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MX2014000170A - Derivados de oxazetidina, proceso para su preparacion y uso de los mismos en medicina humana y en cosmetica. - Google Patents

Derivados de oxazetidina, proceso para su preparacion y uso de los mismos en medicina humana y en cosmetica.

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Publication number
MX2014000170A
MX2014000170A MX2014000170A MX2014000170A MX2014000170A MX 2014000170 A MX2014000170 A MX 2014000170A MX 2014000170 A MX2014000170 A MX 2014000170A MX 2014000170 A MX2014000170 A MX 2014000170A MX 2014000170 A MX2014000170 A MX 2014000170A
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MX
Mexico
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skin
disorders
hair
actinic
Prior art date
Application number
MX2014000170A
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English (en)
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MX376307B (es
Inventor
Claire Bouix-Peter
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of MX2014000170A publication Critical patent/MX2014000170A/es
Publication of MX376307B publication Critical patent/MX376307B/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con el campo farmacéutico y en particular al tratamiento de patologías hipopigmentarias y dermatosis fotosensible. Más específicamente, la invención se relaciona con compuestos que son agonistas del receptor MC1R y que exhibe toxicidad reducida en relación con otros compuestos de la misma clase. Estos compuestos tienen la fórmula general (I) a continuación: en la cual R1 representa un ciclopropilmetil o un grupo 4-hidroxibutil; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y también las sales y enantiómeros de los compuestos correspondientes de la fórmula general (I).

Description

DERIVADOS DE OXAZETIDINA, PROCESO PARA SU PREPARACION Y USO DE LOS MISMOS EN MEDICINA HUMANA Y EN COSMETICA Descripción de la invención La presente invención se refiere al campo farmacéutico y, en particular, al tratamiento de patologías hipopigmentarias y dermatosis fotosensible. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor MC1R y que exhiben una toxicidad reducida en relación con otros compuestos de la misma clase.
Melanocortinas forman la familia de péptidos reguladores que se sintetizan a través de un proceso post-traduccional de la hormona propiomelanocortina (POMC - 131 aminoácidos de longitud) . POMC conduce a la producción de tres clases de hormonas: melanocortinas, la hormona adrenocorticotropina y varias endorfinas, por ejemplo lignotropina (Cone et al, Recent Prog. Horm Res., 51: 287-317, (1996); Cone et al., Ann NY Acad Sc, 31: 342-363, (1993)).
MCRs han variado las funciones fisiológicas. MC1R regula la formación de melanina en la piel, y tiene un papel en la regulación del sistema inmune. MC2R regula la producción de corticosteroides en las glándulas suprarrenales. Los receptores MC3R y MC4R juegan un papel en el control de la ingesta de alimentos y el comportamiento sexual. MC5R está implicado en la regulación de las glándulas exocrinas Ref . :245919 (Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors : perspectives for novel drugs . European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E.S. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinión on Therapeutic Patents (2001), 11 (1), 61-76).
El uso potencial de MCRs como objetivos para medicamentos para el tratamiento de patologías importantes tales como obesidad, diabetes, enfermedades inflamatorias y disfunción sexual plantea la necesidad de compuestos que muestran alta especificidad hacia un subtipo particular. Sin embargo, el modelado de medicamentos selectivos, para ligeramente diferentes subtipos de receptores, es una tarea difícil que se simplificaría si se conoce un conocimiento detallado acerca de los determinantes de la interacción ligando-receptor.
El solicitante ha encontrado ahora, sorprendentemente e inesperadamente, que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) como se define a continuación muestran muy buena actividad en los receptores de melanocortina y, en particular, son altamente selectivos para MC1R y exhiben una toxicidad reducida en relación con los otros compuestos de la misma clase.
Muchos agonistas MC1R tales como los descritos, por ejemplo, en WO 2010/52253, a pesar de ser muy activos en el receptor humano hMCIR, no se pueden prever como moléculas para progresar a ensayos clínicos en el hombre o como principios activos de medicamentos debido a una alerta sobre posibles problemas de cardiotoxicidad revelados en una prueba in vitro conocida como el canal hERG (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006) . "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia" . Nature 440 (7083): 463-9).
Los medicamentos que prolongan la repolarización cardiaca se han asociado con una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal conocida como puntas retorcidas (TS) .
Además, varios estudios in vivo han mostrado que un número creciente de moléculas objetivo no cardiovasculares son la causa del riesgo potencial de prolongación del tiempo QT, y que también podrían causar "puntas retorcidas" .
Casi todos los medicamentos conocidos para ejercer efectos cardíacos adversos (prolongación del tiempo del intervalo QT, puntas retorcidas) en el hombre han sido reportados también para bloquear el canal de potasio cardíaco hERG. El canal hERG humano (para gen humano relacionado con el gen Ether a go-go) es un canal transmembrana de seis segmentos en el corazón. Controla la corriente IKr y rápidamente se convierte en inactiva (inactivación C-terminal) .
Sorprendentemente, el solicitante ha identificado una sub- familia de compuestos que responden a la estructura general (I) descrita en el documento WO 2010/52253, los compuestos de los que son muy activos en el receptor de HMCIR y no presentan ninguna alerta cardiotóxica en la prueba del canal hERG, a diferencia de las otras moléculas incluidas en la misma patente. Específicamente, existe un riesgo teórico de efectos secundarios asociados con la actividad de MC4Rs presentes en el SNC (perturbación del consumo de alimentos, etc.) Estos compuestos encuentran aplicaciones en medicina humana, especialmente en dermatología, y en el campo de la cosmética.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) siguiente: en la que: Rl representa un ciclopropilmetilo o un grupo 4-hidroxibutilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
La presente invención se refiere preferiblemente a los siguientes compuestos: • N- [ (R) -2- [3- (4-hidroxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida .
• N- [ (R) -2- (3-o-tolilazetidin-l-il-3 -ciclopropilmetoxi) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida y también a las sales y enantiómeros de los compuestos correspondientes de la fórmula general (I) .
Entre las sales de adición de los compuestos de la fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, se puede hacer mención preferiblemente de las sales con un ácido orgánico o con un ácido inorgánico.
Los ácidos minerales apropiados son, por ejemplo, ácidos hidohálicos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.
Los ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico y ácido tartárico.
También pueden existir los compuestos de la fórmula general (I) en la forma de hidratos o solvatos con agua o con un solvente .
Los solventes apropiados para la formación de solvatos o hidratos son, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, o agua.
La invención está dirigida así hacia el uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) como se definió anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica o cosmética en la que el compuesto tiene actividad moduladora en uno o más receptores de melanocortina y, en particular, en los subtipos 1, 3, 4 y 5.
En un modo particular de la invención, los compuestos de fórmula general (I) en la presente invención tienen actividad selectiva sobre el receptor MCIR y son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos de pigmentación y trastornos inflamatorios e inmunes.
La invención también se refiere a un método de tratamiento terapéutico o cosmético, que comprende la administración de una composición farmacéutica o cosmética que comprende el compuesto, como moduladores de uno o más receptores de melanocortina y, en particular de los subtipos 1, 3, 4 y 5. En un modo particular, la invención también se refiere a un método terapéutico o cosmético, que comprende la administración de una composición farmacéutica o cosmética que comprende el compuesto, para el tratamiento de trastornos de pigmentación o trastornos inflamatorios e inmunes . En un modo particular de la invención, los compuestos son moduladores selectivos del subtipo 1.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos asociados con una disfunción del receptor MCIR.
Específicamente, los compuestos utilizados de acuerdo con la invención son particularmente apropiados para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionados de: enfermedades inflamatorias del aparato digestivo, especialmente incluyendo el intestino (y en particular el colon en el caso del síndrome de intestino irritable, rectocolitis ulcero-hemorrágica o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica) , patologías inflamatorias de la vejiga y gastritis; enfermedades inflamatorias del aparato locomotor, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , artritis traumática, artritis después de la infección, degeneración muscular y dermatomiositis ; - enfermedades inflamatorias del aparato urogenital y especialmente glomerulonefritis ; - enfermedades inflamatorias del aparato cardíaco y, especialmente, pericarditis y miocarditis y enfermedades incluyendo aquellas para las que la inflamación es un factor subyacente (tales como aterosclerosis, arteriosclerosis de trasplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojera, restenosis, derrames cerebrales, ataque isquémico transitorio, isquemia de miocardio e infarto al miocardio) , hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades coronarias, angina de pecho inestable (o angina de pecho) , trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina y/o consecuencias de la trombosis y/o de la formación de placas de ateroma; - enfermedades inflamatorias del aparato respiratorio y ORL, especialmente incluyendo asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, fiebre de heno, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o alergias; - enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central y especialmente la enfermedad de Alzheimer y cualquier otra forma de demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple y meningitis ; - enfermedades inflamatorias de la piel, y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia ; enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, enfermedades de la tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas suprarrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas virales o fúngicas, especialmente tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH, independientemente de la localización de la infección, herpes, citomegalovirus , y Hepatitis A, B y C; rechazos a trasplante o injerto, como del riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino o piel (aloinjerto de piel, homoinjertos o heteroinj erto, etc.); - el tratamiento del dolor, independientemente de su origen, tal como dolor post-operatorio, dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor osteoarticular o dolor dental; - modulación de la pigmentación, para el tratamiento de: enfermedades con trastornos de pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post-inflamatorias, y también tumores pigmentados como los melanomas y sus metástasis regionales, locales (nodulos de permeación) , o sistémicas; - Foto-protección para el propósito de prevenir: los efectos nocivos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su ocurrencia (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus basocelular y melanoma familiar) ; fotodermatosis causada por fotosensibilizadores exógenos y especialmente los causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo, f rocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o los causados por fotosensibilizadores sistémicos (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y los antidepresivos tricíclicos) ; . episodios o brotes de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente dermatosis agravada con luz (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquilodermia congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis ampollosa, enfermedad de Darier, linfoma cutis, psoriasis, dermatitis atópica, eccema de contacto, Dermatosis actínica crónica (CAO, por sus siglas en inglés) , mucinosis folicular, eritema multiforme, erupción por medicamentos fija, linfocitoma cutánea, mucinosis eritematosa reticular y melasma) ; - dermatosis con fotosensibilidad por la deficiencia del sistema de protección con anomalías de la formación o la distribución de melanina (por ejemplo albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) y con la deficiencia de los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo, xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne) , dermatosis con fotosensibilidad vía anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo, porfiria tardía cutánea, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gijnther) , y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo del triptófano) ; - Episodios o brotes de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción por luz polimórfica) , erupción por luz del verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilidades persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilidades remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, vacciniforme hidroa, erupción de primavera juvenil y prurito solar; - Modificar el color de la piel o cabello de la cabeza y el vello corporal, y especialmente por el bronceado de la piel mediante el aumento de la síntesis de melanina o decoloración de la misma al interferir con la síntesis de melanina, pero también por la prevención de la decoloración o encanecimiento del cabello de la cabeza o el vello corporal (por ejemplo, canas y piebaldismo) , y también la modificación del color del cabello de la cabeza y el vello corporal en indicaciones cosméticas; - modificar las funciones sebáceas, y especialmente el tratamiento de: afecciones de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasa y cabello graso, hiperseborrea en la enfermedad de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo; - afecciones con reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de la piel seca; proliferación benigna o maligna de sebocitos y glándulas sebáceas; - afecciones inflamatorias de los folículos pilosebáceos y especialmente acné, forúnculos, ántrax y foliculitis ; trastornos neurodegenerativos, incluyendo depresión, ansiedad, trastornos compulsivos (como los trastornos obsesivos compulsivos) , neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño, y el abuso de drogas; - disfunciones sexuales femeninas o masculanas; disfunciones sexuales masculinas, incluyendo, pero no limitadas a, impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil; disfunciones sexuales femeninas incluyendo, pero no limitado a, trastornos de la estimulación sexual o trastornos relacionados con el deseo, la receptividad sexual, orgasmo, y alteraciones de los puntos principales de la función sexual, dolor, parto prematuro, dismenorrea, menstruación excesiva, y endometriosis ; - Trastornos relacionados con el peso, pero no limitados a obesidad y anorexia (tal como, modificación o deterioro del apetito, metabolismo del bazo, o el irreprochable vocablo de toma de grasa o carbohidratos) , diabetes mellitus (por tolerancia a dosis de glucosa y/o reducción de resistencia a la insulina) ; - cáncer y, en particular, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de hueso o trastornos de la angiogénesis , incluyendo la formación o crecimiento de tumores sólidos.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionadas de: - enfermedades de la piel y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, afecciones de tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas suprarrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; - enfermedades con trastornos de pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post-inflamatorias, y también tumores pigmentados como los melanomas y sus metástasis locales (nodulos de permeación) , regionales o sistémicas; - Foto-protección para el propósito de prevenir: los efectos nocivos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su ocurrencia (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus basocelular y melanoma familiar) ; fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente los causados por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilanilidas y derivados halogenados, y sulfamidas locales y derivados) o los causados por fotosensibilizadores sistémicos (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas, sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos ) ; • episodios o brotes de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente fotodermatosis agravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquilodermia congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o Síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis ampollosa, enfermedad de Darier, linfoma cutis, psoriasis, dermatitis atópica, eccema de contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, exantema fijo medicamentoso, linfocitoma cutáneo, mucinosis eritematosa reticular y melasma) ; - dermatosis con fotosensibilidad por la deficiencia al sistema de protección con anomalías de formación o distribución de melanina (por ejemplo albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) y con la deficiencia de los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne), - dermatosis con fotosensibilidad vía anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo, porfiria tardía cutánea, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gijnther) , y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo del triptófano) ,- - episodios o brotes de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción lumínica polimorfa) , erupción benigna luz del verano, prurigo actínico, fotosensibilizadores persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilizadores remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, vacciniforme hidroa, erupción de primavera juvenil y prurito solar; - modificar el color de la piel o cabello de la cabeza y vello corporal, y especialmente por el bronceado de la piel mediante el aumento de la síntesis de melanina o decoloración de este al interferir con la síntesis de melanina, pero también por la prevención de la decoloración o encanecimiento del cabello de la cabeza o vello corporal (por ejemplo, canas y piebaldismo) ; - modificar el color del cabello de la cabeza y el vello corporal en indicaciones cosméticas.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención se usan para tratar y/o prevenir trastornos y/o enfermedades seleccionadas de: enfermedades con trastornos de pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post-inflamatorias, y también tumores pigmentados como los melanomas y sus metástasis locales (nodulos de permeacion), regionales o sistémicas; - protección antisolar para el propósito de prevenir: • efectos nocivos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelula , basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su ocurrencia (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus basocelular y melanoma familiar) ; fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente las causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o los causados por fotosensibilizadores sistémicos (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas, sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos) ; • episodios o brotes de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente: dermatosis de luz agravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquilodermia' congénita o condiciones telangiectásicos con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínico diseminado superficial, acné rosácea, acné juvenil, dermatosis ampollosa, enfermedad de Darier, linfoma cutis, psoriasis, dermatitis atópica, eccema por contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, exantema fijo medicamentoso, linfocitoma cutánea, mucinosis eritematosa reticular y melasma) ; - dermatosis con fotosensibilidad por la deficiencia del sistema de protección con anomalías de la formación o distribución de melanina (por ejemplo albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) y con la deficiencia de los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne) , dermatosis con fotosensibilidad vía anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo, porfiria tardía cutánea, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) , y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo del triptófano) ; - episodios o brotes de fotodermatosis idiopáticas y, especialmente PMLE (erupción lumínica polimorfa) , erupción benigna de luz del verano, prurigo actínico, fotosensibilizadores persistentes (Reticuloide actínico, fotosensibilizadores remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, hidroa vacciniforme , erupción primavera juvenil y prurito solar.
Alternativamente, se utilizan para el tratamiento y/o prevención de trastornos seleccionados de: - enfermedades de la piel y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel o para la higiene del cuerpo o del cabello.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos seleccionados, que son agonistas C1R, para el tratamiento de enfermedades que implican un problema de hipopigmentación (por ejemplo: vitíligo).
Un objeto de la presente invención es también una composición cosmética o farmacéutica prevista, en particular, para el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente, y que se caracteriza porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable que es compatible con el método de administración seleccionado para esta composición, un compuesto de la fórmula general (I) en la forma de uno de sus enantiómeros o una de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable. El término "soporte farmacéuticamente aceptable" significa un medio compatible con la piel, las membranas de las mucosas y los tegumentos.
La administración de la composición de acuerdo con la invención puede realizarse por vía oral, enteral, parenteral, tópica u ocular. Preferiblemente, la composición cosmética o farmacéutica está condicionada en una forma que es apropiada para aplicación tópica.
A través de la vía oral, la composición puede estar en forma de comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos recubiertos, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones, o microesferas , nanoesferas o vesículas de lipidos o poliméricas que permiten la liberación controlada. A través de la vía parenteral, la composición puede estar en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.
Los compuestos de acuerdo con la invención se administran generalmente por vía oral o sistémicamente en una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 o más tomas de dosificación.
Los compuestos se utilizan sistémicamente a una concentración generalmente de entre 0.001% y 10% en peso y preferiblemente entre 0.01% y 1% en peso con respecto al peso de la composición.
A través de la vía tópica, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención está más particularmente destinada para el tratamiento de la piel y membranas de las mucosas, y puede estar en forma líquida, pastosa o sólida, y más particularmente en forma de ungüentos, cremas, leches, emulsiones, lociones, pomadas, polvos, almohadillas impregnadas, detergentes sintéticos, soluciones, geles, aerosoles, espumas, suspensiones, barras, champús o bases de lavado. También pueden ser en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas de lípidos o poliméricos o de parches poliméricos o gelificados que permiten la liberación controlada.
Las composiciones utilizadas para aplicación tópica tienen una concentración de compuesto de acuerdo con la invención generalmente de entre 0.001% y 10% en peso y preferiblemente entre 0.01% y 5% en peso con relación al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también encuentran una aplicación en el campo cosmético, en particular en la protección contra los aspectos perjudiciales de la luz del sol, para prevenir y/o combatir contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y tegumentos. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula general (I) tiene una concentración de entre 0.001% y 5% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Un objeto de la invención es por lo tanto también una composición que comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) . El término "medio cosméticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, las membranas mucosas y los tegumentos .
Un objeto de la invención es también el uso cosmético de una composición que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) , para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel.
Un objeto de la invención es también el uso cosmético de una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I) para el cuerpo o la higiene del cabello.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas como se describió anteriormente también pueden contener aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos en cuanto a las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de estos aditivos, y especialmente: - agentes humectantes; - potenciadores de sabor; - agentes de conservación tales como ésteres de ácido para-hidroxibenzoico; - estabilizadores; - reguladores de humedad; - reguladores de pH; - modificadores de la presión osmótica; - emulsionantes; - agentes de filtración UV-A y UV-B; - antioxidantes, tales como a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa o ubiguinol; - emolientes; - humectantes, por ejemplo glicerol, PEG-400, tiamorfolinona y derivados de los mismos, o urea; agentes antiseborreicos o antiacné, tales como S-carboximetilcisteina, S-bencilcisteamina, sales de los mismos o derivados de los mismos, o peróxido de benzoilo.
Por supuesto, una persona experimentada en la técnica tratará de seleccionar el compuesto opcional que se agrega a estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas relacionadas intrínsecamente con la presente invención no son, o no son sustancialmente , afectadas adversamente por adición prevista.
Se darán ahora varios ejemplos de la producción de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención y los resultados biológicos, a modo de ilustración y sin carácter limitativo.
Ejemplos Ejemplo 1; síntesis de N- [ (R) 2 - (3 -ciclopropilmetoxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida 3 -hidroxi-3 -O-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo Se agregan 60 ml de una solución 1 M de cloruro de o-tolilmagnesio en tetrahidrofurano gota a gota a una solución enfriada previamente a -78°C, de 7.4 g (42.8 mmol) de 3-oxazetidine-l-carboxilato de ter-butilo en 60 ml de tetrahidrofurano . Después de agitar a -78°C durante 1 hora 30 minutos, el medio de reacción es hidrolizado con 200 ml de solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. Se obtienen 12 g de residuo en crudo y se purificó en gel de sílice eluido con una mezcla de heptano/acetato de etilo, la polaridad se incrementó de 90/10 a 50/50. 8.9 g (79%) de 3-hidroxi-3 -O-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo en la forma de un sólido blanco. 3 -ciclopropilmetoxi-3 -O-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo 3 g (11.4 mmol) de 3-hidroxi-3 -O-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo en 20 ml de N, N-dimetilformamida se agregó gota a gota a una suspensión de 1.4 g de hidruro de sodio a 60% en aceite (34.2 mmol) en 14 ml de N,N- dimetilformamida , preenfriada a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, se agrega 1 mi de bromomet i 1 c i c 1 opropano (1.4 mmol) y la agitación se continuó durante 1 hora 30 minutos. El medio de reacción se hidroliza con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y después se extrajo con una mezcla de 1/1 de acetato de etilo/heptano . La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se obtienen 4 g de residuo crudo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de heptano/acetato de etilo, la polaridad se incrementó de 95/5 a 80/20. 2.9 g (81%) de 3-ciclopropilmetoxi-3-0-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Hidrocloruro de.3 -ciclopropilmetoxi-3 -O-tolilazetidina 2.8 g (9.0 mmol) 3-ciclopropilmetoxi-3-0-tolilazetidina-1-carboxilato de ter-butilo se colocan en 40 mi de una solución 3M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. El medio de reacción se concentra bajo una corriente de nitrógeno y después se recoge en una mezcla de heptano/ acetato de etilo 50/50 y se concentra bajo vacío. 2.2 g (96%) de hidrocloruro de 3 -ciclopropilmetoxi-3 -o-tolilazetidina se obtienen en forma de un sólido de color beige.
[ (R) -2- (3 -ciclopropilmetoxi-3 -o-tolilazetidin-1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo 1.9 g de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (10.2 mmol) , 1.4 g de N-hidroxibenzotriazol (10.2 mmol) , 3.8 ml de trietilamina (27.2 mmol) y después 2.2 g (8.7 mmoles) de hidrocloruro de 3 -ciclopropilmetoxi -3 -o-tolilazetidina se disolvieron en 35 ml de , N-dimetilformamida se agregaron sucesivamente a una solución de 2.7 g (9.2 mmoles) de (R) -2-terc-butoxicarbonilamino-3- (4 -metoxifenil ) ropanoico en 55 ml de N, N-dimetilformamida . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 38 horas. Se agrega una mezcla de acetato de etilo/heptano 1/1 y el medio de reacción se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La fase orgánica se lava después con solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se obtienen 2.7 g de residuo en crudo y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de heptano/acetato de etilo, la polaridad se incrementa de 95/5 a 60/40. 1.8 g (41%) de [(R)-2-(3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo en forma de un sólido blanco .
Hidrocloruro de (R) -2-amino-l- (3 -ciclopropilmetoxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) -3- (4 -metoxifenil)propan-l-ona 1.7 g (3.5 mmol) de [ (R) -2 - (3 -ciclopropilmetoxi-3 -o- tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo se colocan en 45 mi de una solución 3M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo y se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación bajo una corriente de nitrógeno, el producto crudo se recoge en una mezcla de heptano y acetato de etilo, y después se concentra bajo vacío. 1.6 g (100%) de hidrocloruro de (R) -2 -amino- 1- (3 -ciclopropilmetoxi-3-0-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona se obtuvo de la forma de un sólido de color beige.
Hidrocloruro de ácido 3- (5 -metil-lH-imidazol -4-il) propanoico 60 mg de paladio al 10% sobre carbón vegetal se introducen en una solución de 387 mg (2.1 mmol) de hidrocloruro de ácido (E) -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il)acrílico en 8 mi de tetrahidrofurano/agua 1/1, previamente purgados con nitrógeno. El medio de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y después se agita durante 19 horas. Después de filtrar a través de Celita y enjuagar vigorosamente con diclorometano , el filtrado recuperado se concentra bajo vacío. El residuo crudo se recoge en tolueno y se concentra nuevamente con el fin de eliminar el agua residual, y después se recoge en una mezcla de heptano y éter di i sopropí 1 i co (80/20) con agitación durante aproximadamente 2 horas. El producto deseado precipita y se separa por filtración al vacío. 326 mg (83%) de hidrocloruro de ácido 3- (5-metil-lH-imidazol-4-il)propanoico se obtuvo en forma de un sólido blanco.
N- [2- (3-ciclopropilmetoxi -3-0-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il)propionamida 389 mg (1.2 mmol) de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio y 0.5 mi de trietilamina (3.7 mmol) se agregan a una solución de 260 mg (1.4 mmoles) de hidrocloruro de ácido 3 -( 5-metil- 1H- imidazol-4 -il ) propanoico en 4 mi de N, N-dimetilformamida . Después de 5 minutos, 402 mg (0.94 mmoles) de (R) -2-amino-l- (3-ciclopropilmetoxi-3 -0-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) ropan-l-ona disueltos en 4 mi de N, N-dimetilformamida son agregados. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, después se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y el medio se extrae con 50 mi de una mezcla de acetato de heptano/acetato de etilo 1/1. La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo vacío. Se obtienen 110 mg de residuo crudo y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, la polaridad después, se incrementa hasta una mezcla 90/10 de diclorometano/metanol . 279 mg (56%) de N- [2- (3-ciclopropilmetoxi-3 -0-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4 -il ) propionamida se obtuvo en forma de un sólido blanco .
XH NMR (DMSO, 400 MHz) a 100°C: 1.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 2H) ; 2.74-3.10 (m, 2H) ; 3.55-3.80 (m, 5H) ; 4.00-4.45 (m, 4H) ; 4.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.65-6.85 (m, 2H) ; 7.00-7.15 (ra, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.75-7.90 (m, 1H) .
Ejemplo 2: Síntesis de N-[(R)-2-[3- (4 -hidroxibutoxi ) -3 -o-tolilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-il) propionamida 2-1: Ácido 3 - (4-benciloxibutoxi ) -3 -o-tolilazetidina-1 -carboxilato de ter-butilo 1 g (3.79 ramol) de 3 -hidroxi-3 -o-tolilazetidina-1-carboxilato de ter-butilo disuelto en 5 mi de N,N-dimetilformamida se agrega gota a gota a una suspensión de 455 mg (11.4 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite, previamente enfriado a 20°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregan 2.77 g (11.4 mmoles) de bromuro de 4-benciloxibutil y se continúa la agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza con agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de heptano/acetato de etilo, la polaridad se aumentó de 100/0 a 90/00. 1.43 g de 3-(4-benciloxibutoxi) -3 -0- tolilazetidina- 1-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 80%. 2-2: Trifluoroacetato de 3- (4 -Benciloxibutoxi) -3 -o-tolilazetidina 1.43 g (3.36 mmol) de 3 - (4 -benciloxibutoxi ) -3 -o-tolilazetidina-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 10 mi de diclorometano . Se agregan 4 mi (52 mmol) de ácido trifluoroacético gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentraron a sequedad. 1.5 g de trifluoroacetato de 3- (4-benciloxibutoxi) -3-0-tolilazetidina se obtienen en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. 2-3 ; [ (R) -2- [3- (4-benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo 778 mg (4 mmol) de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida y 544 mg (4 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol se agregaron sucesivamente a una solución de 1 g (3.36 mmoles) de (R) -2 -ter-butoxicarbonilamino-3- (4-metoxifenil) ropanoico disuelto en 10 mi de N,N-dimetilformamida . Después de agitar durante 15 minutos, 1.5 g (3.36 mmol) de trifluoroacetato de 3 - (4 -benciloxibutoxi ) -3 -o- tolilazetidina son agregados y se continúa la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 2.34 mi de N, N-diisopropiletilamina (13.4 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y el medio de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y después con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de heptano/acetato de etilo, la polaridad se aumenta de 100/0 a 70/40. Se obtienen 1.14 g de (R) -2- [3- (4-benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1] (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo en forma de una resina incolora, con un rendimiento de 53%. 2-4; trifluoroacetato de 2-amino-l- [3- (4-benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -3- (4-metoxifenil)propan-l-ona 1.14 g (1.89 mmol) de [ (R) -2 - [3 - (4-benciloxibutoxi) -3 -o-tolilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo se disuelven en 10 mi de diclorometano . Se agregan 3 mi (39 mmol) de ácido trifluoroacético gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentran a sequedad. 1,4 g de 2-amino-l- [3- (4-benciloxibutoxi) -3 -o-tolilazetidin-l-il] -3- (4- metoxifenil ) ropan-l-ona se obtienen en forma de una resina incolora, con un rendimiento cuantitativo. 2-5 : N- [ (R) -2- [3- (4-Benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1 (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol -4 -il)propionamida 910 mg (2.83 mmoles) de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio y 0.8 mi (5.67 mmol) de trietilamina se agregan a una solución de 500 mg (1.89 mmoles) de hidrocloruro del ácido 3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) ropanoico en 5 mi de N, N-dimetilformamida . Después de 60 minutos, 1.4 g (1.89 mmol) de 2-amino-l- [-3-(4-benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -3- (4-metoxifenil) ropan-l-ona disueltos en 5 mi de N,N-dimetilformamida son agregados. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, se agrega después solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y el medio se extrae dos veces con 50 mi de una mezcla de acetato de etilo/heptano 2/8. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después con solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano/metanol . 1 g de N- [ (R) -2- [3- (4-benciloxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol -4 -il) propionamida se obtiene en forma de un sólido blanco, con un rendimiento de 84%. 2-6: N- [ (R) -2- [3- (4-hidroxibutoxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il)propionamida 900 mg (1.44 mmoles) de N- [ (R) -2- [3- (4 -benciloxibutoxi ) -3-0-tolilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol -4 - il ) ropionamida se disuelven en 100 mi de ácido acético. Se agregan 90 mg de 20% de hidróxido de paladio dispersado sobre carbón activo y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de dihidrógeno y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El medio de reacción se filtra a través de una capa de Celita y después se concentra a sequedad. El residuo crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 85/15 de diclorometano/metanol . 440 mg de N- [ (R) -2- [3- (4-hidroxibutoxi) -3-0-tolilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida se obtuvo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento de 67%.
¾ NMR (DMSO, 400 MHz) at 100°C: 1.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 2H) ; 2.74-3.10 (m, 2H) ; 3.55-3.80 (m, 5H) ; 4.00-4.45 (m, 4H) ; 4.50 (q, J = 8.0 Hz, 1 H) ; 6.65-6.85 (m, 2H) ; 7.00-7.15 (m, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.75-7.90 (m, 1 H) .
Ejemplo 3: Estudio de la toxicidad de los compuestos Este ejemplo describe un estudio comparativo de toxicidad de los compuestos seleccionados .
El objeto del estudio era para localizar el perfil de inhibición de siete compuestos selectivos de líneas celulares humanas transfectadas de forma estable con el gen para expresar la proteína IKr del canal de potasio hERG. Se evaluaron varios compuestos agonistas MC1R y especialmente los compuestos de interés en el contexto de la invención. La evaluación de la toxicidad se realizó utilizando tres concentraciones crecientes (1, 3 y 10 µ?) de 2 células transfectadas hERG (sin compuestos de referencia utilizados) de los siguientes compuestos: Compuesto 1: N- [ (R) -2 - [3 - (4 -hidroxibutoxi) -3 -o-tolilazetidin-l--il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-il) propionamida Compuesto 2: (S) -N- [ (R) -2 - (3 -butoxi-3 -0-tolylazetidin-l-il) -1 - (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -2-hidroxi-3 - (1 H- imidazol -4 -il) propionamida Compuesto 3: 3- (lH-imidazol-4-il) -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- [3-o-tolil-3- (4,4,4-trifluorobutoxi) azetidin-l-il] etil }propionamida Compuesto 4: N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-1H- imidazol -4 - il) propionamida Compuesto 5: N- [ (R) -2 - (3 -ciclobutilmetoxi-3 -o-tolilazetidin-1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-1H- imidazol-4 - il) ropionamida Compuesto 6: N- [ (R) -2 - (3 -ciclopropilmetoxi-3 -o-tolylazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida Compuesto 7: N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-0-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3 -guanidinopropionamida ; sal bis (ácido trifluoroacético) El efecto sobre la amplitud de IKr codificada por hERG (como los cambios porcentajes relativos al control) se resumen por compuesto y por concentración en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 • Compuesto 1: sin efecto observado sobre la amplitud de IKr · Compuesto 2: la amplitud de IKr se modificó, pero sólo a la concentración más alta (10 µ?) • Compuesto 3 : efecto de la dosis observado por la disminución de la amplitud de IKr a partir de 1 µ? con una disminución de 86.5% con 10 µ? · Compuesto 4 : efecto de la dosis observado por la disminución de la amplitud de IKr a partir de 3 µ? con una disminución de 42.5% con 10 µ? • Compuesto 5: efecto de la dosis observado por la disminución de la amplitud de IKr a partir de 1 µ? con una disminución de 76.5% con 10 µ? • Compuesto 6 : sin efecto observado sobre la amplitud de IKr • Compuesto 7: efecto de la dosis ligero observado por la disminución de la amplitud de IKr a partir de 1 µ? con una disminución del 33% con 10 µ? Conclusión En las condiciones experimentales, cinco de los siete compuestos evaluados son responsables para prolongar el tiempo del intervalo QT, ya sea ligeramente (compuesto 7) o más sustancialmente (compuestos 2, 3, 4 y 5) . A la inversa, sólo dos compuestos (Compuesto 1 y el compuesto 6) no mostraron esta característica.
Este ejemplo muestra que los compuestos seleccionados (Compuesto 1: N- [ (R) -2- [3- (4 -hidroxibutoxi ) -3-o-tololazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol-4-il) ropionamida y el compuesto 6: N-[(R)-2-(3-ciclopropilmetoxi-3-0-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida) no presenta ninguna alerta cardiotóxica en la prueba de canal hERG, a diferencia de otras moléculas, y por lo tanto muestran una mejor toxicidad.
Ejemplo 4: transactivación de receptores de melanocortina de prueba : El objetivo de este ejemplo es mostrar la selectividad del receptor Melanocortina de compuesto 1 y el compuesto 6 de la presente invención: Células: Las líneas HEK293 se transfectaron con los vectores pCRE-Luc y hMCIR o hMC4R. Las células se cultivaron a 37°C y 5% de C02, en medio DMEM suplementado con 10% de suero de ternera fetal .
Principio de la prueba: En la presencia de un activador (agonista) , el receptor de melanocortina activará la vía de AMPc, que, a través del vector CRE-Luc, dará lugar a la síntesis de luciferasa. Después de la adición de una solución amortiguadora de lisis que contiene un sustrato de luciferasa luminiscente, la luminiscencia proporcional al grado de activación o inhibición del receptor se puede medir .
Prueba de los productos : Los productos se disolvieron a 10 mM en DMSO. Se prueban como una respuesta a la dosis en 0.1% de DMSO final. El intervalo que comprende 10 puntos y un cero comienza en 10 µ? con diluciones cuádruples. Para probar los agonistas, los productos se prueban solos. Para determinar el comportamiento antagonista, los productos de interés son probados en la presencia de 1 nM de NDP-MSH (agonista de referencia) . Las células se inocularon a una velocidad de 5,000 células por pozo (placa de 384 pozos) en medio DMEM libre de suero y se incubaron durante la noche a 37°C y 5% de C02.
Los productos y el ligando de referencia (NDP-MSH) se agregan al día siguiente y las placas se incuban de nuevo durante 6 horas a 37°C y 5% de C02. Después de agregar la solución amortiguadora de lisis que contenía luciferina, las placas se leen en una máquina Top-Count. Los resultados se normalizaron como porcentaje de la actividad usando los controles 100% (células + NDP-MSH a 10 nM) y 0% (células solas) . Una CE50 se calcula para cada producto usando el software XLFit. Los resultados se dan en nM y se presentan en la tabla a continuación.
Este ejemplo muestra claramente que el compuesto 1 y el compuesto 6 son HMCIR altamente selectiva.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Los compuestos de fórmula general (I) siguiente: caracterizados porque Rl representa un ciclopropilmetilo o un grupo 4-hidroxibutilo ; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y también las sales y enantiómeros de los compuestos correspondientes de fórmula general (I) .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) se elige entre el grupo formado por: - N- [ (R) -2- [3- (4 -hidroxibutoxi ) -3 -o-tolilazetidin- 1-il] - 1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( -lH-imidazol-4-il) propionamida • N- [ (R) -2- (3-0-tolilazetidin-l-il-3-ciclopropilmetoxi) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida y también las sales y enantiómeros correspondientes.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para usarse como un medicamento.
4. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la manufactura de una composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionadas de: enfermedades inflamatorias del aparato digestivo, especialmente incluyendo el intestino (y en particular el colon en el caso del síndrome de intestino irritable, rectocolitis ulcero-hemorrágica o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica) , patologías inflamatorias de la vejiga y gastritis; enfermedades inflamatorias del aparato locomotor, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , artritis traumática, artritis después de infección, degeneración muscular y dermatomiositis ; enfermedades inflamatorias del aparato urogenital y especialmente glomerulonefritis ; - enfermedades inflamatorias del aparato cardíaco y, especialmente, pericarditis y miocarditis y enfermedades incluyendo aquellos para los que la inflamación es un factor subyacente (tales como aterosclerosis , arteriosclerosis de trasplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojera, restenosis, derrames cerebrales, ataques isquémicos transitorios, isquemia de miocardio e infarto de miocardio) , hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades coronarias, angina de pecho inestable (o angina de pecho) , trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina y/o consecuencias de la trombosis y/o de la formación de placas de ateroma; - enfermedades inflamatorias del aparato respiratorio y ORL, especialmente incluyendo asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, fiebre de heno, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o alergias; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central y especialmente enfermedad de Alzheimer y cualquier otra forma de demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple y meningitis; - enfermedades inflamatorias de la piel, y especialmente la urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis actínica crónica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; - enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, afecciones de la tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas suprarrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas virales o fúngicas, especialmente tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH, independientemente de la localización de la infección, herpes, citomegalovirus, y Hepatitis A, B y C; rechazos a trasplante o injerto, como del riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino o piel (aloinjerto de piel, homoinjertos o heteroinj erto, etc.); - el tratamiento del dolor, independientemente de su origen, tal como el dolor post-operatorio, dolor neuromuscula , dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor osteoarticular o dolor dental; - modulación de la pigmentación, para el tratamiento de: - enfermedades con trastornos de la pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocítico y todas las pigmentaciones post-inflamatorias , y también tumores pigmentados como los melanomas y sus metástasis locales (nodulos de permeación) , regionales o sistémicas; - foto-protección para el propósito de prevenir: los efectos nocivos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su ocurrencia (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus basocelular y melanoma familiar) ; · fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente las causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o los causados por fotosensibilizadores sistémicos (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos ) ; • episodios o brotes de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente · dermatosis agravada por luz (por, ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquilodermia congénita o condiciones telangiectásicos con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínica superficial poroqueratosis actínica diseminada, acné rosácea, acné juvenil, dermatosis ampollosa, enfermedad de Darier, linfoma cutis, psoriasis, dermatitis atópica, eccema por contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, exantema fijo medicamentoso, linfocitoma cutánea, mucinosis eritematosa reticular y melasma) ; - dermatosis con fotosensibilidad por la deficiencia del sistema de protección con anomalías de la formación o la distribución de melanina (por ejemplo albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) y con la deficiencia de los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y el síndrome de Cockayne) , dermatosis con fotosensibilidad vía anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo, porfiria cutánea tardía, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gijnther) , y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo del triptófano) ; episodios o brotes de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción lumínica polimorfa) , erupción benigna de luz del verano, prurigo actínico, fotosensibilizadores persistentes (reticuloide actínica, fotosensibilizadores remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, hidroa vacciniforme , erupción en primavera juvenil y prurito solar; - modificar el color de la piel o cabello de la cabeza y el vello corporal, y especialmente por el bronceado de la piel mediante el aumento de la síntesis de melanina o decoloración de la misma al interferir con la síntesis de melanina, pero también por la prevención de la decoloración o encanecimiento del cabello de la cabeza o el bello corporal (por ejemplo, canas y piebaldismo) , y también la modificación del color del cabello de la cabeza y el vello corporal en indicaciones cosméticas; - modificar las funciones sebáceas, y especialmente el tratamiento de: afecciones de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasa y cabello graso, hiperseborrea en la enfermedad de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo; - afecciones con reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de la piel seca; proliferación benigna o maligna de sebocitos y glándulas sebáceas; - afecciones inflamatorias de los folículos pilosebáceos y especialmente acné, forúnculos, ántrax y foliculitis; trastornos neurodegenera ivos, incluyendo depresión, ansiedad, trastornos compulsivos (como los trastornos obsesivos compulsivos), neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño, y el abuso de drogas; - disfunciones sexuales femeninas o masculinas; disfunciones sexuales masculinas, incluyendo, pero no limitadas a, impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil; disfunciones sexuales femeninas incluyendo, pero no limitado a, trastornos de la estimulación sexual o trastornos relacionados con el deseo, la receptividad sexual, orgasmo, y alteraciones de los puntos principales de la función sexual, dolor, parto prematuro, dismenorrea, menstruación excesiva, y endometriosis ; - trastornos relacionados con el peso, pero no limitados a obesidad y anorexia (tal como, modificación o deterioro del apetito, metabolismo del bazo, o el irreprochable vocablo de toma de grasa o carbohidratos) , diabetes mellitus (por tolerancia a dosis de glucosa y/o reducción de resistencia a la insulina) ; - cáncer y, en particular, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de hueso o trastornos de la angiogénesis , incluyendo la formación o crecimiento de tumores sólidos.
5. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la manufactura de una composición para el tratamiento y / o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionadas de: enfermedades de la piel y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, afecciones de tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas suprarrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; enfermedades con trastornos de pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post- inflamatorias, y también tumores pigmentados como los melanomas y sus metástasis locales (nodulos de permeación) , regionales o sistémicas; - foto-protección para el propósito de prevenir: los efectos nocivos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su ocurrencia (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus basocelular y melanoma familiar) ; fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente los causados por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o los causados por fotosensibilizadores sistémicos (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos ) ; • episodios o brotes de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente fotodermatosis agravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquilodermia congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o Síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis ampollosa, enfermedad de Darier, linfoma cutis, psoriasis, dermatitis atópica, eccema de contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, exantema fijo medicamentoso, linfocitoma cutáneo, mucinosis eritematosa reticular y melasma) ; - Dermatosis con fotosensibilidad por la deficiencia al sistema de protección con anomalías de formación o distribución de melanina (por ejemplo albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) y con la deficiencia de los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne) , dermatosis con fotosensibilidad vía anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo, porfiria tardía cutánea, porfiria mixta, protoporfiría eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gijnther) , y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo del triptófano) ; episodios o brotes de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción lumínica polimorfa) , erupción benigna luz del verano, prurigo actínico, fotosensibilizadores persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilizadores remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, vacciniforme hidroa, erupción de primavera juvenil y prurito solar; - modificar el color de la piel o cabello de la cabeza y vello corporal, y especialmente por el bronceado de la piel mediante el aumento de la síntesis de melanina o decoloración de este al interferir con la síntesis de melanina, pero también por la prevención de la decoloración o encanecimiento del cabello de la cabeza o vello corporal (por ejemplo, canas y piebaldismo) ; - modificar el color del cabello de la cabeza y el vello corporal en indicaciones cosméticas.
6. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la manufactura de una composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionadas de: afecciones de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasa y cabello graso, hiperseborrea en la enfermedad de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo ; - afecciones con la reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de la piel seca; - regulación de la proliferación benigna o maligna de sebocitos y las glándulas sebáceas; - afecciones inflamatorias de los folículos pilosebaceos y especialmente acné, forúnculos, ántrax y foliculitis.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde los trastornos son seleccionados de: - enfermedades de la piel y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; - enfermedades con trastornos de pigmentación y dermatosis especialmente benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post - inflamatorias , y tumores también pigmentados como los melanomas y sus metástasis locales (nodulos de permeación) , regionales o sistémicas.
8. La composición farmacéutica, caracterizada porque se comprende en un medio fisiológicamente aceptable, por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración del compuesto de fórmula general (I) es entre 0.001% y 10% en peso con relación al peso total de la composición.
10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizada porque la concentración del compuesto de la fórmula general (I) para una aplicación tópica es entre 0.01% y 5% en peso con relación al peso total de la composición.
11. La composición cosmética, caracterizada porque se comprende en un soporte cosméticamente aceptable, por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración del compuesto de fórmula general (I) es entre 0.001% y 3% en peso con relación al peso total de la composición.
13. El uso cosmético de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel.
14. El uso cosmético de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, para la higiene del cuerpo o del cabello.
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