MX2014004561A - Agentes de inducción de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. - Google Patents
Agentes de inducción de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.Info
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Abstract
Se describen compuestos que tienen la Fórmula (I), los cuales inhiben la actividad de proteínas BcI-xL anti-apoptóticas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa la proteína Bcl-xL anti-apoptótica.
Description
AGENTES DE INDUCCION DE APOPTQSiS PARA EL TRATAMIENTO
DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de Bcl-xL, proteínas anti-apoptóticas, composiciones que contienen los compuestos, y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La apoptosis se reconoce como un proceso biológico esencial para la homeóstasis de tejido de todas las especies vivientes. En los mamíferos, en particular, se ha mostrado que regula el desarrollo embriónico temprano. Posteriormente en la vida, la muerte celular es un mecanismo predeterminado a través del cual se remueven células potencialmente peligrosas (por ejemplo, células que llevan defectos cancerosos). Varias trayectorias apoptóticas han sido no cubiertas, y una de las más importantes involucra la familia de proteínas Bcl-2, las cuales son reguladores clave de la trayectoria mitocondrial de apoptosis (también llamada "intrínseca"). Ver, Danial, N.N. y Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Los dominios de homología estructural BH1, BH2, BH3 y BH4 son característicos de esta familia -de proteínas. La familia de proteínas Bcl-2 además
puede ser clasificada en tres sub-familias dependiendo de cuántos de los dominios de homología contiene cada proteína y de su actividad biológica (es decir, tiene función pro- o anti-apoptótica).
El primer sub-grupo contiene proteínas que tiene 4 dominios de homología, es decir, BH1, BH2, BH3 y BH4. Su efecto general es anti-apoptótico, que es preservar a una célula de empezar un proceso de muerte celular. Las proteínas tales como, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 y Bfl-1/A1 son miembros de este primer sub-grupo. Las proteínas que pertenecen al segundo sub-grupo contienen los tres dominios de homología BH1, BH2 y BH3, y tienen un efecto pro-apoptótico. Las dos proteínas representativas principales de este segundo sub-grupo son Bax y Bak. Finalmente, el tercer sub-grupo está compuesto de proteínas que contienen solamente el dominio BH3 y los miembros de este sub-grupo usualmente se denominan como "proteínas de solo BH3". Su efecto biológico en la célula es pro-apoptótico. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma son ejemplos de esta sub-familia de proteínas. El mecanismo exacto a través del cual la familia de proteínas Bcl-2 regula la muerte celular aún no es completamente conocido y el entendimiento de este mecanismo es un área activa de investigación en la comunidad científica. En una hipótesis de regulación de muerte celular a través de la familia de proteínas Bcl-2, solo las proteínas BH3 además se categorizan ya sea como proteínas "activadoras" (por ejemplo, Bim y Bid) o "sensibilizadoras" (por ejemplo, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma) dependiendo de su función reguladora.
La clave para homeóstasis de tejido está logrando el equilibrio delicado en las interacciones entre los tres subgrupos de proteína en células. Estudios recientes han tratado de elucidar los mecanismos a través de los cuales los subgrupos pro-apoptóticos y anti-apoptóticos de las proteínas de la familia Bcl-2 interactuan para permitir que una célula experimente muerte celular programada. Después de recibir señales intra- o extracelulares en las células, ocurre la activación de pos-traslación o de transcripción solo de proteínas BH3. Las proteínas solo de BH3 son los inductores principales de una cascada apoptótica que incluye, como un paso, la activación de las proteínas pro-apoptóticas, Bax y Bak, en la membrana mitocondrial en células. Después de la activación de Bax y/o Bak que tanto se anclaron anteriormente a la membrana mitocondrial o emigraron a este membrana, Bax y/o Bak realizan oligomerización para dar como resultado la permeabilización de membrana externa mitocondrial (MO P), la liberación del citocromo C, y la activación corriente debajo de caspasas efectoras, para finalmente dar como resultado la apoptosis celular. Algunos investigadores proponen la hipótesis de que ciertas proteínas de solo BH3 (por ejemplo, Puma, Bim, Bid) son "activadoras" ya que estas proteínas directamente se acoplan a proteínas pro-apoptóticas, Bax y Bak, para iniciar la MOMP, mientras otras proteínas de solo BH3 (por ejemplo, Bad, Bik y Noxa) son "sensibilizadores" e inducen la oligomerización de Bax y Bak indirectamente al unir proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) y desplazando y "liberando" las proteínas de
solo BH3 "activadoras", las cuales subsecuentemente se unen a y activan proteínas pro-apoptóticas (por ejemplo, Bax, Bak) para inducir muerte celular. Otros investigadores sugieren que las proteínas anti-apoptóticas acoplan y secuestran Bax y Bak directamente y todas las proteínas de solo BH3 regulan esta interacción a través de unión a proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) lo cual da como resultado la liberación de Bax y Bak. Ver, Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Aunque las interacciones exactas a través de las cuales las proteínas anti- y pro-apoptóticas de la familia Bcl-2 regulan la apoptosis permanecen bajo debate, existe una gran conciencia de evidencia científica para mostrar que los compuestos que inhiben la unión de proteínas de solo BH3 a proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 promueven apoptosis en células.
Las trayectorias apoptóticas des-reguladas han sido implicadas en la patología de muchas enfermedades importantes tales como condiciones neurodegenerativas (apoptosis sobre-regulada), tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas (apoptosis sub-regulada) tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes y condiciones pro-trombóticas.
En un aspecto, la implicación de que la apoptosis sub-regulada (y más particularmente la familia Bcl-2 de proteínas) esté involucrada en el inicio de malignidad cancerosa ha revelado una forma novedosa de activar esta enfermedad aún elusiva. La
investigación ha mostrado, por ejemplo, que las proteínas anti-apoptóticas, Bcl-2 y Bcl-xL, son sobre-expresadas en muchos tipos de cáncer. Ver, Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; y Amundson, S.A. et al. Cáncer Research (2000) 60, 6101-6110. El efecto de esta des-regulación es la supervivencia de células alteradas, las cuales, de otra manera, podrían haber experimentado apoptosis en condiciones normales. Se cree que la repetición de estos defectos asociados con proliferación regulada de manera deficiente puede ser el punto de inicio de evolución cancerosa. Además, la investigación ha mostrado que las proteínas de solo BH3 pueden actuar como supresores de tumor cuando se expresan en animales enfermos.
Estos hallazgos así como numerosos otros han hecho posible la emergencia de nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos que tienen como objetivo el cáncer. Si una pequeña molécula que puede imitar el efecto de proteínas de solo BH3 fuera capaz de entrar a la célula y superar la sobre-expresión de proteína anti-apoptótica, entonces puede ser posible restablecer el proceso apoptótico. Esta estrategia puede tener la ventaja de que puede aliviar el problema de resistencia a fármacos, el cual usualmente es una consecuencia de una des-regulación apoptótica (supervivencia anormal).
Los investigadores también han demostrado que las plaquetas también contienen la maquinaria apoptótica necesaria (por ejemplo,
Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citocromo c, caspasa-9, caspasa-3 y APAF-1) para ejecutar la muerte celular programada a través de la trayectoria apoptótica intrínseca. Aunque la producción de plaquetas en circulación es un proceso fisiológico normal, un número de enfermedades en causado o exacerbado por un exceso de, o activación no deseada de, plaquetas. Lo anterior sugiere que agentes terapéuticos capaces de inhibir proteínas anti-apoptóticas en plaquetas y reducir el número de plaquetas en mamíferos pueden ser útiles para tratar condiciones pro-trombóticas y enfermedades que se caracterizan por un exceso de, o activación no deseada de, plaquetas.
Se ha desarrollado una clase de miméticos de proteína de solo BH3 de molécula pequeña, es decir, ABT-737 y ABT-263, que se unen fuertemente a un subgrupo de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas incluyendo Bcl-2, Bcl-w y Bcl-xL, pero solo débilmente a Mcl-1 y A1, y exhibe citotoxicidad basada en mecanismo. Estos compuestos fueron probados en estudios con animales y demostraron actividad citotóxica en ciertos modelos de xenoínjerto como agentes individuales, así como mejoraron los efectos de un número de agentes quÍmioterapéutícos en otros modelos de xenoínjerto cuando se utilizaron en una combinación. Ver, Tse, C. er al. Cáncer Res (2008) 68, 3421-3428; y van Delft, M.F. er al. Cáncer Cell (2006) 10, 389-399. Estos estudios in vivo sugieren la utilidad potencial de inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas para el tratamiento de enfermedades que involucran una trayectoria
apoptótica des-regulada.
Los niveles de expresión natural de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas varían en diferentes tipos de célula. Por ejemplo, en plaquetas jóvenes, la proteína Bcl-xL es altamente expresada y juega un papel importante en la regulación de muerte celular (vida útil) de plaquetas. También, en ciertos tipos de célula cancerosa, la supervivencia de células cancerosas se atribuye a la des-regulación de la trayectoria apoptótica causada por la sobre-expresión de uno o más miembros de la familia de proteína Bcl-2 anti-apoptótica. En vista del papel importante para la familia Bcl-2 de proteínas para regular la apoptosis tanto en células cancerosas como normales (es decir, no cancerosas), y la variabilidad de tipo de inter-célula reconocida de la expresión de la proteína de la familia Bcl-2, es ventajoso tener un inhibidor de molécula pequeña que selectiva tenga por objetivo y de preferencia se una a un tipo o un subgrupo de proteína(s) Bcl-2 anti-apoptótica, por ejemplo, a un miembro de la familia Bcl-2 anti-apoptótico que sobre-expresa en cierto tipo de cáncer. Dicho compuesto selectivo también puede conferir ciertas ventajas en el establecimiento clínico, al proporcionar, por ejemplo, la flexibilidad de seleccionar un régimen de dosificación, un efecto redujo tóxico en el objetivo en células normales, entre otros (por ejemplo, la linfopenia ha sido observada en ratones deficientes de Bcl-2). Ver, Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.
En vista de lo anterior, existe la necesidad en la técnica de terapéuticos de molécula pequeña que puedan selectivamente inhibir
la actividad de un tipo o un subgrupo de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, por ejemplo, de una proteína anti-apoptótica Bcl-xL. La presente invención satisface al menos esta necesidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos tienen la Fórmula (I):
Fórmula I
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de
carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2l C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de
carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHRB, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8,
OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2l C(0)NH2l C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR 0R11, C(0)R11, NR 0C(O)R11, NR10C(O)NR10R11,
OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11 , NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR 0R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR 0R11 ,
C(=NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o
se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR1 C(0)R13, NR 2S(0)2R1\ NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2> NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2l
NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR 5C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2> NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16,
NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2l NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16,
C(0)NR16S02 16, S02NH2, SOzNHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1-4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2) - 4-fenilo; o
R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en
donde Rk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o
tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, NOz, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1, 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1, 2, o 3;
n es O, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
p es 0, 1, o 2.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo.
En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual opcionalmente está substituido con uno, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo, y X es benzo[d]tiazolilo; el cual opcionalmente está substituido con uno, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo, y X es benzo[d]tiazolilo; el cual opcionalmente está substituido con uno, dos, tres o cuatro R4.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo; y Z1 es:
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y
es piridinilo o fenilo; y Z1 es:
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo, pirazolilo, o triazolilo; L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 á tomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde
R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2 o 3. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo; L1 es (CR6R7)q; e Y2 s e selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad, de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)S-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, (CReR7)s-S(0)2NReA -(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
Aún otra modalidad se refiere a un compuesto que tiene la
Fórmula (I), seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dih¡dro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-¡l]p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (4-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -( 1 -f en i leti I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(5,6-difluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(4-fluorofenil)et¡l]-1 H-pirazol-4-il}p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1 -be nci 1-1 H-pirazol-4- i l)-6-{8-[(6-fluoro-1 ,3-benzol ¡azol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoqu¡ noli n-2(1 H)-il}piridin-2-
carboxílico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metilbencil)-1 H-pi razo I-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-clo roben cil)-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(benciloxi)bencil]-1 H-pi razo I-4-il}piridin-2- carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(7-cloro-1 , 3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-fenil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-cianobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(2-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-3-ciano-1 H-pirazol-4-il)piridin-
2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (nafta len-2-il metí l)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-bencil-3-(hidroximetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il] iridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[2-(benciloxi)bencil]-1 H-pirazol-4-i I } p¡ r i d i n -2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-í I J m e t i I } - 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-bencil-3-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(dimet i lamino) bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-3-carboxi-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]p¡rid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- [ 1 -(2-feni leti I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-fluorobencil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-fluoro-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (tetra hidro-2H-p ira ?-4-ilmetil)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]bencil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-
il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-¡l]-3-[1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,6-difluo roben cil)-1 H-p i razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-ciclohexiletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazoI-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[3-(trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclopentilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-formilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tetra h id ro-2H -piran-Sil met i l)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1-fenilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(metilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 , S-benzotiazol^-ilcarbamoi -S^-dihidroisoquinolin^ílHHIl-S-II-ícicIohexilmeti -S-ciclo^
pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3,5-di-ter-butilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(4,4-difluorociclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(trifluorometil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(difenilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridm-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[2-(morfolin-4-il)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(morfolin-4-il)-1 -fenilpropil]-1 H-
pirazol-4-il}pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] metil}- 1 H - pi razo l-4-M)pirid¡n-2-carboxíl ico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(dimetilamino)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{2-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-metil-1-[(1-metilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-etil-1 H-pirazol-4-¡l]p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-
carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metilpropil)ciclohexil]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin -2- carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclohexil]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(2-metoxietoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1R,2R,4R)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(3,3-dimetilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metoxi-1 -fen i lpropil)-1 H-pirazol-4-
il]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡h¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(4-metoxi-1-fen¡lbutil)-1H-p¡razol-4-il]pir¡d¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-metoxi-2-oxo-1 -feniletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-ciclohexil-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(3-metoxipropil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-p¡razol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)bencil]-5-m et ¡1-1 H-pi razo l-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(2-metoxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-(3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-(3-bencilfenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-[3-(ciclohexilmetil)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-(4-meti l-3-fenoxifeni l)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-metil-5-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-[3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[4-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[4-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-cloro-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilamino)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-fluorofenil]piridin-2-
carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[3-(c¡clohexiloxi)-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-{3-[(3,3-d i metí I ciclo hexi l)oxi]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-1H-1,2p3-triazol-4-il)pirrdin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - bencil-5-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-5-carboxi-2-metil-1 H -pirro I-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]- 3- (1 - bencil-1 H-pirro I - 3 - i I ) p i r i din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-benzoil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-ciano-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-cLaDO-1-(ciclo exilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(piperidin-1 -il)ciclohexil]metil}-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico¡
ácido 6,6'-bis[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3>3,-bipiridin-2,2'-dicarboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-bencil-1 ,2, 3, 4-tetrah id roisoqu i noli n-6-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietil)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-
tetrahidroisoqu¡nolin-6-il]pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-¡l]-3-[2-(ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2,-fenoxi-3,4,-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3,-metil-2,-[metil(fenil)amino]-3I4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(metoximeti cicIohexilJmetiIJ-S-metil-l H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,3-dimetil-1-(morfol¡n-4-il)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metox¡etil)-3,3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(3-metoxipropil)cicloheptil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[1-(2-metoxietil)cicloheptil]-metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida¡
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[(1 R,2R,3R,5S)-2-(2-metoxietil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[1 -ciclohexil-3-(morfolin-4-il)propilJ-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]-3-(1-benc¡l-1H-indazol-5-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-¡lmetil)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-({1-t3-(morfolin-4-il)propoxi]cicloheptil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3- [metil(fenil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[1 -(morfolin-4-¡l)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 HHIl^'-lcicIohexiKmetiOaminol-S'-metil-S^'-bipiridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-{1 -[(1 -metoxi-3, 3-dimetilciclohexil) metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-metil-1-[(1-metilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3'-ciano-2'-[ciclohexil(metil)amino]-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1-metoxiciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-({1-[2-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(2-h id roxietoxi) ciclo hexil] metí I}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2,3-dimetoxipro oxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-1-(ciclohexilmetil)-2-rnetil-1H-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)carbarnoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1 -{[1 -(2-metoxíetoxi)cicloheptil]met¡l}-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -({1 -[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]ciclohexil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2,3-dihidroxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1 -{[1-
(dimetilamino)ciclohexil]metil}-2-metil-1H-pirrol-3-il)pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(ciclohex¡lcarbonil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(metilsulfonil)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(1 -metilciclohexil)-carbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietox¡)-3,3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[(ciclohexilsulfonil)(metil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[2-(tricicloI3.3.1.13l7]dec-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3,-metil-2,-(piperidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(1-ciclohexM-3-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(met ¡lamino) etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-1H-indazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos.
Otra modalidad se refiere a una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de
pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una
cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Abreviaturas v Definiciones
A menos que se defina aquí otra cosa, los términos científicos y técnicos utilizados con relación a la presente invención deben tener los significados que comúnmente son entendidos por aquellos expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones aquí provistas toman precedente sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se establezca otra cosa. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. Con referencia al uso de las palabras "comprende" o "comprender" o "que comprende" en esta solicitud de patente (incluyendo las reivindicaciones), los Solicitantes observan que el contexto requiere otra cosa, esas palabras se utilizan en la base y el claro entendimiento de que no deben ser interpretados inclusivamente, en lugar de exclusivamente, y que los Solicitantes pretenden que cada una de esas palabras sea así interpretada al construir esta patente, incluyendo las reivindicaciones. Para una variable que ocurra más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto de la invención o
cualquiera de las fórmulas de aquí, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Se permiten combinaciones de substituyentes solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables con compuestos que pueden ser aislados a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.
Se entiende que se mantienen valencias apropiadas para todas las combinaciones de la presente, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes están trazadas de izquierda a derecha.
Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, amenos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada saturado que típicamente contiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de dichos substituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, Isopropil, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, y hexilo, y similares.
El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o
ramificada saturado que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales substituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo, y similares.
El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales substituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo, y similares.
El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo saturado cíclico (es decir, "cicloalquilo"), parcialmente saturado cíclico (es decir, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono de anillo ("átomos de anillo" son los átomos unidos conjuntamente para formar el anillo o anillos de un substituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo individual (monocíclico) o de anillo policíclico.
Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo individual, que típicamente contiene de 3 a 8 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de dichos carbociclilos de anillo individual incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclooctanilo, y fenilo. Un carbociclilo alternativamente puede ser policíclico (es decir, contener más de un anillo). Ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados, y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común de dos diferentes anillos. Ejemplos de carbociclilos espirocíclicos incluyen espiropentanilo, espiro[3.5]nonanilo, y espiro[2.5]octanilo. En un carbociclilo en puente, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Ejemplos de carbociclilos en puente incluyen biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo, y adamantanilo (triciclo[3.3.1.13,7]decanilo). En un sistema de carbociclilo de anillo fusionad, dos o más anillos pueden estar fusionados conjuntamente, de manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de dos o tres carbociclilos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo, y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser
un anillo de carbono individual, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo y más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquilos de anillo individual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, y ciclooctanilo. Un cicloalquilo alternativamente puede ser policíclico o contener más de un anillo. Ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados y espirocíclicos. Ejemplos de cicloalquilos en puente incluyen adamantanilo (triciclo[3.3.1.13,7]decanilo), y biciclo[3.1.1 jheptanilo.
El término "cicloalquilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo de C3-C7" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo cíclico parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Un cicloalquenilo puede ser un anillo de carbono individual, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo y más típicamente de 4 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquenilos de anillo individual incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Un cicloalquenilo alternativamente puede ser policíclico o contener más de un anillo. Ejemplos de cicloalquenilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados, y espirocíclicos. Ejemplos de cicloalquenilos en puente incluyen biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo.
El término "cicloalquenilo de "Cx-Cy" significa un sistema de
anillo cicloalquenilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquenilo de C4-C7" significa un sistema de anillo cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono.
El término " a r i I o " (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono de anillo. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). En el caso de anillos aromáticos policíclicos, solo un anillo del sistema policíclico se requiere que sea insaturado mientras que el anillo(s) restante puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. Ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo, y tetrahidronaptilo.
El término "heteroarileno" significa un heteroareno divalente.
El término "arileno" significa un areno divalente.
El término "fenileno significa un benceno divalente.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un substituyente (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilo) está indicado por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de
se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Se ilustra además, "cicloalquilo de C3-C8" que significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo.
El término "alquilo de Cx.y de cadena ramificada" significa un substituyente hidrocarbilo saturado que contiene de x a y carbonos,
en donde la unión ocurre a través de un radical dialquilo de carbono trivalente, o trialquilo tetravalente. Ejemplos de dichos substituyentes incluyen isopentanilo (pentan-3-ilo), neopentanilo (2,2-dimetilpropan-2-ilo), heptan-4-ilo, y 2,6-dimetilheptan-4-ilo.
El término "alquilo de C3-11 de cadena ramificada" significa un substituyente hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 11 carbonos, en donde la unión ocurre a través de un radical dialquilo de carbono trivalente, o trialquilo tetravalente.
El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical hidrógeno, y puede ser representado como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -OH.
El término "carboxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical flúor (el cual puede ser representado como -F), radical cloro (el cual puede ser representado como -Cl), radical bromo (el cual puede ser representado como -Br), o radical yodo (el cual puede ser representado como -I).
Si un substituyente se describe como siendo "substituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar del radical hidrógeno en un carbono o nitrógeno del substituyente. De esta manera, por
ejemplo, un substituyente alquilo substituido es un substituyente alquilo en el cual al menos un radical que no es hidrógeno está en lugar de un radical hidrógeno en el substituyente alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo es alquilo substituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es alquilo substituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer que si hay más de una substitución en un substituyente, cada radical que no es hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que indique otra cosa).
Si un substituyente se describe como siendo "opcionalmente substituido", el substituyente puede ser ya sea (1) no substituido o (2) substituido. Si un substituyente se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno, ese substituyente puede ser ya sea (1) no substituido; o (2) substituido por hasta ese número particular de radicales que no son hidrógeno por hasta el número máximo de posiciones substituibles en el substituyente, cualquiera es menor. De esta manera, por ejemplo, si un substituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente substituido con hasta 3 radicales que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones substituibles podría ser opcionalmente substituido por hasta tantos radicales que no son hidrógeno como el heteroarilo tenga posiciones substituibles. Para ilustrar, el tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición substituible) podría ser opcionalmente substituido con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar más, si un amino-nitrógeno se describe como siendo opcionalmente
substituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, entonces un amino-nitrógeno primario será opcionalmente substituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, mientras que un amino-nitrógeno secundario será opcionalmente substituido con hasta solo 1 radical que no es hidrógeno.
Esta solicitud de patente utiliza los términos "substituyente" y "radical" intercambiablemente.
El prefijo "halo" indica que el substituyente al cual el prefijo está unido está substituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un substituyente alquilo en el cual al menos un radical hidrógeno es reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 ,1 ,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un substituyente es substituido por más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique otra cosa).
El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual el prefijo está unido es reemplazado con radicales halógeno independientemente seleccionado, es decir, cada radical hidrógeno en el substituyente es reemplazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. De esta manera, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual el prefijo está unido con un radical flúor.
Para ilustrar, el término "perfluoroalquilo" significa un substituyente alquilo, en donde un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno.
El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa (=0).
El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente éter, y puede ser representado como -O-.
El término "hidroxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquilo-OH.
El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquilo-NH2.
El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Ejemplos de dicho s ubstituyente i ncluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo.
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo-NH2.
El término "alquloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-carboc¡clilo.
Similarmente, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
Similarmente, el término "heteroclclilalqullcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-heterociclilo.
El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-carbocicl¡lo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo."
El término "tío" o "tia" (solo o en combinación con otro término(s)) significa el reemplazo por un radical azufre, es decir, un substituyente tiaéter significa un substituyente éter, en donde un átomo de azufre divalente está en lugar del átomo de oxígeno éter.
Dicho substituyente puede ser representado como -S-. Por ejemplo,
"alquil-tio-alquil" significa alquil-S-alquil (alquil-sulfanil-alquil).
El término "t i o I " o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente sulfhidrilo, y puede ser representado como -SH.
El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho substituyente puede ser
representado como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-.
El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-NH2.
El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-.
El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa una estructura de anillo saturada (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (es decir, "heterocicloalquenilo"), o completamente ¡nsaturada (es decir, "heteroarilo") conteniendo un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un átomo heterogéneo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), el resto de los átomos de anillo seleccionándose independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de anillo Individual (monocíclico) o policíclica.
Un heterociclilo puede ser un anillo individual, el cual típicamente contiene de 3 a 7 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de heterociclilos de anillo individual incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazoMIo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2, 3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1 ,3,4-dioxazolilo), 1 ,4-dioxanilo, dioxotiomorfolinilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (1 ,2-diazinilo), pirimidinilo ( 1 , 3-d i azi ni I o) , o pirazinilo (1 ,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluyendo 1,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, y 1 ,2,3-triazinilo)), oxazinilo (incluyendo 1 ,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1 ,2,4-oxatiazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazinilo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, o 1 ,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, piridonilo (incluyendo pirid-2(1 H)-onilo y pirid-4(1 H)-onilo), furan-2(5H)-onilo, pirimidonilo (incluyendo piramid-2(1 H)-onilo y piramid-4(3H)-onilo), oxazol-2(3H)-onilo, 1 H-imidazol-2(3H)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, y pirazin-2(1 H)-onilo.
Un heterociclilo alternativamente puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos en puente, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común
para dos diferentes anillos. En un heterociclilo en puente, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Ejemplos de heterocicMIos en puente incluyen 2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano. En un heterociclilo de anillo fusionado, dos o más anillos pueden ser fusionados conjuntamente, de manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de heterocicMIos de anillo fusionado conteniendo dos o tres anillos incluyen imidazopirazinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-a]pirazinilo), imidazopiridinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-ajpiridinilo), imidazopiridazinilo (incluyendo imidazo[1,2-bjpiridazinilo), tiazolopiridinilo (incluyendo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, y tiazolo[4,5-cjpiridinilo), indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3-b]-piridinilo), y pteridinilo. Otros ejemplos de heterocicMIos de anillo fusionado incluyen heterocicMIos fusionados con benzo, tales como dihidrocromenilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), ¡soindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (1 -benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (1.2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluyendo cromanilo o isocromanilo), benzoxazinílo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinílo, o 3, 1 ,4-benzoxazinilo), benzo[d]tiazolilo, y benzisoxazinilo (incluyendo
1 ,2-benzisoxazinilo o 1 ,4-benzisoxazinilo).
El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo saturado.
El término "heterocicloalquilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heterocicloalquilo de C3-C7" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de anillo.
El término "heterocicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo parcialmente saturado.
El término "heterocicloalquenilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heterocicloalquenilo de C3-C7" significa un sistema de anillo heterocicloalquenilo que contiene de 3 a 7 átomos de anillo.
El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo individual o 2 o 3 anillos fusionados. Ejemplos de heteroarilos incluyen substituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo; substituyentes de 5 miembros tales como triazolilo, pirrolilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo y isotiazolilo; substituyentes de anillo fusionado de 6/5 miembros tales como imidazopirazinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-a]pirazinilo) imidazopiridinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-a]piridinilo),
imidazopiridazinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluyendo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, y tiazolo[4,5-c]piridinilo), benzo[d]tiazolilo, benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antraniloilo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, y benzoxazinilo. Los heteroarilos también pueden se heterociclos que tienen contribuidores de resonancia aromáticos (4N + 2 pi electrón) tales como piridonilo (incluyendo pirid-2(1 H)-onilo y pi rid-4( 1 W)-onilo), pirimidonilo (incluyendo piramid-2(1 H)-onilo y piramid-4(3H)-onilo), piridazin-3(2H)-onilo y pirazin-2(1 H)-onilo.
El término "heteroarilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heteroarilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heteroarilo de C5-C6" significa un sistema de anillo heteroarilo que contiene de 5 a 6 átomos de anillo.
El término "heteroarileno" significa un heteroareno divalente. Un prefijo unido a un substituyente de componentes múltiples solo se aplica al primer componente. Para ilustrar, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el prefijo d-C6 en el d-Ce-alquilcicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo Ci-Ce no describe el componente cicloalquilo. Para ilustrar más, el prefijo "halógeno" en el haloalquiloxialquilo indica que solo el componente alquiloxi del substituyente alquiloxialquilo está substituido con uno o más
radicales halógeno. Si la substitución halógeno alternativamente o además puede ocurrir en el componente alquilo, el substituyente más bien puede ser descrito como "alquiloxialquilo substituido por halógeno" en lugar de "haloaquiloxialquilo". Y finalmente, si la substitución halógeno solo puede ocurrir en el componente alquilo, el substituyente más bien puede ser descrito como
"alquiloxihaloalquilo".
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
Los términos "prevenir", "que previenen" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes u obstaculizan a un sujeto de adquirir una enfermedad. Como se utiliza aquí, "prevenir", "que previenen" y "prevención" también incluyen retrasar el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad del compuesto que es administrado suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar a cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se está tratando.
El término "modular" se refiere a la habilidad de un compuesto para incrementar o reducir la función, o actividad, de una cinasa.
"Modulación", como se utiliza aquí en sus varias formas, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo
parcial de la actividad asociada con cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen a, parcial o totalmente bloquean la estimulación, disminuyen, evitan, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan de manera descendente la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilizan o regulan de manera ascendente la transducción de señal.
El término "composición" como se utiliza aquí, pretende abarcar un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto, el cual de cómo resultado, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es dañino al receptor del mismo.
El término "sujeto" como se define aquí incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, borregos, ovejas, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "grupo protector NH", como se utiliza aquí, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo,
acetilo, benzoilo, ter-amiloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)bencilxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1 -naftilo-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonUciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acet i I ciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "gripo protector C(0)OH", como se utiliza aquí, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, n-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-meta nsulfonilbenzoilmeti lo, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilosilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclob Jtilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilosilil)etoximetilo, benziloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1 , 1 -dimetilo-2-propenilo, 3-metil-3-
butenilo, a I i 1 o , trimetils ililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ter-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector OH o SH", como se utiliza aquí, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metox i benciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-bu toxica rbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alliloxicarbonilo,
S-bencilotiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, ter-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ter-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
En los compuestos de la presente pueden existir isómeros geométricos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa substituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa substituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno según determinado por las Reglas de Prioridad Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los substituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo algunas veces se designan como siendo de la configuración cis o trans.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se define por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad superior, de preferencia un exceso de aproximadamente 85%-90%, de preferencia un exceso de aproximadamente 95%-99%, y muy preferiblemente un
exceso de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos Enriquecidos o Marcados con Isótopo
Los compuestos de esta invención pueden existir en la forma de marcados con o enriquecidos con isótopo que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopo contienen los isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 1 C. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención pueden ser preparados a través de métodos generales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo pueden ser convenientemente preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos aquí descritos y Esquemas substituyendo un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopo para
intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno por deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J eí al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones de PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes de E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorpora aquí para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención pueden ser utilizados como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-xL en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos a través de la evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto parental marcado con un no isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir
del compuesto parental prueban ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academlc press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen un isótopo no radioactivo, tales como fármacos deuterados llamados "fármacos pesados" pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bcl-xL. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por arriba de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, aproximadamente 100% molar. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado ha sido efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que un reemplazo agudo de tanto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no ocasiona toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23:
251 (1997)).
La marcación con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la substitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática alentará dichas reacciones alterando potencíalmente el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Los grupos adecuados para X, Y1, L\ Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p en los compuestos de la Fórmula (I) son independientemente seleccionados. Las modalidades descritas de la presente invención pueden ser combinadas. Dicha combinación se contempla y está dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las modalidades para cualquiera de X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p pueden ser combinadas con modalidades definidas para cualquiera otro de X, Y1, L , Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p.
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de sus profármacos, los cuales son útiles como inhibidores de proteína Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (I):
Fórmula I
en donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2,
NHC(0)NHR5, NHC(0)N(Rs)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2l C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, SOzNHR5, S02N(R5)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3l N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S- 0-(CR6R7)r. (CR6R7)s-C(0)-(CRsR7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CReR7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CReR )s-NR6AC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NReAS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8. NHC(0)NH2,
NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHRB, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9 C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11
OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR 0)NR10R11
NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11 N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11
C( = NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con
dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R 4;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
ReA independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR 5C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2 15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2,
NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02Rie, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R18, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16,
NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16,
C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02. OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2),.4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o
R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
R\ en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R1S de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2,
C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1, 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1, 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (I), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (I), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (I), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. En otra modalidad de la Fórmula (I), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con un, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 , 2 -a] pi r id i n i I o , tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están no substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es
benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, im¡dazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpirid milo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo,
¡midazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-bJpiridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piraz¡nilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, t i a z o t o [ , 5 - c ] p i r i d i n i I o , imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-
b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piraz¡nilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula ( I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]t¡azolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR 0C(O)R11, NR 0C(O)NR10R11, OC(O)NR 0R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11 , NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11,
C(=NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de:
En otra modalidad de la Fórmula (I), Z1 es:
En otra modalidad de la Fórmula (I), Z1
Fórmula (I), Z1 es:
En una modalidad de la Fórmula (I), Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8
átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2) NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5. C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 e s fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono y heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br, e I. En otra modalidad, de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, o fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, o triazolilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es es piridinilo o fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirazolilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es triazolilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo. En otra modalidad de la Fórmula
(I), Y1 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, p i r id i n ? I o , o fenilo; en donde el pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, y fenilo, representados por Y1, están opcionalmente substituidos con uno, o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I.
En una modalidad de la Fórmula (I), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CReR7)r, (CReR7)s-NReAC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CReR7)r, (CReR7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)8-S(0)2NReA-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NReAS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8,
S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)N R8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2| C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2,
S02NHR8, S02N(R8)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (I), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CReR7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (I), L1 e s (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (I), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)8-NR6AS(0)2-(CReR7)r; q es 1, 2, o 3; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo; en donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a un anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono y heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CReR7)8-S(0)2-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)S-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena
ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02l F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicloalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, C(0)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br e I; en donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
Rk, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R15, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en donde el R15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1 , 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1 ;
m es 0;
n es 0, o 1 ; y
p es 0.
Aún más otra modalidad se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-
il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (4-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (1 -f en ¡ I eti I)- 1 H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(5,6-difluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-1 H-pirazol-4-¡l}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 (3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-clorobencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-metilbencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(4-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(benciloxi)bencil]-1 H-pi razo I-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1-benc¡l-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(7-cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[6-(pirrolidin-1-íl)piridin-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-cianobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-3-ciano-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(naftalen-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡I) be ncil]-1 H-pirazol -4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -bencil-3-(hidroximetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[2-(benciloxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[6-(pírrolidin-1-íi)píridin-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - bencil-3-(etoxicarbonil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(dimetilamino)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-3-carboxi-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (2-f en i I et i I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-[1-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1H-p i razo I -4- i I] pirid i n-2 -carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-fluorobencil)-5-metil-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-{[3-(dimet¡lamino)propil]amino}-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-fluoro-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-
il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin -2(1 H)-il]-3-(1-{2-[2-(dimet ¡lamino) etoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)prop-1 - in-1 -il]bencil}-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3,5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,6-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) -i I] -3- [ 1 -(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-ciclohexiletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[3-(trifluorometil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbaimoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclopentilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-form ilbencil)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 - bencil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1- (tetra hidro-2H-pi ra n-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 -fenilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(metilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclo hexilmetil )-5-ciclo pro pi 1-1 H-
pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-[1 -(3,5-di-ter-butilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 - [2-(morfol in-4-i Isulfon il) bencil]- 1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(4,4-difluorociclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(trifluorometil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(difenilmetil)-l H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(morfolin-4-il)-1 -fenilpropil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-i I] metí I}- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1H-pirazol-4-M)piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[2-(dimetilamino)bencil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{2-[3-(morfolin-4-il)pGopoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(1 -metilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en- 1 -i l]meti I}- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-
carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soqu¡nolin-2(1H)-¡l]-3-(1-{[1-(2-metilprop¡l)c¡clohex¡l]met¡l}-1H-p¡razol -4 -i I) pi rid in-2- carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 - (2-metoxietil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(2-metoxietox¡)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 R,2R,4R)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil]-5-metil-1 H-pi razo l-4-il}pi rid in-2-carboxíl ico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(3,3-dimetilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(3-metoxí-1-fenílpropil)-1H-pírazol-4-iljpiridin -2 -carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-metoxi-1-fenilbutil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-metoxi-2-oxo-1 -f e n í I et i I )- 1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(2-ciclohexil-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(3-metoxipropil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) ¡l]-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(3-bencilfenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-[3-(ciclohexilmetil)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(4-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-(2-metil-5-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) i l]-3-(2-meti l-3-fenoxifen i l)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-metil-4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(ciclohexilmetoxi)-2-
metilfenil]pírid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[4-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[4-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[2-cloro-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[3-(c¡clohexilamino)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-f I uorof enil] pirid in-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinoíin-2(1H)-ill-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-d¡metilciclohexil)ox¡]-2-metilfenil}p¡r¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-1 ,2, 3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-bencil-5-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-carboxi-2-metil-1 H -pirro I-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1 - bencil-1 H-pirro I - 3 - ¡ I ) p ? r i din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-benzoil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 - bencil-5-ciano-2-met¡l-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-3,4-dihidroÍsoquinolin-2(1H)-¡l]-3-[5-c¡ano-1-(ciclohex¡lmet¡l)-2-met¡l-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(piperidin-1-il)ciclohexil]metil}-1H-pirrol-3-il)pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6,6'-bis[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3,3'-bipiridin-2,2'-dicarboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(2-metoxietil)cicloheptil]met¡l}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1 - (pipe ri din -4-il meti I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-(ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l]-2'-(ciclohexiloxi)-3,-metil-3,4'-bipirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-(c¡clohexiloxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2,-[metil(fenil)amino]-3)4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(metoximetil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3, 3-d i metil-1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)-3,3-
dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(3-metoxipropil)ciclohept¡l]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclohept¡l]-metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(met¡lsulfonil)carbamo¡l]pirid¡n-2-il}-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetra h id ro-2H-piran-2-i Imetil)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-metoxietil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[1 -ciclohexil-3-(morfolin-4-il)propil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-indazol-5-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-
ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1 H)-il]-3-[5-met¡l-1 -({1 -[3-(morfolin-4-il)propoxi]cicloheptil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(fenil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-[ciclohexil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-{1-[(1 -metoxi-3, 3-d i metí I ciclo hexil) metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-¡l)-
1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxam¡da;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4-dihidro¡soquinol¡n-2(1H)-il]-3-{5-metil-1-[(1-metilciclohexil)rnetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3,-ciano-2,-[ciclohexil(metil)amino]-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1-metoxiciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]-3-[1-({1-[2-(1,1-dioxidot¡omorfolin-4-il)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(2-hidroxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pi razo l-4-il)piridin-2-carboxí Meo;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2,3-dimetoxipropoxi)cicloheptil]-
metí l}-5-meti 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co;
N-(1 ,3-benzot i azol-2-il)-2-{5-[5-ci ano- 1 -(ciclo hexil metí l)-2-metil-1 H-pirrol-3-¡l]-6-[(metilsulfon¡l)carbamoil]p¡rid¡n-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-1-{[1-(2-metoxietoxi)-cicloheptil]metil}-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico¡ ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -({1 -[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]ciclohexil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2,3-dihidroxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1-{[1-(dimetilamino)ciclohexil]metil}-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-( 1 ,3-benzot iazol-2-ilcarbam o ¡l)-3, 4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3,3-dimetil-1-[2-(metilsulfonil)etoxi] ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(1 -metilciclohexil)-carbón il]am i no}fenil)p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)-3, 3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[(ciclohexilsulfonil)(metil)-aminoJfenil}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[2-(triciclo[3.3.1.137]dec-1-il)pirrolidin-1 -il]fenil}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(piperidin-1 -il)-3,4'-bipiridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(1 -ciclohexil-3-metoxipropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(metilamino)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-Mj-3-{5-metil-1 -[(2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 - bencil-1 H-indazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (II):
Fórmula (II)
y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); R es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, 2, o 3.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles
como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (II):
Fórmula (II)
en donde:
X es heteroariio; en donde el heteroariio representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S- 0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7),-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NReAC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CReR7)r, (CR6R7)8-NR6A-(CReR7)r, (CR6R7)8-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona d el grupo que consiste de alquilo de cadena
ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillo seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8. NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de
carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillo seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11,
NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11,
C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o
Z se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR1 C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2| NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR1 C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están
opcionaimente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NRieS(0)2R16, NHC(0)OR16,
NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2l NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16,
C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionaimente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniio de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniio de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH -4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniio de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y
(CH2)i-4-fenilo; o
R10 y R11 , o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del
grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R1S de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3) OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están
opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1 , 2, o 3;
r es 0, 1, 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1 , 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (II), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (II), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual e stá no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual e stá substituido con d os R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos
R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, ¡midazo[1,2-a]pir¡dinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-
a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] pi rid i n i I o , tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 , 2-b]pi ridazi n i lo , los cuales están substituidos con uno R\ y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] pi rid i n i I o , imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es
benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es C I , F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11,
C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de:
En otra modalidad de la Fórmula (II), Z
En otra modalidad de la Fórmula (II), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (II), Z1 es
En una modalidad de la Fórmula (II), L se selecciona del grupo que consiste de (CReR7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CReR7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)5-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r¡ e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos,
tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2) NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l SO2NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02l F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (II), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CRBR7)r, (CR6R7)8-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CReR7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (II), L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (II), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CReR7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; q es 1, 2, o 3; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (II), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 2. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2l NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR C(0)N(R5)2) C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3; y R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5,
CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, o 2; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1 , o 2; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, o 2; Rx es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1 ; y Rx es CN.
En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo; en donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CReR7)q, (CReR7)8-C(0)-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2-(CReR7); y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y
heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R 5, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicloalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, C(0)R16, N(R16)2l OH, F, Cl, Br e I; en donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
Rk, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R15, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en
donde el R15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1, 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1 ;
m es 0;
n es 0, o 1 ;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (II) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - bencil-5-(etoxi carbón ¡l)-2-met i 1-1 H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-5-carboxi-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H -pirro l-3-il)pir¡d¡ n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoM)-3,4-dih¡dro¡soqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-pindin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-benzoil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-ciano-2-metil-1 H-pirrol-3-¡l)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-ciano-1 -(ciclohexilmetil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(piperidin-1-il)ciclohexil]metil}-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirrol-3-il)pirid in-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-1-(ciclohexilmetil)-2-
metil-1 H-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)carbamo¡l]pir¡din-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 , 3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1 -{[1-(2-metoxietoxi)cicloheptil]metil}-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-1-{[1-(dimetilamino)ciclohexil]metil}-2 -metil-1 H-pirro l-3-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (III):
Fórmula (III)
y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los
mismos, en donde X, L\ Y2, Z\ R1, R2, R3, m, n, yp son como se describe aquí para la Fórmula (I); R" es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (III):
Fórmula (III)
en donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, SOzR5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2> NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L se selecciona del grupo que consiste de (CReR7)q, (CR6R7)S-
0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CReR7)s-S-(CReR7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR8R7)8-C(0)NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)8-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CReR7)r, y (CReR7)8-NR6AS(0)2-(CReR7)r;
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHSO2R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N8, N02, F, Cl, Br y I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2l NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3. N02, F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11,
OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11,
NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR1°R11, C( = S)NR10R11,
C( = NR10)NR10R 11 halógeno, N02, y CN; o
Z se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02l halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR1 C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, SOzR15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR 5, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del
grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16 OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2l NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16 NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16
NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2 NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16
C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16 C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02l OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo, fenilo y (CH -4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o
R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R1S, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3> OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R18 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1 , 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1 , 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (III), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (III), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (III), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (III), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está no
substituido. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o im¡dazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la
Fórmula (MI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridlnilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, t¡azolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridin¡lo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el
cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR 0)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2NR1 °R11 , S(0)2R9, S(0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR 0R11, C(=S)NR10R1 C(=NR 0)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de:
En otra modalidad de la Fórmula (III), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (III), Z1 es
.
En una modalidad de la Fórmula (III), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CR6R7)r> (CReR7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CReR7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CReR7)r, y (CReR7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos
de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, SOzR8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)N R8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8. OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2l NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2RB, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2) NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2) C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3) N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (III), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CReR7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NReAS(0)2-(CReR7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono,
representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (III), L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (III), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)8-C(0)-(CR6R7)r, y (CR6R7)S-S(0)2-(CReR7)r; q es 1, 2, o 3; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (III), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 2. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, 2, o 3. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, 2, o 3; y R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2,
CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3> N02l F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; R", en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1 , o 2; R e s R5 o CN; y R5 e s CH3. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1; y Rx es CN.
En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo; en donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)8-C(0)-(CR6R7)r, y (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7); y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena
ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o
L es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R6, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicloalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, C(0)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br e I; en donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
Rk, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R15, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en donde el R15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1, 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1 ;
m es 0;
n es 0, o 1 ;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (III) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(pirid¡n-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
d¡hidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-¡l]pirid¡n-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(1-feniletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico;
ácido 3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(5,6-difluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[2-(4-fluorofenil)etil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico;
cido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-clo roben cil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico;
ácido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxilico;
ácido 3-(1 -benci 1-1 H-pi razo l-4-il)-6-{8-[(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-
carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamo¡l)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-(1 - bencil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-i I ) pi rid i n -2 -carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metilbencil)-1 H-pirazol-4-¡l]piridín-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metoxibencil)-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(4-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(benciloxi)bencil]-1 H-pirazol-4-iljpiri din -2 -carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 3-(1 - bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(7-cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-díhidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[6-(pirrolidin-1-ii)piridin-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-cianobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3-ciano-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H ) - i I] - 3-[ 1 -(nafta len-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-
¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-{1-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-1 H-p¡razol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-bencil-3-(hidroximetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[2-(benciloxi)bencil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -bencil-3-(etoxi carbón i l)-5-meti 1-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[3-(dimetilamino)bencil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-3-carboxi-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1 H)-M]-3-[1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-feni letíl)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-fluo roben cil)-5-met ¡1-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-l H -p i razo 1-4-il]pirídin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-[1 -(4-fluoro-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{2-[2-(morfolin-4-M)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)prop-1 -in-1-il]bencil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3, 5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-
¡l]pir¡din-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]- 3- [1 - (2,5 -difluoro bencil)-1 H-pirazol -4-il]pirid¡n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]- 3- [1- (2, 6-difluo robe ncil)-1 H-pirazol -4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoll)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[ 1 -(2-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(bifenil-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-ciclohexiletil)-1 H-pirazol -4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(trifluorometil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(bifenil-2-¡lmet¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]-3-[1-(ciclopentilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I ] - 3-[ 1 -(3-formilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-i I met i I ) - 1 H-pirazol -4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-fenilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[3-(metilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
d¡h¡droisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3,5-di-ter-butilbencil)-1 H-pi razo I-4-il]p¡ridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[2-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(4,4-difluorociclohexil)metil]-5-metil-1 H-pi razo l-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(trifluorometil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]-3-[1-(difenilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(morfolin-4-il)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[3-(morfolin-4-il)-1-fenilpropil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-
¡l]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{2-[2-(morfolin-4-¡l)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin -2(1 H)-il]-3-{1 - [2-(dimet ¡lamino) be ncil]-1 H-pi razol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{2-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(1 -metilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-( -clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-
dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 -(2-metilpropil)ciclohexil]metil}-1H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 -(2-metoxietil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 - [2-(2-metoxietoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 - (2-metoxietil)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1R,2R,4R)-biciclo[2.2.1] ept-5-en-2-ilmetil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(3,3-dimetilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metoxi-1-fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[1-(4-metoxi-1-fenilbutil)-1 H-pirazol-4-
il]pir¡din-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-metoxi-2-oxo-1 -fen¡let¡l)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-ciclohexil-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 - (3-metoxipropil)ciclohexil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{2-[3-hidrox¡-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico¡
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[2-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 - (2-metoxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -^-metoxietilJcicIoheptillmetilJ-S-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,3-dimetil-1-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 -(2-metoxietil)-3,3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 - (3-metoxipropil)cicloheptil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[1-(2-metoxietil)cicloheptil]-metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-metoxietil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(a-metoxietoxiJcicIoheptilJmetilj-S-metil-l H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[1-ciclohexil-3-(morfolin-4-il)propil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-met¡l-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-¡ I met i I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -({1 -[3-(morfolin-4-il)propoxi]cicloheptil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil) metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(1 -metilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 -metoxiciclohexil)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-¡l}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({1 -[2-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-¡l)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pi razo l-4-il]pir¡d¡n-2-carboxíl ico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-hidroxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2,3-dimetoxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pi razol-4-il)pir¡din-2-carboxíl ico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -({1 -[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]ciclohexil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2,3-dihidroxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(metilsulfonil)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-
carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 -(2-metoxietox¡)-3,3-d¡metilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(1-ciclohexil-3-metoxipropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(metilamino)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV):
Fórmula (IV)
y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos,
profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z\ R1, R2, R3, m, n, yp son como se describe aquí para la Fórmula (I); Rx es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (IV):
Fórmula (IV)
en donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2l NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R )2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R )2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CReR7)q, (CR8R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CReR7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CReR7)s-NR6AS(0)2-(CReR7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2) NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2) C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02) F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR 0C(O)R11, NR10C(O)NR10R11,
OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11,
N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)N R10R11 ,
C(=NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del
grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR1 S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5 independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R1S, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02l F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R 6)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16,
NR 6C(0)OR16, NHC(0)NH2| NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2l NR16C(0)NHR16, NR 6C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16,
C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, SOzN(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o
R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del
grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3l OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1, 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1 , 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
o es 0, o 1 ; y
p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (IV), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (IV), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En
otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-bjpiridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los
cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-aJpirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 , 2-a] pi rid i n i I o , tiazolo[5,4-c]p¡ridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]p¡ridinilo, imidazo[1 , 2-a] pi rid i n i I o , tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzofdjtiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R-4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11,
C(=NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de:
? ?¾, y ***?**.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (IV), Z1 es
X?? ^ o '''^ 1g V' Rok En 0tfa modalidad de la Formula (|V).
En una modalidad de la Fórmula (IV), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6 7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CReR7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CReR7)8-C(0)NR6A-(CReR7)r, (CReR7)s-N R6A-(CReR7)r, (CR6R7)s-S(0)2NReA-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de
cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente
fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, IMR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CR6R7)r, (CReR7)s-C(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)8-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está
opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)8-C(0)-(CReR7)r, y (CReR7)8-S(0)2-(CR6R7)r; q es 1, 2, o 3; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Re y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (IV), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx, en cada
ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R )2l NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2) S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I; y Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; R* se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; y R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; Rx e s R5 o CN; y R5 e s CH3. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; Rx es R5; y R5 es CH3.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo; en
donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de
(CR6R7)q, (CR6R7)s-C(0)-(CReR7)r, y (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7); y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que
consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicloalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, C(0)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br e I; en
donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
R\ en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R15, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en donde el R15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1, 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1 ;
m es 0;
n es 0, o 1 ;
o es 0, o 1 ; y
p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (IV) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡h¡droisoquinolin-2(1 H)-M]-3-(1 -benc¡l-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo-[3.1.1]hept-2-il]metil}-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)-metil]-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (V):
Fórmula (V)
y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p son como se describe aquí para la Fórmula (I); Rx es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (V):
Fórmula (V)
en donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CRsR7)r, (CReR7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CReR7)s-S-(CR6R7)r, (CReR7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)8-NR6AC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)8-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR8R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquiio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)Re, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2l NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2l C(0)NH2l C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02> F, Cl, Br y I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7
átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2> NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)z, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2| C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR 0R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11,
OC(O)NR10R11, NR 0C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11,
C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR 2R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR1 R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, SOzR15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2| NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2,
NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR 5C(0)NHR15, NR1 C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R 6, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2> NHC(0)NHRie, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16,
C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16,
C(0)NR16S02R16, S02NH2l S02NHR16, S02N(R16)2) CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2) C(0)NH2l S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1-4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o
R10 y R11, o R 0 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo
al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02) OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1, 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es 0, 1 , 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
o es 0, 1, 2, 3, o 4; y
p es 0, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (V), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (V), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (V), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (V), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra
modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]p¡ridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-bjpiridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridin ilo , tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o
imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridini lo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridin i I o , tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4, 5-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]pir¡dazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es
benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR 0R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R1 \
C(=NR10)NR10R11, halógeno, N02> y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de:
En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 es
X\H s o 1V Rok En otra modalidad de la Fórmula (V),
En una modalidad de la Fórmula (V), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CR6R7)r, (CReR7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CReR7)r, (CReR7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7) s
NRBAC(0)-(CRbR')r, (CRBR')s-C(0)NReA-(CReR')r, (CR R )S-NR 6A
(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos
de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2| NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2l C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, SOzNHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalq ui lo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NReC(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02) F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (V), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7),, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)8-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono,
representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (V), L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (V), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CReR7)r> (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NReAC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; q es 1, 2, o 3; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (V), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 0, 1, 2, 3, o 4. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 0, 1, 2, 3, o 4; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5,
C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2l S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, o 2; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, o 2; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1 , o 2; R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R9, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, o 2; R es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1; y Rx es CH3.
En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo; en donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de
(CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CReR7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CReR7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicioalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7 en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicioalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, C(0)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br e I; en donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
Rk, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1S, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en donde el R 5 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1, 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1;
m es 0;
n es 0, o 1 ;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (V) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(3-bencilfenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-[3-(ciclohexilmetil)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H) il]-3-(4-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-metil-5-fenoxif en i I) piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-meti!-3-f enoxif en il)pirid i n-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) il]-3-(2-metil-4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[4-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[4-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-cloro-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilamino)-2-metilfenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-fluorofenil]piridin-2-carboxilico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilox¡)-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)oxi]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(fenil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)(metil)amino]-2-metilfen¡l}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(1 -metilciclohexil)-carbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[(ciclohexilsulfonil)(metil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[2-(triciclo[3.3.1.137]dec-1-il)pirrolidin-1-il]fenil}piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VI):
Fórmula (VI)
y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); R* es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (VI):
Fórmula (V)
donde:
X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X
está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4;
Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, SOzR5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2l NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2) C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S- 0-(CR6R7)r, (CR6R7)8-C(0)-(CR6R7)r> (CR6R7)s-S-(CReR7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CReR7)s-C(0)NR6A-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NReA-(CReR7)r, y (CReR7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde
Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(RB)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2l NHC(0)R8, NR8C(0)R8,
NHS(0)2 8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR8, NHC(0)N(RB)2> NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11,
OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11,
NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(0)2R9, S(O)2NR10R11 , N(R10)S(O)2R1\ NR10C( = NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11,
C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR1 R13, NR1 C(0)R13, NR1 S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14;
R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo;
R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R S, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2l NHR15, N(R15)2l NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, N R1 sC(0)OR15, NHC(0)NH2,
NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR1 S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2> CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I;
R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR e, S(0)Rie, S02Rie, C(0)Rie, CO(0)Rie, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R1S)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR 6S(0)2R16, NHC(0)OR16,
NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NRieC(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16,
C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR 6S02R16, S02NH2l S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H,
OH, CN, N3l N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2l S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I;
R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1.4 fenilo; y
R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i.4-fenilo; o
R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo;
R\ en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo;
R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo;
R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R 2 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo;
R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3) F, Cl, Br e I;
R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3;
q es 1, 2, o 3;
s es 0, 1, 2, o 3;
r es 0, 1 , 2, o 3;
en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2;
m es O, 1, 2, o 3;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
o es O, 1, 2, o 3; y
p es 0, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (VI), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), n es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), n es 0, o 1; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VI), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están
opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-bjpiridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 , 2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la
Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]p¡ridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, ¡m¡dazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo,
tiazolo[4,5-c]p¡r¡dinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), Z1 se selecciona del
grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R1\ NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR 0C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R10R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C(=S)NR 0R11,
C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de:
En otra modalidad de la Fórmula (VI), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (VI), Z1 es
En otra modalidad de la Fórmula (VI),
En una modalidad de la Fórmula (VI), L1 se selecciona
grupo que consiste de (CReR7)q, (CR6R7)s-0-(CReR7)r, (CReR7)8-C(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-S-(CReR7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6AC(0)-(CReR7)r, (CReR7)a-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)RB, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2,
NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8. S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02> F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CReR7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o L1 es un enlace; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8, C(0)NHR8, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1, 2, o 3.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CReR7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CReR7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NReAS(0)2-(CR6R7)r; q es 1, 2, o
3; s es 0; r es 0 o 1; RSA se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (VI), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 0, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 0, 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)Rs, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2l NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2l NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, o 2; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, o 2; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona
independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; y R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, o 2; Rx es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; y Rx es CH3.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo; en donde el heteroarilo, representado por X, está opcionalmente substituido con uno o dos R4;
R\ en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CO(0)R5, CO(0)H, CN, F, Cl, Br e I;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CReR7)s-0-(CReR7)r, (CR6R7)8-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)8-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y
Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8,
OR8, S02R8, CO(0)R8, NHR8, N(R8)2, C(0)H, OH, CN, N02, F, Cl, Br e I; o
L1 es un enlace; y
Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, representados por Y2, están opcionalmente fusionados a un anillo benceno; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R8 y C(0)NHR8;
Z1 se selecciona del grupo que consiste de
R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de OR12 y halógeno;
R5, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo;
R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Re y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, y CO(0)R15;
R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y cicloalquilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR 6, S02R16, C(0)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br e I; en donde el R8 arilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, e I;
Rk, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R12 y R13, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R15, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y arilo; en donde el R15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquilo;
R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo,
heterocicloalquilo, y heteroarilo;
q es 1, 2, o 3;
s es 0;
r es 0 o 1 ;
m es 0;
n es 0, o 1 ;
o es 0, 1, 2, o 3; y
p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (VI) seleccionado del grupo que consiste de:
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3'-metil-3,4,-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-[metil(fenil)amino]-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-[cic!ohexil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3,-ciano-2'-[ciclohexil(metil)amino]-3,4'-bipiridin-2-carboxílico;
ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2,-(piperidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
Composiciones Farmacéuticas, Terapias de Combinación, Métodos de Tratamiento, y Administración
Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) y un excipiente.
Otra modalidad comprende métodos para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad comprende métodos para tratar una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia
linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichas composiciones
comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos mediante procedimientos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas.
Ciertos precursores de los compuestos que pueden ser metabolizados en vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-xL anti-
apoptóticas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir como sales ácidas de adición, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales ácidas de adición de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos dentro de un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos se contemplan como siendo abarcados por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oralmente, osmóticamente, parenteralmente (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa o subcutáneamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente o vaginalmente.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que se va a tratar y la severidad del mismo, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) utilizado para hacer una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis individual o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de sub-múltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) para ser
administrados oralmente en forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composición que comprende un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que se administrarán oftálmica u oralmente en formas de dosis líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones
que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P. o solución isotónica de cloruro de sodio, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados rectal o vaginalmente incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilengl icol , cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se utilicen con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, antimitóticos, anti-proliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (Acoplador de célula T bi-específico), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina,
inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVDs, inhibidores de receptor homólogo de oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque de calor (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, micro-ARN, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa, quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasa de receptor, alcaloides de planta retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNsi), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con un o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-específicos que dirigen a las células T para atacar células cancerosas al unir simultáneamente las dos células. La célula T luego ataca la célula cancerosa objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet T103), y similares. Sin estar limitador por teoría, uno de los mecanismos
mediante el cual las células T producen apoptosis de la célula cancerosa objetivo es a través de exocitosis de los componentes del gránulo citolítico, los cuales incluyen perforina y granzima B.
Los ARNsi son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3-, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos 2'-metoxietilo, y similares. El ARNsi puede tener longitudes (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras variables (por ejemplo, horquillas, estructuras de cadena individual/doble, abultamientos, imágenes/huecos, desigualdades) y se procesan en las células para proporcionar silencio de gen activo. Un ARNsi de estructura de cadena doble (ARNds) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada estructura de cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (colgantes). El colgante de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la estructura de cadena de sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una estructura de cadena dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los ARNsi que tienen por objeto Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263, es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir,
N-(4-(4-((4,-cloro(1,1'-bifenil)-2-ii)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) en múltiples líneas de célula tumoral (Tse et. al, Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias ahí citadas).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprende dos o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unió multivalentes se diseñan por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión de antígeno y en general son anticuerpos de existencia no natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Dichas DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unión un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera se denominan como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión de antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR involucradas en una unión de antígeno por sitio de unión de antígeno.
Los agentes de alquilación incluyen AMD-473, AP-5280,
apaziquona, bendamustína, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ¡fosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustína), treosulfan, rofosfamida, y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de receptor de tirosina cinasa especifico endotelial (Tie-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 (MMP-2) de matriz, inhibidores de metaloproteinasa-9 (MMP-9) de matriz, (PDGFR) inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta, análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los anti-metabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodio, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-eti n il- 1 -ß-D-ríbofuranosilimidazol- 4- carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina,
5- f luorouracilo solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN*(melfalán), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico,
nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirin, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares. Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152,
MLN-8054, VX-680, inhibidores de Aurora A-cinasa específicos, inhibidores de Aurora B-cinasa específicos e inhibidores de pan-Aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® ( G3139 o oblimersen (oligonucleótido antisentido con objetivo en Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 , 1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen DASATINIB® (B S-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS- 032, B S-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX®
(celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores de receptor de ErbB2 incluyen CP-724-714, Cl- 1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpos biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF- 101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis
incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que tiene por objetivo TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab , HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofen), RELAFEN® (nabumetona),
FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxen) y NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmannin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalación aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, CA PTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposida, exatecan,
10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecana, sobuzoxana, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos CD40-específicos, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos IGF1 R-específicos, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN®
(trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona). NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmuno-mejoradores. Los interferones incluyen interferón
alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, ¡nterferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (¡nterferón gamma-1b) o ¡nterferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® ,(IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CA PATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, alfa interferón de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG 1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células tisulares para dirigirlas para tener actividad anti-tumoral e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), citosina arabinosida, doxifluridina, FLUDARA®
(fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligase incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlins, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados como sintetizadores radioactivos que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, braquiterapia, y radioterapia de fuente sellada, no sellada, y similares.
Además los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser combinados con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I : po I i C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-
asparaginasa, átame st ano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreaestatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterono), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina difteria fusionada a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas difteria), dacarbazina, dactinomicina, 5,6-ácido dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (escualamina lactato), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurin, EPO906 (epotilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina IL-13-pseudomonas, ¡nterferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5, 10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941 ), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (una
enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (Vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® ( fármaco de célula a base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN conteniendo el gen para factor-a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivado de alcaloides de la planta celandina superior), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxana), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Datos
La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes para e inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas se realizó utilizando el ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se compró en Invitrogen (Catálogo No. PV4216).
Síntesis de Sonda
Todos los reactivos se utilizaron como se obtuvieron del vendedor a menos que se especifique otra cosa. Los reactivos de síntesis de péptido, incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina, se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos precargados de aminoácido de 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-H¡s(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH , Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San José, CA. La resina de síntesis de péptido (resina MBHA amida Fmoc-Rink) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de
Novabiochem, San Diego, CA. El 6-carboxifluorescein succinimidil éster de isómero individual (6-FAM-NHS) se obtuvo de Anaspec. El ácido trifluoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl. Los espectros masivos de ionización de desabsorción por láser asistidos por matriz (MALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Los espectros masivos de electroaspersion (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) en un modo de ion tanto positivo como negativo.
Procedimiento General para la Síntesis de Péptido de Fase Sólida (SPPS)
Los péptidos fueron sintetizados con, a lo mucho, 250 µ????ßß de resina Wang/recipiente en un sintetizador de péptido ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento con una escala de 250 µ????ßß, Fastmoc™. Los cartuchos precargados conteniendo 1 mmoles de Fmoc-aminoácidos estándares, excepto la posición de la unión del fluoróforo, en donde 1 mmoles de Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocó en el cartucho, se utilizaron con la verificación de realimentación de conductividad. Se logró la acetilación N-terminal al utilizar 1 mmoles de de ácido acético en un cartucho bajo condiciones de acoplamiento estándares.
Remoción de 4-Metiltritilo (Mtt) de Lisina
La resina del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y se mantuvo húmeda. Se hicieron fluir 150 mi de 95:4:1 de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético a través del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se hizo de un color amarillo profundo y después desvaneció a amarillo pálido. Se hicieron fluir 100 mi de DMF a través del lecho durante 15 minutos. La resina después se lavó tres veces con DMF y se filtró. Las pruebas de ninhidrina mostraron una fuerte señal para amina primaria.
Marcación de Resina con 6-Carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en 1% de DIEA/DMF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completó, la resina se drenó, se lavó tres veces con DMF, tres veces con (1 x diclorometano y 1 x metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que fue negativa a través de la prueba de ninhidrina.
Procedimiento General para la Escisión y Desprotección de Péptido Unido a Resina
Se realizó la escisión en los péptidos a partir de la resina agitando durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escisión consistiendo de 80% TFA, 5% agua, 5% tioanisol, 5% fenol, 2.5% TIS, y 2.5% EDT (1 ml/0.1 g resina). La resina se removió a
través de filtración y se enjuagó dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 ml/1 g resina), se recuperó a través de centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 ml/1 g resina) y se secó para dar el péptido crudo.
Procedimiento General para la Purificación de Péptidos
Los péptidos crudos se purificaron en un sistema de HPLC de preparación de Gilson corriendo un software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) en una columna de compresión radial conteniendo dos segmentos de 25 x 100 mm empacados con partículas de 15 µ?p Delta-Pak™ C18 con un tamaño de poro de 100 A y eluídos con uno de los métodos de gradiente listados más adelante. Por inyección se purificaron de uno a dos mililitros de la solución de péptido crudo (10 mg/ml en 90% de DMSO/agua). Los picos conteniendo el producto(s) de cada operación se combinaron y liofilizaron. Todas las operaciones de preparación se corrieron a 20 ml/min con eluyentes como regulador de pH: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo.
Procedimiento General para HPLC Analítica
Se realizó HPLC analítica en un sistema Hewlett-Packard serie 1200 con un detector de disposición de diodo y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A corriendo el software HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC de 4.6 x 250 mm empacada con partículas ODS-AQ
de 5 µ?? con un tamaño de poro de 120 A y eluídas con uno de los métodos de gradiente listados más adelante después de pre-equilibrar a las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron regulador de pH A: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min.
F-Bak: Sonda de Péptido Acetil-(SEC ID NO: 1)CQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO: 2)INR-NH2
Se extendió la resina Fmoc-Rink amida MBHA utilizando el procedimiento de síntesis de péptido general para proporcionar el péptido unido a resina protegida (1.020 g). El grupo Mtt se removió, se etiquetó con 6-FAM-NHS y se dividió y desprotegió como se describió aquí anteriormente para proporcionar el producto crudo como un sólido de color naranja (0.37 g). Este producto se purificó a través de RP-HPLC. Las fracciones a través del pico medio se probaron a través de RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y liofilizaron, el pico mayor proporcionando el compuesto del título (0.0802 g) como un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M + H) + ).
Síntesis Alternativa de Sonda de Péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO:2)INR-NH2
El péptido protegido se ensambló en 0.25 mmoles de la resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador automático
de péptido Applied Biosystems 433A corriendo ciclos de acoplamiento Fastmoc™ utilizando cartuchos de aminoácido de 1 mmoles pre-cargados, excepto para la Usina marcada con fluoresceína(6-FAM), en donde se cargaron 1 mmoles de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) e n e I cartucho. El grupo acetilo N-terminal se incorporó al colocar 1 mmoles de ácido acético en un cartucho y al acoplar como se describió anteriormente. La remoción selectiva del grupo 4-meti Itriti lo se logró con una solución de 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) fluyendo a través de la resina durante 15 minutos, seguido por extinción con un flujo de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS de isómero individual con la cadena lateral de Usina en 1% de DIEA en DMF y se confirmó su completamiento a través de prueba de ninhidrina. El péptido se dividió de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron al tratar con 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v), y el péptido crudo se recuperó a través de precipitación con éter dietílico. El péptido crudo se purificó a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmaron a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa analítica y espectrometría de masas de desabsorción de láser asistida por matriz (m/z = 2137.1 ((M + H)+).
Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET)
La medición de competencia de compuestos de la invención con F-Bak para un sitio de unión de una proteína de la familia Bcl-2 (Bcl-xL) utilizando un ensayo de unión de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET):
Los compuestos de prueba fueron diluidos en serie en DMSO empezando en 50 µ? (2x concentración de partida; 10% DMSO) y 10 µ? transferidos en una placa de 384 cavidades. Después se mezclaron 10 µ? de una mezcla de proteína/sonda/anticuerpo a cada cavidad a concentraciones finales listadas en el Cuadro 1.
CUADRO 1
Las muestras después se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y después se incubaron durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada placa de ensayo, se incluyó una sonda/anticuerpo y proteína/anticuerpo/sonda como un control negativo y uno positivo, respectivamente. La fluorescencia se midió en Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-his marcado con Tb). Se determinaron las
constantes de disociación (K¡) utilizando la ecuación de Wang (Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114). El ensayo TR-FRET puede ser realizado en presencia de concentraciones variables de suero humano (HS) o suero de bovino fetal (FBS). Los resultados del ensayo de TR-FRET (K¡ en nanomolar) para compuestos representativos de la Fórmula (I) se establecen en el Cuadro 2 más adelante.
Para comparación, la medición de la competencia de los compuestos de la Fórmula (I) para otros sitios de unión de proteína de la familia Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-2) utilizando el ensayo de unión de TR-FRET se logró al substituir GST-Bcl-xL en el ensayo de TR-FRET con otra proteína marcada con GST, por ejemplo, GST-Bcl-2, preparada en forma interna.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) selectivamente inhiben la proteína de la familia Bcl-2, Bcl-xL. Sobre otras proteínas de la familia Bcl-2, tales como Bcl-2. Para comparación, los datos (K¡ en micromolar) de la medición de la competencia a través de ciertos compuestos de la Fórmula (I) (es decir, Ejemplos 20, 43, 49, 82, 99, 107, 117, 130, 134, 148 159, 176 y 185 en el Cuadro 3) con F-Bak para el sitio de unión Bcl-2 utilizando el ensayo de unión de TR-FET son 0.070, 0.023, 0.039, 0.033, 0.033, 0.056, 0.021, 0.076, 0.024, 0.075, 0.272, 0.177 y 0.014, respectivamente.
Ensayo Celular de FL5.12
La eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) también se puede determinar en ensayos de aniquilación basados en célula utilizando una variedad de líneas de célula y modelos de tumor de ratón. Por ejemplo, su actividad en la viabilidad celular puede ser analizada en un panel "de líneas de célula tumorigénicas y no tumorigénicas cultivadas, así como en poblaciones de célula de ratón o de humano primaria. En un grupo ilustrativo de condiciones, se cultivaron células FL5.12 de ratón transfectadas con Bcl-xL bajo condiciones estándares en RPMI con 2 mM de glutamina, 1% 10 mM de piruvato de sodio, 2% 1 M HEPES, 4 µ?/? de ß-mercaptoetanol, 1% penicilina-estreptomicina, 10% FBS, y 10% de medio acondicionado WEHI-3B (para IL-3). Para el análisis de la actividad del compuesto, las células se intercambiaron a un medio de privación carente de IL-3, el cual fue idéntico al medio de crecimiento excepto por la ausencia de FBS y el medio acondicionado WEHI-3B, durante 2 días. Después, las células fueron intercambiadas a un medio de ensayo de 3% FBS (RPMI con 2 mM glutamina, 1% 100 mM piruvato de sodio, 2% 1 M HEPES, 4 µ?/? de ß-mercaptoetanol, 1% penicilina-estreptomicina, 3% FBS). Se agregaron compuestos en diluciones en serie, y las células se cultivaron durante 24 horas. Se agregaron compuestos en diluciones en serie, y las células se cultivaron durante 24 horas. Se analizó la viabilidad de célula utilizando el ensayo CelITiter-Glo (Promega Corp., Madison, Wl) d e acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las determinaciones
individuales fueron el resultado de valores por duplicado. Los resultados del ensayo de viabilidad de célula (EC50 en nanomolar) para Ejemplos representativos se proporcionan a continuación en el Cuadro 2.
CUADRO 2
Datos In Vitro
5
25
5
25
5
25
EJ. Ejemplo, n.d. = datos no disponibles
Ensayo Celular Molt-4
Se colocaron en placas células de leucemia linfoblástica aguda humana, Molt-4, (ATCC, Manassas, VA), 50,000 células por cavidad en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades en un volumen total de 100 µ? de medio de cultivo de tejido suplementado con 10% de suero humano (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se trataron con un dilución en serie de 3 veces de los compuestos de interés de 5 µ? a
0.020 µ?. Cada concentración se probó por duplicado al menos 3 veces por separado. El número de células viables, después de 48 horas de tratamiento del compuesto, se determinó utilizando un ensayo MTS de proliferación de célula no reactivo CelITiter 96® Aqueous de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Promega Corp., Madison, Wl). Los resultados de la viabilidad de célula Molt-4 (es decir, EC50 en micromolar) para ciertos compuestos de la Fórmula (I), es decir, los Ejemplos 81, 82, 84, 87, 124, 130, 134, 145, 151, 152, 166, 179, y 186 en el Cuadro 2), son 0.33, 0.135, 0.501, 1.2, 2.7, 0.532, 0.029, 0.081, 0.014, 0.006, 0.586, 0.493, y 0.006, respectivamente.
Farmacocinética de Dosis Individual
La farmacocinética de dosis individual de compuestos seleccionados se evaluó en ratas Sprague-Dawley (Charles River) después de una dosis oral de 5 mg/kg (n = 3 (10% DMSO en PEG-400) administrada por sonda o a través de dosis de bolo IV de 5 mg/kg (n = 3) (10% DMSO en PEG-400). El compuesto y el estándar interno se separaron uno del otro y los contaminantes se co-extrajeron en una columna de 50 mm ? 3 mm Keystone Betasil CN 5 Mm con una fase móvil de acetonitrilo/0.1 % pacido trifluoroacético (50:50, en volumen) a una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. El análisis se realizó en un analizador de masa biomolecular Sciex API3000 con una interfase de nebulizador caliente. Se determinaron las áreas pico del compuesto y del estándar interno utilizando el
software Sciex MacQuan. Se calculó la concentración de fármaco en plasma de cada muestra mediante regresión lineal de mínimos cuadrados (sin pesar) de la relación de área pico (de origen/estándar interno) de los estándares de plasma salpicados contra concentración. Los datos de concentración en plasma se sometieron a ajuste de curva multi-exponencial utilizando WinNonlin.3. El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo se calculó utilizando la regla de trapezoide lineal para los perfiles de concentración en plasma-tiempo.
En farmacología, la biodisponibilidad (BA) es una sub-categoría de absorción y se utilizó para describir la fracción de una dosis administrada de fármaco sin cambio que alcanza la circulación sistémica, una de las propiedades farmacocinéticas principales de los fármacos. Por definición, cuando un medicamento es administrado intravenosamente, su biodisponibilidad es del 100% (Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6o Ed.) New Jersey: BMJ Books). Sin embargo, cuando un medicamento es administrado a través de otras rutas (tales como oralmente), su biodisponibilidad en general disminuye (debido a una incompleta absorción y metabolismo de primer paso) y puede variar de paciente a paciente. La biodisponibilidad es una de las herramientas esenciales en la farmacocinética, ya que la biodisponibilidad debe ser considerada cuando se calculan dosis para rutas de administración no intravenosas. Una forma para calcular la biodisponibilidad de un fármaco o agente es al dividir la
concentración en plasma después de una dosis oral entre la concentración después de una dosis intravenosa. La biodisponibilidad oral (según representada por % F) en ratas Sprague-Dawley para compuestos representativos de la invención se proporciona más adelante en el Cuadro 3.
En el establecimiento de descubrimiento de fármaco, generalmente se acepta que la "regla 5" de Lipinski predice que una deficiente absorción oral o una deficiente penetración para un fármaco es probablemente cuando dos o más de las siguientes métricas se satisfacen: i) existen más de 5 donadores de enlace de hidrógeno, ii) el peso molecular es mayor que 500, iii) existen más de 10 aceptores de enlace de hidrógeno (expresado como la suma de átomos de nitrógeno y de oxígeno), o iv) el Log P calculado (cLogP) es mayor que 5 (Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26). En realidad, la combinación de un alto peso molecular (>500) y un alto cLogP (>5) es el mejor predictor de una deficiente absorción o penetración. Los compuestos de la invención en general exceden las escalas recomendadas pertenecientes al peso molecular (>500) y cLogP (>5). Es notable, por lo tanto, que los compuestos de la Fórmula (I) tienen una biodisponibilidad oral aceptable en ratas (según definido por % F>1 0, ver Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164.), como se ilustra en el Cuadro 3.
CUADRO 3
Datos PK. Dosis p.o. Rata
Los datos en el Cuadro 2 y los datos de Molt-4 citados muestran la utilidad de los compuestos de la invención para inhibir funcionalmente la proteína Bcl-xL anti-apoptótica en un contexto celular. La habilidad de los compuestos para aniquilar las células FL5.12 que sobre-expresan Bcl-xL o líneas de célula tumoral humana que son dependientes de Bcl-xL tales como células Molt-4 es una medida directa de la habilidad del compuesto para inhibir la función de la proteína Bcl-xL anti-apoptótica. Los compuestos de la invención son muy efectivos para aniquilar células FL5.12 que sobre-expresan Bcl-xL o líneas de célula tumoral humana que son dependientes de Bcl-xL tales como células Molt-4 según demostrado por bajos valores de EC50. Además, como se ve en el Cuadro 3, los compuestos de la invención tiene buena biodisponibilidad oral en estudios preclínicos con roedores, y, por lo tanto, pueden encontrar utilidad como terapéuticos oralmente dosificados en un establecimiento clínico.
La sobre-expresión de las proteínas Bcl-xL se correlaciona con la resistencia a quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, prognosis total o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmune. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, hematológicos y tipos de tumor sólido tales como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocito), leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, cambios dis-proliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de célula germinal, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer
de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón célula pequeña y cáncer de pulmón de célula no pequeña), sarcoma de linfagioendotelio, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de célula B difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin), malignidades y trastornos proliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mieloide, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de célula T periférico, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyen cáncer de próstata insensible a hormona (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula germinal), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino, tumos de Wilm y similares.
También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) puedan inhibir el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-xL derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma incluyendo
rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mieloide aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma de célula grande anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rhabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de Ewing de tumores tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm histológico favorable, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma, cánceres de célula pre-B pediátricos (tales como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumos de riñon rhabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos tales como linfoma y cáncer de piel, y similares.
Las enfermedades autoinmunes incluyen síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmune crónica o aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis sética, artritis de Lyme, artritis psoriática, y artritis reactiva), enfermedad bullosa autoinmune, abetalipoproteinemia, enfermedades relacionadas con
inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parásitos o infecciosos agudos o crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de deficiencia respiratoria en adultos (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, daño del hígado inducido por cirrosis, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, espondilitis anquilosante asociada con enfermedad pulmonar, degeneración celular del asta anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome anti-fosfolípido, reacciones de hipersensibilidad de anti-receptor, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (sostenida o paroxismal), aleteo auricular, bloqueo atrioventricular, hipotiroidismo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (autoinmune clásica o hepatitis lupoide), hipoglicemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de tiroides autoinmune, linfoma de célula B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de
aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta a inflamación de derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebrales, trastornos cerebrales, taquicardia atrial caótica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis muco-cutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad de tejido conectivo asociada por enfermedad pulmonar intersticial, dermatitis por contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis negativa de cultivo, fibrosis quística, terapia de citocina asociada con trastornos, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades de desmielinización, fiebre hemorrágica por dengue, dermatitis, escleroderma, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/ polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad del cuerpo de Lewy Difuso, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en edad media,
enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos que bloquean la dopamina del sistema nervioso central, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebrales, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de célula gigante, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmune con bocio (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra huésped, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococo del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, leucemia de células peludas o tricoleucemia, leucemia de células peludas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénico trombolítico, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección VIH/neuropatía VIH, enfermedad de
Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hiperquinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipoquinéticos, evaluación de eje hipotalámico-pituitaria-adrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrática, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad de intestino inflamatoria, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, daño por isquemia-reperfusión, ataque isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar de infiltración linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, migraña, dolor de cabeza, trastorno de sistema múltiple de mitocondria, enfermedad de tejido conectivo mezclada, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de tejido conectivo mezclada, gamopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal free, miastenia grave, vasculitis
microscópica de los ríñones, infección por mycobacterium avium intracellulare, tuberculosis mycobacterium, síndrome mielodisplásico, infarto al miocardio, trastornos isquémicos al miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de trasplante de órgano, orquitis/epididimitis, procedimientos inversos de orquitis/vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parásitas, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perene, enfermedad del pericardio, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía pneumocystis carinii, neumonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), síndrome de pos-perfusión, síndrome de cabezal, síndrome de cardiotomía pos-MI, enfermedad pulmonar intersticial pos-infecciosa, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de
tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial pos-inflamatoria, fibrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, NOS de enfermedad renal, hipertensión renovascular, daño por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsis, ataque séptico, artropatías seronegativas, apoplejía, anemia de célula falciforme, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de Sjórgren, síndrome de Sjórgren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios de piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los sub-tipos), ataxia espinal, degeneraciones espino-cerebrales, espondiloartropatía, deficiencia poiiglandular esporádica de tipo I, deficiencia poiiglandular esporádica de tipo II, enfermedad de Still, miositis por estreptococo, ataque, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía sinpatética, sincope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil inicial, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada con lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica,
enfermedad pulmonar intersticial asociada con lupus sistémico eritematoso, ALL de célula T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, enfermedades mediadas por tipo Th2 y tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), resistencia a insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía eolítica ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardíacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, vitíligo, enfermedad hepática aguda, infecciones virales y fúngicas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemofagocítico asociado con vital, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff , enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada con yersinia y salmonella, y similares.
Esquemas y Experimentos
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de ( DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)e, K2C03, y K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc significa ter-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina
1 ,4-ftalazinodiilo dietil éter; DBU significa
1 ,8-diazabicicio[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; DMF significa ?,?-dimetilformamida; dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa 1 ,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1 , 1 -bis(difenilfosfino)metano; EDAC HCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; H PA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de metilpoliestiren trietilamonio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que será la descripción más útil y fácilmente entendida de procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden hacerse a través de procedimientos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran aquí. Se debe entender que el orden de los pasos en los
procedimientos puede ser variado, que los reactivos, solventes, y condiciones de reacción pueden ser substituidos por aquellos mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
Esquemas
ESQUEMA 1
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (1), en donde 1, R2, n, y m son como se describe aquí, se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (2), en donde X es como se describe aquí, en presencia de un agente de activación carboxilo tal como, pero no limitándose a, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoprop¡l)-N'-etilcarbodiimida, y un catalizados tal como,
pero no limitándose a 4-dimetilaminopiridina, para proporcionar compuestos de la fórmula (3). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, diclorometano. Los compuestos de la fórmula (4) pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (3) con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico en un solvente tal como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (5), en donde Z1, R3 y p son como se describe aquí, y X3 es cloro o fluoro, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar compuestos de la fórmula (6). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, ?,?-dimetilacetamida. Los compuestos de la fórmula (7) pueden ser preparados haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (6) con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, y un catalizador tal como, pero no limitándose a, diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll). La reacción se realiza típicamente a temperatura elevada y con la adición de un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo. Además, la reacción puede ser realizada en un reactor de microondas.
ESQUEMA 2
Después de la preparación como se describió en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico (o el equivalente a borano) de la fórmula (8) o un compuesto de halogenuro de estaño orgánico o zinc orgánico de la fórmula (8a), en donde Y1, L1 e Y2 son como se describe aquí, y M es tributilestaño o un halogenuro de zinc, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, Stille, o Negishi conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (7), que pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (6) como se describe en el Esquema 1, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (9), en donde X1 es un triflato o halogenuro, e Y1, L1, e Y2 son como se describe aquí, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki,
conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 3
Como se muestra en el Esquema 3, los pirazoles de la fórmula (10), en donde Rx1 es hidrógeno o un substituyente en Y1 como se describe aquí, se pueden hacer reaccionar con alcoholes de la fórmula (11), en donde L1 e Y2 son como se describe aquí, y cianometilentributilfosforano, para proporcionar compuestos de la fórmula (12). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (14) pueden ser preparados al agregar
los compuestos de la fórmula (13), en donde Rx2 es un substituyente apropiado son como se describe aquí para substituyentes en Y1, y X2 es un halogenuro, a una solución fría de los compuestos de la fórmula (12) tratados con n-butil-aluminio en hexanos. La reacción se realiza típicamente en un solvente, tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (14) pueden hacerse reaccionar con N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida para proporcionar los compuestos de la fórmula (15), en donde X4 es bromo o yodo. La reacción se realiza típicamente en un solvente, tal como ?,?-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (15) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (7) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar los compuestos de la fórmula (17), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (15) pueden hacerse reaccionar con borato de triisopropilo, en presencia de n-butil-litio en hexanos, seguido por pinacol para proporcionar compuestos de la fórmula (18). Las adiciones típicamente se realizan a baja temperatura en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, tolueno, o mezclas de los mismos. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (15) pueden ser tratados con 4, 4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en presencia de un sistema de catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, diclorhidrato de bis(acetonitrilo)paladio y SPhos en un solvente tal
como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano para proporcionar compuestos de la fórmula 18. La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (18) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (6) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (17), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 4
Los pirróles de la fórmula (21), en donde Rx1, Rx2, y Rx3 son hidrógeno o son como se describe aquí para los substituyentes en Y1, pueden hacerse reaccionar con alcoholes de la fórmula (11), en donde Y2 y L1 son como se describe aquí, y cianometilentributilfosforano, para proporcionar compuestos de la
fórmula (22). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (22) pueden hacerse reaccionar con N-bromosuccinimida para proporcionar compuestos de la fórmula (23). La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como N,N-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (23) pueden hacerse reaccionar con borato de triisopropilo, en presencia de n-butil-litio en hexanos, seguido por pinacol para proporcionar los compuestos de la fórmula (24). Las adiciones típicamente se realizan a baja temperatura en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, tolueno, o mezclas de los mismos. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (23) pueden ser tratados con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en presencia de un sistema de catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, diclorhidrato de bis(acetonitrilo)paladio y SPhos en un solvente tal como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano, para proporcionar los compuestos de la fórmula (24). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (24) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (6) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (25), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (23) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (7) bajo condiciones de
acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (25), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 5
Los compuestos de la fórmula (22A), en donde Z es O, un N substituido o no substituido, o un C substituido o no substituido; Rx1 es hidrógeno o es como se describe aquí para substituyentes en Y2; R*4 es alquilo; y n es 0, 1, o 2; pueden ser agregados a una solución enfriada de diisopropilamida de litio, seguido por la adición de los compuestos de la fórmula (23A); en donde Rx2 es un substituyente apropiado como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y X1 es un halogenuro; para proporcionar compuestos de la fórmula (23B). La reacción típicamente se realiza a baja temperatura antes de calentarse a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (23B) pueden hacerse reaccionar con LiAIH4 para proporcionar compuestos de la fórmula (24B). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, éter dietílico. Los compuestos de la fórmula (25A) pueden ser
preparados haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (24B) con los compuestos de la fórmula (24A), en donde Y1 es como se describe aquí; y cianometilentributilfosforano. La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente, tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (25A) pueden ser procesados en una forma similar a los compuestos de la fórmula (12) en el Esquema 3 y los compuestos de la fórmula (22) en el Esquema 4 para proporcionar compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 6
(26) (27) (28) (29)
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula (27A), en donde Rx1 e s hidrógeno o un substituyente en Y1 como se describe aquí, pueden ser preparados haciendo reaccionar ios compuestos de la fórmula (26) con yoduro de trimetilsulfonio, en presencia de ter-butóxido de potasio. La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente acuoso tal como, pero no limitándose a, sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de la fórmula (27) pueden ser agregados a una mezcla de compuestos de la fórmula (24A) y una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar los compuestos de la fórmula
(28). La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, ?,?-dimetilformamida, y se puede realizar en un reactor de microondas. Los compuestos de la fórmula (28) pueden ser tratados con hidruro de sodio, seguido por la adición de los compuestos de la fórmula (13) para proporcionar los compuestos de la fórmula (29). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, y puede involucrar el uso de hexametilfosforamida. Los compuestos de la fórmula (29) pueden ser procesados en una forma similar a los compuestos de la fórmula (12) en el Esquema 3 y los compuestos de la fórmula (22) en el Esquema 4 para proporcionar los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 7
(I)
Los compuestos de la fórmula (33), en donde M es un ácido borónico, boronato, o tributil-estaño unido a Y1 e Y1, L , e Y2 son como se describe aquí, y X3 es cloro o fluoro; pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (32), en donde Z1, R3, y p son como se describe aquí, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki o Stille conocidas por aquellos expertos en el campo y
fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (34). Los compuestos de la fórmula (34) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (4), en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar compuestos de la fórmula (I). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N,N-dimetilacetamida.
ESQUEMA 8
Se pueden preparar triazoles de la fórmula (36) al hacer reaccionar las azidas de la fórmula (35), en donde L1 e Y2 son como se describe aquí, con los compuestos de la fórmula (36A), en donde Rx2 es alquilo, bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la fórmula (37), en donde Z1 es como se describe aquí, pueden
hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (36) bajo condiciones de acoplamiento de Stille conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (38). Los compuestos de la fórmula (4), en donde R1, R2, X, m y n son como se describe aquí, pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (38), en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar los compuestos de la fórmula (39), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N, -dimetilacetamida.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar los que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ejemplificados se nombraron utilizando ACD/ChemSketch Versión 5.06 (05 Junio 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 Mayo 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1
Acido 6 8-H .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu^nol^n- 2MH)-ill-3-M-bencil-1H-piGazol-4-M)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 1A
8-(benzord iazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo
A una solución de ácido 2-(rer-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico (6.8 g) y benzo[d]tiazol-2-amina (5.52 g) en diclorometano (80 mi) se agregó clorhidrato de 1 -et i I-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (9.4 g) y 4-dimetilaminopiridina (6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 mi), se lavó con 5% HCI acuoso, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1B
Diclorhidrato de N-t benzord1tlazol-2-in-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida
A una solución del EJEMPLO 1A (8.5 g) en diclorometano (80 mi) se agregó 2N HCI en éter (80 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1C
3-bromo-6-cloropicolinato de ter-butilo
Se agregó cloruro de tosilo (7.7 g) a una solución de ácido 2-cloro-5-bromo picolínico (4 g) y piridina (9.2 mi) en t-butanol (33 mi) a 0°C. La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se agregó NaHC03 (acuoso, saturado) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración y purificación del solvente orgánico proporcionaron el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 1D
6-í8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d¡hidro¡soauinolin-2(1 H)- ¡?-3-bromopicolinato de ter-butilo
El EJEMPLO 1C (0.736 g), EJEMPLO 1B (1.62 g), y Cs2C03 (4.1 g) se agitaron en 12 mi de ?,?-dimetilacetamida anhidra a 120°C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada después se diluyó con acetato de etilo y 10% ácido cítrico. La fase orgánica se lavó tres veces con ácido cítrico, una vez con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración proporcionaron un material crudo, que se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-40% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1E
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H )- il)-3-f 1-bencil-1H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 1D (0.113 g), 1 -bencil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.063 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.023 g) y CsF (0.091 g) en 1,2-dlmetoxietano (2 mi) y metanol (1 mi) se calentó a 120°C durante 30 minutos bajo condiciones de calentamiento con microondas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 35% acetato de etilo en hexanos para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 1F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-¡n-3-f1-bencil-1H-pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxíl¡co
El EJEMPLO 1E (100 mg) en diclorometano (3 mi) se trató con ácido trifluoroacético (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de Prep HPLC utilizando el sistema Gilson eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético. Las fracciones
deseadas se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 2
Acido 6-f8-f 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-n-(p¡rid¡n-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 2A
6-(8-(benzord1t¡azol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(1 -(piridin-4-ilmetii)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil)piridina por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 2B
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-ri-(pir¡d¡n-4-ilmetin-1H-pirazol-4-¡l1piridin-2- carboxílico
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 6.97 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 3
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d8hidroisoqulnolin- 2(1H¾-in-3-ri-(pirid¡n-3-ilmetiD-1H-p¡razot-4-¡np¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 3A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡n-3-(1-(pir¡din-3-ilmetin- H-pirazol-4-iltpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -i l)metíl)piridina por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 3B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2riH>-in-3-n-(piridin-3-ilmetm-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.62-8.63 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71
(d, 1H), 7.85-7.62 (m, 3H), 7.34-7.50 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.95 (S, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 4
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidro¡soquinol¡n- 2(1H)-¡ll-3-ri-(4-hidroxibenc¡l)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 4A
1 -(benciloxi)-4-(bromometil) benceno
Una mezcla de (4-(benciloxi)fenil)metanol (2.14 g) y bromuro de litio (1.0 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó PBr3 (1.0 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional, dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4B
1 -(4-(bencilox¡)bencil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2- ih-1 H-p8razol
Una mezcla del EJEMPLO 4A (0.54 g) y 4-(4,4,5,5-tetrametM-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.377 g) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó 60% hidruro de sodio (0.096 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos adicional veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4C
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroi8oquinolin-2M H)- il)-3-(1-(4-(benclloxl)bencil)-1 H-pi razo l-4-il) picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO de 4B por 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piridina en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 4D
6-t8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil -3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ??-3-? -(4-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 4C (005 g) y paladio sobre carbón al 5% (0.1 g) en etanol (5 mi) se trató con un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4E
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoauinolln- 2MH^M1-3-ri-(4-hidrox8benc¡n-1H-PÍrazol-4-illD¡ridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 4D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 5
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-ri-(1-feniletin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 5A
El compuesto del título se preparó substituyendo (1-bromoetil)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 5B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ih-3- 1- 1-fen¡letin-1H-p¡razol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5A por 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil)piridina en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 5C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-ri-(1-feniletin-1 H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.17-7.20 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 5.54 (q, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.93 (t, 2H).
EJEMPLO 6
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-(4-r2-(dimetilamino)etoxi1bencil -1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxíl¡co
EJEMPLO 6A
6-(8-(benzordTtiazol-2-il((2-(tr¡metilsilinetoxi)metihcarbamoil)- 3.4-dihidroisoauinolin-2(1H>-ih-3-(1-(4-fbenc¡loxnbencil)-1H- pirazol-4-il)plcolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 4C (0.30 g) y (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0.094 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató con trietilamina (0.122 g) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 6B
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimet¡lsil¡hetoxi)metil)carbamoin- 3.4-dihidroisoau¡nolin-2(1 H)-¡n-3-M-(4-hidrox¡bencin-1 H-pirazol- 4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
6A por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 6C
6-í8-(benzord lazol-2-il((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)carbamoil)- 3.4-dihidroisoauinolin-2MH)-il)-3-(1-(4-(2-f dimeti lamín o)etoxi) be ncil)-1 H -pi razo l-4-il) picol i nato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 6B (0.18 g), 2-(dimetilamino)etanol (0.102 g), y trifenilfosfina (0.299 g) en tetrahidrofurano (3 mi) se agitó durante 5 minutos a 0°C. A esta solución se agregó diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (0.263 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 6D
Acido 6-T8-Í 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-iM-3-(1-f4-r2-(dimetMamino)etoxMbencM>-1H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
El EJEMPLO 6C (0.08 g) en diclorometano (3 mi) se trató con ácido trifluoroacético (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de Prep HPLC utilizando un sistema Gilson eluyendo con 20-80% acetonitrilo en
0.1% de agua. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 9.55 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.93 (d, Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.97-2.99 (m, 2H), 2.83 (s, 6H).
EJEMPLO 7
Acido 3-(1-bencil-1H-pirazol-4-in-6-í8-l(5.6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-¡l)carbamoil1-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H>-il pirid¡ n- 2-carboxíMco
EJEMPLO 7A
2-( 5-bromo-6-(ter-butoxicarbonil)pir8din-2-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo
Una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo (1.00 g), EJEMPLO 1C (1.68 g) y carbonato de cesio (2.56 g) se agitó conjuntamente en N,N-dimetilacetamida (10 mi) a 110°C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice utilizando 1-30% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 7B
2-t5-(1-bencil-1H-pirazol-4-¡n-6-(ter-butoxicarbonihp¡ridin-2-¡n- 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 7C
Acido 2-(5-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-in-6-(ter-butoxicarbonil)-piridin- 2-il)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico A una solución del EJEMPLO 7B (0.565 g) en tetrahidrofurano
(4 mi) y metanol (2 mi) se agregó NaOH (1.292 mi, 1 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se extinguió con 1N HCI acuoso (1.3 mi) y se diluyó con agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3% metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 7D
3-(1-bencil-1H-pirazol-4-in-6-f8-(5.6-difluorobenzordltiazol-2- ¡lcarbamotl)-3.4-d¡hidroisoquinolin-2( 1 H)-il)picolinato de ter- butilo
El EJEMPLO 7C (0.086 g), 5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-amina (0.034 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propll]-carbodiimida (0.048 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.041 g) se
combinaron conjuntamente en diclorometano (1 mi) y se agitaron durante la noche. La reacción se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.25% a 2.0% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7E
Acido 3-(1-bencil-1H-pirazol-4-¡n-6-f8-f(5.6-difluoro-1.3-benzotiazoi-2-il)carbamoin-3.4-dih¡droisoquinolin-2M H)-il)piridin- 2-carboxílico
A una solución del EJEMPLO 7D (0.085 g) en diclorometano (0.5 mi) se agregó TFA (0.5 mi) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.98 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 8
Acido 6-G8-? 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-n-r2-(4-fluorofeninetill-1H-pirazol-4-il piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 8A
1 - 4-fluorofemet¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-in- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(2-
bromoetil)-4-fluorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 8B
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- ¡h-3-(1-(4-fluorofenet¡n-1H-DÍrazol-4-¡np¡col¡nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 8 A por 1 -benc¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 8C
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-¡n-3-f1-r2-(4-fluorofen¡netin-1 H-p¡razol-4-il)p¡ridin-2- carboxílico
Al EJEMPLO 8B (0.040 g) en diclorometano (1 mi) se agregó TFA (1 mi) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se disolvió en diclorometano y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 13.04 (s, 1H), 12.84 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.54 -7.32 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 9
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-??-3-G1 -(3-c lo roben cih-1 H-p¡razol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 9A
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimetilsilihetoxi)metihcarbamoin- 3.4-dih¡dro¡soquinolin-2(1 H)-il)-3-bromop¡colinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 9B
6-(8-(benzord iazol-2-il((2-(trimetils¡lil)etoxi)metil)carbamoil)- 3.4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-¡l)-3-í1 H-pirazol-4-inpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 1 -bencil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 9C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 211 H)-ill-3-M-(3-clorobencin-1 H- irazol-4-iHpiridin-2-carboxílico
Una solución del EJEMPLO 9B (0.178 g), 1 -(bromometil)-3-clorobenceno (0.080 g) y carbonato de cesio (0.170 g) se agitó conjuntamente en N,N-dimetilformamida (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de
etilo (25 mi) y se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) y se trató con TFA (1 mi) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 4% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.53 - 7.28 (m, 7H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 10
Acido 3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-in-6-f 8-r(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol- 2-il)carbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2MH)-il)piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 10A
3-f1-bencil-1H-p¡razol-4-il)-6-(8-(6-fluorobenzorcntiazol-2- ilcarbamoih-3.4-díhidroisoauinolin-2M HHhpicolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el EJEMPLO 7D substituyendo 5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-amina con 6-fluorobenzo[d}tiazol-2-amina.
EJEMPLO 10B
Acido 3-? -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-f 8-r(6-fluoro-1.3-benzotiazol- 2-il)carbamoill-3.4-dih8droisoquinolin-2(1H)-il)piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el EJEMPLO 7E substituyendo el EJEMPLO 7D con el EJEMPLO 10A. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.32 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 11
Acido 3-( 1 -bencil-1 H-pi razo l-4-i l>-6-f 8-G( 6-metoxi-1.3-be nzotiazol - 2-il)carbamoil1-3.4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il)piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 11A
3-f1 -bencil-1 H-pirazol-4-in-6-(8-(6-metoxibenzordUiazol-2- ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2( 1 H)-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el EJEMPLO 7D substituyendo 5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-amina con 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina.
EJEMPLO 11B
Acido 3-(1 - bencil-1 H-pirazol-4-ih-6-(8-r(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol- 2-il)carbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el EJEMPLO 7E substituyendo el EJEMPLO 7D con el EJEMPLO 11A. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 8H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.85 (m, 5 H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 12
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-^^carbamo^?-3.4-dihidroisoquinolin- 2M ?)-?? 3-?^6????-3.5^^6???-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 12A
1-bencíl-3.5-dimetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡n- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3,5-dimetil-4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 12B
6-(8-(ben2or<ntiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)- il)-3-(1 -bencil-3.5-dimetil-1 H -pi razo I-4-M) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 12A por 1 -benc¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 12C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-bencil-3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 12B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
EJEMPLO 13
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinoMn- 2MH -in-3-ri-(3-metilbenc¡n-1H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 13A
1-(3-metilbencin-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡n-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-
metilbromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 13B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- ih-3-(1-(3-metilbencih-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13 A por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 13C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡dro¡soauinolin- 2(1 H)-ill-3-n-(3-met¡lbencin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 760-7.83 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 14
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ill-3-ri-í3-metoxibencin-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 14A
1-(3-metoxibencin-4-( 4.4.5.5-tetrameti 1-1.3.2-dioxaborolan-2-ih- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-
metoxilbromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 14B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(1 -(3-metoxibenc8l)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 14A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 14C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soauinolin-2(1 ?)-8?-3-G1 -(3-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-iHpirídin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 14B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 761 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 15
6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- i ?-3-G1 -( 4-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il1piridin-2-carboxílíco ácido
EJEMPLO 15A
1- 4-clorobencil)-4- 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-4-clorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 15B
Acido 6-r8-(1,3-benzot ¡azol-2-i lea rbamoil) -3.4 -dihidro isoquinolin- 2(1 ?)-??-3-G1 -(4-clorobencih-1 H-pirazol-4-iHpiridin-2-carboxílico
Una solución del EJEMPLO 1D (0.205 g), EJEMPLO 15A (0.165 g), fluoruro de cesio (0.197 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.030 g) se agitaron conjuntamente en 1 ,2-dimetoxietano (1 mi) y metanol (0.5 mi) y se calentaron en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120°C durante 30 minutos. La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 2.5% metanol/diclorometano para dar el éster correspondiente que se disolvió en diclorometano (1 mi) y se trató con TFA (1 mi). Después de agitar durante la noche la reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 2.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70
(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 16
Acido 6-r8-M.3-benzot lazo I -2 -ilcarbamoil) -3.4 -dihidro isoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-r3-(benciloxi)bencin-1H-pirazol-4-il|piridin-2- carboxiiico
EJEMPLO 16A
1 -(benciloxi)-3-(bromometil)benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo (3-(benciloxi)fenil)metanol por (4-(benciloxi)fenil)metanol en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 16B
1 -(3-(bencilox¡ benc¡n-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- ih-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 16C
6-(8-( benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(1-(3-(benciloxi)bencil)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
16B por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 16D
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamolH-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H)-in-3-f1-r3-fbenciloxi bencin-1H-DÍrazol-4-il¾DÍridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) S ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 761 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 9H), 7.06 (d, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), .4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 17
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2 1H¾-in-3-ri-(3-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
16D por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 761 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t,
2H).
EJEMPLO 18
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol8n- 2M H¾-in-3-M-f3-r2-(dimet¡lamino)etox¡1bencil)-1 H-pirazol-4- il)plrldin-2-carboxílico
EJEMPLO 18A
6-f8-(benzordltiazol-2-il((2-(tr¡metils¡linetoxi)metmcarbamoin- 3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-in-3-(1-(3-(benciloxi)benc¡n-1 H- pirazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16C por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 18B
6-(8-(benzordTtiazol-2-il((2-(trimetilsilil)etoxi)metincarbamoih- 3.4-dihidroisoauinol¡n-2(1H)-in-3-(1-(3-hidrox¡bencin-1 H-pirazol- 4-¡l)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 18C
6-(8-fbenzord1tiazol-2-ilff2-(trimetilsilinetoxi)metincarbamoil)- 3.4-d¡hidroisoauinolin-2Mm-¡n-3-(1-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)bencin-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 18B
por el EJEMPLO 6B en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 18D
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinol¡n- 2(1 H)-in-3-(1-(3-r2-ídimetilamino)etoxi1benc¡n-1 H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 6C en el EJEMPLO 6D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.04 (d, 1H). 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 762 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 6.89-6.96 (m, 3H), 6.85 (s, 3H), 5.31 (S, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (s, 6H).
EJEMPLO 19
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-¡n-3-(1-bencil-3-metil-1 H-p¡razol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 19A
1-benc¡l-3-met¡l-4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-¡n-1H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-metil-4-(4,4l5,5-tetrametil-1,3l2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 19B
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 19A por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 19C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih^droisoquinolin- 2(1H)-lll-3-M-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-inpir¡din-2-^^
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 19B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 762 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.03 (s, 3H).
EJEMPLO 20
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-benc¡l-5-metil-1H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 20A
1-bencil-5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡n-1H- pirazol
El compuesto del título se preparó como un regioisómero menor utilizando el procedimiento descrito en el EJEMPLO 19A.
EJEMPLO 20B
6-f 8-f benzofd iazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2f 1 H)- ??-3-d -bencil-5-metil-1 H-pirazol-4-ih picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 20A por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 20C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-M-bencH-5-metil-1H-pirazol-4-mpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 20B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.25-7.28 (m. 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.08 (s, 3H).
EJEMPLO 21
Acido 3-(1-bencil-1H-pirazol-4-in-6-(8-r(7-cloro-1.3-benzotiazol-2- ¡ncarbamo¡n-3.4-d¡hidroisoauinol¡n-2(1 H)-il piridin-2-carboxíl¡co
EJEMPLO 21A
3-(1-bencil-1 H-p¡razol-4-¡n-6-(8-(7-clorobenzord1tiazol-2- ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el
procedimiento en el EJEMPLO 7D substituyendo 5,6-difluorobenzo[d]tiazol-2-amina con 4-clorobenzo[d}tiazo 1-2 -amina.
EJEMPLO 21B
Acido 3-(1 -bencíi-1 H-pirazol^-in-e- S-r^-cloro-I.S-benzotiazol^- incarbamoin-S^-dihidroisoquinolin^MHl-illpiridin^-earboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el EJEMPLO 7E substituyendo el EJEMPLO 7D con el EJEMPLO 21A. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H). 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (m, 8H), 6.96 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 22
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il1-3-(1-fr6-(pirrolidin-1-inpiridin-2-inmet¡n-1H-PÍrazol-4- il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 22A
2-(Pirrolid¡n-1-¡l)-6-((4-í4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡n- 1 H-pirazol-1-il¾met¡l)pir¡dina
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(bromometil)-6-(pirrolidin-1-il)piridina por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 22B
6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- in-3-(1-((6-(pirrolidin-1-inpiridin-2-¡nmetil)-1 H-pirazol-4- ihpicolinato de ter-butilo
El EJEMPLO 1D (0.100 g), EJEMPLO 22A (0.094 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (10.22 mg) y carbonato de cesio (0.173 g) se agitaron conjuntamente en N, -dimetilformamida (0.6 mi), dioxano (0.4 mi), y agua (0.2 mi) y la reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 22C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinol¡n- 2(1 H)-in-3-(1-(r6-(pirrolidin-1-inpiridin-2-iMmetil>-1 H-pirazol-4- ¡Mpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 22B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 - 7.32 (m, 7H), 6.95 (, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.40 (tt, 4H), 3.00 (t, 2H), 1.94 (t, 4H).
EJEMPLO 23
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 ?)-?1-3-? -fenil-1 H-pirazol-4-inpirid¡n-2-carboxHico
EJEMPLO 23A
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoii)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 1 -fe n i I-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 1-bencil-4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 23B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-d¡hidroisoauinolin- 2(1 H)-iM-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
23B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79-7.83 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.53 (m, 5H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
EJEMPLO 24
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iH-3-M-(3-cianobencin-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 24A
3- 4- 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- iUmetiDbenzonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzonitrilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 24B
6- 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡?-3-d -(3-cianobenciM-l H-pirazol-4-?? picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 24C
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-ri-(3-cianobencih-1 H-PÍrazol-4-il1p¡ridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 24B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.98 (d, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 4H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 25
Acido 6-r8- .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ???-3-G1 -(2-c lo roben cih-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 25A
1-(2-clorobencin-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-2-clorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 25B
6-(8-(benzofd1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidro¡soquinolin-2(1H)- il)-3-(1 -(2-cl oro ben cih-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 25A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 25C
Acido 6-r8-H.3-benzotiazol-2-Mcarbamoin-3.4-d i h id roisoqui noli n- 2(1 H)-¡n-3-ri-(2-clorobencih-1H-p¡razol-4-¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 25B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.52 - 7.27 (m, 7H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 26
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamotl)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-ri-(piridin-2-ilmetin-1 H-pirazol-4-il1piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 26A
6-(8-íbenzord ¡azol-2-ilcarbamoiM-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ilí-3-? 1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-((4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pi razo 1-1 - i I) met i I ) p i r i d i n a por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 26B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu¡nolin- 2MH)-in-3-f1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 27
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-bencil-3-ciano-1H-PÍrazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 27A
1 -bencil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol- 3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A y 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-M)-1H-pirazol en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 27B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2MH)- il)-3-(1-bencil-3-c¡ano-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 27A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 27C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-Mcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iH-3-(1-bencil-3-ciano-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.29-
7.39 (m, 7H), 7.05 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
EJEMPLO 28
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H -in-3-n-(naftalen-2-ilmet¡n-1H-p¡razoi-4-iMpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 28A
1 -(naftalen-2-tlmetil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il>- 1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(bromometil)naftaleno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 28B
6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoiH-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 Hl- ??-3-G1 -f naftalen-2-ilmetil)-1 H-p¡razol-4-inp¡ridin-2-carboxilato ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 28A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 28C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MHMn-3-ri-fnaftalen-2-ilmetin-1H-pirazol-4-il1piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
28B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.83 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 29
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-iM-3-f 1-r3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-inbencin-1 H-p¡razol-4- il piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 29A
3-metil-5-(3-((4-í4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1 -ihmetihfenin-1.2.4-oxadiazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-(3-(bromometil)fenil)-3-metil-1 ,2,4-oxadiazol por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 29B
6-(8-(benzord ¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- in-3-(1-(3-(3-met¡l-1.2.4-oxadiazol-5-ihbencil)-1 H-pirazol-4- illpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 29A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 29C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d¡hidroisoquinol8n-2(1 H)-ill-3-n-r3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-inbenc¡n-1 H-pirazol-4- il}pirídln-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
29B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (m, 2H), 8.08 - 7.97 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
EJEMPLO 30
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-in-3-n-bencil-3-(h¡droximetil)-5-metil-1H-p¡razol-4- iHpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 30A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- ih-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)picolinato de ter- butilo
Una mezcla del EJEMPLO 1D (1.2 g), 1.0 M 4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolano en tetrahidrofurano (4.24 mi), trietilamina (0.92 mi), y [1,1'-b¡s(d¡fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano (0.087 g) en CH3CN (15 mi) se calentó a 100°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 30B
1 -bencil-4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó substituyendo (1-bromometil)benceno por el EJEMPLO 4A y 4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato metilo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 30C
(1 -bencil-4-b rom o-5-met¡ 1-1 H-pirazol -3 -i Dmeta no I
El EJEMPLO 30B (0.281 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con 1.0 M LiAIH4 en tetrahidrofurano (1.0 mi) a 0°C. Después la reacción se completó, la mezcla de reacción se extinguió a través de 1.0 N HCI acuoso. Después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título.
EJEMPLO 30D
6-<8-(benzord1tia2ol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(1 - bencil-3-f hidroximetin-5-metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butiio
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 30A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 30C por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 30E
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-ri-bencil-3-fhídroximet¡n-5-metil-1H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
30D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 7H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H).
EJEMPLO 31
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroísoquinolin- 2(1H)-¡n-3-(1-r2-(benciloxnbencin-1H-pirazol-4-il)Diridin-2- carboxílico
EJEMPLO 31A
1 -f benciloxh-2 -(bromomet i H benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo (2-(benciloxi)fenil)metanol por (4-(benciloxi)fenil)metanol en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 31B
1 -(2-(benciloxi)benc¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dtoxaborolan-2- il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 31A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 31C
6-f 8-(benzord iazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin-2( 1 H)- il)-3-f 1 -(2-(benciloxi)bencil)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 31 B por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 31D
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-n-r2-(benc¡lox¡)bencin-1 H-pírazol-4-il>píridin-2- carboxílíco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
31C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.09 (d, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.89-9.94 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.98 (t, 2H).
EJEMPLO 32
Acido 6-r8-(1.3-benzot8azol-2-ilcarbamoil -3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-(5-metil-1-(r6-fpirrolidin-1-il>pirid¡n-2-¡nmetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico y
Acido 6-(8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH¾-in-3-(3-metil-1-((6-(pirrolidin-1-¡npir¡din-2-¡nmetin-1 H- pirazol-4-íl)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 32A
2-((5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-ih-1 H- p¡razol-1-¡nmetin-6-(pirrolid¡n-1-¡hpirid¡na v 2-((3-metil-4- (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-1H-pirazol-1-inmetin- 6-(pirrolidin-1 -inpiridina
Los compuestos del título se prepararon substituyendo 2-(bromometil)-6-(pirrolidin-1-il)piridina por el EJEMPLO 4A y 3-met¡l-
4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaboro la n-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 4B. Los compuestos del título se aislaron como una mezcla de 2:1 de los isómeros de pirazol regioisoméricos, y se utilizaron en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 32B
6-(8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ih-3-(5-metil-1-((6-(pirrolidin-1-inpiridin-2-inmetih-1 H-PÍrazol-4- \) piridin-2-carboxilato ter-butilo v 6-(8-(1.3-benzotiazol-2- ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(3-metil-1-í(6- (pirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2- carboxilato ter-butilo
Los compuestos del título se prepararon substituyendo el EJEMPLO 32A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B. Los compuestos del título se aislaron como una mezcla de 2:1 de los isómeros de pirazol regioisoméricos.
EJEMPLO 32C
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih id roisoqu ¡noli n- 2(1H)-in-3-(5-met¡l-1-(r6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-¡nmetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico y
Acido 6-(8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroiso uinolin- 2(1H>-¡n-3-(3-met¡l-1-((6- pirrolidin-1-¡hp¡rid¡n-2-il)metin-1 H- pi razo! -4-il)piridin-2-carboxíl ico
Los compuestos del título se prepararon substituyendo el
EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. Los compuestos del título se aislaron como una mezcla de 2:1 de los isómeros de pirazol regioisoméricos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 - 7.29 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
Pirazol Isomérico: 1 H NMR (300 MHz, DMSO) d 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 - 7.29 (m, 6H), 6.97 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
EJEMPLO 33
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2(1H -in-3-n-bencil-3-(etoxlcarbonin-5-metil-1H-pirazol-4- ¡llpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 33A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d¡hidroisoquinol¡n-2( 1 H)- ¡n-3-(1-bencil-3-(etoxicarbonin-5-metil-1 H -p i razo l-4-ihp icol I nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 30A por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 30B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 33B
Acido 6-Í8-Í 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-n-bencil-3-(etox¡carbonih-5-met¡l-1 H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
33A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H). 3.93-3.96 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
EJEMPLO 34
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d i h id roisoqui noli rían H)-ill-3-f1 -r3-(dimetilam¡no)bencil1-1 H-pirazol-4^
carboxílico
EJEMPLO 34A
N.N-d¡met¡l-3-((4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)- H- p i razo 1-1 -il)metil)anilina
A una solución de (3-(dimetilamino)fenil)metanol (0.100 g), se agregaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.167 g) y cianometilentributilfosforano (0.208 g) y se agitaron conjuntamente en tolueno (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 5% a 35% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 34B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- ¡?-3-d -(3-(dim eti lamino) bencih-1 H-p i razol-4-¡l) picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
34A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 34C
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-n-r3-(d¡metilamino)bencin-1H-pirazol-4-il piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 34B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 -7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.87 (s, 6H).
EJEMPLO 35
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-(1-bencil-3-carboxi-5-metíl-1H-pirazol-4-il)Dirid¡n-2- carboxílico
El EJEMPLO 33B (0.05 g) en dioxano (2 mi) y metanol (0.5 mi) se trató con 2.0N NaOH acuoso (1 mi). La mezcla de reacción se
calentó a 90°C durante 1 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó a través de Prep HPLC de fase inversa utilizando el Sistema Gilson. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.87 (t, 2H) 3.03 (t, 2H), 1.98 (s, 3H).
EJEMPLO 36
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinol¡n- 2(1H)-iH-3-ri-(2-hidrox¡benc¡n-1 H-pirazol-4-iMp¡r¡d¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 31D por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 761 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.82-6.64 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 37
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-i>carbamo»l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H¾-in-3-f1-(2.3-dihidro-1H-inden-1-il)-1 H-Dirazol-4-iMpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 37A
1-(2.3-dih¡dro-1H-inden-1-¡n-4-f4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-ih-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 37B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ih-3-(1 -(2.3-dihidro-1 H-inden-1 -in-1H-pirazol-4-inpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
37A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 37C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro^so u^nolin- 2 m-ill-3-? -12.3-dihldro-1 H-inden-1 -iM-1 H-p¡razol-4-¡llpir¡din-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.84 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 -
7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.40 (m 1H).
EJEMPLO 38
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-ri-(2-fenilet¡n-1 H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxilico
EJEMPLO 38A
1-fenetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-feniletanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 38B
6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-r -(2-feniletih-1 H-pirazol-4-¡np¡ridin-2-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 38C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoH)-3.4-dihidroisoauinolin- 2MH)-in-3-n-(2-feniletil)-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (500 MHz,
sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.87 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 39
Acido 6-G8-? .3-benzotíazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-¡n-3-ri-(3.4-d¡hidro-2H-cromen-4-ih-1H-pirazol-4-inp¡rid¡n- 2-carboxílico
EJEMPLO 39A
1 -f croman-4-in-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo croman-4-ol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 39B
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)- il)-3-M-(croman-4-il)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
39A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 39C
Acido 6-T8-Í 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoiM-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-ri-f3.4-dihidro-2H-cromen-4-ih-1H-pirazol-4-inpiridin- 2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
39B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 5.65 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.41 - 2.18 (m, 2H).
EJEMPLO 40
Acido 6-G8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-ri-(2-f2-(dimetilamino)etoxi1bencil)-1 H-pirazol-4- il)piridin -2-carboxílico
EJEMPLO 40A
6-f8- benzord1tiazol-2-il((2-(trimetilsilíhetoxi metincarbamoin- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(1-(2-(benciloxi)benc¡n-1H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 31C por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 40B
6-(8-(benzordlt¡azol-2-¡l((2-(trimetils¡l¡l)etoxi>met¡ncarbamoin- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M)-3-( 1 -(2-hidroxibencil)-1 H-pirazol- 4-íI)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
40A por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 40C
6-(8-(benzordltiazol-2-il((2-(tr¡metils¡lil)etoxi)metil)carbamoil)- 3.4-d¡hidroisoquinolin-2Mm-¡n-3-(1-(2-(2- (dimetilamino)etoxi)bencil)-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 6B en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 40D
Acido 66-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinol¡n-2(1 H -¡n-3-(1-(2-r2-(dimetilamino¾etoxi1bencil)- 1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 6C en el EJEMPLO 6D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 761-7.63 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.35-4.36 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.90 (s, 6H).
EJEMPLO 41
Acido 6-T8-Í1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroi3oquinolin- 2(1 H)-il1-3-f1 -(2-fluorobencin-5-metil-1 H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 41A
1 -f 2-fluorobencíl)-5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-díoxaborolan- 2-¡h-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 2-fluorobromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 41B
6-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidrotsoquinolin-2M H)- ¡n-3-(1-(2-fluorobenc¡n-5-metil-1 H-p¡razol-4-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 41 A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 41C
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-n-(2-fluorobenc¡n-5-metil-1H-PÍrazol-4-illPÍridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
41B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H).
EJEMPLO 42
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihídroisoquinolin-2(1H)-¡n-3-ri-íciclohexilmetin-1 H-pirazol-4-¡npir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 42A
1 -f ciclohexilmetil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (bromometil)ciclohexano por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 42B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 Hl- m-3-(1-(ciclohex¡lmetih-1 H-pirazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
42A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 42C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-¡lcarbamo¡h-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H -in-3-ri-(c¡clohexilmetih-1H-pirazol-4-¡npir¡din-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
42B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (d, 2H), 1.26 - 1.02 (m, 3H), 0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 43
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-ri-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 43A
1-(ciclohexilmetin-5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y (bromometil) ciclohexano por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 43B
6-(8-(benzordltlazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)- il)-3-(1 -(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il) picol inato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 43A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 43C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-n (ciclo hexilmet¡n-5-metil-1H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
43B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (d, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 3H), 0.98 (t, 2H).
EJEMPLO 44
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolln-2(1H)-¡n-3-ri-(4-fr3-(d¡met¡lamino)prop¡namino)-3-n¡trobencin-1 H- pirazol-4-il1piridin-2-carboxílico
Se trataron N,N-Dimetilpropan-1 ,3-diamina (50 mg) y el EJEMPLO 45B (90 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) con trietilamina (0.1 mi) a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo crudo se disolvió en una mezcla de diclorometano (5 mi) y TFA (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 40% - 80% acetonitrilo en 0.1% TFA agua durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título como una sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de
dimetilo-d6) d ppm 13.08 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.76 (d, 6H), 1.86 - 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 45
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-n-(4-fluoro-3-nitrobencin-1H-pirazol-4-¡npiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 45A
1 -(4-fluoro-3-nitrobenc8M-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan- 2-¡n-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 4- (bromometil)-1-fluoro-2-nitrobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 45B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ??-3-? -(4-fluoro-3-nitrobencih-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter- b útil o
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 45A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 45C
Acido 6-T8 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoi?-3.4-dih¡dro^soq^¡noMn- 2MH Il-3-r1-(4-fluoro-3-nitrobencin-1H-p¡razo^-4-inpiridm^ carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
45B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 46
Ac¡do 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-iH-3-(1- 2-r2-(morfolin-4-il)etoxi1bencil>-1 H-Pirazol-4- ihpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 46A
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)carbamoih- 3.4-dihidroisoauinolin-2f1H -in-3-M-f2-(2-morfolinoetoxnbencih- 1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
40B por el EJEMPLO 6B y 2-morfolinoetanol por 2-(dimetilamino)etanol en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 46B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-8lcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-ill-3-(1 -f2-r2-ímorfolin-4-inetox¡1bencil -1 H-pirazol-4- ¡l)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
46A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 47
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoiD-3.4-dihidroisoqu¡nolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-f2-r3-(dimetilamino)propoxi1bencil -1 H-pirazol-4- iHpiridln-2-carboxílico
EJEMPLO 47A
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimetilsil¡netoxi)metincarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2f1H)-il)-3-(1-f2-(3- fdimetilamino)propoxi)bencil)-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 6B y 3-(dimetilamino)propan-1 -ol por 2-(dimetilamino)etanol en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 47B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H¾-in-3-(1-í2-r3-(dimetilamino propox¡Tbencil -1H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
47A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.09-2.14 (m, 2H).
EJEMPLO 48
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2f1H)-in-3-f1-r2-fpiridin-4-ilmetoxi)bencin-1H-pirazol-4-il piridin- 2-carboxílico
EJEMPLO 48A
6-(8-(benzordlt¡azol-2-¡l((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡ncarbamoin-3.4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1Hl-¡n-3-(1-(2-(pir¡din-4-ilmetoxi)bencih- 1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 6B y piridin-4-ilmetanol por 2-(dimetilamino)etanol en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 48B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoiH-3.4-dihidroisoquinolin-2f1H -in-3-{1-r2-fpiridin-4-ilmetoxi)bencin-1H-pirazol-4-ll>pir¡d¡n- 2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
48A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 49
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu¡nolin-2f1H)-in-3-M-f2-r2-(dimetilamino>etoxí1bencil -5-metil-1H-pirazol- 4-il)píridin-2-carboxílico
EJEMPLO 49A
1-(2-(benciloxi)bencil)-5-metil-4-í4.4.5.5-tetrametil-1,3.2- d ioxabo rola n-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 31A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B. El producto deseado se aisló a través de Prep HPLC utilizando un Sistema Gilson.
EJEMPLO 49B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡?-3-d -(2-(bencilox¡)bencil)-5-metil-1 H-pi razo l-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
49 A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 49C
6-(8-(benzord1t¡azol-2-il((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡ncarbamoin- 3.4-dihidroisoauinolin-2f1H)-in-3-f1-f2-fbenciloxnbenciM-5-metil- 1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO 49B por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 49D
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimetilsilihetox¡)metincarbamoil)- 3.4-d¡hidroisoauinolin-2MH)-ih-3-(1-(2-hidroxibenc¡n-5-metil-1 H- pirazol-4-inpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
49C por el EJEMPLO 4C en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 49E
6-(8-(benzord1tiazol-2-il((2-(trimetilsilinetoxi¾metincarbamoin- 3.4-dihidroisoquinolin-2í1H -ih-3-(1-(2-(2- (dimetilamino)etoxi)bencil)-5-metil-1 H- irazol-4-iMpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49D por el EJEMPLO 6B en el EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 49F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2MH)-in-3-(1-(2-r2-fdimetilamino¾etoxi1bencill-5-metil-1H-plrazol- 4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.93 (d, 6H), 2.09 (s, 3H).
EJEMPLO 50
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-ri-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetih-1 H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 50A
1 -((tetrahidro-2H-p¡ran-4-inmet¡n-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 50B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- i l)-3-(1 -((tetra hidro-2H -Di ran-4-i nmetin-1 H-pirazol-4-inpicoli nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 50A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 50C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H>-¡n-3-n-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetih-1 H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 50B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H),
7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.83 (dt, 4H), 3.24 (td, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.01 (ddd, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.22 (dd, 2H).
EJEMPLO 51
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H¾-il1-3-(1 -f2-r3-(dimetilamino¾prop-1 -in-1 -illbencin-1 H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxilico
EJEMPLO 51A
1-(2-bromobencil)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-díoxaborolan-2-¡l)- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-bromo-2-(bromometil)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 51B
N.N-dimetil-3-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H- p i razo 1-1 -il)metinfenihprop-2-in-1 -amina
El EJEMPLO 51A (0.11 g), N,N-dimetilprop-2-in-1 -amina (0.1 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.05 g), yoduro de cobre(l) (0.01 g) y trietilamina (0.3 mi) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (2 mi) en un tubo de microondas de 5 mi. La mezcla se calentó a 110°C en un reactor de microondas (Biotage, Iniciator) durante 30 minutos. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) adicional (0.05 g), y la mezcla se calentó en un reactor de
microondas (Biotage, Iniciator) a 120°C durante 1 hora. El producto crudo se filtró y purificó a través de PrepHPLC (Gilson, C18, Fenomenex®, columna de 250x21.2 mm) y se eluyó con 30-100% CH3CN/agua con 0.1% TFA para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 51C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo}l)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(1 -Í2-Í3-Í di meti lamino) pro p-1 -inil)bencil)-1 H-pirazol-4- ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
51 B por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 51D
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-il1-3-(1-(2-r3-(dimetilamino)prop-1 -in-1 -il1bencil>-1 H-pirazol- 4-il)piridín-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 51C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.41 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.89 (s, 6H).
EJEMPLO 52
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-ri-(2,3-difluorobencin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 52A
1 -í2.3-difluorobenc¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 52B
6-G8-? .3-benzotiazol-2-¡lcarbamo¡n-3.4-d¡hidro¡soqu¡nolin-2 H)- il1-3-ri-(2,3-difluorobencil)-1H-p¡razol-4-inpiridin-2-carboxilato ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 52C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2Í1 ?)-??-3-G1 -(2.3-difluorobencih-1 H-pirazol-4-¡npirid¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94
(s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 53
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1HMn-3-n-(3.5-difluorobencin-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 53A
1-(3,5-difluorobencil)-4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2- il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 53B
6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)- ??-3-G1-( 3.5-difluorobencin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxilato ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 53A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 53C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1 H)-ill-3-n-(3.5-difluorobenc¡n-1 H-pirazol-4-¡npir¡din-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
53B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 54
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-f1-(2.5-difluorobencih-1 H-p¡razol-4-¡np¡rid¡n-2- carboxílico
EJEMPLO 54A
1-(2.5-difluorobencil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- ??-1 H-pírazol
El compuesto del titulo se preparó substituyendo 1-(bromometil)-2,5-difluorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 54B
6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)- in-3-n-(2,5-difluorobencil)-1H-pirazol-4-¡llpiridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 54C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H>-¡n-3-r -(2.5-difluorobencil)-1H-p¡razol-4-¡npiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
54B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 12.87 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 55
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-in-3-n- 2.6-difluorobenc¡l)-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2- carboxilico
EJEMPLO 55A
1 -(2.6-difluorobencih-4-( 4.4.5.5-tetrameti 1-1.3.2-d ¡oxaborolan-2- il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1- (bromometil)-2,6-difluorobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 55B
6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2H H)- ill-3-? -(2,6-d¡fluorobencin-1H-pirazol-4-¡npir¡din-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
55A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 55C
Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H¾-ill-3-n-(2.6-d¡fluorobencin-1H-pirazol-4-illp¡ridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 55B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 56
Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H -in-3-ri-(tetrahidro-2H-p¡ran-3-ilmetih-1H-PÍrazol-4- inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 56A
1-<aetrahidro-2H-piran-3-ihmetil)-4-/4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahldro-
2H-piran-3-il)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 56B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡M-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- il)-3-(1 -f (tetra h id ro-2H -piran -3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 56C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 m-iM-3-ri-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetin-1 H-pirazol-4- ill iridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
56B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.52 -1.34 (m, 1H), 1.21 (d, 1H).
EJEMPLO 57
Acido ß-f 8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-¡n-3-n-(2-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 57A
1-i2-nitrobencil)-4-(4.4.5.5-tetrameti¡-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromomet¡l)-2-nitrobenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 57B
6-f 8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 ??- ¡n-3-(1-(2-nitrobenc¡n-1 H-p¡razol-4-¡l)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 57A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 57C
Acido 6-r8-(1.3-benzotíazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-(2-nitrobencin-1 H-pirazol-4-¡npirid¡n-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
57B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.47 (m, 8H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 58
Acido 6-r8-f1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolín- 2(1H)-ill-3-n-(bifenií-3-ilmetin-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 58A
1-Bifen¡l-3-ilmetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-ri.3.21dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(bromometil)bifenilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 58B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .S-benzotiazol^-ilcarbamoin- S^-dihidroisoquinolin^M H)-ill-3-M -(bifenil-3-ilm^
4-illpirid¡n-2-carboxílico
El EJEMPLO 58A (76 mg) y el EJEMPLO 1D (100 mg) se agregaron a 1,4-dioxano (1.5 mi). Se agregó 2M carbonato de sodio acuoso (0.265 mi). La solución se desgasificó y se lavó con nitrógeno tres veces. Se agregó el aducto dicloro[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (14 mg). La solución se desgasificó y se lavó con nitrógeno y después se calentó a 70°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se agregó a agua, se extrajo con 50% acetato de etilo en hexanos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando 30-50% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 58C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-ri-(bifenil-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
58B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66-7.53 (m, 6H), 7.51-7.32 (m, 8H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 59
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f1- 2.2-dimetilpropil)- H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 59A
1-neopentil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il -1H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2-dimetilpropan-1 -ol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 59B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡ l)-3 -f 1 -neopentil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 59A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 59C
Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-in-3-ri-(2.2-d¡metilprop¡n-1H-pirazol-4-illp¡ridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 59B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.08 - 12.70 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 -7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m. 3H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.94 -3.79 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 0.89 (s, 9H).
EJEMPLO 60
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-n-(2-ciclohexiletin-1 H-p¡razol-4-¡npiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 60A
1-f2-ciclohexiletin-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-iM- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (2-
bromoetil)ciclohexano por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 60B
6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2f 1 H)- in-3-? -(2-ciclohexlletin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 60A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 60C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1H)-ill-3-n-(2-c¡clohex¡letin-1 H-pirazol-4-¡np¡rid¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 60B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.87 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.66 (m, 7H), 1.15 (m, 4H), 0.90 (m, 2H).
EJEMPLO 61
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-(1-r3-ftr¡fluorometinbencin-1H-p¡razol-4-il)p¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 61A
1-r3-ftrifluoromet¡l bencin-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-3-(trifluorometil)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 61B
6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡?-3-f 1-r3-(trifluorometil)bencin-1 H-pirazol-4-il>piridin-2- carboxilato de ter-butílo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 61A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 61C
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-¡n-3-n-r3-(trifluorometinbenc¡l1-1 H-p¡razol-4-¡llPÍrid¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 61B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.85 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 62
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilGarbamoil)-3.4-d¡h^dGO¡soquinol¡n- 2(1H -il^-3-G1 bifen¡l-2-ilmet¡n-1H-pirazol-4-il^pir ^
carboxílico
EJEMPLO 62A
1-Bifenil-2-ilmetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-r .3.2ldioxaborolan-2-¡n- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(bromometil)bifenilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 62B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-(1.S-benzottazol^-ilcarbamoin-S^-dihidroisoquinolin^M HHI1-3-M -(bifenil-2-il^^
4-iHpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 62A por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 62C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-ill-3-ri-(bifen¡l-2-¡lmet¡n-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
62B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d ß) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50-7.31 (m, 11 H), 7.26 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 63
Acido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-ri-(ciclopentilmetih-5-metil-1 H-p¡razol-4-¡np¡r¡din-2- carboxílico
EJEMPLO 63A
1 -(ciclopentilmetiD-1 H-pirazol
Un matraz se cargó con pirazol (380 mg), (bromometil)ciclopentano (968 mg), bromuro de tetrabutilamonio (18 mg), 50% NaOH acuoso (0.6 mi) y tolueno (1.5 mi) y la mezcla se calentó a 110°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre tolueno (3x 10 mi) y H20 (10 mi). Los extractos se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 63B
1 -( c id o pen til metí l)-5-meti 1-1 H-pirazol
Una solución del EJEMPLO 63A (727 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -45°C. Se agregó litio n-butílico (2.3 M solución en hexanos, 2.52 mi) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se
agitó durante 1.5 horas, durante ese tiempo la temperatura se incrementó a -20°C. Se agregó yodometano (0.368 mi) gota a gota durante 3 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos entre -20 y -15°C. Se agregó agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 63C
4-bromo-1 -(ciclopentilmeti l)-5-meti 1-1 H-pi razol El EJEMPLO 63B (570 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida
(5 mi) y se agregó N-bromosuccinimida (649 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregaron 10% Na2S203 acuoso (10 mi) y agua (20 mi) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (gradiente de 0 a 10% acetato de etilo-hexanos durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 63D
1 -(ciclopentilmetil)-5-metil-4-(4.4.5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pi razo I
El EJEMPLO 63C (220 mg), bis(pinacolato)diboro (276 mg) y acetato de potasio (240 mg) se combinaron en N, N-dimetilformamida (3 mi) y la mezcla se desgasificó con N2. Se agregó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (44 mg), el recipiente
de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (15 mi) y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de 0 a 10% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 63E
6-(8-(benzord1t¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡?-3-M -(ciclopentilmetil )-5-meti 1-1 H -pi razo I-4-H) picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 63D por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 63F
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu¡nolin- 2(1 H -in-3-ri-(ciclopentilmetin-5-metil-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
63E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.70 - 12.88 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t , 2H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.42 - 1.66 (m, 6H),
1.20 - 1.32 (m, 2H).
EJEMPLO 64
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2 1H)-in-3-ri-(3-formilbencih-1H-pirazol-4-illp¡ridin-2-carboxílico
EJEMPLO 64A
3-f4-í4.4.5.5-Tetrametil-ri ,3.21dioxaborolan-2-ih-pirazol-1 -ilmetill- benzaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(bromometil)benzaldehído por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 64B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-il1-3-ri-(3-formilbencil)-1H-pirazol-4- iHpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 64A por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 64C
Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H¾-in-3-ri-(3-formilbencih-1H-pirazol-4-illp¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 64B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H),
7.51-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 65
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu!nolin- 2(1 H)-iH-3-(1 -bencil-5-fenil-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 65A
2-(2-fenil-1.3-dioxolan-2-il)acetato de etilo
Una solución de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (23.74 g) en tolueno, etilenglicol (23.04 g), y ácido p-toluensulfónico (200 mg) en tolueno (300 mi) se agitó bajo reflujo con una Trampa Dean-Stark durante 15 horas. La mezcla fría se vació sobre saturado acuoso bicarbonato de sodio (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 65B
2-(2-fenil-1.3-dioxolan-2-il)acetaldehído
A una solución del EJEMPLO 65A (2.36 g) en tolueno (30 mi) se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 8 mi) a -78°C. Después de agitar durante 10 minutos la mezcla de reacción se extinguió a través de la adición de agua. El precipitado se removió a través de filtración a través de tierra diatomácea. El filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y
evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 65C
1 -bencil-2-(2-(2-fenil-1.3-dioxolan-2-iI)etil)hidrazincarboxilato de ter-butilo
A una solución de 1 -bencilhidrazincarboxilato de ter-butilo (2.3 g, preparado de acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2010, 3815-3822) y el EJEMPLO 65B (2 g) en diclorometano (30 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con NaOH acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto esperado.
EJEMPLO 65D
1 - bencil-2-(3-oxo-3-fenilpropihhidrazíncarboxilato de ter-butilo
A una solución del EJEMPLO 65C (3.86 g) en acetona (5 mi) y agua (5 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (120 mg). La mezcla se agitó a 100°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
EJEMPLO 65E
1 -bencil-5-fenil-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 65D (3.1 g) en diclorometano (10 mi) se agregó TFA (10 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se disolvió en dicloroetano (30 mi) y se agregó Mn02 (2.5 g). La mezcla se agitó durante la noche. La filtración y evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 65F
1 -be nc i l-4-vodo-5-fen i 1-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 65E (270 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se agregó W-yodosuccinimida (259 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con acuoso bisulfito de sodio, agua, y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, y evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 65G
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo8l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-il1-3-(1-bencil-5-fenil-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico
A una mezcla del EJEMPLO 30A (200 mg) y el EJEMPLO 65F (118 mg) en dioxano (9 mi) se agregó
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg) y NaHC03 saturado acuoso (3 mi). La mezcla se purgó con argón y se agitó a 120°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron un producto crudo, el cual se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 20% acetato de etilo en diclorometano para dar el producto crudo que se disolvió en diclorometano (3 mi) y TFA (3 mi) y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (dd, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (m, 8H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.11 (t, 2H).
EJEMPLO 66
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r5-metil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4- iHpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 66A
1-metrahidro-2H-piran-3-inmet¡n-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol
por 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 66B
5-metil-1 -( (tetra h id ro-2H-pi ra ?-3-ih metí l)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 66C
4-vodo-5-metil-1-((tetrahidro-2H-piran-3-inmetih-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66B por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 66D
6-(8-(benzordTtiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡n-3-(5-metil-1-((tetrahidro-2H-p¡ran-3-inmet¡n-1 H-pirazol-4- iDpicolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 30A (0.220 g), EJEMPLO 66C (0.100 g) y tetraqu¡s(trifen¡lfosfina)palad¡o(0) (0.019 g) se agregó dioxano (3 mi) y una solución de NaHC03 saturado acuoso (2 mi). La reacción se desgasificó con nitrógeno después se calentó a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi) y se filtró para remover los sólidos. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0.5% a
3.0% metanol/diclorometano, proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 66E
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2 1H)-ill-3-r5-met¡l-1-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetin-1H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66D por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.93 (ddd, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (ddd, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H).
EJEMPLO 67
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-(1-r(1-fenilc¡clohex¡nmet¡n-1 H-pirazol-4-il)piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 67A
(1 -fenilcicIohexiDmetanol
A una solución de ácido 1 -fenilciclohexancarboxílico (1.32 g) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C se agregó lentamente 2 M LiAIH4 en tetrahidrofurano (6.46 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y e enfrió a 0°C. Se agregó
agua de hielo para extinguir la reacción. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 N NaOH acuoso y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 67B
1 -((1-fenilc¡clohexinmet¡n-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 67A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 67C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoiM-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)- il)-3-(1-((1-fenilciclohexil)metil)-1 H-pirazol-4-ll) picol ¡nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 67 B por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 67D
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazoí-2-ilcarbamoiH-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-f1-r(1-fenilc¡clohexil)met¡n-1 H-pirazol-4-il>piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 67C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 4H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.25 -7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.51 - 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.16 - 1.33 (m, 3H).
EJEMPLO 68
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoauinolin- 2(1 H>-il1-3-(1 -n-r(dimetilamino)metillbencil -1 H-pirazol-4- il)pirid¡n-2-carboxílico
EJEMPLO 68A
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoauinolin-2f1H>-in-3-(1-(3- G? d ¡metí lamino )met¡Hbencíl)-1 H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico
El EJEMPLO 64B (100 mg) se disolvió en diclorometano (1 mi). Se agregó dimetilamina (2M, 0.373 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, se agregó más dimetilamina (2M, 0.373 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg), y la solución se agitó durante otras 16 horas. El material crudo después se purificó sobre gel de sílice utilizando 20% metanol (diclorometano).
EJEMPLO 68B
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil>-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-l3-r(dimet¡lamino¾metinbencil -1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO
68A por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E para aislar el compuesto del título como la sal de ácido mono-trifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d e) d ppm 12.84 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.51-7.32 (m, 8H),6.95 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
EJEMPLO 69
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iM-3-.f1-r3-(metilsulfonil)bencin-1H-pirazol-4-il>piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 69A
1 -(3-metansulfonil-bencih-4-(4.4.5.5-tetrametil- n.3.21dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1- (bromometil)-3-(metilsulfonil)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 69B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidro¡soquinolin-2(1H¾-in-3-l1-r3-fmetilsulfon¡nbencin-1H- pirazol-4-il>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
69A por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 69C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H)-in-3-(1-r3-fmetilsulfoninbenc¡n-1H-pirazol-4-il>piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo e I EJEMPLO 69B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.56-7.37 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 70
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-ri-fciclohexilmetin-5-ciclopropil-1H-pirazoi-4- iHpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 70A
2-f 5-ciclo ro il-1 H-pirazol-3-il)isoindolin-1.3-diona Se formó una lechada con 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (5
g) en dioxano (80 mi) y ?,?-dimetilformamida (80 mi), después se agregó anhídrido ftálico (6 g) y la reacción se calentó a 120°C durante 4 días. La reacción se enfrió y se concentró. El material crudo se tituló con éter isopropílico/etanol 1/1 (30 mi) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 70B
2-M -(ciclohexilmetil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-¡l)isoindolin-1.3- diona
El EJEMPLO 70A (4.5 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida
(77 mi), después se agregó (bromometil)ciclohexano (4.0 g), seguido por 95% hidruro de sodio (0.6 g). La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas combinadas acuosas se volvieron a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% acetato de etilo en diclorometano para dar una mezcla del compuesto del título y el isómero 3-ciclopropilo.
EJEMPLO 70C
1-(ciclohexilmetin-5-ciclopropil-1 H -pi razo I -3 -amina
El EJEMPLO 70B (1.4 g) se disolvió en etanol (70 mi) después agregó hidrato de hidrazina (1.1 mi) y la reacción se calentó bajo
reflujo durante 40 minutos. La reacción después se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El compuesto del título se aisló a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0.5-2.0% metanol en diclorometano.
EJEMPLO 70D
1 -(ciclohexilmetil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol
El EJEMPLO 70C (415 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (12 mi), después se agregó nitrito de isoamilo (774 mg) y la reacción se calentó a 60°C durante la noche. La reacción después se enfrió, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 85/15 hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 70E
4-bromo-1 -(ci c lohexilmetil)-5-c i c lo propi 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 70D por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 70F
1-(ciclohexilmetin-5-ciclopropil-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- d i oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto d el título se preparó substituyendo el EJEMPLO 70E por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D, excepto el producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 5-12% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 70G
6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2í 1 H)- il1-3-M-( ciclo hexilmet¡l)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
70F por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 70H
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡dro¡soquinolin- 2(1H)-ill-3-ri-(ciclohexilmetin-5-cicloprop¡l-1 H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 70G por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.60-1.69 (m, 7H), 1.16 (m, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
EJEMPLO 71
Acido 6-f8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-ri- 3.5-di-ter-butil-bencin-1H-Dirazol-4-illPiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 71A
1 -(3.5-di-ter-butilobencil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan- 2-ÍM-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-3,5-di-ter-butilbenceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 71B
6-G8- .3-benzotíazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2H H)- ¡n-3-n-(3,5-di-ter-but¡l-bencin-1 H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 71C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H^-in-3-ri-(3.5-d¡-ter-butil-bencin-1H-pirazol-4-¡llPiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 71B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.24 (s, 18H).
EJEMPLO 72
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidrotsoquinolin- 2(1 H)-in-3-l1-r2-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil1-1 H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 72A
4-f2-r4-(4.4.5.5-Tetrametil-n.3.21dioxaborolan-2-M)-pirazol-1- ilmetill-bencensulfonill-morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(bromometil)-2-(fenilsulfonilmetíl)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 72B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-ill-3-n-r2-(morfolin-4- ¡lsulfon¡nbencill-1 H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 72C
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoih-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-r2-(morfol¡n-4-ilsulfonil)bencin-1 H-pirazol-4- ¡l)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
72B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.51-7.32 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 73
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-(1-rU.4-difluorociclohexil)metin-5-metil-1 H-pirazol-4- íltpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 73A
(4.4-difluorociclohexil)metanol
A una solución de 4,4-dif luorociclohexancarboxilato de etilo (1.000 g) en éter dietílico (5 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano) (6.24 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con agua (0.24 mi). Se agregó 15% NaOH acuoso (0.24 mi) seguido por más agua (0.72 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, y se agregó sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el
compuesto del título.
EJEMPLO 73B
1-((4.4-difluorociclohexil)metih-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
73A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 73C
4-bromo-1-((4.4-difluorociclohexil)met8l)-5-metil-1 H-pirazol
Una solución del EJEMPLO 73B (0.795 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se enfrió a -40°C. Se agregó n-BuLi (1.6 M en hexanos, 2.98 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora, después se agregó CH3I (0.298 mi) y la reacción se calentó a 0eC. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en N.N-dimetilformamida (10 mi) y se agregó N-bromosuccinimida (0.777 g). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 73D
1-f(4.4-difluorociclohexil)metin-5-metil-4-f4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 73C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 73E
6-(8-( benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2f 1 H)- in-3-(1-((4,4-difluorociclohexihmet¡n-5-metil-1H-pirazol-4- iDpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 73D por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 73F
Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-n-r .4-d¡fluorociclohexinmetin-5-metil-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 73E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (ddd, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 4H), 3.02 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (m, 7H), 1.25 (d, 2H).
EJEMPLO 74
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d»hidroisoquinolin- 2MH -¡n-3-f1-fri-ftrifluorometinc¡clohexinmet¡l)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 74A
(1-(trifluorometil)ciclohex¡hmetanol
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 1-trifluorometilciclohexancarboxílico por ácido 1-fenilciclohexancarboxílico en el EJEMPLO 67A.
EJEMPLO 74B
4-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1-ü1- ftrifluorometil)ciclohexihmetil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 74A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 74C
6-f 8-f benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolín-2 H)- il)-3-f 1-(f 1-ftrifluorometil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-4- iDpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 74B por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 74D
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-(1-fn-(trifluorometiHciclohex¡nmetil¾-1H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título s e preparó substituyendo el EJEMPLO
74C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.87 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.46 - 1.73 (m, 9H), 1.17 - 1.32 (m, 1H).
EJEMPLO 75
Acido 6-T8-Í 1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihídroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-ri-(difenilmetin-1H-pirazol-4-illpirid¡n-2-carboxílico
EJEMPLO 75A
1 -benzhidril-4-bromo-1 H-pirazol
Una solución de 4-bromo-1 H-pirazol (0.294 g), (bromometilen)dibenceno (0.494 g) y trietilamina (0.418 mi) en tetrahidrofurano (5 mi) se agitó a 60'C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-20% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 75B
3-(1-benzhidr¡l-1H-pirazol-4-ih-6-f8-(benzorcntiazol-2- ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il)picolinato de ter- butilo
Una suspensión del EJEMPLO 30A (100 mg), EJEMPLO 75A (77 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (7.47 mg), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (7.16 mg) y fosfato de potasio (104 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.500 mi) se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage) a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se secó y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 10-60% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 75C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-f1-(difenilmetin-1H-DÍrazol-4-¡npirid¡n-2-carboxílico
Una suspensión del EJEMPLO 75B (30 mg) e hidróxido de litio (2 mg) en tetrahidrofurano y metanol (2:1, 1 mi) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con HCI (0.2 mi, 1M), se concentró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-5% metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.14 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.04 (d,
1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.19 (d, 4H), 6.93 (t, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 1H).
EJEMPLO 76
Acido 6-G8-( 1.3-benzotíazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-díh¡dro¡soqu¡nolin- 2f1H>-in-3-n-r2-fmorfolin-4-¡nbencin-1H-pirazol-4-il|p¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 76A
4-(2-((4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metihfenil)morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-bromo-1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y (2-morfolinofenil)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 76B
6-(8-(benzofd1tiazol-2-ilcarbamoil -3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-ÍD-3-Í1 -(2-morfolinobencil)-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
76A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 76C
Acido ß-f 8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-{1-r2-(morfolin-4-inbencin-1H-pirazol-4-inp¡ridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
76B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.02 -7.10 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.78 - 2.86 (m, 4H).
EJEMPLO 77
Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H¾-in-3-(1-r3-(morfolin-4-il)-1-fenilpropin-1H-pirazol-4- il}piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 77A
1 -(3.3-dimetoxi-1-fenilpropil)-1 H-pirazol
A una solución de 1 -bencil-1 H-pirazol (0.653 g) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriada a -78°C se agregó gota a gota 1.6M litio n-butílico (2.84 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos, y se agregó 2-cloro-1 , 1 -dimetoxietano (0.517 mi), y la agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se extinguió con
agua, se extrajo con éter, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-20% acetato de etilo/hexanos como el eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 77B
4-bromo-1 -(3.3-d¡metoxi-1 -fen¡lpropil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 77A por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 77C
3 -í4-b rom 0-1 H-pirazol -1 -i ?-3-fen i I propanal
Una solución del EJEMPLO 77B (0.34 g) y ácido clorhídrico (2 mi) en tetrahidrofurano (3.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 77D
4-(3-U-bromo-1 H-DÍrazol-1-ih-3-fenilprop¡nmorfolina
Una suspensión del EJEMPLO 77C (150 mg), morfolina (0.117 mi), ácido acético (0.062 mi) y MP-CNBH3 soportado por sólido (Argonaut Technologies, 885 mg, 2.63 mmoles/g) en diclorometano (4 mi) y metanol (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y purificó a
través de RP HPLC (30 - 100% CH3CN/agua/0.1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 77E
6-f8-(benzord1t¡azol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidro¡soauinolin-2MH)- il)-3-(1 -(3-morfolino-1 -fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il)p8colinato de ter-butilo
Una suspensión del EJEMPLO 30A (100 mg), EJEMPLO 77D (50 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (14 mg), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamentano (24 mg) y fosfato de potasio (104 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y agua (1.5 mi) se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage) a 140°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó, y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 10-60% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 77F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquínolin- 2(1H)-in-3-l1-r3-ímorfolin-4-il)-1-fenilpropin-1H-pirazol-4- ¡l)pirid¡n-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 77E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (s. 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d,
1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (d, 4H), 3.82 - 3.90 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.04 - 3.17 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.76 -2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 78
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqumolin- 2(1H¾-in-3-(1- i-(ter-butoxicarbonihpiperidin-4-illmet¡n-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 78A
4-((4-brom Q-1 H-pirazol-1 -ihmetil)piperidin-1 -carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-bromo-1H-pirazol por 4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 78B
6-(8-(benzord1t¡azol-2-¡lcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin-2( 1 H)- il)-3-(1 -((1 -(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4- iDpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 78A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 78C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-ai-(ter-butoxicarboninp¡peridin-4-inmetil>-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
78B por el EJEMPLO 75B en el EJEMPLO 75C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.58 - 13.32 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.80 - 4.04 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.69 (d, 2H), 1.86 -2.02 (m, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 - 1.14 (m, 2H).
EJEMPLO 79
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H -ill-3-(5-met¡l-1-f2-r2-(morfolin-4-ihetox¡1bencilM H-pirazol- 4-il)píridin-2-carboxílico
EJEMPLO 79A
1 -( 2-( be ncilox i )be n ci ?-4-vod ?-5-m eti I -1 H -pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo 3-metil-4-yod o pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 1 -(benciloxi)-2-(bromometil)benceno por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 79B
2-((4-vodo-5-metil-1 H-pi razo 1-1 -il)metihfenol
En un matraz de fondo redondo de 20 mi, el EJEMPLO 79A
(0.65 g) se agregó a diclorometano (5 mi) para dar una solución. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente tribromoborano (1.7 mi, 1 M en hexano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se agregó lentamente metanol (10 mi). El solvente se removió, y el residuo se recogió en diclorometano y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (Varían, Superflash columna SF25-40g), eluyendo con 0-30% acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 79C
El EJEMPLO 79B (0.05 g), 2-(morfolino)etanol (0.03 g), azodicarboxilato de di-ter-butilo (0.06 g) y trifenilfosfina (0.1 g) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (Varían, Superflash SF25-40g columna), eluyendo con 0-10% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 79D
6-f 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(5-metil-1 -(2-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1 H-pirazol-4- ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 79C por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 79E
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil -3.4-dihidro¡soquinolin- 2f1Hl-¡n-3-f5-met¡l-1-f2-r2-(morfol¡n-4-¡netoxi1benc¡l)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
79D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.07 (d, 3H).
EJEMPLO 80
Acido 6-G8-(1.3-benzot¡azol-2-i lea rbamo¡l)-3.4-dihidroisoau ¡noli n- 2(1 H)-ill-3-(1-r2-(dimetilamino)benc¡n-1H-pirazol-4-il piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 80A
(2-(dimetilamino)fenii)metanol
En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregaron (3-(dimetilamino)fenil)metanol (1 g) y paraformaldehído (2.5 g) a ácido acético (150 mi) para dar una suspensión. Se agregó lentamente cianoborohidruro de sodio (2.6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración del solvente, se agregaron agua y acetato de etilo (1:1, 100 mi). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo a través de acetato de etilo (2x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (3x 50 mi), NaHC03 saturado acuoso (2x 30 mi), y se secaron sobre Na2S04. Después filtración y concentración, el residuo se recogió en CH2CI2 y el producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (Varían, columna Superflash SF40-80g), eluyendo con 0-20% metanol/diclorometano, para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 80B
2-((4-vodo-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)-N.N-dimetilanilina El compuesto del título se preparó substituyendo 4-yodopirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 80A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 80C
6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinol¡n-2(1 H)- ¡h-3-(1-(2-(dimetilamino)bencin-1 H-pirazol-4-ihp¡colinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 80B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 80D
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f1-r2-fdimetilamino benc¡n-1H-Pirazol-4-il>piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
80C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.37 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.71 (s, 6H).
EJEMPLO 81
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H¾-in-3-f5-metil-1-f2-r3-fmorfolin-4-mpropoxnbencin-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 81A
4-f3-(2-((4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-1-inmetinfenox¡)- propiDmorfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-morfolinopropan-1-ol por 2-morfolinoetanol en el EJEMPLO 79C.
EJEMPLO 81B
6-Í8-Í benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- II >-3-( 5 -metí 1-1 -(2-(3-morfolinopropoxi)bencih-1 H-p¡razol-4-il)- picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 81A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 81C
Acido e-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1H Il-3-(5-metil-1-f2-r3-(morfoMn-4-inpropox¡1bencill-1H- plrazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
81B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44 (m, 9H), 6.95 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
EJEMPLO 82
Acido 6 8-H .3-benzot^azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidGoisoqu¡nolin- 2HHH?-3-(5-met^l-1-GM-metilciclohexinmetm-1H-p^razo
iHpiridin-2-carboxilico
EJEMPLO 82A
(l-metilciclohexil)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 1-metilciclohexancarboxílico por 4,4-difluorociclohexancarboxilato de etilo en el EJEMPLO 73A.
EJEMPLO 82B
1 -( (1 -metilo i cío hexi Hm eti I )-1 H-pi razo I
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 82A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-
tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 82C
4-b rom ?-5-m eti I -1 -(( 1 -meti le icio hexiDmetil )-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
82B por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 82D
5-metil-1-((1-metilciclohexil metiH-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- d i oxa boro la n-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 82C por el EJEMPLO 63C en el EJEMPLO 63D.
EJEMPLO 82E
6-f8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-(5-rnetil-1-(f1-metilciclohex¡l)metil)-1H-pirazol-4-iM- picolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 1D (0.240 g), EJEMPLO 82D (0.135 g), 1,3.5,7-tetrametil-6-fenil-2,4)8-trioxa-6-fosfaadamentano (0.012 g), fosfato de potasio (0.315 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.022 g) se agregaron a N,N-dimetilformamida (0.6 mi), dioxano (0.4 mi) y agua (0.2 mi). La reacción se desgasificó con nitrógeno, se selló y se calentó a 110°C. Después de 3 horas la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de
etilo (50 mi) y se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi). La reacción se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 45% acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 82F
Acido 6-T8-Í 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoauinoMn- 2(1 H¾-ill-3-f5-metil-1-r(1-metilciclohexihmetin-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 82E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.85 (dt, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (m, 10H), 0.96 (s, 3H).
EJEMPLO 83
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-(r2-(4-clorofen¡n-4.4-dimetilciclohex-1-en-1- iHmetil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 83A
4,4-dimetil-2-(trif luorometilsulfoniloxi)ciclohex-1 -encarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2-
metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 83B
2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1 -encarboxilato de metilo
El EJEMPLO 83A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter dietílico (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 83C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 83B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y e concentraron. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 83D
1 -r2-(4-Cloro-fenih-4.4-dimetil-ciclohex-1 -e ni lmet¡H-4-(4.4.5.5- tetramettl-M .3,21 dioxabo rolan -2-ÍD-1 H-p i razoi
Se disolvieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (340 mg) y el EJEMPLO 83C (400 mg) en tolueno (12 mi). Se agregó cianometilentributilfosforano (462 mg), y la solución se mezcló a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró y se purificó sobre gel de sílice utilizando 10% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 83E
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-( 1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)- 3.4-d¡hidro¡soquinolin-2(1H -¡n-3-M-fr2- 4-clorofen¡n-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il1metil)-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83D por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 83F
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-iicarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-f1-a2-(4-ciorofenin-4.4-dimetilciclohex-1-en-1- iHmetil>-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83E por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d,
1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.31 (m, 10H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.05 (bs, 2H), 1.88 (t, 2H), 1.36 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 84
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H -in-3-ri-(ciclohexilmetil)-5-etil-1 H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxilico
EJEMPLO 84A
1 -f ciclohexilmetin-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (bromometil)ciclohexano por (bromometil)ciclopentano en el EJEMPLO 63A.
EJEMPLO 84B
1 -( ciclohexil metí H-5-eti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84A por el EJEMPLO 63A y yoduro de etilo por yodometano en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 84C
4-b rom o-1-( ciclo hexi Imeti ?-5-etil-l H-pi razo I
El compuesto d el título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84B por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 84D
1 -(ciclohexilmetin-5-etil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan- 2-ih-1 H-pirazol
El EJEMPLO 84C (225 mg) se colocó en un matraz y se desgasificó con N2- Se agregaron tetrahidrofurano (3 mi) y tolueno (2 mi) y la solución se enfrió a -78°C. Se agregó borato de triisopropilo (0.23 mi), seguido por la adición gota a gota de litio n-butílico (2.3 M en hexanos, 0.6 mi) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -78°C y después se agregó una solución desgasificada de pinacol (135 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) durante 2 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a -78°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después se agregó agua (0.07 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 84E
6-(8-f benzord1tiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)- ¡n-3-(1-(ciclohexilmetil)-5-eti 1-1 H-pirazol-4-il picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84D por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 84F
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-ri-(ciclohexilmet¡l)-5-etil-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
84E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.87 (s, 1H), 12.61 - 12.90 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.83 (d , 2H), 3.01 (t, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 1H), 1.58 - 1.72 (m, 3H), 1.52 (d, 2H), 1.08 - 1.25 (m, 3H), 0.96 (t, 3H), 0.89 - 1.05 (m, 2H).
EJEMPLO 85
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2i1H¾-in-3-(1-ír(1R.2R.5R)-6.e-dimetilbiciclor3.1.nhept-2-iMmetil)- 5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílíco
EJEMPLO 85A
1-(((1R.2R.5R)-6,6-d¡metilbiciclor3.1.1lheptan-2-¡nmetih-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo ((1R,2R,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metanol por (3- (dimetilamino)fen¡l)metanol y pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 85B
1-(fMR.2R.5R)-6.6-dimetMbiciclor3.1.nheptan-2-il>metin-5-metil- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 85C
-bromo-1-(((1R.2R.5R)-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptan-2-il)metin- 5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 85D
1-ff(1R.2R.5R)-6.6-dímetilbiciclor3.1.nheptan-2-inmetil -5-metil- 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 85E
6-(8-(benzordUiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-f1-(((1R.2R.5R>-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptan-2-¡nmetin-5- metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5D por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 85F
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(1-fr(1R.2R.5R¾-6.6-dimetilbiciclor3.1.nhept-2-inmetil>- 5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
85E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
EJEMPLO 86
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡3oauinolin-2(1H)-in-3-(1-(r(1S.2R.5S -6.6-dimetilbiciclor3.1.nhept-2-¡nmetil>- 5-metil-1 H -pirazol -4-il)pir¡ di ?-2-carboxíl ico
EJEMPLO 86A
1-(((1S.2R.5S)-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptan-2-ihmetil)-1H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo ((1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metanol por (3- (dimetilamino)fenil)metanol y pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 86B
1-í((1S.2R.5S)-6.6-dimetilb¡ciclor3.1.nheptan-2-inmetil)-5-metil- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86A por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 86C
4-bromo-1-(í(1S.2R.5S)-6.6-dimetilbic¡clor3.1.nheptan-2-inmet¡n- 5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
86B por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 86D
1 -(((1S.2R,5S)-6.6-dimetilbicicloí3.1.1lheptan-2-¡nmet¡n-5-metil-4- (4.4.5.5-tetrameti 1-1.3, 2-dioxabo rola n-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 86E
6-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- ilt-3-(1-f((1S.2R.5S)-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptan-2-¡hmetin-5- metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
Un recipiente de reacción se cargó con el EJEMPLO 1D (200 mg), EJEMPLO 86D (183 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (18.30 mg), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamentano
(10.34 mg) y K3P04 (263 mg) y el recipiente se selló con a septo y se purgó con N2. Una mezcla rociada de dioxano (1 mi) y agua (1.000 mi) se agregó a los reactivos desgasificados y la mezcla se calentó a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (15 mi) y acetato de etilo (3x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El compuesto del título se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de 0 a 50% acetato de etilo/ hexanos).
EJEMPLO 86F
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2MH>-¡n-3- -fr(1S.2R.5S)-6.6-dimetilbiciclor3.1.nhept-2-inmetiD- 5-metil-1 H-pirazol-4-il)pirtdin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
85E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 12.56 - 13.01 (br s, 1H), 8.04 (d , 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.91 -4.09 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.21 -2.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.68 - 1.98 (m, 5H), 1.54 (s, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (d, 1H).
EJEMPLO 87
Acido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoiM-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH¾-in-3-M-fri-(2-metilprop¡nciclohexinmet¡l^-1H.pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 87A
(1 -isobutilciclohexihmetanol
A una solución de diisopropilamida de litio (2.0 M, 7.74 mi) a -78°C se agregó ciclohexancarboxilato de metilo (2.0 g) gota a gota como una solución en tetrahidrofurano (20 mi). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó gota a gota 1 -yodo-2-metilpropano (1.956 mi) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con 1N HCI (25 mi) y se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo en éter dietílico (50 mi). La capa de éter se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (25 mi) y se agregó gota a gota hidruro de litio-aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 16.88 mi). Después de agitar durante la noche, la reacción se extinguió con agua (0.65 mi), 15% NaOH acuoso (0.65 mi), más agua (1.95 mi), después se agregó sulfato de magnesio y la reacción se filtró y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 3% a 20% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 87B
1-((1-¡sobutilciclohexinmet¡n-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 87C
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroísoguinolin- 2(1H)-in-3-(1-fri-(2-metilpropil)ciclohex¡nmetin-1H-PÍrazol-4- il)piridtn-2-carboxílico
El EJEMPLO 1D (0.150 g), EJEMPLO 87B (0.119 g), diclorhidrato de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.019 g) y carbonato de cesio (0.259 g) se agitaron conjuntamente en N,N-dimetilformamida (0.45 mi), dioxano (0.3 mi) y agua (0.15 mi) en un reactor de microondas a 120°C durante 15 minutos. La reacción se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 5% a 50%. El éster correspondiente se recogió, se trató con diclorometano (0.5 mi) y TFA (0.5 mi) y se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.25% a 2.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 13.19 - 12.64 (m, 2H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.37 (d, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 1H), 1.28 (m, 10H), 1.19 -
1.09 (m, 2H), 0.91 (d, 6H).
EJEMPLO 88
Acido 6-G8-(1.3-benzotíazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H -in-3-(1-(ri-(2-metoxietil)ciclohexinmetil -1H-pirazol-4- ihpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 88A
1 -(2-metoxietil)ciclohexanecarboxílato de metilo A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio (2.0 M, 20 mi) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó ciclohexancarboxilato de metilo (5.0 g) en tetrahidrofurano (30 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó una solución de 1 -bromo-2-metoxietano (5.86 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y la temperatura se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (3x), salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dio el producto crudo el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 88B
(1 -(2-metoxietil)c icio hexil) meta no I
Una solución del EJEMPLO 88A (7.0 g) en éter dietílico (30 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAIH4 (1.32 g) en éter dietílico (50 mi). Una vez que la adición se terminó, la mezcla se
llevó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a 0°C y se agregó lentamente 2N NaOH (50 mi). Una vez que apareció un semi-sólido en el fondo del matraz, se agregó acetato de etilo (300 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La capa superior clara se decantó y se agregó más acetato de etilo (200 mi) a la mezcla y se agitó durante otros 15 minutos. La capa orgánica superior se decantó y se combinó con la previa. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2N NaOH acuoso, agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 88C
1-((1-(2-metoxietinciclohexinmetih-4-U.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
88B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 88D
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroísoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-(ri-(2-metoxietinc¡clohexillmetil -1H-p¡razol-4- il piridin-2-carboxílico
A una mezcla del EJEMPLO 1D (162 mg) y el EJEMPLO 88C (100 mg) en dioxano (9 mi) se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (17 mg) y NaHC03 saturado acuoso (3 mi). La mezcla se purgó con argón y se agitó a 120°C en
a reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron un producto crudo, el cual se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 20% acetato de etilo en diclorometano para dar un producto que se disolvió en diclorometano (3 mi) y TFA (3 mi) y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5% metanol en diclorometano para dar el ácido puro. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 4.94 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.38 (m, 12H).
EJEMPLO 89
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H¾-¡n-3-(1-r2-(2-metoxietoxi>benc¡l1-5-metil-1 H-PÍrazol-4- il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 89A
4 -yod o- 1 -f 2-(2-metox¡etoxi)bencil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-metoxietanol por 2-morfolinoetanol en el EJEMPLO 79C.
EJEMPLO 89B
6-f 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡?-3-d -(2-(2-metoxietoxi)bencih-5-metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 89A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 89C
Acido 6-G8-( 1,3-benzotiazoi-2-ilcarbamo¡l)-3.4-díhidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-r2-(2-metoxietoxi)benc¡n-5-metil-1 H-pirazol-4- il}piridin-2-carbox¡lico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 89B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 90
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-fri-(2-metoxietil>ciclohexinmetil)-5-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 90A
1 - 1 -(2-metoxietil )cic lo hexil)metil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 88B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 90B
1 -((1 -(2-metoxietil )ciclohexil)metil)-5-meti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90A por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 90C
4 -yod o -1 -((1 -(2-metoxietinci cío hexil)metil)-5-met¡ 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90B por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 90D
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-ai- 2-metox¡et¡nc¡clohex¡nmet¡n-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó al substituir primero el
EJEMPLO 90C por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E, y después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (m, 8 H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 3.21 (s, 3H),
3.00 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (t, 2H), 1.34 (m, 10 H).
EJEMPLO 91
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f H¾-in-3-f1-rMR.2R.4R)-biciclor2.2.1lhept-5-en-2-ilmetin-5- metil-1 H -pirazol -4-I II pirid i ?-2-carboxíl ico
EJEMPLO 91A
1-i(1R.2R.4R)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetih-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (1R.2R.4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ilmetanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 91B
1-(M R.2R.4R)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetin-5-metil-1 H-pirazol
Ei compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 91A por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 91C
1-ff1R.2R.4R)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetin-4-bromo-5-metil- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 91B por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 91D
1-((1R.2R.4R)-bic¡clor2.2.nhept-5-en-2-ilmetin-5-metil-4-(4.4.5.5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 91C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 91E
6-f 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoiM-3.4-dih idroisoquinolin-2(1 H - il>-3-(1-((1 R.2R.4R)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetil)-5-met¡l-1H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 91D por el EJEMPLO 86D en el EJEMPLO 86E.
EJEMPLO 91F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dih¡droisoqu¡nonn- 2(1H)-¡n-3-n-r(1R.2R.4R)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmet¡n-5- metil-1 H-pirazol-4-il>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 91E por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 12.56 - 13.05 (br s, 1H), 7.79 (d, 1H) 8.04 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.33 (dd, 1H), 1.20 - 1.26 (m, 1H),
0.59 - 0.67 (m, 1H).
EJEMPLO 92
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-f1-r(3,3-dimetilciclohexinmetin-1 H-pirazol-4-il piridin- 2-carboxíMco
EJEMPLO 92A
(3.3-dimetilciclohexiMmetanol
A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3.26 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó gota a gota litio n-butilico (2.5 M, 5.94 mi). La reacción se agitó durante 15 minutos, después se agregó gota a gota 3,3-dimetilciclohexanona (1.000 g) como una solución en tetrahidrofurano (3 mi). Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se lavó con 11M HCI acuoso (50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1% a 5% acetato de etilo/hexanos dio el éter vinílico. El material se disolvió en tetrahidrofurano (25 mi) y se agregó HCI (27.7 mi) y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y se agregó borohidruro de sodio (0.090 g) y la mezcla se agitó durante 1 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se lavó con 1M HCI
acuoso (50 mi) y salmuera (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 30% acetato de etllo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 92B
1-((3.3-dimet¡lciclohexihmetil>-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
92A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 92C
6-f 8-f benzord1t¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)- ¡n-3-(1-((3.3-d¡metilciclohexinmetin-1 H-pirazol-4-inpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 92B por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 92D
Acido e-r8-(1.3-benzot¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-3.4-dih¡droisoauinolin-2M H)-in-3-f1-r(3.3-dimetilciclohex¡nmetin-1 H-p¡razol-4-il piridin- 2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 92C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz,
sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.58 - 0.91 (m, 6H), 0.85 (m, 6H), 0.79 (d, 2H).
EJEMPLO 93
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-F1-(3-metoxi-1-fenilpropih-1H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 93A
1 -(3-metoxi-1 -fenilpropil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-bromo-2-metoxietano por 2-cloro-1 , 1 -dimetoxietano en el EJEMPLO 77A.
EJEMPLO 93B
4-vodo-1 -(3-metoxi-1 -fenil ropiD-l H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 93A por el EJEMPLO 66B en el EJEMPLO 66C.
EJEMPLO 93C
6-(8-( benzordU¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡h¡droisoquinolin-2f 1 Hl- ¡n-3-M-(3-metoxi-1 -fenilpropiD-1 H-pirazol-4-il) picol i nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
93B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 93D
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-in-3-n-f3-metoxi-1-fenilpropil)-1H-PÍrazol-4-illpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 93C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 5.51 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.09 - 3.24 (m, 5H), 2.99 (t, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.38 (m, 1H).
EJEMPLO 94
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo^l)-3.4-dihidro^soquinolin- 2(1H^il 3-G1-(4-metoxi-1-fen¡lbut^n-1H-pirazol-4-il^pm
carboxílico
EJEMPLO 94A
1 -(4-metoxi-1-fenilbutil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-bromo-3-metoxipropano por 2-cloro-1 , 1 -dimetoxietano en el EJEMPLO 77A.
EJEMPLO 94B
4-vodo-1 - (4-metoxi-1 -feniíbut¡n-1 H-pirazot
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 94A por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 94C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H )- il)-3-(1 -(4-metoxi-1 -fenilbutil)-1 H -p i razo I-4-H) picol ¡nato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
94B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 94D
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f1-(4-metoxi-1-fenilbutil)-1H-pirazol-4-inpiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 94C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 7H), 6.93 (d, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.24 -2.40 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H). 1.27 - 1.47 (m, 2H).
EJEMPLO 95
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-ri-f2-metox¡-2-oxo-1-fen¡letih-1H-pirazol-4-inp¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 95A
2-fenil-2-(1 H-pirazol-1 -iMacetato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo carbonato de dimetilo por 2-cloro-1 , 1 -dimetoxietano en el EJEMPLO 77A.
EJEMPLO 95B
3-bromo-2-fenil-2-M H-pirazol-1 -ihacetato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 95A por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 95C
6- 8-( benzordUiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2 1 H)- il)-3-f 1 -(2-metoxi-2-oxo-1 -feniletih-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 95B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 95D
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H>-ill-3-n-(2-metoxi-2-oxo-1 -feniletih-1 H-pirazol-4-¡np¡rid¡n-2- carboxíllco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
95C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 9H), 6.93 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 96
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2M H)-il1-3-ri-(2-ciclohexil-1-feniletih-1H-pirazol-4-inpir¡d¡n-2- carboxilico
EJEMPLO 96A
1 -í2-ciclohexil-1 -feniletih-1 H-pírazol
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexilmetilbromuro por 2-cloro-1 ,1 -dimetoxietano en el EJEMPLO 77A.
EJEMPLO 96B
1 -(2-ciclohexil-1-fen8ietil)-3-yodo-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 96C
6-(8-(benzord iazol-2-ílcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2f 1 Hj- íh-S-í 1 -(2-ciclohexil-1 -feniletil)-1 H-pirazol-4-inpicolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
96B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 96D
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidro¡soquinolin- 2(1 H)-ill-3-í1-(2-ciclohexil-1-feniletil)-1H-p¡razol-4-¡llPÍridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 96C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 5.51 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.15 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 1H), 1.80 (d, 1H), 1.48 - 1.71 (m, 4H), 0.86 - 1.14 (m, 6H).
EJEMPLO 97
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H¾-in-3-(1-fr -(3-metox¡proD¡nc¡clohexillmetil)-5-metil-1 H- pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 97A
1 -(3-metoxipropil)ciclohexancarboxilato de metilo A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio (2.0 M, 12 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó ciclohexancarboxilato de metilo (1.42 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó a la
mezcla una solución de 1-bromo-3-metoxipropano (1.73 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y la temperatura se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (3x), salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo, el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 97B
(1-(3-metoxi propine i cIohexiDmetanol
Una solución del EJEMPLO 97A (2.14 g) en éter dietílico (10 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAIH4 (0.380 g) en éter dietílico (20 mi). Una vez que la adición se terminó, la mezcla se llevó a reflujo durante 90 minutos, y después se enfrió a 0°C. Después se agregó lentamente NaOH (2N, acuoso, 50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 97C
1 -l 11 -f 3-metoxipropil)ciclohexihmetin-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO 97B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 97D
1-(H -f3-metoxiprop¡nciclohexihmetin-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 97C por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 97E
4-bromo-1 -f (1 -(3-metoxipropil)ciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 97D por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 97F
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-(1- i-(3-metoxiprop¡nciclohex¡nmetil)-5-metil-1H- irazol-4-iHpiridin-2-carboxí>ico
El compuesto del título se preparó al substituir primero
EJEMPLO 97E por el EJEMPLO 86D en el EJEMPLO 86E, y después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 6 H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (m, 14H).
EJEMPLO 98
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2MH)-in-3-(1-(2-r3-hidroxi-2-/hidroximet¡l)-2-metilpropoxi1bencil - 5-metil-1 H-pirazol-4-ll)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 98A
4-Yodo-5 -metí 1-1 -(2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)bencil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (3-metiloxetan-3-íl)metanol por 2-morfolinoetanol en el EJEMPLO 79C.
EJEMPLO 98B
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2 1H)-in-3-(1-f2-r3-hidroxi-2-(hidroximetih-2-metilproPOxnbencil)- 5-metil-1 H-pirazol-4-iMpí ridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó al substituir primero EJEMPLO 98A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E, y después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
EJEMPLO 99
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih^droisoqu¡nolin- 2(1H^¡l1-3-{5-met¡l-1-G2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4 ?metoxnb^
1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 99A
4-vodo-5-metil-1 -(2-rítetrahidro-2H-piran-4-ihmetoxi)bencin-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por 2-morfolinoetanol en el EJEMPLO 79C.
EJEMPLO 99B
6-f 8-(benzordTtiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡h-3-(5-metil-1-(2-f(tetrahidro-2H-piran-4-il metox¡)bencin-1H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 99A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 99C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-(5-metil-1-r2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bencin- 1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 99B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (t,
1H), 6.61 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (m, 7H), 3.32 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 100
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-in-3-f1-r2-(1.4-dioxan-2-ilmetoxi)benc¡n-5-metil-1 H-Dirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 100A
1 -(2-(( 1.4-dioxan-2-il)rnetoxi)bencih-4-vodo-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (1 ,4-dioxan-2-il)metanol por 2-morfolinoetanol en el EJEMPLO 79C.
EJEMPLO 10QB
3-(1-í2-((1.4-dioxan-2-il)metoxi)bencin-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6- (8-fbenzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 100A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 100C
Acido 6-G8- .3-benzotiazol-2-ilcarbamoii)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(1-r2-(1.4-dioxan-2-ilmetoxi)benc¡n-5-metil-1H-PÍrazol- 4-il>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 100B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.96 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.65 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 101
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2 H)-in-3-/1- i-(2-metoxietoxi)ciclohexinmetil>-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 101A
1 -oxaes p i rof2.51 octano
A una solución de yoduro de trimetilsulfonio (35.7 g) en DMSO seco (300 mi) se agregó ciclohexanona (9.82 g) con agitación. La mezcla se llevó bajo una atmósfera de N2 y una solución de ter-butóxido de potasio (16.83 g) en DMSO seco (200 mi) se agregó lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo N2. La mezcla de reacción se extinguió a través de la adición de agua (600 mi), y se extrajo con éter dietílico (3x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 101B
1 -((4-yodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -ihmetiHciclohexanol
A una solución de 4-yodo-5-metil-1 H-pirazol (2.08 g) en N,N-
dimetilformamida (1 mi) se agregó el EJEMPLO 101A (3.1 g) y Cs2C03 (5.34 g). La mezcla se agitó a 120°C durante 5 minutos en un Reactor de microondas Biotage I nitiator. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S0 . La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, el cual se cargó sobre una columna de gel de sílice de 120 g y se eluyó con 10% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 101C
4-vodo-1 -((1-(2-metoxietoxi)ciclohexil)metih-5-metil-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 101B (260 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó NaH (97 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó a la mezcla 1-bromo-2-metoxietano (564 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla después se agitó a reflujo durante 2 horas. Se agregaron hexametilfosforamida (5 mi) y NaH adicional (200 mg) a la mezcla y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S0 . El residuo, después filtración y evaporación del solvente, se cargó en una columna de 40 g y se eluyó con 20% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 101D
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-ni-(2-metoxietoxi)ciclohexinmetil)-5-metil-1H- pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó al substituir primero
EJEMPLO 101C por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E, y después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 6 H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.25 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.14 (m, 3H), 1.33 (m, 10 H).
EJEMPLO 102
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin- 2M m-¡n-3-(4-fenoxifeninpirid¡n-2-carboxílico
EJEMPLO 102A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2M H)- m-3-(4-fenoxifenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 4-fenoxifenilborónico por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 102B
Acido 6-f 8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-í4-fenoxif enil)piridin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 102A por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NM (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 - 7.50 (m, 8H), 7.15 (t, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
EJEMPLO 103
Acido 6-f 8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-tl1-3-(3-fenox¡fenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 103A
6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroiso uinolin-2(1 H)- il)-3-(3-fenoxifen¡l)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 3-fenoxiborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 103B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-itcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2 1H)-in-3-(3-fenoxifenil>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 103A por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d,
1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 7H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 104
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-r3-(4-nitrofenoxi)feninp¡ridin-2-carboxílico
EJEMPLO 104A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3,4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- ih-3-bromopicolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-6-cloropicolinato de metilo por 3-bromo-6-cloropicolinato de ter-butilo en el EJEMPLO 1D.
EJEMPLO 104B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(3-(4-nitrofenoxi)fenil)picolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 104A por el EJEMPLO 1D y ácido 3-(4-nitrofenoxi)fenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 104C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-ill-3-r3-(4-nitrofenoxi)feninpiridin-2-carboxílico
A una solución a temperatura ambiente del EJEMPLO 104B (75
mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) se agregó LiOH H20 (13 mg). La reacción se agitó durante la noche, se diluyó con 2 mi agua y 2 mi acetato de etilo, y se acidificó a un pH ~3 con una solución acuosa de 10% HCI. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 8 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 105
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolín- 2MH)-in-3-r3-(4-clorofenoxnfenmpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 105A
2-(3- -clorofenoxi)fenil)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano
Se agitaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0.23 g), acetato de cobre(ll) (0.19 g), trietilamina (0.218 g) y ácido 4-clorofenilborónico (0.237 g) a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (Varían, columna Superflash SF25-40 g), eluyendo con 0-25% acetato de etilo/hexano, para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 105B
6-(8-(benzordUiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡l)-3-í3-(4-clorofenoxi)fenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 105A por 1 - bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 105C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-r3-(4-clorofenoxi)feninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 105B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.41 (m, 7H), 7.05 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 106
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-¡n-3-(3-bencilfen¡npir¡d¡n-2-carboxíl¡co
EJEMPLO 106A
6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- il)-3-(3-bencilfenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 3-bencilfenilborónico por 1-benc¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 106B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(3-bencilfeninp¡ridin-2-carboxilico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 106A por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.87 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.20 -7.31 (m, 6H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.86 -3.96 (m, 4H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 107
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H)-in-3-r3-íciclohex¡lmetin-2-met¡lfenillp¡ridin-2-carboxílico
EJEMPLO 107A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 Hl- il)-3-(3-cloro-2-met¡lfenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 107B
6-f8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2f 1 H)- ¡l)-3-(3-(ciclohexilmetil)-2-metilfenil)picolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 107A (60 mg), diciclohex¡l(2\6'-düsopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPhos, 4.58 mg) y
tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0) (2.25 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mi) y 1 -metil-2-pirrolidinona (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos mientras se hizo burbujear N2 a través de la mezcla de reacción. A esta solución se agregó 0.5 M bromuro de (ciclohexilmetil)zinc(ll) (0.393 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite pre-calentado a 100°C durante la noche y se enfrió. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se diluyó con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 5% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 107C
Acido 6-f8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡ll-3-r3-(ciclohexilmetin-2-metilfen¡npiridin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 107B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.02 -7.06 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.98 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.40 - 1.70 (m, 7H), 0.91 - 1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 108
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(4-metil-3-fenoxifenil)pir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 108A
4-bromo-1 -metil-2-fenoxibenceno
Una mezcla de 5-bromo-2-metilfenol (1.0 g), ácido fenilborónico (1.30 g), Cu(OAc)2 (0.97 g), y trietilamina (2.98 mi) en diclorometano (50 mi) se agitó durante 4 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con una solución de 1M NaOH acuoso y una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2% acetato de etilo en hexanos para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 108B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(4-metil-3-fenoxifenil)picolinato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 30A (172 mg), EJEMPLO 108A (74 mg). y [1 ,1'-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (10 mg) en dioxano (6 mi) y una solución de 2M Na2C03 acuoso (3 mi) se agitó a 60°C durante 18 horas. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2-20% acetato de etilo en hexanos para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 108C
Acido ß-f 8-f 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H -in-3- 4-metil-3-fenox¡fenil)pirid¡n-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 108B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- de) d ppm 12.85 (br s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 11-1), 7.62 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.16 (s, 3H).
EJEMPLO 109
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoauinol¡n- 2(1 H)-ill-3-(2-metil-5-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 109A
2-bromo-1 -metil-4-fenox i benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-4-metilfenol por 5-bromo-2-metilfenol en el EJEMPLO 108A.
EJEMPLO 109B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(2-metii-5-fenoxifenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 109A por el EJEMPLO 108A en el EJEMPLO 108B.
EJEMPLO 109C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazo -2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-(2-metil-5-fenoxifeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 109B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.55 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.04 (s, 3H).
EJEMPLO 110
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-iícarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-(2-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxilico
EJEMPLO 110A
1 -bromo-2-metil-3-fenoxi benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-2-metilfenol por 5-bromo-2-metilfenol en el EJEMPLO 108A.
EJEMPLO 110B
6-(8-(benzofd iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ih-3-(2-metil-3-fenoxifenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 110A por el EJEMPLO 108A en el EJEMPLO 108B.
EJEMPLO 110C
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-il1-3-(2-metil-3-fenoxifenM)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 110B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d 6) d ppm 12.85 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.01 (dd, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.90 (s, 3H).
EJEMPLO 111
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-íll-3-( 2-metil-4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 111A
1 -bromo-2-metil-4-fenox i benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-bromo-3-metilfenol por 5-bromo-2-metilfenol en el EJEMPLO 108A.
EJEMPLO 111B
6-(8-(benzofd1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- il)-3-(2-metil-4-fenoxifenil)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 111A por el EJEMPLO 108A en el EJEMPLO 108B.
EJEMPLO 111C
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil¾-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(2-metil-4-fenoxifeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 111B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d e) d ppm 12.85 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.51 (m, 7H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.91 (s, 3H).
EJEMPLO 112
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2M H)-¡ll-3-r3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfen¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 112A
1 -B rom 0-3-c i c lo hexilmetoxi-2-meti l-benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexilmetanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 3-bromo-2-metilfenol por 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 112B
Ester ter-butílico del ácido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil - 3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)-ill-3-r3-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfeninpiridin-2-carboxílico
El EJEMPLO 30A (125 mg), EJEMPLO 112A (87 mg), trans-
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (29 mg), y carbonato de cesio (266 mg) se agregaron a un frasco de microondas. Se agregaron N.N-dimetilformamida (0.9 mi), 1,4-dioxano (0.6 mi), y agua (0.3 mi). El frasco se colocó en un reactor de microondas y se sometió a 120°C durante 15 minutos. La solución después se agregó a agua y se extrajo con 30% acetato de etilo en hexanos. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró, se concentró y purificó sobre gel de sílice utilizando 30% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 112C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2M H¾-¡n-3-r3- ciclohexilmetoxi)-2-metilfeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 112B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.62 (m, 6H), 1.31-1.03 (m, 5H).
EJEMPLO 113
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil -3.4-di hidroisoquinoli n- 2(1H -in-3-r4-(ciclohexiloxi)-2-metilfeninpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 113A
1 -bromo-4-ciclohexiloxi-2-metil-benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexanol
por (3-(dimetilam¡no)fenil)metanol y 4-bromo-3-metilfenol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 113B
Ester ter-butílico del ácido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoiH- 3,4-d»hidroisoquinolin-2(1H)-in-3-r4-(ciclohexiloxi)-2- metilfeninpiridin-2-carboxilico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 113A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 113C
Acido 6-G8-( 1.3-benzoti azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro isoquinolin- 2(1H)-il1-3-f4-(ciclohexiloxi)-2-metilfen¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
113B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 6H).
EJEMPLO 114
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H>-in-3-í3-(ciclohexiloxi)-2-metilfeninpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 114A
1 -b rom ?-3-c i clohexiloxl-2-metil -benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexanol por (3-(dimetilam¡no)fenil)metanol y 3-bromo-2-met¡lfenol por 4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 114B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dih¡droisoauinolin-2í1H)-in-3-r3-(ciclohexiloxi)-2- metilfeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
114A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 114C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H^-¡n-3-r3-(c¡clohexiloxi)-2-metilfen¡llPÍridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 114B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 7.07 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t,
2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.57-1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 115
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-r4-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfeninpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 115A
1 -B rom ?-4-ci cío hexilmetoxi-2-metil -benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexilmetanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 4-bromo-3-metilfenol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 115B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidro¡soquinolin-2f H)-in-3-r4-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 115A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 115C
Acido 6-T8-Í 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡h-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-r4-(ciclohexilmetoxi¾-2-metilfeniílPiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 115B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87-1.59 (m, 6H), 1.31-1.00 (m, 5H).
EJEMPLO 116
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-ill-3-r2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fen¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 116A
2-b rom ?-6-f ciclo hexiloxpbenzon itri lo
A una solución de ciclohexanol (0.275 g) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregó hidruro de sodio (60%, 0.069 g). Después 30 minutes, 2-bromo-6-f luorobenzonitrilo (0.500 g) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi), se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3% a 10% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 116B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-f2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fen¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó al substituir primero EJEMPLO 116A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B, y
después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.79 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.62 - 1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 117
Acido 6-G8-( 1.3- be nzotiazol-2-ilcarbamoil) -3.4 -dihidro isoquinolin- 2(1 H)-in-3-r2-cloro-3-(ciclohexilox¡)fen¡npirid¡n-2-carboxílico
EJEMPLO 117A
1-bromo-2-cloro-3-(ciclohexiloxi benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo por ciclohexanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 3-bromo-2-clorofenol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 117B
Acido 6-G8-? ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2(1H)-ill-3-r2-cloro-3-(ciclohexiloxi fenillp¡ridin-2-carboxíMco
El compuesto del título se preparó al substituir primero EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B, y después substituyendo el producto de esa reacción por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.79 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55
(dd, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.62 - 1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 118
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r3-(ciclohexilamino)-2-metilfen¡n iridin-2-carboxílico
EJEMPLO 118A
(3-Bromo-2-metil-fen i ?-ciclohexi l-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexanona por el EJEMPLO 64B y 3-bromo-2-metilanilina por dimetilamina en el EJEMPLO 68A.
EJEMPLO 118B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-r3- ciclohexilamino)-2- metilfeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 118A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 118C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-¡n-3-r3-(ciclohexilamino)-2-metilfeninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 118B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.29 (bs, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.08-1.83 (m, 2H), 1.96 (bs, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 5H).
EJEMPLO 119
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-r3-(ciclohex¡loxi)-2-fluorofeninpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 119A
1 -Bromo-3-ciclohexiloxi-2-f luoro -benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 3-bromo-2-fluorofenol por 4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 119B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoih- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡n-3-r3-(ciclohexiloxi)-2- fluorofeninpiridin-2-carboxilico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 119A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 119C
Acido 6-f 8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-??-3-G3-( ciclo hexiloxi)-2-fiuorofeninpiridin-2-carboxíl ico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 119B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.51-7.32 (m, 5H), 7.15-6.99 (m, 2H), 6.80 (td, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.58-1.22 (m, 6H).
EJEMPLO 120
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-iicarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r3-(ciclohexiloxi^-2-(trifluorometil)fen¡npiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 120A
1 -Bromo-3-ciclohexiloxi-2-trif luorometi I -benceno
Se agregó ciclohexanol (214 mg) a N,N-dimetilacetamida (10 mi), y se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 86 mg). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 15 minutos después de ese tiempo se agregó 1 -bromo-3-fluoro-2-(trifluorometii)benceno (400 mg). La solución después se calentó a 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió, se agregó a agua, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó sobre gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo en
hexanos.
EJEMPLO 120B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih- 3.4-dihidroisoauinolin-2(1H -in-3-r3-fciclohexiloxi¾-2- <tr¡fluorometii)feninpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 120A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 120C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-r3-(ciclohex¡loxi¾-2-(tr¡fluorometinfen¡npirid¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 120B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.60-1.18 (m, 6H).
EJEMPLO 121
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(3-f(3.3-dimetilciclohexinoxi1-2-metilfenil>pirid¡n-2- carboxílico
EJEMPLO 121A
1 -bromo-3-(3.3-dimetil-ciclohexiloxi)-2-metil-benceno
El compuesto del título se preparó substituyendo 3,3-
dimetilciclohexanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 3-bromo-2-metilfenol por 4-( I4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 121B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoauinol¡n-2(1 H)-¡n-3-(3-r(3.3-dimet¡lciclohexihoxi1-2- metilfen¡l}p¡ridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 121A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 121C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoiH-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(3-r(3.3-dimetilciclohexil)oxil-2-metilfenil>piridin-2- carboxílíco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 121B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.32 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.69-1.45 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 122
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H>-¡n-3-M-bencil-1 H-1.2.3-triazol-4-¡l>piridin-2-carboxÍMco
EJEMPLO 122A
6-(8-( benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-etinilpicolinato de ter-butilo
A un matraz de presión de 50 mi se agregó el EJEMPLO 1D (1.0 g), etiniltrimetilsilano (2.50 mi), y trietilamina (1.23 mi) en tetrahidrofurano (18 mi). Se agregaron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.124 g) y Cul (0.034 g), y el matraz se lavó por inundación con nitrógeno y se selló. La reacción se calentó a 85°C durante 36 horas, se enfrió y se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice. Después enjuagar el gel de sílice con diclorometano, los filtrados combinados se concentraron a través de evaporación giratoria, se recogieron en tetrahidrofurano (20 mi). Se agregó gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en tetrahidrofurano, 1.48 mi) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante 2 horas. Se agregó una solución de NH4CI saturado acuoso y la porción acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 122B
6-í8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1-bencil-1 H-1.2.3-triazol-4-inpicolinato de ter-butilo
A un frasco de 4 mi se agregó el EJEMPLO 122A (30 mg), bromuro de bencilo (10.05 mg), y NaN3 (4.58 mg) en N,N-dimetilformamida (0.5 mi) y agua (0.12 mi). Se agregó ascorbato de sodio (1.7 mg) y pentahidrato-sulfato de cobre (II) (0.733 mg) y la mezcla se calentó a 70°C durante la noche, se enfrió, y se cromatografió a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 122C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-bencil-1 H-1.2.3-triazol-4-il>PÍridin-2-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de 10 mi se agregó el EJEMPLO 122B (150 mg) en diclorometano (2.3 mi). Se agregó TFA (1.2 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los volátiles se removieron bajo una corriente de N2. El residuo se colocó en alto vacío durante 1 hora y después se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.07 (s, 1H), 8.21 (S, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 -7.27 (m, 9H), 6.98 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H),
3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 123
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-n-bencil-5-(etoxicarbonin-2-metil-1 H-pirrol-3- ¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 123A
1 -benc¡l-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo Se trataron 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo etilo (1.1 g) y bromuro de bencilo (1.35 g) en ?,?-dimetilformamida (30 mi) con NaH (95%, 0.5 g) durante la noche. La reacción se extinguió con agua de hielo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 123B
1 -bencil-4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo
A una solución del EJEMPLO 123A (564 mg) en acetona (8 mi) a 0°C se agregó N-yodosuccinimida (600 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 50% diclorometano en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 123C
6-í8-f benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H - il)-3-(1 -benc8l-5-(etox¡carbonil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il) picol i nato de ter-butílo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
123B por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 123D
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-ri-bencil-5-(etoxicarbonin-2-metil-1H-pirrol-3- in iridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 123C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
EJEMPLO 124
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H>-¡n-3-(1-bencil-5-carboxi-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2- carboxílico
El EJEMPLO 123D (30 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y metanol (3 mi) se trató con 2N NaOH acuoso (3 mi) durante la noche. La
mezcla se acidificó a un pH de 5 con 1M HCI acuoso y se concentró. El residuo se purificó a través de RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d ß) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 -7.53 (m, 3H), 7.27 - 7.39 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 6.91 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.99 (s, 3H).
EJEMPLO 125
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-f1-bencil-1H-pirrol-3-M piridin-2-carboxíl¡co
EJEMPLO 125A
1-bencil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡n-1 H-Pirrol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol por y 4-(4, ,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 125B
6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)- il)-3-(1 -bencil- H-pirrol-3-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 125A por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 125C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H¾-in-3-(1-bencil-1H-pirrol-3-ihpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 125B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 126
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-ill-3-n-r(4-metilfen¡nsulfon¡n-1H-pirrol-3-il>piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 126A
6-(8-(benzordUiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-H -tosil-1 H-pirrol-3-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)-1 -tosil-1 H-pirrol por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 126B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo?h-3.4-d¡hidroisoqu8nolin- 2Mm-Ml-3-f1-G(4-metilfen¡nsulfon^M-1H-pirro^-3-mpir¡d^^^
carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
126A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 127
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-iicarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H¾-ill-3-(1-benzoil-1 H-pirrol-3-¡np¡ridin-2-carboxílico
EJEMPLO 127A
6-Í8-Í benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(1 -benzoil-1 H-pirrol-3-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo fe n i I (3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol-1 -il)metanona por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 127B
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-???-3-(1 -benzoil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
127A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (m, 8H), 7.38 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
EJEMPLO 128
Acido 6-r8-f1.3-benzotiazol-2-ílcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-(fen¡lsulfonin-1 H-pirrol-3-il1piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 128A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinol¡n-2(1 Hl- ill-3-f 1 -(fenilsulfoniD-1 H -p¡ r rol -3-il) picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol por 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 128B
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2M H)-ill-3-f1-(fenilsulfonin-1 H-pirrol-3-illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
128A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.41 (m, 6H), 6.91 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
EJEMPLO 129
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2 H¾-¡n-3-ri-bencíl-5-ciano-2-metil-1H-p¡rrol-3-inpir¡din-2- carboxílico
EJEMPLO 129A
Acido 1 -bencil-4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
El EJEMPLO 123B (0.5 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y metanol (10 mi) se trató con 2 N NaOH (10 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó a un pH 5, se diluyó con agua (30 mi) y se concentró para remover el solvente orgánico. Los precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 129B
1 -bencil-4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
A una solución del EJEMPLO 129A (450 mg) en tetrahidrofurano (12 mi) a 0°C se agregó carbonildiimidazol (642 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de amonio (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 129C
1 -bencil-4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del EJEMPLO 129B (400 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mi) y piridina (0.6 mi) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.31 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y agua extensivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 129D
6-(8-(benzord1tiazol-2-ílcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-M-bencil-5-ciano-2-metil-1 H-pirrol-3-il)picolinato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 129C por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 129E
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2í1H)-ill-3-(1-bencil-5-ciano-2-metil-1H-pirro»-3-inpir¡d¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 129D por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d,
1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.05 (s, 3H).
EJEMPLO 130
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-r5-ciano-1-(ciclohexilmet¡l)-2-metil-1 H-pirrol-3- illpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 130A
4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el EJEMPLO 123B, reemplazando el EJEMPLO 123A con 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo.
EJEMPLO 130B
Acido 4-vodo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el EJEMPLO 129A y reemplazando el EJEMPLO 123B con el EJEMPLO 130A.
EJEMPLO 130C
4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el EJEMPLO 129B y reemplazando el EJEMPLO 129A con el EJEMPLO 130B.
EJEMPLO 130D
4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el EJEMPLO 129C, reemplazando el EJEMPLO 129B con el EJEMPLO 130C.
EJEMPLO 130E
1 -(ciclohexilmetil)-4-vodo-5-metil-1 H -pirro l-2-carbonitrilo
El EJEMPLO 130D (100 mg), (bromometil)ciclohexano (382 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (159 mg) en N, N-dimetilformamida se trataron con hidruro de sodio (86 mg) y se agitaron a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (40% diclorometano en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 13QF
6-(8-(benzordltiazol-2-¡lcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- il)-3-(5-ciano-1 -(ciclohexilmetil)-2-metil-1 H-pirrol-3-ih picol i nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 130E por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 130G
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoqu¡nolin- 2(1H)-¡ll-3-G5-ciano-1-(ciclohexilmet¡n-2-metil-1H-pi^
illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO 130F por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.80 - 3.94 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 - 1.77 (m, 6H), 1.10 - 1.24 (m, 3H), 0.94 - 1.06 (m, 2H).
EJEMPLO 131
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(5-ciano-2-metil-1-(ri-(piperidin-1-¡l)ciclohexillmetil)- 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 131A
i 1 -f piperidin-1 -ihcicIohexiDmetanol
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 1-fenilciclohexancarboxílico con ácido 1 -(piperidin-1 -il)ciclohexancarboxílico en el EJEMPLO 67A.
EJEMPLO 131B
4-vodo-5-metil-1 -((1 -( piperidin-1 -ihciclohexíl)met¡n-1 H-p¡rrol-2- carbonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
131A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y el EJEMPLO 130D por 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 131C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(5-ciano-2-metil-1-(f1-fpiperidin-1-ihciclohexihmetin-1H- pirrol-3-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 131B por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 131D
Acido 6-G8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-f5-ciano-2-met¡l-1-fri-(p¡perid¡n-1-inc¡clohexinmetin- 1 H-p¡rrol-3-¡l)pirldin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
131C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.90 - 5.06 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.25 (S, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.92 - 2.20 (m, 7H), 1.57 -1.93 (m, 6H), 1.19 - 1.55 (m, 5H).
EJEMPLO 132
Acido 6.6'-bisr8-f1.3-benzotiazol-2-¡lcarbamoih-3.4- dihidroisoquinolin-2MH)-M1-3.3'-bip¡ridin-2.2'-dicarboxíMco
EJEMPLO 132A
6,6'-bis(8-(benzordTtiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-3.3'-bipiridin-2.2'-dicarboxilato de d i-ter-butilo
El compuesto del título se aisló durante la síntesis del EJEMPLO 79D como un subproducto.
EJEMPLO 132B
Acido 6.6'-bisr8-M.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4- dihidroisoquinolin-2f1Ht-in-3.3'-bipiridin-2.2,-dicarboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 132A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.83 (br.s, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (m, 10H), 6.97 (d, 2H), 4.97 (s, 4H), 3.92 (t, 4H), 3.01 (t, 4H).
EJEMPLO 133
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f2-bencil-1.2.3.4-tetrahidro¡soquinolin-6-il)piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 133A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroiso uinolin-2( 1 H)- ih-3-? .2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de
6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B.
EJEMPLO 133B
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroi3oquinolin-2f 1 H)- il)-3-(2-bencil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)picolinato de ter- butilo
Una suspensión del EJEMPLO 133A (20 mg), benzaldehído (6.58 pL), MP-CNBH3 (100 mg, 2.47 mmoles/g), ácido acético (2 pL) en diclorometano (2 ml)/metanol (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol/diclorometano, se concentró y se purificó a través de RP HPLC (C8, 30 - 100% CH3CN/agua/0.1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 133C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-benc¡l-1.2.3.4-tetrah¡droisoauinolin-6-¡np¡r¡din-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
133B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.96 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.60 - 7.41 (m, 7H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 2H),
3.02 (t, 2H).
EJEMPLO 134
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 Hl-¡n-3-(1- i-(2-metoxiet¡nc¡cloheptillmetil)-5-metil-1 H- pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 134A
Cicloheptancarboxilato de metilo
A una solución de 25.0 g de ácido cicloheptancarboxílico en metanol (300 mi) se agregó H2S04 concentrado (0.5 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con éter etílico (500 mi). La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 134B
1 -(2-metoxietil)cicloheptancarboxilato de metilo
A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio (2.0M, 6 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó el EJEMPLO 134A (1.60 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó a la mezcla una solución de 1-bromo-2-metoxietano (1.73 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con acuoso NH4CI, se extrajo con acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (3 times) y salmuera, y se
secó sobre Na2S04. La filtración y concentración dieron el producto crudo ei cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 134C
í 1 -(2-metoxietil)cicloheptil)metanol
Una solución del EJEMPLO 134B (2.25 g) en éter dietílico (10 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAIH4 (0.40 g) en éter dietílico (20 mi). Una vez que la adición se terminó, la mezcla se llevó a reflujo durante 90 minutos, y se enfrió 0°C. Se agregó lentamente NaOH acuoso (2N, 50 mi). La mezcla después se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración proporcionaron el compuesto del título.
EJEMPLO 134D
1 -f(1-(2-metoxietil)cicloheptihmetil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134C por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 134E
1 -f (1 -f 3-metoxi ro pil)c icio heptiDmetil ) -5 -metí 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134D por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 134F
4-vodo-1 -f (1 -(2-metoxietil)cicloheptil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134E por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 134G
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-fri-(2-metoxietil)cicloheptintnetil)-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
134F por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 6H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (m, 16H).
EJEMPLO 135
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihídroisoquinolin- 2(1H)-in-3-n-fpÍperidin-4-ilmetih-1H-plrazol-4-¡npiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 78B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.06 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d,
1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (dd, 2H), 2.10 (dd, 1H), 1.66 (d, 2H), 1.33 (td, 2H).
EJEMPLO 136
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-d¡h¡droisoquinol¡n- 2(1H)-in-3-r2-fpiridin-2-ilmetin-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6- ¡Hpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 136A
6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamo¡n-3.4-dih¡droisoauinol¡n-2(1 H)- in-3-(2-(piridin-2-ilmet¡n-1 ^.S^-tetrahidroisoquinolin-S- iQpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo piconaldehído por benzaldehído en el EJEMPLO 133B.
EJEMPLO 136B
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H^-in-3-r2-(piridin-2-ilmetin-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
136A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.00 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (td, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, 2H), 7.21 (d, 3H), 7.00 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m,
2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
EJEMPLO 137
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-r2-fciclohexilmetin-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6- illpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 137A
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- M)-3-r2-(ciclohexilmetil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6- illpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ciciohexancarbaldehído por benzaldehído en el EJEMPLO 133B.
EJEMPLO 137B
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-díhidroisoquinolin- 2f1H -in-3-r2-(ciclohexilmetin-1.2.3.4-tetrahidroisoouinolin-6- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 137A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.97 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.22 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 1.96 - 1.55 (m, 6H), 1.32 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 0.89 (m, 2H).
EJEMPLO 138
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-2,-fc¡clohexiloxi)-3,-met¡l-3.4'-b¡piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 138A
2-(ciclohexiloxi)-4-vodo-3-metilpiridina
Se trató ciclohexanol (0.501 g) en tetrahidrofurano (3.5 mi) con NaH (0.1 g) hasta que la evolución de gas cesó. Se agregó 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina (0.237 g) en tetrahidrofurano (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se extinguió con hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de TLC preparativa, y se eluyó con éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 138B
6 -(8-(benzord1tiazol-2-i lea r bamoíl )-3.4-d i h id roisoqu inol i n-2f 1 H)- ¡n-2'-/c¡clohexiloxi)-3'-metil-3.4'-bipirid¡n-2-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
138A por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 138C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-2'-(ciclohex¡loxi¾-3'-metil-3.4'-bipiridin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 138B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 7.86-7.88 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.23-7.48 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.04-5.12 (m, 3H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.17-1.50 (m, 6H).
EJEMPLO 139
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2M -il1-2,-(ciclohexiloxi^3.4'-bipiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 139A
2-(ciclohexiloxi)-4-vodopiridina
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-fluoro-4-yodo-piridina por 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina en el EJEMPLO 138A.
EJEMPLO 139B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-2'-íciclohexiloxi)-3.4'-bipiridin-2-carboxiiato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 139A por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 139C
Acido 6 8-H .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidGOisoquinolin- 2(1H)-¡ll-2Wc¡clohexMoxn-3.4'-b¡piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 139B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.89 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.01 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.02(s, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 4H), 1.23-1.30 (m, 1H).
EJEMPLO 140
Acido e-r8- .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin- 2f1H)-in-2,-fenoxi-3.4,-bipiridin-2-carboxítico
EJEMPLO 140A
4-vodo-2-fenoxipiridina
Se trató fenol (0.464 g) en N, N-dimetilformamida (5 mi) con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.057 g). Después de que la evolución de gas cesó, se agregó 2-fluoro-4-yodopiridina (0.22 g) lentamente a la solución. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH acuoso. La capa orgánica se concentró y purificó a través de TLC preparativa, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (10/1).
EJEMPLO 140B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ih-2'-fenoxi-3.4'-bipiridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 140A por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 140C
Ac¡do 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin- 2Mm-ill-2'-fenox¡-3.4,-bipiridin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 140B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.89 (s, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.34-7.49 (m, 6H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.13(d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.95-5.06 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H).
EJEMPLO 141
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡ll-3-(1-bencil-1 H-p¡rrolor2.3-b1piridin-3-inp¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 141A
1 -bencil-3-bromo-1 H-pirrolor2.3-blpiridina
A una solución de 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó NaH (70 mg). La mezcla
se agitó durante 50 minutos, y se agregó gota a gota (bromometil)benceno (0.290 mi). La reacción se agitó durante 48 horas y se extinguió a través de la adición de agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2:1 hexano a acetato de etilo, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 141B
1-bencil-3-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolor2.3-blpiridina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 141A por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 141C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2H H)-iD-3-? 1 -bencil-1 H-pirrolor2.3-bl iridin-3-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 141B por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 141D
Acido ß-f 8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH -ill-3-f1 -bencil-1 ?-??GG???G2.3-? piridi ?-3-ih piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
141C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d ß) d ppm 12.86 (v br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.92 (br t, 2H), 3.03 (br t, 2H).
EJEMPLO 142
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dih¡droisoQU¡nolin- 2(1 H)-in-3,-metil-2'-fenoxi-3,4'-bipir¡din-2-carboxíMco
EJEMPLO 142A
4-vodo-3-metil-2-fenoxip¡r¡dina
El compuesto del título se preparó substituyendo fenol por ciclohexanol en el EJEMPLO 138A.
EJEMPLO 142B
e-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoqu¡nolin-2(1 H)- il)-3'-metil-2'-fenoxi-3.4'-bipirídin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 142A por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 142C
Acido 6-f8-f 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoíh-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3'-metil-2,-fenoxi-3,4,-bipiridin-2-carboxilico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
142B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.09-5.13 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
EJEMPLO 143
Acido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoauinol8n-2(1H)-¡n-3,-metil-2,-rmetil(fen¡naminol-3.4,-bÍPÍridin-2-carboxílico
EJEMPLO 143A
4-vodo-N,3-dimetil-N-fenilpiridin-2-amina
Se calentó a 180°C 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina (700 mg) en N-metilanilina (2.5 mi) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 18 horas. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de gel de sílice, y se eluyó con 0 - 100% diclorometano en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 143B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2M H)- in-3'-metil-2,-(metil(fen¡namino>-3.4,-b¡piridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 143A por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 143C
Acido 6-f 8-tf 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3'-metil-2'-rmetil fen¡namino1-3.4'-b¡piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 143B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.24 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.71-6.77 (m, 4H), 5.07-5.13 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 1.64 (s, 3H).
EJEMPLO 144
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ill-3-(1- i-(metoximetincicloriexinmetil -5-metil-1 H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 144A
1 -(metoximetil)ciclohexancarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo bromometilmetil éter por 1 -bromo-2-metoxietano y ciclohexancarboxilato de metilo por el EJEMPLO 134A en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 144B
(1 -(metoximetihciclohexil)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144A por el EJEMPLO 134B en el EJEMPLO 134C.
EJEMPLO 144C
1 -(M -(metoximetil)ciclohexihmetil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-p¡razol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 144D
1 -((1 -(metoximetil)ciclohexil)metil)-5-met¡l-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144C por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 144E
4-vodo-1-((1 -(metoximetil)c icl oh exihmetih-5-meti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144D por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 144F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(1-(n-(metoximetil>ciclohexinmetil -5-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144E por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (t, 2H),
3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 1.23 (m, 10H).
EJEMPLO 145
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iM-3-(1- 3.3-dimetil-1-fmorfolin-4-il)ciclohexinmetil>-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico
EJEMPLO 145A
1 -amino-3.3-dimetilciclohexancarbon¡trilo
A una solución de 3,3-dimetilciclohexanona (1.89 g) en agua (3.8 mi) y etanol (4.5 mi) se agregó cloruro de amonio (920 mg), seguido por una solución de hidróxido de amonio concentrado (2 mi) y trimetilsilancarbonitrilo (1.71 g). La reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. La reacción se concentró a sequedad, y se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40% acetato de etilo en éter de petróleo, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 145B
1 -amino-3.3-dimetilciclohexancarboxamida
Una solución del EJEMPLO 145A (4.6 g) en H2S0 concentrado (9 mi) se calentó a 70°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C en un baño de hielo y se diluyó con
agua. El pH de la solución se ajustó a un pH 7-8 a través de la adición de una solución amonio acuoso concentrado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 145C
1 -am¡no-3.3-dimetilc¡clohexancarboxilato de etilo A una solución del EJEMPLO 145B (3.8 g) en agua (25 mi) se agregó ácido clorhídrico concentrado (25 mi). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 3 horas, y después se evaporó a sequedad. El residuo (3.5 g) se disolvió en etanol (30 mi), y se agregó dicloruro sulfuroso (10 g). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante aproximadamente 18 horas, después se lo cual se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con una solución de NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2:1 éter de petróleo/acetato de etilo, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 145D
3.3-dlmetll-1 -morfollnoclclohexancarboxllato de etilo
A una solución del EJEMPLO 145C (3.5 g) en N,N-
dimetilformamida (30 mi) se agregó 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (5.8 g) y K2C03 (6.5 g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCI saturado (1 x 25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 4:1 éter de petróleo/acetato de etilo solución, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 145E
(3.3-dimetil-1 -morfolinociclohexihmetanol
A una solución enfriada (0°C) del EJEMPLO 145D (3.7 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (720 mg). El baño de enfriamiento se removió, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió a través de la adición secuencial de agua (0.8 mi) y una solución de 15% NaOH acuoso (2 mi). La mezcla se secó con MgS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, el cual se utilizó en el paso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 145F
4-M-((1H-pirazol-1-¡nmetin-3.3-dimetilciclohexihmorfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 145E por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-
tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 145G
4-(1-((4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-inmet¡n-3.3- dimetilcicIohexiDmorfolina
Una solución del EJEMPLO 145F (0.53 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota nBuLi (0.917 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se agregó yodometano (0.155 mi). El baño de enfriamiento se removió, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 mi) y se trató con N-bromosuccinimida (0.136 g). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 75% acetato de etilo en hexanos, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 145H
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-í1- 3.3-dimet¡l-1-fmorfolin-4-inciclohex¡nmetil -5- metil-1 H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico Una mezcla del EJEMPLO 30A (0.192 g), EJEMPLO 145G
(0.083 g), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-tetradecan-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamentano (9.25 mg), fosfato de potasio (0.167 g) y ), y aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (0.012 g) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) y agua (0.66 mi). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y después se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage) a 140°C durante 5 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5% a 100% acetato de etilo en hexano, para dar el éster intermediario. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (0.5 mi) y se trató con TFA (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró a sequedad. El residuo se purificó a través de RP-HPLC, eluyendo con 10% a 70% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v TFA, para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.57 (s, 6H), 4.02 (s, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.81 - 3.31 (m, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.01 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 0.70 (m,
6H).
EJEMPLO 146
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-ill-3-(1-(n-(2-metoxietin-3,3-dimetilciclohexinmetil)-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 146A
2-(3,3-dimetilciclohexiliden)-1,3-ditiano
A una solución de (1 ,3-ditian-2-il)trimetilsilano (5.0 g) en tetrahidrofurano a -78°C se agregó litio n-butílico (1.6M, 16.24 mi). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 3,3-dimetilciclohexanona (3.3 g) como una solución en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0.13% a 2.5% éter/hexanos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 146B
3.3-dimetilciclohexancarboxilato de metilo
El EJEMPLO 146A (2.00 g) y perhidrato-sulfato de cobre(ll) (6.56 g) en metanol (25 mi) se calentaron a 65°C y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con éter y e concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 2% a 20% acetato de etilo/hexanos para
dar el compuesto del título.
EJEMPLO 146C
1 -(2-metoxietih-3.3-dímetilciclohexancarboxilato de metilo Una solución del EJEMPLO 146B (0.60 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó a diisopropilamida de litio (2.0 M, 2.10 mi) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 1-bromo-2-metoxietano (0.64 g) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (75 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1-20% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 146D
1-((1-(2-metoxietin-3.3-dimetilc¡clohexinmet¡n-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 146C (0.37 g) en éter dietílico (5 mi) se agregó LiAIH4 (1.0M, 1.61 mi) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con agua (0.062 mi), 15% acuoso NaOH (0.062 mi), y después se agregó más agua (0.17 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, sulfato de magnesio se agregó, y la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (5 mi), se agregaron 1H-pirazol (0.17 g) y cianometilentributllfosforano (0.47 g) y la mezcla se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla
de reacción se enfrió, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con 1-10% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 146E
1 -((1 -( 2-metoxietil)-3.3-dimetilciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del t ítulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 146D por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 146F
4-vodo-1-( 1-(2-metoxietin-3.3-dimetilciclohexinmetin-5-metil-1H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 146E por el EJEMPLO 66B en el EJEMPLO 66C.
EJEMPLO 146G
6-(8-(benzordTtiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soqu8nolin-2(1H)- ¡n-3-M-((1-(2-metoxietin-3.3-dimetilciclohex¡nmet¡n-5-met¡l-1H- pirazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 146F por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 146H
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H -iM-3-(1- i-(2-metoxietin-3.3-dimetilciclohex¡nmetil -5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
146G por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (ddd, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.77 - 1.39 (m, 4H), 1.36 - 0.99 (m, 8H), 0.93 (d, 6H).
EJEMPLO 147
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-(1-(f1-(3-metoxiprop¡ncicloheptillmetill-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 147A
1 -(3-metoxipropihcicloheptancarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1-bromo-3-metoxipropano por 1 -bromo-2-metoxietano en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 147B
f 1 -(3-metoxipropll)cicloheptil)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 147A por el EJEMPLO 134B en el EJEMPLO 134C.
EJEMPLO 147C
1 -((1 -(3-metoxipropil)cicloheptinmet¡l)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 147B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3, 2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 147D
1 -((1 -(3-metoxipropil)cicloheptil)metil)-5-met¡l-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 147C por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 147E
4-vodo-1 -f (1 -(3 -metoxipropil )c\c lo he ptiMmetih-5-meti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 147F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoiM-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-ai-(3-metoxipropil)cicloheptinmet¡n-5-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 147E por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.27 (s, 1H),
6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (m, 18H).
EJEMPLO 148
N-f1.3-benzotiazol-2-ih-2-f5-f1- i-(2-metoxietincicloheptil1metil - 5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-r(metilsulfonil)carbamoinpiridin-2-il>- 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida
A una solución del EJEMPLO 134G (50 mg) en diclorometano (2 mi) se agregó metansulfonamida (7.4 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (28 mg) y 4-dimetilaminopiridina (18 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 5% metanol en diclorometano para dar el producto puro. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (m, 16H).
EJEMPLO 149
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-(tetrahidro-2H-piran-2-¡lmetin-1 H-p¡razol-4- illpir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 149A
1-((tetrahidro-2H-piran-2-inmetih-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-
2H-piran-2-il)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 149B
6-(8-f benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinol¡n-2(1 H)- in-3-(1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ihmet¡n-1H-PÍrazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 149A por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 149C
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazoi-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H¾-¡n-3-n-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilmetin-1 H-PÍrazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
149B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.96 - 13.25 (m, 1H), 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 3H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.49 - 1.57 (m, 1H), 1.36 - 1.49 (m, 3H), 1.09 - 1.24 (m, 1H).
EJEMPLO 150
Acido 6 8-(1.3-benzotiazo -2-ilcaGbamoil)-3.4-dihidroisoquinol^n- 2M H Il-3-H-frHR.2R.3R.5S^2-(2-metoxietin-6.6-dimetilbiciclo- r3.1.1lhept-3-illmet¡l)-1H-pirazol-4-ihp¡ridin-2-carboxílico
EJEMPLO 150A
(1R.2R.3R.5S)-2-(2-metoxiet¡n-6.6-d¡metilbiciclor3.1.nheptan-3- carbaldehído
A una solución de (1S,5R)-2-(2-metoxietil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-eno (940 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó gota a gota 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano (0.5 M en tetrahidrofurano, 10.43 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a -35°C y después se colocó bajo una atmósfera de CO (1 atm). Se agregó gota a gota LiAI(OtBu)3H (1M en tetrahidrofurano, 5.21 mi) durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas bajo CO (1 atm), durante ese tiempo la temperatura de reacción se incrementó a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, después el sistema se lavó con argón y se agregó una solución de regulador de pH (5.28 g NaH2P04 y 6.86 g K2HP04 en 20 mi agua). El matraz se enfrió en un baño de enfriamiento a -10°C y la reacción se extinguió a través de la adición gota a gota de una solución de 30% H202 acuoso (2.2 mi), después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (3 x 75 mi). La fase orgánica después se lavó con
10% Na2S203 (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi), después se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 150B
((1R.2R.3R.5S)-2-(2-metox¡etil)-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptan-3- ¡Dmetanol
A una solución del EJEMPLO 150A (407 mg) en tetrahidrofurano
(10 mi), el cual se enfrió en un baño de agua a temperatura ambiente, se agregó gota a gota LAH (1.0M en tetrahidrofurano, 2.3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se extinguió con agua (25 mi). La suspensión resultante se filtró a través de tierra diatomácea, y la torta de filtro se enjuagó con éter (50 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 mi). Los extractos se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 150C
1-((f1R.2R.3R.5S)-2-f2-metoxietil)-6.6-dlmetilbicíclor3.1.nheptan-3-il)met¡n-4- 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 150D
6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2í 1 H)- in-3-f1-f(f1R.2R.3R.5S)-2-(2-metox¡et¡n-6.6- dimetilbiciclor3.1.nheptan-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150C por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 150E
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoH)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-¡n-3-M-(r(1R.2R.3R.5S)-2-(2-metoxietil)-6.6- dimetilbiciclor3.1.1lhept-3-iMmetin-1 H-p¡razol-4-¡hp¡r¡din-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150D por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d ppm 12.89 - 13.24 (m, 1H), 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.90 - 4.10 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 1H), 1.47 - 1.63 (m, 2H), 1.31 - 1 .44 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.75 (d, 1H).
EJEMPLO 151
Acido 6-G8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1- i-(2-metoxietoxi)cicloheptiMmetil)-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 151A
1 -oxaespiror2.61nonano
A una mezcla de yoduro de trimetilsulfonio (35.7 g) en 300 mi DMSO seco se agregó 11.2 g de cicloheptanona con agitación. Se agregó lentamente una solución de ter-butóxido de potasio (16.83 g) en 200 mi DMSO seco. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió a través de la adición de agua (600 mi), y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto.
EJEMPLO 151B
1 -((4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-l-iDmetiMcicIoheptanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 151A por el EJEMPLO 141A en el EJEMPLO 141B.
EJEMPLO 151C
4-vodo-1 -((1-(2-metoxietox¡)cicloheptihmetih-5-met¡l-1 H-p¡razol
A una solución del EJEMPLO 151B (356 mg) en N,N-dimetilacetamida (6 mi) se agregó NaH (128 mg, 60% en aceite
mineral). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se agregó a la mezcla 1 -bromo-2-metoxietano (740 mg), el cual se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después filtración y concentración, el residuo conteniendo el compuesto del título crudo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 151D
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoQUinoMn- 2(1 H)-¡ll-3-(1-(ri-(2-metoxietoxi¾c¡cloheptinmetiD-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 151C por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.43 (m, 14H).
EJEMPLO 152
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-ri-ciclohexil-3-(morfolin-4-ihpropin-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 152A
3-ciclohexil-3-f 1 H-pirazol-1 -iDpropanal
Una solución de (E)-3-ciclohexilacrilaldehído (4.94 g ) (hecho
de acuerdo con Organic Letters (2011), 13(1), 70-73), 2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(trimetilsililoxi)metil)pirrolidina (0.712 g ) y ácido 4-nitrobenzoico (0.124 mi) en tolueno (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se agregó 1H-pirazol (1.622 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 - 50% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 152B
4-(3-ciclohexil-3-(1 H-p¡ razo 1-1 -il)propil)morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152A por benzaldehído y morfolina por el EJEMPLO 133A en el EJEMPLO 133B.
EJEMPLO 152C
4-f 3-ciclohexil-3-(5-metil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)propil)morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152B por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 152D
4-(3-(4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclohexilpropil)morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152C por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 152E
6-(8-f benzordTtiazot-2-ilcarbamoii)-3.4-dihidroisoauinolin-2 1 H)- il)-3-(1 -Í1 -ciclohexil-3-morfolinopropin-5-metil-1 H-pirazol-4- ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
152D por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 152F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-ri-ciclohex¡l-3-(morfol¡n-4-il>prop¡n-5-metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 5H), 3.58 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, 2H), 1.28 - 0.79 (m, 8H).
EJEMPLO 153
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauínolln- 2(1H -in-3-M-bencil-1H-indazol-5-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 153A
1-bencil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-1H-índazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol por 4-(4,4,5,5-
tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-p¡razol y bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 153B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2M H )- il)-3-M -bencil-1 H-indazol-5-it)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 153C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-(1 -bencil-1 H-¡ndazol-5-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 153B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (v br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 8H), 6.99 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (br t, 2H), 3.02 (br t, 2H).
EJEMPLO 154
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoll)-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1 H)-ill-3-r5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-4- ¡Hpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 154A
4-bromo-1-íftetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-
2H-piran-2-il)metanol por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 4-bromo-1 H-p¡razol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 154B
4-bromo-1 -((tetrahidro-2H-piran-2-¡hmetil)-1 H-pirazol
Una solución del EJEMPLO 154A (0.25 g) en tetrahidrofurano (2 mi) se enfrió a -78°C y se trató con diisopropilamida de litio (preparada a partir de diisopropilamina (0.12 g) y litio n-butílico (0.77 mi, 1.6 M). Después de agitar durante 1 hora, se agregó yoduro de etilo (0.19 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter (100 mi) y se lavó con agua (3 x 75 mi) y salmuera (75 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 30% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 154C
6-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoauinolin-2(1 H>- in-3-(5-metil-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)metin-1 H-pirazol-4- i picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 154B por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 154D
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoQuinolin- 2(1 H¾-¡ ll-3-r5-met¡ 1-1 (tetrahidro-2H -pira n-2-ilmetin-1 H-pi razol-4- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
154C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.15 - 3.76 (m, 5H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 4H), 1.24 (m, 1H).
EJEMPLO 155
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f5-metil-1-( 1-r3-(morfolin-4- ihpropox¡1cicloheptil)metil)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 155A
1-(M -(aliloxi)cicloheptihmetin-4-vodo-5-metil-1 H-p¡razol
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromoprop-1-eno por 1 -bromo-2-metoxietano en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 155B
3-M -ü4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metihcicloheptiloxi)-propan- 1-ol
A una solución del EJEMPLO 155A (1.7 g) en tetrahidrofurano
(20 mi) se agregó una solución 0.5 M 9-borabiciclo[3.3.1]nonan-tetrahidrofurano (50 mi, 0.5 ) a 0°C. Después la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se agregaron una solución de 0.5 M NaOH acuoso (30 mi) y una solución de 30% H202 acuoso (5.5 mi). Después la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, la reacción después se extinguió a través de la adición de agua (15 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución de NaCI saturado acuoso. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se filtró, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 10-50% acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 155C
3-f 1 -f f 4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohep ti loxppro panal
A una solución del EJEMPLO 155B (393 mg) en diclorometano (20 mi) se agregó periodinano de Dess-Martin (425 mg). Después la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución de 2N NaOH acuoso (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de NaCI saturado. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró, el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 155D
4-(3-í1-f(4-vodo-5-metil-1H-Pirazol-1-¡nmetihcicloheptiloxH- propihmorf olina
A una solución del EJEMPLO 155C (393 mg) en diclorometano (20 mi) se agregó morfolina (263 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (427 mg). Después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se agregó una solución de 2N NaOH acuoso (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución de NaCI saturado. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 155E
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoi?-3, -dihidroisoquinolin- 2M H)-ill-3-r5-metil-1-m -r3-(morfolin-4- il)propoxilcicloheptil>metil)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 155D por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-da) d ppm 12.86 (s, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.99 (m, 5H), 3.09 (m, 6H), 2.15 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (m, 14H).
EJEMPLO 156
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ill-3-f2-metil-3-rmetil(feninamino1fenil piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 156A
(3-bromo-2-metil-fenil)-metil-fenil-amina
Se agregaron 1 ,3-dibromo-2-metilbenceno (5.01 g) y N-metilanilina (1.00 g) a tolueno (65 mi). La solución se desgasificó y se lavó con nitrógeno tres veces. Se agregaron carbonato de cesio (9.12 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (0.872 g), y acetato de paladio (II) (0.314 g). La solución se desgasificó y se lavó con nitrógeno y después se calentó a 85°C durante 72 horas. La solución se enfrió, se agregó a 1 M HCI acuoso, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando 2% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 156B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-f2-metil-3- rmetil(fenil)aminoTfenil}piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 156A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 156C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ill-3-(2-met¡i-3-fmetilffeninamino1fen¡l>pirid¡n-2-carboxílico
Ei compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 156B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.23 (m, 8H), 7.11 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 1.80 (s, 3H).
EJEMPLO 157
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-n-r(1-metoxi-3.3-dimetilciclohexil)metin-5-metil-1 H- pirazol-4-il>piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 157A
3.3-d i metí 1-1 -((5-metil-1 H-pirazol -1 -ihmetiDciclohexanol
Una solución de litio n-butílico (2.5 M, 12.48 mi) en tetrahidrofurano (40 mi) se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota una solución de 1 ,5-dimetil-l H-pirazol (3.00 g) en tetrahidrofurano (3 mi). Después de agitar durante 1 hora, se agregó gota a gota una solución de 3,3-dimetilciclohexanona (3.94 g) en tetrahidrofurano (3 mi) y la reacción se dejó calentar a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con éter (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 3% a 25% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 157B
1 -((4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1 -H)metih-3,3-dimetilciclohexanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 157A por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 157C
4-bromo-1 -((1 -metoxi-3.3-dimetilciclohexil)metil)-5-metil-1 H- pirazol
Una solución del EJEMPLO 157B (0.62 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mi) y se trató con NaH (0.062 g, 60 % en aceite mineral). Después 10 minutes, se agregó yodometano (0.16 mi). Después 1 hora, se agregaron adicional hidruro de sodio (0.5 eq.) y yodometano (0.5 eq.) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con éter (75 mi) y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1.5% a 15% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 157D
1-((1-metoxi-3.3-d¡metilciclohexihmetin-5-metil-4-(4.4.5.5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
157C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 157E
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-n-rM-metoxi-3.3-dimetilc¡clohex¡nmet¡n-5-metil-1 H- pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico
Una solución de una relación de 1:1 de 1,4-díoxano y agua se desgasificó con nitrógeno durante 45 minutos. Esta solución (5 mi) se agregó al EJEMPLO 1D (0.375 g), EJEMPLO 157D (0.30 g), fosfato de potasio (0.62 g), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (0.021 g) y 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradecan-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamentano (0.034 g), desgasificada después se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter (75 mi) y se lavó con agua (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10% a 50% acetato de etilo/hexanos dio el éster deseado. El éster se disolvió en diclorometano (1 mi) y se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 0.5% a 4% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.88 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (t,
2H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.77 - 1.00 (m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
EJEMPLO 158
Acido 6-G8-( 1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoQU¡nolin-2f1H -in-3-(1-(rMS.2R.5S)-6.6-dimetilbic¡clor3.1.nhept-2-inmetil)- 5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 158A
MS.2R.5S)-2-(az¡domet¡n-6.6-dimetilbiciclor3.1.nheptano
Se disolvió ((1 S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-2-il)metanol (500 mg,) en diclorometano (15 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo y trietilamina (0.633 mi) se agregó, seguido por cloruro de metansulfonilo (0.278 mi). La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, y se transfirió a un embudo de separación y se lavó con 1N HCI acuoso (15 mi), NaHC03 saturado acuoso (20 mi) y salmuera (15 mi), después se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para dar un aceite crudo, que se disolvió en N,N-dimetilformamida (7.5 mi). Se agregó azida de sodio (1054 mg) y la mezcla se calentó a 110°C durante 1.5 horas, y se enfrió y se dividió entre agua (30 mi) y acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron para dar un aceite crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 50 a 100% diclorometano en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158B
1-(((1S.2R.5S}-6.6-dimetilbiciclor3.1.1lheptan-2-inmetih-5-metil-4- (tributilestan¡n-1H-1.2.3-triazol
El EJEMPLO 158A (200 mg), tributil-n-propinilestaño (367 mg) y tolueno (1 mi) se combinaron en un recipiente de reacción sellado el cual se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se colocó arriba de una columna y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158C
6-amino-3-bromopicolinato de metilo
A una solución de ácido 6-amino-3-bromopicolínico (30 g) en acetato de etilo (300 mi) y metanol (300 mi) se agregó TMS-diazometano (70 mi, 2M en hexanos) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla se concentró, se recogió en éter (500 mi) y se lavó con una solución de Na2C03 acuoso saturado (dos veces) y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158D
3-bromo-6-fluoropicol8nato de metilo
A una solución de terafluoroborato de nitrosonio (17.8 g) en diclorometano (100 mi) a 5°C se agregó el EJEMPLO 158C (26.1 g)
en diclorometano (250 mi) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a 5°C, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con un regulador de pH a un pH 7 (100 mi), y después se neutralizó con carbonato de potasio sólido. La mezcla resultante se extrajo con éter (dos veces), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158E
3-(1 -((( S.2R,5S)-6.6-dimetilbic¡clor3.1.nheptan-2-il)met¡n-5- metil-1 H-1.2,3-triazol-4-il)-6-f luoropicolinato de metilo
El EJEMPLO 158B (75 mg), EJEMPLO 158D (35 mg) y PdCI2(PPh3)2 (8.8 mg) se combinaron en un tubo sellado con N,N-dimetilformamida (0.6 mi) y la mezcla se roció con nitrógeno y después se calentó a 100°C durante la noche. Se agregaron KF saturado acuoso (2 mi) y acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora, después se filtró a través de tierra diatomácea, enjuagando la torta de filtro con acetato de etilo (15 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, después se purificaron a través de cromatografía de
vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 0 a 50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158F
6-(8-fbenzordTtiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H¾- in-3-(1-(((1S,2R,5S)-6.6-dimetilbic¡clof3.1.11heptan-2-ininet¡n-5- metil-1 H-1.2.3-triazol-4-¡hp¡colinato de metilo
El EJEMPLO 1B (30 mg), EJEMPLO 158E (25 mg) y carbonato de cesio (26.0 pL) se combinaron en DMSO (336 pL) y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo (3 x 10 mi) y agua (10 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, después se purificaron a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 0 a 50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 158G
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-in-3-(1- (1S.2R.5S¾-6.6-d¡met¡lbiciclor3.1.nhept-2-¡llmet¡n- 5-metil-1H-1.2.3-triazol-4-iHpiridin-2-carboxílico
El EJEMPLO 158F (18 mg) se disolvió en dioxano (1 mi) y se agregó 1M LiOH acuoso (0.2 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, después se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con 1N HCI acuoso (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 0 a 10% metanol en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.65 - 12.94 (br m, 2H), 8.03 (d 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.22 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.77 -1.96 (m, 4H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (d, 1H).
EJEMPLO 159
Acido 6-r8-f1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-f3-r(3.3-dimetilciclohexih(metihamino1-2- metilfenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 159A
(3-Bromo-2-metil-fenil)-(3.3-dimetil-ciclohexil)-amína
Se agregaron 3-bromo-2-metilanilina (1000 mg) y 3,3-dimetilciclohexanona (780 mg) a diclorometano (25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1367 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron 3,3-dimetilciclohexanona adicional (780 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (1367 mg), y la mezcla se agitó durante otras 16 horas. La mezcla después se lavó con a saturado bicarbonato de sodio
solución y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando 2.5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 159B
(3-Bromo-2-metil-fenil)-(3,3-dimetil-ci cío hex¡l)-meti l-amina
El EJEMPLO 159A (400 mg), yoduro de etilo (230 mg), y carbonato de potasio (224 mg) se agregaron a N,N-dimetilformamida (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se agregó a agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional.
EJEMPLO 159C
Ester ter-butílico del ácido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoih- 3.4-dihidroisoouinolin-2MH)-¡n-3-(3-rf3.3- dimetilciclohexil)(metil)aminoT-2-metilfenil>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
159B por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 159D
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-í3-r(3.3-dimetilciclohex¡n(met¡namino1-2- metilfenil>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
159C por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d ß) d ppm 12.90 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.00 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.15-1.92 (m, 3H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.48-1.15 (m, 5H), 1.10-0.75 (m, 11H).
EJEMPLO 160
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoq^?¡nol^n- 2(1H)-ill-3-(5-metM- -m-(morfo?n-4-M)ciclohexmmetil)-1^^ pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 160A
1 -morfolinociclohexancarboxilato de etilo
Se agitaron conjuntamente cloruro de ácido de 1-aminociclohexancarboxilato de etilo (5.800 g), trietilamina (13.62 mi) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (4.21 mi) en N,N-dimetilformamida (50 mi) a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 25% acetato de etilo/hexanos proporcionó
compuesto del título.
EJEMPLO 160B
(1 -morf olí nocí el o hex ¡limeta nol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
160A por 4,4-difluorociclohexancarboxilato de etilo en el EJEMPLO 73A.
EJEMPLO 160C
4-M-(MH-p¡razol-1-¡nmetinciclohexinmorfol¡na
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 160B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y 1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 160D
4-(1 -(( 5-metil-1 H-pirazol -1 -il)met¡l)ciclohex¡l)morfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 160C por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 160E
4-(1-((4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1-¡nmet¡l)ciclohex¡nmorfolina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 160F
6-Í8-Í benzordTtiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin-2f 1 H - il)-3-(5-metil-1 -((1 -morfolinociclohexil>metin-1 H-pi razo 1-4- iDpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
160E por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 160G
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-iM-3-(5-metil-1- i-(morfolin-4-inciclohexinmetil>-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 160F por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 2H), 9.50 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.10 - 3.51 (m, 8H), 2.95 (m, 6H), 2.42 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 0.97 (m, 8H).
EJEMPLO 161
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-2'-rciclohexilfmetil amino1-3'-metil-3.4'-bipiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 161A
N-ciclohexil-4-vodo-N.3-dimetilpiridin-2-amina Se calentó 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina (700 mg) en N-
metilciclohexanamina (2.2 mi) a 180°C en un reactor de microondas Biotage I n itiator durante 18 horas. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de gel de sílice, y se eluyó con 0 - 100% diclorometano en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 161B
6-f8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-2'-(ciclohexil(metil)amino)-3'-metil-3.4'-bipiridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
161A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 161C
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-2'-rciclohex¡l(rnet¡namino1-3'-metil-3.4'-b¡Piridin-2- carboxílíco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 161B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.90 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.69 (d, 7H), 1.31 (d, 2H), 1.12 (q, 1H).
EJEMPLO 162
N-(1.3-benzotiazol-2-il)-2-(5-(1 -G(1 -metoxi-3.3-dimetilciclohexil)- metill-5-metil-1 H-pirazol-4-il}-6-r(metilsulfonil)carbamoil1piridin- 2-ÍM-1 ,2,3.4-tetrahidro¡soquinolin-8-carboxamida Una solución del EJEMPLO 157E (0.051 g), metansulfonamida
(0.015 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida-HCI (0.037 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.019 g) se agitó conjuntamente en diclorometano (1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 3.25% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.58 - 1.00 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
EJEMPLO 163
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-1 -metil-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H¾-ill-3-(5-metil-1-r(1-metilciclohexil¾metin- 1 H-p¡razol-4-M)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 163A
Acido 2-fter-butoxicarbonin-1-metil-1.2.3.4-tetrahidrotsoauinolin- 8-carboxílico
A una solución de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico (2.25 g) y tetrametiletilendiamina (1.347 mi) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó gota a gota t-butil-litio (1.6M, 15.21 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla resultante se agregó yodometano (5.07 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 mi), y la capa orgánica se lavó con salmuera (40 mi x 3), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% metanol / diclorometano).
EJEMPLO 163B
8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-1-metil-3.4-dihidroisoauinolin- 211 m-carboxilato ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 163A (400 mg), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (714 mg), trietilamina (0.383 mi) y benzo[d]tiazol-2-amina (247 mg) en diclorometano (10 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con salmuera (30 mi x 3), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1).
EJEMPLO 163C
N-(benzord1tiazol-2-il)-1 -metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8- carboxamida
Una solución del EJEMPLO 163B (150 mg) en diclorometano (10 mi) se trató con TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 30°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con NaHC03 saturado acuoso, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol=10/1 ).
EJEMPLO 163D
6- 8-fbenzordUiazol-2-ilcarbamoih-1-metil-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-il)-3-bromopicolinato de metilo
Una solución del EJEMPLO 163C (1 g), 3-bromo-6-fluoropicolinato de metilo (0.715 g) y trietilamina (0.775 mi) en 12 mi DMSO se calentó a 70°C durante la noche seguido por calentamiento a 105°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 5-25% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 163E
6-(8-(benzofd1tiazol-2-ilcarbamoih-1-metil-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(5-metil-1-i(1-rnetilciclohexinmetin-1 H-pirazol-4- il picolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
163D por el EJEMPLO 77D y el EJEMPLO 82D por el EJEMPLO 30A en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 163F
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3.4-di hidroisogu ¡noli n -2( 1 H)-iM-3-{5-met¡ 1-1 -f(1 -metilciclohexil )metil1- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 163E por el EJEMPLO 75B en el EJEMPLO 75C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.02 - 12.79 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 -7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.06 (q, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.14 -3.01 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 10H), 1.33 - 1.18 (m, 3H), 0.85 (s, 3H).
EJEMPLO 164
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3'-ciano-2'-rciclohexil(metil>amino1-3.4'-bipiridin-2- carboxílico
EJEMPLO 164A
2-(ciclohexil(metil)amino)-4-vodon¡cotinonitrilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-fluoro-4-yodonicotinonitrilo por 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina en el EJEMPLO 161A.
EJEMPLO 164B
6-(8-(benzord1t¡azol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2f1 Hl-il)-3'-ciano-2'-(ciclohexilf metil)amino -3.4'-bipiridin-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 164A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 164C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2i1H)-in-3'-ciano-2'-rciclohexil(metil)amino1-3.4'-bipiridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.90 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m,
2H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.54 - 1.84 (m, 7H), 1.21 - 1.42 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H).
EJEMPLO 165
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-M-r(1-metoxic¡clohex¡nmet¡n-5-metil-1H-p¡razol-4- il>piridin-2-carboxíl8co
EJEMPLO 165A
1 -((5 -metí 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexanol
A una solución fría (-78°C) de litio n-butílico (25 mi, 2.5M) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol (5.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi) gota a gota a través de una jeringa. Después 1 hora, se agregó gota a gota ciclohexanona (5.1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió a través de la adición de saturado cloruro de amonio solución y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 l se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto crudo.
EJEMPLO 165B
1 -((1 -metoxiciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol compuesto del título se preparó substituyendo CH3I por
bromo-2-metoxietano y el EJEMPLO 165A por el EJEMPLO 151B en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 165C
-yod o -1 -((1 -metoxi ciclón exihmeti -5-meti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 165B por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 165D
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2M H)-il1-3-T1 -f(1 -metoxic¡clohexinmet¡n-5-metil-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 165C por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (m, 10H).
EJEMPLO 166
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-???-3-?-G? -metox¡-3.3-d ¡metí Iciclo hexi hmeti ?-5-metil-l H- 1.2.3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 166A
5.5 -di metí 1-1 -oxaes p i roT2.5T octano
El compuesto del título se preparó substituyendo 3,3-dimetilclclohexanona por ciclohexanona en el EJEMPLO 101A.
EJEMPLO 166B
1 -(azidometih-3.3-dimet¡ Iciclo hexanol
El EJEMPLO 166A (1.93 g), cloruro de amonio (3.68 g) y azida de sodio (4.47 g) se combinaron en un matraz con metanol (40 mi) y agua (16 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 0 a 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 166C
1 -(azidometin-1 -metoxi-3.3-dimet¡lciclohexano
Una solución del EJEMPLO 166B (1.33 g) se agregó gota a gota a una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 435
mg) en tetrahidrofurano (15 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota CH3I (1.55 g). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se extinguió con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se filtraron. Después de la concentración, el material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 0 a 7% acetato de etilo en hexanos para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 166D
1 -((1 -metoxi-3.3-dimetilciclohexil)metil)-5-metil-4-ftributilstannil)- 1 H-1,2,3-triazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
166C por el EJEMPLO 158A en el EJEMPLO 158B.
EJEMPLO 166E
3-bromo-6-fluoropicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 3-bromo-6-fluoropicolínico por ácido 3-bromo-6-cloropicolínico en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 166F
6-f luoro-3-(1 -f(1 -metoxi-3.3-dimetilciclohex¡hmetin-5-metil-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 166D por el EJEMPLO 158B y el EJEMPLO 166E por el EJEMPLO 158D en el EJEMPLO 158E.
EJEMPLO 166G
6-f 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoauinolin-2f 1 H)- il)-3-(1-((1-metoxi-3.3-dimetilciclohexihmet¡h-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 166F por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 158F.
EJEMPLO 166H
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2í1H)-in-3-(1-r(1-metoxi-3.3-dimetilciclohexinmetin-5-metil-1H- 1.2.3-triazol-4-il}p¡ridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 166G por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 12.64 - 12.81 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.66 (d, 1H), 1.28 - 1.56 (m, 4H), 1.02 - 1.24 (m, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
EJEMPLO 167
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-n-((1-r2-(1.1-di6x¡doth¡omorfolin-4- ¡l)etoxHciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il1piridin-2- carboxílico
EJEMPLO 167A
1 -((4-bromo-5-meti 1-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexanol
A una solución del EJEMPLO 165B (10.6 g) en N,N-dimetilacetamida (30 mi) se agregó N-bromosuccinimida (9.72 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con acuoso bisulfito de sodio, agua, y salmuera. La evaporación del solvente dio el producto crudo el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 167B
1-((1 -(aliloxi)ciclohexil)metil)-4-bromo-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de alilo de por 1 -bromo-2-metoxietano y el EJEMPLO 167A por el EJEMPLO 151B en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 167C
1- (1- aliloxi)ciclohexil)metin-5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- di oxabo rolan -2-ÍD-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 167B (1.25 g) en dioxano (30 mi)
se agregó PdCI2 (40 mg), S-Phos (0.328 g), pinacolborano (0.77 g) y trietilamina (1.22 g). La mezcla se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación de columna de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 167D
3-f1-((1-(aliloxnciclohexinmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-in-6-f8- (benzord1tiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoquinolin-2f 1 H)- ¡Dpicoli nato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 167C por el EJEMPLO 30A y el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B.
EJEMPLO 167E
6-(8-( benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)- in-3-(1-(M-(2,3-dihidrox¡propoxi)ciclohex¡nmet¡n-5-metil-1 H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
A una solución agitada del EJEMPLO 167D (600 mg) y óxido de N-metilmorfolina (489 mg) en 50% acuoso dioxano (10 mi) se agregó una solución de tetróxido de osmio (1.2 mi, 0.12 M en t-butanol). Después de agitar durante 1 hora, se agregó acetato de etilo seguido por bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se agitó
durante 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anhidro), se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar el producto crudo.
EJEMPLO 167F
6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡|)-3-(5-metil-1 -f (1 -(2-oxoetoxi)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-4- ¡Dpicolinato de ter-butilo
Una solución del EJEMPLO 167E (600 mg) en acetona (30 mi) se trató con una solución de periodato de sodio (852 mg) en agua (5 mi). Después de aproximadamente 4 horas, el solvente se removió a través de destilación y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) para dar el producto puro.
EJEMPLO 167G
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-ri-m-r2-M.1-dióx¡doth¡omorfolin-4-¡l)etoxil- ciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico
A una solución del EJEMPLO 167F (72 mg) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (13.5 mg) en diclorometano (3 mi) se agregó
triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N acuoso NaOH y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron un producto crudo que se disolvió en diclorometano (2 mi) y TFA (2 mi). Después de agitar durante la noche, el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa utilizando un Sistema Gilson, eluyendo con 20-80% acetonitrilo en una solución de agua de 0.1% TFA para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.10 (S, 3H), 3.53 (m, 8 H), 3.02 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.43 (m, 10H).
EJEMPLO 168
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-(5-ciano-2-metil-1- i-fmorfol¡n-4-il)ciclohexinmetil)- 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 168A
4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó substituyendo con 5-metil- 1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 168B
Acido 4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
El EJEMPLO 168A (1 g) en tetrahidrofurano (30 mi) y metanol (10 mi) se trató con 2 N NaOH acuoso (20 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó a un pH 5, se diluyó con agua (30 mi) y se concentró para remover el solvente orgánico. Los precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 168C
4-yodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
A una solución del EJEMPLO 168B (7.7 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó carbonildiimidazol (14.9 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de amonio (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 168D
4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del EJEMPLO 168C (300 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mi) y piridina (0.6 mi) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.35 mi). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y agua extensivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 168E
4-vodo-5-metil-1 -((1-morfolinociclohexil)metil)-1 H -pirro I-2- carbonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
160B por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y el EJEMPLO 168D por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 168F
Acido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-in-3-(5-c¡ano-2-metil-1-(ri-(morfolin-4-inciclohexinmetil - 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 168E por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. ? NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.27 (m, 4H),
0.96 (m, 3H).
EJEMPLO 169
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-in-3-(1-(ri-(2-hidroxietoxi)ciclohex¡nmetil>-5-metil-1 H- pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico
A una solución del EJEMPLO 167F (56 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó NaBH4 (15 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agregó a acetato de etilo (200 mi) y agua (60 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron producto crudo que se disolvió en diclorometano (2 mi) y TFA (2 mi). Después de asentarse en la mesa de trabajo durante la noche, el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa utilizando un S istema Gilson, eluyendo con 20-80% acetonitrilo en solución de agua de 0.1% TFA para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.14 (m, 3H), 1.37 (m, 11H).
EJEMPLO 170
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2f1H)-¡n-3-ri-ai-f2.3-d¡metox¡propoxnciclohept¡nmetill-5-metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 170A
1-((5-metil-1 H-pirazol-1 -i DmetíDc i cío he ptanol El compuesto del título se preparó substituyendo cicloheptanona por clclohexanona en el EJEMPLO 165A.
EJEMPLO 170B
1 -((1 -(aliloxi)cicloheptinmet¡h-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de alilo por 1 -bromo-2-metoxietano y el EJEMPLO 170A por el EJEMPLO 151B en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 170C
3-(1-((5-metil-1 H-pirazol-1 -i DmetiDc i clone ptiloxi) pro pan -1 ,2-diol
A una solución agitada del EJEMPLO 170B (248 mg) y óxido de N-metilmorfolina (586 mg) en 50% dioxano acuoso (10 mi) se agregó una solución de tetróxido de osmio (1 mi, 0.12 M). Después de agitar durante 3 horas, se agregó acetato de etilo seguido por bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 60 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anhidro), se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar
el producto crudo.
EJEMPLO 170D
1 -((1 -f 2.3-dimetoxipropoxi)cicloheptil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo yoduro de etilo por 1 -bromo-2-metoxietano y el EJEMPLO 170C por el EJEMPLO 151 B en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 170E
1 -f f 1 -(2.3-dimetoxipropoxi)cicloheptil)metil)-4-vodo-5-metil-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 170D por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 170F
Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-(ri-(2,3-dimetoxipropoxi)cicloheptil1metil -5-metil- 1 H-pirazol-4-¡hp¡ridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 170E por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (m, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 (s, 3H),
1.51 (m, 14H).
EJEMPLO 171
N-(1.3-benzotiazol-2-il)-2-{5-r5-ciano-1 -(ciclohexilmetil)-2-metil- H-pirrol-3-in-6-rímetilsulfonil)carbamoinpíridin-2-¡l>-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida
Se agitaron durante la noche y se concentraron clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (34.6 mg), 4-dimetilaminopiridina (55.2 mg,), EJEMPLO 130G (95 mg), y metansulfonamida (17.19 mg) en diclorometano (2 mi). El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, y se eluyó con 40 -80% acetonitrilo en una solución de agua de 0.1% TFA para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 - 1.74 (m, 6H), 1.09 - 1.26 (m, 3H), 0.92 - 1.05 (m, 2H).
EJEMPLO 172
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2í1H>-¡n-3-(5-ciano-1- i-f2-metoxietox¡¾ciclohept¡nmet¡n-2-metil- 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 172A
1 -((1-hidroxicicloheptil)metil)-5-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Se calentó a 120°C 1 -oxaespiro[2.6]nonano (2.5 g), 5-metil-1H-
pirrol-2-carbonitrilo (2.1 g) y Cs2C03 (6.45 g) en ?,?-dimetilformamida (15 mi) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, y se eluyó con 30%-70% acetonitrilo en una solución de agua de 0.1% TFA para proporcionar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 172B
1- (1-(2-metoxietoxi)ciclohept¡nmet¡n-5-metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 172A por el EJEMPLO 151B en el EJEMPLO 151C.
EJEMPLO 172C
4-bromo-1 -f(1 -f 2-metoxietox¡)cicloheptinmetil)-5-metil-1 H - irro I- 2-carbonitrilo
El EJEMPLO 172B (218 mg) en acetonitrilo (10 mi) se trató con N-bromosuccinimida (140 mg) durante 15 minutos y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 0 - 100% hexanos en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 172D
6-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-bromopicolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-6-fluoropicolinato de metilo por el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1D.
EJEMPLO 172E
6-(8-(benzordTtiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H>- ¡l)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 172D por el EJEMPLO 63C en el EJEMPLO 63D.
EJEMPLO 172F
6-f 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soquinolin-2( 1 H)- ¡n-3-(5-ciano-1-((1-(2-metoxietoxi¾c¡clorieptinmet¡n-2-metil-1 H- pirrol-3-inpicolinato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 172E por el EJEMPLO 30A y el EJEMPLO 172C por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 172G
Acido 6-G8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-d i h id roisoqu ¡noli lian H)-¡n-3-(5-ciano-1-fri-(2-metox¡etoxi)cicloheptinmetil)-2-metil- 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico
El EJEMPLO 172F (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol
(3 ml) se trató con 2 N NaOH acuoso (3 ml) durante la noche, se acidificó a un pH 1, y se concentró. El residuo se suspendió en agua y los precipitados se recolectaron, se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.37 - 1.70 (m, 12H).
EJEMPLO 173
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcaGbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 -iM-3-M-(G1-(1.4-dioxan-2-ilmetoxnciclohe ti?meti^
1 H-pirazol-4-iMpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 173A
1-((1-((1.4-dioxan-2-inmetoxi)cicloheptinmet¡n-5-metil-1 H-pirazol
A una solución agitada del EJEMPLO 170C (315 mg) en diclorometano (10 ml) se agregó NaH (80 mg) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó a la mezcla una solución de vinil selenona (240 mg) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguió con
NH4CI acuoso, se extrajo con diciorometano (2 x 200 mi), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo, el cual se purificó a través de columna eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 173B
1 -((1 -((1.4-dioxan-2-il)metoxi)cicloheptil)metil)-4-vodo-5-metil-1 H- pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 173A por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 173C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-il1-3-M-f n-(1.4-dioxan-2-ilmetoxi)cicloheptillmetil -5-metil- 1H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 173B por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) ? ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 3.59 (m, 5H), 3.42 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (m, 14H).
EJEMPLO 174
Acido 6-G8- .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1H)-in-3-r5-metil-1-(f1-r2-(morfoi¡n-4-iH-2- oxoetoxi1ciclohexillmetiH-1 H-pirazol-4-illpir¡din-2-carboxílico
EJEMPLO 174A
2-(1-((4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexiloxi)
acetaldehído
A una solución del EJEMPLO 167B (3.13 g) en dloxano/agua (3:1, 40 mi) se agregó 2,6-lutidina (2.5 mi), Os04 (2.5% en ter-butanol, 2.75 mi), y Nal04 (8.55 g) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se agregaron agua (50 mi) y diclorometano (200 mi). La capa orgánica se separó, y la fase de agua se extrajo a través de diclorometano (3x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mi) y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió para dar el producto crudo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 174B
Acido 2-(1-((4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexiloxi) acético
A una solución del EJEMPLO 174A (3.15 g) en f-butanol (200 mi) y tetrahidrofurano (50 mi) se agregó 2-metil-2-buteno (8 mi). La mezcla se dejó agitar en un baño de hielo. Se disolvieron en agua NaCI02 (1.2 g) y NaH2P04 (3 g) (75 mi), y la solución se agregó a la
mezcla. La mezcla se dejó agitar en un baño de hielo durante 15 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó NH4CI, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 174C
2-(1-((4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1 -ií)metil)ciclohexilox¡)-1 - morfolinoetanona
A una solución del EJEMPLO 174B (331 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó morfolina (174 mg), 4-dimetilaminopiridina (122 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (287 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 174D
Acido 6-G8-? ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H -in-3-r5-metil-1-((1-r2-rmorfolin-4-il)-2- oxoetoxi1ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 174C por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C.
1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 10H).
EJEMPLO 175
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H¾-in-3-(1-in-f2.3-dihidroxipropoxi)cicloheptinmetil)-5-metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico
EJEMPLO 175A
3-(1 -((4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil)cicloheptiloxi) ropan- 1.2-diol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 170C por el EJEMPLO 65E en el EJEMPLO 65F.
EJEMPLO 175B
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-n-fri-(2.3-dihidroxipropoxi)cicloheptinmetil^-5-metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
175A por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 134. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (m,
6H), 3.13 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 12H).
EJEMPLO 176
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H -in-3-(5-ciano-1-fn-(dimetilamino cicíohexinmetin-2-metil- 1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxíl¡co
EJEMPLO 176A
(1 -(di metí laminóle icio hexi limeta no I
A una solución de (1 -aminociclohexil)metanol (378 mg) en etanol (10 mi) se agregó CH3I (2.1 g) y NaHC03 (246 mg). La mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se disolvió en 2N NaOH acuoso (20 mi) y acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 176B
1 -((1 -(dimetilam¡no)ciclohexil)metil)-4-vodo-5-metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 176A por (3-(dimetilamino)fenil)metanol y el EJEMPLO 168D por 4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 34A.
EJEMPLO 176C
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquínolin- 2f1H>-¡n-3-(5-ciano-1-ni-fdimetilam¡no¾c¡clohexinmetill-2-metil- 1 H-p8rrol-3-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
176B por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 75B, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.99 (m, 8H), 2.13 (m, 3H), 1.31 (m, 10H).
EJEMPLO 177
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soqu¡nolin- 2(1H¾-in-3-(3-rfciclohexilcarbonin(metil)amino1-2- metilfenii}piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 177A
(3-bromo-2-metil-fenih-metil-amida de ácido
ciclohexancarboxílico
Se agregaron 3-bromo-N,2-dimetilanilina (150 mg) y diisopropiletilamina (291 mg) a diclorometano (5 mi). Se agregó cloruro de ciciohexancarbonilo (115 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces c on 1M HCI acuoso y una vez con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró, y el solvente se removió para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 177B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil>- 3.4-d¡hidroisoquinolin-2í1H)-ill-3-(3- ff ciclón ex ¡IcarbonilH metil)amino1-2-metilfenil)piridin-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 177A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 177C
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H>-¡n-3-(3-r(ciclohexilcarbon¡hímetinamino1-2- metilfenil>piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 177B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d. 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.00 (bs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.04 (bs, 5H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (bs, 3H), 1.65-1.35 (m, 6H), (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.96-0.80 (m, 2H).
EJEMPLO 178
Acido 6-r8-f1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1Hl-in-3-ri-ff3.3-dimetM-1-r2- (metilsulfonil)etoxi1ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 178A
4-bromo-1 -((3,3-d¡metil-1 -(2-(mettlsulfonil)etoxi)ciclohexil)metil)- 5-metil-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 157B (0.218 g) en tetrahidrofurano (2.5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.027 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó metilsulfonileteno (0.095 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1-20% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 178B
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H )- ¡n-3-(1-((3.3-dimet¡l-1-(2-(metilsulfon¡netoxi)ciclohexil)met¡n-5- metil-1 H-pirazol-4-il)p8colinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 178A por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 178C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoqu8nolin- 2(1H)-in-3-n-(l3.3-dimetil-1-r2- (metilsulfon¡l)etox¡1c¡clohexil)metin-5-metil-1 H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 178B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 6 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.32 (d, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.52 (t, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.02 (m, 5H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
EJEMPLO 179
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ílcarbamo¡h-3.4-dihidroisoquinol8n- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-(metiir(1-metilciclohexil carbonin- amino>fenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 179A
(3-bromo-2-metil-fenil)-metil-amida de ácido 1-metil- ciclohexancarboxilico
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 1-metilciclohexancarbonilo por cloruro de ciclohexancarbonilo en el EJEMPLO 177A.
EJEMPLO 179B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih- 3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nolin-2f1H)-in-3-f2-met¡l-3-(metiirí1- metilciclohexil)-carboniHamino)fenil)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 179A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 179C
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoqu¡nolin- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-(metiir(1-metilciciohexil)- carboniMamino>fenil)piridin-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 179B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm (8.03, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.99 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.02 (bs, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.44-1.10 (m, 8H), 0.95 (m, 3H).
EJEMPLO 180
Acido 6-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2í1H)-in-3-(1-(n-(2-metoxietoxi)-3.3-dimetilciclohexinmetil>-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 180A
1-f(1-faliloxi¾-3.3-dimetilciclohexiHmetiH-4-bromo-5-metil-1H- pirazol
A una solución del EJEMPLO 157B (2.73 g) en N,N-
dimetilformamida (20 mi) se agregó NaH (1.45 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 3-bromoprop-1 -eno (1.53 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (75 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1.5% a 15% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 180B
2-M-((4-bromo-5-metil-1H-p¡razol-1-inmet¡n-3.3- dimetilciclohexiloxi)etanol
Una solución del EJEMPLO 180A (2.80 g) en dioxano/agua (30 ml/10 mi) se agregó a 2,6-dimetilpiridina (1.909 mi) y periodato de sodio (7.02 g) seguido por la adición de tetróxido de osmio (solución al 2.5%, 1.0 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y se agregó borohidruro de sodio (0.16 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Un procesamiento acuoso seguido por la cromatografía de gel de sílice utilizando 2-30% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 180C
4-bromo-1 -((1-(2-metoxietoxi)-3.3-dimetilciclohexil)metil)-5-metil- 1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 180B (2.2 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agregó hidruro de sodio (0.38 g). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó yoduro de etilo (0.60 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter (100 mi) y se lavó con agua (2 x 75 mi) y salmuera (75 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3% a 25% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 180D
1 -((1-(2-metoxietoxi)-3.3-dimetilciclohexil)metil)-5-metil-4- (4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡n-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 180C por el EJEMPLO 63C en el EJEMPLO 63D.
EJEMPLO 180E
Acido ß-G8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-U1-(2-metoxietoxi)-3.3-dimetilciclohexinmetil>-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 180D por el EJEMPLO 157D en el EJEMPLO 157E. 1H NMR (300
MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.62 -3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (d, 1H), 1.63 - 1.01 (m, 7H), 0.99 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
EJEMPLO 181
Acido 6-G8-? .3-benzot¡azol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin- 2MH>-ill-3-í2-clano-3- r(ciclohexilsulfonil)(metil)aminoTfenil)piridin-2-carboxíiico
EJEMPLO 181A
Metilamida de ácido ciciohexansulfónico
Se agregó cloruro de ciclohexansulfonilo (500 mg) a metilamina (12.3 mi, 2M solución en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se agregó a 1 M HCI acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió bajo vacío para producir el producto.
EJEMPLO 181B
f 3-bromo-2-ciano-fenil)-metil-amida de ácido ciciohexansulfónico
Se agregaron 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (500 mg), EJEMPLO 181A (487 mg), y carbonato de potasio (415 mg) a N,N-dimetilacetamida (15 mi) y la mezcla se calentó a 85°C durante tres
días. La mezcla se enfrió, se agregó 1M HCI acuoso, se extrajo con 70% acetato de etilo (hexanos), se lavó con agua, se lavó con salmuera, y se secó s obre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió bajo vacío, y el material crudo se recristalizó a partir acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 181C
Ester ter-butílico ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-8lcarbamoil)-3.4- dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il1-3-{2-ciano-3-r( ciclohexilsulfonil)
(metil)amino1fenil)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 181B por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 181D
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-??-3-( 2-ciano -3 -rfcicloh ex MsulfonilHmet ¡Damin ol- fen il)piri di n-2 -car box Mico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 181C por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxído de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 5.05 (bs, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.62 (d, 1H), 1.51-1.10 (m, 6H).
EJEMPLO 182
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(im-in-3-f2-ciano-3-r2-(triciclor3.3.1.13 7Tdec-1 -ihpirrolidin-1 - iHfenil)piridin-2-carboxílico
EJEMPLO 182A
2-(2-adamantan-1 -il-pirrolidin-1 -il)-6-bromo-benzonitrilo
Se agregaron 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (900 mg), 2-adamantan-1 -il-pirrolidina (924 mg), y carbonato de potasio (1244 mg) a sulfóxido de dimetilo y la mezcla se calentó a 130°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con 1 M HCI, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el material crudo se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo (hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 182B
Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il1-3-(2-ciano-3-(2- rtriciclof3.3.1. 3'7ldec-1-inpirrolidin-1-¡l)feninpir¡d¡n-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 182A por el EJEMPLO 112A en el EJEMPLO 112B.
EJEMPLO 182C
Acido 6-f 8-f 1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidro¡soquinol¡n- 2(1fí)-in-3-l2-ciano-3-r2-ítriciclor3.3.1.13 71dec-1-inpirrolid¡n-1- i Ufen il>piridin-2-carboxí Meo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
182B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 7E. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 12.68 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.02 (bs, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.68-1.42 (m, 12H), 1.24 (bs, 2H).
EJEMPLO 183
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3'-met¡l-2,-(pÍperidin-1-ih-3.4,-bipiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 183A
6-(8-(benzord1t8azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- il)-2'-cloro-3'-metil-3.4'-bipiridin-2-carboxilato de te r-b útil o
A una solución del EJEMPLO 30A (1.22 g) en dioxano (4 mi), y NaHC03 acuoso (2 mi) se agregó 2-cloro-4-yodo-3-metilpiridina (505 mg), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg). La mezcla se agitó a 120°C durante 20 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua (3 times) y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron producto crudo, el cual
se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 20 % acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 183B
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3,-met¡l-2'-(p¡peridin-1-¡n-3.4,-bipiridin-2-carboxílico
A una solución del EJEMPLO 183A (200 mg) en N,N-dimetilacetamida (15 mi) se agregó piperidina (110 mg), K3P04 (218 mg), y bis(tri-ter-butilofosfina)paladio (7.01 mg). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster puro que se disolvió en diclorometano/TFA (1:1, 6 mi) y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se disolvió en DMSO/metanol (1:1, 10 mi). El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa utilizando un Sistema Gilson, eluyendo con 20-80% acetonítrilo en 0.1% TFA una solución de agua para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (m, 6H).
EJEMPLO 184
Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-ri-(1-c¡clohexil-3-metoxipropil)-5-metil-1 H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 184A
3-ciclohexil-3-(1 H-pirazol-1 -il)propan-1 -ol
A una solución del EJEMPLO 152A (2.42 g) en tolueno (20 mi) se agregó hidruro de diisobutilaluminio (28.2 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (10 mi), 1M HCI acuoso (200 mi) y se lavó con saturado NaHC03. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10-100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 184B
1 -f 1 -ciclohexil-3-metoxipropih-1 H-pirazol
A una solución del EJEMPLO 184A (0.23 g) en tetrahidrofurano seco (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.166 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos cuando se agregó yoduro de etilo (0.259 mi) y la agitación se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con una solución cloruro de amonio (5 mi), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de
vaporización instantánea sobre gel de sílice, y se eluyó con 10-60% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 184C
1 -? -ciclo hexil-3-metoxi prop i ??-5-meti 1-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 184B por el EJEMPLO 63A en el EJEMPLO 63B.
EJEMPLO 184D
4-bromo-1 -(1 -ciclohexil-3-metoxipropil)-5-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 184C por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 184E
6-(8-(benzord iazol-2-¡lcarbamoin-3.4-dih¡droisoquinolin-2(1H)- il)-3-(1 -(1 -ciclo hexil-3-metoxi pro pil)-S-metí 1-1 H-pirazol -4- ¡Dpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 184D por el EJEMPLO 77D en el EJEMPLO 77E.
EJEMPLO 184F
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-d8hidroisoauinolin- 2(1 H¾-¡n-3-ri-(1-ciclohexil-3-metox¡prop¡h-5-metil-1 H-pirazol-4- ¡ll iridln-2-carboxiHco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
184E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.64 (td, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.29 -0.75 (m, 6H).
EJEMPLO 185
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2 1Ht-in-3-n-(l3.3-dimetil-1-r2-(metilamino)etoxi1ciclohexil)metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-inpiridin- 2-carboxílico
EJEMPLO 185A
3.3-dimetil-1 -f (5-metil-1 H-pirazol-1 -¡MmetiUcicIohexanol
A una solución fría (-78°C) de nBuLi (12.48 mi) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó gota a gota una solución de 1,5-dimetil-1 H-pirazol (3.0 g) en tetrahidrofurano (3 mi). Después de agitar durante 1 hora, se agregó gota a gota una solución de 3,3-dimetilciclohexanona (3.94 g) en tetrahidrofurano (3 mi), y la reacción se dejó calentar a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 3% a
25% acetato de etilo en hexanos, dio el compuesto del título.
EJEMPLO 185B
1 -((4-bromo-5-metit-1 H-pirazol-1-inmetil)-3.3-dimetilciclohexanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
185A por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 185C
1 -((1 -(aliloxi)-3.3-dimetilciclohexiDmetil)-4-bromo-5-metil-1 H- pirazol
A una solución fría (0°C) del EJEMPLO 185B (3.63 g) en N,N-dimetilformamida (25 mi) se agregó NaH (0.964 g, 60% dispersión en aceite mineral), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó 3-bromoprop-1-eno (1.529 mi). El baño de enfriamiento se removió, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C, después de lo cual una evolución importante de gas ocurrió. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (75 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1.5% a 15% acetato de etilo en hexanos, dio el compuesto del título.
EJEMPLO 185D
(2-((1-ff4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-M>metin-3.3- dimetilciclohexihoxi)et¡l)lmetil)carbamato de 2-(trí metí Isi li heti lo
A una solución del EJEMPLO 185C (0.93 g) en dioxano (9 mi) y agua (3 mi) se agregó 2,6-dimetilpiridina (0.634 mi) y periodato de sodio (2.331 g) seguido por tetróxido de osmio (0.277 mi, solución de 2.5% en fer-butanol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se formó un precipitado importante. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional, se diluyó con éter (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Al residuo disuelto en metanol (5 mi) se agregó metanamina (1.635 mi) y cianoborohidruro de sodio (0.171 g). Después 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 mi), y se agregó 2-(trimetilsilil)etil carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo (0.848 g). Después 1 hora, la reacción se extinguió a través de la adición de agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo, para dar el producto del título.
EJEMPLO 185E
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iM-3-n-íf3.3-d¡met¡l-1-r2-(metilamino)etoxilciclohexil>metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illpiridin- 2-carboxílico
Una mezcla del EJEMPLO 30A (0.629 g), EJEMPLO 185D (0.430 g), 1 ,3,5,7-tetramet¡l-6-fen¡l-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamentano (0.125 g), fosfato de potasio (0.908 g) aducto de y tris(dibencilidienacetona)dipaladio(0) cloroformo (0.089 g) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y agua (1 mi). El recipiente de reacción se lavó con nitrógeno y después se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage) a 140°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter (25 mi), se lavó con una solución de NH4CI saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5% a 100% acetato de etilo en hexanos, dio un éster intermediario. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 mi), y se agregó TFA (1 mi). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y purificó a través de RP-HPLC, eluyendo con 10 - 80% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v TFA, para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.85 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.8, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.12 (s,
2H), 3.02 (t, 2H), 2.65 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
EJEMPLO 186
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(5-metil-1-rf2.6.6-trimetiltetrahidro-2H-plran-2- M)metil1-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico
EJEMPLO 186A
2.6-dimetil-1-(5-metil-1H-pirazol-1-il)hept-5-en-2-ol El compuesto del título se preparó substituyendo 6-metilhept-5-en-2-ona por 3,3-dimetilciclohexanona en el EJEMPLO 185A.
EJEMPLO 186B
5-metil-1 -((2.6.6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-inmet¡n-1 H-p¡razol
Una mezcla del EJEMPLO 186A (6.5 g) y ácido fórmico (20 mi) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1% acetato de etilo en éter de petróleo, para dar el producto del título.
EJEMPLO 186C
4-bromo-5-metil-1-((2.6.6-trimetiltetrahidro-2H-p¡ran-2-inmet¡l)- 1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 186B por el EJEMPLO 63B en el EJEMPLO 63C.
EJEMPLO 186D
5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametii-1.3.2-dioxaborolan-2-il -1-(f2.6.6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-¡nmetil)-1 H-pirazol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 186C por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 186E
6-f8-fbenzord1tiazol-2-¡lcarbamo¡n-3.4-dihidro¡soauinol¡n-2í1H)- in-3-(5-met¡l-1-((2,6,6-tr¡metiltetrahidro-2H-piran-2-il)metin-1H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 186D por el EJEMPLO 82D en el EJEMPLO 82E.
EJEMPLO 186F
Acido 6-r8- 1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-f5-metil-1-r(2.G.6-tr¡metiltetrahidro-2H-piran-2- il)metill-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 186E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (v br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.88 (br t, 2H), 3.01 (br t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
EJEMPLO 187
Acido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoin-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-bencil-1 H-indazol-4-inpiridin-2-carboxílico
EJEMPLO 187A
1 -bencil-4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol por 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y bromuro de bencilo por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B.
EJEMPLO 187B
6-í8-f benzord1tiazol-2-ilcarbamoH)-3.4-dihidroisoquinolin-2f 1 H)- il)-3-( 1 -bencil-1 H-indazol-4-ihpicolinato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 187A por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 187C
Acido ß-f 8-( 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin- 2(1 H)-il1-3-(1 -bencil-1 H-indazol-4-il)piridin-2-carboxiMco
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
187B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.89 (v br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 8H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.95 (br t, 2H), 3.04 (br t, 2H).
EJEMPLO 188
Acido 6-r8-(1.3-benzotiazoí-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-(1-bencll-1H-p¡rrolor2.3-cTpiridin-3-¡l)p¡ridin-2- carboxílico
EJEMPLO 188A
1-bencil-3-bromo-1 H-p¡rroloF2.3-clpiridina
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina por 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en el EJEMPLO 141A.
EJEMPLO 188B
1 -bencil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirrolor2.3-c1piridina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 188A por el EJEMPLO 84C en el EJEMPLO 84D.
EJEMPLO 188C
6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoauinolin-2(1 H)-il)-3-(1 -be nc i 1-1 H -pi rro I ?G2.3-cl pirid i ?-3-il) picol ¡nato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
188B por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 188D
Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinoíin- 2(1H)-il1-3-(1-bencil-1 H-pirrolor2.3-clpir¡din-3-il)pir¡din-2- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 188C por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 8C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 9.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (br d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 7H), 7.01 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (br t, 2H), 3.05 (br t, 2H).
Claims (16)
1. compuesto que tiene la Fórmula (I) Fórmula I o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F. Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R )s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; y Y2 s e selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, SOzR8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2l NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I; o L1 es un enlace; y Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, y heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono representados por Y2 están opcionalmente fusionados a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cada Y2 y cada anillo fusionado a Y2 están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2l C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R1\ NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2N R1 °R11 , S(0)2R9, S(O)2NR 0R N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR 0R11, C( = S)NR10R C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ari lo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR1SC(0)0R15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R 5)2, C(0)NH2l C(0)NHR15, C(0)N(R15)2| C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR 5S02R15, S02NH2l S02NHR15, S02N(R15)2l CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; o R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2l NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR 6S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR e, NR16C(0)N(Rie)2, C(0)NH2) C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02l F, Cl, Br e l¡ en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el Rk alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i.4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es pirrolilo, pirazolilo, o triazolilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es piridinilo o fenilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo; el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo; el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo; el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es (CR6R7)q; y Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1 , 2, o 3.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es (CR6R7)P; y Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; en donde Re y R7, en cada ocurrencia, son R15 o hidrógeno; y q es 1 , 2, o 3.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CReR7)r, y (CR6R7)s-S(0)2 NR6A-(CR6R7)r; s es 0; r es 0 o 1 ; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)ri (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)5-S(0)2 NR6A -(CR6R7)r, y (CR8R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; s es 0; r es 0 o 1 ; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se selecciona del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-1 H-pi razo l-4-il)pirid i n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(1 -f e n i I et i I )- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2- carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid ro¡soquinolin-2(1H)-il]- 3- (1-{4-[2-(dimet ¡lamino) etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 3-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-{8-[(5,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-clorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridín-2-carboxílico; ácido 3-(1-benc¡l-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i l}p i r i d i n -2-carboxílico; ácido 3-( 1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-metilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[3-(benciloxi)bencM]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-{8-[(7-cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}- 1H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamo¡l)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-¡l)p¡rid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-cianobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-[1 -(2-cl o roben cil)-1 H-pi razol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(p¡ridin-2-ilmetil)-1 H-pi razo I-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3-ciano-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(nafta le ?-2-ilmetil )-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -bencil-3-(hidroximetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico, ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l]-3-{1-[2-(benciloxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[6-(pirrofidin-1-il)piridin-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-bencil-3-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(dimeti lamino) bencil]-1 H-pirazol-4-il}pirid¡n-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -bencil-3-carboxi-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-hidroxibencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(2-feniletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-M)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{2-[2-(dimet ¡lamino) etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-fluorobencil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin -2(1 H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-1H-pi razo 1-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(4-fluoro-3-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}- 1H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 - [2-(piridin-4-ilmetoxi)benc¡l]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico¡ ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 IH-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{2-[3-(dimetilamino)prop-1 -in-1-il]bencil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - (3,5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,5-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2,6-difluorobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetra h id ro-2H-p ira ?-3-il metí l)-1 H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-nitrobencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol -4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-ciclohexiletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(trifluorometil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(bifenil-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclo pentilmeti l)-5-met i 1-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3-formilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tetrahid ro-2H -piran-Sil metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 -fenilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(metilsulfonil)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(ciclohexilmetil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(3,5-di-ter-butilbencil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-1 H- pirazol-4-il}pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(4,4-difluorociclohex¡l)metil]-5-m et ¡1-1 H-pi razo l-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(trifluorometil) ciclo hexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(dif en i Imeti l)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(morfolin-4-il)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[3-(morfolin-4-il)-1 -fenilprop¡l]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico¡ ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(ter-butoxicarbonil)piper¡din-4-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bencil}-1 H-pi razol-4-il)piridin-2-carboxil ico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(d imeti lamí no) bencil]-1 H-pi razo I-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-met¡l-1 -{2-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bencil}-1 H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(1 -metilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico¡ ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(ciclohexilmetil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metilpropil)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclohexil]metil}-1 H- pirazol-4-M)pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(2-metoxietoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}pir¡din-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 - (2-metoxietil)ciclohexil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(1R,2R,4R)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(3,3-dimetilciclohexil)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(3-metoxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(4-metoxi-1 -fen i Ibuti I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-metoxi-2-oxo-1 -feniletil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-ciclohexil-1-feniletil)-1 H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(3-metoxipropil)ciclohexil]metil}-5-metil-1H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-Mcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{2-[3-hidroxi-2-(h?droximetil)-2-metilpropoxi]bencil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bencil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[2-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)bencil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1-(2-metoxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metí 1-1 H-pirazol-4-M)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-Mcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(3-bencilfen¡l)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilmetil)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(4-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-5-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[4-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-metilfenil]piridin-2- carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[4-(c¡clohexilmetox¡)-2-metilfenil]pir¡d¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[2-ciano-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-cloro-3-(ciclohexiloxi)fenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexilamino)-2-metilfenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-fluorofenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3-(ciclohexiloxi)-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)oxi]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - bencil-5-(etoxi carbón i l)-2-meti 1-1 H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -bencil-5-carboxi-2-metil-1 H -pirro I-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-M]-3-(1-bencil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-benzoil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-5-ciano-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2- carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-ciano-1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxflico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1-{[1-(piperidin-1-¡l)ciclohexil]metil}-1 H-pirrol-3-il)pir¡d¡n-2-carboxílico; ácido 6,6'-bis[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3,3'-bipiridin-2,2'-dicarboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-bencil-1 ,2,3 ,4-tetrahidroisoqui noli n-6-il)pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1 -(2-metoxietil)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i!]-3-[1-(piperidin-4-ilmeti!)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-(ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3,-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-(ciclohexiloxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-¡l]-2'-fenox¡-3,4'-bipirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-met¡l-2'-fenoxi-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 HHIJ-S'-metil^'-Imeti feni aminol-S^'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(metoximetil)c¡clohex¡l]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3,3-dimetil-1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)-3,3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(3-metoxipropil)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico; N-(1,3-benzotiazol-2-¡l)-2-{5-(1-{[1-(2-metoxietil)cicloheptil]-metil}-5-metil-1 H-p¡razol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[(1 R,2R,3R,5S)-2-(2-metoxietil)-6,6-d imetil biciclo[3.1.1 ]hept-3-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[1 -ciclohexil-3-(morfolin-4-il)propil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-bencil-1H-indazol-5-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 - (tetrahidro-2H-piran-2-i I meti I)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-({1 -[3-(morfolin-4-il)propoxi]cicloheptil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3- [metil(fen¡l)amino]fenil}pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 -metoxi-3,3-dimet¡lciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-(1 -{[(1 S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il]metil}-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(3,3-dimetilciclohexil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíiico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-[ciclohexil(metil)amino]-3,-metil-3)4'-bipiridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-{1-[(1-metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il}-6-[(metilsulfonil)-carbamoil]piridin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metí 1-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -[(1 -metilciclohexil)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3,-ciano-2,-[ciclohexil(metil)amino]-3I4,- bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-¡l]-3-{1-[(1-metoxic¡clohex¡l)met¡l]-5-met¡l-1H-pirazol-4-il}pir¡din-2-carboxíl¡co¡ ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(1 -metoxi-3,3-dimetilciclohexil)metil]-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({1 -[2-(1 , 1 -dioxidoti orno rf olí n-4-il)etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-2-metil-1 -{[1 -(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-hidroxietoxi)ciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2,3-dimetoxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-1 -(ciclo hexil metí l)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1-{[1-(2-metoxietoxi)cicloheptil]metil}-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]ciclohexil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-( 1 -{[ 1 -(2 , 3-dihidroxipropoxi)cicloheptil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1-{[1- (dimetilamino)ciclohexil]metil}-2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]-2-metilfenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,3-dimetil-1-[2-(metilsulfonil)-etoxi]ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(1 -metilciclohexil)- carbonil]amino}fenil)piridin-2-carbox(lico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoxietoxi)-3,3-dimetilciclohexil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[(ciclohexilsulfonil)(metil)-amino]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[2-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)pirrolidin-1 -il]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(piperidin-1 -il)-3,4'-bipiridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(1 -ciclohexil-3-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3,3-dimetil-1 -[2-(metilamino)etoxi]-ciclohexil}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1-[(2l6l6-trimetiltetGahidro-2H-piran-2-il)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-bencil-1H-indazol-4-il)piridin-2-carboxílico; y ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -bencil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piridin-2-carboxílico.
14. Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia iinfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia Iinfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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| US8114893B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-02-14 | Genentech, Inc. | Compounds and methods of use |
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