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MX2014000312A - Formulacion de una capsula que comprende montelukast y levocetirizina. - Google Patents

Formulacion de una capsula que comprende montelukast y levocetirizina.

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Publication number
MX2014000312A
MX2014000312A MX2014000312A MX2014000312A MX2014000312A MX 2014000312 A MX2014000312 A MX 2014000312A MX 2014000312 A MX2014000312 A MX 2014000312A MX 2014000312 A MX2014000312 A MX 2014000312A MX 2014000312 A MX2014000312 A MX 2014000312A
Authority
MX
Mexico
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capsule
montelukast
levocetirizine
formulation
layer
Prior art date
Application number
MX2014000312A
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English (en)
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MX366509B (es
Inventor
Yong Il Kim
Jae Hyun Park
Jong Soo Woo
Kyeong Soo Kim
Dong Ho Kim
Taek Kwan Kwon
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47839311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014000312(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of MX2014000312A publication Critical patent/MX2014000312A/es
Publication of MX366509B publication Critical patent/MX366509B/es

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Abstract

Se divulga una formulación de una cápsula para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y un método para la preparación de la misma. La formulación de una cápsula de acuerdo con la presente invención can separar completamente dos principios activos, de este modo, se minimiza la reactividad entre ellos y mejora la estabilidad del producto contra los efectos del envejecimiento, y de este modo, se pueden optimizar los efectos terapéuticos.

Description

FORMULACIÓN DE UNA CÁPSULA QUE COMPRENDE MONTELUKAST Y LEVOCETIRIZINA DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de una cápsula para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1 ) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y un método para la preparación de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN "Rinitis alérgica" se refiere a un trastorno sintomático de la nariz inducido por una inflamación mediada por IgE después de la exposición a alérgenos de la membrana de la nariz. La rinitis alérgica incluye síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos, prurito ocular y así sucesivamente.
"Asma" se refiere a un trastorno en donde la inflamación de las vías aéreas hace que la mucosa bronquial se hinche y ocurra convulsión muscular en los bronquios que restringe el flujo de aire hacia adentro y fuera de los pulmones, y así, el asma puede producir síntomas tales como dificultades para respirar, tos excesiva, y en casos severos, estado asmático, que puede producir incluso la muerte.
La rinitis alérgica y el asma pueden desarrollarse por separado; sin embargo, existe un estudio que muestra que aproximadamente un 60% de los pacientes con rinitis alérgica tienen asma también y que el 85~95% de los pacientes con asma también sufren de rinitis alérgica, lo que indica altos índices de complicaciones entre dichos dos grupos de pacientes. De este modo, ha existido la necesidad de desarrollar una composición compleja, que tiene una estabilidad mejorada y eficacia para el tratamiento de dichas dos afecciones.
Mientras tanto, Montelukast es un antagonista que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno (CysLTI), que se usa para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrieno. En particular, se ha informado que montelukast es efectivo en el tratamiento de la rinitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria crónica, sinusitis, pólipo nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, conjuntivitis incluyendo conjuntivitis nasal, migraña, fibrosis quística, viral bronquiolitis, y similares [véase, por ej., S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56(2006)]. Además, Singulair (MSD) que comprende montelukast de sodio está aprobado para tratar el asma en adultos y pacientes pediátricos de más de 2 años, y actualmente se encuentra en el mercado.
La Cetirizina es ácido (2-(4-((4-clorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil)etoxi-acético, y sus enantiómeros de imagen espejo levo-rotativos y dextro-rotativos se divulgaron como "Levocetirizina" y "Dextrocetirizina ", respectivamente.
La Levocetirizina puede obtenerse por degradación o síntesis asimétrica de una mezcla racémica de Cetirizina, por ej., métodos convencionales divulgados en la Patente del Reino Unido No. 225321 , o hidrólisis biocatalítica enzimática divulgada en las Patentes de EE UU Nos. 4800162 y 5057427. La Levocetirizina posee propiedades antihistamínicas y por consiguiente es útil como antialérgico, un agente antihistamínico, así como un anticonvusivante y un broncodilatador.
La Publicación Internacional No. WO 94/06429 divulga un método de tratamiento de la rinitis alérgica perenne y estacional con el uso de Levocetirizina. Además, la Patente Coreana No. 926410 divulga una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades alérgicas, que comprende un segmento que comprende Cetirizina y un segmento que comprende pseudoefedrina, como principios activos. Sin embargo, la eficacia de dichos principios activos, Cetirizina y pseudoefedrina, contra la enfermedad alérgica, asma, no se ha demostrado. Además, el uso consistente de descongestivo nasal, la pseudoefedrina puede exacerbar la congestión debido a una reacción de rebote, y puede producir rinitis inducida por medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la misma durante más de 2 semanas.
Además, se ha presentado un informe relacionado con una composición farmacéutica en la forma de comprimido de doble capa que comprende montelukast de sodio, que es estable en una condición alcalina, y diclorhidrato de levocetirizina, que es estable en una condición ácida [R. T. Rathod, J. Indian Med. Assoc, 107(8), 562-564 (2009)]. En la preparación de dicha composición en forma de comprimido, es muy difícil separar completamente montelukast y levocetirizina entre sí. Incluso en el caso de que se forme un comprimido de doble capa, es imposible separar mecánicamente cada principio activo en forma completa. Más aún, se requiere una máquina para producir un comprimido de doble capa machine para la fabricación de dichos comprimidos.
Además, se sabe que Montelukast es inestable cuando se expone a la luz, el calor o la humedad, y produce tales productos degradados como sulfoxido de montelukast de Fórmula (I) y el cis- isómero de montelukast de Fórmula (II). De acuerdo con M. M. Al Omari et al., cuando un comprimido masticable disponible en el mercado de Singulair se expuso a la luz solar, la cantidad de sulfoxido de montelukast se aumentó en un 2,4% después de 3 h; y cuando Montelukast en solución de ácido clorhídrico 0,1 M se expuso a sodio, la cantidad de el cis- isómero de montelukast se aumentó en un 14,6% [véase M. M. Al Omari et at, J. Pharm. y Biomed., 45, 465-471 (2007)]. Como se muestra en el informe, no es fácil preparar un producto que contiene montelukast que sea estable contra el envejecimiento.
Fórmula I Fórmula II La Levocetirizina también es inestable en términos de propiedades fisicoquímicas, y es difícil preparar un producto estable contra el envejecimiento. Existen tres productos principales de degradación de Levocetirizina, que incluyen el compuesto relacionado A de Fórmula (III), el compuesto relacionado B de Fórmula (IV), y el compuesto relacionado D de Fórmula (V). Los compuestos relacionados A y B se crean por medio de la hidrólisis de Levocetirizina, y el compuesto relacionado D se crea por medio de la incorporación de éster etílico de Levocetirizina. En realidad, la Levocetirizina muestra un aumento en la velocidad de formación de los compuestos relacionados A, B, y D en condiciones de estabilidad aceleradas, y por lo tanto no es fácil proporcionar estabilidad de prescripción.
Por lo tanto, los presentes inventores han desarrollado una composición farmacéutica que comprende Montelukast como un agente anti-leucotrieno con buena estabilidad mientras no se ejercen efectos adversos; y la Levocetirizina como agente antihistamínico que es efectivo en los comienzos de la reacción alérgica, para el tratamiento de trastornos alérgicos que incluyen la rinitis alérgica y el asma, que tienen estabilidad para uso prolongado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de la formulación farmacéutica.
De acuerdo con el objetivo de la presente invención, se proporciona una formulación de una cápsula para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1 ) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
De acuerdo con otro objetivo de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de la formulación de una cápsula, que comprende las etapas de: (i) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos o formar los gránulos en un comprimido; (ii) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos o formar los gránulos en un comprimido; y (iii) llenar dicho comprimido o gránulos de montelukast preparados en la etapa (i) y dicho comprimido o gránulos de levocetirizina preparados en la etapa (ii) en una cápsula dura para formar capas separadas en la cápsula.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA Los objetivos y las características anteriores y otros de la presente invención resultarán obvios a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toman en conjunción con la Figura 1 anexa que muestra una vista esquemática de la formulación de una cápsula de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A partir de entonces, la presente invención se explica en detalle.
La presente invención provee una formulación de una cápsula para prevenir o tartar la rhinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1 ) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En la presente invención, la capa de Montelukast y Levocetirizina puede estar en forma independiente en la forma de gránulos o un comprimido. Específicamente, la formulación de una cápsula de la presente invención es una formulación de una cápsula preparada por medio del llenado de (1 ) un comprimido o gránulos de montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) un comprimido o gránulos de levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en una cápsula dura para formar dos capas separadas en la cápsula. En donde, por lo menos una de la capa de Montelukast y la capa de Levocetirizina puede estar en la forma de un comprimido.
Con el fin de prevenir cualquier reacción colateral indeseada causada por el agua, dicha capa de Montelukast y la capa de Levocetirizina pueden prepararse sin el empleo de agua o un solvente orgánico, o se preparan en una condición que sustancialmente no contiene agua o solvente orgánico. La cantidad del contenido de agua en la capa de Montelukast y la capa de Levocetirizina es del 5% o menos, respectivamente.
La formulación de una cápsula de la presente invención emplea un agente antihistamínico levocetirizina como primer principio activo para reducir la reacción alérgica inicial, así como un montelukast como agente anti-leucotrieno como segundo principio activo para tratar o prevenir uno de los síntomas principales de la rinitis alérgica tardía, es decir, la obstrucción nasal y el asma.
El Montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico usado como primer principio activo en la presente invención es con preferencia montelukast de sodio. La cantidad diaria de dosificación de montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 a 100 mg, con preferencia 1 a 50 mg, con mayor preferencia 2,5 a 20 mg por forma de dosificación unitaria.
La Levocetirizina o su sal acceptable desde el punto de vista farmacéutico usada como segundo principio activo en la presente invención se divulga, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente Europeas Nos. 0058146, 0601028 y 0801064, Patentes de Reino Unido Nos. 2225320 y 2225321 , Patente de EE UU No. 5478941 , y Publicación de Patente Internacional No. WO 97/37982. La sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de levocetirizina puede incluir, aunque no se limita a, una sal de adición con ácido del ácido no tóxico orgánico o inorgánico aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como sales de ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares; una sal de metal (por ej., sal de sodio o sal de calcio), sal de amonio, sal de amina, y amino sal de ácido, con preferencia la sal de diclorhidrato de levocetirizina. La cantidad diaria de dosificación de levocetirizina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 a 100 mg, con preferencia 1 a 50 mg, con mayor preferencia 2,5 a 20 mg por forma de dosificación unitaria.
Dos principios activos de acuerdo con la presente invención tienen rápido tiempo de inicio de la acción, cantidad de dosificación apropiada y menos efectos colaterales perjudiciales, y de este modo pueden ser aplicables a pacientes pediátricos y muestran buena tolerancia y seguridad incluso con el uso prolongado.
En la formulación de una cápsula de la presente invención, la capa de Montelukast y la capa de Levocetirizina, específicamente, el comprimido o los gránulos que forman cada una de dichas capas pueden comprender un diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Algunos ejemplos apropiados del diluyente pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, ludipress, manitol, fosfato de calcio monobásico, almidón, hidroxipropil celulosa baja sustituida, y una mezcla de los anteriores. El diluyente puede usarse en una cantidad que oscila desde alrededor de 1 hasta alrededor de 99 % en peso, con preferencia alrededor de 5 hasta alrededor de 95 % en peso en base al peso total del comprimido o los gránulos.
Adicionalmente, el comprimido o los gránulos que forman cada una de dichas capas comprenden, además, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por ej., un desintegrante, un aglutinante, un agente estabilizante, un lubricante, un colorante, y similares.
Algunos ejemplos del desintegrante pueden incluir cualquier material que muestra una desintegración estable en un entorno líquido, que se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropil celulosa baja sustituida, almidón, alginato o una de sus sales de sodio, y una mezcla de los anteriores. Con preferencia, el desintegrante puede ser crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropil celulosa baja sustituida o una mezcla de los anteriores. El desintegrante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 15 % en peso en base al peso total del comprimido o los granulos.
Algunos ejemplos del aglutinante pueden incluir hidroxipropil celulosa, hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa), polivinil pirrolidona, copovidona, macrogol, ácido silícico anhidro liviano, silicato de aluminio sintético, derivados de silicato tales como silicato de calcio o metasilicato aluminato de magnesio, sales de fosfato tales como fosfato de calcio dibásico, sales de carbonato tales como carbonato de calcio, y una mezcla de los anteriores. El aglutinante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 20 % en peso en base al peso total del comprimido o los gránulos.
El agente estabilizante usado en la presente invención puede ser con preferencia un antioxidante. El empleo del antioxidante reduce las reacciones colaterales indeseables causadas por temperatura y humedad, y de este modo, potencia los efectos de estabilidad contra el envejecimiento. Algunos ejemplos específicos del antioxidante pueden incluir hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), pirosulfito de sodio, y una mezcla de los anteriores, con preferencia hidroxitolueno butilado. El agente estabilizante puede usarse en una cantidad que oscila desde 0,01 hasta 10% en peso, con preferencia 0,1 hasta 5% en peso en base al peso total del comprimido o los gránulos.
Algunos ejemplos del lubricante pueden incluir ácido esteárico, sales de metal de ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, éster del ácido graso azucarado, aceite vegetal hidrogenado, cera con alto punto de fusión, éster de ácido graso de glicerilo, dibehenato de glicerol y una mezcla de los anteriores. El lubricante puede usarse en una cantidad que oscila desde 0,3 hasta 5 % en peso, con preferencia 0,5 hasta 3% en peso en base al peso total del comprimido o los gránulos.
Además, cada comprimido que comprende montelukast o la capa de Levocetirizina puede comprender, además, una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede formarse sobre la superficie de por lo menos uno seleccionado de dichos comprimidos para separar completamente montelukast y levocetirizina. En este momento, con el fin de mejorar las estabilidades de montelukast y levocetirizina, la capa de recubrimiento puede prepararse sin el empleo de agua o un solvente orgánico, o prepararse como recubrimiento de base acuosa que sustancialmente no contiene agua o solvente orgánico.
En la presente invención, el sustrato de recubrimiento que se usa para la capa de recubrimiento puede ser compuestos convencionales de alto peso molecular. Algunos ejemplos del sustrato de recubrimiento pueden incluir metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hipromelosa, aunque no se limitan a los anteriores. La cantidad del sustrato de recubrimiento se mantiene con preferencia en el mínimo con el fin de mejorar la eficiencia en la producción y proveer la formulación de un tamaño óptimo para administración. Por lo tanto, el sustrato de recubrimiento puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 20 % en peso, con preferencia 2 hasta 10% en peso en base al peso total del comprimido o los gránulos.
En la formulación de una cápsula de la presente invención, la cápsula puede ser cualquiera de las cápsulas duras convencionales que generalmente se usan en la preparación de un medicamento. Los sustratos de cápsulas duras usados en la presente invención pueden incluir, por ej., gelatina, hipromelosa, pululan (NP caps™, etc; Capsugel), o alcohol polivinílico. En la presente invención, hipromelosa o pululan que tiene bajo contenido de agua, se prefieren para minimizar la degradación de los principios activos causada por el agua.
En la presente invención, las cápsulas duras pueden tener cualquier tamaño de cápsula convencional usado en la preparación de un medicamento. El volumen interno varía con el tamaño de las cápsulas duras: No. 00 (0,95 mi), No. 0 (0,68 mi), No. 1 (0,47 mi), No. 2 (0,37 mi), No. 3 (0,27 mi) y No. 4 (0,20 mi). El tamaño de la cápsula es con preferencia pequeño para conveniencia de los pacientes, sin embargo, debido al límite de masa de los contenidos que se colocarán en la cápsula, el tamaño de la cápsula usado en la presente invención puede incluir No. 0, No. 1 , No. 2, No. 3, y No. 4, con preferencia No. 1 , No. y No. 3.
En una realización de la presente invención, la formulación de una cápsula comprende (a) un comprimido que contiene montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) un comprimido que contiene levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde los comprimidos se llenan en la cápsula dura.
En otra realización de la presente invención, la formulación de una cápsula comprende (a) montelukast gránulos que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) un comprimido que contiene levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde los gránulos y el comprimido se llenan en la cápsula dura.
En una realización adicional de la presente invención, una formulación inventiva de una cápsula comprende (a) un comprimido que contiene montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) gránulos de levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde el comprimido y los gránulos se llenan en la cápsula dura.
La formulación de una cápsula de la presente invención puede usarse para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, y la rinitis alérgica pueden incluir síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos, prurito ocular, y similares.
Además, la presente invención provee un método para la preparación de la formulación de una cápsula, que comprende las etapas de: (i) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos o formar los gránulos en un comprimido; (¡i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener granulos o formar los gránulos en un comprimido; y (iii) llenar dicho comprimido o los gránulos de montelukast preparados en la etapa (i) y dicho comprimido o los gránulos de levocetirizina preparados en la etapa (ii) en una cápsula dura para formar capas separadas en la cápsula.
En las etapas (i) y (ii), el proceso de formación de comprimidos de los gránulos puede realizarse de acuerdo con los métodos convencionales de formación de comprimidos cuando se usa una máquina para fabricar comprimidos. El comprimido preparado puede tener una dureza apropiada, por ej., en el rango de 1 hasta 30 kp de la dureza promedio. La dureza promedio puede medirse antes de formar cualquier capa de recubrimiento con película sobre los comprimidos. Además, en el caso de que se produzca un comprimido en la etapa (i) o (ii), la etapa puede comprender, además, un proceso de recubrimiento del comprimido.
En la etapa (iii), el comprimido o los gránulos de montelukast, y el comprimido o los gránulos de levocetirizina puede llenarse en la cápsula dura para formar capas separadas, en donde por lo menos uno seleccionado de la capa de Montelukast y las capas de Levocetirizina pueden ser en la forma de un comprimido.
La formulación de una cápsula preparada en la presente invención puede administrarse por las vías oral, lingual, o sublingual.
La formulación de una cápsula de la presente invención comprende montelukast y levocetirizina por separado en la cápsula dura, y de este modo separar completamente dichos dos principios activos. Por lo tanto, la reactividad entre dos principios activos puede minimizarse y la estabilidad de la formulación se potencia, de este modo optimizando la eficacia terapéutica. También resulta ventajoso porque el método analítico pre-existente para la evaluación de la estabilidad que depende del tiempo de una sola formulación también puede usarse para la formulación de la invención, en lugar de desarrollar un nuevo método analítico.
Los siguientes Ejemplos tienen como finalidad ilustrar en forma adicional la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1 : Preparación de la formulación de una cápsula I Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg) D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro Iiviano5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro Iiviano0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Los componentes que se describen en la capa de Montelukast se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido que contiene montelukast.
Mientras tanto, el procedimiento anterior se repitió excepto que se usaron los componentes descritos en la capa de Levocetirizina para obtener un comprimido que contiene levocetirizina. Luego, el comprimido de Levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry® Blanco (Y-1-7000, Colorcon) en agua destilada. Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se colocaron en una cápsula dura No. 1 que principalmente se compone de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 2: Preparación de la formulación de una cápsula II Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 5,2 mg(Montelukast, 5 mg) D-Manitol 37,15 mg Celulosa microcristalina 37,15 mg Ácido silícico anhidro liviano 2,5 mg Hidroxipropil celulosa 2,0 mg Almidón glicolato de sodio 15,0 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto que se usaron los componentes y composiciones que se describen en la capa de Montelukast con anterioridad, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 5 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 3: Preparación de la formulación de una cápsula III Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 5,2 mg(Montelukast, 5 D-Manitol 37,15 mg Celulosa microcristalina 37,15 mg Ácido silícico anhidro liviano 2,5 mg Hidroxipropil celulosa 2,0 mg Almidón glicolato de sodio 15,0 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 2,5 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto que se usaron los componentes y las composiciones que se describen en la capa de Montelukast anterior y que el contenido real de levocetirizina fue de 2,5 mg en la capa de Levocetirizina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 5 mg de Montelukast y 2,5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 4: Preparación de la formulación de una cápsula IV Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 4,16 mg (Montelukast, 4 mg) D-Manitol 29,72 mg Celulosa microcristalina 29,72 mg Ácido silícico anhidro liviano 2,0 mg Hidroxipropil celulosa 1 ,6 mg Almidón glicolato de sodio 12,0 mg Estearato de magnesio 0,8 mg Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto que se usaron los componentes y composiciones que se describen en la capa de Montelukast con anterioridad, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 4 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 5: Preparación de la formulación de una cápsula V Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1 ,73 mg Hidroxipropil celulosa 1 ,73 mg Dióxido de titanio 1 ,5 mg Óxido de Hierro Rojo 0,04 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Los componentes descritos en la capa de Montelukast se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido que contiene montelukast. Luego, el comprimido de Montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio y Óxido de Hierro Rojo en agua destilada.
Mientras tanto, el procedimiento del Ejemplo 1 se repitió para obtener un comprimido que contiene levocetirizina. Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se colocaron en una cápsula dura No. 1 que principalmente se compone de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 6: Preparación de la formulación de una cápsula VI El procedimiento del Ejemplo 5 se repitió excepto que se usaron una cápsula dura que principalmente se compone de pululan, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 7: Preparación de la formulación de una cápsula VII El procedimiento del Ejemplo 5 se repitió excepto que se usaron una cápsula dura que principalmente se compone de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 8: Preparación de la formulación de una cápsula VIII Capa de Montelukast (granule) Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Agua destilada (20,0 mg) Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Opadry Blanco (Y-1-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) De acuerdo con los componentes y las composiciones que se describen en la capa de Montelukast con anterioridad, dichos componentes se mezclaron y se aglutinaron con una solución aglutinante preparada por disolución de Montelukast y hidroxipropil celulosa en agua destilada, se granularon en húmedo, se tamizaron a través de una malla 20, y se secaron para obtener gránulos de Montelukast.
Mientras tanto, el procedimiento del Ejemplo 1 se repitió para obtener un comprimido que contiene levocetirizina. Finalmente, los gránulos de Montelukast y el comprimido de Levocetirizina se colocaron en una cápsula dura No. 1 que principalmente se compone de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo 9: Preparación de la formulación de una cápsula Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg) D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1 ,73 mg Hidroxipropil celulosa 1 ,73 mg Dióxido de titanio 1 ,5 mg Óxido de Hierro Rojo 0,04 mg Agua destilada (50,0 mg) Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Los componentes que se describen en la capa de Montelukast se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido que contiene montelukast. Luego, el comprimido de Montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, dioxide de titanio, y Óxido de Hierro Rojo en agua destilada.
Mientras tanto, de acuerdo con los componentes y composiciones que se describen en la capa de Levocetirizina con anterioridad, dichos componentes se mezclaron y se aglutinaron con una solución aglutinante preparada por disolución de levocetirizina y hidroxipropil celulosa en agua destilada, se granularon en húmedo, se tamizaron a través de una malla 20, y se secaron para obtener Gránulos de levocetirizina. Finalmente, el comprimido de Montelukast y los Gránulos de levocetirizina se colocaron en una cápsula dura No. 1 que principalmente se compone de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 1 : Preparación del comprimido Complejo Cantidad Montelukastde sodio 10,4 mg (Montelukast, Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Etanol (20,0 mg) Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa ,73 mg Hidroxipropil celulosa 1 ,73 mg Dióxido de titanio 1 ,5 mg Agua destilada (50,0 mg) De acuerdo con los componentes y composiciones que se describen con anterioridad, Montelukast de sodio y Diclorhidrato de levocetirizina se mezclaron, y la mezcla se aglutinó con una solución aglutinante preparada por disolución de hidroxipropil celulosa in etanol, se granularon en húmedo, se tamizaron a través de una malla 20, y se secó. Posteriormente, el ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se agregaron a lo anterior, se mezclaron y se presionaron hasta obtener un comprimido usando una máquina para fabricar comprimidos. El comprimido resultante de Montelukast y Levocetirizina luego se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio y Óxido de Hierro Rojo en agua destilada, para obtener un comprimido complejo que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 2: Preparación de la formulación de una cápsula El comprimido complejo preparado en el Ejemplo Comparativo 1 se llenó en una cápsula dura que principalmente se compone de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 3: Preparación del comprimido de doble capa Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg 10 mg) D-Manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4,0 mg Etanol (20,0 mg) Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Hipromelosa 1 ,73 mg Hidroxipropil celulosa 1 ,73 mg Dióxido de titanio 1 ,5 mg Agua destilada (50,0 mg) De acuerdo con los componente y composiciones que se describieron con anterioridad, dichos componentes se mezclaron y la mezcla luego se aglutinó con una solución aglutinante preparada por disolución de Montelukast y hidroxipropil celulosa en agua destilada, se granularon en húmedo, se tamizaron a través de una malla 20, y se secó.
Posteriormente, Ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se agregaron a lo anterior, se mezclaron y se presionaron hasta obtener un comprimido usando una máquina para fabricar comprimidos.
Por separado, Levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido junto con el comprimido preparado que contiene Montelukast para formar un comprimido de doble capa. El comprimido de doble capa luego se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio, y Óxido de Hierro Rojo en agua destilada, para obtener el comprimido de doble capa resultante que comprende 10 mg de Montelukast y 5 mg de Levocetirizina.
Ejemplo Experimental 1 : Análisis de Estabilidad en Condiciones Aceleradas La formulación de una cápsula que comprende Montelukast y Levocetirizina preparada en los Ejemplos 1 , 5, 6 y 7, y Ejemplos Comparativos 1 y 2 se almacenaron en condiciones de almacenamiento acelerado de acuerdo con las siguientes condiciones. Los cambios en el contenido de Montelukast y Levocetirizina, y las cantidades de sustancias relacionadas (impurezas) se midieron. Los resultados se muestran en las Tablas 3 a 5. <Condiciones de Almacenamiento Acelerado> Condiciones de almacenamiento: Envasado en un frasco de HDPE a 40°C, 75% de HR Duración del análisis: Inicial, 1 , 2, 4, y 6 meses Objetivo del Análisis: Montelukast y Levocetirizina <Condiciones del Análisis de Montelukast y sus Sustancias relacionadas > Columna: Columna Zorbax SB-Fenil para HPLC (Agilent Zorbax) que tiene un caño inoxidable (diámetro interno de 4,6 mm x una longitud de 25 cm) llenada con gel de sílice de diisopropil fenetilo (tamaño de partículas: 5 Am) Eluyentes: A - Agua que contiene ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% B - Acetonitrilo que contiene 0,1 % TFA [Tabla 1] Condiciónes ele Elución Detector: Detector de absorción de rayos UV (absorbancia a 238 nm) Caudal de Flujo: 1 ,5 ml/min Temperatura de la columna: 25°C <Condiciones del Análisis de Levocetirizina y sus Sustancias relacionadas> Columna: Columna Symmetry Shield RP18 para HPLC (Waters) que tiene un caño inoxidable (diámetro interno de 4,6 mm x longitud de 25 cm) con gel de sílice de octadecilsililo (tamaño de partículas: 5 pm) Eluyentes: A - DW : Acetonitrilo : TFA al 10% = 69 : 30 : 1 (v/v) B - DW : Acetonitrilo : TFA al 10% = 29 : 70 : 1 (v/v) [Tabla 2] Condiciones de Elución Detector: Detector de absorción de UV (absorbancia a 230 nm) Caudal de flujo: 1 ,2 ml/min Temperatura de la columna: 30°C Los cambios del contenido de Montelukast y Levocetirizina se muestran en la Tabla 3. Además, los cambios de sustancias relacionadas de Montelukast, es decir, sulfóxido de Montelukast y el cis- isómero de Montelukast, así como los cambios de sustancias relacionadas de Levocetirizina A, B, y D se muestran en las Tablas 4 y 5, respectivamente.
[Tabla 3] Cambios en el Contenido de Montelukast y Levocetirizina Como se muestra en la Tabla 3, la formulación de una cápsula de los Ejemplos 1 , 5, 6, y 7 produjo reducciones insignificantes en el contenido en condiciones de análisis aceleradas después de 6 meses, y de este modo exhibió una excepcionalmente buena estabilidad durante el almacenamiento.
Por el contrario, el comprimido complejo de Ejemplo Comparativo 1 preparado simplemente mediante el mezclado de Montelukast y Levocetirizina, y la formulación de una cápsula de Ejemplo Comparativo 2 preparada cargando el comprimido complejo de Ejemplo Comparativo 1 en una cápsula dura, mostró aproximadamente 5% o más reducción en los contenidos durante 6 meses en condición de almacenamiento acelerado.
[Tabla 4] Cambios de Montelukast Sustancias relacionadas [Tabla 5] Cambios de sustancias relacionadas de Levocetirizina de Ejemplos 1 , 5, 6, y 7 produjeron aumentos significativos de las sustancias relacionadas en las condiciones de análisis aceleradas después de 6 meses, y de este modo mostraron una estabilidad al almacenamiento excepcionalmente buena. Por el contrario, el comprimido complejo de Ejemplo Comparativo 1 preparado simplemente mediante el mezclado Montelukast y Levocetirizina, y la formulación de una cápsula de Ejemplo Comparativo 2 preparada cargando el comprimido complejo de Ejemplo Comparativo 1 en una cápsula dura, mostró un aumento de sustancias relacionadas a razón de aproximadamente 10 veces o más en condiciones de análisis aceleradas después de 6 meses. Por lo tanto, se encontró que una formulación compleja preparada simplemente mediante el mezclado de Montelukast y Levocetirizina degenera su estabilidad durante el almacenamiento debido a las características físico químicas de los principios activos.
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las realizaciones específicas anteriores, debe reconocerse que varias modificaciones y cambios pueden realizarse a la invención en manos de aquellas personas con experiencia en el arte que también caen dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (21)

REIVINDICACIONES:
1 . Una formulación de una cápsula para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1 ) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. La formulación de una cápsula según la reivindicación 1 , en donde dicha capa de Montelukast o dicha capa de Levocetirizina se encuentra en la forma de gránulos o un comprimido.
3. La formulación de una cápsula de la reivindicación 2, en donde por lo menos una de dicha capa de Montelukast y dicha capa de Levocetirizina se encuentra en la forma de un comprimido.
4. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha capa de Montelukast y dicha capa de Levocetirizina comprenden, además, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en a diluent, un desintegrante, un aglutinante, un agente estabilizante, un lubricante, un colorante, y una mezcla de los anteriores.
5. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha capa de Montelukast y dicha capa de Levocetirizina se preparan sin el empleo de agua o un solvente orgánico, o se preparan en una condición que sustancialmente no contiene agua o solvente orgánico.
6. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha capa de Montelukast y dicha capa de Levocetirizina contienen agua en una cantidad de 5% o menos.
7. La formulación de una cápsula de la reivindicación 3, en donde el comprimido que además comprende una capa de recubrimiento.
8. La formulación de una cápsula de la reivindicación 7, en donde dicha capa de recubrimiento se prepara sin el empleo de agua o un solvente orgánico, o se prepara como recubrimiento de base acuosa que sustancialmente no contiene agua o solvente orgánico.
9. La formulación de una cápsula de la reivindicación 7, en donde dicha capa de recubrimiento comprende a sustrato de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hipromelosa, y una mezcla de los anteriores.
10. La formulación de una cápsula de la reivindicación 9, en donde dicho sustrato de recubrimiento se encuentra en una cantidad que oscila desde 1 hasta 20% en peso en base al peso total del comprimido.
11. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha cápsula es una cápsula dura.
12. La formulación de una cápsula de la reivindicación 11 , en donde dicha cápsula está hecha con un material seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, pululan, gelatina y alcohol polivinílico.
13. La formulación de una cápsula de la reivindicación 11 , en donde dicha cápsula está hecha con hipromelosa o pululan.
14. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicho montelukast o dicha sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del anterior se incluye en una cantidad de 2,5 mg hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
15. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha levocetirizina o dicha aceptable desde el punto de vista farmacéutico de la anterior se incluye en una cantidad de 2,5 mg hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
16. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha aceptable desde el punto de vista farmacéutico de montelukast es montelukast de sodio.
17. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha aceptable desde el punto de vista farmacéutico de levocetirizina es diclorhidrato de levocetirizina.
18. La formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , en donde dicha rinitis alérgica comprende rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos o prurito ocular.
19. Un método para la preparación de la formulación de una cápsula de la reivindicación 1 , que comprende las etapas de: (i) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos o formar los gránulos en un comprimido; (ii) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos o formar los gránulos en un comprimido; y (¡ii) llenar dicho comprimido o los gránulos de montelukast preparados en la etapa (i) y dicho comprimido o los gránulos de levocetirizina preparados en la etapa (ii) en una cápsula dura para formar capas separadas en la cápsula.
20. El método de la reivindicación 19, que comprende, además comprende recubrir dicho comprimido preparados en la etapa (i) o (ii).
21. El método de la reivindicación 19, en donde por lo menos una de dicha capa de Montelukast y dicha capa de Levocetirizina se encuentra en la forma de un comprimido. RESUMEN Se divulga una formulación de una cápsula para prevenir o tratar la rinitis alérgica y el asma, que comprende dos capas separadas de: (1 ) una capa de Montelukast que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (2) una capa de Levocetirizina que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y un método para la preparación de la misma. La formulación de una cápsula de acuerdo con la presente invención can separar completamente dos principios activos, de este modo, se minimiza la reactividad entre ellos y mejora la estabilidad del producto contra los efectos del envejecimiento, y de este modo, se pueden optimizar los efectos terapéuticos.
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