MX2014000612A - Toxinas botulinicas para usar en un metodo para el tratamiento de depositos adiposos. - Google Patents

Abstract

Las modalidades de la invención incluyen métodos y composiciones para el tratamiento de depósitos adiposos.

Description

TOXINAS BOTULINICAS PARA USAR EN UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE DEPOSITOS ADIPOSOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con los métodos para tratar depósitos adiposos usando toxinas botulínicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad se ha convertido en una epidemia en los Estados Unidos, con 60 % de la población adulta reportada con sobrepeso u obesa (Khaitan, 2005) . Este problema de salud está emergiendo en países bien desarrollados así como también en vías de desarrollo (Prentice, 2006) . La carga de obesidad puede conducir adicionalmente a problemas de salud, pero además a perturbaciones psicológicas de vergüenza, discriminación y depresión (Villareal, 2005) . Existen numerosas terapias dirigidas a reducir los niveles de tejido adiposo, tal como inhibidores de lipasa y agentes supresores del apetito. Además, existen intervenciones quirúrgicas, que incluyen cirugía bariátrica o LAPBAND° que pueden reducir la ingesta de alimentos para reducir los niveles de grasa total en el cuerpo.

En estos últimos años, la toxina botulínica A se ha propuesto para reducir la adiposidad en células de grasa subcutánea (Lim, 2006). El mecanismo por el cual esto ocurre es desconocido, sin embargo se puede especular la Ref. 245940 señalización parasimpática e interrupción de varias estructuras de la membrana del lípido por la toxina. Se piensa que la distribución de grasa está regulada por la señalización neuronal bajo el control autonómico. Además, la señalización parasimpática se muestra que está muy involucrada en la adiposidad. Balbo y otros. (2000) reportaron que la acumulación de grasa se disminuyó en ratas obesas vagotomizadas . La vagotomía específica de almohadilla de grasa se muestra para reducir la captación de glucosa dependiente de insulina y ácidos grasos libres en tejido adiposo (Kreier, 2002) . La adiposidad visceral se muestra que está vinculada tanto a tono simpático como parasimpático alto (Lindmark, 2005) .

Los Efectos Clínicos de la Neurotoxina Botulínica Nervios Motores Voluntarios El primer y uso todavía primario de toxina botulínica es bloquear la comunicación motora del nervio con fibras del músculo. BT se inyecta dentro del músculo objetivo. La toxina botulínica se internaliza después en las neuronas motoras donde disminuye o detiene la liberación del neurotransmisor acetilcolina (AChE, por sus siglas en inglés) , de ese modo causando paresia o parálisis del músculo. Scott introdujo el concepto de inyecciones musculares localizadas de toxina botulínica para la afección específica de estrabismo (mirada de reojo, ojos cruzados) . Se encontró más tarde que la toxina botulínica es particularmente útil para los trastornos de movimiento tales como los tics, espasmos, contracturas, calambres y temblores. Más recientemente, la inyección de toxina botulínica en músculos faciales se ha encontrado corrigen el arrugamiento de la piel y las líneas relacionadas con el envejecimiento. Otra reciente aplicación de inyecciones de toxina botulínica es disminuir el dolor que acompaña la tensión del músculo en las afecciones tales como el dolor de cabeza y el síndrome de unión temporomandibular . Neuronas Autonómicas Motoras El sistema nervioso autónomo se divide en un sistema parasimpático y un sistema simpático. Las neuronas parasimpáticas usan acetilcolina como su neurotransmisor y pueden ser bloqueadas con toxina botulínica. El sistema nervioso simpático usa noradrenalina como su neurotransmisor (con la sola excepción de sudoración) y este neurotransmisor no se bloquea por la toxina botulínica. Las neuronas efectoras del sistema parasimpático inervan y controlan la contracción de músculos liso. Las inyecciones de toxina botulínica se han usado para disminuir el tono en los músculos lisos del esfínter esofágico inferior, esófago, estómago, y esfínter pilórico, esfínter de Odi , esfínter anal, y vejiga urinaria.

Neuronas Autonómicas Secretoras Adicionalmente a su inervación de músculo liso, las neuronas del sistema autonómico controlan o modulan una variedad amplia de otras funciones tales como la secreción de varias glándulas por todo el cuerpo. Las inyecciones de toxina botulínica se han usado para disminuir secreciones gástricas que incluyen producción de ácido, nasal y otras secreciones respiratorias, y lagrimeo.

Meuropéptidos Adicionalmente a los neurotransmisores liberados en sitios sinápticos localizados, muchos nervios autónomos y sensoriales pueden liberar neuropéptidos en parte o por todo lo largo de los axones. Estos péptidos son más notables en la piel como mediadores de la inflamación, reacciones alérgicas y dolor. Por ejemplo la lesión en un área pequeña de la piel causa vasodilatación refleja en las áreas circundantes. Estas reacciones son mediadas neuralmente y dependientes de la liberación de neuropéptidos. Aunque la vasodilatación neurogénica de la piel se bloquea por la toxina botulínica, es todavía incierto si otro fenómeno tal como el dolor e -linchamiento se bloquean.

El mecanismo de acción de la toxina botulínica de tipo A tiene un efecto directo en la liberación de acetilcolina y puede así efectuar la vagotonía en el sitio del músculo inyectado. Además, los estudios en los mecanismos de los 7 serotipos de toxina botulínica A-G reportan sobre su participación en la interrupción de la bicapa lipídica de la membrana de la célula y en las balsas de lípido, entre otras estructuras grasas del adipocito. Los cambios en el pH, interrupción en las balsas de lípido y formación de canales iónicos en las bicapas de lípido todos se han publicados como mecanismos para las toxinas botulínicas (Montecucco, 1989; Petro, 2006; Kamta, 1994; Oblatt -Montal , 1995) . Los adipocitos se componen de varios tipos de estructuras, tales como ácidos grasos libres y fosfolípidos . La toxina puede demostrar interrumpir el tejido adiposo en el sitio de inyección, pero estos mecanismos son actualmente desconocidos .

Recientemente, Bagheri y otros (2010) investigaron el efecto lipolítico de la toxina botulínica mediante la inyección de 9 inyecciones subcutáneas en el abdomen de conejos con solución salina y 2 dosis diferentes de toxina de tipo A. El grupo reportó tanto cambios cuantitativos como cualitativos en los grupos de tratamiento versus placebo al examinar el tejido graso abdominal extirpado. Los cambios en el tejido adiposo subcutáneo abdominal se observaron en adelgazamiento de la capa de grasa, disminución en el tamaño globular de la grasa, fragmentación y destrucción de glóbulos de grasa y desaparición de glóbulos de grasa dentro de las células de grasa (Bagheri, 2010) . El volumen de la célula grasa se redujo por 65 % y 77 % comparado con el abdomen del conejo placebo. La superficie de la célula grasa se redujo además significativamente La bacteria grampositiva Clostridium botulinum, produce una neurotoxina polipeptídica potente, la toxina botulínica, que causa una enfermedad neuroparalítica en humanos y animales conocida como botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y pueden crecer en envases de comida inadecuadamente esterilizados y sellados en fábricas de conservas caseras, que son la causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos de botulismo típicamente aparecen 18 a 36 horas después de comer el alimento infectado con un cultivo o esporas de Clostridium botulinum. La toxina botulínica aparentemente puede pasar no atenuada a través del revestimiento del intestino y atacar las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación con toxina botulínica pueden progresar desde caminar con dificultad, tragar, y hablar hasta la parálisis de los músculos respiratorios y la muerte.

La toxina botulínica tipo A es el agente biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente 50 picogramos de toxina botulínica tipo A (disponible de Allergan, Inc., de Irvine, Calif. bajo el nombre comercial BOTOX*8) es una LD50 en ratones. Una unidad (U) de toxina botulínica se define como la LD50 tras la inyección intraperitoneal en ratones hembras Swiss Webster que pesan 18-20 gramos cada una. Siete neurotoxinas botulínicas inmunológicamente distintas se han caracterizado, siendo estas los serotipos de neurotoxina botulínica A, B, Ci, D, E, F y G, respectivamente, cada una de las cuales se distingue por la neutralización con anticuerpos tipo específicos. Los diferentes serotipos de la toxina botulínica varían en las especies animales que afectan y en la gravedad y duración de la parálisis que provocan. Las toxinas botulínicas al parecer se unen con alta afinidad a las neuronas motoras colinérgicas , se desplazan dentro de la neurona y bloquean la liberación de acetilcolina .

Las toxinas botulínicas se han usado en las prácticas clínicas para el tratamiento de trastornos neuromusculares caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos . La toxina botulínica tipo A se ha aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de blefarospasmo, estrabismo, espasmo hemifacial, distonia cervical, y cefalea migrañosa. La toxina botulínica de tipo B se ha aprobado por la FDA para el tratamiento de distonia cervical. Los efectos clínicos de la toxina botulínica tipo A intramuscular periférica se observan en general dentro de una semana de la inyección. La duración típica del alivio sintomático de una sola inyección intramuscular de toxina botulínica de tipo A promedia aproximadamente tres meses.

Se ha informado de que una toxina botulínica tipo A se usó como sigue en escenarios clínicos: aproximadamente 75-125 U de BOTOX por inyección intramuscular (músculos múltiples) para tratar la distonía cervical ; 5-10 U de BOTOX ® por inyección intramuscular para tratar arrugas del entrecejo (surcos de la frente) (5 U unidades inyectadas por vía intramuscular en el músculo prócero y 10 U inyectadas por vía intramuscular en cada músculo corrugador superciliar) ; aproximadamente 30-80 U de BOTOX8 para tratar el estreñimiento mediante una inyección intraesfínter del músculo puborrectal ; aproximadamente 1-5 U por músculo de ?????08 inyectado por vía intramuscular para el tratamiento de blefaroespasmo inyectando el músculo ocular orbicular pretarsal lateral del párpado superior y el ocular orbicular pretarsal lateral del párpado inferior. para tratar el estrabismo, se inyectaron los músculos extraoculares por vía intramuscular con aproximadamente 1-5 U de BOTOX*, variando la cantidad inyectada basado tanto en el tamaño del músculo que se inyecta como el grado de parálisis muscular deseada (es decir, la cantidad de corrección deseada en dioptrías) . para tratar la espasticidad de las extremidades superiores después del accidente mediante inyecciones intramusculares de BOTOX en cinco músculos flexores diferentes de las extremidades superiores, como sigue: (a) flexor profundo de los dedos: 7.5 U a 30 U (b) flexor superficial de los dedos: 7.5 U a 30 U (c) flexor cubital de carpo: 10 U a 40 U (d) flexor radial de carpo: 15 U a 60 U (e) bíceps braquiales : 50 U a 200 U.

Cada uno de los cinco músculos indicados se inyectó en la misma sesión de tratamiento, de modo que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX5" en el músculo flexor de la extremidad superior mediante inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.

Para tratar la migraña, la inyección pericranial (simétricamente en los músculos del entrecejo, frontal y temporal) de 25 U de BOTOX° demostró beneficio significativo como un tratamiento profiláctico en comparación con el vehículo medido por la disminución de las medidas de frecuencia de la migraña, gravedad máxima, vómitos asociados y el uso de medicamentos fuertes durante el período de tres meses seguido de la inyección de 25 U.

Además, la toxina botulínica intramuscular se usó en el tratamiento del temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson, a pesar de que se informó que los resultados no fueron impresionantes. Marj ama-Jyons , J. , y otros, Tremor-Predominant Parkinson ' s Disease, Drugs & Aging 16(4); 273- 278 :2000.

Además de tener acciones farmacológicas en la ubicación periférica, las toxinas botulínicas pueden tener además efectos inhibidores en el sistema nervioso central. Los trabajos de Weigand y otros, Naunyn-Schmiedeberg 1 s Arch. Pharmacol . 1976; 292, 161-165, y Habermann, Naunyn-Schmiedeberg 1 s Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56 mostraron que la toxina botulínica es capaz de ascender hasta el área espinal por transporte retrógrado. Como tal, una toxina botulínica inyectada en un lugar periférico, por ejemplo por vía intramuscular, se puede transportar retrógrado a la médula espinal .

La patente de los Estados Unidos núm. 5,989,545 describe que una neurotoxina clostridial modificada o fragmento de esta, preferentemente una toxina botulínica, conjugada químicamente o recombinantemente fusionada a una porción objetivo en particular puede usarse para tratar el dolor por la administración del agente a la médula espinal.

Una toxina botulínica se propuso además para el tratamiento de la rinorrea, hiperhidrosis y otros trastornos mediados por el sistema nervioso autónomo (pat. de Estados Unidos núm. 5,766,605), cefalea tensional, (pat. de Estados Unidos núm. 6,458,365), cefalea migrañosa (pat. de Estados Unidos núm. 5,714,468), dolor post-operatorio y dolor visceral (pat. de Estados Unidos núm. 6,464,986), tratamiento del dolor por administración intraespinal de la toxina (pat. de Estados Unidos núm. 6,113,915), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades con un componente trastorno motor, por administración intracraneal de la toxina (pat. de Estados Unidos núm. 6,306,403), crecimiento de vello y retención de vello (pat. de Estados Unidos núm. 6,299,893), soriasis y dermatitis (pat. de Estados Unidos núm. 5,670,484), músculos lesionados (pat. de Estados Unidos núm. 6,423,319, varios cánceres (pat. de Estados Unidos núm. 6,139,845), trastornos pancreáticos (pat. de Estados Unidos núm. 6,143,306), trastornos del músculo liso (pat. de Estados Unidos núm. 5,437,291, que incluye la inyección de una toxina botulínica en los esfínteres esofágico, pilórico y anal superiores e inferiores)), trastornos de la próstata (pat. de Estados Unidos núm. 6,365,164), inflamación, artritis y gota (pat. de Estados Unidos núm. 6,063,768), parálisis cerebral juvenil (pat. de Estados Unidos núm. 6,395,277), trastornos del oído interno (pat. de Estados Unidos núm. 6,265,379), trastornos de las tiroides (pat. de Estados Unidos núm. 6,358,513), trastornos paratiroideos (pat. de Estados Unidos núm. 6,328,977). Además, se conocen los implantes de toxina de liberación controlada (ver por ejemplo las patentes de Estados Unidos núms . 6,306,423 y 6,312,708).

SUMARIO DE LA INVENCION Las modalidades de la invención incluyen un método para tratar depósitos adiposos que comprenden administrar una composición de botulinum al área afectada del paciente. En modalidades el paciente es hembra. En modalidades el botulinum es botulinum tipo A administrado en una cantidad entre 50 y 300 unidades.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades de la invención utilizan métodos y composiciones que comprenden toxinas botulínicas y sustancias similares para tratar, por ejemplo, depósitos adiposos tal como, por ejemplo, adiposis, lipoma, y similares. En ciertas modalidades, el método de administración puede ser sistémico, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa, o local, tal como, por ejemplo, a través de inyección, implante, una formulación tópica, o similares.

En un aspecto, la invención comprende un método para tratar depósitos adiposos, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de toxina botulínica a o debajo de la piel de un paciente que lo necesita. En ciertas modalidades, por ejemplo, la composición de toxina botulínica comprende toxina botulínica encapsulada en miscelas de fosfolípidos , y/o uno o más estabilizadores primarios, y/o uno o más promotores de la penetración cutánea. En una modalidad alternativa, la inyección de toxina botulínica A se lleva a cabo en múltiples sitios en la piel, en donde los sitios de inyecciones adyacentes se separan por aproximadamente 0.1 a 10 cm, o por aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 cm. o por aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3 cm. Las toxinas pueden ser cualquiera de las toxinas botulínicas A, B, C, D, E, F o G. Las cantidades administradas pueden variar entre 0.1 y 1000 U, adecuadamente aproximadamente 1 a aproximadamente 40, frecuentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 U, dependiendo de las especificaciones de manufacturas, la clase de la toxina y el modo de administración. Así 1 U de Botox equivale aproximadamente 2-4 unidades de Dysport y aproximadamente 20-40 unidades de Myobloc. Las distancias entre inyecciones pueden variar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 cm, o de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 5 cm, o de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 3 cm. Así por ejemplo el botulinum A puede administrarse adecuadamente por inyección intradérmica entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 U en una separación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 cm preferentemente a aproximadamente 2.5 cm. El Botulinum B puede administrarse en el intervalo de 1-500 U, preferentemente 100 U separado por 1.5 cm.

Las siguientes definiciones aplican en la presente descripción : "Aproximadamente" significa aproximadamente o casi y en el contexto de un valor numérico o intervalo establecido en la presente significa .+-. 10% del valor numérico o intervalo enumerado o reivindicado.

"Aflicción" incluye una enfermedad, trastorno, problema y/o un estado o afección cosméticamente indeseable en un individuo .

"Aliviar" significa una reducción en la incidencia de un síntoma relacionado con los depósitos adiposos. Así, aliviar incluye alguna reducción, reducción significante, reducción casi total, y la reducción total de un síntoma relacionado con depósitos adiposos. Un efecto de alivio puede no aparecer clínicamente por entre 1 y 7 días después de la administración de una toxina botulínica a un paciente.

"Toxina botulínica" significa una neurotoxina botulínica como toxina pura (es decir, una molécula de aproximadamente 150 kDa de peso) o como un complejo (es decir, un complejo de aproximadamente 300 a aproximadamente 900 kDa de peso que comprende una molécula de neurotoxina y una o más moléculas no tóxicas asociadas) , y excluye las toxinas botulínicas que no son neurotoxinas tales como las toxinas botulínicas citotóxicas C2 y C3 , pero incluye las toxinas botulínicas preparadas por vía recombinante , híbridas, modificadas, y quiméricas .

"Cantidad eficaz" como se aplica a la neurotoxina significa la cantidad de la neurotoxina generalmente suficiente para efectuar un cambio deseado en el sujeto. En algunas modalidades, la neurotoxina puede administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0.01 U/kg y aproximadamente 35 U/kg y el dolor tratado puede ser sustancialmente aliviado por entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 27 meses, por ejemplo por de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.

"Función mejorada de paciente" significa una mejora medido por factores tales como reducción del dolor, reducción del tiempo de permanencia en cama, piel más suave, menos irregularidades de la piel, aumento de la ambulación, actitud más sana, estilo de vida o curación más variado permitido por el tono muscular normal. La función mejorada del paciente es sinónimo de una calidad de vida mejorada (QOL) . QOL puede evaluarse usando, por ejemplo, los procedimientos de puntuación por encuesta de salud SF-12 o SF-36 conocidos. El SF-36 evalúa la salud física y mental de un paciente en los ocho dominios del funcionamiento físico, limitaciones de rol debido a problemas físicos, f ncionamiento social, dolor corporal, salud mental general, limitaciones de rol , debido a problemas emocionales, vitalidad y percepciones de salud generales. Las puntuaciones obtenidas pueden compararse con valores publicados disponibles para varias poblaciones generales de pacientes.

"Administración local" o "administrar localmente" significa la administración (es decir, por una vía subcutánea, intramuscular, subdérmica o transdérmica) de un agente farmacéutico a o en el área adyacente de una localización dérmica o subdérmica de un paciente. Los métodos adecuados de administración local pueden incluir, por ejemplo, inyección, aplicación tópica, implante, o similar.

"Tratar" significa aliviar (o eliminar) al menos un síntoma relacionado con los depósitos adiposos, tal como la irregularidad de la piel, por ejemplo, irregularidades en el contorno de la piel, textura, o topografía, ya sea temporalmente o permanentemente .

Las composiciones farmacéuticas contempladas por esta invención incluyen composiciones farmacéuticas adecuadas para la acción tópica y local.

El término "tópico" como se emplea en la presente descripción se relaciona con el uso de una composición, como se describe en la presente descripción, incorporada en un portador farmacéutico adecuado, y aplicado en el sitio de un depósito o depósitos adiposos de esfuerzo de acción local. Por consiguiente, esas composiciones tópicas incluyen las formas farmacéuticas en las que el compuesto se aplica externamente por contacto directo con la superficie de la piel a ser tratada. Las formas farmacéuticas convencionales para este propósito incluyen ungüentos, linimentos, cremas, champús, lociones, pastas, jaleas, vaporizadores, aerosoles, y similares, y pueden aplicarse en parches o vendajes impregnados dependiendo de la parte del cuerpo a tratar. El término "ungüento" abarca las ormulaciones (que incluyen cremas) con bases de tipo oleaginosas, solubles en agua y de tipo emulsión, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicol , así como mezclas de estos.

Las composiciones pueden aplicarse en un solo tiempo o repetidamente en intervalos regulares o no regulares por un período de tiempo sostenido. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención pueden administrarse en forma tópica en parte del cuerpo que se trata, por ejemplo, los muslos, glúteos, piernas, etc. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención puede administrarse sistémicamente , tal como, por ejemplo, por vía intravenosa.

Para uso tópico en el cuerpo, las composiciones pueden formularse en soluciones acuosas, cremas, ungüentos o aceites que presentan osmolaridad fisiológicamente aceptable por la adición de amortiguadores y sales farmacológicamente aceptables. Tales formulaciones pueden o no pueden, dependiendo del dispensador, contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorobutanol , ácidos parahidroxibenzoico y sales f nilmercúricas como nitrato, cloruro, acetato, y borato, o antioxidantes, así como aditivos similares a EDTA, sorbitol, ácido bórico etc. como aditivos. Además, particularmente las soluciones acuosas pueden contener agentes que aumentan la viscosidad tales como polisacáridos , por ejemplo., metilcelulosa , mucopolisacáridos , por ejemplo., ácido hialurónico y sulfato de condroitina, o polialcohol, por ejemplo, alcohol polivinílico. Varios geles de liberación lenta y matrices pueden emplearse además así como insertos oculares solubles e insolubles, por ejemplo, basados en sustancias que forman geles in-situ. Dependiendo de la presente formulación y el compuesto que se usa, pueden emplearse varias cantidades de fármaco y regímenes de dosis diferentes.

La toxina botulínica se puede seleccionar del grupo que consiste de las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F y G. Se prefiere la toxina botulínica tipo A.

Las toxinas botulínicas para uso según la presente invención pueden almacenarse en forma liofilizada, secado al vacío en recipientes a presión bajo vacío o como líquidos estables. Previo a la liofilización la toxina botulínica puede combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables, estabilizadores y/o portadores tales como albúmina. El material liofilizado puede reconstituirse con solución salina o agua para crear una solución o composición que contiene la toxina botulínica para administrar al paciente .

Las composiciones que contienen toxina botulínica ilustrativas, comercialmente disponibles, incluyen, pero sin limitarse a, BOTOX* (complejo de neurotoxina de toxina botulínica tipo A con albúmina sérica humana y cloruro sódico) disponible de Allergan, Inc., de Irvine, Calif. en viales de 100 unidades como un polvo liofilizado para reconstituir con 0.9% de cloruro sódico antes del uso), DYSPORT* (complejo de toxina hemaglutinina tipo A de Clostridium Botulinum con albúmina sérica humana y lactosa en la formulación, disponible de Ipsen Limited, Berkshire, Reino Unido, como un polvo para reconstituir con 0.9% de cloruro sódico antes del uso) el cual puede usarse a aproximadamente 3 a aproximadamente 4 veces las cantidades de BOTOX° como se exponen en la presente descripción en cada ejemplo, y MY0BL0C¾ (una solución inyectable que comprende toxina botulínica tipo B, albúmina sérica humana, succinato de sodio, y cloruro sódico a aproximadamente pH 5.6, disponible de Solstice Neurosciences , Inc., South San Francisco, Calif.) la que puede usarse a aproximadamente 30 a aproximadamente 50 veces las cantidades de B0T0X° como se exponen en la presente descripción en cada ejemplo, como se conoce en la técnica. ??????^ (una formulación de toxina botulínica de 150 kDa tipo A disponible de Merz Pharmaceuticals, Potsdam, Alemania) es otra neurotoxina útil la que puede usarse a aproximadamente 1 ® a aproximadamente 2 veces las cantidades de BOTOX como se exponen en la presente descripción en cada ejemplo.

En modalidades adicionales, no menos de aproximadamente © 10 U y no más de aproximadamente 400 U de BOTOX ; no menos de aproximadamente 30 U y no más de aproximadamente 1600 U de DYSPORT , y; no menos de aproximadamente 250 U y no más de aproximadamente 20000 U de MYOBLOC° se administran por sitio, por sesión de tratamiento del paciente.

Todavía en modalidades adicionales, no menos de aproximadamente 20 U y no más de aproximadamente 300 U de BOTOX°; no menos de aproximadamente 60 U y no más de aproximadamente 1200 U de DYSPORT°, y; no menos de aproximadamente 1000 U y no más de aproximadamente 15000 U de MYOBLOC° se administran por sitio, por sesión de tratamiento del paciente.

Aunque la composición solamente puede contener un solo tipo de toxina botulínica, tal como por ejemplo, de tipo A, como el ingrediente activo, otras composiciones terapéuticas pueden incluir dos o más tipos de toxinas botulínicas. Por ejemplo, una composición administrada a un paciente puede incluir toxina botulínica de tipo A y toxina botulínica de tipo B. Administrar una sola composición que contiene dos neurotoxinas diferentes puede permitir que la concentración eficaz de cada una de las neurotoxinas sea inferior que si una sola neurotoxina se administra al paciente mientras todavía se logran los efectos terapéuticos deseados. La composición administrada al paciente puede contener además otros ingredientes farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, receptor de proteína o moduladores del canal iónico, o similares, en conjunto con la neurotoxina o neurotoxinas.

En ciertas modalidades, las composiciones de la invención pueden comprender endopeptidasas redirigidas, moléculas derivadas por reemplazo del dominio de unión que ocurre naturalmente de una toxina clostridial con un dominio objetivo que demuestra una actividad de unión selectiva para un receptor no asociado a la toxina clostridial presente en una célula de interés. Tales modificaciones al dominio de unión resultan en una molécula que es capaz de unirse selectivamente a un receptor no asociado a la toxina clostridial presente en una célula objetivo. Una endopeptidasa re-dirigida se puede unir a un receptor objetivo, translocar en el citoplasma, y ejercer su efecto proteolítico en el complejo SNARE de la célula objetivo de interés neuronal o no neuronal .

Ciertas modalidades de la invención pueden utilizar un implante para la administración Los implantes útiles en la práctica los métodos descritos en la presente descripción se puede preparar mezclando una cantidad deseada de una toxina botulínica estabilizada (tal como BOTOX no reconstituida8) o endopeptidasa re-dirigida en una solución de un polímero adecuado disuelto en cloruro de metileno. La solución puede prepararse a temperatura ambiente. La solución puede transferirse después a una Placa Petri y el cloruro de metileno se evapora en un desecador bajo vacío. Dependiendo del tamaño del implante deseado y por lo tanto la cantidad de fármaco incorporado, una cantidad adecuada del implante que incorpora la neurotoxina seca se comprime a aproximadamente 8000 p.s.i. (562.45 kg/cm2) por 5 segundos o en 3000 p.s.i. (210.92 kg/cm2) por 17 segundos en un molde para formar discos implantes que encapsulan la neurotoxina. Ver, por ejemplo, Fung L. K. y otros, Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4 -Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cáncer Research 58/672-684:1998.

Además, en algunas modalidades, un médico puede alterar la dosificación en cada caso de acuerdo con la evaluación de la gravedad de la afección, como se hace típicamente al tratar pacientes con una afección o desorden Más aun, en algunas modalidades, el tratamiento puede tener que ser repetido al menos un tiempo adicional, en algunos casos varias veces, dependiendo de la severidad de la afección y el estado de salud general del paciente. Si, por ejemplo, un paciente no se considera físicamente adecuado para una administración completa de toxina botulínica, o si una administración completa no se desea por cualquier razón, dosis más pequeñas en múltiples ocasiones pueden probar que sean eficaces.

Por supuesto, un proveedor médico experto puede determinar la dosis adecuada y frecuencia de administración (es) para lograr un resultado clínico óptimo. Esto es, el experto en medicina puede ser capaz de administrar la cantidad adecuada de la toxina, por ejemplo toxina botulínica de tipo A, en el (los) tiempo (s) adecuado (s) para eficazmente tratar el trastorno. La dosis de neurotoxina que se administra depende de una variedad de factores, que incluyen la gravedad del trastorno de los ojos. La dosis de las toxinas empleadas de acuerdo con esta invención pueden ser equivalentes a la dosis de BOTOX® usada de acuerdo con la presente invención descrita en la presente. En varios métodos de la presente invención, puede administrarse de aproximadamente 0.01 U/kg (U de toxina botulínica por kilogramo de peso del paciente) a aproximadamente 15 U/kg, de BOTOX°. En algunas modalidades, puede administrarse aproximadamente 0.1 U/kg a aproximadamente 20 U/kg de BOTOX . El uso de aproximadamente 0.1 U/kg a aproximadamente 30 U/kg de una BOTOX°, está dentro del alcance de un método practicado de acuerdo con la presente invención descrita. En una modalidad, puede administrarse aproximadamente 0.1 U/kg a aproximadamente 150 U/kg toxina botulínica, por ejemplo de tipo A.

Significativamente, un método dentro del alcance de la presente invención puede proporcionar una función mejorada del paciente.

La composición de toxina botulínica puede administrarse en, por ejemplo, una dosis de 10 a 1000 U de toxina botulínica por sitio afectado, o una dosis de 20 a 800 U de toxina botulínica por sitio afectado, o una dosis de 50 a 500 U de toxina botulínica por sitio afectado o una dosis de 100 a 400 U de toxina botulínica por sitio afectado, o una dosis de 200 a 300 U de toxina botulínica por sitio afectado, o similar .

En algunas modalidades, el área afectada puede comprender sitios múltiples de administración de la toxina.

En algunas modalidades la composición de toxina botulínica puede administrarse en, por ejemplo, una dosis de 0.01 a 20 U de toxina botulínica por sitio de administración, o una dosis de 0.05 a 15 U de toxina botulínica por sitio de administración, o una dosis de 0.1 a 10 U de toxina botulínica por sitio de administración, o una dosis de 1 a 5 U de toxina botulínica por sitio de administración, o cantidades dentro de esos intervalos o similares. En ciertas modalidades, la administración puede continuar, por ejemplo, por un período de 1 día a 8 semanas. En una modalidad, la composición de toxina botulínica se administra en una dosis de 0.1 a 10 U de toxina botulínica por sitio de administración por día por una duración de 1 a 2 semanas. En otra modalidad, la composición de toxina botulínica se administra en una dosis de 1 a 5 U por una duración de 2 días a 10 días. Todavía en otra modalidad, la composición de toxina botulínica se administra en una dosis de 2 a 3 U de toxina botulínica por sitio afectado por día por una duración de 5 a 7 días.

Los ingredientes activos adecuados para la inclusión en la composición incluyen toxina botulínica tipo A, tipo B, tipo C, tipo D, tipo E, tipo F, y tipo G. Otros ingredientes activos pueden incluir, pero sin limitarse a andrógenos, androstenodiol y androisoxazol (para los trastornos anabólicos) , testosterona (hipogonadismo, desgaste muscular, impotencia masculina, síntomas postmenopáusicos en mujeres) , dehidrotestosterona (hipogonadismo, desgaste muscular) , dehidroepiandrosterona (desgaste muscular, reducción de grasa, entrenamiento físico) ; estrógenos síntomas postmenopáusicos, control de la natalidad) , 17 betaestradiol , estradiol-3 , 17-diacetato, estradiol-3-acetato, estradiol - 17-acetato, estradiol-3, 17-valerato, estradiol-3-valerato, estradiol-17-valerato, etinil estradiol, estrona; progesteronas (prevenir la endometriosis, prevenir cáncer endometrial, control habitual del aborto, suprimir o sincronizar el celo, promover crecimiento del cabello) , progesterona (preg-4 -ene-3 , 20-diona) , noretindrona, norgestrieona, norgestadienona , norgestrel, norgestimato, ácido progestogénico, dihidroprogesterol , nomagesterol . La hormona testosterona puede usarse en cualquiera de sus formas usuales, tal como, acetato, propionato, 17 beta-ciclopentanopropionato, enantato, isobutirato, undecanoato, y similares. De modo semejante, los estradioles además pueden usarse en cualquiera de las formas conocidas o recién desarrolladas, tal como, por ejemplo, pivalato, propionato, cipionato, benzoato y otros esteres Las composiciones de la invención pueden incluir además insulina, factores de crecimiento similares a insulina, vacunas, péptido similar a glucagon (GLP) , Factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , heparina, hirugenos, hirulos, huridina, paperas, sarampión y vacuna de rubéola, vacuna tifoidea, vacuna de la hepatitis A , vacuna de la hepatitis B, virus de herpes simplex, toxoides bacterianos, subunidad B de la toxina de cólera, virus de la vacuna de influenza, bordetella pertussis, virus vaccinia, adenovirus, viruela del canario, virus de la vacuna de polio, plasmodium falciparum, bacilo calmette geurin (BCG) , klebsiella pneumoniae, glicoproteínas de la envoltura de HIV, somatropina bovina, estrógenos, andrógenos, factores de crecimiento insulínicos, interleucina- 1 , interleucina-Il y citocinas, fármacos de moléculas pequeñas tales como NSAIDs, narcóticos, y varios otros péptidos, material genético y moléculas pequeñas.

Otros ingredientes activos pueden incluir varios tipos de ant -oxidantes . Algunos ejemplos de neutralizadores de radicales libres que pueden incluirse en la composición incluyen, pero sin limitarse a, Vitaminas A, C y E, los minerales Zinc y Selenio, licopeno, el aminoácido N-acetilcisteína y extractos de planta natural de piel de uva, mirtillo y Té verde.

En ciertas modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir agentes que promueven la curación. Por ejemplo, los vasodilatadores, tales como nitroglicerina y mononitrato de glicerina puede encapsularse en una micela de fosfolípido y combinarse después con colágeno y/o elastina en una loción o formulación de crema y aplicarse a la piel. Sin estar limitado por la explicación, se cree que la formulación de los vasodilatadores en la composición mejora la velocidad de la penetración en comparación con la administración a través de, por ejemplo, un parche para la piel. La inclusión de peróxido de hidrógeno y/o un perfluorocarbono puede mejorar más aun la oxigenación y la curación.

La composición puede contener un solo ingrediente activo o múltiples ingredientes activos en la misma composición. Varias combinaciones de ingredientes activos se contemplan para su inclusión en la composición.

Promotores de la penetración cutánea que promueven la absorción de un ingrediente activo por la piel puede incluirse en la composición. Particularmente, uno o más promotores de la penetración cutánea se pueden usar para facilitar la permeación de la toxina botulínica a través de la piel del paciente. Los ejemplos de promotores de la penetración cutánea incluyen, pero son sin limitarse a, alcoholes, tales como alcoholes de cadena corta, alcoholes de cadena larga, o polialcoholes , aminas y amidas, tales como urea, aminoácidos o sus esteres, amidas, AZONE , derivados de AZONE°, pirrolidonas , o derivados de pirrolidonas ; terpenos y derivados de terpenos; ácidos grasos y sus ásteres; compuestos macrocíclicos ; tensioactivos ; o sulfóxidos tales como, decilmetilsulfóxido . Los liposomas, transfersomas, vesículas de lecitina, etosomas, tensioactivos en agua, tales como tensioactivos aniónicos, catiónicos, y no iónicos, polioles, y aceites esenciales puede funcionar además como promotores de la penetración cutánea.

Las modalidades de la invención pueden comprender micelas de fosfolípidos . En ciertas modalidades, las micelas de fosfolípido pueden comprender esfingosina y cerebrósido, por ejemplo, o similares. En algunas modalidades los estabilizadores primarios pueden comprender elastina y colágeno, por ejemplo, o similares. En algunas modalidades, uno o más promotores de la penetración cutánea pueden seleccionarse a partir del grupo que incluye, por ejemplo, d-limoneno, alantoína, ácido fúlvico, mirra, hidroquinona glyquin, Quillaja saponaria (QTS), acanthophyllum squarrusom (ATS) , ya sea individualmente o en conjunto, o similares.

En una modalidad, la composición de la toxina botulínica comprende : aproximadamente 1 a 40% p/p de colágeno; aproximadamente 1 a 40% p/p de elastina; aproximadamente 0.1 a 15% p/p fosfolípido esfingosina; y aproximadamente 0.1 a 15% p/p fosfolípido cerebrósido.

La composición puede usarse para la administración tópica en un formato por el cual la composición penetra la piel y por vía transdérmica desnerva un músculo subyacente.

La composición puede incluir el d-limoneno para mejorar la penetración del ingrediente activo a través de la capa dérmica. El limoneno se encontró que es un promotor de la penetración cutánea eficaz a 0.30 %, mejorando la permeación de la toxina botulínica de tipo A en la piel aproximadamente cuatro veces .

Las saponinas totales Quillaja saponaria (QTS) y Acanthophyllum squarrusom (ATS) son dos promotores naturales de la penetración cutánea que pueden incluirse además en la composición. Ellos demuestran actividad moderada como promotores de la penetración cutánea.

La alantoína puede incluirse además en la composición.

La alantoína actúa como un protector de la piel y un promotor de la penetración cutánea neutro suave.

El ácido fúlvico puede incluirse además en la composición como un promotor de la penetración cutánea. El ácido fúlvico es un antioxidante de bajo peso molecular que mejora la absorción del cuerpo de fármacos a través de la vía transdérmica .

La mirra puede incluirse además en la composición como un promotor de la penetración cutánea. La mirra es una resina de goma extraída a partir de arbustos de Arabia y Somalia.

Eldopaque o hidroquinona glyquin puede incluirse además como promotores de la penetración cutánea.

El uso de colágeno en la composición, en conjunto con elastina y una mezcla de esfingosina y cerebrósido, mantiene la integridad del complejo sin desnaturalización o fragmentación o desintoxicación. Así, la toxina botulínica puede estabilizarse y la toxina estabilizada puede entregarse con éxito por vía transdérmica para lograr resultados similares a los obtenidos por inyección intramuscular de toxina botulínica. La formulación puede aplicarse en toda la cara, cuello, axilas y manos en lugar de la inyección de toxina botulínica que se dirige principalmente a las áreas alrededor de los ojos y la frente para reducir las arrugas.

La composición puede incluir microesferas . La composición puede ser una composición cosmética que incluye agua y otros aditivos que se usan normalmente en los cosméticos. Por ejemplo, pueden incluir agentes de espesamiento, conservantes, emulsionantes, perfumes, tintes o colorantes, aceite mineral o vegetal, agentes antisépticos, agentes acidificantes o alcalinizantes , vitaminas, agentes anti-UV, agente tensioactivo, disolventes, agentes estabilizantes de pH, y otros ingredientes activos conocidos por ser eficaces en la piel. La composición puede incluirse además en una formulación de maquillaje, tales como, por ejemplo, una base de maquillaje para la piel o similares.

Los componentes adicionales pueden incluirse para formular la composición en otros formatos, tales como una crema, loción, pulverización, máscara, gel, etc., que es adecuado para la administración tópica. Si se formula como una crema o una solución, la composición debe contener el ingrediente activo en cantidades suficientemente concentradas para que la composición no se escurra fuera del área de administración .

La composición puede proporcionarse además en un parche que se fija de forma adhesiva a la piel de modo que el ingrediente activo, tal como la toxina botulínica, puede pasar del parche a través de la piel .

Un método preferido para preparar una composición de la toxina botulínica estabilizada para la aplicación tópica se muestra más abajo. En resumen, cantidades iguales de colágeno y elastina se disuelven en solución salina. En un frasco separado, cantidades iguales de esfingosina y cerebrósido se disuelven en alcohol. Se elimina después el alcohol. La toxina botulínica A se disuelve en solución salina y se añade después al frasco y el frasco se agita por rotación para recubrir la proteína de la toxina botulínica con un recubrimiento micelar de fosfolípido. Esta solución se añade después a la solución de colágeno y elastina. Este método puede usarse para preparar composiciones que contienen otros tipos de toxina botulínica.

Los promotores de la penetración cutánea pueden incluirse en varias etapas del proceso de fabricación. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición estabilizada al mismo tiempo como la composición micelar se añade a la mezcla de colágeno y elastina. Pre erentemente, los promotores de la penetración cutánea se introducen durante la formulación de la composición estabilizada en la formulación farmacéutica o cosmética .

Cualquier característica o combinación de las características descritas en la presente descripción se incluyen dentro del alcance de la presente invención siempre que las características incluidas en cualquier combinación no sean mutuamente incompatibles como resultarán evidentes a partir del contexto, esta descripción, y el conocimiento del experto en la técnica.

Por supuesto, un proveedor médico experto puede determinar la dosis adecuada y la frecuencia de administración (es) para lograr un resultado clínico óptimo. Es decir, el experto en medicina será capaz de administrar la cantidad adecuada de la toxina botulínica, por ejemplo la toxina botulínica tipo A, en el (los) momento (s) adecuado (s) para tratar eficazmente el depósito adiposo. La dosis de neurotoxina que se administra depende de una variedad de factores, que incluyen la severidad de los depósitos adiposos. La presente invención proporciona además composiciones para tratar un depósito adiposo en un mamífero.

Se conoce que la toxina botulínica tipo A puede tener una eficacia de hasta 12 meses (European J Neurology 6 (Suplemento 4) : S111-S1150 : 1999) , y en algunos casos durante tanto tiempo como 27 meses. The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Sin embargo, la duración común de una inyección intramuscular de botulinum tipo A es típicamente aproximadamente 3 a 4 meses .

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de Composiciones de Toxina Botulínica Los viales de toxina botulínica (B0T0X°) se reconstituyen en solución salina estéril (0.9%). Los viales se agitan suavemente para disolver la toxina botulínica. Los viales reconstituidos se mantienen refrigerados y se utilizan dentro de 1 hora de reconstitución.

En un frasco de fondo redondo de 50 mL de capacidad, se combinan 10 mg de colágeno soluble y 10 mg de elastina. La mezcla se solubiliza en 10 mL de solución salina estéril (0.9 %) con agitación continua. En un frasco de fondo redondo de 50 mL separado, se combinan 5 mg de esfingosina y 5 mg de cerebrósido. Esta mezcla se disuelve en 1 mL de etanol puro. El alcohol se elimina completamente por evaporación rotatoria al vacío para obtener un recubrimiento uniforme de la esfingosina y el cerebrósido en la pared del frasco. A este frasco se le añade 800 unidades de la toxina botulínica en 6 mi de solución salina (0.9%) . El frasco se mezcla vigorosamente y se agita después continuamente por 5 minutos a temperatura ambiente para recubrir uniformemente la toxina botulínica con el recubrimiento micelar de esfingosina y cerebrósido. Esta solución de toxina botulínica micelar recubierta y conservada se añade después al frasco que contiene la mezcla de colágeno y elastina reticulada y de bajo peso molecular. La solución se agita por aproximadamente 5 minutos y se mantiene después a temperatura ambiente en un frasco de vidrio marrón.

Ejemplo 2 Formulación de la crema de toxina botulínica La composición de la toxina botulínica estabilizada del Ejemplo 1 se formula en una crema para la administración tópica que se describe más abajo. Volumen total de la crema (400 mL) : Fase A: Agua desionizada 74.7% EDTA tetra sódico 0.5-0.7% metilparabén 0.2% propilenglicol 3.0%-4.0% glicerina 3.0%-4.0% Fase B: alcohol cetílico (Ado 1 52 NE) 2.0% alcohol cetearilo 2.0% estearato de glicerilo 2.0% PEG-100 estearato 1-2% ácido esteárico (Emersol 132) 4.5% palraitato de sorbitán 0.5-0.7% polisorbato-85 1.0% polisorbato 60 0.5-1% alcohol de lanolina (Ritachol) 1.0% aceite de jojoba 0.5-1% lanolina 1-2% acetato de tocoferilo 0.5-1% dimeticona 200 0.7-1.0% BHA 0.1% propilparaben 0.1% diazolidinil UREA 0.2% Fase C: Fragancia (lilas, jazmín) según sea necesario Aloe Vera (polvo) 1.5%-2.0% CoQ-10 0.5% retinilo A 0.03-0.05% ácido hialurónico (puro) 1.0-1.5% talco en polvo (Ti02) 1.0-1.5% Fase D: d-limoneno 0.7% alantoína 0.5% ácido fulvico 0.5% Quillaja saponaria (QTS) 0.3% Acanthophyllum squaimsom (ATS) 0.3% extracto de mirra 0.2% hidroquinona Glyquin 4.0% Fase E : Toxina botulínica estabilizada en matriz de colágeno 800 unidades.

Procedimiento: Calentar la Fase A y la Fase B por separado con agitación a 75° C. Añadir la Fase A a la Fase B y mezclar 30 minutos a 75° C. Enfriar a 20-22° C y añadir después la Fase C, D y E y continuar agitando hasta alcanzar la fase homogénea y única.

Ejemplo 3 Preparación de la solución micelar de toxina botulínica La toxina botulínica A (Botox®, Allergan) se obtiene como un liofilizado y se solución salina estéril (0.9%) . Los viales se agitaron para disolver la toxina botulínica (BOTOX®) . Los viales reconstituidos se mantienen refrigerados y se utilizan, como se describe más abajo, dentro de 1 hora de reconstitución.

En un frasco de fondo redondo de 50 mL de capacidad, se pesan 10 mg de colágeno soluble, 10 mg de elastina. La mezcla se solubiliza en 10 mL de solución salina estéril (0.9%). La mezcla se agita continuamente.

En un frasco de fondo redondo de 50 mL separado, se pesan 5 mg de fosfatidilcolina y 5 mg de colesterol. La mezcla se disuelve en aproximadamente 1 mL de etanol al 70%. A esta solución, se añaden 10 mg de dodecil sulfato de sodio (SDS) y 10 mg de dimetil sulfóxido (DMSO) y se solubilizan para formar una solución homogénea uniforme. A este frasco se añaden 1000 unidades de toxina botulínica (Botox®) en 5 mL de solución salina (0.9%) . El frasco se mezcla vigorosamente y se agita después continuamente durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añade la solución de colágeno y la elastina a esta solución. La solución se agita lentamente por aproximadamente 5 minutos y se mantiene después a temperatura ambiente en un vial de vidrio marrón.

Preparación de la crema tópica Una composición de base tópica se prepara como se indica más abajo.

Composición de los ingredientes base tópica: Glicerina (humectante) 4.00g Complejo aluminio zirconio o Aluminio 10. Og Clorhidrato (agente gelificante) Hexametileno tetraamina (promotor de la penetración cutánea 8.00 y agente de recubrimiento, y compuesto formador de gel) Lauril sulfato de sodio 0.10g DMSO 0.10 Alcohol Desnat . 5.00g DMDM hidantoína (conservante) 0.20g Polvo de bebé (fragancia) 0. lOg polímero Carbopol 940 o hidroxipropilcelulosa 5.00g A esta composición de base se añade la composición estabilizada de toxina botulínica preparada como se describió anteriormente en la parte (a) para alcanzar una concentración de toxina botulínica tipo A de 2 unidades por 1 mL de crema resultante. La crema resultante se agita lentamente durante unos 30-45 minutos, para obtener una composición homogénea.

La crema preparada de esta manera se almacena después a o por debajo de la temperatura ambiente para uso futuro.

Ejemplo 4 Administración de la inyección para tratar adiposis 200-300 unidades inyectadas en la grasa subcutánea del individuo obeso.

Un paciente hembra de 42 años con más de 2 décadas de obesidad reportada se queja de letargo y depresión severa. Ella ya no es capaz de realizar las actividades que acostumbraba y se ha tratado con numerosas pastillas y terapias para tratar de reducir su peso. Ella se queja con el médico acerca de la celulitis debajo de su glúteo mayor, de la que el médico determina que son los pliegues de los glúteos. La circunferencia de su cintura se mide en 60 pulgadas (152.40cm) . Ella se trata con la neurotoxina botulínica tipo A usando una dilución de 4 mL por 100 unidades (se aumenta la difusión) . Ella se inyecta como sigue : Los pliegues de los glúteos se dividen en un tamiz de 4 x 6 cuadrados empezando justo debajo de los glúteos. 120 unidades se administran en 24 sitios de inyección, aproximadamente 5 unidades de neurotoxina botulínica tipo A por sitio de inyección en ambas piernas, que totalizan 240 unidades en ambas piernas. La neurotoxina botulínica tipo A se dirige al tejido adiposo subcutáneo. Ella regresa 4 semanas más tarde e informa apariencia de la celulitis disminuida. Ella está intrigada por los resultados y ha solicitado que se repita el tratamiento en el plazo de 3 meses .

En general, dirigiendo la neurotoxina botulínica tipo A al tejido adiposo subcutáneo de los adultos obesos, este novedoso paradigma de la inyección resulta en el efecto lipolítico del tejido adiposo adyacente e inyectado. Con el tratamiento repetido, esta adiposidad continuará aclarando y destruyendo los glóbulos de grasa en las células/adipocitos de grasa y grasa subcutánea.

Ejemplo 5 Administración tópica para tratar el lipoma 50-100 U administrados en forma tópica en el tejido graso de un lipoma.

Un paciente hembra de 58 años de edad visita al médico porque presenta un lipoma bastante grande que ha reaparecido en el espacio entre su clavícula y el cuello. Es incómodo para el paciente y como la extirpación quirúrgica no fue permanente, ella está interesada en otras opciones. El médico trata el lipoma con la crema de neurotoxina botulínica tipo A. Debido a que este es el primer tratamiento, se utilizan 50 U en una administración directamente en el lipoma. El paciente se examina 4 semanas después y se nota una reducción significativa en el tamaño del lipoma. El médico decide repetir el tratamiento a este paciente con otras 50 U después de 3 meses .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Uso para tratar un depósito adiposo, que comprende administrar una composición botulínica al área afectada del paciente, y tratar así el depósito adiposo.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es hembra.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición botulínica comprende botulinum tipo A.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la toxina botulínica tipo A se administra en una cantidad entre aproximadamente 200 y aproximadamente 300 unidades .

5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la toxina botulínica se administra nuevamente entre aproximadamente cada 2 a aproximadamente cada 6 meses .

6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración comprende la administración tópica.

7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la composición botulínica comprende botulinum tipo A.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración comprende administración vía inyección .

9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la composición botulínica comprende botulinum tipo A.

10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el botulinum tipo A comprende el complejo tipo A de 900kD.