MX2014002536A

MX2014002536A - Composiciones organicas para tratar enfermedades relacionadas con el factor de choque de calor 1 (hsf1).

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Publication number: MX2014002536A
Application number: MX2014002536A
Authority: MX
Inventors: Jinyun Chen; Kalyani Gampa; Dieter Huesken; Frank P Stegmeier; Mark Stump; Chandra Vargeese; Jan Weiler; Wenlai Zhou
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-09-02
Filing date: 2012-08-30
Publication date: 2014-09-01
Also published as: EP3521432A1; EP3098314A1; WO2013030778A3; CA2847283C; AU2012303650A1; CN103930547A; US20160032284A1; AU2016202437B2; US20170298354A1; JP2019001813A; KR20140057374A; EA201490553A1; US20190323008A1; WO2013030778A2; JP2014525435A; CA2847283A1; CA3185394A1; US10329563B2; EP2751272A2; BR112014005103A2

Abstract

La presente revelación se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor de choque de calor 1 (HSF1), tales como cáncer y enfermedades autoinmunes y virales, usando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de i-ARN para HSF1.

Description

COMPOSICIONES ORGÁNICAS PARA TRATAR ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL FACTOR DE CHOQUE DE CALOR 1 (HSF11 CAMPO DE LA INVENCIÓN La HSF1 es el regulador maestro de la respuesta al choque de calor, en la que muchos genes son inducidos en respuesta al aumento de temperatura y otras situaciones de estrés. La HSF1 es producida constitutivamente a temperaturas que no son de choque en humanos y otros vertebrados, pero es inactivo y está enlazado por la proteína HSP90. A una temperatura elevada, la HSF1 es liberada por HSP90, se mueve del citoplasma al núcleo y se trimeriza. Esta HSF1 activa se une a secuencias denominadas elementos de choque de calor (HSE) en el ADN y activa la transcripción de los genes de choque de calor por ARN polimerasa II. Los HSE tienen una secuencia de consenso de tres repeticiones de NGAAN y están presentes en las regiones promotoras de los genes HSP90, HSP70 y HSP27. Durante la terminación de la respuesta al choque de calor, HSF1 es fosforilada por cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPKs) y cinasa 3 de glicógeno sintasa (GSK3) y retorna a un estado inactivo. La bioquímica de HSF1 se describe, entre otras partes, en Chu er al. 1996, J. Biol. Chem. 271:3087-30857; Huang et al. 1997, J. Biol. Chem. 272:26009-26016; y Morimoto et al. 1998, Nat. Biotech. 16:833-838.

La HSF1 interacciona con varios factores adicionales. La HSF1 se une a la cinasa de proteína dependiente de ADN (DNA-PK), que está implicada en la reparación del ADN. La HSF1 es un blanco de las cinasas de proteína activadas por mitógeno y su actividad es subregulada cuando la cascada de señalización RAS está activa.

Proteínas adicionales del factor de choque de calor en humanos incluyen HSF2, HSF3 y HSF4. HSF1, HSF2 y HSF3 son reguladores positivos de la expresión del gen de choque de calor, mientras que HSF4 es un regulador negativo. HSF1, HSF2 y HSF4 desempeñan una función en el control de transcripción de otras proteínas de choque de calor. Las diversas proteínas HSF comparten aproximadamente 40% de identidad de secuencia.

La HSF1 ha sido implicada en varias enfermedades que incluyen el cáncer y enfermedades autoinmunes y virales. La HSF1 y otras proteínas de choque de calor (cuya expresión es aumentada por HSF1) son sobreexpresadas en, o han sido implicadas de otra manera en, el cáncer de seno, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, de riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer de próstata, piel, célula escamosa y testicular, leucemia (por ejemplo, leucemia promielocítica) y enfermedad de Hodgkin.

Sin desear limitarse por alguna teoría en particular, la presente revelación contempla que las proteínas de choque de calor (HSP) pueden bloquear las rutas de la apoptosis y permiten la producción de células malignas a pesar de la activación de señales apoptóticas durante la transformación. La expresión de HSP también puede proteger a las células cancerosas de tratamientos tales como quimioterapia e hipertemia, frustrando la influencia proapoptótica de estas modalidades.

Como HSF 1 regula positivamente las HSPs, existe la necesidad de terapias que modulen la HSF1 .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente revelación provee agentes de i-ARN (interferencia de ARN) para la inhibición de HSF1 . La HSF1 es el regulador maestro de la respuesta al choque de calor, en la que muchos genes son inducidos en respuesta al aumento de la temperatura y otras situaciones de estrés.

La HSF 1 ha sido implicada en varias enfermedades relacionadas con HSF 1 , que incluyen el cáncer y enfermedades autoinmunes y virales. La HSF1 y otras proteínas de choque de calor (cuya expresión es aumentada por HSF 1 ) son sobreexpresadas en, o han sido implicadas de otra manera en, el cáncer de seno, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, de riñon, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer de próstata, piel, célula escamosa y testicular, leucemia (por ejemplo, leucemia promielocítica) y enfermedad de Hodgkin. Los agentes de i-ARN para HSF 1 son útiles en el tratamiento de estas enfermedades.

Como HSF 1 regula positivamente las HSPs, existe la necesidad de terapias que modulen HSF1 . Los agentes de i-ARN de la presente revelación son específicos para HSF 1 y pueden reducir la expresión de HSF 1 . Por lo tanto, estos agentes de i-ARN son útiles en el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes y virales.

La presente revelación provee agentes y métodos de i-ARN específicos que son útiles para reducir los niveles de HSF1 en un sujeto, por ejemplo un mamífero, tal como un humano. Específicamente, la presente revelación provee agentes de i-ARN de doble cadena para la inhibición del gen HSF1 mediada por interferencia de ARN, que comprenden por lo menos 15 o más nucleótidos contiguos de HSF1. En particular, la presente revelación provee agentes que comprenden secuencias de 15 o más nucleótidos contiguos que difieren en 0, 1, 2 o 3, de los agentes de i-ARN provistos por ejemplo en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN, el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T). En una modalidad, los agentes de i-ARN, particularmente, pueden comprender menos de 30 nucleótidos por cadena, tal como por ejemplo 18-23 nucleótidos, y/o 19-21 nucleótidos, y/o como los que se proveen por ejemplo en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN, el ARN equivalente de, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T).

Los agentes de i-ARN de doble cadena pueden tener uno o dos extremos rasurados y/o tramos salientes de 1, 2, 3 o 4 nucleótidos (es decir, 1-4 nt [nucleótidos]) de uno o los dos extremos, 3' y/o 5'. Los agentes de i-ARN de doble cadena, opcionalmente, también pueden comprender una o dos tapas 3' y/o uno o más nucleótidos modificados. Las variantes modificadas de las secuencias aquí provistas incluyen las que son por lo demás idénticas pero que contienen sustituciones de un nucleótido natural por un nucleótido modificado correspondiente. Se proveen siete modificaciones de cada una de las varias secuencias de nucleótido dúplex. Cualquier secuencia de agente de i-ARN provista en la presente se puede usar en combinación con cualquier modificación o grupo de modificaciones, tapas de extremo 5' y/o 3' , extremos rasurados, y/o tramos salientes adicionales sobre uno o los dos extremos, 5' y/o 3', ligandos, vehículos farmacéuticos o tratamientos adicionales, siempre que tales combinaciones no sean mutuamente exclusivas (por ejemplo, un agente de i-ARN que comprende dos cadenas, por definición, no puede tener simultáneamente dos extremos rasurados y dos tramos salientes).

El agente i-ARN puede contener sólo subunidades de ribonucleótido naturales, o puede contener una o más modificaciones en el azúcar, fosfato o base de una o más de las subunidades de nucleótido de reemplazo, ya sea que comprendan subunidades de ribonucleótido o subunidades de desoxirribonucleótido. En una modalidad , las variantes modificadas de los agentes de i-ARN revelados incluyen agentes de i-ARN con la misma secuencia (por ejemplo, la misma secuencia de bases), pero con una o más modificaciones en uno o más del azúcar o fosfato de una o más de las subunidades de nucleótido. En una modalidad, las modificaciones mejoran la eficacia, estabilidad, y/o reducen ia inmunogenicidad del agente de i-ARN. Un aspecto de la presente revelación se refiere a un oligonucleótido de doble cadena que comprende por lo menos una nucleobase no natural. En algunas modalidades, la nucleobase no natural es difluorotolilo, nitroindolilo, nitropirrolilo o nitroimidazolilo. En una modalidad particular, la nucleobase no natural es difluorotolilo. En algunas modalidades, sólo una de las cadenas de oligonucleótido contiene una nucleobase no natural. En algunas modalidades, las dos cadenas de oligonucleótido contienen una nucleobase no natural.

Opcionalmente, los agentes de i-ARN pueden estar unidos a un ligando seleccionado para mejorar una o más características, tales como por ejemplo estabilidad, distribución, y/o captación celular del agente, por ejemplo colesterol o un derivado del mismo. Los agentes de i-ARN pueden ser aislados o pueden ser parte de una composición farmacéutica usada en los métodos aquí descritos. Particularmente, la composición farmacéutica se puede formular para suministrar a los pulmones o el pasaje nasal, o se puede formular para administración parenteral. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender dos o más agentes de i-ARN , cada uno dirigido al mismo segmento, o a un segmento traslapado, o a un segmento diferente del ARNm de HSF 1 . Si la composición comprende dos o más agentes de i-ARN que hacen blanco en la misma secuencia, los dos o más agentes de i-ARN, por ejemplo, pueden diferir en las modificaciones. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente cualquier tratamiento conocido para cualquier enfermedad relacionada con HSF1 , o usarse en conjunto con el mismo.

La presente revelación provee, además, métodos para reducir el nivel de ARNm de HSF 1 en una célula, particularmente en el caso de una enfermedad caracterizada por sobreexpresión o hiperactividad de HSF 1 . La presente revelación también abarca un método de tratamiento de un sujeto humano que tiene un estado patológico mediado, por lo menos en parte, por la expresión, sobreexpresión o hiperactividad de HSF1 (por ejemplo, actividad aumentada o excesiva); el método comprendiendo el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de i-ARN para HSF1. Estos métodos comprenden el paso de administrar uno de los agentes de i-ARN de la presente revelación a un sujeto, como se describe más adelante. Los presentes métodos utilizan los mecanismos celulares implicados en interferencia de ARN para degradar selectivamente el ARN objetivo en una célula, y están comprendidos del paso de poner en contacto una célula con uno de los agentes de i-ARN de la presente revelación. Tales métodos se pueden efectuar directamente en una célula, o se pueden efectuar en un sujeto mamífero administrándole al sujeto uno de los agentes /composiciones farmacéuticas de i-ARN de la presente revelación. La reducción del ARNm de HSF1 objetivo en una célula da como resultado la reducción de la cantidad de proteína HSF1 codificada producida.

Los métodos y composiciones de la presente revelación, por ejemplo, los métodos y composiciones de agente de i-ARN de HSF1, se pueden usar en cualquier dosis y/o formulación descrita en la presente, y también por cualquier vía de administración descrita en la presente.

Los detalles de una o más modalidades de la presente revelación se exponen en los dibujos acompañantes y la descripción más abajo. Los elementos de las diversas modalidades (por ejemplo, modificaciones, tapas de extremo, ligandos, secuencias, combinaciones de agentes de i-ARN, etc.) que no son mutuamente exclusivos se pueden combinar entre sí. De esta manera, la revelación complementa cualquier composición que comprende uno o más agentes de i-ARN de HSF1 , que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde (1 ) (a) la secuencia de la primera cadena comprende 15 nt contiguos que difieren por 0, 1 , 2 o 3 nt de la secuencia de la primera cadena de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente; o (b) la secuencia de la primera cadena comprende 15 nt contiguos de la secuencia de la primera cadena de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente; o (c) la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente; o (d) la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente; en donde (2) el agente de i-ARN puede tener cualquier modificación, extremo rasurado, tramo saliente, tapa de extremo 5' , tapa de extremo 3' , ligando o cualquier otra variación o modificación aquí revelada, o cualquier combinación de los mismos, siempre que estas combinaciones no sean mutuamente exclusivas (por ejemplo, un agente de i-ARN que comprende dos cadenas, por definición, no puede comprender dos tramos salientes y dos extremos rasurados). Otras características, objetos y ventajas de la presente revelación se harán evidentes de esta descripción, los dibujos, tablas, secuencias, ejemplos, resumen y reivindicaciones. Por ejemplo, cualquier secuencia de agente de i-ARN revelada en la presente se puede combinar con cualquier grupo de modificaciones o tapas de extremo revelados en la presente.

Se puede usar cualquier combinación de mod ificaciones, tapas de extremo 5' , y/o tapas de extremo 3' , con cualquier secuencia de agente de i-ARN revelada en la presente. Cualquier agente de i-AR N revelado en la presente (con cualquier com binación de modificaciones o tapas de extremo, o sin modificaciones ni tapas de extremo) se puede combinar con cualquier otro agente de i-ARN u otra composición de tratamiento o método revelado en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGU RAS La fig ura 1 ilustra varios nucleótidos modificados: U002 , U003, U004, U005, C004, C005, A004, A005, G005 y G004, que se pueden usar en los agentes de i-ARN revelados en la presente.

Las figuras 2A a 2G m uestran la actividad de varios agentes de i-ARN de HSF 1 en células HeLa in vitro, como se detalla en el ejemplo 2A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La presente revelación abarca agentes de i-ARN para HS F1 , que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con H SF 1 (por ejemplo, enfermedades asociadas con mutaciones, y/o expresión alterada, nivel y/o actividad de H S F 1 , y/o enfermedades tratables modulando la expresión , nivel y/o actividad de HSF 1 ), tales como el cáncer y enfermedades autoi nm unes y virales. La presente revelación también provee métodos de tratamiento de un sujeto humano que tiene un estado patológico mediado, por lo menos en parte, por la expresión de HSF1 , el método comprendiendo el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de i-ARN para HSF1 .

Varias modalidades de la revelación incluyen las siguientes.

En una modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición del gen HDF1 mediada por interferencia de ARN , que comprende una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de cualquier secuencia provista en la presente (por ejemplo, de las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 [o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF 1 de cualquier secuencia provista en la presente (o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN , y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la secuencia de sentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de sentido, y la secuencia de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 de cualquier secuencia provista en la presente (o, si se proveen secuencias de ADN, el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 de cualquier secuencia provista en la presente (o, si se proveen secuencias de ADN, el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 de cualquier secuencia provista en la presente (o, si se proveen secuencias de ADN, el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T).

Los agentes de i-ARN de HSF1 se presentan en las siguientes tablas: Tabla A1. SEQ ID NOs y posiciones de varios agentes de i-ARN de HSF1.

Tabla 1. Secuencias objetivo del agente de i-ARN de HSF1.

Tabla 2. Secuencias del agente de i-ARN de HSF1 no modificadas Tabla 3. Secuencias modificadas ejemplares de agente de i-ARN de HSF1.

Tabla 4. Grupos de agentes de i-ARN de HSF1 que comprenden secuencias traslapadas.

Tabla 5. Actividad de los agentes de i-ARN de HSF1 in vitro sobre células GTL-16.

Tabla 6. Actividad de los agentes de i-ARN de HSF1 in vitro sobre células SK-BR-3.

Tabla 7. Actividad de los agentes de i-ARN de HSF1 in vitro sobre células GTL-16 y SK-BR-3.

Varias modalidades de la presente revelación En una modalidad, la presente revelación se refiere a composiciones particulares que comprenden un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de una o más de cualquiera de las secuencias de las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN , y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 , listados en una o más de cualquiera de las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN , y U en lugar de T). En otra modalidad, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la secuencia de sentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de sentido, y la secuencia de antisentido com prende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 , listados en una o más de cualquiera de las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN , y U en lugar de T). Los dúplex particulares incluyen los dúplex específicos provistos arriba y los listados en una o más de cualquiera de las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 (o, si se proveen secuencias de ADN , el ARN equivalente, o ARN que corresponde a estas secuencias, por ejemplo, con nucleótidos de ARN en lugar de ADN, y U en lugar de T). También se contemplan como parte de la revelación las variantes modificadas adicionales (por ejemplo, variantes que comprenden una o más bases modificadas) de cada una de las composiciones arriba indicadas. También se contemplan los agentes de i-ARN que comprenden una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y/o la segunda cadena comprenden la secuencia de la primera y/o segunda cadena de cualquier agente de i-ARN para HSF1 indicado en la presente. En varias modalidades el agente de i-ARN es para la inhibición del gen HSF1.

La tabla A1 que se da más abajo provee los SEQ ID NOs del objetivo y variantes no modificadas y modificadas ejemplares de las cadenas de sentido y antisentido de varios agentes de i-ARN para HSF1. También se proveen en la tabla A1 las posiciones de cada agente de i-ARN dentro del gen HSF1; la posición dentro del gen HSF1 corresponde al prefijo del sobrenombre del agente de i-ARN de HSF1.

En la tabla 1 se provee la secuencia objetivo de varios agentes de i-ARN; en la tabla 2 se provee la variante no modificada de varios agentes de i-ARN; en la tabla 3 se proveen variantes modificadas ejemplares de cada agente de i-ARN específico; y en la tabla 4 se proveen porciones de tramo saliente de estos agentes de i-ARN. En las tablas 5 a 7 se provee el grado de actividad de varios agentes de i-ARN.

Es de notar que los agentes de i-ARN indicados en las tablas comprenden series de dúplex, en donde cada dúplex de la serie tiene un grupo particular de modificaciones. Por ejemplo, todos los agentes de i- ARN con el prefijo hs_HSF1_175 tienen la misma secuencia (por ejemplo, secuencia de nucleótidos o secuencia de bases), aunque hs_HSF1_175_A22_S26, hs_HSF1_175_A25_S27, hs_HSF1_175_A81_S26, hs_HSF1_175_A48_S26, hs_HSF1_175_A82_S36, hs_HSF1_175_A83_S36, y hs_HSF1_175_A84_S36 pueden tener diferentes grupos de modificaciones.

Similarmente: Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_517 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_562 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_751 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_755 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_846 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_1360 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_2030 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_2034 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_2138 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_2153 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_2154 tienen la misma secuencia de nucleótidos, aunque pueden tener diferentes modificaciones.

Los dúplex particulares incluyen los siguientes, en donde cada dúplex hace blanco en una secuencia que comprende una serie de SEQ ID NOs, en donde el primer SEQ ID NO corresponde a la primera cadena del objetivo (por ejemplo, una de antisentido) y el segundo SEQ ID NO corresponde a la segunda cadena del objetivo (por ejemplo, una cadena de sentido): hs_HSF1_175_A22_S26 (SEQ ID NOs: 12 y 96); hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID NOs: 24 y 108); hs_HSF1_175_A81_S26 (SEQ ID NOs: 36 y 120); hs_HSF1_175_A48_S26 (SEQ ID NOs: 48 y 132); hs_HSF1_175_A82_S36 (SEQ ID NOs: 60 y 144); hs_HSF1_175_A83_S36 (SEQ ID NOs: 72 y 156); hs_HSF1_175_A84_S36 (SEQ ID NOs: 84 y 168); hs_HSF1_517_A22_S26 (SEQ ID NOs: 4 y 88); hs_HSF1_517_A25_S27 (SEQ ID NOs: 16 y 100); hs_HSF1_517_A81_S26 (SEQ ID NOs: 28 y 112); hs_HSF1_517_A48. _S26 (SEQ ID NOs: 40 y 124) hs_HSF1_517_A82_S36 (SEQ ID NOs: 52 y 136) hs_HSF1_517_A83_S36 (SEQ ID NOs: 64 y 148) hs_HSF1_517_A84_S36 (SEQ ID NOs: 76 y 160) hs_HSF1_562_A22_S26 (SEQ ID NOs: 1 y 85); hs_HSF1_562_A25_S27 (SEQ ID NOs: 13 y 97); hs_HSF1_562_A81_S26 (SEQ ID NOs: 25 y 109); hs_HSF1_562_A48. _S26 (SEQ ID NOs: 37 y 121) hs_HSF1_562_A82_S36 (SEQ ID NOs: 49 y 133) hs_HSF1_562_A83_S36 (SEQ ID NOs: 61 y 145) hs_HSF1_562_A84_S36 (SEQ ID NOs: 73 y 157) hs_HSF1_751_A22_S26 (SEQ ID NOs: 2 y 86); hs_HSF1_751_A25_S27 (SEQ ID NOs: 14 y 98); hs_HSF1_751_A81_S26 (SEQ ID NOs: 26 y 110); hs_HSF1_751_A48_S26 (SEQ ID NOs: 38 y 122); hs_HSF1_751_A82_S36 (SEQ ID NOs: 50 y 134); hs_HSF1_751_A83_S36 (SEQ ID NOs: 62 y 146); hs_HSF1_751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 74 y 158); hs_HSF1_755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 3 y 87); hs_HSF 1_755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 15 y 99); hs_HSF1_755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 27 y 111); hs_HSF1_755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 39 y 123); hs_HSF1_755_A82_S36 (SEQ ID NOs: 51 y 135); hs_HSF1_755_A83_S36 (SEQ ID NOs: 63 y 147) hs_HSF1_755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 75 y 159) hs_HSF1_846_A22_S26 (SEQ ID NOs: 5 y 89); s_ HSF1_ _846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 17 y 101); hs_HSF1 _846_ A81_S26 (SEQ ID NOs: 29 ) 113); hs_HSF1_846_A48 _S26 (SEQ ID NOs: 41 y 125) hs_HSF1_846_A82_S36 (SEQ ID NOs: 53 y 137) hs_HSF1_846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 65 y 149) hs_H SF 1 _846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 77 y 161) hs_HSF1_1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 6 y 90); hs_HSF1_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 18 y 102)¡ hs_HSF1_1360_A81_S26 (SEQ ID NOs: 30 y 114); hs_HSF1_1360_A48_S26 (SEQ ID NOs: 42 y 126); hs_HSF1_1360_A82_S36 (SEQ ID NOs: 54 y 138); hs_HSF1_1360_A83_S36 (SEQ ID NOs: 66 y 150); s_HSF1_1360_A84_S36 (SEQ ID NOs: 78 y 162); hs_HSF1_2030_A22_S26 (SEQ ID NOs: 7 y 91); hs_HSF1_2030_A25_S27 (SEQ !D NOs: 19 y 103); hs_HSF1_2030_A81_S26 (SEQ ID NOs: 31 y 115); hs_HSF1_2030_A48_S26 (SEQ ID NOs: 43 y 127); hs_HSF1_2030_A82_S36 (SEQ ID NOs: 55 y 139); hs_HSF1_2030_A83_S36 (SEQ ID NOs: 67 y 151); hs_HSF1_2030_A84_S36 (SEQ ID NOs: 79 y 163) hs_HSF1_2034_A22_S26 (SEQ ID NOs: 8 y 92); hs_HSF1_2034_A25_S27 (SEQ ID NOs: 20 y 104); hs_HSF1_2034_A81_S26 (SEQ ID NOs: 32 y 116) hs_ .HSF1 _2034 _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 44 y 128) hs_ .HSF1 _2034. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 56 y 140) hs_ .HSF1 _2034. _A83_ .S36 (SEQ ID NOs: 68 y 152) hs_ .HSF1 _2034. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 80 y 164) hs_ .HSF1 _2138. _A22_ .S26 (SEQ ID NOs: 9 y 93) hs_ .HSF1 _2138. _A25_ .S27 (SEQ ID NOs: 21 y 105) hs_ .HSF1 _2138. _A81_ .S26 (SEQ ID NOs: 33 y 117) hs_ .HSF1 _2138. _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 45 y 129) hs_ HSF1 _2138. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 57 y 141) hs_ HSF1 _2138. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 69 y 153) hs_ HSF1 _2138. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 81 y 165) hs_ HSF1 _2153. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 10 y 94) hs_ HSF1 _2153. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 22 y 106) hs_ HSF1 _2153. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 34 y 118) hs_ HSF1 _2153. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 46 y 130) hs_ HSF1 _2 53. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 58 y 142) hs_ HSF1 _2153. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 70 y 154) hs_ HSF1 _2153. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 82 y 166) hs_ HSF1 _2154. -A22_ S26 (SEQ ID NOs: 11 y 95) hs_ HSF1 _2154. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 23 y 107) hs_ HSF1 _2154. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 35 y 119); hs_ HSF1. _2154. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 47 y 131); hs_ HSF1 _2154. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 59 y 143); hs_ HSF1 _2154. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 71 y 155); hs_ HSF1 _2154. _A84_ S36 (SEQ ID h : 83 y 167).

Los dúplex particulares incluyen los siguientes, en donde cada dúplex (por ejemplo, agente de i-ARN) comprende una serie de SEQ ID NOs, en donde el primer SEQ ID NO corresponde a una primera cadena y el segundo SEQ ID NO corresponde a una segunda cadena, en donde las secuencias no necesariamente están modificadas: hs_ HSF1 _175. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 180 y 264); hs_ HSF1 _175_ _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 192 y 276); hs_ HSF1 _175. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 204 y 288); hs_ HSF1 _175. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 216 y 300); hs_ HSF1 _175. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 228 y 312); hs_ HSF1 _175. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 240 y 324); hs_ HSF1 _175. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 252 y 336); hs_ HSF1 _517. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 172 y 256); hs_ HSF1 _517. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 184 y 268); hs_ HSF1 _517. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 196 y 280); hs_ HSF1 _517. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 208 y 292); hs_ HSF1 _51 . _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 220 y 304); hs_ HSF1 _517. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 232 y 316); hs_ HSF1 _517. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 244 y 328); hs_ HSF1 _562. _A22_ .S26 (SEQ ID NOs: 169 y 253); hs_ HSF1 _562. _A25_ .S27 (SEQ ID NOs: 181 y 265); hs_ .HSF1 _562. _A81_ .S26 (SEQ ID NOs: 193 y 277); hs_ .HSF1 _562. _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 205 y 289); hs_ HSF1 _562. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 217 y 301); hs_ .HSF1 _562. _A83_ .S36 (SEQ ID NOs: 229 y 313); hs_HSF1_562_A84_S36 (SEQ ID NOs: 241 y 325); hs_HSF1_751_A22_S26 (SEQ ID NOs: 170 y 254); hs_HSF1_751_A25_S27 (SEQ ID NOs: 182 y 266); hs_HSF1_751_A81_S26 (SEQ ID NOs: 194 y 278); hs_HSF1_751_A48_S26 (SEQ ID NOs: 206 y 290); hs_HSF1_751_A82_S36 (SEQ ID NOs: 218 y 302); hs_HSF1_751_A83_S36 (SEQ ID NOs: 230 y 314); hs_HSF1_751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 242 y 326); hs_HSF1_755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 171 y 255); hs_HSF1_755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 183 y 267); hs_HSF1_755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 195 y 279); hs_HSF1_755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 207 y 291); hs_HSF1_755_A82_S36 (SEQ ID NOs: 219 y 303); hs_HSF1_755_A83_S36 (SEQ ID NOs: 231 y 315); hs_HSF1_755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 243 y 327); hs_HSF1_846_A22_S26 (SEQ ID NOs: 173 y 257); hs_HSF1_846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 185 y 269); hs_HSF1_846_A81_S26 (SEQ ID NOs: 197 y 281); hs_HSF1_846_A48_S26 (SEQ ID NOs: 209 y 293); hs_HSF1_846_A82_S36 (SEQ ID NOs: 221 y 305); hs_HSF1_846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 233 y 317); hs_HSF1_846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 245 y 329); hs_HSF1_1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 174 y 258); hs_HSF1_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 186 y 270); hs_HSF1_1360_A81_S26 (SEQ ID NOs: 198 y 282); hs_ .HSF1 _1360. _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 210 y 294); hs_ .HSF1 _1360. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 222 y 306); hs_ .HSF1 _1360. _A83_ .S36 (SEQ ID NOs: 234 y 318); hs_ .HSF1 _1360. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 246 y 330); hs_ .HSF1 _2030. _A22_ .S26 (SEQ ID NOs: 175 y 259); hs_ HSF1 _2030. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 187 y 271); hs_ HSF1 _2030. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 199 y 283); hs_ HSF1 _2030. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 211 y 295); hs_ HSF1 _2030. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 223 y 307); hs_ HSF1 _2030. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 235 y 319); hs_ HSF1 _2030. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 247 y 331); hs_ HSF1 _2034 _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 176 y 260); hs_ HSF1 _2034. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 188 y 272); hs_ HSF1 _2034. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 200 y 284); hs_ HSF1 _2034. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 212 y 296); hs_ HSF1 _2034. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 224 y 308); hs_ HSF1 _2034. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 236 y 320); hs_ HSF1 _2034. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 248 y 332); hs_ HSF1 _2138. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 177 y 261); hs_ HSF1 _2138. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 189 y 273); hs_ HSF1 _2138. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 201 y 285); hs_ HSF1 _2138. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 213 y 297); hs_ HSF1 _2138. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 225 y 309); hs_ HSF1 _2138. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 237 y 321); hs_ HSF1 _2138. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 249 y 333); hs_ HSF1 _2153. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 178 y 262); hs_ HSF1 _2153. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 190 y 274); hs_ HSF1 _2153. -A81_ S26 (SEQ ID NOs: 202 y 286); hs_ HSF1 _2153. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 214 y 298); hs_ HSF1 _2153. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 226 y 310); hs_ HSF1 _2153. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 238 y 322); hs_ HSF1 _2153. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 250 y 334); hs_ HSF1 _2154. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 179 y 263); hs_ HSF1 _2154. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 191 y 275); hs_ HSF1 _2154. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 203 y 287); hs_ HSF1 _2154. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 215 y 299); hs_ HSF1 _2154. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 227 y 311); hs_ HSF1 _2154. - 83_ S36 (SEQ ID NOs: 239 y 323); y hs_ HSF1 _2154. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 251 y 335). En estas diversas modalidades, la primera cadena y la segunda cadena son la cadena de antisentido y de sentido, respectivamente, o la segunda y la primera cadena son la cadena de antisentido y sentido, respectivamente. La revelación también abarca variantes modificadas de estos dúplex (por ejemplo, dúplex con una o más modificaciones).

Los dúplex particulares incluyen los siguientes, en donde cada dúplex (por ejemplo, agente de i-ARN) comprende una serie de SEQ ID NOs, en donde el primer SEQ ID NO corresponde a una primera cadena y el segundo SEQ ID NO corresponde a una segunda cadena, en donde las secuencias ESTÁN modificadas: hs_HSF1_175_A22_S26 (SEQ ID NOs: 348 y 432); hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID NOs: 360 y 444); s_ HSF1 _175. _A81. _S26 (SEQ ID NOs: 372 y 456) s_ HSF1 _175. _A48. _S26 (SEQ ID NOs: 384 y 468) s_ HSF1 _175. _A82. _S36 (SEQ ID NOs: 396 y 480) s_ HSF1 _175. _A83. _S36 (SEQ ID NOs: 408 y 492) s_ HSF1 _175. _A84. _S36 (SEQ ID NOs: 420 y 504) s_ HSF1 _517. _A22. _S26 (SEQ ID NOs: 340 y 424) hs_ HSF1 _517. _A25. _S27 (SEQ ID NOs: 352 y 436) hs_ HSF1 _517. _A81. _S26 (SEQ ID NOs: 364 y 448) s_ HSF1 _517. _A48. _S26 (SEQ ID NOs: 376 y 460) hs_ HSF1 _517. _A82. _S36 (SEQ ID NOs: 388 y 472) hs_ .HSF1 _517. _A83. _S36 (SEQ ID NOs: 400 y 484) hs_ HSF1 _51 . _A84. _S36 (SEQ ID NOs: 412 y 496) hs_ HSF1 _562. _A22. _S26 (SEQ ID NOs: 337 y 421) hs_ .HSF1 _562. _A25. _S27 (SEQ ID NOs: 349 y 433) hs_ .HSF1 _562. _A81. _S26 (SEQ ID NOs: 361 y 445) hs_ .HSF1 _562. _A48. _S26 (SEQ ID NOs: 373 y 457) hs_ .HSF1 _562. _A82. _S36 (SEQ ID NOs: 385 y 469) hs_ .HSF1 _562. _A83. _S36 (SEQ ID NOs: 397 y 481) hs_ .HSF1 _562. _A84. _S36 (SEQ ID NOs: 409 y 493) hs_ .HSF1 _751 _A22. _S26 (SEQ ID NOs: 338 y 422) hs_ .HSF1 _751 _A25 _S27 (SEQ ID NOs: 350 y 434) hs_ .HSF1 _751 _A81 _S26 (SEQ ID NOs: 362 y 446) hs_ .HSF1 _751 _A48 _S26 (SEQ ID NOs: 374 y 458) hs_ .HSF1 _751 _A82 _S36 (SEQ ID NOs: 386 y 470) hs. .HSF1 _751 _A83 _S36 (SEQ ID NOs: 398 y 482) hs_ HSF1 _751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 410 y 494); hs_ HSF1 _755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 339 y 423); hs_ HSF1 _755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 351 y 435); hs_ HSF1 _755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 363 y 447); 5 hs_ HSF1 _755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 375 y 459); hs_ HSF1 _755_A82_S36 (SEQ ID NOs: 387 y 471); hs_ HSF1 _755_A83_S36 (SEQ ID NOs: 399 y 483); hs_ HSF1 _755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 411 y 495); hs_ HSF1 _846_A22_S26 (SEQ ID NOs: 341 y 425); 10 hs_ HSF1 _846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 353 y 437); hs_ HSF1 _846_A81_S26 (SEQ ID NOs: 365 y 449); hs_ HSF1 _846_A48_S26 (SEQ ID NOs: 377 y 461); hs_ HSF1 _846_A82_S36 (SEQ ID NOs: 389 y 473); hs_ HSF1 _846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 401 y 485); 15 hs_ HSF1 _846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 413 y 497); hs_ HSF1 _1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 342 y 426); hs_ HSF1 _1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 354 y 438); hs_ HSF1 _1360_A81_S26 (SEQ ID NOs: 366 y 450); hs_ HSF1 _1360_A48_S26 (SEQ ID NOs: 378 y 462); 20 hs_ HSF1 _1360_A82_S36 (SEQ ID NOs: 390 y 474); hs_ HSF1 _1360_A83_S36 (SEQ ID NOs: 402 y 486); hs_ HSF1 _1360_A84_S36 (SEQ ID NOs: 414 y 498); hs_ HSF1 _2030_A22_S26 (SEQ ID NOs: 343 y 427); hs_ HSF1 _2030_A25_S27 (SEQ ID NOs: 355 y 439); 25 hs_ HSF1 _2030_A81_S26 (SEQ ID NOs: 367 y 451); hs_ .HSF1 _2030. _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 379 y 463); hs_ .HSF1 _2030. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 391 y 475); hs_ .HSF1 _2030. _A83_ .S36 (SEQ ID NOs: 403 y 487); hs_ _HSF1 _2030. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 415 y 499); hs_ .HSF1 _2034 _A22_ .S26 (SEQ ID NOs: 344 y 428); hs_ .HSF1 _2034. _A25_ .S27 (SEQ ID NOs: 356 y 440); hs_ .HSF1 _2034. _A81_ .S26 (SEQ ID NOs: 368 y 452); hs_ HSF1 -2034. _A48_ .S26 (SEQ ID NOs: 380 y 464); hs_ HSF1 _2034. _A82_ .S36 (SEQ ID NOs: 392 y 476); hs_ HSF1 _2034. _A83_ .S36 (SEQ ID NOs: 404 y 488); hs_ HSF1 _2034. _A84_ .S36 (SEQ ID NOs: 416 y 500); hs_ HSF1 _2138. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 345 y 429); hs_ HSF1 _2138. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 357 y 441); hs_ HSF1 _2138. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 369 y 453); hs_ HSF1 -2138. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 381 y 465); hs_ HSF1 _2138. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 393 y 477); hs_ HSF1 -2138. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 405 y 489); hs_ HSF1 _2138. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 417 y 501); hs_ HSF1 _2153. _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 346 y 430); hs_ HSF1 -2153. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 358 y 442); hs_ HSF1 _2153. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 370 y 454); hs_ HSF1 _2153. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 382 y 466); hs_ HSF1 _2153. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 394 y 478); hs_ HSF1 -2153. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 406 y 490); hs_ HSF1 _2153. _A84_ S36 (SEQ ID NOs: 418 y 502); hs_HSF1 _2154 _A22_ S26 (SEQ ID NOs: 347 y 431); hs_HSF1 _2154. _A25_ S27 (SEQ ID NOs: 359 y 443); hs_HSF1 _2154. _A81_ S26 (SEQ ID NOs: 371 y 455); hs_HSF1 -2154. _A48_ S26 (SEQ ID NOs: 383 y 467); hs_HSF1 _2154. _A82_ S36 (SEQ ID NOs: 395 y 479); hs_HSF1 _2154. _A83_ S36 (SEQ ID NOs: 407 y 491); y hs_HSF1_2154_A84_S36 (SEQ ID NOs: 419 y 503). En estas diversas modalidades, la primera cadena y la segunda cadena son la cadena de antisentido y de sentido, respectivamente, o la segunda y la primera cadena son la cadena de antisentido y sentido, respectivamente. La revelación también abarca diferentes modificaciones de estos dúplex (por ejemplo, dúplex con la misma secuencia de nucieótidos pero con diferentes modificaciones).

Además de las modificaciones ejemplares descritas, se pueden hacer otras variantes modificadas usando las secuencias de nucieótidos provistas.

Tabla A1. SEQ ID NOs de los agentes de i-ARN para HSF1 En la tabla 1 se provee: sobrenombre de la secuencia (en donde cada sobrenombre de la secuencia empieza con hs_HSF1_*, en donde * es el sobrenombre provisto en cada fila; por ejemplo, "175_ A22_ S26" es lo mismo que "hs_HSF1_175_ A22_ S26", etc.); secuencia objetivo (AS, antisentido; y cadena de sentido); secuencia del agente de i-ARN provista como una secuencia que no está modificada (antisentido y sentido); secuencia del agente de i-ARN provista como una variante modificada ejemplar (antisentido y sentido); y posición dentro del gen HSF1. Es de notar que en ocasiones los dúplex son referidos por su posición; por ejemplo, "hs_HSF1_175" algunas veces es referido simplemente como HSF1-175; "hs_HSF1_517" algunas veces es referido simplemente como "HSF1-517," etc.

Tabla A1 Tabla A1 (Continuación) Tabla A1 (Continuación) Tabla A1 (Continuación) Es de notar que en algunos textos el sobrenombre puede contener un subrayado después de "hs". Este subrayado es insignificante; por ejemplo, "hs_HSF1_562_A22_S26" es idéntico a "hsHSF1_562_A22_S26". Los sobrenombres de secuencias también pueden aparecer con espacios internos ( ) después del subrayado (_); estos tampoco son significativos. Además, algunos agentes de i-ARN para HSF1 tienen muchas designaciones. hs_ HSF1_2138_ también se conoce como HSF1_2138, HSF1_2138_NBC y HSF1_2120_ALNY. Similarmente, otros agentes de i-ARN pueden tener la porción "hs_" del prefijo suprimida, o un sufijo adicional "NBC" añadido. El agente de i- ARN hs_HSF1_562 también se conoce como HSF-544 o HSF-544-1. hs_HSF1_562_ también se conoce como AD-20487-b1 y AD-30071; hs_HSF1_751_ también se conoce como AD-20560-b1 y AD-37739; hs_HSF 1 _755_ también se conoce como AD-20564 y AD-36971 ; y hs_HSF 1_517_ también se conoce como AD-20397-b 1 . El sufijo "b" seguido por un número indica número de lote; así, "b1 " indica el lote 1 . Sin embargo, es de notar que el número de lote no afecta la secuencia de nucleótidos; por ejemplo, AD-20397-b1 tiene la misma secuencia de nucleótidos que AD-20397.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido de un agente de i-ARN descrito en la presente En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionada de las cadenas de antisentido en los dúplex específicos provistos arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7.

A continuación se describen varias modalidades específicas particulares de esta modalidad.

En una modalidad, la composición también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1 . En varias modalidades, el segundo agente de i-ARN está físicamente separado del primero, o los dos están físicamente unidos (p. ej. , enlazados covalentemente o conjugados de otra manera). En varias modalidades, el primer y segundo agente de i-ARN se coadministran o se administran de forma simultánea o secuencial.

En una modalidad, la cadena de antisentido es de aproximadamente 30 nucleótidos de longitud o menor.

En una modalidad, la cadena de antisentido forma una región de dúplex con una cadena de sentido, en donde la región del dúplex es de aproximadamente 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

En una modalidad , la cadena de antisentido es de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, incluso de aproximadamente 19 a aproximadamente 49, de aproximadamente 19 a aproximadamente 30, de aproximadamente 19 a aproximadamente 23 nucleótidos de longitud. En una modalidad, la cadena de antisentido tiene por lo menos una longitud seleccionada de aproximadamente 15 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos, aproximadamente 17 nucleótidos, aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 19 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 21 nucleótidos, aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 23 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 27 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 29 nucleótidos, y 30 nucleótidos.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende una modificación que hace que el agente de i-ARN tenga mayor estabilidad en una muestra o ambiente biológico, p. ej. , suero sanguíneo o fluido de lavado intestinal.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende por lo menos una modificación del esqueleto de azúcar (p. ej. , enlace de fosforotioato) o por lo menos un nucleótido 2'-modificado. En varias modalidades, una o más piridinas, o todas las pirim idinas, son nucleótidos 2' O-metil-modificados.

En una modalidad , el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridi na es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un d inucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un d inucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3') , en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; o por lo menos un dinucleótido 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3') , en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado. Estos motivos de d inucleótido son particularmente susceptibles a degradación por nucleasas del suero (p . ej . , ribonucleasa A) . La modificación qu ímica en la posición 2' del primer nucleótido de pirim idina del motivo impide o retrasa tal escisión. Esta receta de modificación también se conoce con el término "endo light" .

En una modalidad , el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi , 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-M OE), 2'-0-am inopropilo (2'-0-AP) , 2'-0-dimetilami noetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE) y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-N MA) . En una modalidad, todas las pirim idinas (uridina y citidina) son nucleósidos 2' O-metil-modificados.

En una modalidad , el agente de ¡-ARN comprende por lo menos un extremo rasurado .

En una modalidad, el agente de i-ARN com prende un tramo saliente que tiene de 1 nt a 4 nt no apareados.

En una modalidad, el agente de i-ARN com prende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido del agente de i-ARN .

En una modalidad , el agente de i-ARN está ligado a uno o más de un compuesto diagnóstico, g rupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual , molécula lipófila , colesterol , l ípido, lectina , esteroide, uvaol , hecigenina, diosgeni na, terpeno, triterpeno, sarsasapogeni na , friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol , vitam ina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, pol ímero natural , polímero de peso molecular bajo o medio, inuli na, ciclodextrina , ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína , molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

En una modalidad , el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 60% en células HeLa , GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad , el agente de i-ARN es capaz de inhi bir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 70% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad , el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 75% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 80% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 90% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 95% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 99% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM. La CE50 es la concentración efectiva para reducir 50% la expresión del gen.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y segunda cadena de un ARNi descrito en la presente En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF 1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A 1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende además de 1 a 20 nt.

A continuación se describen varias modalidades específicas particulares de estas modalidades.

En una modalidad, la composición comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1. En varias modalidades, el segundo agente de i-ARN está separado físicamente del primero, o los dos están físicamente unidos (p. ej., enlazados químicamente o conjugados de otra manera). En varias modalidades, el primer y segundo agente de i-ARN se coadministran, o se administran de forma simultánea o secuencial.

En una modalidad, la segunda cadena es de aproximadamente 30 nucleótidos de longitud o menor.

En una modalidad, la primera cadena y la segunda cadena forman una región de dúplex de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 pares de nucleótidos de longitud.

En una modalidad, la cadena de antisentido es de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, incluso de aproximadamente 19 a aproximadamente 49, aproximadamente 19 a aproximadamente 30, aproximadamente 19 a aproximadamente 23 nucleótidos de longitud. En una modalidad, la cadena de antisentido tiene por lo menos una longitud seleccionada de aproximadamente 15 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos, aproximadamente 17 nucleótidos, aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 19 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 21 nucleótidos, aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 23 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 27 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 29 nucleótidos y 30 nucleótidos.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende una modificación que hace que el agente de i-ARN tenga mayor estabilidad en una muestra o ambiente biológico, p. ej., suero sanguíneo o fluido de lavado intestinal.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende por lo menos una modificación del esqueleto de azúcar (p. ej., enlace de fosforotioato) o por lo menos un nucleótido 2'-modificado. En varias modalidades, una o más pirimidinas, o todas las pirimidinas, son nucleótidos 2'-0-metil-modificados.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; o por lo menos un dinucleótido 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE) y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-N A). En una modalidad, todas las pirimidinas (uridina y citidina) son nucleósidos 2'-0-metil-modificados.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende por lo menos un extremo rasurado.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1 a 4 nt no apareados.

En una modalidad, el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la segunda cadena del agente de i-ARN.

En una modalidad, el agente de i-ARN está ligado a uno o más de un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 60% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 70% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el agente de ¡-ARN es capaz de inhibir la expresión de HSF1 por lo menos aproximadamente 90% en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro, o células de tumor Hep3B in vitro.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE5o no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

En una modalidad, el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM.

Tratamiento usando un agente de i-ARN que comprende un agente de i-ARN descrito en la presente En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos en la presente e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad de este método, el agente de i-ARN para HSF1 comprende una cadena de antisentido en forma de dúplex con una cadena de sentido, en donde la cadena de sentido y antisentido se seleccionan de una o más de las secuencias provistas en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1, seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprenden la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7; en donde además la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende de 1 a 20 nt.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF-1 es una enfermedad proliferativa, tal como por ejemplo el cáncer, o es una enfermedad autoinmune, o es una enfermedad viral .

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF 1 es un cáncer seleccionado del cáncer de vejiga, hueso, seno, cuello del útero, colon, colorrectal, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, hematopoyético, de intestino, riñon, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, cáncer de ovario, de páncreas, pleura, próstata, piel , célula escamosa, estómago y testicular, leucemia, leucemia promielocítica y enfermedad de Hodgkin.

En una modalidad el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para el cáncer.

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para el cáncer, seleccionado del grupo de actinomicina D, un inhibidor de HSP90 (proteína de choque de calor 90), AUY922 (NVP-AUY922) (un inhibidor de HSP90), 17-AAG (tanespimicina), 17-D AG (alvespimicina), IPI-504 (retaspimicina), IPI-493, SNX-5422 mesilato, AUY922, BIB021 CNF-2024, BIIB028, STA-9090, KW-2478, ATI3387, XL888, HSP990, MPC-3100, ABI-010 (revisado por Kim et al. 2009, Curr. Topics in Med. Chem. 9: 1479-1492), o 2-clorodeoxiadenosina, 5-azacitidina, 5-fluoro-29-deoxiuridina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 7-hidroxiestaurosporina, ácido 13-cis-retinoico, un implante de goserlin, alemtuzumab, alitretinoina, ácido retinoico todo trans, alfa-interferón, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, anagrelida, anastrozol, arabinosilcitosina, trióxido de arsénico, asparaginasa, bacilo Calmette-Guerin, bendamustina, bevacizumab, bexarotene, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, busulfan, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, colcemid, cicloheximida, ciclofosfamida, citarabina, citosina arabinosido (Ara-C), dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorrubicina liposómica, daunorrubicina, decitabina, denileukin diftitox, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, edelfosina, ehlorambucilo, epipodofilotoxina, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido, everolimo, exemestano, fenretinide, finasterida, flavopiridol, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemeitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelina, hexametilmelamina, hidrocortisona, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, ibtritumomab, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imidazol carboxamida, interleucina 11, interleucina 2, irinotecan, ixabepilone, lapatinib, L-asparaginasa, lenalidomida, letrozol, leukovorin, leuprolida, mecloretamina, megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexate, metilprednisolona, mitixantrona, mitomicina, mitoxantrona, nelarabina, mostaza de nitrógeno, octreótido, oxaliplatino, paclitaxel, formulaciones de paclitaxel-albúmina, formulaciones de paclitaxel-proteína, pamidronato, panitumumab, pemetrexed, pentostatina, mostaza de fenilalanina, pirrubicina, prednisolona, prednisona, procarbazina, puromicina, raloxifeno, rituxan, rubidomicina, sargramostim , sorafenib, estaurosporina, esferoides, estreptozocina, sunitinib, tamoxifeno, Taxol, tegafur, temozolomida, temsirolimus, teniposido, talidomida, tiofosfoamida, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, U FT, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, y/o ácido zoledrónico. Un agente de i-ARB para HSF 1 se puede usar en conjunto con cualquier tratamiento adicional revelado en la presente, según sea apropiado para la enfermedad, opcionalmente también en conjunto con uno o más agentes de i-ARN adicionales para HSF 1 .

En una modalidad, la enfermedad relacionada con H S F 1 es una enfermedad viral.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con H SF 1 es una enfermedad viral seleccionada del grupo de enfermedades virales mediadas parcial o totalmente por adenovirus, virus de herpes simple, citomegalovirus humano, HTLV- 1 , SV40, virus de polioma, VI H , y/o virus de Epstein-Barr.

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para enfermedad viral.

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para enfermedad viral seleccionado del grupo de abacavir, aciclovir, aciclovir (acicloguanosina), adefovir, amantadina, ampligen, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripla, bevirimat, boceprevir, inhibidor de amplio espectro, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudine, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtide, entecavir, inhibidores de entrada, inhibidores de entrada o fusión, famciclovir, fomivirsen, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, inhibidor de fusión, ganciclovir, ibacitabina, idoxuridina, imiquimod, imunovir, indinavir, inosina, inhibidor de integrasa, interferón, interferón de tipo I, interferón de tipo II, interferón de tipo III, iamivudina, lopinavir, loviride, maraviroc, inhibidor de maduración , moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido, nov-205, análogos de nucleósido, inhibidor de transcriptasa inversa análogo de nucleótido, oseltamivir (Tamiflu), Peginterferón alfa-2a, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, inhibidor de proteasa, raltegravir, raltegravir, inhibidor de transcriptasa inversa, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, saquinavir, estavudina, intensificador sinérgico (antiretroviral), tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir (Valtrex), valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zalcitabina, zanamivir (Relenza) y zidovudina. Se entenderá que las referencias a cualquier tratamiento adicional (p. ej., tratamiento para enfermedad viral o tratamiento para el cáncer o tratamiento para enfermedad autoinmune, etc.) también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas.

Si las sustancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen por ejemplo por lo menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Si se desea, también se pueden formar sales de adición de ácido correspondientes que tienen adicionalmente un centro básico. Las sustancias activas que tienen un grupo ácido, p. ej., COOH, pueden formar sales con bases. Las sustancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, también se pueden usar en forma de un hidrato o pueden incluir otros disolventes usados para cristalización.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 es una enfermedad autoinmune.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 es lupus o artritis reumatoide.

En una modalidad, la composición comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1. En varias modalidades, el segundo agente de i-ARN es físicamente distinto del primero, o los dos están físicamente unidos (p. ej., enlazados o conjugados).

Inhibición de la expresión de HSF1 usando i-ARN que comprende un agente de i-ARN En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a un método de inhibición de la expresión de HSF1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN de la revelación. En una modalidad de este método, el ARNi comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular de este método, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de ia primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1, seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende además de 1 a 20 nt.

En una modalidad, el individuo padece o es susceptible de padecer una enfermedad relacionada con HSF1.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 es una enfermedad proliferativa, tal como por ejemplo el cáncer.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 es un cáncer seleccionado del grupo de cáncer de vejiga, hueso, seno, cuello del útero, colon, colorrectal, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, hematopoyético, de intestino, riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, cáncer de ovario, de páncreas, pleura, próstata, piel, célula escamosa, estómago y testicular, leucemia, leucemia promielocítica y enfermedad de Hodgkin.

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para el cáncer, seleccionado del grupo de cualquier tratamiento para el cáncer mencionado en este documento o conocido en la técnica.

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 es una enfermedad viral .

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF 1 es una enfermedad viral seleccionada del grupo de enfermedades virales mediadas parcial o totalmente por adenovirus, virus de herpes simple, citomegalovirus humano, HTLV-1 , SV40, virus de polioma, VI H , y/o virus de Epstein-Barr.

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para enfermedad viral .

En una modalidad, el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para enfermedad viral seleccionado del grupo de cualquier tratamiento para enfermedad viral mencionado en este documento.

En una modalidad , la enfermedad relacionada con HSF 1 es una enfermedad autoinmune.

En una modalidad , la enfermedad relacionada con HSF 1 es lupus o artritis reumatoide.

En una modalidad, la composición también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF 1 . En varias modalidades, el segundo agente de i-AR N es físicamente distinto del primero, o los dos están físicamente unidos (p. ej. , enlazados o conjugados).

Form ulaciones farmacéuticas de un agente de i-ARN para H SF 1 En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que com prende un agente de i-ARN de la presente revelación . E n una modalidad , el agente de i-ARN comprende por lo menos una cadena de antisentido, y/o comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de sentido de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos en la presente e indicados, p. ej., en una tabla de la presente, en donde la composición está en una formulación farmacéuticamente eficaz. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1, seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1, seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende además de 1 a 20 nt.

En una modalidad , la presente revelación pertenece al uso de un agente de i-ARN en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF 1 , en donde el agente de i-ARN comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF 1 seleccionado de los dúplex específicos provistos en la presente e indicados, p. ej. , en una tabla de la presente. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN para HSF 1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i- ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN para HSF1 seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena comprende la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-ARN para HSF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A 1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad específica particular, la presente revelación se refiere a una com posición que com prende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena es la secuencia de la primera y/o segunda cadena de un agente de i-AR N para H SF 1 , seleccionado de los dúplex específicos provistos más arriba e indicados en las tablas A 1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, en donde la secuencia de la primera y/o segunda cadena com prende además de 1 a 20 nt.

Otras modalidades A continuación se describen varias modalidades específicas particulares de esta revelación.

En una modalidad , la revelación pertenece a una com posición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF 1 en un i ndividuo, el método comprendiendo el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una com posición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones.

En una modalidad , la revelación pertenece a la com posición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, para usarse en un método de inhibición de la expresión de H SF 1 en un individuo, el método comprendiendo el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores.

Una modalidad de la revelación es el uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF 1.

En una modalidad , la enfermedad relacionada con HSF1 se selecciona de cáncer, enfermedad viral o enfermedad autoinmune.

En una modalidad, la revelación pertenece a la composición de cualquiera de las modalidades anteriores, para usarse en el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF 1 .

En una modalidad, la enfermedad relacionada con HSF1 se selecciona de cáncer, enfermedad viral o enfermedad autoinmune.

En una modalidad, la revelación se refiere a un método de inhibición de la expresión de HSF1 en una célula, que comprende el paso de introducir en la célula una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN para HSF1 , seleccionado de los ARNic de HSF1 revelados en la presente.

En una modalidad, la revelación se refiere a un método de inhibición de la expresión de HSF 1 en una célula, que comprende el paso de introducir en la célula una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido, y la cadena de sentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de sentido de un agente de i-ARN para HSF1, seleccionado de los ARNic de HSF1 revelados en la presente.

Definiciones Factor de choque de calor 1 (HSF1) Por "HSF1" se entiende el gen o ARNm o proteína (o cualquier ácido nucleico que codifica la proteína) factor de choque de calor 1, o factor de transcripción de choque de calor 1 (HSTF1). HSF1 es el regulador maestro de la respuesta al choque de calor, en donde muchos genes son inducidos en respuesta al aumento de temperatura y otras situaciones de estrés. HSF1 ha sido designado como HGNC ID HGNC.5224, en el cromosoma 8q24.3. También es identificado (incluso sus homólogos) como: GeneID: 3297; RefSeq IDs NM_005526; Acc No. M64673; Mouse Genome Datábase ID MGI:96238; Rat Genome Datábase ID RGD:620913; Entrez Gene ID 3297; CCDS IDs CCDS6419.1; Pubmed IDs 1871105; Ensembl ID ENSG0Q000185122; OMIM ID (NCBI) 140580; UCSC ID (UCSC) uc003bt.2; y/o UniProt ID (datos mapeados suministrados por UniProt) Q00613.

La secuencia de aminoácidos de HSF1 de humano se provee como SEQ ID NO: 505: MDLPVGPGAAGPSNVPAFLTKLWTLVSDPDTDALICWSPSGNSFHV FDQGQFAKEVLPKYFKHNNMASFVRQLNMYGFRK VHIEQGGLVKPERDD TEFQHPCFLRGQEQLLENIKRKVTSVSTLKSED!KIRQDSVTKLLTDVQLMK GKQECMDSKLLAMKHENEALWREVASLRQKHAQQQKVVNKLIQFLISLVQ SNRILGVKRKIPLMLNDSGSAHSMPKYSRQFSLEHVHGSGPYSAPSPAYSS SSLYAPDAVASSGPIISDITELAPASPMASPGGSIDERPLSSSPLVRVKEEP PSPPQSPRVEEASPGRPSSVDTLLSPTALIDSILRESEPAPASVTALTDARG HTDTEGRPPSPPPTSTPEKCLSVACLDKNELSDHLDA DSNLDNLQTMLS SHGFSVDTSALLDLFSPSVTVPDMSLPDLDSSLASIQELLSPQEPPRPPEAE NSSPDSGKQLVHYTAQPLFLLDPGSVDTGSNDLPVLFELGEGSYFSEGDG FAEDPTISLLTGSEPPKAKDPTVS (SEQ ID NO. 505).

Los dominios funcionales de HSF1 han sido delineados por mutagénesis. Una secuencia cerca del extremo N forma el dominio de unión de ADN (aa 13-121, numerados aproximadamente). Adyacente a este se encuentra una región hidrófoba que comprende tres "cierres de leucina" que intervienen en la monomerización y trimerización (aa 126-217, numerados aproximadamente). Un cuarto parche hidrófobo o cierre de leucina está aproximadamente en aa 378-407; esta región está implicada en regulación negativa bajo condiciones que no son de estrés. La parte central de la molécula contiene una región que regula la actividad de los dominios de activación de transcripción en respuesta al estrés. Las secuencias dentro del dominio regulador experimentan fosforilación y desfosforilación específica en respuesta al estrés. Este dominio regulador, que es rico en serinas y prolinas, está aproximadamente en aa 221-310. La porción C-terminal de HSF1 contiene las principales regiones de activación de transcripción; ésta comprende los 100 aminoácidos más C-terminales, o aa 395-503, particularmente aa 401-420. Estos dominios se describen, entre otras partes, en Green et al. 1995, Mol. Cell. Biol. 15:3354-3362; y Shi et al. 1995, Mol. Cell. Biol. 15:4309-4318; estas referencias proveen límites ligeramente diferentes para las diferentes regiones. El agente de i-ARN de HSF1 de la presente revelación puede interaccionar con uno o más dominios funcionales específicos de HSF1.

En varias modalidades, los agentes de i-ARN de la presente revelación se unen específicamente al ARNm de HSF1, en una secuencia que corresponde a un dominio funcional, por ejemplo en una secuencia cercana al extremo N que forma el dominio de unión de ADN; en la repetición hidrófoba o "cierre de leucina" 4/3 que media la trimerización; en el primero, segundo, tercero o cuarto cierre de leucina; en la parte central de la molécula que contiene varios elementos que mantienen HSF1 en su forma latente, o que regulan la actividad de los dominios de activación de transcripción en respuesta al estrés; en secuencias dentro del dominio regulador que experimentan fosforilación y desfosforilación específica en respuesta al estrés; en la porción C-terminal de HSF1 que contiene las principales regiones de activación de transcripción; en los arreglos de residuos de alfa-hélice anfipáticos en el dominio amino-terminal de las proteínas de la familia HSF que interaccionan para formar espirales enrolladas; y/o en la cuarta región de la alfa-hélice anfipática en el dominio carboxilo-terminal. En otras modalidades, los agentes de i-ARN de la presente revelación se unen a la UTR 5' o 3' [regiones no traducidas].

En varias modalidades, los agentes de i-ARN de la presente revelación se unen al ARN m de H SF 1 , pero no en una secuencia que corresponde a un dominio funcional, por ejemplo, no en una secuencia cercana al extremo N que forma el dominio de unión de ADN ; no en la repetición hidrófoba o "cierre de leucina" 4/3 que media la trimerización ; no en el primero, segundo, tercero o cuarto cierre de leucina ; no en la parte central de la molécula que contiene varios elementos que mantienen HSF 1 en su forma latente, o que regulan la actividad de los dom inios de activación de transcripción en respuesta al estrés; no en secuencias dentro del dominio regulador que experimentan fosforilación y desfosforilación específica en respuesta al estrés; no en la porción C-terminal de HSF 1 que contiene las principales regiones de activación de transcripción; no en los arreglos de resid uos de alfa-hélice anfipáticos en el dom inio amino-term inal de las proteínas de la fam ilia H SF que interaccionan para formar espirales enrolladas; no en la cuarta región de la alfa-hélice anfipática en el dominio carboxilo-term inal; o no en las UTRs 5' o 3' . En otra modalidad , los agentes de i-AR N de la presente revelación se unen al ARNm de HSF 1 , pero ninguna cadena del agente de i-ARN comprende la totalidad de la secuencia que abarca los nt 322 a 340 en dirección 3' del sitio de inicio de transcripción del gen descrito por Rossi er a/. 2006, Cáncer Res. 66:7678-7685.

Enfermedades relacionadas con H S F 1 Como se usa en este documento, la frase una "enfermedad relacionada con HSF1" significa una o más de las siguientes: una enfermedad proliferativa, incluso por ejemplo el cáncer, en donde el cáncer se selecciona de uno o más tipos de cáncer de vejiga, hueso, seno, cuello del útero, colon, cáncer colorrectal, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, hematopoyético, de intestino, de riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, cáncer de ovario, páncreas, pleura, próstata, piel, célula escamosa, estómago y testicular, leucemia, leucemia promielocítica y enfermedad de Hodgkin; una enfermedad viral, en donde la enfermedad viral se selecciona de una o más de enfermedades virales mediadas parcial o totalmente por adenovirus, virus de herpes simple, citomegalovirus humano, HTLV-1, SV40, virus de polioma, VIH, y/o virus de Epstein-Barr; y una enfermedad autoinmune, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona de una o más de lupus y artritis reumatoide.

HSF1 ha sido implicado en varias enfermedades que incluyen cáncer y enfermedades virales. HSF1 y otras proteínas de choque de calor (cuya expresión es aumentada por HSF1) son sobreexpresadas en, o han sido implicadas de otra manera en, el cáncer de vejiga, hueso, seno, cuello del útero, colon, cáncer colorrectal, endometrial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, hematopoyético, de intestino, de riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, cáncer de ovario, páncreas, pleura, próstata, piel, célula escamosa, estómago y testicular, leucemia (p. ej., leucemia promielocítica) y enfermedad de Hodgkin. HSF1 es sobreexpresado en la l ínea celular de carcinoma metastásico de próstata PC-3M (en comparación con la línea no metastásica PC-3) , y otras células de cáncer de próstata.

La sobreexpresión de HSF 1 se correlaciona con una sobrerregulación de la proteína de choque de calor H SP27: Hoang et al. 2000, Am. J. Pathol. 1 56:857-864. La sobrerregulación de H PS27 también está asociada con aumento de tumorigenicidad e invasividad de algunos tipos de cáncer que incluyen el cáncer de colon, seno, leucemia prom ielocítica, cáncer testicular y de próstata. H SF 1 tam bién desempeña una función en las células cancerosas bajo condiciones que no son de estrés; un H SF 1 dom inante-negativo altera el contenido de ADN en poblaciones de células PC-3 e inhibe la aneuploid ía: Wang et al. 2004, J. Biol. Chem. 279:32651 -32659. M uchos tipos de tumor contienen altas concentraciones de proteína de choque de calor de las familias H SP27, HSP70 y HSP90, que son sobrerreguladas por HS F 1 . Sin desear limitarse por alguna teoría particular, los solicitantes notan que se ha sugerido que las proteínas de choque de calor (HSP) pueden bloquear las rutas de apoptosis y perm itir el surgimiento de células malignas a pesar de la activación de señales apoptóticas durante la transformación. La expresión de HSP también puede proteger a las células cancerosas de tratamientos tales como quimioterapia e hipertermia frustrando la influencia proapoptótica de estas modal idades: Tang et al. 2005, Cell Stress Chaperones 10:46-58; y las referencias ahí citadas. Rossi eí al. , tam bién mostraron que la disminución de los niveles de H SF 1 aumenta la sensibilidad de las células de carci noma de cuello uterino al cisplatino asociado con hipertermia. La sobreexpresión de proteínas de choque de calor también está asociada con la protección de células cancerosas contra doxorrubicina e hipertermia y otros tratamientos anticancerosos: Helmbrecht et al. 2000, Cell Prolif. 33:341-365.

La sobreexpresión de proteínas de choque de calor también está asociada con infecciones virales, que incluyen las mediadas por adenovirus, virus de herpes simple, citomegalovirus, HTLV-1, SV40, virus de polioma, VIH, virus de Epstein-Barr. Los niveles altos de proteína de choque de calor también están asociados con enfermedades autoinmunes que incluyen lupus y artritis reumatoide. La inhibición de HSF1, por ejemplo, utilizando un agente de i-ARN anti-HSF1, puede ser de esta manera un tratamiento eficaz contra el cáncer y enfermedades virales y otras enfermedades. Se conocen pocos inhibidores de HSP, pero incluyen quercetina, un flavonoide que inhibe la HSF1: Zanini et al., 2007, J. Neurochem. 103:1344-354, y las referencias ahí citadas. De esta manera, la quercetina se puede usar como un control positivo para agentes de i-ARN que inhiben HSF1 en el tratamiento de una enfermedad viral o cáncer.

Secuencias del gen HSF1 en varias especies El gen HSF1 humano ha sido clonado: Rabindran er al. 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:6906-6910. Se tienen disponibles varias secuencias para HSF1 humana, que incluyen el identificador de Genbank N _005526.2. El gen HSF1 de ratón (Mus musculus) es, por ejemplo, Genbank Id NM_ 008296.2. Otra secuencia de HSF1 de ratón está disponi ble bajo el número de regi stro XM_1 28055 (usado en Yi n et al. 2005, J. Mol. Cell. Card. 39 : 681 -689) .

A continuación se presenta la secuencia de H S F 1 de m ono cynomolg us ("cyno" , o Macaca fascicularis) (S EQ I D N O : 506) , com parada con la secuencia humana (S EQ I D N O : 51 3) : humano GCGGCGGGAGCGCGCCCGTTGCAAGATGGCGGCGGCCATGCTGGGCCCCGGGGCTGTGTG cyno -CGCGCCCGTTGCAAGATGGCGGCGGCAAAGCTGGGCCTTGGGGCTGGGGG ************************** * ******** ******* * * humano TGCGCAGCGGGCGGCGGCGCGGCCCGGAAGGCTGGCGCGGCGACGGCGTTAGCCCGGCCC cyno GGCGCAGGGGGAGGCGGNNNN N NNNNNN N NNNN ra ****** *** ***** Inicio- > humano TCGGCCCCTCTTTGCGGCCGCTCCCTCCGCCTATTCCCTCCTTGCTCGAGATGGATCTGC cyno NN NN NN NN N NNNNNNNN^ ************** humano CCGTGGGCCCCGGCGCGGCGGGGCCCAGCAAC-GTCCCGGCCTTCCTGACCAAGCTGTGG cyno CCGTGGGCCCCGGTGCGGCGGGGCCCAGCAANCGTCCCGGCCTTCCTGACCAAGCTGTGG ************* ***************** *************************** humano ACCCTCGTGAGCGACCCGGACACCGACGCGCTCATCTGCTGGAGCCCGAGCGGGAACAGC cyno ACCCTCGTGAGCGACCCGGACACCGACGCGCTCATCTGCTGGAGCCCGAGTGGGAACAGC ************************************************** ********* humano TTCCACGTGTTCGACCAGGGCCAGTTTGCCAAGGAGGTGCTGCCCAAGTACTTCAAGCAC cyno TTCCATGTGTTCGACCAGGGCCAGTTTGCCAAGGAGGTGCTGCCCAAGTATTTCAAGCAC ***** ******************************************** ********* humano AACAACATGGCCAGCTTCGTGCGGCAGCTCAACATGTATGGCTTCCGGAAAGTGGTCCAC cyno AACAACATGGCCAGCTTCGTGCGGCAGCTCAACATGTATGGTTTCCGGAAAGTGGTCCAC ***************************************** ****************** humano ATCGAGCAGGGCGGCCTGGTCAAGCCAGAGAGAGACGACACGGAGTTCCAGCACCCATGC cyno ATCGAGCAGGGTGGCCTGGTCAAGCCAGAGAGAGACGACACGGAGTTCCAGCACCCGTGC *********** ******************************************** *** humano TTCCTGCGTGGCCAGGAGCAGCTCCTTGAGAACATCAA-GAGGAAAGTGACCAGTGTGTC cyno TTCCTGCGCGGCCAGGAGCAGCTCCTTGAGAACATCAAGAGGAAAGTGACCAGTGTGTC ******** **************************** ********************* humano CACCCTGAAGAGTGAAGACATAAAGATCCGCCAGGACAGCGTCACCAAGCTGCTGACGGA cyno CACCCTGAAGAGTGAAGACATAAAGATCCGTCAGGACAGTGTCACCAAGCTGCTGACGGA ****************************** ******** ******************** humano CGTGCAGCTGATGAAGGGGAAGCAGGAGTGCATGGACTCCAAGCTCCTGGCCATGAAGCA cyno CGTGCAGCTGATGAAGGGGAAGCAGGAGTGCATGGACTCCAAGCTCCTGGCCATGAAGCA humano TGAGAATGAGGCTCTGTGGCGGGAGGTGGCCAGCCTTCGGCAGAAGCATGCCCAGCAACA cyno TGAGAATGAGGCTCTGTGGCGGGAGGTGGCCAGCCTTCGGCAGAAGCATGCCCAGCAACA humano GAAAGTCGTCAACAAGCTCATTCAGTTCCTGATCTCACTGGTGCAGTCAAACCGGATCCT cyno GAAAGTCGTCAACAAGCTCATTCAGTTCCTGATCTCACTGGTGCAGTCAAACCGGATCCT humano GGGGGTGAAGAGAAAGATCCCCCTGATGCTGAACGACAGTGGCTCAGCACATTCCATGCC cyno GGGGGTGAAGAGAAAGATCCCCCTGATGCTGAACGACAGTGGCTCAGCACATTCCATGCC humano CAAGTATAGCCGGCAGTTCTCCCTGGAGCACGTCCACGGCTCGGGCCCCTACTCGGCCCC cyno CAAGTATGGCCGGCAGTTCTCCCTGGAGCACGTCCACGGCTCGGGCCCCTACTCGGCCCC ******* **************************************************** humano CTCCCCAGCCTACAGCAGCTCCAGCCTCTACGCCCCTGATGCTGTGGCCAGCTCTGGACC cyno CTCCCCAGCCTACAGTAGCTCCAGCCTCTACGCCCCCGATTCTGTGGCCAACTCCGGACC *************** ******************** *** ********* *** ***** humano CATCATCTCCGACATCACCGAGCTGGCTCCTGCCAGCCCCATGGCCTCCCCCGGCGGGAG cyno CATCATCTCCGACATCACCGAGCTGGCTCCTGCCAGCCCCGTGGCCTCCCCTGGCGGGAG humano CATAGACGAGAGGCCCCTATCCAGCAGCCCCCTGGTGCGTGTCAAGGAGGAGCCCCCCAG cyno CATAGACGAGAGGCCCCTGTCTAGCAGCCCCCTGGTGCGTGTCAAAGAGGAGCCCCCCAG humano CCCGCCTCAGAGCCCCCGGGTAGAGGAGGCGAGTCCCGGGCGCCCATCTTCCGTGGACAC cyno CCCGCCTCAGAGCCCCCGGGTAGAGGAGGCGAGTCCCGGGCGCCCATCTTCCGTGGACAC humano CCTCTTGTCCCCGACCGCCCTCATTGACTCCATCCTGCGGGAGAGTGAACCTGCCCCCGC cyno CCTCTTGTCCCCGACCGCCCTCATTGACTCCATCCTGCGGGAGAGTGAACCTACCCCCGC humano CTCCGTCACAGCCCTCACGGACGCCAGGGGCCACACGGACACCGAGGGCCGGCCTCCCTC cyno CTCCGCCACAGCCCTCACCGATGCCAGGGGCCACACGGACACCGAGGGCCGGCCTCCCTC humano CCCCCCGCCCACCTCCACCCCTGAAAAGTGCCTCAGCGTAGCCTGCCTGGACAAGAATGA cyno ACCCCCGCCCACCTCCACCCCTGAAAAGTGCCTCAGCGTAGCCTGCCTGGACAAGAATGA humano GCTCAGTGACCACTTGGATGCTATGGACTCCAACCTGGATAACCTGCAGACCATGCTGAG cyno GCTCAGTGATCACTTGGATGCTATGGACTCCAACCTGGACAACCTGCAGACCATGCTGAG humano CAGCCACGGCTTCAGCGTGGACACCAGTGCCCTGCTGGACCTGTTCAGCCCCTCGGTGAC cyno CAGCCACGGCTTCAGCGTGGACACCAGCGCCCTGCTGGACCTGTTCAGCCCCTCGGTGAC humano CGTGCCCGACATGAGCCTGCCTGACCTTGACAGCAGCCTGGCCAGTATCCAAGAGCTCCT cyno CGTGCCCGACATGAGCCTGCCTGACCTTGACAGCAGCCTGGCTAGTATCCAAGAGCTCCT ****************************************** ***************** humano GTCTCCCCAGGAGCCCCCCAGGCCTCCCGAGGCAGAGAACAGCAGCCCGGATTCAGGGAA cyno GTCTCCCCAGGAGCCCTCCAGGCCTCCCGAGGCAGAGAACAGCAGCCCGGATTCAGGGAA **************** ******************************************* humano GCAGCTGGTGCACTACACAGCGCAGCCGCTGTTCCTGCTGGACCCCGGCTCCGTGGACAC cyno GCAGCTGGTGCACTACACAGCACAGCCACTGTTCCTGCTCGACCCCGGCTCCGTGGGCAC ********************* ***** *********** **************** *** humano CGGGAGCAACGACCTGCCGGTGCTGTTTGAGCTGGGAGAGGGCTCCTACTTCTCCGAAGG cyno CGGGAGCAGCGACTTGCCGGTGCTGTTTGAGCTGGGGGAGGGCTCCTACTTCTCCGAAGG ******** **** ********************** *********************** humano GGACGGCTTCGCCGAGGACCCCACCATCTCCCTGCTGACAGGCTCGGAGCCTCCCAAAGC cyno GGACGGCTTCGCAGAGGACCCCACCATCTCCCTGCTGACAGGCTCAGAGCCTCCCAAAGC ************ ******************************** ************** FINALIZACIÓN humano CAAGGACCCCACTGTCTCCTAGAGGCCCCGGAGGAGCTGGGCCAGCCGCCCACCCCCACC cyno CAAGGACCCCACTGTCTCCTAGGCGCCCGGGAGGAGCTGGGCCAGCCGCCCACCCCCACC ********************** **** ******************************* humano CCCAGTGCAGGGCTGGTCTTGGGGAGGCAG-GGCAGCCTCGCGGTCTTGGGCACTGGTGG cyno CCCAGTGCAGGGCTGGCCTTGGGGAGGAAGAGGCAGCCTCGAGGTCCTGGGCACTGGTGG **************** ********** ** ********** **** ************* humano GTCGGCCGCCATAGCCCCAGTAGGACAAAC- -GGGCTCGGGTCTGGGCAGCACCTCTGGT cyno GTTGGCCACCACAGCCCCAGTAGGACAAACAGGGGCTCAGGTCTGGGCAGCACCTCTGGT ** **** *** ****************** ****** ********************* humano CAGGAGGGTCACCCTGGCCTGCCAGTCTGCCTTCCCCCAACCCCGTGTCCTGTGGTTTGG cyno CAGGAGGGTCACCCCGGCCTCCCAGTCTGCCTTCCCCCAACCCCGTGTCCTGTGGTTTGG ************** ***** *************************************** humano TTGGGGCTTCACAGCCACACCTGGACTGACCCTGCAGGTTGTTCATAGTCAGAATTGTAT cyno TTGGGGCTTCGTAGCCACACCTGGACTGACCCTGCAGGTTGTTCATAATCAGAATTGTAT ********** *********************************** ************ humano TTTGGATTTTTACACAACTGTCCCGTTCCCCGCTCCACAGAGATACACAGATATATACAC cyno TTTGGATTTTTACACAACTGTCCCATTCCCTGTTCCATAGAGATATACAGATATATACAC ************************ ***** * **** ******* ************** humano ACAG-TGGATGGACGGACAAGACAGGCAGAGATCTATAAACAGACAGGCTCTATGCTAAA cyno ACAGGTGGATGGACGGACAAGACAGGCAGAGATCTATAAACAGACAG **** ****************************************** humano AAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO: 513) cyno (SEQ ID NO: 506) El inicio (ATG) y finalización (TAG) de la secuencia de HSF 1 de humano, y el inicio y finalización putativa de la secuencia de H S F 1 de cyno se indican subrayados en negrita. N I ndica que el nucleótido no fue determinado en esa posición en el experimento de secuenciación. Los nucleótidos coincidentes entre las secuencias de humano y cyno están marcadas con un asterisco (*).

En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación comprende una secuencia que es idéntica en el gen HSF 1 de humano, rata, ratón y cyno. Esta identidad de secuencia facilita las pruebas en animales antes de las pruebas en humanos. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación comprende una secuencia que es idéntica en el gen HSF 1 de humano, ratón y cyno. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación comprende una secuencia que es idéntica en el gen de HSF 1 de humano y de cyno. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación comprende una secuencia que es idéntica en el gen de HSF 1 de humano y de rata. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación comprende una secuencia que es idéntica en el gen HSF1 de humano y de ratón.

Modalidades adicionales de un agente de i-ARN para HSF1 En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 comprende una secuencia que no coincide con la de cualquier otro gen. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF1 comprende una secuencia que difiere de todos los otros genes diferentes de HSF 1 conocidos en por lo menos 0, 1 , 2 o 3 nucleótidos.

En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF 1 comprende una secuencia que es idéntica a la de HS F2, H SF3 o HSF4. En una modalidad, el agente de i-ARN de HSF1 comprende una secuencia q ue no es idéntica a ni ng una de HS F2, HSF3 o HSF4.

Agente de i-ARN de H S F 1 para usarse en el tratam iento de varias enfermedades relacionadas con H SF 1 En una modalidad , el agente de i-ARN de H SF 1 de la presente revelación comprende una secuencia revelada en la presente y se le administra a un paciente en necesidad del mismo (por ejem plo, un paciente que padece cáncer y/o una enfermedad viral y/o una enfermedad autoinmune y/o una enfermedad relacionada con HSF1 ). En una modalidad , el agente de i-ARN de H SF 1 de la presente revelación se le administra a un paciente en necesidad del m ismo junto con uno o más agentes farmacéuticos ad icionales apropiados para esa enfermedad. Por ejemplo, a un paciente que padece cáncer se le puede administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de uno o más agentes de i-ARN de HSF 1 , junto con una cantidad farmacológicamente eficaz de uno o más de cualquiera de los tratamientos para el cáncer mencionados en la presente, y/o cualquier otro tratam iento conocido para el cáncer.

A un paciente que padece una enfermedad viral se le puede administrar uno o más agentes de i-ARN para H SF 1 y uno o más tratamientos adicionales para la enfermedad viral. Este tratam iento adicional se puede seleccionar del g rupo de cualquier tratamiento para enfermedades virales descrito en la presente, y/o cualquier antiviral conocido en la técnica.

Al paciente también se le puede administrar más de un agente de i-ARN para HSF1.

En el caso del cáncer y las enfermedades autoinmunes y virales, los agentes de i-ARN y los tratamientos de enfermedad adicionales se pueden administrar en cualquier orden, de manera simultánea o secuencial, o en múltiples dosis con el tiempo. La administración del agente de i-ARN y el tratamiento adicional puede ser, por ejemplo, simultánea, concurrente, separada o secuencial.

Por lo menos en algunos casos, la anulación de HSF1 por sí sola puede no tener efectos antitumorales. Sin embargo, la anulación de HSF1 puede ser capaz de sensibilizar a las células cancerosas (por ejemplo, células de cáncer de hígado o células de melanoma) a los inhibidores de HSP90. En otras palabras, un agente de i-ARN de HSF1 puede no inhibir la proliferación celular, pero puede sensibilizar a las células cancerosas a la apoptosis con uno o más inhibidores de HSP90. Estos inhibidores de HSP90 incluyen, como ejemplos no limitativos, actinomicina D y AUY922 (conocido también como NVP-AUY922). Véase, por ejemplo, Jensen et al. 2008, Breast Cáncer Res. 10(2):R33; Gaspar et al. 2010, Mol. Cáncer Ther. 9: 1219-1233; Okui et al. 2011, Anticancer Res. 31:1194-204; y Eccles eí al. Cáncer Res. 68:2850-2860. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento de la enfermedad incluye por lo menos un agente de i-ARN para HSF1 y AUY922, en donde la administración de estos agentes es simultánea, secuencia! o separada.

La adm inistración sim ultánea, por ejemplo, puede ocurrir en forma de una com binación fija con dos o más ingredientes activos, o administrando simultáneamente dos o más ingredientes activos que se form ulan independientemente. El uso (adm inistración) secuencial significa preferiblemente la administración de uno (o más) com ponentes de una combinación en un punto de tiem po, otros componentes en un punto de tiempo diferente, esto es, de una manera escalonada continuamente, de preferencia de tal manera que la combinación m uestre más eficiencia que los com puestos solos adm inistrados independ ientemente (especialmente mostrando sinergia) . El uso (adm inistración) separado sig nifica preferiblemente la administración de los componentes de la combinación independientemente uno de otro en puntos de tiempo diferentes, lo que significa preferiblemente que los com ponentes (a) y (b) se administran de tal manera que no se presenta traslape de los niveles sanguíneos mensurables significativos de los dos com puestos, de una manera traslapada (al mismo tiem po) .

También son posibles las combinaciones de dos o más de adm inistración secuencial , separada y simultánea, preferiblemente de tal manera que la combinación componente-fármacos muestre un efecto terapéutico conjunto que rebase el efecto encontrado cuando la combinación com ponente-fármacos se usa independientemente, a intervalos de tiem po tan grandes que no se puede encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, siendo especialmente preferido un efecto sinérgico.

El térm ino "retraso del avance", como se usa aqu í , significa la administración de la combinación a pacientes que están en una etapa previa o en una fase inicial de la primera manifestación o una recaída de la enfermedad tratada, en la que se diagnostica a los pacientes, por ejemplo una forma previa de la enfermedad correspondiente, o en la que los pacientes están en una condición bajo la cual es probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente, por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición que resulta de un accidente.

"Terapéuticamente activo de manera conjunta" o "efecto terapéutico conjunto" significa que los compuestos se pueden dar separadamente (de una manera escalonada continuamente, especialmente de una manera específica de secuencia), a intervalos de tiempo tales que, preferiblemente, el animal de sangre caliente, especialmente humano, que es tratado, muestra todavía una interacción (preferiblemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si éste es el caso, puede ser determinado entre otras cosas siguiendo los niveles en sangre, mostrando que los dos compuestos están presentes en la sangre del humano tratado por lo menos durante ciertos intervalos de tiempo.

Definiciones adicionales Por conveniencia, más abajo se provee el significado de algunos términos y frases usadas en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas. Si hay una discrepancia aparente entre el uso de un término en otras partes de esta especificación y su definición provista en este documento, prevalecerá la definición en este documento.

Como se usa en toda esta revelación, los artículos tales como "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (por lo menos uno) de los objetos gramaticales del artículo.

Agente de i-ARN En una modalidad, la presente revelación pertenece a un agente de i-ARN de HSF1 u otra composición que comprende por lo menos una secuencia de ácido nucleico complementaria a un ácido nucleico de HSF1 (o porción del mismo), o pertenece a un vector de expresión recombinante que codifica por lo menos una cadena del ARNic (agente de i-ARN), o una composición que comprende el ácido nucleico de antisentido que puede funcionar como un agente de i-ARN como se define más abajo. Como se usa en este documento, un ácido nucleico de "antisentido" comprende una secuencia de nucleótidos complementaria a un ácido nucleico de "sentido" que codifica la proteína HSF1 (por ejemplo, complementaria a la cadena codificante de un ADN de doble cadena, complementaria a un ARNm , o complementaria a la cadena codificante de un gen o ácido nucleico de HSF 1 ).

Como se usa en este documento, el término "agente de i-ARN", "agente de i-ARN para HSF1 ", "agente de i-ARN específico para HSF1 ", "agente de i-ARN para HSF1 ", "ARNic para HSF1 ", "ARNic de HSF 1 ", y similares, se refieren a un ARNic (ARN inhibidor corto), ARNhp (ARN en horquilla corto o pequeño), ARNi (ARN interferente), agente de i-ARN (de interferencia de ARN), ARNdc (ARN de doble cadena), microARN , y similares, y/o se refiere a una composición que hace blanco específicamente en, es específico para, y/o se une específicamente a, el ARNm de HSF1 o una porción del mismo. Como se usa aquí, el término "ácido nucleico de antisentido" o "composición que comprende un ácido nucleico de antisentido" y similares se entiende ampliamente que abarca cualquier composición que comprende por lo menos una cadena de ácido nucleico que es de antisentido para su objetivo; esto incluye, sin limitación, cualquier ARNic, ARNhp, ARNi, ARNdc, microARN, oligonucleótido de antisentido, o cualquier otra composición que comprende un ácido nucleico de antisentido. Como se usan aquí, los términos "de i-ARN" y "ARNi" se refieren a un agente que contiene ARN (o un derivado del mismo), y que media la escisión dirigida de otro transcrito de ARN por medio de la ruta del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). En una modalidad, el agente de i-ARN es una composición de oligonucleótido que activa el complejo/ruta de RISC. En otra modalidad, el agente de i-ARN comprende una secuencia de cadena de antisentido (oligonucleótido de antisentido). En una modalidad, el ARNi comprende una sola cadena. Este agente ARNi oligonucleótido o polinucleótido una sola cadena puede comprender la cadena de sentido o antisentido, como lo describe Sioud, 2005, J. Mol. Biol. 348:1079-1090, y las referencias ahí citadas. De esta manera, la revelación abarca agentes de i-ARN con una sola cadena que comprenden ya sea la cadena de sentido o de antisentido de un agente de i-ARN descrito en la presente. También se debe aclarar que una molécula o cadena de ARN de una sola cadena o de doble cadena (por ejemplo, un ARNic, ARNhp, ARNdc, microARN, etc., o cualquiera o las dos cadenas de los mismos) pueden comprender uno o más nucleótidos que no son ARN. Por ejemplo, un ARNic, ARNhp, ARNdc, microARN, etc., o cualquiera de una o las dos cadenas de los mismos, o similares, pueden comprender uno, dos o más nucleótidos terminales o internos que son ADN. Por ejemplo, un ARNic puede comprender un dinucleótido terminal TT que es ADN. En ningún caso la presente revelación contempla una molécula en la que las dos cadenas son completamente ADN (por ejemplo, una molécula de ADN de doble cadena). En otro ejemplo no limitativo, un ARNic puede comprender uno o dos o unos pocos de otros nucleótidos que son ADN en lugar de ARN. Además, la presente revelación contempla un equivalente funcional de un ARNic que es una molécula que comprende cualquier secuencia revelada en la presente, pero en donde los componentes no son nucleótidos de ARN y/o ADN sino más bien PNA, LNA, TNA, GNA, FANA, u otros sustitutos de ácido nucleico.

La interferencia de ARN (i-ARN) es una técnica de silenciamiento dirigido de gen postranscripción que utiliza ARN de doble cadena (ARNdc) para degradar ARN mensajero (ARNm) que contiene la misma secuencia que el ARNdc. El proceso de i-ARN ocurre cuando la ribonucleasa III (Dicer) escinde el ARNdc más grande en fragmentos más cortos denominados ARNic. Los ARNic (ARN interferentes cortos) son producidos típicamente por Dicer para ser de aproximadamente 21 a 23 nucleótidos de longitud y comprenden dúplex de aproximadamente 19 pares de bases (aunque los agentes de i-ARN artificiales pueden ser más cortos y/o de extremos rasurados). Después los segmentos de ARN más pequeños median la degradación del ARNm objetivo. La Dicer también ha sido implicada en el corte de ARN pequeños temporales (ARNpt) de 21 y 22 nucleótidos a partir de ARN precursor de estructura conservada, que están implicados en el control de la traducción. Hutvagner et al. 2001, Science, 293, 834. La respuesta de i-ARN también presenta un complejo de endonucleasa, referido comúnmente como un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), que media la escisión de ARNm de una sola cadena complementario a la cadena de antisentido del ARNic. La escisión del ARN objetivo ocurre en la parte media de la región complementaria a la cadena de antisentido del dúplex del ARNic.

Se tienen disponibles comercialmente kits para la síntesis de ARNi, por ejemplo de New England Biolabs. y Ambion.

Los agentes de i-ARN de la presente revelación hacen blanco en (por ejemplo, se unen a, se aparean con, etc.) el ARNm de HSF1. El uso del agente de i-ARN para HSF1 resulta en una disminución de la actividad, el nivel y/o expresión de HSF1, por ejemplo, una anulación ("knockdown" o "knockout") del gen objetivo o secuencia objetivo. Particularmente, en una modalidad, en el caso de un estado patológico caracterizado por sobreexpresión o hiperactividad de HSF1, la administración de un agente de i-ARN para HSF1 anula (knocks down) el objetivo HSF1, lo suficiente para restaurar una actividad normal de HSF1.

Se puede seleccionar un agente de i-ARN adecuado mediante cualquier procedimiento conocido o concebible por una persona con conocimientos medios en la materia. Por ejemplo, los criterios de selección pueden incluir uno o más de los siguientes pasos: análisis inicial de la secuencia del gen HSF1 y diseño de agentes de i-ARN; este diseño puede tomar en consideración la similitud de secuencias entre especies (humano, cynomolgus, ratón, etc.) y la diferencia con otros genes (no HSF1); cribado de agentes de i-ARN in vitro (por ejemplo, a 10 nM en células WI-38); determinación de CE50 en células HeLa; determinación de viabilidad de células WI-38, HeLa y GTL16 tratadas con agentes de i-ARN, en donde se desea que el agente de i-ARN para HSF1 no inhiba la viabilidad de estas células; pruebas con PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas, por ejemplo para probar los niveles de TNF-alfa para estimar la inmunogenicidad, en donde las secuencias inmunoestimuladoras son menos deseadas; ensayos de sangre completa humana, en donde sangre humana recién extraída se trata con un agente de i-ARN y se determinan los niveles de citocina/quimocina [por ejemplo, TNF-alfa (factor de necrosis de tumor alfa) y/o MCP1 (proteína quimiotáctica de monocito 1)], en donde las secuencias inmunoestimuladoras son menos deseadas; determinación de la anulación (knockdown) del gen in vivo usando tumores subcutáneos Hep3B en animales de prueba; análisis de la modulación del gen objetivo HSF1, por ejemplo, usando un marcador farmacodinámico (PD), por ejemplo, HSP70 o HSP27, en donde la anulación de HSF1 resulta en reducción dependiente de la dosis de la expresión de HSP70 y HSP27 en células A375; y optimización de modificaciones específicas de los agentes de i-ARN.

Objetivos v secuencias Como se usa en este documento, "secuencia objetivo" o "gen objetivo" se refieren a una porción contigua de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm formada durante la transcripción de un gen, por ejemplo, un gen HSF 1 , que incluye ARNm que es un producto del procesamiento de ARN de un producto de transcripción primario. La porción objetivo de la secuencia será por lo menos suficientemente grande para servir como un substrato para la escisión dirigida por ARNi en o cerca de esa porción. Por ejem plo, la secuencia objetivo será generalmente de 9-36 nucleótidos ("nt") de longitud, por ejemplo, aproximadamente 15-30 nucleótidos de longitud, incluso todas las subescalas entre ellas. Como ejemplos no limitativos, la secuencia objetivo puede ser de aproximadamente 15-30 nt, aproximadamente 15- 26 nt, aproximadamente 15-23 nt, aproximadamente 15-22 nt, aproximadamente 15-21 nt, aproximadamente 15-20 nt, aproximadamente 15-19 nt, aproximadamente 15-18 nt, aproximadamente 15-17 nt, aproximadamente 18-30 nt, aproximadamente 18-26 nt, aproximadamente 18-23 nt, aproximadamente 18-22 nt, aproximadamente 18-21 nt, aproximadamente 18-20 nt, aproximadamente 19-30 nt, aproximadamente 19-26 nt, aproximadamente 19-23 nt, aproximadamente 19-22 nt, aproximadamente 19-21 nt, aproximadamente 19-20 nt, aproximadamente 20-30 nt, aproximadamente 20-26 nt, aproximadamente 20-25 nt, aproximadamente 20-24 nt, aproximadamente 20-23 nt, aproximadamente 20-22 nt, aproximadamente 20-21 nt, aproximadamente 21 -30 nt, aproximadamente 21 -26 nt, aproximadamente 21 -25 nt, aproximadamente 21 -24 nt, aproximadamente 21 -23 nt, o aproximadamente 21 -22 nt.

Como se usa en este documento, el término "cadena que com prende una secuencia" se refiere a un oligonucleótido q ue comprende una cadena de nucleótidos que es descrita por la secuencia referida usando la nomenclatura de nucleótidos estándar.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique de otra manera, el término "complementario" se refiere a la capacidad de un oligon ucleótido o polinucleótido que comprende una primera secuencia de nucleótidos para hibridarse con un oligonucleótido o polinucleótido que com prende una segunda secuencia de nucleótidos, y formar una estructura de dúplex bajo ciertas condiciones. Estas condiciones, por ejem plo, pueden ser severas, por ejemplo NaCI 400 m M ; PI PES 40 mM , pH 6.4, EDTA 1 mM , 50°C o 70°C durante 12-16 horas, seg uido por lavado. Se pueden aplicar otras condiciones, tales como las condiciones fisiológicamente relevantes que se pueden encontrar dentro de un organismo. El experto en la materia será capaz de determinar el grupo de condiciones más apropiadas para una prueba de complementariedad de dos secuencias de acuerdo con la aplicación final de los nucleótidos hi bridados. La presente revelación contempla cualquier agente de i-ARN que comprende una primera y una seg unda cadena, en donde la primera y/o la segunda cadena son com plementarias a cualquier secuencia revelada en la presente (por ejemplo, la primera o segunda cadena es antiparalela a la secuencia de bases de cualq uier secuencia revelada en la presente, y tiene o comprende una secuencia de bases que se une por medio de hidrógeno a la secuencia de bases de cualquier secuencia revelada en la presente). También es de notar que las secuencias de ARN son complementarias a cualquier secuencia de ADN descrita en la presente.

Las secuencias complementarias dentro de un ARNi, por ejemplo, dentro de un ARNdc q ue se describe en la presente, incluyen apareamiento de bases del oligonucleótido o polinucleótido que comprende una primera secuencia de nucleótidos, con un oligonucleótido o polinucleótido q ue comprende una segunda secuencia de nucleótidos, sobre toda la longitud de una o las dos secuencias. Estas secuencias pueden ser referidas en la presente como "totalmente complementarias" una con respecto a otra. Sin em bargo, cuando una primera secuencia es referida aquí como "sustancialmente com plementaria" con respecto a una seg unda secuencia, las dos secuencias pueden ser totalmente complementarias, o pueden formar uno o más, pero generalmente no más de 5, 4, 3 o 2, pares de bases d iscordantes por hibridación de un dúplex de hasta 30 pares de bases, reteniendo al mismo tiempo la capacidad para hibridarse bajo las condiciones más relevantes para su aplicación final , por ejemplo la inhibición de la expresión génica por medio de una ruta R I SC . Sin embargo, cuando dos oligonucleótidos están diseñados para formar, después de hibridación, uno o más tramos salientes de una sola cadena, tales tramos salientes no se considerarán como discordancias con respecto a la determinación de la complementariedad. Por ejemplo, un ARNdc que comprende un oligonucleótido de 21 nt de longitud y otro oligonucleótido de 23 nt de longitud, en donde el oligonucleótido más grande comprende una secuencia de 21 nt que es totalmente complementaria al nucleótido más corto, puede ser referido todavía como "totalmente complementario" para los fines de la presente.

Las secuencias "complementarias", como se usa aquí, también pueden incluir, o estar formadas completamente por, pares de bases no-Watson-Crick y/o pares de bases formadas por nucleótidos no naturales y modificados, siempre que se cumplan los requerimientos anteriores con respecto a su capacidad para hibridarse. Estos pares de bases no-Watson-Crick incluyen, sin limitación, apareamiento de bases G: U Wobble o Hoogstein.

Los términos "complementario", "totalmente complementario" y "sustancialmente complementario" se pueden usar aquí con respecto al apareamiento de bases entre la cadena de sentido y la cadena de antisentido de un ARNdc, o entre la cadena de sentido de un agente de i-ARN y una secuencia objetivo, como se entenderá del contexto de su uso.

Como se usa en este documento, un polinucleótido que es "sustancialmente complementario por lo menos a una parte de" un ARN mensajero (ARNm) se refiere a un polinucleótido que es sustancialmente complementario a una porción contigua del ARNm de interés (por ejemplo, un ARNm que codifica HSF1 ). Por ejemplo, un polinucleótido es complementario a por lo menos una parte de un ARNm de HSF1 si la secuencia es sustancialmente complementaria a una porción no interrumpida de un ARN m que codifica HSF 1 .

En varias modalidades, una o las dos cadenas están cortadas. En una modalidad , el agente de i-ARN com prende una sola cadena (tal como un AR Nhp, como se describe en la presente) . En una modalidad , el agente de i-ARN comprende una sola cadena, cuya secuencia comprende las secuencias tanto de la cadena de sentido como de antisentido (o primera y segunda cadena) de cualquier agente de i-ARN descrito en la presente.

En una modalidad, un oligonucleótido o polinucleótido agente de i- ARN de una sola cadena, puede com prender la cadena de sentido y/o antisentido: véase, por ejemplo, Sioud, 2005, J. Mol. Biol. 348: 1 079-1090, y las referencias ahí citadas. De esta manera, la presente revelación abarca agentes de i-AR N con una sola cadena que comprenden la cadena de sentido o de antisentido de un agente de i-ARN descrito en la presente.

Los ARN ic que son particularmente útiles en esta revelación incluyen los que se pueden unir específicamente a una región del ARNm de HSF 1 , y tienen una o más de las siguientes cualidades: unión en el segmento codificante de HSF 1 ; unión en o cerca del enlace de la región 5' no traducida y el inicio del segmento codificante; unión en o cerca del sitio de inicio de traducción del ARNm ; unión en, a través de, o cerca de, los enlaces de exones e intrones; poca o ninguna unión con los ARN m o transcritos de otros genes (poco o ningún "efecto fuera de blanco") ; unión al ARNm de H SF 1 en o cerca de una más regiones q ue no son doble cadena o de tallo, por ejemplo, en una porción de lazo o de una sola cadena; provocación de poca o ning una inm unogenicidad; unión en un segmento de la secuencia de ARN m de HSF 1 q ue está conservado entre varias especies animales (que incluyen humano, ratón, rata, cyno, etc.), ya que la presencia de u na secuencia conservada facilita el análisis usando varios animales de laboratorio; unión a las regiones de doble cadena del ARNm ; unión a una región rica en AT (por ejemplo, enriquecida por lo menos aproximadamente 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57 , 58, 59 o 60 % en AT); y/o falta de secuencias particulares conocidas o sospechosas de d ism inuir la actividad del ARNic, por ejemplo la secuencia de alguna secuencia GG en el extremo 5' , que puede disminuir la separación de la porción de doble cadena del ARNic. En una modalidad , el agente de i-ARN específico para HSF 1 puede ser un ARN de doble cadena que tiene cualesquiera de una o más de estas cualidades.

ARN de doble cadena El término "ARN de doble cadena" o "ARNdc", como se usa aquí , se refiere a un agente de i-AR N q ue comprende una primera y una segunda cadena; por ejemplo, una com posición que incluye una molécula o complejo de moléculas de ARN que tienen una región dúplex hibridada q ue comprende dos cadenas de ácido nucleico antiparalelas y sustancialmente complementarias, que serán referidas como cadenas que tienen orientaciones de "sentido" y "antisentido" con respecto a un ARN objetivo. La cadena de antisentido, con respecto al ARN objetivo, también se denomina la cadena "guía", y la cadena dé sentido también se denomina la cadena de "pasajero". La cadena de pasajero puede incluir por lo menos uno o más de lo siguiente: uno o más nucleótidos extra (por ejemplo, una protuberancia o lazo de 1 nt) en comparación con la otra cadena, un corte, un hueco, etc., en comparación con la otra cadena. En varias modalidades, la primera cadena es la cadena de sentido y la segunda cadena es la cadena de antisentido. En otras modalidades, la primera cadena es la cadena de antisentido y la segunda cadena es la cadena de sentido.

La región dúplex puede ser de cualquier longitud que permita la degradación específica de un ARN objetivo deseado por medio de una ruta de RISC, pero típicamente varía de 9 a 36 pares de bases ("p.b.") de longitud, por ejemplo, 15-30 pares de bases de longitud. Considerando un dúplex de entre 9 y 36 pares de bases, el dúplex puede ser de cualquier longitud en esta escala, por ejemplo, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36 p.b., y cualquier subescala entre la misma, que incluye sin limitación 15-30 pares de bases, 15-26 p.b., 15-23 p.b., 15-22 p.b., 15-21 p.b., 15-20 p.b., 15-19 p.b., 15-18 p.b., 15-17 p.b., 18-30 p.b., 18-26 p.b., 18-23 p.b., 18-22 p.b., 18-21 p.b., 18-20 p.b., 19-30 p.b., 19-26 p.b., 19-23 p.b., 19-22 p.b., 19-21 p.b., 19-20 p.b., 19 p.b., 20-30 p.b., 20-26 p.b., 20-25 p.b., 20-24 p.b., 20-23 p.b., 20-22 p.b., 20-21 p.b., 20 p.b., 21-30 p.b., 21-26 p.b., 21-25 p.b., 21-24 p.b., 21-23 p.b., 21-22 p.b., 21 p.b., 22 p.b., o 23 p.b. Los ARNdc generados en la célula por procesamiento con Dicer y enzimas similares generalmente tienen una longitud en la escala de aproximadamente 19 a aproximadamente 22 pares de bases (aunque los agentes de i-ARN artificiales pueden ser más cortos o más largos y/o de extremos rasurados, o pueden tener modificaciones, tapas de extremo 5' y/o 3', y/u otras variaciones). Una cadena de la región de dúplex de un ARNdc comprende una secuencia que es sustancialmente complementaria a una región de un ARN objetivo. Las dos cadenas que forman la estructura de dúplex pueden ser de una sola molécula de ARN que tiene por lo menos una región dúplex autocomplementaria, o pueden estar formadas de dos o más moléculas de ARN separadas que se hibridan para formar el dúplex. Cuando la región dúplex se forma de dos regiones autocomplementarias de una sola molécula, la molécula puede tener una región dúplex separada por una cadena monocatenaria de nucleótidos (referida aquí como un "lazo de horquilla", por ejemplo como se encuentra en una construcción de ARNhp), entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura de dúplex. El lazo de horquilla puede comprender por lo menos un nucleótído no apareado; en algunas modalidades, el lazo de horquilla puede comprender por lo menos 3 nucleótidos no apareados, por lo menos 4, por lo menos 5, por lo menos 6, por lo menos 7, por lo menos 8, por lo menos 9, por lo menos 10, por lo menos 20, o por lo menos 23 o más nucleótidos no apareados. Cuando las dos cadenas sustancialmente complementarias de un ARNdc están comprendidas por moléculas de ARN separadas, no es necesario que las moléculas estén unidas covalentemente, pero pueden estarlo. Cuando las dos cadenas están unidas covalentemente por un lazo de horquilla, la construcción es referida generalmente en la presente y en la técnica como un "ARNhp". Cuando las dos cadenas están unidas covalentemente por medios diferentes de un lazo de horquilla, la estructura de conexión es referida como un "enlazador" . E l término "ARNic" tam bién se usa aquí para referirse a un ARNdc como se describe arriba.

En un aspecto, el agente de interferencia de un AR N incluye un ARN de una sola cadena que interacciona con una secuencia de ARN objetivo para dirigir la escisión del ARN objetivo. Sin desear lim itarse por teoría , la presente revelación contempla que el ARN largo de doble cadena introducido en células de planta e invertebrados es descom puesto en ARNic por una endonucleasa de tipo I I I conocida como Dicer (Sharp et al. , Genes Dev. 2001 , 1 5:485) . Dicer, una enzima de tipo ribonucleasa I I I , procesa el ARNdc en ARN interferentes cortos de 1 9-23 pares de bases con dos tramos salientes de bases 3' característicos (Bernstein, et al. , (2001 ) Nature, 409 :363). Después, los ARNic se incorporan en un com plejo de silenciamiento inducido por ARN (RI SC) en donde una o más helicasas desenrollan el dúplex de ARN ic, perm itiendo que la cadena de antisentido complementaria guíe el reconocimiento del objetivo (Nykanen et al. , (2001 ) Cell 107: 309) . Tras la unión al ARNm objetivo apropiado, una o más endonucleasas del RI SC escinden el objetivo para inducir silenciamiento (Elbashir, et al. (2001 ), Genes Dev. 1 5: 1 88) . De esta manera, en un aspecto, la revelación se refiere a un ARN de una sola cadena que promueve la formación de un complejo RISC para silenciar el gen objetivo.

Subrequlación de HSF 1 Como se usa en este documento, "subregular" se refiere a cualquier disminución estadísticamente significativa de la actividad biológica y/o expresión de HSF 1 , que incluye el bloqueo completo de la actividad (es decir, inhibición completa) y/o expresión. Por ejemplo, la "subregulación" se puede referir a una disminución de por lo menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 % de la actividad y/o expresión de HSF 1 .

Como se usa en este documento, el término "inhibir" o "que inhibe" HSF1 se refiere a cualquier disminución estadísticamente significativa de la actividad biológica y/o expresión de HSF1 , que incluye el bloqueo completo de la actividad y/o expresión. Por ejemplo, "inhibición" se puede referir a una disminución de por lo menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 % de la actividad y/o expresión de HSF1 . Como se usa aquí, el término "inhibir" se refiere similarmente a una disminución significativa de la actividad y/o expresión , haciendo referencia a cualquier otro agente biológico o composición.

Por "nivel", se entiende que el agente de i-ARN para HSF1 puede alterar el nivel detectable de HSF1 , por ejemplo, el nivel de ARNm de HSF1 o el nivel de la proteína HSF1 .

Por "actividad", se entiende que el agente de i-ARN de HSF 1 puede alterar cualquier actividad conocida de HSF 1 , como se describe aquí o como se conoce de la literatura.

Por "choque de calor" (HS) y "respuesta al choque de calor" (HSR) se entiende la respuesta bioquímica al estrés ambiental, tal como la temperatura elevada. En el laboratorio, los animales experimentales y las células se pueden mantener a una temperatura de "no choque" (37eC o menos), y puede ser inducido un choque de calor a una temperatura elevada (por ejemplo, 40, 41, 42, 43, 44 o 45 grados C o más). Experimentalmente, el choque de calor es inducido típicamente a 42, 43 o 44 grados C.

El choque de calor se caracteriza por pliegue erróneo, desnaturalización y agregación de varias proteínas; las proteínas de choque de calor inducidas (HSP o HSPs) incluyen proteínas chaperonas (chaperoninas) y otras que reparan y/o remueven estas proteínas. Los genes inducidos durante la respuesta al choque de calor incluyen, entre otros, HSP90, HSP70 y HSP27. La respuesta al choque de calor también puede ser inducida (o imitada) por condiciones ambientales adicionales tales como estrés oxidativo, estrés químico, radicales libres, agotamiento de ATP, acidosis, metales pesados, alcoholes, presencia de antibióticos, inhibidores del metabolismo de energía, condiciones patológicas como isquemia y reperfusión, inflamación, daño de tejido, infección y proteínas mutantes asociadas con enfermedades genéticas: Jolly et al. 2000, J. Nati. Cáncer Ins. 92:1564-1572; Dai et al. 2007, Cell 130:1005-1018. Los agentes de i-ARN de la presente revelación, de esta manera, subregulan el choque de calor o la respuesta al choque de calor.

El agente de i-ARN para HSF1 En una modalidad, la revelación pertenece a un agente de i-ARN de HSF 1 u otro ácido nucleico de antisentido complementario a un gen HSF1 (o porción del mismo), o un vector de expresión recombinante que codifica el ácido nucleico de antisentido. Como se usa aquí, un ácido nucleico de "antisentido" comprende una secuencia de nucleótidos complementaria a un ácido nucleico de "sentido" que codifica la proteína HSF 1 (por ejemplo, complementaria a la cadena codificante de un ADN de doble cadena, complementaria a un ARNm o complementaria a la secuencia codificante de un gen HSF 1 ).

El uso de ácidos nucleicos de antisentido para modular negativamente la expresión de una proteína particular en una célula es muy conocido. Un ácido nucleico de antisentido comprende una secuencia que es complementaria a la cadena codificante de otro ácido nucleico (por ejemplo, un ARNm), y que es capaz de unirse por medio de hidrógeno a la misma. Las secuencias de antisentido complementarias a un ARNm pueden ser complementarias a la región codificante, la región 5' o 3' no traducida del ARN, y/o una región que hace puente entre la región codificante y la región no traducida, y/o porciones de las mismas. Además, un ácido nucleico de antisentido puede ser complementario a una región reguladora del gen que codifica el ARNm, por ejemplo, una secuencia de iniciación de transcripción o traducción o elemento regulador. Preferiblemente, un ácido nucleico de antisentido puede ser complementario a una región que precede o abarca el codón de iniciación en la cadena codificante o en la región 3' no traducida de un ARNm.

Los ácidos nucleicos de antisentido se pueden diseñar de acuerdo con las reglas de apareamiento de bases de Watson y Crick. La molécula de ácido nucleico de antisentido puede ser complementaria a toda la región codificante del ARNm de HSF1, pero por lo menos en una modalidad es un oligonucleótido que es de antisentido sólo para una porción de la región codificante o no codificante del ARNm de HSF1. Por ejemplo, el oligonucleótido de antisentido puede ser complementario a la región que rodea el sitio de inicio de traducción de ARNm de HSF1. Un oligonucleótido de antisentido puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45 o aproximadamente 50 nt de longitud, o 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 nt de longitud.

El ARNic puede tener modificaciones internamente o en uno o los dos extremos. En la figura 1 se ilustran modificaciones ejemplares en el extremo 5'. Estas incluyen: C6-alquilo (5'-hexilfosfato), 5'-metiloxi; 5'-dT invertido (idT), y 5'-beta-L-uridina. Las modificaciones en los extremos pueden ayudar a estabilizar el ARNic, protegiéndolo de la degradación por las nucleasas de la sangre. Opcionalmente, los ARNic, pueden ser dirigidos a regiones del ARNm de HSF1 conocidas o predichas como cercanas o en sitios de empalme del gen; p. ej., uniones exón-intrón. Opcionalmente, los ARNic también se pueden diseñar para aparearse con regiones expuestas conocidas o pronosticadas y/o de una sola cadena del AR Nm (por ejem plo, lazos).

Usando los procedimientos conocidos se puede construir un ácido nucleico de antisentido, usando síntesis quím ica y reacciones de ligación enzimátíca. Por ejemplo, un ácido nucleico de antisentido (por ejemplo, un oligonucleótido de antisentido) se puede sintetizar quím icamente usando nucleótidos naturales o nucleótidos modificados diversamente, diseñados para disminuir los efectos fuera de objetivo, y/o aumentar la estabilidad biológica de las moléculas, o aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos de antisentido y sentido. Por lo menos en una modalidad se puede usar un esqueleto de azúcar modificado, que incluye un enlace de fosforotioato o sus derivados, y nucleótidos sustituidos de acrid ina.

Cada uno de "G" , "C" , "A", "T" y "U" generalmente representa un nucleótido que contiene como base guanina, citosina, adenina, timidi na y uracilo , respectivamente. Sin embargo, el término "ribonucleótido" o "nucleótido" también se puede referir a un nucleótido modificado o una porción de reemplazo suplente. El experto en la materia conoce bien que la guanina, citosina , adenina y uracilo pueden ser reem plazadas con otras porciones si n alterar sustancialmente las propiedades de apareamiento de base de un oligonucleótido que com prende un nucleótido que lleva dicha porción de reemplazo. Por ejemplo, sin limitación, un nucleótido que comprende como base inosina puede aparearse con bases de nucleótidos que contienen adenina , citosina o uracilo. Por lo tanto, los nucleótidos que contienen uracilo, guanina o adenina pueden ser reemplazados en las secuencias de nucleótidos de ARNdc presentadas en la revelación con un nucleótido que contiene, por ejemplo, inosina. En otro ejemplo, la adenina y citosina en cualquier parte del oligonucleótido pueden ser reemplazadas con guanina y uracilo , respectivamente, para form ar apareamiento de bases Wobble G-U con el ARNm objetivo. Las secuencias que contienen tales porciones de reemplazo son adecuadas para las composiciones y métodos presentados en la revelación.

Modificaciones El experto en la materia reconocerá q ue el térm ino "molécula de ARN" o "molécula de ácido ribonucleico" abarca no sólo moléculas de ARN expresadas o encontradas en la naturaleza, sino también análogos y derivados de ARN que comprenden uno o más análogos o derivados de ribonucleótido/ribonucleósido que se describen en la presente o conocidos en la técnica. Hablando estrictamente, un "ribonucleósido" incluye una base de nucleósido y un azúcar ribosa, y un "ribonucleótido" es un ribonucleósido con una, dos o tres porciones de fosfato. Sin embargo, los términos "ribonucleósido" y "ribonucleótido" se pueden considerar equivalentes como se usan en la presente. El ARN puede ser modificado en ia estructura de la nucleobase o en la estructura del esqueleto ribosa-fosfato, por ejemplo como se describe aqu í más abajo. Sin em bargo, las moléculas que comprenden análogos o derivados de ribonucleósido deben retener la capacidad para formar un dúplex. Como ejemplos no limitativos, una molécula de ARN también puede incluir por lo menos un ribonucleósido modificado, que incluye, sin limitación, un nucleótido 2'-0-metilo-modificado, un nucleósido que comprende un grupo de enlace de 5' fosforotioato, un nucleósido terminal enlazado con un derivado de colesterilo o un grupo de bisdecilam ida de ácido dodecanoico, un nucleósido cerrado, un nucleósido abásico, un nucleósido 2'-desoxi-2'-fl uoro-modificado, un nucleósido 2'-ami no-modificado, nucleósido 2'-alquilo-modificado, nucleósido de morfolino, un ribonucleótido no cerrado (por ejemplo, un monómero de nucleótido acíclico , como se describe en WO 2008/147824) , un fosforamidato o un nucleósido que comprende una base no natural , o cualquier combinación de los mismos. Alternativamente, u na molécula de ARN puede com prender por lo menos dos ribonucleósidos modificados, o por lo menos 3, por lo menos 4 , por lo menos 5, por lo menos 6, por lo menos 7, por lo menos 8, por lo menos 9, por lo menos 1 0, por lo menos 1 5, por lo menos 20 o más, y hasta la longitud total de la molécula de ARNdc. No es necesario que las modificaciones sean iguales para cada ribonucleósido de tal pluralidad de ribonucleósidos modificados en una molécula de ARN . En una modalidad , los ARN modificados contemplados para usarse en los métodos y composiciones descritas en la presente son ácidos peptidonucleicos (PNA), que tienen la capacidad de formar la estructura dúplex requerida y que permiten o median la degradación específica de un ARN objetivo a través de una ruta de RISC.

Ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden usar para generar el ácido nucleico de antisentido incluyen 5'-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4- acetilcitosina, 5-(carboxihidroxilmetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, di idrouracilo, beta-D-galatosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico de ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina.

En un aspecto, un ribonucleósido modificado incluye un desoxirribonucleósido. En tal caso, un agente de i-ARN puede comprender uno o más desoxinucleótidos que incluyen, por ejemplo, uno o más tramos salientes de desoxinucleósido, o uno o más desoxinucleósidos dentro de la porción de doble cadena de un ARNdc. Una porción del agente de i-ARN puede ser ADN de doble cadena, mientras que la otra porción es ARN de doble cadena que forma una quimera ADN-ARN (véase, por ejemplo, Yamato et al. 2011, Cáncer Gene Ther. 18:587-597). Sin embargo, es obvio que bajo ninguna circunstancia es una molécula de ADN de doble cadena abarcada por el término "ARNi".

Se pueden hacer otras modificaciones y/u otros cambios al agente de i-ARN . La molécula de ácido nucleico de antisentido también puede com prender un 2'-o-metilribonucleótido (Inoue et al. 1987, Nucleic Acids Res. 1 5:61 31 -6148) o un análogo ARN-ADN quimérico (I noue et al. 1987, FEBS Lett. 215: 327-330) .

En otra modalidad , el agente de i-ARN tiene un corte en una sola cadena (por ejemplo, una ruptura o un enlace faltante en el esqueleto) . En varias modalidades, un corte de una sola cadena puede estar en la cadena de sentido o antisentido, o en ambas.

Este corte puede ser, por ejem plo, en la cadena de sentido, produciendo ARN interferente pequeño internamente segmentado, o ARNipis, que puede tener menos efectos fuera de blanco que el agente de i-ARN correspondiente sin corte; véase, por ejemplo, WO 2007/107162, de Wengels y Kjems.

El ácido nucleico de antisentido o agente de i-ARN tam bién puede tener un esqueleto alternativo, tal como ácidos nucleicos cerrados (LNA) , morfolinos, ácidos nucleicos peptídicos (PNA), ácido treosa-nucleico (TNA) , o ácido glicol-nucleico (G NA) , o FANA y/o puede estar marcado (por ejemplo, radiomarcado o etiquetado de otra manera) . El FANA se describe en Dowler et al. , 2006, Nucí. Acids. Res. 34: 1 669-1 675.

U na o las dos cadenas pueden comprender un esqueleto alternativo.

Tam bién se pueden introducir d iscordancias entre la cadena guía y de pasajero, aunque algunas posiciones pueden ser más adecuadas que otras (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de E E. UU . No. 2009/0209626, de Khvorova). La cadena de pasajero también se puede acortar, a una longitud corta como 1 5 o 16 nt, mientras que la cadena guía permanece de 1 9 nt o más (véase, por ejemplo, Sun et al. 2008, Nature Biotech. 26: 1 379- 1 382 ; y Chu y Rana 2008, RNA 14: 1714-1719) . Esto puede aumentar la incorporación de la cadena guía en el com plejo de silenciamiento inducido por ARN (R I SC) , y dism inuir la incorporación de la cadena de pasajero, reduciendo así los efectos fuera de objetivo. En algunos casos la cadena de pasajero puede ser más susceptible de modificación (por ejemplo, corte de una sola cadena, modificaciones de nucleótido y acortamiento) que la cadena gu ía. Estas y m uchas otras modificaciones se pueden hacer una vez que se identifica una cadena guía funcional.

Los ARNic o agentes de i-ARN modificados se pueden producir usando cualquier secuencia provista en la presente con cualquiera una o más de estas modificaciones (modificaciones 2' , discordancias, cortes, híbrido ARN-ADN , LNA, PNA, GNA, TNA o FANA, etc.) , siempre que las modificaciones no sean m utuamente exclusivas y produzcan un agente de i-ARN funcional (por ejem plo, un agente que media la actividad de interferencia de ARN contra el H SF 1 objetivo) .

El reemplazo de los segmentos de tramo saliente de los nucleótidos 3'-term inales de un dúplex de ARNic henicosámero (21 elementos) que tiene dos tramos salientes de nucleótidos 3' , con desoxirribonucleótidos, no tiene un efecto adverso sobre la actividad de i-ARN . El reemplazo de hasta cuatro nucleótidos en cada extremo del ARNic con desoxirri bonucleótidos ha sido bien tolerado, m ientras que la sustitución completa con desoxirriboncleótidos resulta en falta de actividad de i-ARN. La publicación internacional de PCT No. WO 00/44914, y Beach et al., publicación internacional de PCT No. WO 01/68836, sugieren preliminarmente que el ARNic puede incluir modificaciones en el esqueleto de fosfato-azúcar o el nucleósido para incluir por lo menos un heteroátomo de nitrógeno o azufre. Kreutzer et al., solicitud de patente canadiense No. 2,359,180, también describen ciertas modificaciones químicas para usarse en construcciones de ARNdc para contrarrestar la activación de la cinasa de proteína dependiente de ARN de doble cadena, PKR, específicamente 2'-amino o 2'-0-metil nucleótidos, y nucleótidos que contienen un puente de 2'-0 o 4'-C-metileno. Tramos sobresalientes adicionales de nucleótidos 3'-terminales incluyen dT (desoxitimidina), 2'-0,4'-C-etilen-timidina (eT), y 2-hidroxietil-fosfato (hp).

Parrish et al. (2000, Molecular Cell 6:1077-1087) probaron algunas modificaciones químicas que hacen blanco en el gen unc-22 de C. elegans usando transcritos de ARNic grandes (> 25 nt). Los autores describen la introducción de residuos de tiofosfato en estos transcritos de ARNic incorporando análogos de nucleótido de tiofosfato con ARN polimerasa T7 y T3, y observaron que los ARN con dos bases modificadas de fosforotioato también tienen disminuciones sustanciales en la eficiencia de i-ARN. Además, Parris et al. reportaron que la modificación de fosforotioato de más de dos residuos desestabilizó mucho los ARN in vitro, de tal manera que no se pudieron analizar las actividades de interferencia; ib. p. 1081. Los autores también probaron algunas modificaciones en la posición 2' del azúcar de nucleótido en los transcritos de ARNic largos, y encontraron que la sustitución de ribonucleótidos con desoxinucleótidos prod ujo una dism inución sustancial de la actividad de interferencia, especialmente en el caso de sustituciones de uridina a tim idina y/o citidina a desoxicitidina, ib. Además, los autores probaron algunas modificaciones de base que i ncluyen la sustitución , en las cadenas de sentido y antisentido del ARNic, de uracilo por 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5-yodouracilo y 3-(aminoalil)uracilo, y g uanosina por inosina. Aunque la sustitución de 4-tiouracilo y 5-bromouracilo pareció tolerarse, Parrish reportó que la inosina produjo una disminución sustancial de la actividad de interferencia cuando se incorpora en cualquier cadena. Parrish también reportó que la incorporación de 5-yodouracilo y 3-(ami noalil)uracilo en la cadena de antisentido también resultó en una d isminución sustancial de la actividad de i-ARN .

Los expertos en la materia apreciarán que es posible sintetizar y modificar el ARNic a voluntad , usando cualquier método convencional conocido (véase Henschel et al. 2004, "DEQOR: a web-based tool for the design and quality control of siR NAs", Nucleic Acids Research 32 (edición de servidor web): W1 1 3-W120). Además, será evidente para los expertos en la materia que hay una variedad de secuencias reguladoras (por ejem plo, promotores constitutivos o inducibles, promotores específicos de tejido o fragmentos funcionales de los mismos, etc.) que son útiles para el oligonucleótido de antisentido, ARN ic, o construcción/vector de expresión de ARNhp.

Hay varios ejemplos que describen modificaciones de azúcar, base, fosfato y esqueleto que se pueden introducir en las moléculas de ácido nucleico con un incremento significativo de su estabilidad a la nucleasa y eficacia. Por ejemplo, los oligonucleótidos se modifican para incrementar la estabilidad y/o incrementar la actividad biológica, por modificación con grupos resistentes a nucleasa, por ejemplo modificaciones de base de nucleótido 2'-amino, 2'-C-alilo, 2'-fluoro, 2'-O-metilo, 2'-0-alilo, 2'-H (para una revisión véase Usman y Cedergren, 1992, TIBS. 17:34; Usman ef al. 1994, Nucleic Acids Symp. Ser. 31:163; Burgin et al. 1996, Biochemistry 35:14090). Las modificaciones de azúcar de los ácidos nucleicos se han descrito extensamente en la técnica.

Se han descrito modificaciones y conjugaciones adicionales de agentes de i-ARN. Soutschek ef al. 2004, Nature 432:173-178 presentaron la conjugación de colesterol con el extremo 3' de la cadena de sentido de una molécula de ARNic por medio de un enlazador de pirrolidina, generando así un conjugado covalente e irreversible. También se pueden hacer modificaciones químicas de ARNic (que incluyen conjugación con otras moléculas) para mejorar el tiempo de retención y la eficiencia farmacocinética in vivo.

En varias modalidades, el agente de i-ARN para HSF1 comprende por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido 5'-uridina-guan¡na-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido 5'-citidina- adenina-3' (5'-ca-3') , en donde la 5'-cit¡dina es un nucleótido 2'-modificado; o por lo menos un dinucleótido 5'-urid ¡na-uridina-3' (5'-uu-3') , en donde la 5'-urldina es un nucleótido 2'-modificado.

En varias modalidades, el agente de i-ARN comprende una 2'-modificación seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi , 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE) , 2'-0-am inopropilo (2'-0-AP) , 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE) , 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-Q-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetam ido (2'-0-N MA) .

En otra modalidad , el ARNi com prende un hueco o base faltante.

Por ejemplo, puede estar presente el esqueleto de fosfato-azúcar pero la base puede estar ausente.

En otra modalidad , el agente de i-AR N tiene un corte de una sola cadena (por ejemplo, una ruptura o enlace faltante en el esqueleto) . Este corte puede ser, por ejem plo, en la cadena de sentido, produciendo un ARN interferente peq ueño internamente segmentado, o AR Nipis, que puede tener menos efectos fuera de blanco q ue el agente de i-ARN correspondiente si n un corte.

El ácido nucleico de antisentido o agente de i-ARN tam bién puede tener un esqueleto alternativo (o com prender princi palmente AR N con un número pequeño de sustituciones de nucleótido individ uales) , tal como: ácidos nucleicos cerrados (LNA) , morfolinos, ácidos nucleicos peptídicos (PNA), ácido treosa-nucleico (TNA), boranofosfato-ARN, ácido 2'-desoxi-2'-fluoro-p-D-arabinonucleico (FANA) , y/o ácido glicol-nucleico (G NA) , y/o puede estar marcado (por ejem plo, rad iomarcado o etiquetado de otra manera). Una o las dos cadenas pueden comprender un esqueleto alternativo que tiene un número pequeño de sustituciones (p. ej . , de 1 a 1 0) que son LNA, PNA, TNA, boranofosfato-ARN , FANA y/o G NA, etc.

En otra modalidad , la molécula de ácido nucleico de antisentido utilizada por los métodos de la presente revelación pueden incluir una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico a-anomérico forma híbridos específicos de doble cadena con ARN complementario que, al contrario de las unidades ß usuales, las cadenas corren paralelas una a otra: Gaultier ef al. , 1987, Nucleic Acids. Res. 15:6625-6641 . La molécula de ácido nucleico de antisentido también puede comprender un 2'-metilribonucleótido (I noue et al. , 1987, Nucleic Acids Res. 1 5:6131 -6148) o un análogo de ARN-ADN quimérico (I noue ef al. , 1987, FEBS Lett. 21 5:327-330).

Alternativamente, la expresión génica puede ser inhibida dirigiendo secuencias de nucleótidos com plementarias a la región reguladora de H S F 1 (p. ej . , el promotor y/o incrementadores) para formar estructuras de triple hélice que im piden la transcripción del gen H S F 1 ; véase en general Helene, 1991 , Anticancer Drug Des. 6(6):569-84; Helene et al. , 1992, Ann. N. Y. Acad. Sci. 660: 27-36; y Maher, 1992, Bioassays 14( 1 2): 807-1 5.

Alternativamente, el ácido nucleico de antisentido se puede producir biológicamente usando un vector de expresión en el que un ácido nucleico ha sido subclonado en una orientación de antisentido (es decir, el ARN transcrito desde el ácido nucleico insertado estará en una orientación de antisentido al ácido nucleico objetivo de interés).

Las moléculas de ácido nucleico de antisentido de la presente revelación típicamente se adm inistran a un sujeto o se generan in situ de tal manera que se hibriden con el ARNm cel ular y/o el ADN genómico que codifica HSF 1 , e inhiben la expresión inhibiendo la transcripción y/o traducción. U n ejemplo de una vía de administración de moléculas de ácido nucleico de antisentido incluye la inyección directa en un sitio del tejido. Alternativamente, las moléculas de ácido nucleico de antisentido se pueden modificar para hacer blanco en células seleccionadas y después se administran sistémicamente. Por ejem plo, para administración sistémica, las moléculas de antisentido se pueden modificar de tal manera que se unan específicamente a receptores o antígenos expresados sobre la superficie de una célula seleccionada, por ejem plo enlazando las moléculas de ácido nucleico de antisentido con péptidos de anticuerpos q ue se unen a receptores o antígenos de superficie celular. Las moléculas de ácido nucleico de antisentido tam bién se pueden sumi nistrar a las células usando vectores muy conocidos y descritos, por ejem plo, en U S200701 1 1230, cuyo contenido com pleto se incorpora en la presente. Para lograr concentraciones intracelulares suficientes de las moléculas de antisentido, se pueden usar construcciones de vector en las que la molécula de ácido nucleico de antisentido se pone bajo el control de un promotor pol I I o pol I I I fuerte.

I nterferencia de ARN La interferencia de ARN (i-ÁRN) es una técnica de silenciam iento d irigido de gen postranscripción que utiliza ARN de doble cadena (ARNdc) para degradar ARN mensajero (ARNm) que contiene la misma secuencia que el ARNdc. El proceso de i-ARN ocurre cuando la ribonucleasa I I I (Dicer) escinde el ARNdc más largo en fragmentos más cortos denominados ARNic. Los ARNic (ARN interferentes cortos) producidos de esta manera, típicamente, tienen una long itud de aproximadamente 21 a 23 nucleótidos y com prenden dúplex de aproximadamente 19 pares de bases (aunque los AR Nic artificiales efectivos pueden ser significativamente más largos o más cortos). Los segmentos de ARN más pequeños median entonces la degradación del ARNm objetivo. La Dicer también ha sido implicada en el corte de ARN pequeños temporales (ARNpt) de 21 y 22 nucleótidos a partir de ARN precursor de estructura conservada, que está im plicado en el control de traducción: H utvagner et al. 2001 , Science, 293, 834. La respuesta de i-ARN tam bién presenta u n complejo de endonucleasa, referido com únmente como el complejo de silenciamiento inducido por ARN (R I SC) , que media la escisión de ARN m de una sola cadena com plementario a la cadena de antisentido del ARNic. La escisión del ARN objetivo ocurre a la mitad de la región complementaria a la cadena de antisentido del dúplex de ARNic.

En un aspecto, un agente de interferencia de AR N incluye un ARN de una sola cadena q ue interacciona con una secuencia de ARN objetivo para dirigir la escisión del ARN objetivo. Si n desear limitarse por teoría, la presente revelación contempla que el ARN largo de doble cadena introducido en plantas y células de vertebrado es descom puesto en ARN ic por una endonucleasa de tipo I I I conocida como Dicer (Sharp et al. , Genes Dev. 2001 , 15:485). La Dicer, una enzima de tipo ribonucleasa I I I , procesa el ARNdc en ARN interferentes cortos de 19-23 pares de bases con dos tramos salientes de bases 3' característicos (Bernstein, et al. (2001 ) , Nature 409:363) (aunque los agentes de i-ARN artificiales pueden ser más cortos y/o de extremos rasurados). Los ARNic se incorporan entonces en un complejo de silenciam iento i nducido por ARN (RI SC), en donde una o más helicasas desenrollan el dúplex de ARNic, permitiendo que una de las cadenas de ARNic ahora no apareada actúe como una cadena "guía" para guiar el reconocimiento del objetivo (Nykanen, et al. (2001 ) , Cell 107: 309) . Tras la unión de la cadena guía de antisentido al ARNm objetivo apropiado, una o más endonucleasas del R I SC escinde el objetivo para inducir silenciam iento (Elbashir, et al. (2001 ), Genes Dev. 1 5: 188) . De esta manera, en un aspecto, la presente revelación se refiere a un ARN de una sola cadena que promueve la formación de un complejo RI SC para efectuar el silenciamiento del gen objetivo.

La interferencia de ARN también se ha estudiado en una variedad de sistemas. Un trabajo en Usados embriónicos de Drosophila (Elbashir et al. 2001 , EMBO J. 20:6877, y Tuschl et al. , publicación internacional de PCT No. WO 01 /75164) ha revelado algunos requerimientos de la longitud, estructura, composición química y secuencia de ARNic que son esenciales para mediar una actividad eficiente de i-ARN en una variedad de sistemas que incluyen especialmente los mam íferos. Estos estudios han mostrado que los dúplex de ARNic de 21 nucleótidos son particularmente activos cuando contienen tramos salientes de dinucleótido 3'-terminales, aunque otros estudios han mostrado que los ARN ic de extremos rasurados también pueden ser eficaces.

De esta manera, las moléculas de ARNdc (agentes de i-AR N) descritas en la presente son útiles en la interferencia de ARN de HS F1 .

La presente revelación también abarca agentes de i-ARN que com prenden cualquier secuencia revelada en la presente, por ejemplo como parte de una secuencia más larga. Por ejem plo, la revelación abarca agentes de i-ARN más largos que com prenden dos cadenas, en donde la secuencia de una o las dos cadenas com prende la secuencia de una cadena provista en la presente. Varios estudios han mostrado que las cadenas más largas pueden ser efectivas en la interferencia de ARN , aunque tienen la mitad de una docena de nt o p. b. más que un agente de i-ARN de 19 nt, o incluso hasta aproximadamente 49, aproximadamente 200, aproximadamente 500, o incluso aproximadamente 700 p. b. de longitud , o más grandes; véase Elbashir eí al. 2001 , EMBO J. 23:6877-6888; WO 00/44914; WO 01 /36646 y WO 00/63364. Muy im portantemente para uso terapéutico, sin embargo, es menos probable que los dúplex de ARNic de menos de unos 50 p. b. activen la respuesta de interferón en células de mam ífero; véase, por ejemplo, Tuschl et al. , WO 01 /752164.

Agentes de i-ARN para HSF 1 Los agentes de i-ARN que son particularmente útiles para esta revelación incluyen los que se unen específicamente a una región del ARNm de HSF 1 , y tienen una o más de las siguientes cualidades: unión en el segmento codificante de HSF1 ; unión en o cerca de la unión de la región 5' no traducida y el inicio del segmento codificante; unión en o cerca del sitio de iniciación de traducción del ARNm; unión o cerca de los enlaces de exones e intrones; poca o ninguna unión con los ARNm de otros genes (poco o nada de "efectos fuera de blanco"); unión al ARNm de HSF 1 en o cerca de una región o regiones que no son de doble cadena o una región de tallo, por ejemplo en una porción de lazo o de una sola cadena; provocación de poco o nada de inmunogenicidad; unión en un segmento de la secuencia de ARNm de HSF1 que está conservado entre varias especies de animal (que incluye humano, ratón, rata, mono cynomolgus, etc.), ya que la presencia de una secuencia conservada facilita el análisis usando varios animales de laboratorio; unión de una o más regiones de doble cadena del ARNm; unión a una región rica en AT (por ejemplo, enriquecida por lo menos aproximadamente 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60 % en AT); y que carece de secuencias particulares conocidas o sospechosas de disminuir la actividad de ARNic, por ejemplo la presencia de una secuencia GG en el extremo 5' , que puede disminuir la separación de la porción de doble cadena del ARNic.

Los agentes de i-ARN se pueden diseñar como agentes de i-ARN de HSF 1 que se unen a, y ayudan a la degradación de, ARNm de HSF1 . Los agentes de ARNi anti-HSF 1 se pueden diseñar para unirse al segmento codificante o segmento no codificante (por ejemplo, las regiones 5' o 3' no traducidas, o UTR). Preferiblemente, el agente de i- ARN se une al segmento codificante del ARNm. Los agentes de i-ARN pueden tener regiones de doble cadena, por ejemplo de aproximadamente 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 p.b. Preferiblemente, el agente de i-ARN comprende aproximadamente 19, 20 o 21 p.b. Los agentes de i-ARN pueden ser más largos (por ejemplo, hasta 49 p.b.), incorporados en una construcción adecuada para acortamiento por el complejo Dicer. El ARNi también se puede incorporar en una construcción más grande para expresión antes del acortamiento y procesamiento ulteriores.

Agentes de i-ARN que reducen el nivel, expresión y/o actividad de HSF1 Los agentes de i-ARN para hacer blanco en HSF1 incluyen los que se unen a una secuencia de HSF1 provista en la presente y que funcionan para reducir HSF1 por medio de un mecanismo de i-ARN. En las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 se proveen ejemplos de ARNic para HSF1.

Los agentes de i-ARN de la presente revelación silencian, inhiben la expresión, subregulan la expresión, y/o suprimen la expresión del gen HSF1, de tal manera que se obtiene una actividad, expresión y/o nivel aproximadamente normal de HSF1.

Además, en varias modalidades, dependiendo de la condición patológica y el contexto biológico, es aceptable usar los agentes de i-ARN de la presente invención para establecer un grado de expresión, actividad y/o nivel de HSF1 por debajo del grado normal, o arriba del grado normal.

Características de un agente de i-ARN: Cadena de sentido y cadena de antisentido En varias modalidades, los agentes de i-ARN comprenden una primera cadena y una segunda cadena, por ejemplo una cadena de sentido y una cadena de antisentido, y opcionalmente uno o los dos extremos del dúplex que contienen nucleótidos no apareados referidos aquí como tramos salientes, y opcionalmente tapas de extremo 3' y/o 5'.

El término "cadena de antisentido" se refiere a la cadena de un agente de i-ARN que incluye una región que es sustancialmente complementaria a una secuencia objetivo. Como se usa aquí, el término "región de complementariedad" se refiere a la región de la cadena de antisentido que es sustancialmente complementaria a una secuencia, por ejemplo una secuencia objetivo, como se define en la presente. En donde la región de complementariedad no es totalmente complementaria a la secuencia objetivo, las discordancias pueden ser en las regiones internas o terminales de la molécula. Generalmente, las discordancias más toleradas son en las regiones terminales, por ejemplo a una distancia de 5, 4, 3 o 2 nucleótidos del extremo 5' y/o 3'.

El término "cadena de sentido", como se usa aquí, se refiere a la cadena de un agente de i-ARN que incluye una región que es sustancialmente complementaria a una región de la cadena de antisentido como se define ese término en la presente.

La secuencia de un gen puede variar de un individuo a otro, especialmente en posiciones de tambaleo dentro del segmento codificante, o en la región no traducida; los individuos también pueden diferir uno de otro en la secuencia codificante, dando como resultado diferencias adicionales en el ARNm . De esta manera , la secuencia de las cadenas de sentido y antisentido del agente de i-ARN se puede diseñar para corresponder con la de un paciente individual , si fuera necesario. Los agentes de i-ARN también se pueden modificar en su secuencia para reducir la inm unogenicidad , la unión a ARNm no deseados (por ejem plo, "efectos fuera de blanco") o para aumentar la estabilidad en la sangre. Estas variantes de secuencia son independientes de la modificación qu ímica de las bases o tapas 5' o 3' u otras tapas de extremo de los agentes de i-ARN .

Tramos salientes, extremos rasurados v tapas Los agentes de i-ARN también pueden tener 0, 1 o 2 tramos salientes; en el caso de 0 tramos salientes, son de extremos rasurados. U n agente de i-ARN puede tener 0, 1 o 2 extremos rasurados. En un "agente de i-ARN de extremos rasurados" , las dos cadenas terminan en un par de bases; de esta manera , una molécula de extremo rasurado carece de tramos salientes de nucleótidos 3' o 5' de una sola cadena.

Los térm inos "rasurado" o "extremo rasurado" , como se usan aquí con respecto a un ARNdc, significan que no hay nucleótidos o análogos de nucleótido no apareados en un extremo term inal dado de un ARNdc, es decir, no hay tramo saliente de nucleótido. U no o los dos extremos de un ARNdc pueden estar rasurados. Cuando los dos extremos de un AR Ndc están rasurados, se dice que el AR Ndc es de extremos rasurados. Para ser claros, un ARNdc de "extremos rasurados" es un AR Ndc que está rasurado en los dos extremos, es decir, no hay tramo saliente de nucleótido en ningún extremo de la molécula. Muy frecuentemente tal molécula será de doble cadena sobre toda su longitud .

Como se usa en este documento, el término "tramo saliente" o "tramo saliente de nucleótido" se refiere a por lo menos un nucleótido no apareado que sobresale del extremo de por lo menos una de las dos cadenas de la estructura de dúplex de un agente de i-ARN . Por ejemplo, cuando un extremo 3' de una cadena de un ARNdc se extiende más allá del extremo 5' de la otra cadena, o viceversa , los nucleótidos no apareados forman el tramo saliente. Un AR Ndc puede com prender un tramo saliente de por lo menos un nucleótido; alternativamente el tramo saliente puede comprender por lo menos dos nucleótidos, por lo menos tres nucleótidos, por lo menos cuatro nucleótidos, por lo menos cinco nucleótidos, o más. Un tramo saliente puede comprender o consistir en un análogo de nucleótido/nucleósido, q ue incluye un desoxinucleótido/nucleósido. Los tramos salientes pueden estar en la cadena de sentido, la cadena de antisentido, o cualquier com binación de las mismas. Además, el o los nucleótidos de un tramo saliente pueden estar presentes en el extremo 5' , el extremo 3' , o ambos extremos de la cadena de antisentido o de sentido de un ARNdc.

Un tramo saliente ejemplar es un dinucleótido 3'-terminal tal como ditimidina (TT) , dTdT, sdTsdT, U U , etc. Los tramos salientes de dinucleótido 3'-terminales pueden ser eficaces para aumentar la resistencia a nucleasa , aunque pueden no contribuir al reconocim iento del objetivo (Elbashir ef al. 2001 , Nature 41 :494-498) . Esto es consistente con los reportes de que los tramos salientes pueden ser suprimidos en m uchos casos, y pueden ser reemplazados con una tapa de extremo 3' que aumenta la resistencia a nucleasa: WO 2005/021749 y WO 2007/1 28477. Idealmente, una tapa de extremo 3' adecuada realiza por lo menos dos funciones: (1 ) aumentar la estabilidad , por ejemplo contra nucleasas, p. ej. , en el suero sanguíneo o fluido intestinal; y (2) perm itir la actividad de interferencia de ARN . También fue tolerada la sustitución de los nucleótidos 3'-terminales del tramo saliente de ARNic con 2'-desoxi-nucleótidos (2'-H) . Además, usualmente se requiere un 5'-fosfato en la cadena complementaria al objetivo de un dúplex de ARNic para la actividad del ARNic.

Por lo tanto, opcionalmente, el agente de i-ARN puede comprender una tapa. El térm ino "tapa" y similares incluye una porción química unida al extremo de un dúplex de nucleótidos de doble cadena, pero se usa aquí para exclui r una porción química que es un nucleótido o nucleósido. Una "tapa 3"' está unida en el extremo 3' de un nucleótido u oligonucleótido. U na "tapa 5"' está unida en el extremo 5' de un nucleótido u oligonucleótido. En una modalidad , las tapas de extremo 3' son como se revela, por ejem plo, en WO 2005/021 749 y WO 2007/1 28477. Una tapa de extremo 3' y/o 5' se puede usar además de un tramo saliente o como un reemplazo del tramo saliente (p. ej. , en un extremo rasurado de un agente de i-ARN) . En una modalidad , un extremo rasurado de un dúplex de i-ARN se modifica químicamente con la adición de una tapa 3', p. ej., como se describe en WO 2005/021749 y WO 2007/128477. En estas modalidades, las tapas 3' no son nucleotídicas y por lo tanto no constituyen un tramo saliente.

De esta manera, la presente revelación contempla un agente de i- ARN específico para HSF1 que comprende una cadena de antisentido (que puede ser contigua o estar unida por medio de un enlazador o lazo) en un agente de i-ARN. En una modalidad más específica, el agente de i-ARN comprende una cadena de antisentido y una cadena de sentido que comprenden juntas una región de doble cadena o complementaria. En una modalidad, opcionalmente también puede comprender uno o dos tramos salientes y/o una o dos tapas.

Secuencias del objetivo y secuencias complementarias Los agentes de i-ARN de la presente revelación hacen blanco en el ARNm que codifica el gen HSF1 (p. ej., se unen específicamente a dicho ARNm, se aparean con dicho ARNm, etc.). El uso del agente de i-ARN específico para HSF1 resulta en una disminución de la actividad, nivel y/o expresión de HSF1, p. ej., resulta en el "knockdown" o "knockout" del gen objetivo o secuencia objetivo. Particularmente, en una modalidad, en el caso de un estado patológico caracterizado por sobreexpresión o hiperactividad de HSF1, la administración de un agente de i-ARN para HSF1 anula (knockdown) el gen HSF1 lo suficiente para restaurar la actividad normal de HSF1 y/o la reabsorción normal de Na+.

Como se usa en este documento, "secuencia objetivo" o "gen objetivo" se refiere a una porción contigua de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm formada durante la transcripción de un gen, por ejemplo un gen HSF1, que incluye ARNm que es un producto del procesamiento de ARN de un producto de transcripción primario. La porción objetivo de la secuencia será por lo menos suficientemente grande para servir como un sustrato para la escisión dirigida por ARNi en o cerca de esa porción. Por ejemplo, la secuencia objetivo generalmente tendrá una longitud de 9-36 nucleótidos ("nt"), p. ej., una longitud de 15-30 nt, incluso todas las subescalas entre estos. Como ejemplos no limitativos, la secuencia objetivo puede ser de 15-30 nt, 15-26 nt, 15-23 nt, 15-22 nt, 15-21 nt, 15-20 nt, 15-19 nt, 15-18 nt, 15-17 nt, 18-30 nt, 18-26 nt, 18-23 nt, 18-22 nt, 18-21 nt, 18-20 nt, 19-30 nt, 19-26 nt, 19-23 nt, 19-22 nt, 19-21 nt, 19-20 nt, 19 nt, 20-30 nt, 20-26 nt, 20-25 nt, 20-24 nt, 20-23 nt, 20-22 nt, 20-21 nt, 20 nt, 21-30 nt, 21-26 nt, 21-25 nt, 21-24 nt, 21-23 nt, o 21-22 nt, 21 nt, 22 nt, o 23 nt. Las cadenas de sentido y antisentido del ARNi comprenden una secuencia complementaria a la del ácido nucleico objetivo, HSF1. Al considerar la "secuencia" de un objetivo, una cadena o un agente de i-ARN, ni las tapas de extremo ni las modificaciones del agente de i-ARN que se describen en la presente se consideran como parte de la secuencia.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique de otra manera, el término "complementario" se refiere a la capacidad de un oligonucleótido o polinucleótido que comprende una primera secuencia de nucleótidos para hibridarse y formar una estructura de dúplex bajo ciertas condiciones con un oligonucleótido o polinucleótido que comprende una segunda secuencia de nucleótidos. Estas condiciones pueden ser, por ejemplo, severas, p. ej. , NaCI 400 mM , PI PES 40 mM , pH 6.4, EDTA 1 mM , 50°C o 70°C durante 12-16 horas, seguido por lavado. Se pueden aplicar otras condiciones, tales como las condiciones fisiológicamente relevantes que se pueden encontrar dentro de un organismo. El experto en la materia será capaz de determinar el grupo de condiciones más apropiadas para una prueba de complementariedad de dos secuencias de acuerdo con la aplicación final de los nucleótidos hibridados.

Las secuencias "complementarias", como se usa aquí, también pueden incluir, o estar formadas completamente de, pares de bases no Watson-Crick y/o pares de bases formadas de nucleótidos no naturales y modificados, siempre que se cumplan los requerimientos anteriores con respecto a su capacidad para hibridarse. Estos pares de bases no Watson-Crick incluyen, sin limitación, apareamiento de bases de Wobble G : U o Hoogstein.

Los términos "complementario", "totalmente complementario" y "sustancialmente complementario", se pueden usar aquí también con respecto a la concordancia de bases entre la cadena de sentido y la cadena de antisentido de un ARNdc, o entre la cadena de antisentido de un agente de i-ARN y una secuencia objetivo, como se entenderá del contexto de su uso.

Como se usa en este documento, un polinucleótido que es "sustancialmente complementario por lo menos a una parte de" un ARN mensajero (ARNm) se refiere a un polinucleótido que es sustancialmente com plementario a una porción contigua del ARNm de interés (p. ej . , un ARNm que codifica HSF1 ). Por ejemplo, un polinucleótido es complementario por lo menos a una parte de un ARNm de H SF 1 si la secuencia es sustancialmente complementaria a una porción no interrum pida de un ARNm que codifica HSF 1 .

Las secuencias complementarias dentro de un agente de i-ARN , p. ej . , dentro de un ARNdc como se describe aquí , incluyen oligonucleótidos o polinucleótidos de bases apareadas que com prenden una primera secuencia de nucleótidos para un oligonucleótido o polinucleótido que comprende una segunda secuencia de nucleótidos sobre toda la longitud de una o las dos secuencias de nucleótidos. Tales secuencias pueden ser referidas como "totalmente com plementarias" una con respecto a la otra. Sin embargo, cuando en la presente una primera secuencia es referida como "sustancialmente com plementaria" con respecto a una segunda secuencia, las dos secuencias pueden ser totalmente complementarias, o pueden formar uno o más pares de bases discordantes, pero generalmente no más de 5, 4, 3 o 2 pares de bases discordantes, después de hibridación , para un dúplex de hasta 30 pares de bases, reteniendo al mismo tiempo la capacidad para hibridarse bajo las condiciones más relevantes para su aplicación final , p. ej . , la inhibición de la expresión génica a través de una ruta R I SC . Sin embargo, cuando se diseñan dos oligonucleótidos para formar, después de hibridación, uno o más tramos salientes de una sola cadena, estos tramos salientes no deben considerarse como discordancias con respecto a la determinación de la complementariedad.

Por ejemplo, un dúplex que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, en donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de 21 nucleótidos que es totalmente complementaria al oligonucleótido más corto, puede ser referido todavía como "totalmente complementario" para los propósitos descritos en la presente. El término "tramo saliente" describe un nucleótido no apareado en el extremo 3' o 5' de un dúplex de nucleótidos de doble cadena, como se describe arriba. En una modalidad, el tramo saliente es de 0 a 4 nt de longitud y está en el extremo 3'.

De esta manera, el agente de i-ARN de la presente revelación es complementario, o sustancialmente complementario, a una secuencia objetivo en el HSF1 blanco, y es de doble cadena, comprendiendo una cadena de sentido y una de antisentido (que pueden ser contiguas, enlazadas por un lazo, o unidas de otra manera), en donde la región de doble cadena puede ser de 9 a 36 p.b. de longitud (en particular, por ejemplo, 19-22 p.b. o 19-23 p.b. de longitud), y además opcionalmente puede comprender un tramo saliente 3' o 5', y además el agente de i-ARN puede comprender una tapa 3'. El agente de i-ARN media la interferencia de ARN subregulando o inhibiendo el nivel, expresión y/o actividad de HSF1, y/o estableciendo o restableciendo un nivel de HSF1 y/o actividad de HSF1, u otra función biológica relacionada con HSF1, aproximadamente normal.

Tipos de agentes de i-ARN v modificación de los mismos El uso de agentes de i-ARN o composiciones que comprenden un ácido nucleico de antisentido para submodular negativamente la expresión de una proteína particular en una célula es muy conocido. Un agente de i-ARN comprende una secuencia complementaria a la cadena codificante de otro ácido nucleico (p. ej. , un ARNm), y es capaz de unirse por puente de hidrógeno a la misma. De esta manera, en varias modalidades, los agentes de i-ARN de la presente revelación abarcan cualquier agente de i-ARN que hace blanco (por ejemplo, es complementario a, capaz de unirse por puente de hidrógeno a, etc.) cualquier secuencia presentada, p. ej. , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7.

Las secuencias de antisentido complementarias a un ARNm pueden ser complementarias a la región codificante, la región 5' o 3' no traducida del ARNm, y/o una región que hace puente entre las regiones codificante y no traducida, y/o porciones de las mismas. Además, un agente de i-ARN o una porción del mismo puede ser complementario a una región reguladora del gen que codifica el ARNm; por ejemplo una secuencia de inicio de transcripción o traducción o elemento regulador. Particularmente, un agente de i-ARN o una porción del mismo puede ser complementario a una región que precede o que abarca el codón de iniciación en la cadena codificante o en la región 3' no traducida de un ARNm.

Las moléculas del agente de i-ARN se pueden diseñar de acuerdo con las reglas de apareamiento de bases de Watson y Crick. El agente de i-ARN puede ser complementario a la región codificante com pleta del ARNm de H SF 1 , pero más particularmente es un oligonucleótido que es de antisentido sólo a una porción de la reg ión codificante o no codificante del ARNm de HSF 1 . Por ejem plo, el oligonucleótido de antisentido puede ser complementario a la región q ue rodea el sitio de inicio de traducción de ARNm de HSF 1 . U n oligonucleótido de antisentido puede ser por ejemplo de aproximadamente 5, 1 0, 15, 1 9, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 nucleótidos de long itud .

El agente de i-ARN puede tener modificaciones internamente en uno o los dos extremos. Las modificaciones en los extremos pueden ayudar a estabilizar el agente de i-ARN , protegiéndolo de degradación por nucleasas de la sangre. Opcionalmente, los agentes de i-ARN pueden estar dirigidos a regiones del ARN m de H SF 1 que se sabe o se pronostica que están en sitios de empalme del gen , o cerca de los mismos; p. ej. , enlaces exón-intrón (como se describe por ejemplo en Saxena et al. 1998).

Opcionalmente, los agentes de i-ARN tam bién se pueden diseñar para aparearse con regiones expuestas y/o de una sola cadena conocidas o pronosticadas del ARN m (por ejemplo, lazos).

U n agente de i-ARN se puede construir usando síntesis química y reacciones de ligación enzimática usando los procedim ientos conocidos. Por ejem plo, el agente de i-ARN se puede sintetizar quím icamente usando nucleótidos naturales o nucleótidos modificados diversamente, diseñados para disminuir los efectos fuera de blanco, y/o aumentar la estabilidad biológica de las moléculas o aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos de antisentido y sentido, por ejemplo, se pueden usar derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos de acridina.

Cada uno de "G", "C", "A", "T" y "U" generalmente representa un nucleótido que contiene como base guanina, citosina, adenina, timidina y uracilo, respectivamente. Sin embargo, el término "ribonucleótido" o "nucleótido" también se puede referir a un nucleótido modificado o una porción de reemplazo suplente. El experto en la materia conoce bien que la guanina, citosina, adenina y uracilo pueden ser reemplazadas con otras porciones sin alterar sustancialmente las propiedades de apareamiento de base de un oligonucleótido que comprende un nucleótido que lleva dicha porción de reemplazo. Por ejemplo, sin limitación, un nucleótido que comprende como base inosina puede aparearse con bases de nucleótidos que contienen adenina, citosina o uracilo. Por lo tanto, los nucleótidos que contienen uracilo, guanina o adenina pueden ser reemplazados en las secuencias de nucleótidos de ARNdc presentadas en la revelación con un nucleótido que contiene, por ejemplo, inosina. En otro ejemplo, la adenina y citosina en cualquier parte del oligonucleótido pueden ser reemplazadas con guanina y uracilo, respectivamente, para formar apareamiento de bases Wobble G-U con el ARNm objetivo. Las secuencias que contienen tales porciones de reemplazo son adecuadas para las composiciones y métodos presentados en la revelación.

El experto en la materia reconocerá que el término "molécula de ARN" o "molécula de ácido ribonucleico" abarca no sólo moléculas de ARN expresadas o encontradas en la naturaleza (es decir, que ocurren naturalmente), sino también análogos y derivados de ARN que no ocurren naturalmente que comprenden uno o más análogos o derivados de ribonucleótido/ribonucleósido que se describen en la presente o conocidos en la técnica. Hablando estrictamente, un "ribonucleósido" incluye una base de nucleósido y un azúcar ribosa, y un "ribonucleótido" es un ribonucleósido con una, dos o tres porciones de fosfato. Sin embargo, los términos "ribonucleósido" y "ribonucleótido" se pueden considerar equivalentes como se usan en la presente. El ARN puede ser modificado en la estructura de la nucleobase o en la estructura del esqueleto ribosa-fosfato, p. ej., como se describe aquí más abajo. Sin embargo, las moléculas que comprenden análogos o derivados de ribonucleósido deben retener la capacidad para formar un dúplex. Como ejemplos no limitativos, una molécula de ARN también puede incluir por lo menos un ribonucleósido modificado, que incluye, sin limitación, un nucleótido 2'-0-metil-modificado, un nucleósido que comprende un grupo de 5' fosforotioato, un nucleósido terminal enlazado con un derivado de colesterilo o un grupo de bisdecilamida de ácido dodecanoico, un nucleósido cerrado, un nucleósido abásico, un nucleósido 2'-desoxi-2'-fluoro-modificado, un nucleósido 2'-amino-modificado, nucleósido 2'-alquilo-modificado, nucleósido de morfolino, un ribonucleótido no cerrado (p. ej. , un monómero de nucleótido acíclico, como se describe en WO 2008/147824), un fosforamidato o un nucleósido que comprende una base no natural, o cualquier combinación de los mismos. Alternativamente, una molécula de ARN puede comprender por lo menos dos ribonucleósidos modificados, o por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, por lo menos 6, por lo menos 7, por lo menos 8, por lo menos 9, por lo menos 10, por lo menos 15, por lo menos 20 o más, y hasta la longitud total de la molécula de ARNdc. No es necesario que las modificaciones sean iguales para cada ribonucleósido de tal pluralidad de ribonucleósidos modificados en una molécula de ARN. En una modalidad, los ARN modificados contemplados para usarse en los métodos y composiciones descritas en la presente son ácidos peptidonucleicos (PNA), que tienen la capacidad de formar la estructura dúplex requerida y que permiten o median la degradación específica de un ARN objetivo a través de una ruta de RISC.

Ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden usar para generar el agente de i-ARN incluyen 5'-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroxilmetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galatosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosína, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2- carbox¡propil)urac¡lo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina.

En una modalidad , la presente revelación abarca cualquier variante modificada de cualquier agente de i-AR N revelado en la presente. La variante mod ificada contiene la misma secuencia pero puede estar mod ificada para contener modificaciones en el fosfato, azúcar, base, nucleótido, etc. Por ejemplo, la variante modificada puede contener uno o más de los nucleótidos mod ificados listados en la presente, por ejemplo una C reemplazada por una C 2'-modificada.

En un aspecto, un ribonucieósido modificado incluye un desoxirribonucleósido. En tal caso, un agente de i-ARN puede com prender uno o más desoxinucleósidos que incluyen , por ejemplo, uno o más tramos salientes de desoxinucleósido, o uno o más desoxinucleósidos dentro de la porción de doble cadena de un ARNdc. Sin embargo, es evidente que bajo ninguna circunstancia es una molécula de ADN de doble cadena abarcada por el término "agente de i-ARN" .

El reemplazo de los segmentos de tramo saliente de los nucleótidos 3'-terminales de un dúplex de ARNic henicosámero (21 elementos) que tiene dos tramos salientes de nucleótidos 3' , con desoxirribonucleótidos, no tiene un efecto adverso sobre la actividad de i-ARN . El reemplazo de hasta cuatro nucleótidos en cada extremo del ARNic con desoxirribonucleótidos ha sido bien tolerado, mientras que la sustitución completa con desoxirriboncleótidos resulta en falta de actividad de i-ARN . La publicación internacional de PCT No. WO 00/44914, y Beach et al. , publicación internacional de PCT No. WO 01 /68836, sugieren prelim inarmente que el ARNic puede i ncluir modificaciones en el esqueleto de fosfato-azúcar o el nucleósido para incluir por lo menos un heteroátomo de nitrógeno o azufre. Kreutzer et al. , solicitud de patente canadiense No. 2,359, 1 80, también describen ciertas modificaciones qu ímicas para usarse en construcciones de ARNdc para contrarrestar la activación de la cinasa de proteína dependiente de AR N de doble cadena , PKR, específicamente 2'-amino o 2'-0-metil nucleótidos, y nucleótidos q ue contienen un puente de 2'-0 o 4'-C-metileno. Tramos salientes adicionales de nucleótidos 3'-terminales incluyen dT (desoxitimidina) , 2'-0,4'-C-etilen-timid ina (eT) , y 2-hid roxietil-fosfato (hp) .

Parrish et al. , 2000 , Molecular Cell 6: 1077-1 087, probaron alg unas modificaciones q uímicas que hacen blanco en el gen unc-22 de C. elegans usando transcritos de ARN ic grandes (> 25 nt) . Los autores describen la introducción de residuos de tiofosfato en estos transcritos de ARNic incorporando análogos de nucleótido de tiofosfato con ARN polimerasa T7 y T3, y observaron que los ARN con dos bases modificadas de fosforotioato tam bién tienen dism inuciones sustanciales en la eficiencia de i-ARN . Además, Parris et al. reportaron q ue la modificación de fosforotioato de más de dos residuos desestabilizó m ucho los ARN in vitro, de tal manera que no se pudieron analizar las actividades de interferencia; ib. p. 1081 . Los autores tam bién probaron algunas modificaciones en la posición 2' del azúcar de nucleótido en los transcritos de AR Nic largos, y encontraron que la sustitución de ribonucleótidos con desoxinucleótidos produjo una disminución sustancial de la actividad de interferencia, especialmente en el caso de sustituciones de uridina a timidina y/o citidina a desoxicitidina, ib. Además, los autores probaron algunas modificaciones de base que i ncluyen la sustitución, en las cadenas de sentido y antisentido del AR Nic, de uracilo por 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5-yodouracilo y 3-(am inoalil)uracilo, y guanosina por inosina. Aunq ue la sustitución de 4-tiouracilo y 5-bromouracilo pareció tolerarse, Parrish reportó que la i nosina produjo una disminución sustancial de la actividad de interferencia cuando se incorpora en cualquier cadena. Parrish también reportó que la incorporación de 5-yodouracilo y 3-(am inoalil)uracilo en la cadena de antisentido tam bién resultó en una dism inución sustancial de la actividad de i-ARN .

Los expertos en la materia apreciarán que es posible sintetizar y modificar el ARNic a voluntad , usando cualquier método convencional conocido (véase Henschel et al. 2004, "DEQOR: a web-based tool for the design and quality control of siRNAs", Nucleic Acids Research 32 (edición de servidor web): W1 1 3-W120). Además, será evidente para los expertos en la materia que hay una variedad de secuencias reg uladoras (por ejemplo, promotores constitutivos o inducibles, promotores específicos de tejido o fragmentos funcionales de los m ismos, etc.) q ue son útiles para el oligonucleótido de antisentido, ARNic, o construcción/vector de expresión de ARNhp.

Hay varios ejem plos que describen modificaciones de azúcar, base, fosfato y esqueleto que se pueden introducir en las moléculas de ácido nucleico con un incremento significativo de su estabilidad a la nucleasa y eficacia. Por ejem plo, los oligonucleótidos se modifican para incrementar la estabi lidad y/o incrementar la actividad biológica, por modificación con grupos resistentes a nucleasa, por ejemplo modificaciones de base de nucleótido 2'-amino, 2'-C-alilo, 2'-fluoro, 2'-O-metilo, 2'-0-alilo, 2'-H (para una revisión véase Usman y Cedergren, 1 992, TIBS. 1 7:34; Usman ef al. 1 994, Nucleic Acids Symp. Ser. 31 : 163; Burgin eí al. 1 996, Biochemistry 35: 14090) . Las modificaciones de azúcar de los ácidos nucleicos se han descrito extensamente en la técnica.

Se han descrito modificaciones y conjugaciones adicionales de agentes de i-ARN. Soutschek et al. 2004, Nature 432: 173- 178 presentaron la conjugación de colesterol con el extremo 3' de la cadena de sentido de u na molécula de ARNic por medio de un enlazador de pirrolidina, generando así un conjugado covalente e irreversible. Tam bién se pueden hacer modificaciones quím icas de ARNic (que incluyen conjugación con otras moléculas) para mejorar el tiempo de retención y la eficiencia farmacocinética in vivo.

En varias modalidades, el agente de i-ARN para H SF1 está ligado a uno o más de un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual , molécula lipófila, colesterol , lípido, lectina , esferoide, uvaol , hecigenina , diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pul unano, q uitina, quitosán, carbohidrato si ntético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

Se pueden producir varias modificaciones del agente de i-ARN . En varias modalidades, el agente de i-ARN para HSF1 comprende por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

En varias modalidades, el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0- OE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

En otra modalidad, el ARNi comprende un hueco o base faltante.

En otra modalidad , el agente de i-ARN tiene un corte de una sola cadena (p. ej., una ruptura o un enlace faltante en el esqueleto). En varias modalidades, el corte de una sola cadena puede ser en la cadena de sentido o antisentido, o ambas.

Este corte puede ser, por ejemplo, en la cadena de sentido, produciendo un ARN interferente pequeño internamente segmentado, o ARNipis, que puede tener menos efectos fuera de blanco que el agente de i-ARN correspondiente sin un corte.

El ácido nucleico de antisentido o agente de i-ARN también puede tener un esqueleto alternativo (o comprender principalmente ARN con un número pequeño de sustituciones de nucleótido individuales), tal como: ácidos nucleicos cerrados (LNA), morfolinos, ácidos nucleicos peptfdicos (PNA), ácido treosa-nucleico (TNA), boranofosfato-ARN, ácido 2'-desoxi-2'-fluoro-P-D-arabinonucleico (FANA), y/o ácido glicol-nucleico (GNA), y/o puede estar marcado (p. ej., radiomarcado o etiquetado de otra manera).

Una o las dos cadenas pueden comprender un esqueleto alternativo.

En otra modalidad más, el agente de i-ARN utilizado por los métodos de la presente revelación puede incluir una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico a-anomérico forma híbridos específicos de doble cadena con ARN complementario que, al contrario de las unidades ß usuales, las cadenas corren paralelas una a otra: Gaultier et al., 1987, Nucleic Acids. Res. 15:6625-6641.

La molécula de ácido nucleico de antisentido también puede comprender un 2'-o-metil-ribonucleótido (Inoue et al., 1987, Nucleic Acids Res. 15:6131-6148) o un análogo de ARN-ADN quimérico (Inoue et al., 1987, FEBS Lett. 215:327-330).

Alternativamente, la expresión génica puede ser inhibida dirigiendo secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora de HSF1 (p. ej., el promotor y/o incrementadores) para formar estructuras de triple hélice que impiden la transcripción del gen HSF1.

Producción de agentes de i-ARN El agente de i-ARN se puede producir biológicamente usando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación de antisentido (es decir, el ARN transcrito desde el ácido nucleico insertado estará en una orientación de antisentido a un ácido nucleico objetivo de interés). El agente de i-ARN también se puede producir biológicamente usando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico como una construcción de ARNhp (es decir, el ARN transcrito del ácido nucleico insertado tendrá una primera región en una orientación de antisentido a un ácido nucleico objetivo de interés, una segunda región que comprende un lazo o bisagra, y una tercera región en una orientación de sentido a un ácido nucleico objetivo de interés, en donde la primera y tercera región del transcrito se hibridan preferiblemente con sí mismas, formando así una estructura de tallo y lazo).

Los métodos para producir agentes de i-ARN son muy conocidos y están disponibles para las personas con conocimientos medios en la materia.

Están disponibles comercialmente kits para la síntesis de ARNi, por ejemplo, de New England Biolabs y Am bion .

Veh ículos de suministro para agentes de i-ARN Los agentes de i-ARN de la presente revelación pueden ser sum inistrados o introducidos (p. ej. , a una célula in vitro, a un animal de prueba o a un humano) mediante cualquier método conocido.

Los agentes de i-AR N de la presente revelación, típicamente, se le adm inistran a un sujeto, o se generan in situ de tal manera que se puedan hi bridar con ARNm celular y/o ADN genómico que codifica H SF 1 , e inhibir la expresión inhibiendo la transcri pción y/o traducción . Un ejemplo de una vía de administración del agente de i-ARN incluye la inyección directa en un sitio de tejido . Alternativamente, los agentes de i-ARN se pueden modificar para hacer blanco en células seleccionadas y después se ad ministran sistémicamente. Por ejemplo, para administración sistémica, las moléculas de antisentido se pueden modificar de tal manera que se unan específicamente a receptores o antígenos expresados sobre una superficie celular seleccionada, p. ej . , por enlazamiento de las moléculas de ácido nucleico de antisentido a péptidos o anticuerpos que se unen a receptores o antígenos de superficie celular. Las moléculas de ácido nucleico de antisentido también se pueden suministrar a las células usando vectores muy conocidos y que se describen por ejem plo en US200701 1 1230, cuyo contenido completo se incorpora en la presente. Para obtener una concentración intracelular suficiente de las moléculas de antisentido, se prefieren las construcciones de vector en las que la molécula de ácido nucleico de antisentido se pone bajo el control de un promotor fuerte pol I I o pol I I I.

La "introducción en una célula", al hacer referencia a un agente de ¡-ARN , significa facil itar o efectuar la captación o absorción hacia la célula, como es entendido por los expertos en la materia. La absorción o captación de un agente de i-ARN puede ocurrir por medio de procesos de difusión no asistida o procesos celulares activos, o por medio de agentes o dispositivos auxiliares. El sig nificado de este término no se lim ita a células in vitro; un agente de i-ARN tam bién se puede "introducir a una célula" en donde la célula es una parte de un organismo vivo. En tal caso, la introducción a la célula incluirá el suministro al organismo. Por ejemplo, para suministro in vivo, un agente de i-ARN se puede inyectar en un sitio de tejido o administrarse sistémicamente. El suministro in vivo también puede ser por medio de un sistema de suministro de beta-glucano, como el que se describe en las patentes de E E. U U . Nos. 5,032,401 y 5,67,677, y publicación de EE . UU . No. 2005/0281 781 . La introducción in vitro en una célula incluye métodos conocidos tales como electroporación y lipofección . Enfoques adicionales se describen en la presente o se conocen en la técnica.

El suministro del agente de i-ARN a un tejido es un problema porque el material debe alcanzar el órgano objetivo y también debe entrar al citoplasma de las células objetivo. El ARN no puede penetrar las membranas cel ulares, de modo que es poco probable que el sum inistro sistém ico del agente de i-ARN desnudo sea exitoso. El ARN es degradado por la actividad de la ribonucleasa del suero (aunque el uso de tapas de extremo 3' particulares sobre los ARNic puede reducir o limitar esta degradación; véase, por ejemplo, WO 2005/021749 y WO 2007/128477). Por estas razones, se han contemplado otros mecanismos para suministrar un agente de i-ARN a las células objetivo. Los métodos conocidos incluyen, sin limitación: suministro viral (retrovirus, adenovirus, lentivirus, baculovirus, AAV); liposomas (Lipofectamine, DOTAP catiónico, DOPC neutro) o nanopartícuias (polímero catiónico, PEI), suministro bacteriano (tkRNAi), y también modificación química (LNA) de ARNic para mejorar la estabilidad. Xia et al., 2002, Nat. Biotechnol. 20, y Devroe et al., 2002, BMC Biotechnol. 21:15, revelan la incorporación de ARNic en un vector viral. También se pueden usar porfisomas para suministrar agentes de i-ARN: Lovell et al., 2001, Nature Mater. 10:324-32; y WO 2011/044671. Se contemplan otros sistemas para el suministro de agentes de i-ARN y los agentes de i-ARN de la presente revelación pueden suministrarse mediante varios métodos todavía por encontrar y/o ya aprobados por la FDA u otras autoridades regulatorias.

Los agentes de i-ARN de la presente revelación se pueden suministrar en una composición farmacéutica adecuada. Varias de éstas se describen más abajo en mayor detalle.

Composiciones farmacéuticas de agentes de i-ARN Como se usa en este documento, una "composición farmacéutica" comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes de i-ARN de H SF 1 , un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un tratamiento para enfermedad adicional que trabaja sinérgicamente con el agente de i-ARN . Como se usa aqu í , la "cantidad farmacológicamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o simplemente "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un agente de i-ARN eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo deseado. Por ejemplo, si un tratamiento cl ínico dado se considera eficaz cuando hay por lo menos 10% de reducción en un parámetro mensurable asociado con una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el tratamiento de esa enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para efectuar por lo menos 1 0% de reducción de ese parámetro. En esta modalidad , una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de i-ARN que hace blanco en HSF1 puede reducir los niveles de la proteína H SF 1 por lo menos 10%. En modalidades adicionales, un tratam iento clínico dado se considera eficaz cuando hay una reducción de por lo menos 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % de un parámetro mensurable asociado con una enfermedad o trastorno, y la cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el tratamiento de esa enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para efectuar una reducción de por lo menos 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % respectivamente, de ese parámetro.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un veh ículo para la adm inistración de un agente terapéutico. Estos veh ículos incluyen, sin limitación, solución salina, solución salina amortiguadora, dextrosa, agua, glicerol , etanol , y combinaciones de los mismos. El término excluye específicamente el medio de cultivo celular. Para los fármacos administrados por vía oral , los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen , sin limitación , excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluentes internos, agentes desintegradores, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadores. Los diluentes inertes adecuados incluyen carbonato de sod io y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras q ue el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegradores adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con yn material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal . Los agentes incluidos en las formulaciones farmacéuticas se describen adicionalmente en la presente.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de i-ARN de HS F 1 pueden estar en forma sólida, por ejem plo polvos, gránulos, tabletas, pildoras, gelcaps, cápsulas de gelatina, liposomas, supositorios, formas masticables o parches. Las composiciones farmacéuticas que com prenden un agente de i-ARN de HSF 1 también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, em ulsiones, suspensiones, el íxires o jarabes. Los soportes l íquidos apropiados pueden ser, por ejem plo, agua, disolventes orgánicos tales como un poliol, como glicerol o glicoles, que incluyen propilenglicol y polietilenglicol, o etanol, Cremophor EL, o mezclas de los mismos, en proporciones variables en agua. Las composiciones pueden comprender gránulos amorfos o cristalinos de tamaño nanométrico recubiertos con albúmina o un agente tensoactivo.

Los soportes apropiados pueden incluir, por ejemplo, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes amortiguadores, fosfato de calcio, celulosa, metilcelulosa, clorobutanol, manteca de cacao, colorantes, dextrina, emulsionantes, recubrimientos entéricos, saboreantes, gelatina, agentes isotónicos, lecitina, estearato de magnesio, agentes de perfume, polialcohoies como manitol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, parabeno, ácido fenol sórbico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, solución salina amortiguadora de fosfato (PBS), agentes conservadores, propilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, varios azúcares (que incluyen, sin limitación, sacarosa, fructosa, galactosa, lactosa y trehalosa), almidón, cera de supositorio, talco, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, vitaminas, cera y/o agentes de mojado. Para los agentes de i-ARN de HSF1 un soporte preferido comprende dextrano y agua, por ejemplo dextrosa al 5% en agua (D5W).

La porción biológicamente inerte de la composición farmacéutica, opcionalmente, puede ser gastable, permitiendo la liberación controlada del agente de i-ARN.

La composición farmacéutica puede comprender componentes adicionales que ayudan al suministro, estabilidad, eficacia o reducción de la inmunogenicidad.

Componentes adicionales de una composición farmacéutica que comprende un agente de i-ARN para HSF1 Se pueden agregar componentes adicionales de una composición farmacéutica que comprende un agente de i-ARN para HSF1 para ayudar al suministro, estabilidad, eficacia, o reducción de inmunogenicidad.

Los liposomas se han usado anteriormente para el suministro de fármacos (p. ej., el suministro de un agente quimioterapéutico). Los liposomas (por ejemplo, liposomas catiónicos) se describen en las publicaciones de PCT WO02/100435A1 , WO03/015757A1 , y WO04029213A2; patentes de EE. UU. Nos. 5,962,016; 5,030,453; y 6,680,068; y solicitud de patente de EE. UU. No. 2004/0208921. También se describe un procedimiento de preparación de liposomas en WO04/002453A1. Además, se han incorporado lípidos neutros en liposomas catiónicos (por ejemplo, Farhood et al. 1995).

Se han usado liposomas catiónicos para suministrar un agente de i-ARN a varios tipos de células (Sioud y Sorensen 2003; solicitud de patente de EE. UU.2004/0204377; Duxbury et al., 2004; Donze y Picard, 2002).

El uso de liposomas neutros se revela en Miller et al. 1998, y solicitud de patente de EE. UU.2003/0012812.

Como se usa en este documento, el término "SNALP" se refiere a una partícula estable de ácido nucleico-lípido. Un SNALP representa una vesícula de lípidos que recubre un interior acuoso reducido que comprende un ácido nucleico tal como un ARNi o un plásmido del que se transcribe un ARNi. Los SNALP se describen, por ejemplo, en las publicaciones de la solicitud de patente de EE. UU. Nos. 20060240093, 20070135372, y en la solicitud internacional No. WO 2009082817.

La transfección química usando técnicas basadas en lípido, basadas en amina y basadas en polímero, se describe en productos de Ambion Inc., Austin, Texas; y Novagen, EMD Biosciences, Inc, una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania); Ovcharenko D (2003) "Efficient delivery of siRNAs to human primary cells." Ambion TechNotes 10 (5): 15-16). Adicionalmente, Song et al. {Nat Med., publicado en línea (Fete 10, 2003) doi: 10.1038/nm828) y otros [Caplen et al., 2001, Proc. Nati. Acad. Sc¡. (USA), 98: 9742-9747; y McCaffrey et al., Nature 414: 34-39] revelan que células de hígado se pueden transfectar eficientemente por inyección del ARNic en el sistema circulatorio de un mamífero.

Se han usado una variedad de moléculas para el suministro de un agente de i-ARN específico de célula. Por ejemplo, la propiedad de condensación de ácido nucleico de la protamina se ha combinado con anticuerpos específicos para suministrar ARNic: Song et al., 2005, Nat Biotech. 23:709-717. También se ha usado el autoensamble de polietilenimina policatiónica PEGilada (PEI) para condensar y proteger ARNic: Schiffelers et al., 2004, Nucí. Acids Res. 32: e149, 141-1 10.

Luego, nanopartículas que contienen ARNic se suministraron exitosamente a neovasculatura de tumor que sobreexpresa integrina: Hu-Lieskovan er al., 2005, Cáncer Res. 65:8984-8992.

Los agentes de i-ARN de la presente revelación pueden suministrarse, por ejemplo, por medio de nanopartículas de lípido (LNP) ; liposomas neutros (N L) ; nanopartículas de polímero; motivos de unión de ARN de doble cadena (dsRBMs) ; o mediante modificación del agente de i-ARN (por ejemplo, unión covalente al ARNdc) .

Las nanopartículas de lípido (LN P) son sistemas de lípido catiónico de autoensamble. Estos pueden comprender, por ejemplo, un l ípido neutro (la base de liposoma); un lípido catiónico (para la carga de ARNic); colesterol (para estabilizar los liposomas); y PEG-lípido (para estabilizar la formulación, protección de carga y circulación prolongada en la corriente sang uínea) .

El lípido catiónico puede comprender, por ejemplo, un grupo de cabeza, un enlazador, una cola y una cola de colesterol. El LNP puede tener, por ejemplo, buen suministro al tumor, circulación prolongada en la sangre, partículas pequeñas (por ejem plo, menores de 100 nm) y estabilidad en el microambiente del tumor (que tiene un pH bajo y es hipóxico).

Los liposomas neutros (N L) son partículas basadas en l ípido no catiónico Las nanopartículas de polímero son partículas basadas en pol ímero de auto-ensamble.

Los motivos de unión de ARN de doble cadena (dsRBMs) son proteínas de unión de AR N de autoensam ble, que necesitarán modificaciones.

Los agentes de i-ARN de la presente revelación se pueden preparar en una composición farmacéutica que comprende varios componentes apropiados para el método de administración particular del agente de i-ARN.

Cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas descritas en la presente se puede usar con un agente de i-ARN de cualquier secuencia descrita en la presente. Estos vehículos y composiciones también se pueden usar con un agente de i-ARN que tiene cualquier modificación, tapa de extremo 3', tapa de extremo 5', u otra alteración descrita en la presente. Por ejemplo, se puede usar cualquier liposoma descrito en la presente en combinación con un agente de i-ARN de cualquier secuencia descrita en la presente.

Administración de un agente de i-ARN La composición farmacéutica que comprende un HSF1 se puede administrar por vía bucal, por inhalación (que incluye insuflación e inhalación profunda), por vía nasal, oral, parenteral, implante, inyección o infusión vía epidural, intraarterial, intraarticular, intracapsular, intracardiaca, intracerebroventricular, intracraneal, intradérmica, intramuscular, intraorbital, ocular, intraperitoneal, intraespinal, intraesternal, intratecal, intravenosa, subaracnoide, subcapsular, subcutánea, subcuticular, transendotelial, transtraqueal, transvascular, rectal, sublingual, tópica y/o vaginal. Esto puede ser por medio de inyección, infusión, parche transdérmico o cualquier otro método conocido. La formulación se puede pulverizar, nebulizar, atomizar, granular o preparar apropiadamente de otra manera para el suministro.

Si es líquida, la administración puede ser lenta o mediante bolo, aunque bajo algunas circunstancias conocidas las inyecciones de bolo pueden resultar en pérdida de material a través de los ríñones.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de i-ARN de HSF1 se pueden administrar con los dispositivos médicos conocidos. Por ejemplo, en una modalidad particular, un agente de i-ARN se puede administrar con un dispositivo de inyección hipodérmica sin aguja, tal como los dispositivos revelados en las patentes de EE. UU. Nos. 5,399,163, 5,383,851, 5,312,335, 5,064,413, 4,941,880, 4,790,824 o 4,596,556. Los ejemplos de implantes y módulos conocidos que son útiles en la presente revelación incluyen: la patente de EE. UU. No. 4,487,603, que revela una bomba de microinfusión implantable para dispensar medicamento a una velocidad controlada; la patente de EE. UU. No. 4,486,194, que revela un dispositivo terapéutico para administrar medicamentos a través de la piel; la patente de EE. UU. No. 4,447,233, que revela una bomba de infusión de medicamento para el suministro de medicamento a una velocidad de infusión precisa; la patente de EE. UU. No. 4,447,224, que revela un aparato de infusión implantable de flujo variable para suministro de fármaco continuo; la patente de EE. UU. No. 4,439,196, que revela un sistema de suministro osmótico de fármaco que tiene compartimientos de múltiples cámaras; y la patente de EE. UU. No. 4,475,196, que revela un sistema de suministro osmótico de fármaco. Muchos otros implantes, sistemas de suministro y módulos son conocidos para los expertos en la materia.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de i-ARN se pueden formular para asegurar la distribución apropiada in vivo. La administración de un agente de i-ARN para HSF1 puede ser sistémica (en todo el cuerpo) o particularmente dirigida a los tejidos u órganos que expresan HSF1 (o que sobreexpresan o muestran una hiperactividad de HSF1). Los métodos para hacer blanco en estos tejidos u órganos particulares se describen en la presente, y/o son conocidos. Por ejemplo, se pueden formular en liposomas. Para ver los métodos de fabricación de liposomas véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. 4,522,811; 5,374,548 y 5,399,331. Los liposomas pueden comprender una o más porciones que son transportadas selectivamente a células u órganos específicos, y así mejoran el suministro dirigido del fármaco (véase, por ejemplo, V.V. Ranade (1989), J. Clin. Pharmacol.29:685).

Ejemplos de porciones de direccionamiento incluyen folato o biotina (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. 5,416,016, de Low et al.) manósidos (Umezawa et al. (1988), Biochem Biophys. Res. Commun. 153: 1038); anticuerpos (P.G. Bloeman er al. (1995), FEBS Lett. 357:140; M. Owais er al. (1995), Antimicrob. Agents Chemother.39: 180); receptor de proteína A tensoactivo (Briscoe er al. (1995), Am. J. Physiol. 1233:134), diferentes especies de los cuales pueden comprender las formulaciones de estas revelaciones, así como también componentes de las moléculas inventadas; p120 (Schreier et al. (1994), J. Biol. Chem. 269:9090); véase también K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994), FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994), Immunomethods 4:273.

De esta manera, la presente revelación abarca composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más agentes de i-ARN para HSF1, que opcionalmente pueden comprender varias modificaciones y/o componentes adicionales para usarse en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con HSF1.

Medición del efecto de un agente de i-ARN sobre la actividad, nivel y/o expresión de HSF1: Se puede usar cualquier método conocido para medir los cambios de actividad, nivel y/o expresión de HSF1 inducidos por un ARNic de HSF1. Las mediciones se pueden hacer en múltiples puntos de tiempo antes, durante, o después de la administración del ARNic, para determinar el efecto del ARNic.

Los términos "silenciar", "inhibir la expresión", "subregular la expresión", "suprimir la expresión", y similares, en tanto se refieran a un gen HSF1, se refieren aquí a la supresión, por lo menos parcial, de la expresión de un gen HSF1, manifestada por una reducción de la cantidad de ARNm de HSF1 que se puede aislar o detectar en una primera célula o grupo de células en las que es transcrito un gen HSF1, y que han sido tratadas de tal manera que es inhibida la expresión de un gen HSF1, en comparación con una segunda célula o grupo de células sustancialmente idénticas a la primera célula o grupo de células pero que no han sido tratadas (células de control). El grado de inhibición usualmente se expresa en función de: (ARNm en células de control)— (ARNm en células tratadas) (ARNm en células de control) Ecuación 1 Alternativamente, el grado de inhibición se puede dar en función de una reducción de un parámetro que está vinculado funcionalmente con la expresión del gen HSF1, por ejemplo la cantidad de proteína codificada por un gen HSF1, etc. En principio, el silenciamiento del gen HSF1 puede ser determinado en cualquier célula que expresa HSF1 ya sea constitutivamente o por ingeniería genómica, y mediante cualquier ensayo apropiado. Sin embargo, cuando se requiere una referencia o control para determinar si un agente de i-ARN dado inhibe cierto grado de expresión del gen HSF1, y que por lo tanto es abarcado por la presente revelación, los ensayos provistos en los ejemplos más abajo servirán como tal referencia.

Por ejemplo, en algunos casos, la expresión de un gen HSF1 es suprimida por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% mediante la administración de un agente de i-ARN presentado en la presente revelación. En algunas modalidades, un gen HSF1 es suprimido por lo menos aproximadamente 60%, 70% u 80% mediante la administración de un agente de i-ARN presentado en la presente revelación. En algunas modalidades, un gen HSF1 es suprimido por lo menos aproximadamente 85%, 90% o 95% o más, mediante la administración de un agente de i-ARN, como se describe en la presente.

La capacidad de un agente de i-ARN para suprimir HSF1 puede ser probada primero in vitro (por ejem plo, usando células de prueba tales como H441 ) .

Después, los agentes de i-ARN que pueden suprimir H SF 1 in vitro se pueden analizar para determ inar la inmunoestimulación usando, por ejemplo, un ensayo de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) . Los agentes de i-ARN también se pueden analizar en pruebas de animales. Las pruebas y animales de control incluyen los que sobreexpresan o subexpresan HSF1 . Los agentes de i-ARN que suprimen o alteran el nivel , actividad y/o expresión de H SF 1 se pueden usar en medicamentos para tratar varias enfermedades relacionadas con HSF 1 .

Por "reducir", en el contexto de HSF 1 o un síntoma de una enfermedad relacionada con H SF 1 , se entiende una dism inución estadísticamente significativa de tal valor. La disminución puede ser, por ejemplo, de por lo menos 10%, por lo menos 20%, por lo menos 30%, por lo menos 40% , o más. Si para una enfermedad particular, o para un individuo que padece una enfermedad particular, los niveles o expresión de HSF 1 se encuentran elevados, el tratam iento con un agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación puede reducir particularmente el nivel o expresión de HSF 1 a un valor considerado en la literatura dentro de la escala normal para un individuo sin tal trastorno. E l nivel o expresión de HSF 1 se puede medir analizando el ARNm (por ejemplo, mediante Northern blot o PCR), o proteína (por ejem plo, Western blot) . El efecto de un agente de i-ARN sobre la expresión de H SF 1 se puede determinar midiendo las tasas de transcripción del gen HSF 1 (por ejemplo, mediante Northern blot; o reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa o reacción en cadena de polimerasa en tiempo real). Se pueden hacer mediciones directas de los niveles de HSF1 , por ejemplo, por medio de Western blot de tejidos en los que es expresado HSF 1 .

Como se usa en este documento, "subregulación" se refiere a cualquier disminución estadísticamente significativa de la actividad biológica y/o expresión de HSF1 , que incluye el bloqueo total de la actividad (es decir, inhibición completa) y/o expresión. Por ejemplo, "subregulación" se puede referir a una disminución de por lo menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100% en el nivel, actividad y/o expresión de HSF1.

Como se usa en este documento, el término "inhibir" o "inhibición" de HSF1 se refiere a cualquier disminución estadísticamente significativa del nivel, actividad y/o expresión biológica de HSF1 , que incluye el bloqueo total de la actividad y/o expresión. Por ejemplo, "inhibición" se puede referir a una disminución de por lo menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 0, 60, 70, 80, 90 o 100% en el nivel, actividad y/o expresión de HSF1 . Similarmente, como se usa aquí haciendo referencia a cualquier otro agente o composición biológica, el término "inhibir" se refiere a una disminución significativa del nivel, actividad y/o expresión.

Por "nivel" se entiende que el agente de i-ARN de HSF1 puede alterar el nivel de HSF1 , por ejemplo el nivel de ARNm de HSF1 o el nivel de proteína HSF1 , o el grado de actividad de HSF 1 .

Algunas enfermedades, tales como algunas enfermedades virales y cáncer, se caracterizan por actividad o nivel excesivo de HSF1. Particularmente, en una modalidad, en el caso de una enfermedad caracterizada por sobreexpresión y/o hiperactividad de HSF1, la administración de un agente de i-ARN para HSF1 reduce el nivel, expresión y/o actividad de HSF1. De esta manera, en varias modalidades, la administración de un agente de i-ARN para HSF1 establece o reestablece particularmente la actividad, expresión y/o nivel normal o aproximadamente normal de HSF1.

Por "normal" o "aproximadamente normal" en función del nivel, expresión y/o actividad, se entiende por lo menos: aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% y/o aproximadamente 100%; y/o no más de: aproximadamente 100%, aproximadamente 120%, aproximadamente 130%, aproximadamente 140% o aproximadamente 150% del nivel, expresión o actividad de HSF1 en una célula, tejido u órgano sano. Particularmente en una modalidad, la administración de la cantidad apropiada del agente de i-ARN de HSF1 apropiado restaura el nivel, actividad y/o expresión de HSF1 a 50%-150%, aproximadamente, del nivel, actividad y/o expresión de HSF1 de una célula, tejido u órgano sano, más en particular de aproximadamente 60% a aproximadamente 140%, más en particular de aproximadamente 70% a aproximadamente 130%, más en particular de aproximadamente 80% a aproximadamente 120%, más en particular de aproximadamente 90% a aproximadamente 110%, y más particularmente hasta aproximadamente 100% del nivel, actividad y/o expresión de HSF 1 de una célula, tejido u órgano sano.

Además, en varias modalidades, dependiendo de la condición de la enfermedad y el contexto biológico, es aceptable usar los agentes de i-ARN de la presente revelación para establecer un valor de expresión, actividad y/o nivel de HSF 1 por debajo del valor normal o arriba del valor normal.

Tratamientos que incluyen los agentes de i-ARN de HSF 1 Como se usa en este documento en el contexto de la expresión de HSF 1 , los términos "tratar", "tratamiento" y similares, se refieren al alivio de procesos patológicos mediados por la expresión de HSF 1 . En el contexto de la presente revelación, en lo que se refiere a cualquiera de las otras afecciones citadas más abajo (diferentes de los procesos patológicos mediados por la expresión de HSF1 ), los términos "tratar", "tratamiento" y similares, significan aliviar por lo menos un síntoma asociado con tal afección, o retardar o revertir el avance o el avance anticipado de tal afección, tal como retardar el avance de un trastorno de lípidos, tal como aterosclerosis.

Por "reducir", en el contexto de un marcador de enfermedad o síntoma, se entiende una disminución estadísticamente significativa de dicho valor. La disminución puede ser por ejemplo de por lo menos 10%, por lo menos 20%, por lo menos 30%, por lo menos 40% o más. Si para una enfermedad particular, o para un individuo que padece una enfermedad particular, los niveles o expresión de HSF 1 son elevados, el tratamiento con un agente de i-ARN de HSF 1 de la presente revelación puede reducir preferiblemente el nivel o expresión de HSF1 a un valor considerado en la literatura dentro de la escala normal para un individuo sin dicho trastorno.

El nivel o expresión de HSF1 se puede medir evaluando el ARNm (por ejemplo, por medio de Northern blot o PCR), o proteína (por ejemplo, Western blot). El efecto de un agente de i-ARN sobre la expresión de HSF1 puede ser determinado midiendo las tasas de transcripción del gen HSF1 (p. ej., por medio de Northern blot; o reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa o reacción en cadena de polimerasa en tiempo real). Se ha utilizado RT-PCR para mostrar que los niveles de ARNm de HSF1 son altos en el riñon, páncreas y próstata, y medios en el hígado y bazo; Brauner-Osborne et al. 2001, Biochim. Biophys. Acta 1518:237-248. Se pueden hacer mediciones directas de los niveles de HSF1 (que es expresado por la superficie celular), p. ej., por medio de Western blot de tejidos en los que se expresa HSF1.

De esta manera, ios agentes de i-ARN para HSF1 se pueden usar para tratar enfermedades relacionadas con HSF1, particularmente las enfermedades asociadas con expresión, actividad y/o niveles alterados (particularmente elevados) de HSF1.

Uso de los agentes de i-ARN para el tratamiento de enfermedades relacionadas con HSF1 Los agentes de i-ARN para HSF1 descritos en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas que se pueden administrar a humanos o animales no humanos. Estas composiciones pueden comprender uno o más agentes de i-ARN y opcionalmente tratamientos adicionales útiles para tratar enfermedades relacionadas con HSF1. Se pueden administrar como parte de un tratamiento temprano/preventivo, y se pueden administrar en una dosis terapéuticamente eficaz. La composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéutico y se puede administrar mediante cualquier método conocido. Estos aspectos de la presente revelación se describen con detalle adicional más abajo.

Los agentes de i-ARN para HSF1 se pueden administrar a humanos y animales no humanos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con HSF1.

En una modalidad de la revelación, las composiciones que comprenden un agente de i-ARN de HSF1 se pueden administrar a animales no humanos. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar a pollos, pavos, animales de ganado (tales como ovejas, cerdos, caballos, reses, etc.), animales de compañía (por ejemplo, gatos y perros), y pueden tener eficacia en el tratamiento del cáncer y enfermedades virales. En cada caso el agente de i-ARN para HSF1 sería seleccionado para coincidir con la secuencia del HSF1 del genoma del animal, y preferiblemente para contener por lo menos una discordancia de 1 nt de todos los otros genes del genoma del animal. De esta manera, los agentes de i-ARN de la presente revelación se pueden usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con HSF1 en humanos y animales no humanos.

Como se usa en este documento en el contexto de la expresión de HSF1, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, se refieren al alivio de procesos patológicos mediados por la expresión de HSF1. En e\ contexto de la presente revelación, en lo que se refiere a cualquiera de las otras afecciones citadas más abajo (diferentes de los procesos patológicos mediados por la expresión de HSF1), los términos "tratar", "tratamiento" y similares, significan aliviar por lo menos un síntoma asociado con tal afección, o retardar o revertir el avance o el avance anticipado de tal afección, tal como retardar el avance de un trastorno de lípidos, tal como aterosclerosis.

Por "tratamiento" se entiende profilaxis, terapia, curación, o cualquier otro cambio en una condición del paciente que indica mejoramiento o ausencia de degradación de la condición física. Por "tratamiento" se entiende el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 (por ejemplo, cáncer o enfermedad viral), o cualquier tratamiento apropiado de cualquier otro mal que tenga el paciente. Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren ambos al tratamiento profiláctico o preventivo y al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, que incluye el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer una enfermedad o en sospecha de tener la enfermedad, así como también pacientes ya enfermos o diagnosticados con tal afección. Los términos "tratamiento" y "tratar" también se refieren al mantenimiento y/o promoción de la salud en un individuo que no padece la enfermedad pero que puede ser susceptible de desarrollar una enfermedad, tal como desequilibrio de nitrógeno o pérdida muscular.

En una modalidad , "tratamiento" no abarca prevención de un estado patológico. De esta manera, la presente revelación es útil para suprim ir la expresión de HS F 1 y/o tratar una enfermedad relacionada con HS F 1 en un individuo que padece una enfermedad relacionada con HSF 1 , o un individuo susceptible de una enfermedad relacionada con H SF 1 . Un individuo que "padece" una enfermedad relacionada con H SF 1 tiene síntomas detectables demostrados característicos de la enfermedad, o de otra manera ha mostrado clínicamente que ha estado expuesto a patógenos o marcadores de la enfermedad relacionada con HSF 1 , o que es portador de los mismos. Como ejemplos no limitativos, un individuo que padece una enfermedad relacionada con H S F 1 puede mostrar síntomas externos; o puede no mostrar síntomas externos pero, con una prueba cl ínica, se puede probar que es portador de marcadores de proteína asociados con una enfermedad relacionada con H SF 1 , o proteínas o material genético asociado con un patógeno en la sangre.

El tratamiento de algunas de las enfermedades relacionadas con H SF 1 puede ser más eficaz si se administra tem pranamente en lugar de tardíamente. De esta manera, en una modalidad particular, el agente de i-ARN para HS F 1 se administra tempranamente, antes de la manifestación de la enfermedad , y/o como un agente preventivo, en lugar de administrarse después del establecimiento de la enfermedad.

Los tratam ientos de las enfermedades relacionadas con H SF 1 pueden comprender varios tratamientos que comprenden un agente de i-ARN de HSF 1 , y opcionalmente tam bién pueden comprender un tratamiento adicional, que puede ser un método (o procedim iento), o una composición adicional (por ejemplo, un agente o agente de i-ARN adicional).

Dosis v cantidades eficaces de los agentes de i-ARN Los agentes de i-ARN de la presente revelación se administran en una dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente en necesidad del mismo.

U na "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que trata una enfermedad o afección de un individuo, o más generalmente provee un beneficio nutricional , fisiológico o médico a un individuo. Como se usa aq uí, las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad profilácticamente eficaz" se refieren a una cantidad que provee un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención o manejo de procesos patológicos mediados por la expresión de HSF 1 , o un síntoma manifiesto de procesos patológicos mediados por la expresión de H SF 1 . La cantidad específica que es terapéuticamente eficaz puede ser determinada fácilmente por un médico con conocimientos medios en la materia, y puede variar dependiendo de factores conocidos tales como por ejemplo el tipo de proceso patológico mediado por la expresión de H SF1 , la historia y edad del paciente, la etapa del proceso patológico mediado por la expresión de HSF 1 , y la administración de otros agentes que inhiben procesos patológicos mediados por HSF 1 .

En varias modalidades de la revelación , el paciente tiene una edad de por lo menos aproximadamente 1 , 5, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70 o 75 años de edad. En varias modalidades, el paciente no ha nacido todavía pero recibe tratamiento antes del nacimiento. En varias modalidades el paciente no es mayor de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 o 100 años de edad. En varias modalidades, el paciente tiene un peso corporal de por lo menos aproximadamente 9, 13.5, 18, 22.5, 27, 31.5, 36, 40.5, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 126, 135, 144, 153, 162, 171 o 180 kilogramos. En varias modalidades, el paciente tiene un peso corporal no mayor de aproximadamente 9, 13.5, 18, 22.5, 27, 31.5, 36, 40.5, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 126, 135, 144, 153, 162, 171 o 180 kilogramos.

En varias modalidades de la revelación, la dosis [midiendo solamente los ingredientes activos] puede ser de por lo menos aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 ng, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 microgramos; 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg. En varias modalidades, la dosis puede ser no mayor de aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550 , 600 , 650 , 700 , 750 , 800 , 850 , 900 , 950 o 1000 mg. En varias modalidades, la dosis se puede administrar por lo menos más de una vez al día, diariamente, más de una vez a la semana, semanalmente, bisemanalmente, mensualmente, y/o cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses, o una combinación de los mismos.

En varias modalidades la dosis se correlaciona con el peso corporal o área de superficie corporal del individuo. La escala de dosis real puede variarse para obtener una cantidad de agente activo que sea eficaz para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente. La dosis seleccionada dependerá de una variedad de factores farmacocinéticos que incluyen la actividad del agente de i-ARN particular utilizado, la vía de adm inistración , la velocidad de excreción del agente de i-ARN , la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el agente de i-ARN , la edad , sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente, y factores similares muy conocidos en las ciencias médicas. Un médico o veterinario que tiene conocim ientos medios en la materia puede determ inar fácilmente la cantidad eficaz requerida del agente de i-ARN . U na dosis adecuada será aquella cantidad que sea la dosis más baja eficaz para prod ucir un efecto terapéutico , o una dosis suficientemente baja para producir un efecto terapéutico sin causar efectos secundarios.

Además de una dosis terapéuticamente eficaz de uno o más agentes de i-ARN para HSF 1 , las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden comprender, o usarse en conjunto con , un tratamiento adicional para la enfermedad , que trabaja sinérgicamente con el agente de i-ARN . Por ejem plo, la com posición farmacéutica puede comprender un antagonista adicional de HSF 1 .

Modalidades adicionales de agentes de i-ARN para HSF 1 En una modalidad particular, la presente revelación abarca una composición que comprende uno o más agentes de i-ARN de HSF 1 . En una modalidad, la presente revelación comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido. En una modalidad, la cadena de antisentido consiste en, consiste esencialmente en, o comprende, la secuencia de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN listado, p. ej. , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad , la cadena de antisentido consiste en, consiste esencialmente en, o comprende, una secuencia con 0, 1 , 2, o 3 discordancias con respecto a la cadena de antisentido de cualquier agente de i-ARN listado, p. ej . , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En una modalidad, la cadena de antisentido consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN listado, p. ej. , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, y además comprende 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 nucleótidos. En una modalidad, la cadena de antisentido consiste en una secuencia con 0, 1 , 2, o 3 discordancias con respecto a la cadena de antisentido de un agente de i-ARN listado, p. ej. , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7, y además comprende 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 nucleótidos.

En otra modalidad, la composición de la revelación reclamada no comprende ningún agente de i-ARN individual particular listado, p. ej. , en las tablas A1 , 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7. En otra modalidad de la presente revelación, el agente de i-ARN para HSF 1 no comprende ninguna secuencia específica de cualquier agente de i-ARN de HSF1 revelado en la literatura de patentes o científica, p. ej. , la solicitud de patente publicada de EE. UU . No. US-201 1 -0166058-A1 . En una modalidad, la revelación abarca un agente de i-ARN para HSF1 que comprende una secuencia de un agente de i-ARN de HSF1 previamente revelado en la literatura de patentes o científica (p. ej., la solicitud de patente publicada de EE. UU. No. US-2011-0?66058-?1), sin embargo, con una serie de modificaciones diferentes de las que se revelan en la literatura de patentes o científica.

Modalidades especificas de agentes de i-ARN para HSF1 En una modalidad específica particular, la presente revelación es una composición que comprende uno o más agentes de i-ARN de HSF1 revelados o provistos en la presente, p. ej., en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7, en donde la secuencia de la primera cadena y la segunda cadena del agente de i-ARN consiste o comprende la secuencia de la primera y segunda cadena de cualquier agente de i-ARN de HSF1 revelado en la presente, o variantes modificadas o no modificadas del mismo.

En varias modalidades, la revelación pertenece a: Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A22_S26 (SEQ ID NOs: 180 y 264; o SEQ ID NOs: 348 y 432), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID NOs: 192 y 276; o SEQ ID NOs: 360 y 444), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A81_S26 (SEQ ID NOs: 204 y 288; o SEQ ID NOs: 372 y 456), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A48_S26 (SEQ ID NOs: 216 y 300; o SEQ ID NOs: 384 y 468), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A82_S36 (SEQ ID NOs: 228 y 312; o SEQ ID NOs: 396 y 480), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A83_S36 (SEQ ID NOs: 240 y 324; o SEQ ID NOs: 408 y 492), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A84_S36 (SEQ ID NOs: 252 y 336; o SEQ ID NOs: 420 y 504), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A22_S26 (SEQ ID NOs: 172 y 256; o SEQ ID NOs: 340 y 424), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i- ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A25_S27 (SEQ ID NOs: 184 y 268; o SEQ ID NOs: 352 y 436), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A81_S26 (SEQ ID NOs: 196 y 280; o SEQ ID NOs: 364 y 448), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A48_S26 (SEQ ID NOs: 208 y 292; o SEQ ID NOs: 376 y 460), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A82_S36 (SEQ ID NOs: 220 y 304; o SEQ ID NOs: 388 y 472), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A83_S36 (SEQ ID NOs: 232 y 316; o SEQ ID NOs: 400 y 484), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A84_S36 (SEQ ID NOs: 244 y 328; o SEQ ID NOs: 412 y 496), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A22_S26 (SEQ ID NOs: 169 y 253; o SEQ ID NOs: 337 y 421), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _562_A25_S27 (SEQ I D N Os: 181 y 265; o SEQ I D NOs: 349 y 433) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1_562_A81 _S26 (SEQ I D NOs: 1 93 y 277; o SEQ I D NOs: 361 y 445) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _562_A48_S26 (SEQ I D NOs: 205 y 289; o SEQ I D NOs: 373 y 457) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una seg unda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1_562_A82_S36 (SEQ ID NOs: 217 y 301 ; o SEQ I D NOs: 385 y 469) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A83_S36 (SEQ ID NOs: 229 y 313; o SEQ ID NOs: 397 y 481), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: s_HSF1_562_A84_S36 (SEQ ID NOs: 241 y 325; o SEQ ID NOs: 409 y 493), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A22_S26 (SEQ ID NOs: 170 y 254; o SEQ ID NOs: 338 y 422), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A25_S27 (SEQ ID NOs: 182 y 266; o SEQ ID NOs: 350 y 434), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A81_S26 (SEQ ID NOs: 194 y 278; o SEQ ID NOs: 362 y 446), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A48_S26 (SEQ ID NOs: 206 y 290; o SEQ ID NOs: 374 y 458), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A82_S36 (SEQ ID NOs: 218 y 302; o SEQ ID NOs: 386 y 470), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A83_S36 (SEQ ID NQs: 230 y 314; o SEQ ID NOs: 398 y 482), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 242 y 326; o SEQ ID NOs: 410 y 494), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 171 y 255; o SEQ ID NOs: 339 y 423), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 183 y 267; o SEQ ID NOs: 351 y 435), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 195 y 279; o SEQ ID NOs: 363 y 447), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 207 y 291; o SEQ ID NOs: 375 y 459), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A82_S36 (SEQ ID NOs: 219 y 303; o SEQ ID NOs: 387 y 471), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i- ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A83_S36 (SEQ ID NOs: 231 y 315; o SEQ ID NOs: 399 y 483), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 243 y 327; o SEQ ID NOs: 411 y 495), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A22_S26 (SEQ ID NOs: 173 y 257; o SEQ ID NOs: 341 y 425), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 185 y 269; o SEQ ID NOs: 353 y 437), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _846_A81 _S26 (SEQ I D NOs: 1 97 y 281 ; o SEQ I D NOs: 365 y 449) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1 _846_A48_S26 (SEQ ID NOs: 209 y 293; o SEQ I D NOs: 377 y 461 ) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-AR N , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1_846_A82_S36 (SEQ ID N Os: 221 y 305; o SEQ ID NOs: 389 y 473), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 233 y 317; o SEQ ID NOs: 401 y 485), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 245 y 329; o SEQ ID NOs: 413 y 497), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 174 y 258; o SEQ ID NOs: 342 y 426), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: s_HSF1_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 186 y 270; o SEQ ID NOs: 354 y 438), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1 _1360_A81_S26 (S EQ ID NOs: 198 y 282; o SEQ I D NOs: 366 y 450) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1 _1360_A48_S26 (SEQ ID NOs: 210 y 294; o SEQ I D NOs: 378 y 462) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1 _1360_A82_S36 (SEQ I D NOs: 222 y 306; o S EQ I D NOs: 390 y 474) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la seg unda cadena del agente de i-ARN , son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A83_S36 (SEQ ID NOs: 234 y 318; o SEQ ID NOs: 402 y 486), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A84_S36 (SEQ ID NOs: 246 y 330; o SEQ ID NOs: 414 y 498), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A22_S26 (SEQ ID NOs: 175 y 259; o SEQ ID NOs: 343 y 427), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A25_S27 (SEQ ID NOs: 187 y 271; o SEQ ID NOs: 355 y 439), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A81_S26 (SEQ ID NOs: 199 y 283; o SEQ ID NOs: 367 y 451), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A48_S26 (SEQ ID NOs: 211 y 295; o SEQ ID NOs: 379 y 463), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A82_S36 (SEQ ID NOs: 223 y 307; o SEQ ID NOs: 391 y 475), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A83_S36 (SEQ ID NOs: 235 y 319; o SEQ ID NOs: 403 y 487), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A84_S36 (SEQ ID NOs: 247 y 331; o SEQ ID NOs: 415 y 499), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A22_S26 (SEQ ID NOs: 176 y 260; o SEQ ID NOs: 344 y 428), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A25_S27 (SEQ ID NOs: 188 y 272; o SEQ ID NOs: 356 y 440), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i- ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A81_S26 (SEQ ID NOs: 200 y 284; o SEQ ID NOs: 368 y 452), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A48_S26 (SEQ ID NOs: 212 y 296; o SEQ ID NOs: 380 y 464), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A82_S36 (SEQ ID NOs: 224 y 308; o SEQ ID NOs: 392 y 476), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A83_S36 (SEQ ID NOs: 236 y 320; o SEQ ID NOs: 404 y 488), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A84_S36 (SEQ ID NOs: 248 y 332; o SEQ ID NOs: 416 y 500), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y ia secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A22_S26 (SEQ ID NOs: 177 y 261; o SEQ ID NOs: 345 y 429), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de ia primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A25_S27 (SEQ ID NOs: 189 y 273; o SEQ ID NOs: 357 y 441), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A81_S26 (SEQ ID NOs: 201 y 285; o SEQ ID NOs: 369 y 453), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A48_S26 (SEQ ID NOs: 213 y 297; o SEQ ID NOs: 381 y 465), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A82_S36 (SEQ ID NOs: 225 y 309; o SEQ ID NOs: 393 y 477), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A83_S36 (SEQ ID NOs: 237 y 321; o SEQ ID NOs: 405 y 489), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A84_S36 (SEQ ID NOs: 249 y 333; o SEQ ID NOs: 417 y 501), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A22_S26 (SEQ ID NOs: 178 y 262; o SEQ ID NOs: 346 y 430), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A25_S27 (SEQ ID NOs: 190 y 274; o SEQ ID NOs: 358 y 442), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A81_S26 (SEQ ID NOs: 202 y 286; o SEQ ID NOs: 370 y 454), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A48_S26 (SEQ ID NOs: 214 y 298; o SEQ ID NOs: 382 y 466), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A82_S36 (SEQ ID NOs: 226 y 310; o SEQ ID NOs: 394 y 478), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A83_S36 (SEQ ID NOs: 238 y 322; o SEQ ID NOs: 406 y 490), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A84_S36 (SEQ ID NOs: 250 y 334; o SEQ ID NOs: 418 y 502), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A22_S26 (SEQ ID NOs: 179 y 263; o SEQ ID NOs: 347 y 431), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A25_S27 (SEQ ID NOs: 191 y 275; o SEQ ID NOs: 359 y 443), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A81_S26 (SEQ ID NOs: 203 y 287; o SEQ ID NOs: 371 y 455), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A48_S26 (SEQ ID NOs: 215 y 299; o SEQ ID NOs: 383 y 467), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A82_S36 (SEQ ID NOs: 227 y 311; o SEQ ID NOs: 395 y 479), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i-ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A83_S36 (SEQ ID NOs: 239 y 323; o SEQ ID NOs: 407 y 491), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena del agente de i- ARN y la secuencia de la segunda cadena del agente de i-ARN, son la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A84_S36 (SEQ ID NOs: 251 y 335; o SEQ ID NOs: 419 y 503), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

En varias modalidades, la revelación pertenece a: Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A22_S26 (SEQ ID NOs: 180 y 264; o SEQ ID NOs: 348 y 432), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID NOs: 192 y 276; o SEQ ID NOs: 360 y 444), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A81_S26 (SEQ ID NOs: 204 y 288; o SEQ ID NOs: 372 y 456), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A48_S26 (SEQ ID NOs: 216 y 300; o SEQ ID NOs: 384 y 468), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A82_S36 (SEQ ID NOs: 228 y 312; o SEQ ID NOs: 396 y 480), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A83_S36 (SEQ ID NOs: 240 y 324; o SEQ ID NOs: 408 y 492), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_175_A84_S36 (SEQ ID NOs: 252 y 336; o SEQ ID NOs: 420 y 504), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_517_A22_S26 (SEQ ID NOs: 172 y 256; o SEQ ID NOs: 340 y 424), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_517_A25_S27 (SEQ ID NOs: 184 y 268; o SEQ ID NOs: 352 y 436), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_517_A81_S26 (SEQ ID NOs: 196 y 280; o SEQ ID NOs: 364 y 448), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_517_A48_S26 (SEQ ID NOs: 208 y 292; o SEQ ID NOs: 376 y 460), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1 _517_A82_S36 (SEQ I D NOs: 220 y 304; o SEQ I D N Os: 388 y 472) , o variantes modificadas o no modificadas de las m ismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la seg unda cadena de: hs_H SF 1 _517_A83_S36 (SEQ I D NOs: 232 y 316; o SEQ I D NOs: 400 y 484) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena com prenden , respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1_517_A84_S36 (SEQ ID N Os: 244 y 328; o SEQ I D NOs: 412 y 496) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una seg unda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HS F 1 _562_A22_S26 (SEQ ID NOs: 169 y 253; o S EQ I D NOs: 337 y 421 ) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden , respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A25_S27 (SEQ ID NOs: 181 y 265; o SEQ ID NOs: 349 y 433), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A81_S26 (SEQ ID NOs: 193 y 277; o SEQ ID NOs: 361 y 445), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A48_S26 (SEQ ID NOs: 205 y 289; o SEQ ID NOs: 373 y 457), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A82_S36 (SEQ ID NOs: 217 y 301; o SEQ ID NOs: 385 y 469), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A83_S36 (SEQ ID NOs: 229 y 313; o SEQ ID NOs: 397 y 481), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_562_A84_S36 (SEQ ID NOs: 241 y 325; o SEQ ID NOs: 409 y 493), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A22_S26 (SEQ ID NOs: 170 y 254; o SEQ ID NOs: 338 y 422), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A25_S27 (SEQ ID NOs: 182 y 266; o SEQ ID NOs: 350 y 434), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A81_S26 (SEQ ID NOs: 194 y 278; o SEQ ID NOs: 362 y 446), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A48_S26 (SEQ ID NOs: 206 y 290; o SEQ ID NOs: 374 y 458), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A82_S36 (SEQ ID NOs: 218 y 302; o SEQ ID NOs: 386 y 470), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A83_S36 (SEQ ID NOs: 230 y 314; o SEQ ID NOs: 398 y 482), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 242 y 326; o SEQ ID NOs: 410 y 494), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 171 y 255; o SEQ ID NOs: 339 y 423), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 183 y 267; o SEQ ID NOs: 351 y 435), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 195 y 279; o SEQ ID NOs: 363 y 447), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 207 y 291; o SEQ ID NOs: 375 y 459), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_H SF 1 _755_A82_S36 (SEQ I D NOs: 21 9 y 303; o SEQ I D NOs: 387 y 471 ) , o variantes modificadas o no modificadas de las m ismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una seg unda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena com prenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1_755_A83_S36 (S EQ ID NOs: 231 y 315; o SEQ I D NOs: 399 y 483) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1 _755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 243 y 327; o SEQ I D NOs: 41 1 y 495) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HS F 1_846_A22_S26 (SEQ I D NOs: 173 y 257; o SEQ I D NOs: 341 y 425) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 185 y 269; o SEQ ID NOs: 353 y 437), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846_A81_S26 (SEQ ID NOs: 197 y 281; o SEQ ID NOs: 365 y 449), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846,A48_S26 (SEQ ID NOs: 209 y 293; o SEQ ID NOs: 377 y 461), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846_A82_S36 (SEQ ID NOs: 221 y 305; o SEQ ID NOs: 389 y 473), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 233 y 317; o SEQ ID NOs: 401 y 485), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 245 y 329; o SEQ ID NOs: 413 y 497), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 174 y 258; o SEQ ID NOs: 342 y 426), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 186 y 270; o SEQ ID NOs: 354 y 438), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A81_S26 (SEQ ID NOs: 198 y 282; o SEQ ID NOs: 366 y 450), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A48_S26 (SEQ ID NOs: 210 y 294; o SEQ ID NOs: 378 y 462), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A82_S36 (SEQ ID NOs: 222 y 306; o SEQ ID NOs: 390 y 474), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A83_S36 (SEQ ID NOs: 234 y 318; o SEQ ID NOs: 402 y 486), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_1360_A84_S36 (SEQ ID NOs: 246 y 330; o SEQ ID NOs: 414 y 498), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2030_A22_S26 (SEQ ID NOs: 175 y 259; o SEQ ID NOs: 343 y 427), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2030_A25_S27 (SEQ ID NOs: 187 y 271; o SEQ ID NOs: 355 y 439), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2030_A81_S26 (SEQ ID NOs: 199 y 283; o SEQ ID NOs: 367 y 451), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2030_A48_S26 (SEQ ID NOs: 211 y 295; o SEQ ID NOs: 379 y 463), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1 _2030_A82_S36 (S EQ I D NOs: 223 y 307; o SEQ I D NOs: 391 y 475) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena com prenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_H SF 1 _2030_A83_S36 (SEQ I D NOs: 235 y 319; o SEQ I D NOs: 403 y 487) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1 _2030_A84_S36 (SEQ I D NOs: 247 y 331 ; o SEQ I D NOs: 415 y 499) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-ARN q ue com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la seg unda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1_2034_A22_S26 (SEQ I D NOs: 176 y 260; o S EQ I D NOs: 344 y 428) , o variantes modificadas o no modificadas de las m ismas.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena com prenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_H SF 1 _2034_A25_S27 (S EQ I D NOs: 188 y 272; o SEQ I D NOs: 356 y 440) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden , respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_H SF 1 _2034_A81 _S26 (SEQ I D NOs: 200 y 284; o SEQ I D NOs: 368 y 452), o variantes modificadas o no modificadas de las m ismas.

Un agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1 _2034_A48_S26 (SEQ I D NOs: 212 y 296; o SEQ I D NOs: 380 y 464) , o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

U n agente de i-AR N q ue comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden , respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF 1_2034_A82_S36 (SEQ ID NOs: 224 y 308; o SEQ ID NOs: 392 y 476), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2034_A83_S36 (SEQ ID NOs: 236 y 320; o SEQ ID NOs: 404 y 488), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2034_A84_S36 (SEQ ID NOs: 248 y 332; o SEQ ID NOs: 416 y 500), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A22_S26 (SEQ ID NOs: 177 y 261; o SEQ ID NOs: 345 y 429), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A25_S27 (SEQ ID NOs: 189 y 273, o SEQ ID NOs. 357 y 441), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A81_S26 (SEQ ID NOs: 201 y 285; o SEQ ID NOs: 369 y 453), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A48_S26 (SEQ ID NOs: 213 y 297; o SEQ ID NOs: 381 y 465), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A82_S36 (SEQ ID NOs: 225 y 309; o SEQ ID NOs: 393 y 477), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A83_S36 (SEQ ID NOs: 237 y 321; o SEQ ID NOs: 405 y 489), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2138_A84_S36 (SEQ ID NOs: 249 y 333; o SEQ ID NOs: 417 y 501), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A22_S26 (SEQ ID NOs: 178 y 262; o SEQ ID NOs: 346 y 430), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A25_S27 (SEQ ID NOs: 190 y 274; o SEQ ID NOs: 358 y 442), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A81_S26 (SEQ ID NOs: 202 y 286; o SEQ ID NOs: 370 y 454), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A48_S26 (SEQ ID NOs: 214 y 298; o SEQ ID NOs: 382 y 466), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A82_S36 (SEQ ID NOs: 226 y 310; o SEQ ID NOs: 394 y 478), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A83_S36 (SEQ ID NOs: 238 y 322; o SEQ ID NOs: 406 y 490), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2153_A84_S36 (SEQ ID NOs: 250 y 334; o SEQ ID NOs: 418 y 502), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A22_S26 (SEQ ID NOs: 179 y 263; o SEQ ID NOs: 347 y 431), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A25_S27 (SEQ ID NOs: 191 y 275; o SEQ ID NOs: 359 y 443), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A81_S26 (SEQ ID NOs: 203 y 287; o SEQ ID NOs: 371 y 455), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A48_S26 (SEQ ID NOs: 215 y 299; o SEQ ID NOs: 383 y 467), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A82_S36 (SEQ ID NOs: 227 y 311; o SEQ ID NOs: 395 y 479), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A83_S36 (SEQ ID NOs: 239 y 323; o SEQ ID NOs: 407 y 491), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena comprenden, respectivamente, la secuencia de la primera cadena y la secuencia de la segunda cadena de: hs_HSF1_2154_A84_S36 (SEQ ID NOs: 251 y 335; o SEQ ID NOs: 419 y 503), o variantes modificadas o no modificadas de las mismas.

En varias modalidades, en donde se dice que la secuencia de una cadena particular es la secuencia de un SEQ ID NO: particular, se entiende que la secuencia de esa cadena particular consiste en la secuencia del SEQ ID NO: referido.

Modalidades específicas particulares adicionales En varias modalidades, la revelación comprende un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena de uno o más de cualquiera de los agentes de i-ARN revelados en la presente (p. ej., 0, 1, 2 o 3 discordancias), y la segunda cadena comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la segunda cadena de uno o más de cualquiera de los agentes de i-ARN revelados en la presente (p. ej., 0, 1, 2 o 3 discordancias).

U na discordancia se define aquí como una diferencia entre las secuencias de bases o la longitud cuando se alinean al máximo dos secuencias y se comparan . U na discordancia se define como una posición en donde la base de una secuencia no concuerda con la base de la otra secuencia. De esta manera, se cuenta una discordancia si , por ejemplo, una posición en una secuencia tiene una base particular (p. ej . , A) , y la posición correspondiente en la otra secuencia tiene una base diferente (p. ej . , G).

También se cuenta una discordancia si, p. ej. , una posición en una secuencia tiene una base (p. ej. , A), y la posición correspondiente en la otra secuencia no tiene base (p. ej . , esa posición es un nucleótido abásico que com prende u n esq ueleto de fosfato-azúcar pero no tiene base) . U n corte de una sola cadena en cualquier secuencia (o en la cadena de sentido o antisentido) no cuenta como discordancia. De esta manera , como un ejem plo no limitativo, no se contaría discordancia si una secuencia com prende la secuencia A-G pero la otra secuencia com prende la secuencia A-G con un corte de una sola cadena entre la A y la G . U na modificación de base tampoco se considera una discordancia. De esta manera, si una secuencia com prende una C y la otra secuencia comprende una C modificada (p. ej. , con una modificación 2') en la misma posición , no se contaría discordancia.

N i una tapa de extremo 5' ni una tapa de extremo 3' se consideran al contar las discordancias. De esta manera , un primer dúplex que tiene una secuencia idéntica a un segundo dúplex tiene cero discordancias, aunque el dú plex tenga una tapa de extremo (p. ej. , una tapa de extremo 3') y el otro dúplex no tenga tapa de extremo o tenga una tapa de extremo diferente, o tenga la misma tapa de extremo pero en un lugar diferente.

A continuación se definen adicionalmente varias modalidades. La revelación abarca: Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_175_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _517_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena com prenden por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: s_HSF 1 _517_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena , en donde la primera cadena y la segunda cadena com prenden por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una seg unda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _517_A81 _S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una seg unda cadena, respectivamente, de: hs_H S F 1 _517_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena com prenden por lo menos 1 5 nucleótidos contig uos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1 _517_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_517_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _517_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1_562_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda- cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_562_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_751_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_755_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _755_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una seg unda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _755_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contig uos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _755_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una seg unda cadena, en donde la primera cadena y la segu nda cadena com prenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _846_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena com prenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_846_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_1360_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2030_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2034_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2138_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2153_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1 _2154_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1_2154_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF1 _2154_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1_2154_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_HSF 1 _2154_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una primera y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de una primera cadena y una segunda cadena, respectivamente, de: hs_H SF 1 _2154_A84_S36, o una variante modificada o no mod ificada del m ismo.

En varias modalidades en donde se dice que un agente de i-ARN com prende una primera cadena y/o una segunda cadena que com prenden una secuencia particular (o una porción de la misma q ue es de por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt) , se entiende que la cadena citada puede ser más grande q ue la secuencia referida, por ejem plo, puede ser de hasta aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, o puede com prender tam bién cualquier número de nucleótidos, p. ej. , 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, etc.

Modalidades específicas particulares adicionales En varias modalidades, la revelación com prende un agente de i- ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido com prende por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente.

De esta manera, en varias modalidades, la revelación abarca: Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN qge comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de ¡-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1 755_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs__HSF1_755_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A22^S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

En varias modalidades en donde se dice que un agente de i-ARN comprende una primera cadena y/o una segunda cadena que comprenden una secuencia particular (o una porción de la misma que es de por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt), se entiende que la cadena citada puede ser más grande que la secuencia referida, por ejemplo, puede ser de hasta aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, o también puede comprender cualquier número de nucleótidos, p. ej., aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.

Modalidades particulares adicionales En varias modalidades, la revelación comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende o consiste en la cadena de antisentido de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente.

De esta manera, lo siguiente se provee como ejemplos de las diversas modalidades.

La revelación abarca: Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1 _751 _A84_S36, o una variante modificada o no modificada del m ismo.

U n agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1 _755_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1 _755_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-AR N que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _755_A81 _S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1 _755_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _1 360_A83_S36, o u na variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentldo de: hs_HSF 1_1 360_A84_S36, o u na variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1_2030_A22_S26 , o una variante modificada o no m odificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1_2030_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del m ismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1_2030_A81 _S26, o una variante modificada o no modificada del m ismo.

Un agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1 _2030_A48_S26, o una variante modificada o no mod ificada del m ismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1_2030_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _2030_A83_S36, o una variante modificada o no mod ificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1_2030_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H S F 1 _2034_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs^.HSF1_2034_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A22_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A25_S27, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1_21 53_A81 _S26, o una variante mod ificada o no mod ificada del m ismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _2153_A48_S26, o una variante mod ificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1_2153_A82_S36, o una variante modificada o no modificada del m ismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _2153_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1_21 53_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1 _2154_A22_S26, o u na variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1 _2154_A25_S27, o u na variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido com prende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HS F 1 _2154_A81_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF 1 _2154_A48_S26, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_H SF 1_21 54_A82_S36, o una variante mod ificada o no modificada del mismo.

U n agente de i-ARN que com prende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A83_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la secuencia de la cadena de antisentido comprende o consiste en la secuencia de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A84_S36, o una variante modificada o no modificada del mismo.

En varias modalidades, la revelación comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de cualquier agente de i-ARN revelado en la presente, o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A22_S26 (SEQ ID NOs: 180 y 264; o SEQ ID NOs: 348 y 432), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID NOs: 192 y 276; o SEQ ID NOs: 360 y 444), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A81_S26 (SEQ ID NOs: 204 y 288; o SEQ ID NOs: 372 y 456), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A48_S26 (SEQ ID NOs: 216 y 300; o SEQ ID NOs: 384 y 468), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A82_S36 (SEQ ID NOs: 228 y 312; o SEQ ID NOs: 396 y 480), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A83_S36 (SEQ ID NOs: 240 y 324; o SEQ ID NOs: 408 y 492), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_175_A84_S36 (SEQ ID NOs: 252 y 336; o SEQ ID NOs: 420 y 504), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A22_S26 (SEQ ID NOs: 172 y 256; o SEQ ID NOs: 340 y 424), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A25_S27 (SEQ ID NOs: 184 y 268; o SEQ ID NOs: 352 y 436), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A81_S26 (SEQ ID NOs: 196 y 280; o SEQ ID NOs: 364 y 448), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A48_S26 (SEQ ID NOs: 208 y 292; o SEQ ID NOs: 376 y 460), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A82_S36 (SEQ ID NOs: 220 y 304; o SEQ ID NOs: 388 y 472), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A83_S36 (SEQ ID NOs: 232 y 316; o SEQ ID NOs: 400 y 484), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_517_A84_S36 (SEQ ID NOs: 244 y 328; o SEQ ID NOs: 412 y 496), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A22_S26 (SEQ ID NOs: 169 y 253; o SEQ ID NOs: 337 y 421), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A25_S27 (SEQ ID NOs: 181 y 265; o SEQ ID NOs: 349 y 433), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A81_S26 (SEQ ID NOs: 193 y 277; o SEQ ID NOs: 361 y 445), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A48_S26 (SEQ ID NOs: 205 y 289; o SEQ ID NOs: 373 y 457), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A82_S36 (SEQ ID NOs: 217 y 301; o SEQ ID NOs: 385 y 469), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A83_S36 (SEQ ID NOs: 229 y 313; o SEQ ID NOs: 397 y 481), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_562_A84_S36 (SEQ ID NOs: 241 y 325; o SEQ ID NOs: 409 y 493), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A22_S26 (SEQ ID NOs: 170 y 254; o SEQ ID NOs: 338 y 422), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A25_S27 (SEQ ID NOs: 182 y 266; o SEQ ID NOs: 350 y 434), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A81_S26 (SEQ ID NOs: 194 y 278; o SEQ ID NOs: 362 y 446), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A48_S26 (SEQ ID NOs: 206 y 290; o SEQ ID NOs: 374 y 458), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A82_S36 (SEQ ID NOs: 218 y 302; o SEQ ID NOs: 386 y 470), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A83_S36 (SEQ ID NOs: 230 y 314; o SEQ ID NOs: 398 y 482), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_751_A84_S36 (SEQ ID NOs: 242 y 326; o SEQ ID NOs: 410 y 494), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A22_S26 (SEQ ID NOs: 171 y 255; o SEQ ID NOs: 339 y 423), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A25_S27 (SEQ ID NOs: 183 y 267; o SEQ ID NOs: 351 y 435), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A81_S26 (SEQ ID NOs: 195 y 279; o SEQ ID NOs: 363 y 447), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A48_S26 (SEQ ID NOs: 207 y 291; o SEQ ID NOs: 375 y 459), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A82_S36 (SEQ ID NOs: 219 y 303; o SEQ ID NOs: 387 y 471), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_755_A83_S36 (SEQ ID NOs: 231 y 315; o SEQ ID NOs: 399 y 483), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hsJHSF1_755_A84_S36 (SEQ ID NOs: 243 y 327; o SEQ ID NOs: 411 y 495), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A22_S26 (SEQ ID NOs: 173 y 257; o SEQ ID NOs: 341 y 425), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A25_S27 (SEQ ID NOs: 185 y 269; o SEQ ID NOs: 353 y 437), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A81_S26 (SEQ ID NOs: 197 y 281; o SEQ ID NOs: 365 y 449), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A48_S26 (SEQ ID NOs: 209 y 293; o SEQ ID NOs: 377 y 461), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A82_S36 (SEQ ID NOs: 221 y 305; o SEQ ID NOs: 389 y 473), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A83_S36 (SEQ ID NOs: 233 y 317; o SEQ ID NOs: 401 y 485), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_846_A84_S36 (SEQ ID NOs: 245 y 329; o SEQ ID NOs: 413 y 497), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A22_S26 (SEQ ID NOs: 174 y 258; o SEQ ID NOs: 342 y 426), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs: 186 y 270; o SEQ ID NOs: 354 y 438), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A81_S26 (SEQ ID NOs: 198 y 282; o SEQ ID NOs: 366 y 450), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A48_S26 (SEQ ID NOs: 210 y 294; o SEQ ID NOs: 378 y 462), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A82_S36 (SEQ ID NOs: 222 y 306; o SEQ ID NOs: 390 y 474), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A83_S36 (SEQ ID NOs: 234 y 318; o SEQ ID NOs: 402 y 486), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_1360_A84_S36 (SEQ ID NOs: 246 y 330; o SEQ ID NOs: 414 y 498), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A22_S26 (SEQ ID NOs: 175 y 259; o SEQ ID NOs: 343 y 427), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A25_S27 (SEQ ID NOs: 187 y 271; o SEQ ID NOs: 355 y 439), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de. hs_HSF1_2030_A81_S26 (SEQ ID NOs: 199 y 283; o SEQ ID NOs: 367 y 451), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A48_S26 (SEQ ID NOs: 211 y 295; o SEQ ID NOs: 379 y 463), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A82_S36 (SEQ ID NOs: 223 y 307; o SEQ ID NOs: 391 y 475), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A83_S36 (SEQ ID NOs: 235 y 319; o SEQ ID NOs: 403 y 487), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2030_A84_S36 (SEQ ID NOs: 247 y 331; o SEQ ID NOs: 415 y 499), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A22_S26 (SEQ ID NOs: 176 y 260; o SEQ ID NOs: 344 y 428), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A25_S27 (SEQ ID NOs: 188 y 272; o SEQ ID NOs: 356 y 440), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A81_S26 (SEQ ID NOs: 200 y 284; o SEQ ID NOs: 368 y 452), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A48_S26 (SEQ ID NOs: 212 y 296; o SEQ ID NOs: 380 y 464), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej,, , 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A82_S36 (SEQ ID NOs: 224 y 308; o SEQ ID NOs: 392 y 476), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A83_S36 (SEQ ID NOs: 236 y 320; o SEQ ID NOs: 404 y 488), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2034_A84_S36 (SEQ ID NOs: 248 y 332; o SEQ ID NOs: 416 y 500), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A22_S26 (SEQ ID NOs: 177 y 261; o SEQ ID NOs: 345 y 429), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A25_S27 (SEQ ID NOs: 189 y 273; o SEQ ID NOs: 357 y 441), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A81_S26 (SEQ ID NOs: 201 y 285; o SEQ ID NOs: 369 y 453), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A48_S26 (SEQ ID NOs: 213 y 297; o SEQ ID NOs: 381 y 465), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A82_S36 (SEQ ID NOs: 225 y 309; o SEQ ID NOs: 393 y 477), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A83_S36 (SEQ ID NOs: 237 y 321; o SEQ ID NOs: 405 y 489), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2138_A84_S36 (SEQ ID NOs: 249 y 333; o SEQ ID NOs: 417 y 501), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A22_S26 (SEQ ID NOs: 178 y 262; o SEQ ID NOs: 346 y 430), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A25_S27 (SEQ ID NOs: 190 y 274; o SEQ ID NOs: 358 y 442), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A81_S26 (SEQ ID NOs: 202 y 286; o SEQ ID NOs: 370 y 454), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A48_S26 (SEQ ID NOs: 214 y 298; o SEQ ID NOs: 382 y 466), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A82_S36 (SEQ ID NOs: 226 y 310; o SEQ ID NOs: 394 y 478), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A83_S36 (SEQ ID NOs: 238 y 322; o SEQ ID NOs: 406 y 490), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2153_A84_S36 (SEQ ID NOs: 250 y 334; o SEQ ID NOs: 418 y 502), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A22_S26 (SEQ ID NOs: 179 y 263; o SEQ ID NOs: 347 y 431), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A25_S27 (SEQ ID NOs: 191 y 275; o SEQ ID NOs: 359 y 443), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A81_S26 (SEQ ID NOs: 203 y 287; o SEQ ID NOs: 371 y 455), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A48_S26 (SEQ ID NOs: 215 y 299; o SEQ ID NOs: 383 y 467), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A82_S36 (SEQ ID NOs: 227 y 311; o SEQ ID NOs: 395 y 479), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A83_S36 (SEQ ID NOs: 239 y 323; o SEQ ID NOs: 407 y 491), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

Un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nt de la cadena de antisentido de: hs_HSF1_2154_A84_S36 (SEQ ID NOs: 251 y 335; o SEQ ID NOs: 419 y 503), o variantes modificadas o no modificadas del mismo, en donde opcionalmente la cadena de antisentido también comprende 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 o más nt (o cualquier escala de los mismos, p. ej., 0-1, 1-2, 1-3, 1-4 nt, etc.).

En una modalidad, la revelación comprende uno o más de cualquiera de los agentes de i-ARN listados en la presente.

Modalidades específicas particulares adicionales Algunos agentes de i-ARN para HSF1 se revelan en la literatura científica, p. ej., en Rossi et al., 2006, Cáncer Res. 66:7678-85; Dokladny et al. 2008, Am. J. Pathology 72:659-70; Jacobs et al. 2007, J. Biol. Chem. 282: 33412-20; Page ef al. 2006, Mol. Biosystems 2:627-39; Zhao ef al. 2007, Diabetes 56: 1436-1444; y Du eí al. 2009, J. Cell. Phys. 218:631-637. Las composiciones de esta revelación no cubren estos agentes de i-ARN en tanto sean iguales tanto en secuencia como en modificaciones.

Otras modalidades específicas particulares incluyen composiciones que comprenden 1 , 2, 3, 4 o más de estos agentes de i-ARN. Otra modalidad es una composición que comprende cualquier ARNi simple, junto con cualquier otro agente de i-ARN con el que se traslapa. Otra modalidad comprende dos, tres, cuatro o más agentes de i-ARN de HSF 1 que no se traslapan y por lo tanto hacen blanco en diferentes partes de la molécula de ARN . Cuando se usan dos o más agentes de i-ARN , estos se pueden administrar de forma simultánea o secuencial.

Otra modalidad específica particular comprende un agente de i-ARN en donde el agente de i-ARN comprende una cadena de sentido que comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos (de secuencia idéntica) a la cadena de sentido de cualquiera de los agentes de i-ARN listados, y una cadena de antisentido que comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos (de secuencia idéntica) a la cadena de antisentido del mismo agente de i-ARN. En otra modalidad, la composición comprende uno, dos, tres, cuatro o más de estos agentes de i-ARN.

En una modalidad, la composición comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, que comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2 o 3 discordancias de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN descrito en la presente.

En una modalidad, la composición comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de antisentido, que comprende por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2 o 3 discordancias de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN descrito en la presente.

En otra modalidad, la composición comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido, que comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 discordancias de la cadena de sentido de uno de los agentes de i-ARN listados, y una cadena de antisentido que comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2 o 3 discordancias de la cadena de antisentido del mismo agente de i-ARN.

Una "discordancia" se define aquí como una diferencia entre las secuencias de bases o la longitud cuando se alinean al máximo dos secuencias y se comparan. Como un ejemplo no limitativo, se cuenta una discordancia si existe una diferencia entre la base de un sitio particular en una secuencia y la base en la posición correspondiente de la otra secuencia (p. ej., entre la secuencia de un agente de i-ARN dado y un agente de i-ARN listado en la presente). De esta manera, se cuenta una discordancia si por ejemplo una posición en una secuencia tiene una base particular (p. ej., A), y la posición correspondiente en la otra secuencia tiene una base diferente (p. ej., G, C o U). También se cuenta una discordancia si, p. ej., una posición en una secuencia tiene una base (p. ej., A), y la posición correspondiente en la otra secuencia no tiene base (p. ej., esa posición es un nucleótido abásico que comprende un esqueleto de fosfato-azúcar pero no tiene base). Un corte de una sola cadena en cualquier secuencia (o en la cadena de sentido o antisentido) no cuenta como discordancia. De esta manera, como un ejemplo no limitativo, no se contaría discordancia si una secuencia comprende la secuencia A-G pero la otra secuencia comprende la secuencia A-G con un corte de una sola cadena entre la A y la G . U na modificación de base tampoco se considera una discordancia . Si una secuencia comprende una C y la otra secuencia com prende una C modificada (p. ej . , con una modificación 2') en la m isma posición , no se contaría discordancia. De esta manera, las modificaciones de un nucleótido diferentes del reemplazo o alteración de la base no constituirían una discordancia . Por ejemplo, no ocurriría discordancia entre un nucleótido que es A y un nucleótido que es A con una modificación 5' (p. ej . , las ilustradas en la figura 1 ) y/o una modificación 2' . La característica clave de una discordancia (reemplazo de base) es que sería incapaz de apaream iento de bases con la base correspondiente en la cadena opuesta. De esta manera , la sustitución de U con T no constituiría una discordancia. La sustitución de un nucleótido de ARN con uno de ADN tampoco constituiría una discordancia, siempre que la base no se cambie. Además, los tramos salientes terminales, tales como "TT" o "U U" o "dTdT" o "sdTsdT" no se toman en consideración al contar el número de d iscordancias; los tramos salientes terminales "U U" y "dTdT" tam poco se incluyen al calcular los " 1 5 nucleótidos contiguos". Esto es porque Elbashir et al. , 2001 , Nature, 41 1 : 494-498, mostraron que un di nucleótido term inal , tal como ditimidina, no contribuye al reconocimiento del objetivo. Además, las tapas term inales (p. ej. , una tapa de extremo 5' o 3') no se consideran al contar las discordancias.

En estas modalidades, una discordancia se define como una posición en donde la base de una secuencia no concuerda con la base de la otra secuencia.

En otra modalidad , la composición comprende 1 , 2, 3, 4 o más de tales agentes de i-ARN .

E n otra modalidad , la composición com prende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido, que com prende por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2 o 3 discordancias de la cadena de sentido de uno de los agentes de i-ARN listados, y una cadena de antisentido que comprende por lo menos 1 5 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2 o 3 discordancias de la cadena de antisentido del mismo agente de i-ARN .

EJEMPLOS EJEMPLOS 1 A-1 D Secuencias de agentes de i-ARN para HSF1 La tabla A1 , arriba , provee una lista que correlaciona el sobrenombre de un agente de i-ARN para HS F1 con los S EQ ID NOs de la secuencia objetivo, y variantes modificadas y no modificadas. Las secuencias reales se proveen más abajo.

La tabla 1 provee las secuencias de las secuencias objetivo (antisentido y sentido).

La tabla 2 provee variantes no modificadas ejemplares de los agentes de i-ARN para HSF 1 (antisentido y sentido) .

La tabla 3 provee variantes modificadas ejemplares de los agentes de i-ARN para HSF1 (antisentido y sentido). Se presentan 7 formatos de modificación química diferentes para varias secuencias de dúplex de nucleótidos. Para cada una de estas, el prefijo del sobrenombre del dúplex indica la posición (nt) en el transcrito de HSF1 . De esta manera, hs_HSF 1_562_ empieza en el nt 562 del transcrito de HSF 1 (de esta manera, todos los agentes de i-ARN con el mismo prefijo (p. ej. , hs_HSF1_562_) tienen la misma secuencia de nucleótidos, a pesar de las diferencias en las modificaciones químicas. El sufijo (p. ej. , A22_ S26) indica una serie de reglas particulares usadas para designar la serie de modificaciones químicas.

EJEMPLO 1A Secuencias de agentes de i-ARN de HSF1 y secuencias objetivo Tabla 1- Secuencias objetivo del agente de i-ARN de HSF1 Se proveen los sobrenombres de los agentes de i-ARN de HSF 1 , junto con las secuencias de antisentido (AS) y sentido (S) para las secuencias objetivo (en donde cada sobrenombre de la secuencia empieza con hs_HSF1_*, en donde * es el sobrenombre provisto en cada fila; por ejemplo, "175_ A22_ S26" es lo mismo que "hs_HSF1_175_ A22_S26", etc.). Es de notar que las secuencias objetivo se presentan como ADN (con nucleótido de ADN y T en lugar de U). Los agentes de i-ARN correspondientes comprenderían la secuencia de ARN correspondiente (con nucleótidos de ARN y U en lugar de T).

Opcionalmente, los agentes de ¡-ARN pueden comprender también un UU o TT terminal en una o las dos cadenas, y pueden comprender modificaciones como se indica abajo por medio de series de modificaciones ejemplares.

En varias modalidades, la fraseología relacionada con "un agente de i-ARN (con una secuencia de la tabla 1)", "un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende (o es) la secuencia de una cadena de la tabla 1 ", etcétera, indica que una cadena del agente de i-ARN comprende (o tiene) una secuencia de ARN que corresponde a una secuencia de ADN revelada. Por ejemplo, haciendo referencia a la tabla 1 más abajo, el agente de i-ARN (dúplex) 175_A22_S26 comprendería una cadena que tiene la secuencia de ARN UCCAUCUCGAGCAAGGAGG (SEQ I D NO: 514) y una cadena que tiene la secuencia de ARN CCUCCUUGCUCGAGAUGGA (SEQ I D NO: 515). En la tabla 2 se proveen agentes de i-ARN ejemplares que corresponden a estas secuencias objetivo.

Tabla 1 Secuencias objetivo del agente de i-ARN de HSF1 Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) EJEMPLO 1B Secuencias de agentes de i-ARN de HSF1 (No modificadas) Tabla 2- Secuencias de agentes de i-ARN de HSF1 (no modificadas ejemplares) Se proveen los sobrenombres y variantes no modificadas de agentes de i-ARN (en donde cada sobrenombre de la secuencia empieza con hs_HSF1_\ en donde * es el sobrenombre provisto en cada fila; por ejemplo, "175_A22_S26" es lo mismo que "hs_HSF1_175_A22_S26", etc.).

Tabla 2 Variantes no modificadas Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) Es de notar que las secuencias de la tabla 2 representan la porción de HSF1 de las cadenas de sentido y antisentido de varios agentes de i-ARN. Además, cada cadena puede comprender un dinucleótido UU en uno o los dos extremos 3', como se muestra en la tabla 3.

EJEMPLO 1C Secuencias de agentes de i-ARN de HSF1 (Modificadas) Tabla 3- Secuencias de agentes de i-ARN de HSF1 (modificadas ejemplares) Se proveen los sobrenombres y variantes modificadas ejemplares de agentes de i-ARN de HSF1. Cada uno de los diversos dúplex de agente de i-ARN se presenta en 7 formatos de modificación química diferentes. Las abreviaturas son de la siguiente manera: 002 ADN 004 2'-Ome 005 2'-MOE De esta manera, U004 indica un nucleótido con una base de U con una modificación 2'-Ome; U002 indica un nucleótido con una base de U que es ADN; U005 indica una base con una base de U con una modificación 2'-MOE. Otros nucleótidos están modificados similarmente, p. ej., C004 indica un nucleótido con una base de C y una modificación 2'-Ome. En la figura 1 se muestran nucleótidos modificados ejemplares. También es de notar que las secuencias de la tabla 3 comprenden un dinucleótido UU; este no es parte de la secuencia de HSF1.

Tabla 3 Variantes modificadas ejemplares Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Contin uación) EJEM PLO 1 D Grupos de secuencias traslapadas de agentes de i-ARN de HSF 1 Las secuencias de algunos de los agentes de i-ARN listados en la presente se traslapan entre sí. La tabla 4, más abajo, provee una recopilación de algunos de los grupos de agentes de i-ARN que se traslapan, en donde cada m iembro de un grupo se traslapa con otro miem bro del mismo grupo en por lo menos 12 nt.

En varias modalidades, la revelación se refiere a g rupos de agentes de i-ARN con secuencias traslapadas. De esta manera, la revelación abarca g rupos de agentes de i-ARN en donde cada agente de i-ARN del grupo se traslapa con otro agente de i-ARN del mismo grupo en por lo menos 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13, 14, 1 5, 16, 1 7, 1 8, 1 9, o más nucleótidos. Particularmente, en una modalidad , el traslape es de por lo menos 12 nt. En la tabla 4 se m uestran grupos de secuencias que se traslapan.

Tabla 4- Secuencias traslapadas en agentes de i-ARN Esta tabla presenta series de agentes de i-ARN de HSF1 (última columna) en donde todos los agentes de i-ARN dentro de cada serie comprenden la misma secuencia traslapada en la cadena de antisentido (primera columna) o cadena de sentido (segunda columna). En la columna "Grupos de agentes de i-ARN para HSF1 traslapados", se presentan por sobrenombre grupos de agentes de i-ARN traslapados. Como en otras tablas, los sobrenombres van precedidos por "hs_HSF1_"; así, por ejemplo, "A22_ S26" es lo mismo que "hs_HSF1_751_A22_S26", etc.

La presente revelación contempla cualquier grupo de agentes de i-ARN traslapados revelados en la presente (p. ej., 751_A22_S26, 751_A25_S27, 751_A81_S26, 751_A48_S26, 751_A82_S36, 751_A83_S36, 751_A84_S36, 755_A22_S26, 755_A25_S27, 755_A81_S26, 755_A48_S26, 755_A82_S36, 755_A83_S36 y 755_A84_S36), o cualquier porción o subgrupo de ese grupo (p. ej., 751_A22_S26, 751_A25_S27 y 751_A81_S26; y/o 755_A82_S36, 755_A83_S36 y 755_A84_S36, y/o 751_A84_S36, 755_A22_S26, 755_A25_S27 y 755_A81_S26), etc.

Traslape de SEQ ID Traslape de secuencia SEQ ID Grupos de agentes secuencia de NO: de sentido NO: de i-ARN para antisentido HSF1 traslapados ATCAGGAACTGAATG 507 CATTCAGTTCCTGAT 510 751. _A22_ .S26 751. A25_ S27 751. A81. S26 751. A48. S26 751. A82. S36 751. A83. S36 751. A84. S36 755. _A22_ _S26 755. _A25_ .S27 755. _A81. .S26 755. _A48. .S26 755. _A82. .S36 755. _A83. _S36 755 A84 S36 ATTCTGACTATGAAC 508 GTTCATAGTCAGAAT 511 2030_A22_ S26 2030. _A25_ .S27 2030. A81. .S26 2030. A48. S26 2030. A82. .S36 2030. A83. _S36 2030. A84. .S36 2034. .A22. .S26 2034. _A25. .S27 2034. _A81. .S26 2034. _A48. _S26 2034. _A82. _S36 2034. _A83. _S36 2034 A84 S36 Traslape de SEQ ID Traslape de secuencia SEQ ID Grupos de agentes secuencia de NO: de sentido NO: de i-ARN para antisentido HSF1 traslapados TTAGCATAGAGCCTGT 509 AGACAGGCTCTATGCTAA 512 2153. _A22. _S26 CTG 2153. _A25. .S27 2153. _A81. .S26 2153. _A48. .S26 2153. _A82. .S36 2153. _A83. .536 2153. _A84_ _S36 2154. _A22. .S26 2154. A25. .S27 2154. A81. .S26 2154. _A48. _S26 2154. A82. .S36 2154. A83. .S36 2154. A84. .S36 Las tablas 2, 3, y 4 muestran, por ejemplo, que todos los agentes de i-ARN con el prefijo hs_HSF1_751 y hs_HSF1_ 755 (p. ej., hs_HSF1_ 751_A22_S26, hs_HSF1_751_A25_S27, hs_HSF1_751_A81_S26, hs_HSF1_751_A48_S26, hs_HSF1_751_A82_S36, hs_HSF1_ 751_A83_S36, hs_HSF1_751_A84_S36, hs_HSF1_755_A22_S26, hs_HSF1_ 755_A25_S27, hs_HSF1_755_A81_S26, hs_HSF1_ 755_A48_S26, hs_HSF1_755_A82_S36, y hs_HSF1_755_A83_S36 y hs_HSF1_755_A84_S36, variantes modificadas de los mismos, etc.), comparten la característica técnica común de la secuencia CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO: 510) en la cadena de sentido, y la secuencia ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507) en la cadena de antisentido.

Así, la revelación abarca varias modalidades que comprenden grupos de agentes de i-ARN traslapados, por ejemplo (1) agentes de i-ARN que comprenden las secuencias CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO: 510) o ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507) (p. ej., cualquier combinación de hs_HSF1_751_A22_S26; hs_HSF1_751_A25_S27; hs_HSF1_751_A81_S26; hs_HSF1_751_A48_S26; hs_HSF1_ 751_A82_S36; hs_HSF1_751_A83_S36; hs_HSF1_751_A84_S36; hs_HSF1_755_A22_S26; hs_HSF1_755_A25_S27; hs_HSF1_ 755_A81_S26; hs_HSF1_755_A48_S26; y hs_HSF1_755_A82_S36; y hs_HSF1_755_A83_S36; hs_HSF1_755_A84_S36, y variantes modificadas de los mismos); (2) agentes de i-ARN que comprenden las secuencias CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO: 510) o ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507); (3) agentes de i-ARN que comprenden una primera cadena y/o una segunda cadena que comprenden una secuencia CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO: 510) o ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507); (4) agentes de i-ARN que comprenden una cadena de sentido y/o una cadena de antisentido que comprenden 15 nt contiguos con 0 a 3 discordancias de una secuencia CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO: 510) o ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507); (5) agentes de i-ARN que comprenden una primera cadena que comprende 15 nt contiguos con 0 a 3 discordancias de una secuencia CATTCAGTTCCTGAT (SEQ ID NO; 510); (6) agentes de i-ARN que comprenden una cadena que comprende 15 nt contiguos con 0 a 3 discordancias de una secuencia ATCAGGAACTGAATG (SEQ ID NO: 507); etc. La revelación también abarca modalidades similares que reflejan los grupos traslapados de agentes de i-ARN que se describen en la tabla A2.

Se describen aquí variantes de agentes de i-ARN (p. ej., que comprenden diferentes modificaciones, tapas, etc.), p. ej., en las tablas A1, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7. En estos textos y tablas, por ejemplo, hs_HSF1_751_A22_S26 comparte la misma secuencia que hs_HSF1_751_A25_S27 y hs_HSF1_751_A81_S26, aunque los agentes de i-ARN pueden diferir en sus modificaciones, tapas (p. ej., tapas 5' y/o 3'), etc. Sin embargo, cualquier grupo de traslape que comprende un agente de i-ARN de una secuencia dada también comprende cualquier otro agente de i-ARN que tiene la misma secuencia pero diferentes variaciones en las modificaciones, tapas, etc. De esta manera, cualquier grupo de agentes de i-ARN traslapados que incluyen hs_HSF1_751_A22_S26 también incluyen HSF1_751_A25_S27, hs_HSF1_751_A81_S26 y otras variantes de la misma secuencia (p. ej., con diferentes modificaciones, tapas, etc.). Se proveen aquí más modalidades, y se incluyen en el alcance de cada grupo de agentes de i-ARN de la revelación.

EJEMPLOS 2A-2D Actividad de los agentes de i-ARN para HSF1 La actividad del agente de i-ARN se prueba in vitro en células HeLa (ejemplo 2A), células GTL-16 (ejemplo 2B) y células SK-BR-3 (SKBR3) (ejemplo 2C).

En varios ensayos, el agente de transfección es RNAiMAX.

Para establecer la dosis-respuesta de un agente de i-ARN, la concentración inicial es de 10 nM, con varias diluciones 1:3 para obtener una curva de dosis-respuesta de 9 puntos de un solo agente.

El punto de tiempo para medir el KD (knockdown del gen) es de 48 horas.

El medio se cambia a las 24 horas.

En el ejemplo 3 se dan detalles adicionales de los protocolos.

EJEMPLO 2A Actividad de los agentes de i-ARN para HSF1 en células HeLa Para los experimentos in vitro, la relación de dosis de agente de i-ARN -respuesta se mide en células HeLa. Las células HeLa se transfectan con los agentes de i-ARN a 1, 5 o 10 nM. Se realizaron protocolos de q-RT-PCR para HSF1 48 horas después de la transfección.

Los resultados se muestran en la figura 2A para los formatos de modificación A22_S26 para los agentes de i-ARN de HSF1: hs_HSF1_175_; hs_HSF1_517_; hs_HSF1_562_; hs_HSF1_751_; hs_HSF1_755_; hs_HSF1_846_; hs_HSF1_1360_; hs_HSF1_2030_; hs_HSF1_2034_; hs_HSF1_2138_; hs_HSF1_2153_; y hs_HSF1_2154_.

Las barras verticales indican actividad génica residual; p. ej., para hs_HSF1_562, la actividad génica residual a 10 nM es <20%, indicando que el knockdown del gen es >80%.

La figura 2B muestra la actividad de las variantes de A25_S27 de estas secuencias.

La figura 2C muestra la actividad de las variantes AV14_S26 [conocidas también como A_LO_V14_S26 o A81_S26] de estas secuencias.

La figura 2D muestra la actividad de las variantes A48_S26 de estas secuencias.

La figura 2E muestra la actividad de las variantes AV15_SV7 (A82_S50, conocidas también como A_LO_V15 S_LO_V7) de estas secuencias.

La figura 2F muestra la actividad de las variantes AV16_SV1 (A83_S36, conocidas también como A_LO_V16 S_LO_V1) de estas secuencias.

La figura 2G muestra la actividad de las variantes AV17_SV1 (A84_S36, conocidas también como A_LO_V17 S_LO_V1) de estas secuencias.

Los resultados mostrados en las figuras 2A a 2G muestran que por lo menos una variante de cada uno de hs_HSF1_175_; hs_HSF1_517_; hs_HSF1_562_; hs_HSF1_751_; hs_HSF1_755_; hs_HSF1_846_; hs_HSF1_1360_; hs_HSF1_2030_; hs_HSF1_2034_; y hs_HSF1_2138_, fue eficaz para mediar la interferencia de ARN contra las células HeLa in vitro.

EJEMPLO 2B Actividad de los agentes de i-ARN de HSF1 en células GTL-16 Los agentes de i-ARN se prueban in vitro sobre células GTL-16. Los resultados se muestran en la tabla 5 más abajo.

Esta tabla provee la CE50 para proliferación, la CE50 para knockdown, y % de knockdown a 10 nM. De esta manera, para hsHSF1_846_A25_S27, la CE50 para proliferación es >10 nM, la CE50 para 50% de knockdown es 0.03 nM; y el % de knockdown a 10nM es de 80% (indicando 20% de actividad génica residual); "-" indica que este punto dato no se realizó.

La tabla está dispuesta con los agentes de i-ARN más potentes (CE50 de knockdown más baja en nM) en la parte superior.

Tabla 5 Tabla 5 (Continuación) EJEMPLO 2C Actividad de los agentes de i-ARN de HSF 1 en células SKBR3 Los agentes de i-ARN se prueban in vitro sobre células SK-BR-3 (SKBR3). Los resultados se muestran en la tabla 6 más abajo. Se usan 0.3 µ? de RNAi MAX. Se realiza el ensayo de CTG de 7 días, como en el ensayo de KD (knockdown del gen) de 4 días.

Tabla 6 Actividad de los agentes de i-ARN de HSF1 en células SKBR3 in vitro EJEMPLO 2D Actividad de los agentes de i-ARN de HSF 1 en células GTL-16 v SKBR3 La tabla 7 provee una comparación de la actividad de agentes de i-ARN de HSF1 seleccionados en células GTL-16 y SK-BR-3 in vitro.

Tabla 7 EJEMPLO 3 Especificidad de los agentes de i-ARN de HSF1 para HSF1 Se encontró que los agentes de i-ARN hs_HSF1_2138, que según los datos experimentales anteriormente expuestos son eficaces para mediar i-ARN contra HSF1, tienen una complementariedad de nonadecámero (19 elementos) con una porción de la cadena de sentido de otro gen, ARNm de DGAT1.

Se probó la interferencia de ARN in vivo de hs_HSF1_2138, PBS (solución salina amortiguadora de fosfato, un control negativo), hs_HSF1_544 o HSF-544-1 [hs_HSF_562], HSF1_2120-1 [hs_HSF1_2138] y el luc, no relacionado (luciferasa, otro control negativo), en tumores subcutáneos de Hep3B en animales de prueba. Los agentes de i-ARN se suministraron en una nanopartícula de lípido.

Los resultados mostraron que hs_HSF_562 (aproximadamente 75% de knockdown de gen) y hs_HSF1_2138 (aproximadamente 73% de knockdown de gen) median i-ARN contra HSF1, pero no significativamente contra DGAT1, siendo la i-ARN en la escala de apenas aproximadamente 20% tanto para hs_HSF_562 como para hs_HSF1_2138.

En cuanto a los controles, la PBS no anuló la expresión ni de HSF1 ni de DGAT1. El agente de i-ARN de luciferasa también fue ineficaz para anular la expresión de HSF1 o DGAT1.

Estos resultados muestran que hs_HSF1_2138 (que media i-ARN contra HSF1 como se mostró arriba) no media i-ARN contra DGAT1, a pesar de tener un nonadecámero complementario al ARNm de DGAT1.

También se obtuvieron resultados similares usando los mismos agentes de i-ARN en células HeLa in vitro.

EJEMPLO 4 Protocolos experimentales Este ejemplo detalla protocolos experimentales para cribado de dúplex en ensayos de knockdown de gen y proliferación celular. Este ejemplo describe: (A) el procedimiento de cribado general para medir los efectos de los dúplex sobre el knockdown del gen HSF1 y proliferación celular; (B) el procedimiento de síntesis de ADNc para medir el knockdown del gen; y (C) el procedimiento de ensayo de la proliferación de CTG (ensayo de viabilidad celular luminiscente PROMEGA CELL TITER GLO ).

A. Procedimiento de cribado general para medir los efectos de los dúplex sobre knockdown y proliferación celular El procedimiento de cribado general incluye estos pasos: ingresar el mapa de placas a la plantilla (para programar la robótica TECAN FREEDOM EVO™ que funciona para preparar placas multipocillo iniciales); crear el bloque maestro (por medio del TECAN); poner alícuotas de 20 µ? por placa de células (realizado por la estación de trabajo automática PERKIN ELMER JANUS™); cultivar las células; cambiar el medio a las 24 horas; medir el knockdown a las 48 horas (realizado por el sistema de manejo de líquido ZYMARK CALIPER SCICLONE ALH3000™); y medir la proliferación celular con el ensayo de CTG.

Detalles: El número total de dúplex cribados es de 33. Se hace una gráfica de dosis-respuesta de 9 puntos, empezando con una concentración de 10 nM y diluciones 1:3 para dosis-respuesta de 9 puntos de un solo agente. El número de líneas celulares probadas es de 2 (GTL-16 y SK-BR-3). El punto de tiempo para medir el knockdown es de 48 horas. Los puntos de tiempo para medir la proliferación son de 5 días y 10 días.

Detalles adicionales: El agente de transfección es RNAiMax. También se usó medio OptiMem I. Volumen de reactivo de transfección = 0.1 µ? /pocilio X 100 pocilios X número de placas de células por cribar + Volumen muerto para 2 placas. Volumen de medio OptiMem I = 9.9 µ? /pocilio X 100 pocilios X número de placas de células por cribar + Volumen muerto para 2 placas. Por ejemplo, para 2 bloques y 2 líneas celulares, el reactivo de transfección necesario = 200 µ?, y medio OptiMem I necesario = 19.8 mi. Esta mezcla se incuba 10 min a temperatura ambiente. Se llevan alícuotas de 1.8 µ? de ARNic por mapa de placa del libro de trabajo a la columna 2 de la placa de fondo en U de 96 pocilios. Se prepara una placa con alícuotas de ARNic y se pone en posición. Se prepara una placa de fondo en U de 96 pocilios vacía y se pone en posición. El método se corre para crear un bloque con ARNic + reactivo de transfección y se incuba 20 minutos a temperatura ambiente.

B. Síntesis de ADNc para el sistema de ensayo TAQMAN™ para medir el knockdown mediado por los dúplex Este procedimiento incluye los siguientes pasos (kit CELLS-TO-CT™ de Applied Biosystems): se pone PBS 1X a 4 grados o sobre hielo. Se prepara amortiguador de lisis mezclando 49.5 µ?/pocillo de solución de lisis + 0.5 µ?/pocillo de DNasa I, y se distribuyen alícuotas en una placa de fondo en U de 96 pocilios. Se revisa si hay confluencia o contaminación de las placas. La solución de detención, el amortiguador RT 2X y la mezcla RT 20X-enzima se descongelan. La solución de detención se distribuye en alícuotas en la placa de PCR de 96 pocilios y se agregan 10 µ? de volumen muerto. Se descartan las células de los pocilios contaminados.

Se genera ADNc por medio de RT (transcripción inversa). Este procedimiento incluye los siguientes pasos: se preparan placas RT Mastermix. La mezcla se hace y se distribuye en alícuotas de 16 µ?/pocillo en la placa de PCR de 96 pocilios y las placas se ponen sobre hielo. Se usan 10 µ? de amortiguador RT 2X, 1 µ? de mezcla de enzima RT 20X y 5 µ? de agua ultrapura libre de DNasa y RNasa, por pocilio. Se usa el sistema de manejo de líquido CALIPER SCICLONE ALH3000™ para aspirar el medio, y a 4 placas que se someten a los pasos de lisis y RT se les agregan 50 µ? de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato) 1X fría. Las placas se transfieren a hielo. La PBS se aspira. Las placas de células, las placas de lisis, RT y solución de detención se ponen sobre la cubierta según el plan. Se corre el método sobre el sistema de manejo de líquido ALH3000™, en donde éste transfiere amortiguador de lisis, solución de detención y mezcla de RT, previamente medidos en alícuotas, a las placas de células para generar ADNc para knockdown. Las placas se transfieren a una máquina BIORAD™ PCR y se corre el método de PCR. Las placas de células se guardan a -80 °C para procesamiento por lisis, reacciones de detención y reacciones RT y, si se requiere, para repetir el experimento.

Se realiza el ensayo de TAQMAN™. El procedimiento incluye los siguientes pasos: las placas de ADNc se descongelan y se centrifugan a 3000 rpm (revoluciones por minuto) por 3 min. Se le agrega Master Mix Universal Taqman 2X y beta-actina 20X. Se añaden las sondas apropiadas y se distribuye en alícuotas a las placas de PCR de 96 pocilios y se corre el ensayo.

C. Lecturas de proliferación de CTG Los siguientes pasos se usan en el procedimiento CTG: Después de incubar las placas el día 4 o el día 5 (según el proyecto), se agregan 100 µ? de la solución de ensayo de viabilidad celular luminiscente PROMEGA CELL TITER GLO™ (CTG). Las placas se agitan por 15-20 min sobre el agitador de placa y se toman las lecturas. Los datos se recopilan y se guardan.

EQUIVALENTES Una composición de la modalidad 1 es una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

La composición de la modalidad 1, en donde la composición también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1.

La composición de la modalidad 1, en donde la cadena de antisentido es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 1, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 1, en donde la cadena de antisentido y la cadena de sentido son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

La composición de la modalidad 1 , en donde el agente de i-ARN comprende por lo menos un esqueleto modificado y/o por lo menos un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 1 , en donde el agente de i-ARN comprende: a) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o b) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o c) por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o d) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 1 , en donde el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2"-0-NMA).

La composición de la modalidad 1 , en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 1 , en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' .

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos una modificación 2'.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende una o más de cualquiera de: por lo menos una modificación 2', una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1a 4 nucleótidos no apareados.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido del agente de i-ARN.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes seleccionados de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 60%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 70%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 80%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 1, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 90%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 1, en donde el ARNi tiene una CE5o no mayor de aproximadamente 0.1 nM .

La composición de la modalidad 1 , en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.01 nM .

La composición de la modalidad 1 , en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM .

Una composición de la modalidad 2 es una composición que comprende un agente de ¡-ARN para la inhibición de HSF1 , que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1 .

La composición de la modalidad 2, en donde la composición comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1 .

La composición de la modalidad 2, en donde la segunda cadena es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 2, en donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 2, en donde la primera cadena y la segunda cadena son independientemente de 1 9 a 23 nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i- ARN en una muestra o ambiente biológico.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende un fosforotioato y/o un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca- 3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-mod¡ficado.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una o más modificaciones 2' seleccionadas del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2,-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-N MA).

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos un modificación 2'.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende una o más de cualquiera de: por lo menos un modificación 2' , una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' , y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1 a 4 nucleótidos no apareados.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido.

La com posición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes, el agente seleccionado de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 60%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 70%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 80%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 2, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 90%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 2, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM.

La composición de la modalidad 2, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

La composición de la modalidad 2, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM.

El método de la modalidad 3 es un método que comprende el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

El método de la modalidad 3, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer, o una enfermedad autoinmune o viral.

El método de la modalidad 3, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer.

El método de la modalidad 3, en donde el método también comprende el paso de administrar un tratamiento adicional para el cáncer, o enfermedad autoinmune o viral.

El método de la modalidad 3, en donde la composición comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1.

El método de la modalidad 3, en donde el método también comprende el paso de administrar un agente de i-ARN para HSF1 adicional.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional, y en donde el tratamiento adicional es una composición.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional, y en donde el tratamiento adicional es una composición, y en donde la composición es un inhibidor de HSP90.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional, y en donde el tratamiento adicional es una composición, y en donde la composición es un inhibidor de HSP90, y el inhibidor de HSP90 es AUY922.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional, y en donde el tratamiento adicional es un método.

El método de la modalidad 3, que comprende además la administración de un tratamiento adicional, y en donde el tratamiento adicional y el agente de i-ARN se pueden administrar en cualquier orden.

El método de la modalidad 3, en donde la cadena de antisentido es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

El método de la modalidad 3, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

El método de la modalidad 3, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende un fosforotioato y/o un nucleótido 2'-modificado.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una o más modificaciones 2' seleccionadas del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0- MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3'.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos un modificación 2'.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende uno o más de cualquiera de: por lo menos una modificación 2', una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

El método de la modalidad 4 es un método que comprende inhibir la expresión del gen HSF 1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1 , que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF 1 provisto en la tabla A1 .

El método de la modalidad 4, en donde el individuo padece o es susceptible de padecer una enfermedad relacionada con HSF 1.

El método de la modalidad 4, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer, o una enfermedad autoinmune o viral.

El método de la modalidad 4, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer.

El método de la modalidad 4, que comprende además la administración de un tratamiento adicional.

El método de la modalidad 4, en donde el tratamiento adicional es una composición.

El método de la modalidad 4, en donde el tratamiento adicional es un método.

El método de la modalidad 4, que comprende además la adm inistración de un tratamiento ad icional .

El método de la modal idad 4, en donde el tratamiento ad icional y el agente de i-ARN se pueden adm inistrar en cualquier orden.

El método de la modalidad 4, que com prende además la administración de un tratamiento ad icional.

El método de la modalidad 4, en donde el tratam iento adicional es un inhibidor de HSP90.

El método de la modalidad 4, que comprende además la adm inistración de un tratamiento adicional .

El método de la modalidad 4, en donde el tratam iento adicional es un inhibidor de H S P90, y en donde el inhibidor de HSP90 es AUY922.

El método de la modalidad 4, en donde la cadena de antisentido es de 30 o menos nucleótidos de longitud .

El método de la modalidad 4, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido forman una región de dúplex de 1 5 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

El método de la modalidad 4, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud .

E l método de la modalidad 4 , en donde el agente de i-ARN com prende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende un fosforotioato y/o un nucleótido 2'-modificado.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3') , en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

El método de la modalidad 3, en donde el agente de i-ARN comprende una o más modificaciones 2' seleccionadas del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP) , 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimet¡laminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3'.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos un modificación 2'.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

El método de la modalidad 4, en donde el agente de i-ARN comprende una o más de cualquiera de: por lo menos un modificación 2', una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 5 comprende un medicamento para usarse en una formulación de ARNi que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

Cualquiera de las composiciones anteriores en una formulación farmacéuticamente eficaz.

La composición de acuerdo con la modalidad 5, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 en un individuo, el método comprendiendo el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con la modalidad 5.

El uso de una composición de acuerdo con la modalidad 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1.

El uso de una composición de acuerdo con la modalidad 5, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer, o una enfermedad autoinmune o viral.

La composición de la modalidad 5, en donde todas las pirimidinas son nucleótidos 2'-0-metil-modificados.

La composición de la modalidad 5, en donde la composición comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1.

La composición de la modalidad 5, en donde la segunda cadena es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 5, en donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 5, en donde la primera cadena y la segunda cadena son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende un fosforotioato y/o un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende: por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una o más modificaciones 2' seleccionadas del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0- MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' .

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos un modificación 2'.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende una o más de cualquiera de: por lo menos un modificación 2', una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1 a 4 nucleótidos no apareados.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes, el agente seleccionado de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, Ifpido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 60%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 70%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 80%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 5, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 90%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 5, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM.

La composición de la modalidad 5, en donde el ARNi tiene una CEso no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

La composición de la modalidad 5, en donde el ARNi tiene una C E50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM .

La composición de la modalidad 6 es una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF 1 , que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A 1.

La composición de la modalidad 6 es una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1 , que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena comprende la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN específico para HSF 1 provisto en la tabla A1 , la secuencia de la primera cadena comprendiendo además hasta 6 nucleótidos adicionales aproximadamente.

La composición de la modalidad 6, en donde la composición también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF 1 .

La composición de la modalidad 6, en donde la cadena de antisentido es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 6, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 6, en donde la cadena de antisentido y la cadena de sentido son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende por lo menos un esqueleto modificado y/o por lo menos un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende: a) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o b) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o c) por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citid ¡na es un nucleótido 2'-modificado; y/o d) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2,-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1 a 4 nucleótidos no apareados.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido del agente de i-ARN.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes seleccionados de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 60%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 70%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 80%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 90%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 6, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM.

La composición de la modalidad 6, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

La composición de la modalidad 6, en donde el ARNi tiene una CEso no mayor de aproximadamente 0.001 nM.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos una modificación 2'.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3', un extremo rasurado y una tapa de extremo 5'.

La composición de la modalidad 6, en donde el agente de i-ARN comprende una o más de cualquiera de: por lo menos un modificación 2' , una tapa de extremo 3', una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 7 es una composición que comprende un agente de i-ARN para la inhibición de HSF1 , que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la secuencia de la primera cadena es la secuencia de la primera cadena de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A 1 .

La composición de la modalidad 7, en donde la composición también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF 1 .

La composición de la modalidad 7, en donde la cadena de antisentido es de 30 o menos nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 7, en donde la cadena de sentido y la cadena de antisentido forman una región de dúplex de 15 a 30 pares de nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 7, en donde la cadena de antisentido y la cadena de sentido son independientemente de 19 a 23 nucleótidos de longitud.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación que aumenta la estabilidad del agente de i-ARN en una muestra o ambiente biológico.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende por lo menos un esqueleto modificado y/o por lo menos un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende: a) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-adenina-3' (5'-ua-3'), en donde la uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o b) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-guanina-3' (5'-ug-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado; y/o c) por lo menos un dinucleótido de 5'-citidina-adenina-3' (5'-ca-3'), en donde la 5'-citidina es un nucleótido 2'-modificado; y/o d) por lo menos un dinucleótido de 5'-uridina-uridina-3' (5'-uu-3'), en donde la 5'-uridina es un nucleótido 2'-modificado.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una modificación 2' seleccionada del grupo que consiste en: 2'-desoxi, 2'-desoxi-2'-fluoro, 2'-0-metilo, 2'-0-metoxietilo (2'-0-MOE), 2'-0-aminopropilo (2'-0-AP), 2'-0-dimetilaminoetilo (2'-0-DMAOE), 2'-0-dimetilaminopropilo (2'-0-DMAP), 2'-0-dimetilaminoetiloxietilo (2'-0-DMAEOE), y 2'-0-N-metilacetamido (2'-0-NMA).

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente que tiene de 1 a 4 nucleótidos no apareados.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende un tramo saliente en el extremo 3' de la cadena de antisentido del agente de i-ARN.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes seleccionados de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esteroide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 60%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 70%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 80%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN es capaz de inhibir la expresión del gen HSF1 por lo menos aproximadamente 90%, a una concentración de 10 nM en células HeLa, GTL-16, o SK-BR-3 in vitro.

La composición de la modalidad 7, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.1 nM.

La composición de la modalidad 7, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.01 nM.

La composición de la modalidad 7, en donde el ARNi tiene una CE50 no mayor de aproximadamente 0.001 nM.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3'.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y un extremo rasurado.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' y por lo menos una modificación 2'.

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' .

La composición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 5' y una tapa de extremo 3' .

La com posición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN comprende una tapa de extremo 3' , un extremo rasurado y una tapa de extremo 5' .

La com posición de la modalidad 7, en donde el agente de i-ARN com prende una o más de cualquiera de: por lo menos una modificación 2' , una tapa de extremo 3' , una tapa de extremo 5' y un extremo rasurado.

A menos que se defina de otra manera, los térm inos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado entendido com únmente por un especialista fam iliarizado con el campo al que pertenece la revelación.

A menos que se i ndique de otra manera, todos los métodos, pasos, técnicas y manipulaciones que no se describen específicamente en detalle pueden ser realizados, y han sido realizados, de la manera conocida per se, como será claro para el experto en la materia. Por ejemplo, nuevamente se hace referencia a los manuales estándares y la técnica general antecedente mencionada en este documento y las referencias citadas. A menos que se indique de otra manera, cada referencia citada se incorpora en su totalidad como referencia .

Las reivindicaciones de la i nvención no son li mitativas y se proveen más abajo.

Aunque se han revelado aquí detalladamente modalidades y reivindicaciones particulares, esto se ha hecho a manera de ejemplo, únicamente con fines ilustrativos, y no se considera limitativo con respecto al alcance de las reivindicaciones anexas, o el alcance de la materia de las reivindicaciones de cualquier solicitud futura correspondiente. En particular, los inventores contemplan que se pueden hacer varias sustituciones, alteraciones y modificaciones a la revelación sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, definidos por las reivindicaciones. Se cree que la elección del material inicial de ácido nucleico, el clon de interés o tipo de colección, son cuestión de rutina para el experto en la materia conociendo las modalidades aquí descritas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones consideradas están dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen. Usando no más que experimentación rutinaria, los expertos en la materia reconocerán o serán capaces de determinar muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención aquí descrita. Tales equivalentes se consideran abarcados por las reivindicaciones que siguen. La reescritura del alcance de las reivindicaciones en solicitudes correspondientes presentadas más adelante se puede deber a las limitaciones de las leyes de patentes de varios países y no se interpretaría como desistimiento de la materia de las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

2. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada además porque también comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1.

3. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente de i-ARN comprende por lo menos un esqueleto modificado y/o por lo menos un nucleótido 2'-modificado.

4. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes seleccionados de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, I í pido , lectina, esferoide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, policatión, péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

5. - Una composición que comprende un agente de i-ARN que comprende una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena comprenden por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1 , 2, o 3 nucleótidos de la primera y segunda cadena, respectivamente, de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1 .

6. - La composición de la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un segundo agente de i-ARN para HSF1 .

7.- La composición de la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente de i-ARN comprende un fosforotioato y/o un nucleótido 2'-modificado.

8.- La composición de la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente de i-ARN está ligado a uno o más agentes, el agente seleccionado de uno o más de: un compuesto diagnóstico, grupo reportero, agente de entrelazamiento, porción que confiere resistencia a la nucleasa, nucleobase natural o inusual, molécula lipófila, colesterol, lípido, lectina, esferoide, uvaol, hecigenina, diosgenina, terpeno, triterpeno, sarsasapogenina, friedelina, ácido litocólico modificado con epifriedelanol, vitamina, carbohidrato, dextrano, pulunano, quitina, quitosán, carbohidrato sintético, pentadecámero de oligolactato, polímero natural, polímero de peso molecular bajo o medio, inulina, ciclodextrina, ácido hialurónico, proteína, agente de unión de proteína, molécula dirigida a integrina, pol ¡catión , péptido, poliamina, peptidomimético, y/o transferrina.

9. - Un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

10. - El método de la reivindicación 9, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer, o una enfermedad autoinmune o viral.

11. - El método de la reivindicación 9, que comprende además el paso de administrar un tratamiento adicional para el cáncer, o enfermedad autoinmune o viral.

12.- El método de la reivindicación 11, que comprende además el paso de administrar un agente de i-ARN para HSF1 adicional.

13.- Un método para inhibir la expresión del gen HSF1 en un individuo, que comprende el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente de i-ARN, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

14.- El método de la reivindicación 13, en donde la enfermedad relacionada con HSF1 es el cáncer, o una enfermedad autoinmune o viral.

15. - Un medicamento para usarse en una formulación de ARNi que comprende un agente de i-ARN, que comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido, en donde la cadena de antisentido comprende por lo menos 15 nucleótidos contiguos que difieren por 0, 1, 2, o 3 nucleótidos de la cadena de antisentido de un agente de i-ARN específico para HSF1 provisto en la tabla A1.

16. Cualquier composición anterior en una formulación farmacéuticamente eficaz.

17. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1 en un individuo, el método comprendiendo el paso de administrarle al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1.

18. - El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con HSF1.

19 - La composición de la reivindicación 1, caracterizada además porque todas las pirimidinas son nucleótidos 2'-0-metil-modificados.

20. - La composición de la reivindicación 5, caracterizada además porque todas las pirimidinas con nucleótidos 2'-0-metil-modificados.

21. - El método de la reivindicación 11, en donde el tratamiento adicional es in inhibidor de HSP90. 22.- El método de la reivindicación 21, en donde el inhibidor de HSP90 es AUY9

22.