MX2014004383A - Metodo para reducir el enrojecimiento facial asociado con el uso sistemico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a un método para reducir el enrojecimiento facial cutáneo causado por el uso sistémico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) mediante aplicación dermatológica facial tópica de una dosis efectiva de una composición que comprende por lo menos un agonista del receptor alfa adrenérgico.

Description

MÉTODO PARA REDUCIR EL ENROJECIMIENTO FACIAL ASOCIADO CON EL USO SISTEMICO DE INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA TIPO 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de fosfodiesterasa Tipo 5 (PDE5) tales como dildenafil (Viagra) , vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis) son tratamientos ' actuales para la disfunción eréctil. Un efecto secundario significativo de los inhibidores PDE5 es el enrojecimiento facial cutáneo. Debido a este efecto secundario, hay una necesidad para reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso de inhibidores de PDE5.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona generalmente a un método para reducir el enro ecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 en un humano, el método que comprende administrar tópicamente a la piel facial afectada por el enrojecimiento facial cutáneo del humano una composición que comprende por lo menos un agonista del receptor alfa adrenérgico y un portador tópicamente aceptable, en una cantidad efectiva para reducir el enrojecimiento facial cutáneo.

En una modalidad, la composición comprende por lo menos un agonista del receptor alfa-1 adrenérgico.

En otra modalidad, la composición comprende por lo menos un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico.

En otra modalidad, el agonista del receptor alfa adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazolina, fenileferina, metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina, brimonidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación de tales compuestos o sales.

En otra modalidad, el agonista del receptor alfa adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazolina, fenileferina, metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación de tales compuestos o sales.

En otra modalidad, el por lo menos un agonista del receptor alfa adrenérgico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se selecciona del grupo que consiste de brimonidina, oxzimetazolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o una combinación de cualquiera de tales compuestos o sales.

En otra modalidad, el único compuesto farmacéuticamente activo para reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra modalidad, el único compuesto farmacéuticamente activo de cualquier clase en la composición es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En todavía otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de oximetazolina.

En todavía otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es tartrato de brimonidina.

En todavía otra modalidad, el agonista del receptor alfa adrenérgico es el único compuesto que reduce el enrojecimiento facial cutáneo en humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a métodos para reducir el enrojecimiento facial cutáneo en un humano en donde el enro ecimiento facial cutáneo se asocia con, por ejemplo, causado por o que resulta directamente o indirectamente de, el uso sistémico de inhibidores de PDE 5. El enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico de inhibidores de PDE 5 da por resultado un aspecto rojizo facial indeseable.

El método comprende administrar tópicamente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo al área de piel facial afectada por el enrojecimiento facial cutáneo. Los compuestos activos incluyen oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazolina, fenileferina, metoxamina, mefentermina, metaraminol , desglimidodrina, midodrina, brimonidina; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier combinación de tales compuestos y/o sales. Los compuestos activos y sus sales farmacéuticamente aceptables son comercialmente disponibles o se pueden sintetizar por métodos bien conocidos en la técnica.

La reducción del enrojecimiento facial cutáneo significa una reducción notable en el aspecto rojizo. De preferencia, la reducción da por resultado restauración significativa del color facial a aquel antes de la administración de un inhibidor de PDE5, y más de preferencia restauración total del color facial a aquel antes de la administración de un inhibidor de PDE5.

Un inhibidor de PDE5 se define como cualquier fármaco utilizado para bloquear la degradación mediada por PDE 5 del GMP cíclico en vasos sanguíneos que recubren las células del músculo liso que suministran sangre al pene. Tales inhibidores de PDE5 incluyen, pero no están limitados a, dildenafil (Viagra) , vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis). Los inhibidores de PDE5 se utilizan como tratamientos para la disfunción eréctil.

La brimonidina es 5-bromo-6- ( 2-imidazolidinil-idenamino) quinoxalina . Su estructura se muestra enseguida.

Brimonidina La estructura de oximetazolina se muestra enseguida .

Oximetazolina Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se utiliza en la presente, incluyen aquellas sales que son seguras y efectivas para el uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido de grupos básicos presentes en los agonistas del receptor alfa adrenérgico útiles en el método de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, furaarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, aspartato, metanosulfonato , etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Otras sales farmacéuticamente aceptables son descritas en Berge y colaboradores, 66 J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977) .

La síntesis de los compuestos activos adecuados para reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE 5 descritos en lo anterior se conocen en la técnica. Por ejemplo, brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede sintetizar por métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 7,439,241 y en Fuhrhop y colaboradores, "Organic Synthesis: Concepts and Methods", páginas 237-238 (2003) .

Portadores Farmacéuticamente Aceptables En una modalidad, los compuestos de la invención se suministran al área afectada de la piel por una composición que comprende un portador tópico farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, una composición farmacéuticamente aceptable es cualquier composición que se puede aplicar a la superficie de la piel por suministro tópico de una sustancia farmacéutica o medicamento. Las composiciones tópicas de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto activo que reduce el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE5 se puede combinar con un portador tópico por métodos proporcionados en los textos de referencia estándar, tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; y colaboradores, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) .

Los portadores tópicos útiles para el suministro tópico de los compuestos de la invención puede ser cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido en la técnica para administrar tópicamente sustancias farmacéuticas. Algunos ejemplos de portadores tópicos incluyen solventes, tal como un polialcohol o agua; suspensiones; emulsiones (ya sea emulsiones de aceite en agua o agua en aceite) , tales como cremas, ungüentos o lociones; micro emulsiones; geles; liposomas; o polvos.

Emulsiones y Geles como Portadores Tópicos En una modalidad preferida, el portador tópico utilizado para suministrar un compuesto de la invención es una emulsión, por ejemplo, una crema, loción o ungüento; o un gel. Una emulsión es un sistema dispersado que comprende por lo menos dos fases inmiscibles, una fase dispersada en la otra como gotitas, usualmente que varían en diámetro de 0.1 µp? a 100 pm. Un agente emulsificante se incluye opcionalmente para mejorar la estabilidad. Cuando el agua es la fase dispersada y un aceite es el medio de dispersión, la emulsión se llama una emulsión de agua en aceite. Cuando un aceite se dispersa como gotitas por toda una fase acuosa como gotitas, la emulsión se llama una emulsión de aceite en agua. Ambas son útiles como portadores en los métodos de la presente invención. Las emulsiones, tales como cremas, ungüentos y lociones, que se pueden utilizar como portadores tópicos y su preparación se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19- edición, 1995) .

En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un gel. Los geles son sistemas semisólidos que contienen suspensiones de partículas inorgánicas, usualmente partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas, usualmente moléculas orgánicas grandes, interpenetradas por un líquido. Cuando la masa de gel comprende una red de partículas inorgánicas discretas pequeñas, se clasifica como un gel de dos fases. Los geles de una sola fase consisten de macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente por todo un líquido tal que no existen límites aparentes entre las macromoléculas dispersadas y el líquido. Los geles adecuados para el uso en la invención son conocidos en la técnica, y pueden ser sistemas de dos fases o una sola fase. Algunos ejemplos de geles adecuados son descritos en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHAR ACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19- edición, 1995) . Otros geles adecuados para el uso con la invención son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,387,383 (presentada el 14 de Mayo del 2002); Patente de los Estados Unidos No. 6,517,847 (presentada el 11 de Febrero del 2003) ; y Patente de los Estados Unidos No. 6,468,989 (presentada el 22 de Octubre del 2002).

Los agentes gelificantes, que se pueden utilizar incluyen aquellos conocidos por un experto en la técnica, tal como agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcohólicos frecuentemente utilizados en las industrias cosmética y farmacéutica. Un agente gelificante hidrofílico o hidroalcohólico adecuado comprende "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio) , "HYP AN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.).

El "CARBOPOL®" es uno de los numerosos polímeros de ácido acrílico reticulados que se le da el nombre adoptado general carbómero. El "carbómero" es la designación de USP para varios ácidos poliméricos que son díspersables pero insoluoles en agua. Cuando la dispersión de ácido se neutraliza con una base se forma un gel estable, claro. El carbómero preferido es Carbomer 934P debido a que es fisiológicamente inerte y no es un irritante primario o sensibilizador. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941 y 1342.

Los carbómeros se disuelven en agua y forman un gel claro o ligeramente nebuloso en neutralización con un material caustico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina u otras bases de amina. El "KLUCELO" es un polímero de celulosa que se dispersa en agua y forma un gel uniforme en hidratación completa. Otros agentes gelificantes adecuados incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero reticulado de decadieno MVE/MA, copolímero PVM/MA o una combinación de los mismos.

En una modalidad, la cantidad mínima de agente gelificante en la composición es aproximadamente 0.5%, más de preferencia, aproximadamente 0.75% y mucho más de preferencia aproximadamente 1%. En otra modalidad preferida, la cantidad máxima de agente gelificante en la composición es aproximadamente 2%, más de preferencia aproximadamente 1.75% y mucho más de preferencia aproximadamente 1.5%.

En otra modalidad, el portador tópico utilizado para suministrar un compuesto de la invención es un ungüento. Los ungüentos son semisólidos oleaginosos que contienen poco II o nada de agua. De preferencia, el ungüento es basado en hidrocarburo, tal como una cera, petrolato, o aceite mineral gelificado. Los ungüentos adecuados para el uso en la invención son bien conocidos en la técnica y son descritos en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19- edición, 1995) .

El portador farmacéuticamente también puede ser una crema. Una crema es una emulsión, es decir, un sistema dispersado que comprende por lo menos dos fases inmiscibles, una fase dispersada en la otra como gotitas usualmente que varían en diámetro de 0.1 µp? a 100 µt?. Un agente emulsificante se incluye típicamente para mejorar la estabilidad .

El pH del portador farmacéutico se ajusta con, por ejemplo, una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o una base de amina, tal como trimetilamina . El pH también se puede ajusfar con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético. En una modalidad, el pH mínimo del portador es aproximadamente 5, de preferencia 5.5 y mucho más de preferencia 6.2 cuando el portador se diluye por un factor de diez. El pH máximo del portador es aproximadamente 8, de preferencia aproximadamente 7.5, más de preferencia 7 y mucho más de preferencia aproximadamente 6.8 cuando el portador se diluye por un factor de diez. Cada valor de pH mínimo se puede combinar con cada valor de pH máximo para crear varios intervalos de pH. Por ejemplo, el pH puede ser un mínimo de 6.2 y un máximo de 7.5.

Los valores de pH dados en lo anterior son aquellos que ocurren si la composición se diluye con agua por un factor de diez. Esto no es necesario para diluir la composición por un factor de diez para obtener un valor de pH. En la práctica, la composición se puede diluir por cualquier valor que permita que el pH sea medido. Por ejemplo, la composición se puede diluir por un factor de aproximadamente cinco a aproximadamente veinte.

Composiciones Tópicas Acuosas de la Invención En otra modalidad, el portador tópico utilizado en las composiciones tópicas de la invención es una solución o suspensión acuosa, de preferencia, una solución o suspensión acuosa. Las soluciones o suspensiones son portadores tópicos adecuados bien conocidos para el uso en la invención. Las composiciones tópicas acuosas adecuadas para el uso en la invención son descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19- edición, 1995) . Otros sistemas portadores tópicos acuosos adecuados son descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,424,078 (presentada el 13 de Junio del 1995); 5,736,165 (presentada el 7 de Abril de 1998); 6,194,415 (presentada el 27 de Febrero del 2001); 6,248,741 (presentada el 19 de Junio del 2001); 6,465,464 (presentada el 15 de Octubre del 2002).

Se pueden incluir agentes ajustadores de la tonicidad en las composiciones tópicas acuosas de la invención. Ejemplos de agentes ajustadores de la tonicidad adecuados incluyen, pero no están limitadas a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y propilenglicol . La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la composición. En una modalidad, el agente ajustador de la tonicidad se presenta en la composición tópica acuosa en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.9 por ciento en peso de la composición.

La viscosidad de las soluciones acuosas de la invención puede ser cualquier viscosidad conveniente y se puede ajustar al adicionar agentes ajustadores de la viscosidad, por ejemplo, pero no limitados a, alcohol polivinilico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa o hidroxietil celulosa. En una modalidad, la composición tópica acuosa de la invención tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 15 cps a aproximadamente 25 cps.

En una modalidad preferida, la composición tópica acuosa de la invención es una solución salina isotónica, opcionalmente que comprende un conservador, tal como cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente ajustador de la viscosidad, tal como alcohol polivinilico y/o un sistema amortiguador tal como citrato de sodio y ácido cítrico o acetato' de potasio y ácido acético.

Excipientes Las composiciones tópicas de la invención pueden comprender adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aquellos listados en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19- edición 1995; Ghosh, T. K. ; y colaboradores, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), que incluyen, pero no limitados a, agentes protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservadores, antioxidantes, humectadores, agentes amortiguadores, agentes solubilizantes y surfactantes . Los excipientes son ingredientes no activos y no esenciales en la composición que no afectan materialmente las características básicas de la composición.

Los agentes protectores y adsorbentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, polvos de espolvoreo, estearato de zinc, colodión, dimeticona, siliconas, carbonato de zinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoina, glicerina, petrolato y óxido de zinc .

Los demulcentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, benzoína, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y alcohol polivinílico .

Los emolientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, grasas y aceites animales y vegetales, alcohol miristilico, alumbre y acetato de aluminio.

Los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, parabenos, fenoxietanol, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, cetrimida, cloruro de decualinio y cloruro de cetilpiridinio ; agentes mercuriales, tales como nitrato de fenilmercúrico , acetato de fenilmercúrico y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes anti-microbianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.

El dióxido de cloro (C102) , de preferencia, dióxido de cloro estabilizado, es un conservador adecuado para el uso con composiciones tópicas de la invención. El término "dióxido de cloro estabilizado" es bien conocido en la industria y por aguellos expertos en la técnica. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores de dióxido de cloro tales como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorito y/o uno o más de otras entidades capaces de descomponer o ser descompuestas en un medio acuoso para formar dióxido de cloro. La Patente de los Estados Unidos No. 5, 424, 078 (presentada el 13 de Junio de 1995) describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un método para producir el mismo, el cual se puede utilizar como un conservador para soluciones acuosas y es útil en composiciones tópicas de la invención. La fabricación o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizados se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,278,447. Un dióxido de cloro estabilizado comercialmente disponible que se puede utilizar en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado propiedad de BioCide International, Inc. of Norman, OK, vendido bajo la marca comercial Purogene o Purite . Otros productos de dióxido de cloro estabilizados adecuados incluyen esos vendidos bajo la marca comercial DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y esos vendidos bajo la marca comercial Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.

Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles y agentes quelantes similares a EDTA y ácido cítrico .

Los humectadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles, urea y propilenglicol .

Los agentes amortiguadores adecuados para el uso con la invención incluyen, pero no están limitados a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de ácido láctico y amortiguadores de borato.

Los agentes solubilizantes incluyen, pero no están limitados a, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas , benzoato de bencilo, lecitina y polisorbatos .

Compuestos Activos Farmacéuticos Adicionales En una modalidad, el único compuesto farmacéuticamente activo, efectivo en reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE5 en la composición es oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazolina, fenileferina, metoxamina, mefentermina , metaraminol, desglimidodrina, midodrina, brimonidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier combinación de tales compuestos o sales. En otra modalidad, el único compuesto farmacéuticamente activo en reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE5 es oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazoilna , fenileferina , metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación de tales compuestos o sales. En todavía otra modalidad, el único compuesto farmacéuticamente activo efectivo en reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistéraico de un inhibidor de PDE5 es brimonidina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma o oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En aun otra modalidad, los únicos compuestos farmacéuticamente activos, efectivos en reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE5 en la composición son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una modalidad adicional, el único compuesto activo de cualquier clase en la composición es oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazoilna, fenileferina , metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina, brimonidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier combinación de tales compuestos o sales. En otra modalidad, el único compuesto activo de cualquier clase es oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazoilna, fenileferina, metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación de tales compuestos o sales. En todavía otra modalidad, el único compuesto activo de cualquier clase en la composición es brimonidina o sales farmacéuticamente aceptables del mismo o cualquier" combinación de tales compuestos o sales. En aun otra modalidad, los dos únicos compuestos activos de cualquier clase en la composición son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra modalidad, uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales se incluyen en las composiciones de la invención. Los ingredientes activos adicionales pueden incluir cualquier ingrediente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, el uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales pueden incluir, pero no están limitados a, agentes antibacterianos, agentes antihelmínticos, agentes antioxidantes, agentes antiinflamatorios esferoidales, agentes anti-inflamatorios no esferoidales, agentes antiangiogénicos y derivados de ácido retinoico .

Dosificación Las dosificaciones y frecuencia de dosificación de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención se pueden determinar por profesionales médicos entrenados, típicamente durante los ensayos preclínicos y clínicos. Las dosificaciones y frecuencia de dosificación dependen de numerosos factores, tales como la actividad de los compuestos de la invención, las características de la composición tópica particular y la identidad y severidad del enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico del inhibidor de PDE5 que es tratado.

En general, los compuestos activos descritos en lo anterior se presentan en una composición de la invención en una cantidad mínima de aproximadamente 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4% o 0.5% basado en el peso total de la composición. Generalmente, los compuestos activos descritos en lo anterior se presentan en una composición de la invención en una cantidad máxima de aproximadamente 5% 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7% o 0.6% basado en el peso total de la composición. Por ejemplo, algunas dosificaciones adecuadas de tartrato de brimonidina son 0.07%, 0.18% y 0.5%.

Administración Tópica Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden aplicar directamente al área afectada de la piel de cualquier manera conocida en la técnica. Por ejemplo, una solución se puede aplicar por torunda de algodón o se puede rociar. Una suspensión o una emulsión se puede aplicar con una punta q o un palillo aplicador o al rociar simplemente una composición de la invención sobre el área afectada con uno o más dedos. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la invención se aplican solamente a la piel, y no se administran a los ojos.

Generalmente la cantidad de una composición tópica de la invención aplicada al área de la piel afectada varia de aproximadamente 0.0001 g/cm2 de área de superficie de la piel a aproximadamente .01 g/cm2, de preferencia, 0.001 g/cm2 a aproximadamente 0.003 g/cm2 de área de superficie de la piel. Típicamente, una a cuatro aplicaciones por día son recomendadas durante el término del tratamiento.

Definiciones Diversas Se va a entender que la presente invención contempla modalidades en las cuales cada mínimo se combina máximos para crear todos los intervalos factibles. Por ejemplo, ya sea (1) brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o (2) oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede presentar en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente 5 por ciento basado en el peso total de la composición, de preferencia, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento basado en el peso total de la composición o más de preferencia, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 0.5 por ciento basado en el peso total de la composición.

EJEMPLOS Ejemplo la Composición de Gel Ingredientes Por ciento en Peso Ejemplo le Composición de Gel Ejemplo 3b Com osición de Un üento Ejemplo 4a Solución Acuosa Una solución acuosa de la invención incluye tartrato de brimonidina (0.07% en peso); Purite® . (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5.6 a 6.6. La osmolaridad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg .

Ejemplo 4b Solución Acuosa Una solución acuosa de la invención incluye clorhidrato de oximetazolina (0.07% en peso); Purite® (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5.6 a 6.6. La osmolaridad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.

Ejemplo 4c Solución Acuosa Una solución acuosa de la invención incluye desglimidodrina (0.07% en peso); clorhidrato de tetrahidrozolina (0.07% en peso); Purite® (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5.6 a 6.6. La osmolaridad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 en un humano, el método caracterizado porque comprende administrar tópicamente a la piel facial afectada por el enrojecimiento facial cutáneo del humano una composición que comprende por lo menos un agonista del receptor alfa adrenérgico y un portador tópicamente aceptable, en una cantidad efectiva para reducir el enrojecimiento facial cutáneo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende por lo menos un agonista del receptor alfa-1 adrenérgico.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende por lo menos un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor alfa adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazolina, fenileferina, metoxamina, mefentermina, metaraminol, desglimidodrina, midodrina, brimonidina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación de tales compuestos o sales.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor alfa adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de oximetazolina, tetrahidrozolina, nefazolina, xilometazoilna, fenileferina, metoxamina, mefentermina , metaraminol, desglimidodrina, midodrina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación de tales compuestos o sales.

6. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque el por lo menos un agonista del receptor alfa adrenérgico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se selecciona del grupo que consiste de brimonidina, oxzimetazolina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas o una combinación de cualquiera de tales compuestos o sales.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el único compuesto farmacéuticamente activo para reducir el enrojecimiento facial cutáneo asociado con el uso sistémico de inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el único compuesto farmacéuticamente activo de cualquier clase en la composición es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o oximetazolina o una sal farmacéuticamen Le aceptable de la misma.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de oximetazolina.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es tartrato de brimonidina.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor alfa adrenérgico es el único compuesto que reduce el enrojecimiento facial cutáneo en humanos.