pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente durante un período de tiempo específico, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un periodo de tiempo mayor. Otras dosis de partida potenciales y períodos de tiempo se describen en la presente. Después de un cierto número de ciclos, la dosificación puede incrementarse para incrementar el efecto benéfico, a condición de que un incremento no provoque efectos de toxicidad indeseados. Los pacientes pueden tratarse por un número mínimo de ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial puede requerir de ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse a medida que el paciente continúe beneficiándose.

G. Ejemplo 7 Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cáncer de vejiga (que incluye, por ejemplo, la capacidad para detener o invertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen un cáncer de vejiga). En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer de vejiga antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para una etapa particular de cáncer de vejiga (por ejemplo, el tamaño del tumor, mientras el cáncer tenga propagación, y de este modo, para partes del cuerpo) antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer de vejiga antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, se cree que los pueden reclutarse pacientes con cáncer de vejiga que se benefician de preferencia de la administración del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen un cáncer de vejiga se reclutan sin seleccionarse para tipos de cáncer de vejiga particular. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cáncer de vejiga son candidatos para el tratamiento con una formulación oral proporcionados en la presente. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden actualmente someterse a un tratamiento adicional para cáncer de vejiga, que incluye, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación .

En ciertos estudios clínicos, los pacientes a quienes se administró una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también se les puede administrar uno o más de los agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los cuales se describen en la presente. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o pueden co-administrarse (por ejemplo, mediante administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. La cantidad apropiada y programa de dosificación para un agente terapéutico adicional puede determinarse para un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica.

En modalidades particulares, el agente co- administrado es carboplatino . En modalidades particulares, el agente co-administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) .

En ciertos estudios clínicos proporcionados en la presente, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse y/o se monitorean durante la prueba para niveles de metilación de ADN o ARN, los cuales indican una respuesta potencial para tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) conocido en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) y/o un potencial incrementado para el silenciamiento de la transcripción de los genes supresores del tumor o se cree que previene o invierte la hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de una o más enzimas ADN metiltransferasa) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con bajos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con una firma particular de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En tales estudios, los pacientes también pueden co-administrarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales conocidos o se cree que reduce el silenciamiento epigenético, tales como, por ejemplo, compuestos que inhiben las enzimas histonas desacetilasas (las HDAC) , las cuales regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementan o reducen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G Hermán y S.B. Baylin, N. Engl . J. Med. , 2003, 349:2042-54; P.A. Jones y S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores HDAC adecuados para su co-administración en los estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o se describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat). (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, de las características individuales del paciente, que incluyen, inter alia, el tipo, etapa, y avance del cáncer de vejiga del paciente, edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento anteriores del paciente, y otras variables, como se conocen en la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis de partida potenciales pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente durante un período de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo mayor. Otras dosis de partida potenciales y períodos de tiempo se describen en la presente. Después de un cierto número de ciclos, la dosificación puede incrementarse para incrementar el efecto benéfico, a condición de que un incremento no provoque efectos de toxicidad indeseados. Los pacientes pueden tratarse por un número mínimo de ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial puede requerir de ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse a medida que el paciente continúe beneficiándose.

H. Ejemplo 8 Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, tal como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cáncer de mama (que incluye, por ejemplo, la capacidad para detener o invertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen un cáncer de mama) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer de mama antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para una etapa particular de cáncer de mama (por ejemplo, el tamaño del tumor en la mama, mientras el cáncer tenga propagación, y de este modo, para partes del cuerpo) antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse para un tipo particular de cáncer de mama antes de la administración de la formulación oral. En ciertos estudios clínicos, pueden reclutarse pacientes con cáncer de mama que se cree se benefician de preferencia de la administración del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen un cáncer de mama se reclutan sin seleccionarse para tipos de cáncer de mama particulares. En ciertos estudios clínicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cáncer de mama son candidatos para el tratamiento con una formulación oral proporcionados en la presente. En ciertos estudios clínicos, los pacientes pueden actualmente someterse a un tratamiento adicional para cáncer de mama, que incluye, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, o terapia de radiación.

En ciertos estudios clínicos, los pacientes a quienes se administró una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también se les puede administrar uno o más de los agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los cuales se describen en la presente. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como el análogo de citidina, o pueden co-administrarse (por ejemplo, mediante administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. La cantidad apropiada y programa de dosificación para un agente terapéutico adicional puede determinarse para un paciente particular utilizando métodos conocidos en la técnica. En algunas modalidades, el agente co-administrado es carboplatino . En modalidades particulares, el agente co- administrado es paclitaxel (por ejemplo, Abraxane®) .

En ciertos estudios clínicos proporcionados en la presente, los pacientes se seleccionan antes de reclutarse y/o se monitorean durante la prueba para niveles de metilación de ADN o ARN, los cuales indican una respuesta potencial para tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) y/o un potencial incrementado para el silenciamiento de la transcripción de los genes supresores del tumor puede administrarse un análogo de citidina conocido (por ejemplo, 5-azacitidina) o se cree que previene o invierte la hipermetilación (por ejemplo, al reducir la actividad de una o más enzimas ADN metiltransferasa) . En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con altos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con bajos niveles de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En ciertos estudios clínicos, puede administrarse un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en pacientes con una firma particular de metilación de ADN (por ejemplo, metilación de islas CpG) de ciertos genes. En tales estudios, los pacientes también pueden co-administrarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales conocidos o se cree que reduce el silenciamiento epigenético, tal como, por ejemplo, compuestos que inhiben las enzimas histonas desacetilasas (las HDAC) , las cuales regulan la acetilación y desacetilación de residuos de histona que incrementan o reducen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G Hermán y S.B. Baylin, N. Engl. J. Med. , 2003, 349:2042-54; P.A. Jones y S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores HDAC adecuados para su co-administración en los estudios clínicos descritos en la presente se conocen en la técnica y/o se describen en la presente (por ejemplo, entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, de las características individuales del paciente, que incluyen, inter alia, el tipo, etapa, y avance del cáncer de mama del paciente, edad y peso del paciente, los regímenes de tratamiento anteriores del paciente, y otras variables, como se conocen en la técnica. En ciertos estudios clínicos, las dosis de partida potenciales pueden ser, por ejemplo, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 160 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 220 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 360 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 420 mg, alrededor de 450 mg, alrededor de 480 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 540 mg, alrededor de 600 mg, alrededor de 660 mg, alrededor de 720 mg, alrededor de 780 mg, alrededor de 840 mg, alrededor de 900 mg, alrededor de 960 mg, alrededor de 1020 mg, o mayor que alrededor de 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente durante un periodo de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, alrededor de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo mayor. Otras dosis de partida potenciales y períodos de tiempo se describen en la presente. Después de un cierto número de ciclos, la dosificación puede incrementarse para incrementar el efecto benéfico, a condición de que un incremento no provoque efectos de toxicidad indeseados. Los pacientes pueden tratarse por un número mínimo de ciclos, como se describe en la presente. La respuesta completa o parcial puede requerir de ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse a medida que el paciente continúe beneficiándose.

I . Ejemplo 9 Los efectos de dosis y programa AZA (corto plazo contra extendido) en marcadores farmacodinámicos tales como agotamiento DNMTl, metilación de ADN, y daño de ADN se evaluarion en células de cáncer de mama MDA-MB-231 in vitro e in vivo. Para experimentos in vitro, las células MDA-MB-231 se trataron diariamente con AZA 0.1 ó 0.3 µ? por hasta 12 días, y se cultivaron a diversos tiempos durante el tratamiento, asi como hasta 12 días después del tratamiento. Para estudios in vivo, se dosificaron (ip) ratones que soportaron el tumor MDA-MB-231 con 1 ó 3 mg/kg de AZA diariamente durante 3, 7, 14, 21, ó 28 días y los tumores se cultivaron durante y en diversos puntos de tiempo después del periodo de dosificación. Los lisados de ADN y celulares se prepararon (a partir de pellas celulares o tumores de xenoinjerto) para el análisis de metilación de ADN (LINE-1 o ensayo qPCR Metilo EpiTech) y transferencia western DNMTl/??2??, respectivamente.

Tanto en los estudios in vitro como in vivo, AZA provocó un agotamiento rápido dependiente de la dosis (por 8 horas post dosis in vivo) , de la proteina DNMTl; cuando se interrumpió el tratamiento con AZA, los niveles de proteina DNMTl regresaron a los niveles básales a los 3-4 días.

Consistente con estos resultados, la AZA in vitro e in vivo provocó una reducción dependiente de la dosis en la metilación de ADN (LINE-1 y especifica del gen) y la reducción adicional en la metilación de ADN con dias adicionales de dosificación con AZA. La metilación de ADN in vitro, regresó a los niveles básales después de la eliminación de AZA (a los 8 dias); la cinética de la re-metilación de ADN fue más lenta en ADN más hipometilado . Finalmente, no se observó daño de ADN en tumores de los ratones hasta los dias 14 ó 21 de dosificación con 3 mg/kg o 1 mg/kg de AZA, respectivamente.

Por lo tanto, la dosificación extendida de AZA mantuvo bajos niveles de DNMT1 y metilación de ADN, e indujo daño de ADN. Estos resultados proporcionaron una fuerte justificación para la dosificación extendida de AZA durante el tratamiento de pacientes con cáncer.

J. Ejemplo 10 En pacientes tratados con 5-azacitidina sola o en combinación con un agente terapéutico adicional tal como CDBCA o ABX, los efectos farmacodinámicos se determinaron utilizando uno o más métodos proporcionados en la siguiente tabla. Además, los siguientes métodos pueden utilizarse como biomarcadores de predicción para predecir la respuesta clínica a los tratamientos.

En una modalidad, el AND de PBMC se utilizó para evaluar los cambios en cambios en la metilación de ADN, utilizando ensayos tales como metilación LINE-1, espectrometría de masa %5mdC, Matriz de Metilación 27 Infinium®, y Matriz de Metilación 450 Infinium®. En un estudio, se midió en los Días 1, 8, y 15 del ciclo de 21 días la metilación de ADN (LINE-1) en los ADN de PBMC de pacientes en los estudios clínicos descritos en el Ejemplo 1, se dosificaron con 200 mg de AZA oral sola o en combinación con CDBCA o ABX. Las reducciones de metilación en LINE-1 se observaron para dos pacientes en el Brazo C. En un estudio, los ADN de PBMC %5mdC de los pacientes de los estudios clínicos descritos en el Ejemplo 1, se dosificaron con 200 mg de AZA oral sola o en combinación con CDBCA o ABX, se midieron en los Días 1, 8, y 15 del ciclo de 21 días. En un estudio, los niveles de metilación se midieron en los Días 1,8, y 15 del ciclo de 21 días utilizando Matriz de Metilación 27 Infinium® (pacientes dosificados con 200 mg de AZA oral sola o en combinación con CDBCA o ABX) y se analizaron los perfiles de densidad de los niveles de metilación promedio. Después del tratamiento, se observaron las reducciones en los sitios hipermetilados (beta >0.7) en los PBMC en pacientes del Brazo C; no se observó cambio en la metilación de ADN en los PBMC pacientes del Brazo A, y se observó una menor reducción en la metilación de ADN en en los PBMC de pacientes del Brazo B. En otros estudios, los niveles de metilación se midieron utilizando Matriz de Metilación 450 Infinium® (en pacientes dosificados con 300 mg de AZA oral sola o en combinación con CDBCA o ABX) y se analizaron los perfiles de densidad de niveles de metilación promedio, así como % de cambio de sitios hipermetilados (beta >0.7) después del tratamiento. Los datos sugieren que las reducciones en metilación de ADN se correlacionen con la exposición PK de AZA en los pacientes.

En resumen, la hipometilación de ADN en los PBMC se observó en pacientes dosificados con 200 mg de AZA oral sola o en combinación con un agente terapéutico adicional (5/6 pacientes del Brazo C; 2/6 pacientes del Brazo B; y 0/6 pacientes del Brazo A) . La hipometilación de ADN en los PBMC se observó en pacientes dosificados con 300 mg de AZA oral sola o en combinación con un agente terapéutico adicional (3/3 pacientes del Brazo C; y 2/4 pacientes del Brazo A) . Las reducciones en metilación de ADN pareen correlacionarse con la exposición PK de AZA en los pacientes, por ejemplo, se observaron en pacientes con AUCinf > 350 ng*hr/mL.

K. Ejemplo 11 La Figura 6 muestra el modelado in vitro del esquema de dosificación del estudio clínico descrito en el Ejemplo 1. La hipometilación de ADN (por ejemplo, I E-l,pl6) se midió 72 horas después del tratamiento con AZA sola o en combinación con CBDCA o ABX. La re-expresión de pl6 (ARNm) se determinó 72 horas después del tratamiento con AZA sola o en combinación con CBDCA o ABX. Se probaron noventa y dos líneas celulares de cáncer con el fin de identificar tipos de tumor específicos que se volvieron sensibles a CBDCA o ABX después del tratamiento con AZA (cáncer de vejiga n=8; cáncer de cabeza y cuello n=8, cáncer de mama n=21; cáncer de pulmón n=35; cáncer pancreático n=7; cáncer de ovario n=7; y melanoma n=6) . El resultado de este estudio también puede utilizarse para identificar biomarcadores de predicción de sensibilidad incrementada para el tratamiento de combinación de CBDCA o ABX con AZA.

La interacción del tratamiento de AZA con el tratamiento de ABX se evaluó, en las siguientes líneas celulares de cáncer: (1) líneas celulares de cáncer de vejiga, que incluyen 5637, J82, HT-1376, SCaBER, TCCSUP, y UM-UC-3, las cuales mostraron efectos aditivos; (2) lineas celulares de cáncer de cabeza y cuello, que incluyen A253, BHY, CAL-27 , CAL-33, y HN, las cuales mostraron efectos aditivos; (3) lineas celulares de cáncer de mama, que incluyen ZR-75-1, CAL-51, MDA-MB-231, BT-549, Hs578t, HCC1500, HCC-1187, y ZR-75-30, las cuales mostraron efectos aditivos; (4) lineas celulares de cáncer pancreático, que incluyen MiaPaca-2, las cuales mostraron efectos sinergisticos ; (5) lineas celulares NSCLC, que incluyen H1792, las cuales mostraron efectos sinergisticos; y H460, H1299, H23, H1975, H2122, H838, H28, H1838, CALÜ-3, H2030, H1437, H596, H647, y H1650, las cuales mostraron efectos aditivos; (6) lineas celulares de cáncer de ovario, que incluyen OVCAR-3, OVCAR-5, OVCAR-8, SK0V3, y IGR-0V1, las cuales mostraron efectos aditivos; y (7) lineas celulares de melanoma, que incluyen Malme 3M y SK EL5, las cuales mostraron efectos aditivos. Sin embargo, se observó antagonismo para la combinación de AZA con ABX en 1/4 de las lineas celulares probadas, que incluyen lineas celulares de mama (1/3), NSCLC (1/4), y melanoma (2/3). En otros experimentos, también se observó antagonismo en algunas lineas celulares con cebado DAC (decitabina) .

La interacción del tratamiento AZA con el tratamiento CBDCA se evaluó, en las siguientes lineas celulares de cáncer: (1) líneas celulares de cáncer de vejiga, que incluyen UM-UC-3, las cuales mostraron efectos sinergísticos; y 5637, J82, HT-1376, SCaBER, y TCCSUP, las cuales mostraron efectos aditivos; (2) líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello, que incluyen Detroit562 y FADU, las cuales mostraron efectos sinergísticos; y A253, BHY, CAL-27, CAL-33, HN, y RPMI-2650, las cuales mostraron efectos aditivos; (3) líneas celulares de cáncer de mama, que incluyen BT-549, Hs578t, MDA-MB-157 , SUM-149, y HCC-38, las cuales mostraron efectos sinergísticos; y T47D, ZR-75-1, CAL-51, CAL-120, MCF7, HCC1500, AU565, HCC-1187, MDA-MB-436, y ZR-75-30, las cuales mostraron efectos aditivos; (4) líneas celulares de cáncer pancreático, que incluyen BxPC3, MiaPaca-2, y Hs766t, las cuales mostraron efectos sinergísticos; (5) líneas celulares de NSCLC, que incluye H460, HI299, A549, H838, HOP62, H1792, H1838, H1755, H2030, H1437, HOP92, y H2110, las cuales mostraron efectos sinergísticos; y H23, H1975, H226, H2122, H28, H2228, H727, SK-LU-1, H520, H596, H647, H1568, H1944, y H1650, las cuales mostraron efectos aditivos; (6) líneas celulares de cáncer de ovario, que incluyen OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, SKOV3, y IGR-0V1, las cuales mostraron efectos aditivos; y (7) líneas celulares de melanoma, que incluyen SKMEL5, las cuales mostraron efectos sinergísticos; y M14, Malme 3M, Me WO, SKMEL2 , y SKMEL28, las cuales mostraron efectos aditivos.. Se observó capacidad de adición o sinergia para la combinación de AZA con CBDCA en la mayoría de las líneas celulares probadas (por ejemplo, alrededor de 1/3 líneas celulares de NSCLC mostraron sinergia) . En otros experimentos, capacidad de adición o sinergia también se observó en algunas líneas celulares con cebado DAC (decitabina) .

Además, para la combinación de AZA con CBDCA, los paneles seleccionados de líneas celulares las cuales mostraron efectos sinergísticos o aditivos se estudiaron además con el fin de identificar los biomarcadores de predicción para predecir la sinergia de la combinación. Las líneas celulares seleccionadas incluidas (1) UM-UC-3 (de vejiga), FADU (de cabeza y cuello), MiaPaca-2 (pancreático), H838 (NSCLC), H2110 (NSCLC), y HOP62 (NSCLC), las cuales mostraron efectos sinergísticos, y (2) CAL-120 (de mama), AU565 (de mama), Detroit562 (de cabeza y cuello), H520 (NSCLC), H1838 (NSCLC), H1568 (NSCLC), y CALU-6 (NSCLC). La expresión génica basal y metilación de ADN se compararon. Además, los cambios inducidos por AZA en la expresión génica y metilación de ADN se compararon. La extensión de la sinergia se calculó utilizando valores AAUC. Se observó sinergia fuerte de 18 horas a 72 horas o más del cebador AZA, por ejemplo, en HOP62, UM-UC-3, y FADU.

Se observaron resultados similares en la cinética de agotamiento del DNMT1 inducido por AZA cuando se compararon las líneas celulares sinergísticas con las lineas celulares aditivas (por ejemplo, HOP62 contra H1568; H838 contra H520; FADU contra Detroit562), y una extensión similar de agotamiento de DNMT1 a las 48 horas se observó cuando se compararon las lineas celulares sinergísticas con las líneas celulares aditivas. Efectos similares de hipometilación de ADN (LINE-1) se observaron en cuando se compararon las líneas celulares sinergísticas con líneas celulares aditivas después del tratamiento con AZA sola o en combinación con CBDCA (por ejemplo, en FADU, Detroit562, HOP62, y H520) . El incremento dramático en la escisión PARP en la línea celular sinergística H838 se observó después del tratamiento con la combinación de AZA y CBDCA, sugiriendo un efecto sinergístico de la combinación en la escisión PARP en células H838.

Además, para identificar los biomarcadores de predicción para sensibilidad incrementada, la expresión génica basal, metilación del promotor, y estado de mutación se analizaron en líneas celulares de cáncer seleccionadas. Además, los cambios en la expresión génica y la metilación del promotor después del tratamiento con AZA se analizaron en líneas celulares de cáncer seleccionadas.

La presente descripción ha sido descrita junto con ciertas modalidades y ejemplos; sin embargo, a menos que se indique de otro modo, la invención reclamada no deberá limitarse indebidamente a modo de modalidades y ejemplos específicos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un sujeto que tiene un cáncer, caracterizado porque el método comprende administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y el método comprende además opcionalmente administrar al menos un agente terapéutico adicional .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido o reincidente o refractario.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, o cáncer colorrectal .

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un agente anti-cáncer.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un agente de platino.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es carboplatino .

7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un taxano .

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es paclitaxel .

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente terapéutico adicional son partículas que se enlazan a la proteína paclitaxel.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es Abraxane .

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el método comprende las etapas secuenciales de: (i) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 días; y (ii) administrar el agente terapéutico adicional al sujeto durante uno o más días.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se administra parenteralmente .

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se administra de modo oral.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la etapa (ii) comprende además administrar el análogo de citidina oralmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 dias.

15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque el método comprende las etapas secuenciales de: (i) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 7 días; (ii) administrar el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (iii) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 6 días; y (iv) después de 7 días de un período de descanso, repetir las etapas (i) a (iii).

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque el método comprende las etapas secuenciales de: (i) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 7 días; (ii) administrar el análogo de citidina y el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (iii) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 6 días; y (iv) después de período de descanso de 7 días, repetir las etapas (i) a (iii) .

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque el método comprende las etapas secuenciales de: (i) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 7 días; (ii) administrar el análogo de citidina y el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (iii) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 6 días; (iv) administrar el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; y (v) después de un período de descanso de 6 días, repetir las etapas (i) a (iv) .

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque el método comprende las etapas secuenciales de: (i) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 7 días; (ii) administrar el análogo de citidina y el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (iii) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 6 días; (iv) administrar el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (v) después de un período de descanso de 6 días, administrar el análogo de citidina y el agente terapéutico adicional al sujeto durante 1 día; (vi) administrar el análogo de citidina al sujeto durante 6 días; y (vii) repetir las etapas (ii) a (vi).

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el método comprende administrar el análogo de citidina al sujeto durante al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, o al menos 7 días, antes de administrar el agente terapéutico adicional al sujeto.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se administra parenteralmente durante uno o más días.

21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se administra de modo oral durante uno o más días.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la composición farmacéutica que comprende el análogo de citidina es una tableta .

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la composición farmacéutica que comprende el análogo de citidina es una cápsula.

24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 500 mg, o alrededor de 600 mg del análogo de citidina.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende alrededor de 200 mg del análogo de citidina.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende alrededor de 300 mg del análogo de citidina.

27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque el sujeto es un humano .

28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque el análogo de citidina es 5-azacitidina .

29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque el análogo de citidina es decitabina. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar sujetos que tienen cáncer, tales como tumor sólido reincidente o refractario, en donde el método comprende administrar al sujeto un análogo de citidina. En algunos de los métodos, el análogo de citidina se administra solo o en combinación con uno o más agentes anti-cáncer. También se proporciona métodos para utilizar un análogo de citidina, para tratar enfermedades y trastornos que incluyen trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, trastornos hematológicos , y trastornos inmunes, entre otros. En algunos de los métodos, el análogo de citidina se formula en una forma de dosificación oral y se administra oralmente.