MX2014000455A - Terapia de combinacion para esclerosis lateral amiotrofica. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un método para tratar ALS en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. Se proporcionan también métodos para reducir la variación de exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) en un sujeto, métodos para reducir la variación de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) entre dos o más sujetos, métodos para reducir la dosis diaria total de riluzol en un sujeto, métodos para incrementar la vida media de riluzol en un sujeto, métodos para reducir la frecuencia de dosificación de riluzol en el sujeto, y métodos para reducir la incidencia y/o severidad de eventos adversos en un sujeto tratado con riluzol.

Description

Terapia de Combinación para Esclerosis Lateral Amiotrófica Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de las Solicitudes de los Estados Unidos Nos. 61/507,381 , presentada el 13 de julio de 201 1 , 61/637,770, presentada el 24 de abril de 2012, 61/544,533, presentada el 7 de octubre de 201 1 ; 61/646,699, presentada el 14 de mayo de 2012, y 61/637,759, presentada el 24 de abril de 2012, cada una de las cuales está incorporada mediante referencia para todos los propósitos.

La esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa y progresiva del sistema nervioso. La ALS está caracterizada por la pérdida progresiva de neuronas motoras en la columna lateral de la médula espinal y/o corteza motora. Con la pérdida progresiva de las neuronas motoras, se pierde la inervación hacia el músculo esquelético la cual resulta en la incapacidad para deambular, conducir las actividades diaria y afecta el tragado y la respiración. La ALS es una enfermedad rara y usualmente fatal; su progresión puede ser variable aunque en promedio los pacientes mueren en un lapso de 3 años a partir del diagnóstico. La mayoría de los pacientes sucumbe ante la falla respiratoria siendo la bronco-neumonía y la neumonía las principales causas de muerte. El tratamiento es paliativo debido a que no existe tratamiento curativo.

Actualmente el riluzol es el único fármaco aprobado para tratar la ALS. En tanto que el mecanismo de acción exacto del riluzol es desconocido, se considera que actúa por medio de la inhibición de los efectos nocivos de una sobrecarga de ácido glutámico y otros neurotransmisores en el sistema nervioso central (véase, por ejemplo, Couratier et al., NeuroReport (1994), 5(8): 1012-14; Estevez et al., Eur. J. Pharmacol. (1995), 280(1 ): 47-53; Rothstein et al., J. Neorochem. (1995), 65(2): 643-51). Los estudios han demostrado que las concentraciones en suero y en plasma de riluzol varían en gran medida de una persona a otra (véase, por ejemplo, Groeneveld et al., J. Neurol. Sci. (2001 ), 191 : 310-13). Dicha variación puede conducir a dificultades en la determinación y suministro de de una dosis terapéuticamente efectiva a un paciente y puede afectar la incidencia y severidad de los eventos adversos (véase, por ejemplo, Groeneveld et al., Neurology (2003), 61 : 1 41-43). 6-Etinil-1-(pentan-3-il)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (también conocida como CK-2017357 o CK-357) es un activador selectivo del complejo de troponina del músculo esquelético rápido, el cual sensibiliza músculo esquelético rápido para calcio y resulta en una amplificación de la respuesta a la entrada neuromuscular, un incremento de la energía muscular, y una disminución en la fatiga del músculo (véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 7,598,248). Se está estudiando el uso de CK-2017357 para uso en el tratamiento de los pacientes con ALS. Mediante el incremento de la fuerza de contracción desarrollada por fibras del músculo esquelético rápido en respuesta a cualquier nivel de entrada neuronal, el tratamiento con CK-2017357 puede mejorar las actividades de la vida diaria (tales como deambulación, respiración y alimentación), reducir las hospitalizaciones, y posiblemente prolongar la sobrevivencia de los pacientes con ALS.

Se ha demostrado que CK-2017357 es in inhibidor en base a mecanismo de CYP1A2 humano in vitro, con una Ki (constante de inactivación) de 1 .9 µ? y kinact (constante de índice máximo de inactivación) de 0.031 min"1. En los seres humanos, el riluzol es metabolizado principalmente por CYP1A2 (véase por ejemplo, Sanderink et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther. (1997), 282(3): 1465-72). Se ha determinado la habilidad de un número de otros fármacos para inhibir el metabolismo de riluzol mediante los microsomas hepáticos humanos in vitro; aunque se ha observado la inhibición en ciertos casos (por ejemplo, amitriptilina, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina), las elevadas concentraciones requeridas para inhibición hacen improbable que estos fármacos pudiesen alterar las concentraciones de riluzol si se usan en combinación con riluzol en la contexto clínico (véase Bensimon et al., Expert Opin. Drug Saf. (2004), 3(6): 525-34).

Se proporciona un método para tratar ALS en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona también es un método para reducir la variación de la exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona de igual modo un método para reducir la variación de la exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) entre dos o más sujetos, que comprende administrar a los sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona también un método para incrementar la exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Asimismo se proporciona un método para incrementar la vida media de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona también un método para reducir la frecuencia de la dosificación de riluzol en el sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona de igual modo un método para reducir la dosis diaria total de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se proporciona también un método para reducir la incidencia y/o severidad de eventos adversos en un sujeto tratado con riluzol, que comprende administrar al sujeto tratado con riluzol una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Asimismo se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-20 7357.

Se proporciona también un método para tratar ALS en un sujeto, que comprende administrar al sujeto por lo menos dos dosis diarias de CK-2017357.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 proporciona la concentración en plasma de riluzol media como una función de tiempo para riluzol solo (50 mg dosis individual) y riluzol (50 mg dosis individual) y CK-2017357 (250 mg diariamente x 11 días en sujetos sanos.

La Figura 2 ilustra el efecto de estado estable CK-2017357 en la farmacocinética de riluzol en sujetos sanos. El Panel A proporciona Cmax para riluzol solo (50 mg dosis individual) y riluzol (50 mg dosis individual) + CK-2017357 (250 mg diariamente durante 1 1 días). El Panel B proporciona AUC¡nf para riluzol solo (50 mg dosis individual) y riluzol (50 mg dosis individual) + CK-2017357 (250 mg diariamente durante 11 días). La figura muestra que en sujetos sanos, la variación inter-sujeto de Cmax de riluzol se ha reducido a través de la co-administración de CK-2017357.

La Figura 3 proporciona la concentración en plasma de riluzol media como una función de tiempo para 50 mg de riluzol administrado BID y CK-2017357 administrado a 250 o 500 mg de dosis individual en pacientes con ALS.

La Figura 4 muestra un diagrama de flujo de estudio para un estudio clínico que investiga un régimen de titulación de dosis de dos veces al día de CK-2017357 en pacientes con ALS.

Como se usan en la presente, las siguientes abreviaturas, palabras y frases están destinadas de manera general a tener los significados que se establecen a continuación, excepto hasta el grado que el contexto en el que se usan indique lo contrario.

Como se utiliza en la presente, AUC2 h es el área bajo la curva concentración de plasma-tiempo desde la hora 0 hasta la última concentración en plasma medible (por ejemplo, 24 horas), calculada por la regla trapezoidal lineal.

Como se usa en la presente, ALS o esclerosis lateral amiotrófica se refiere a la enfermedad de neurona motora conocida de manera común como Enfermedad de Lou Gehrig, y en ciertas modalidades, esclerosis lateral amiotrófica con participación bulbar inicial o la forma bulbar de la enfermedad, y en ciertas modalidades, ALS "de inicio en extremidades".

Como se utiliza en la presente, QD se refiere a una vez al día.

Como se emplea en la presente, BID se refiere a dos veces al día.

Como se usa en la presente, Cmax se refiere a concentración en plasma máxima.

Como se utiliza en la presente, fm se refiere a fracción metabolizada.

Se proporciona un método para tratar ALS en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

En ciertas modalidades, la administración de riluzol en combinación con CK-2017357 extiende la sobrevivencia y/o tiempo hasta la traqueostomía.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol administrada en combinación con CK-2017357 es una dosis menor que la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol cuando se administra de manera individual (es decir, sin tratamiento CK-2017357). En ciertas modalidades, tanto la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol como la cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357 cuando se administran en combinación son dosis menores que la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y la cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357 cuando cada uno es administrado de manera individual.

En ciertas modalidades, la administración de riluzol es BID. En ciertas modalidades, la administración de riluzol es QD.

En ciertas modalidades, la administración de CK-2017357 es BID. En ciertas modalidades, la administración es QD.

En ciertas modalidades, la administración de riluzol es QD y la administración de CK-2017357 es BID. En ciertas modalidades, la administración de riluzol es BID y la administración de CK-2017357 es BID.

En ciertas modalidades, la administración de riluzol es QD y la administración de CK-2017357 es QD. En ciertas modalidades, la administración de riluzol es BID y la administración de CK-2017357 es QD.

En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrado en dos o más dosis en diferentes horarios (por ejemplo, una vez en la mañana y una vez al anochecer). En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrado en dos o más dosis iguales. En ciertas modalidades, el CK-2017357 es administrado en dos o más dosis diferentes. En ciertas modalidades, la dosis de CK-2107357 es titulada con el paso del tiempo a un nivel de dosis diaria diferente (por ejemplo, más elevado).

En ciertas modalidades, la dosis diaria individual de 50 mg de riluzol es administrada en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis diaria individual de 50 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de entre aproximadamente 125 mg y 2000 mg de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis diaria individual de 50 mg riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de 125, 250, 375, o 500 mg de CK-2017357.

En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día de 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de entre aproximadamente 125 mg y 2000 mg de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de 125, 250, 375, o 500 mg de CK-2017357.

En ciertas modalidades, una dosis diaria individual de 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis diaria individual de 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de entre aproximadamente 125 mg and 2000 mg of CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis diaria individual de 25 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de 125, 250, 375, o 500 mg de CK-2017357.

En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día 12.5 mg de riluzol es administrada en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día 12.5 mg de riluzol es administrada en combinación con una dosis diaria total de entre aproximadamente 125 mg y 2000 mg de CK-2017357. En ciertas modalidades, una dosis de dos veces al día 12.5 mg de riluzol es administrada en combinación con 125, 250, 375, o 500 mg de CK-2017357.

Se describe también un método para incrementar la vida media de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Asimismo, se describe un método para reducir la frecuencia de la dosificación de riluzol en un sujeto (por ejemplo, de dos veces al día a una vez al día) o reducir la dosificación de riluzol administrada al sujeto (por ejemplo, de 200 mg diariamente a 100 mg diariamente, o de 100 mg diariamente a 50 mg diariamente, o de 50 mg diariamente a 25 mg diariamente).

Se describe también un método para reducir la variación ínter-sujeto de exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h) entre dos o más sujetos, que comprende administrar a los sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

También se describe un método para reducir la variación intra-sujeto de exposición de riluzol (por ejemplo, Cmax y/o AUC24h), que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

Se describe de igual manera, un método para reducir la incidencia y/o severidad de eventos adversos en un sujeto tratado con riluzol, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357. En ciertas modalidades, el evento adverso es un vento adverso relacionado con CNS (véase, por ejemplo, Mashiro et al., Anesthesia & Analgesia (2007), 104:1415-21 ).

En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrado al sujeto de manera concurrente con la administración de riluzol, es decir, CK-2017357 y riluzol son administrados de modo simultáneo, esencialmente simultáneo o dentro del mismo protocolo de tratamiento. En ciertos casos de administración concurrente, la administración de CK-2017357 y riluzol inicia y termina al mismo tiempo (es decir, en el mismo día o dentro del mismo protocolo de tratamiento). En otros casos de administración concurrente, solamente uno de CK-2017357 y nluzol es administrado durante un primer período, seguido por la co-administración de CK-2017357 y riluzol durante un segundo período. Por ejemplo, el sujeto puede recibir riluzol durante un primer período, recibir después tanto CK-2017357 como riluzol durante un segundo período. La administración ya sea de CK-2017357 o riluzol puede continuar después durante un tercer período. En otro ejemplo, el sujeto puede recibir CK-2017357 durante un primer período, recibir después tanto CK-2017357 como riluzol durante un segundo período. La administración ya sea de CK-2017357 o riluzol puede continuar después durante un tercer período. En otros casos de administración concurrente, CK-2017357 y riluzol son co-administrados durante un tercer período, seguido por la administración solamente de uno de CK-2017357 y riluzol durante un segundo período. Por ejemplo, el sujeto puede recibir tanto CK-2017357 como riluzol durante un primer período, y recibir después CK-2017357 durante un segundo período. En otro ejemplo, el sujeto puede recibir tanto CK-2017357 como riluzol durante un primer período, y recibir después riluzol durante un segundo período. En todos los casos, la administración alterna se puede repetir durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada terapia durante un protocolo de tratamiento está dentro del conocimiento del médico experimentado después de la evaluación de la condición del paciente.

En ciertas modalidades, riluzol y CK-2017357 son administrados de manera secuencial. En ciertos casos de administración secuencial, CK-2017357 es administrado al sujeto después de que ha terminado la administración de riluzol. La administración de CK-2017357 puede iniciar inmediatamente después de la terminación de la administración de riluzol, o puede haber un intervalo (por ejemplo, un día, una semana, un mes, seis meses, un año, etcétera) entre el término de la administración de riluzol y el inicio de la administración de CK-2017357. En otros casos de administración secuencial, riluzol es administrado al sujeto después de que ha terminado la administración de CK-2017357. La administración de riluzol puede iniciar inmediatamente después de la terminación de la administración de CK-2017357, o puede haber un intervalo (por ejemplo, un día, una semana, un mes, seis meses, un año, etcétera) entre el término de la administración de CK-2017357 y el inicio de la administración de riluzol. En cada caso, se puede repetir la administración alterna durante un protocolo de tratamiento individual. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada terapia durante un protocolo de tratamiento está dentro del conocimiento del médico experimentado después de la evaluación de la condición del paciente.

En ciertas modalidades, CK-2017357 y riluzol son administrados en una composición farmacéutica individual. La composición farmacéutica individual puede ser administrada a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes terapéuticos que incluyen, aunque no se limitan a, oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, o intraocular. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica individual es administrada por vía oral. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica individual es formulada para administrar tanto CK-2017357 como riluzol al mismo tiempo o velocidad. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica individual es formulada para administrar tanto CK-2017357 como riluzol en diferentes horarios o velocidades. Por ejemplo, la composición farmacéutica individual puede suministrar riluzol a una menor velocidad que CK-2017357, o CK-2017357 a una menor velocidad que riluzol. En otro ejemplo, la composición farmacéutica individual puede suministrar CK-2017357 seguido primero por riluzol (es decir, liberación retardada de riluzol), o riluzol seguido primero por CK-2017357 (es decir, liberación retardada de CK-2017357).

En ciertas modalidades, CK-2017357 y riluzol son administrados en composiciones farmacéuticas separadas. Cada agente puede, debido a las distintas características físicas y químicas, ser administrado a través de diferentes rutas. Por ejemplo, un agente puede ser administrado por vía oral, en tanto que el otro es administrado por vía intravenosa. De manera alternativa, cada agente puede ser administrado por la misma ruta. Por ejemplo, tanto CK-2017357 como riluzol pueden ser administrados por vía oral (es decir, en la forma de dos pildoras o cápsulas separadas). La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, en la misma composición farmacéutica (si es posible) está dentro del conocimiento del médico experimentado. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, en base a los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los horarios de administración pueden ser modificados por el médico experimentado.

Se proporciona también un método para tratar ALS mediante la administración a un paciente de por lo menos dos dosis de CK-2017357. En ciertas modalidades, dos dosis de CK-2017357 son administradas en diferentes horarios (por ejemplo, una vez en la mañana y una vez al anochecer). En ciertas modalidades, la dosis diaria total es por lo menos de aproximadamente 250 mg, o por lo menos aproximadamente 300 mg, o por lo menos aproximadamente 350 mg, o por lo menos aproximadamente 400 mg, o por lo menos aproximadamente 450 mg, o por lo menos aproximadamente 500 mg. En ciertas modalidades, por lo menos una de las dosis es igual a o mayor a aproximadamente 125 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 150 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 200 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, por lo menos dos de las dosis son iguales a o mayores a aproximadamente 25 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 150 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 200 mg, o igual a o mayor a aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrado en dos o más dosis iguales (por ejemplo, dos dosis iguales de 125 mg o dos dosis iguales de 250 mg). En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrado en dos o más dosis diferentes (por ejemplo, 125 mg/250 mg o 250 mg/125 mg). En ciertas modalidades, la dosis de CK-2107357 es titulada con el paso del tiempo para un nivel de dosis diaria diferente (por ejemplo, más elevado).

La administración de CK-2017357 puede ser a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes terapéuticos que incluyen, aunque no se limitan a, oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, o intraocular. En ciertas modalidades, CK-2017357 es administrada por vía oral. En otras modalidades, CK-2017357 es administrada por vía intravenosa. En otras modalidades más, CK-2017357 es administrada dentro de los pulmones mediante inhalación o aspersión de un polvo deshidratado, suspensión, solución o aerosol que comprende CK-2017357.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, líquidas y en aerosol, tales como, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. CK-2017357 también puede ser administrado en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, que incluyen inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras, parches transdérmicos (que incluyen electrotransporte), y similares, para administración prolongada y/o temporizada, por impulsos a una velocidad predeterminada. En ciertas modalidades, las composiciones son proporcionadas en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración individual de una dosis precisa.

CK-2017357 puede ser administrado ya sea solo o en combinación con un vehículo, excipiente farmacéutico convencional o similar (por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares). Si se desea, la composición farmacéutica puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes, agentes de solubilización, agentes reguladores de pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares. De manera general, dependiendo del modo de administración pretendido, la composición farmacéutica contendrá aproximadamente 0.005% hasta 95% o, en ciertas modalidades, aproximadamente 0.5% hasta 50% en peso de CK-2017357. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para aquellos con experiencia en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

En ciertas modalidades, las composiciones tomarán la forma de una pildora o tableta y por tanto la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un aglutinante tal como almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En ciertas modalidades de una forma de dosificación sólida, un polvo, maruma, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) es encapsulado en una cápsula de gelatina.

Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden, por ejemplo, ser preparadas por medio de disolución, dispersión, etcétera. El ingrediente activo y los adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Las composiciones inyectables pueden ser preparadas en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje de CK-2017357 contenido en dichas composiciones parenterales depende de la naturaleza específica del compuesto, así como la actividad de CK-2017357 y las necesidades del sujeto. En ciertas modalidades, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo de 0.01 % hasta 10% en solución, y pueden ser más elevados si la composición es un sólido que será diluido de manera subsecuente.

Las composiciones farmacéuticas de CK-2017357 también pueden ser administradas hacia el tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte como la lactosa. En ciertas modalidades, las partículas de la composición farmacéutica tienen diámetros menores a 50 mieras, en ciertas modalidades, menores a 10 mieras.

Ejemplo 1 : Efecto de múltiples dosis diarias de CK-2017357 sobre la PK de una dosis individual de riluzol en sujetos sanos El objetivo primario de este estudio fue evaluar el efecto de múltiples dosis diarias de CK-2017357 sobre las propiedades farmacocinéticas (PK) de una dosis individual de riluzol en sujetos sanos. En el Día 1 , 12 sujetos (7 hombres y 5 mujeres) recibieron una dosis oral individual de 50 mg de riluzol. En el Día 6, todos los sujetos iniciaron un período de 1 1 días de dosificación oral con 250 mg CK-2017357 QD (hasta el Día 16). En el Día 13, 1 1 de los 12 sujetos recibieron otra dosis oral individual de 50 mg de riluzol. Después de cada dosis de riluzol, las muestras de plasma fueron recolectadas en pre-dosis, 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72, y 96 horas post-dosis. Las concentraciones en plasma de riluzol fueron determinadas utilizando un método HPLC/MS/MS validado con un rango de cuantificación de 5.00 hasta 2,000 ng/mL. Las muestras fueron analizadas utilizando un volumen de alícuota de 50.0 pL y un procedimiento de extracción por precipitación de proteína seguido por HPLC/MS/MS. Se calcularon las concentraciones de riluzol con una regresión lineal de 1/x2 sobre un rango de concentración de 5.00 hasta 2,000 utilizando riluzol-13C, 15N2 como un estándar interno. Por separado, se recolectó otro conjunto de muestras de plasma a pre- dosis de CK-2017357 en los días 1 1, 12, y 13. Estas muestras de plasma fueron analizadas utilizando un método LC/MS/MS validado para niveles de CK-20 7357 a fin de determinar la obtención de las propiedades farmacocinéticas de estado estable de CK-2017357.

Los datos de concentración en plasma de riluzol fueron analizados a través de métodos non-compartimentales para determinar los parámetros farmacocinéticos de riluzol. Los parámetros farmacocinéticos descriptivos tales como Cmax, Tmax, AUC, t1/2, Cl/F, y V/F se calcularon utilizando Phoenix WinNonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Todas las concentraciones < LLOQ fueron fijadas a cero con la finalidad de calcular las estadísticas descriptivas y análisis no compartimentales. Los parámetros PK de resumen del riluzol se presentan en los Cuadros 1A y 1 B a continuación.

Cuadro 1A: Parámetros farmacocinéticos de resumen de riluzol en sujetos sanos La extensión de la interacción fármaco-fármaco fue evaluada mediante comparación de los valores AUCjnf del Período 1 (riluzol solo) con los valores del Período 2 (riluzol + CK-2017357). Los resultados se presentan en el Cuadro 2 a continuación. Los perfiles de concentración en plasma media-tiempo se presentan de manera gráfica en la Figura 1 , y los datos Cmax y AUC¡nf para los Períodos 1 y 2 se representaron en la Figura 2.

Cuadro 2: Individual y Resumen de incremento AUC¡nrveces de riluzol presencia de CK-2015375 de estado estable (250mg) en sujetos sanos AUCinf AUCinf Incremento de Paciente Período 1 Período 2 x-veces (hr* ng/ml) (hr*ng/ml) 1 1335.38 2 813.03 1622.66 2.00 3 619.77 1931.23 3.12 4 162.75 1951.67 11.99 5 883.12 2608.46 2.95 6 1189.32 4361.09 3.67 7 1674.53 3577.29 2.14 8 1263.88 7018.50 5.55 9 630.27 2635.93 4.18 10 573.21 2559.42 4.47 1 1 378.92 1412.02 3.73 12 612.18 2540.58 4.15 N 12 11 1 1 Mean 844.70 2929.00 4.36 SD 440.32 1600.93 2.73 Min 162.75 1412.02 2.00 Median 721.65 2559.42 3.73 Max 1674.53 7018.50 11.99 CV% 52.1 54.7 62.7 Este estudio demostró que CK-2017357 de estado estable (250mg) elevó la Cmax media de riluzol aproximadamente 1.7-veces, y su AUCinf media aproximadamente 4.4-veces en comparación con el riluzol solo. El ti 2 medio de riluzol se incrementó desde 8.0 horas hasta 15.5 horas en presencia de CK-2017357 de estado estable. Como se ilustró en la Figura 2, la co-administración de CK-2017357 redujo por lo general la variación inter-sujeto de las propiedades farmacocinéticas de riluzol en estos sujetos sanos.

Ejemplo 2: Interacción fármaco-fármaco (DDI) entre riluzol y CK-2017357 en pacientes con ALS Este fue un estudio cruzado de tres períodos, controlado con placebo. Cada paciente recibió 50 mg de riluzol BID y dosis individuales de placebo, 250 mg CK-2017357, y 500 mg CK-2017357 en orden aleatorio, separadas por 6-10 días. Se recolectaron muestras PK por duplicado de cada paciente en el estudio clínico. Un conjunto fue analizado para CK-2017357, y el otro analizado para riluzol utilizando un método LC/MS/MS validado. Se calculó la exposición de riluzol (AUC2 h) para cada paciente y cada tratamiento de CK-2015357 (placebo, 250 mg, y 500 mg). El incremento AUC-x veces de riluzol durante el período de CK-2017357 placebo fue utilizado para determinar la extensión de la interacción fármaco-fármaco.

Se determinaron las concentraciones en plasma de riluzol utilizando un método HPLC/MS/MS validado con un rango de cuantificación de 5.00 hasta 2,000 ng/mL. Las muestras fueron analizados utilizando un volumen de alícuota de 50.0 µ?_ y un procedimiento de extracción por precipitación de proteína seguido por HPLC/MS/MS. Las concentraciones de riluzol fueron calculadas con una regresión lineal de 1/x2 sobre un rango de concentración de 5.00 hasta 2,000 utilizando riluzol-13C,15N2 como un estándar interno. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos descriptivos tales como Cmax, Tmax, AUC, ti/2, Cl/F, y V/F utilizando Phoenix WinNonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Todas las concentraciones < LLOQ fueron fijadas a cero con el propósito de calcular las estadísticas descriptivas y el análisis no compartimental. Ya que no se registró el tiempo de dosificación de riluzol, se calculó el tiempo transcurrido en base a puntos de tiempo nominales de CK-2017357, y utilizados para calcular AUC24H de riluzol.

Los resultados de este experimento se resumieron en el Cuadro 3 a continuación y los perfiles de concentración en plasma media-tiempo se presentaron en la Figura 3.

Cuadro 3: AUC24n de riluzol e incremento de AUC24hr-veces individual y de 41 1387.18 887.4 3869.44 0.64 2.79 42 536.67 1448.56 849.78 2.70 1.58 43 1379.36 N 39 38 40 37 36 Media 1775.54 3252.18 4025.65 2.10 2.57 SD 969.09 1462.15 1721.25 1.27 1.32 Min 307.49 887.4 830.83 0.64 0.78 Mediana 1460.67 31 18.31 3982.49 1.79 2.41 Max 4841.83 7371.82 9116.2 6.07 6.29 CV% 54.6 45 42 8 60.5 51.1 El análisis de AUC24h de riluzol después de 50 mg BID demostró una tendencia general de incremento de las concentraciones de riluzol en los períodos activos de CK-2017357 (250 y 500 mg vs. 0 mg). En comparación con el período de CK-2017357 placebo, AUC24 de riluzol medio se incrementó aproximadamente 2.1- y 2.6-veces para la dosis de 250- y 500-mg CK-2017357, respectivamente. Como se ilustra en la Figura 3, la Cmax de riluzol media aproximadamente se duplicó en presencia de concentraciones de estado estable de CK-2017357.

Ejemplo 3: Efectos Farmacocinéticos e Interactivos del Activador de Músculo Esquelético Rápido CK-2017357 y Riluzol El objetivo de este estudio fue determinar las propiedades farmacocinéticas de dosis repetidas de CK-2017357 tanto en presencia como en ausencia de riluzol, y determinar los efectos de CK-2017357 en dosis variables sobre los niveles de suero de riluzol en plasma.

En este estudio, fueron tratados 49 pacientes con ALS; 24 pacientes no estuvieron tomando riluzol y el resto tomó una dosis estable aunque reducida de riluzol (50 mg diariamente). Los pacientes (n = fuera de/en riluzol) recibieron dosis diarias individuales de placebo (n = 6/7), 125, 250, o 375 mg de CK-357 (n = 6/6 para todos los 3 grupos de CK-2017357) durante 14 días. Se midieron los niveles de CK-2017357 y riluzol en los Días 1 , 2, 8 y 15.

Los niveles de plasma de CK-2017357 alcanzaron el estado estable en el Día 8; los niveles cuatro horas después de la dosificación en el Día 8 fueron de aproximadamente 70% superiores a cuatro horas después de la primera dosis en el Día 1. La Cmax de CK-2017357 se incrementó de manera proporcional por dosis sin efecto aparente de riluzol, como se muestra en el Cuadro 4.

Cuadro 4: Niveles de Cm x de CK-2017357 con sin riluzol CK-2017357 aproximadamente duplicó los niveles de riluzol a través de todos los grupos de studio como se muestra en el Cuadro 5 a continuación. Las frecuencias de evento adverso no fueron alteradas por la presencia de riluzol en cualquier dosis de CK-20 7357.

Cuadro 5: Niveles Cmax de riluzol con varias dosis de CK-2017357 CK-2017357 tuvo cinéticas lineales pronosticables en las dosis repetidas usadas en el estudio actual, alcanzando el estado estable en un lapso de 1 semana. Los niveles en plasma de CK- 2017357 no fueron afectados por la presencia de riluzol. Los niveles de riluzol se incrementaron mediante CK-2017357 con los niveles en plasma que se incrementan aproximadamente 2-veces a través de todos los niveles de dosis de CK-2017357. Sin embargo, no se reportaron eventos adversos durante este estudio atribuibles a niveles más elevados de riluzol con la dosis de riluzol diaria reducida hasta 50 mg diariamente. Estos resultados sugieren que CK-2017357 y riluzol pueden ser suministrados en combinación de manera segura.

Ejemplo 4: Investigación de Régimen de Titulación de Dosis de Dos Veces al Día de CK-20 7357 en Pacientes con ALS En experimentos clínicos previos, se ha administrado 1-(etilpropil)-6- etinilimidazo[4,5-b]pirazin-2-ol (CK-2017357) una vez al día en la mañana. En tanto que hubo mejoras en el paciente y las evaluaciones globales del investigador, se han observado fatiga muscular y función pulmonar en estos estudios, el mareo ha sido un evento adverso limitante de dosis tanto en los voluntarios saludables y en pacientes con ALS. Este ejemplo examina si la dosis diaria total tolerable máxima de CK-2017357 se pueden incrementar mediante la división de la dosis diaria en dos porciones (mañana y noche), e iniciando el tratamiento con una baja dosis y ajuste ascendente de la dosis hasta un objetivo de 250 mg dos veces al día.

Los pacientes inscritos en este estudio clínico fueron aleatorizados, doble-ciego, y controlados con placebo. Hubo un período de estabilización de 7-días para riluzol a una dosis reducida de 50 mg QD. Los pacientes fueron aleatorizados después 3: 1 para CK-2017357 o placebo durante 14 días.

El régimen de ajuste de dosis de CK-2017357 fue como sigue: dosificación iniciada a 125 mg dos veces al día durante 7 días (250 mg dosis diaria total); en el Día 8, hasta ajuste de dosis a 125 mg en la mañana y 250 mg en la noche (375 mg dosis diaria total); en el Día 15, hasta ajuste de dosis a 250 mg dos veces al día (500 mg dosis diaria total) continuado hasta la dosis matutina en el Día 22. Los pacientes que no toleraron un escalamiento de dosis regresaron al nivel de dosis previo tolerado y se mantuvieron en ese nivel de dosis hasta completar el estudio. Los pacientes con placebo experimentaron un ajuste de dosis simulado similar para mantener el diseño ciego. La Figura 4 ilustra el diseño del estudio.

Veintisiete pacientes fueron tratados en este estudio. Los seis pacientes aleatorizados para placebo completaron tres semanas de dosificación. De los 21 pacientes aleatorizados para tratamiento con CK-2017357, 14 fueron cambiados a la dosis diaria total más elevada de 500 mg y completaron tres semanas de dosificación. El evento adverso emergente del tratamiento reportado de modo más común fue el mareo, el cual fue moderado en 10 de los 12 pacientes en quienes se presentó y sólo moderado en los otros dos. El mareo fue auto-limitado en 6 de 12 pacientes en quienes se presentó. Se observaron tendencias alentadoras hacia incrementos en el registro ALSFRS-R y MW en CK-2017357 con relación al placebo. Por tanto, este estudio sugiere que CK-2017357 administrado en un régimen de ajuste de dosis, dos veces al día es seguro y bien tolerado.

En tanto que se ha descrito la presente invención con referencia a las modalidades específicas aquí descritas, aquellos con experiencia en la técnica comprenderán que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden hacer modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia y/o proceso particular al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas esas modificaciones están destinadas a quedar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (26)

REIVINDICACIONES.

1. Un método para tratar ALS en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de C -2017357.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol administrada en combinación con CK-2017357 es una dosis menor que la cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol cuando se administra de manera individual.

3. Un método para reducir la variación de exposición de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

4. Un método para reducir la dosis diaria total de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

5. Un método para incrementar la vida media de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

6. Un método para reducir la frecuencia de dosificación de riluzol en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la frecuencia de dosificación de riluzol cambia de dos o más dosis al día a una vez al día.

8. Un método para reducir la incidencia o severidad de eventos adversos en un sujeto tratado con riluzol, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el evento adverso es un evento adverso relacionado con el CNS.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el riluzol es administrado QD.

1 1. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el CK-2017357 es administrado QD.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el CK-2017357 es administrado BID.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el riluzol es administrado BID.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el CK-2017357 es administrado QD.

15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el CK-2017357 es administrado BID.

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la dosis diaria total de riluzol es seleccionada de 25 mg y 50 mg.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la dosis diaria total de CK-2017357 es seleccionada de 125 mg, 250 mg, 375 mg, y 500 mg.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el riluzol es administrado por vía oral.

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el CK-2017357 es administrado por vía oral.

20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el riluzol y el CK-2017357 son administrados en composiciones farmacéuticas separadas.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el riluzol y el CK-2017357 son administrados en una composición farmacéutica individual.

22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de riluzol y una cantidad terapéuticamente efectiva de CK-2017357.

23. Un método para tratar esclerosis lateral amiotrófica en un paciente, que comprende administrar al paciente por lo menos dos dosis diarias de CK-2017357.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la dosis diaria total es por lo menos de aproximadamente 250 mg.

25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque por lo menos una de las dosis es igual a o mayor a aproximadamente 250 mg.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque al menos dos de las dosis son iguales a o mayores a aproximadamente 250 mg.