[go: up one dir, main page]

MX2014000073A - Derivados de bencilamina como inhibidores de calicreina plasmatica. - Google Patents

Derivados de bencilamina como inhibidores de calicreina plasmatica.

Info

Publication number
MX2014000073A
MX2014000073A MX2014000073A MX2014000073A MX2014000073A MX 2014000073 A MX2014000073 A MX 2014000073A MX 2014000073 A MX2014000073 A MX 2014000073A MX 2014000073 A MX2014000073 A MX 2014000073A MX 2014000073 A MX2014000073 A MX 2014000073A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
aminomethyl
ethyl
benzylcarbamoyl
Prior art date
Application number
MX2014000073A
Other languages
English (en)
Other versions
MX343740B (es
Inventor
David Michael Evans
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Philip Rooker
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of MX2014000073A publication Critical patent/MX2014000073A/es
Publication of MX343740B publication Critical patent/MX343740B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): composiciones que comprenden dichos compuestos; el uso de estos compuestos en una terapia (por ejemplo en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática); y métodos de tratamiento de pacientes con dichos compuestos; en donde R1 a R9 son como se definen en la presente.

Description

DERIVADOS DE BENCILAMINA COMO INHIBIDORES DE CALICREINA PLASMATICA Campo de la Invención Esta invención se relaciona con derivados de bencilamina y con composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y los usos de tales derivados .
Antecedentes de la invención Los derivados de bencilamina de la presente invención son inhibidores de calicreína plasmática y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética y edema macular diabético.
La calicreína plasmática es una serina proteasa tipo tripsina que puede liberar quininas a partir de quininógenos (véase K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. . Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters", Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev. , 1992, 44, 1; y D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677) . Es un miembro esencial de la cascada de coagulación sanguínea intrínseca si bien su rol en esta cascada no comprende la liberación de bradiquinina o clivaje enzimático. La precalicreína plasmática está codificada por un solo gen y es sintetizada en el hígado. Es secretada por los hepatocitos como una precalicreína plasmática inactiva que circula en el plasma como un complejo de heterodímeros unido a un quininógeno de gran peso molecular que es activado para obtener la calicreína plasmática activa. Las quininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de receptores acoplados a la proteína G y antagonistas de quininas (tal como antagonistas de bradiquinina) que se habían investigado con anterioridad como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de numerosos trastornos (F. arceau y D. Regoli, Nature Rev. , Drug Discovery, 2004, 3, 845-852) .
Se cree que la calicreína plasmática cumple un rol en numerosos trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de la serpina Cl esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genética del inhibidor de la Cl esterasa sufren de angioedema hereditario (HAE) que da como resultado una hinchazón intermitente de la cara, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen niveles elevados de calicreína plasmática que cortan al quininógeno de alto peso molecular liberando bradiquinina lo cual conduce a una mayor permeabilidad vascular. El tratamiento con un inhibidor de una proteína grande de la calicreína plasmática ha demostrado su eficacia para tratar HAE al prevenir la liberación de bradiquinina que es la causa de una mayor permeabilidad vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88) , a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery". Expert Opin. Biol . Ther . 8, páginas 1187-99) .
El sistema de calicreína plasmática-quinina es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye en las disfunciones vasculares retinianas en ratas diabéticas (A. Clermont efe al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 2011, 60, páginas 1590-98) . Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática ASP-440 alivió tanto la permeabilidad vascular retiniana como las anomalías de flujo sanguíneo en la retina en ratas diabéticas. Por ello, un inhibidor de la calicreína plasmática debería ser útil como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Las moléculas sintéticas y pequeñas de inhibidores de la calicreína plasmática fueron descritas con anterioridad, por ejemplo por Garrett et al., ("Peptide aldehyde.... ", J. Peptide Res., 52, páginas 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al., ( " Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, páginas 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458) , Szelke et al., ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371) , D. M . Evans et al., (Iinmunolpharmacology, 32, páginas 115-116 (1996)), Szelke et al., ("Kininogen inhibitors" O95/07921) , Antonsson et al., f"New peptides derivatives" W094/29335) , J. Stürzbecher et al., (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, páginas 1929-34 (1994)), Kettner et al., (US 5.187.157), N. Teño et al., (Chem. Pharm. Bull. 41, páginas 1079-1090 (1993)), W. B. Young et al., ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bloorg. Med. Chem. Letts. 16, páginas 2034-2036 (2006)), Okada et al., ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, páginas 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al., ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595) , Zhang et al., ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, páginas 545-553 (2006) ) , Sinha et al . , ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883) , y Brandl et al., ("N- ( (6-amino-piridin-3-il) metil) -heteroaril-carboxamidas as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020) . Además, en Steinmetzer et al., ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678) se describen análogos de péptidos ciclados que son inhibidores de la plasmina y la calicreína plasmática humanas.
Hasta la fecha, no se ha aprobado ninguna molécula sintética pequeña de inhibidor de la calicreína plasmática para uso médico. Las moléculas descritas en el arte conocido adolecen de limitaciones tales como una pobre selectividad frente a enzimas relacionadas, tales como KLK1, trombina y otras serina proteasas, y una pobre disponibilidad oral. Las proteínas grandes de inhibidores de la calicreína plasmática presenta el riesgo de reacciones anafilácticas , como se ha informado para Ecallantide. Por consiguiente, persiste la necesidad de los compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxis y que sean disponibles por vía oral. Además, las moléculas en el arte conocido presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es un hecho conocido que tales funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y por ello para la disponibilidad oral.
Otras complicaciones de la diabetes tales como hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas las cuales presentan asociaciones con las calicreína plasmática también pueden considerarse como blancos para un inhibidor de la calicreína plasmática.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una serie de bencilaminas que son inhibidores de la calicreína plasmática. Estos compuestos presentan una buena selectividad por la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass [derivación] cardiopulmonar y sangrado de una cirugía post-operatoria. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas de los inhibidores, con el uso de las composiciones como agentes terapéuticos, y con métodos de tratamiento que emplean estas composiciones.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula I (I) donde : R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -C02alquilo, -(CH2)aOH, - (CH2)bCOOR10, - (CH2)cCONH2, -S02alquilo, -S02arilo, -S02(CH2)hR , -C0(CH2) iR14, -COcicloalquilo, -C0CH=CHR15, -C0(CH2) jNHCO(CH2)kR16 y -C0NR17R18; R2 se selecciona entre H y alquilo; R3 se selecciona entre H, alquilo, - (CH2) ¿arilo, - (CH2) e eteroarilo, - (CH2) fcicloalquilo, - (CH2) gheterocicloalquilo, -CH (cicloalquil) 2, -CH (heterocicloalquil) 2 y - (CH2) iaril-0- (CH2) m-arilo; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R5 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi y OH; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden unirse para formar una estructura azacicloalquilo de 5 o 6 miembros; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3; R9 es arilo o heteroarilo; R10 es H o alquilo; a, b, c, d, e, f , g, h, i, j, 1 y m son en forma independiente 1 , 2 o 3 ; k es 0, 1, 2 o 3 ; *1 y *2 denotan centros quirales; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal con hasta 10 átomos de carbono ( Ci -Cio ) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono ( Ca Cío ) ; alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, ( Ci- C6 ) alcoxi , OH , CN , CF3 , COOR11 , fluoro y NR^R12 ; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo puede estar opcionalmente fusionado a un grupo arilo; o cicloalquilo es adamantilo; heterocicloalquilo es un anillo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 miembros unido por C o unido por N, donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N , NR11 y O ; alcoxi es un hidrocarburo lineal unido por O de entre 1 y 6 átomos de carbono ( Ci - C6 ) o un hidrocarburo ramificado unido por O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) ; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NR^R12; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12 ; heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR11, S y 0; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 , NR1XR12 y NHR19; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R13 es arilo o heteroarilo; R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R16 es H, arilo o heteroarilo; R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R18 es -(CH2)mR21, donde m es 0, 1, 2 o 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo; R19 -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros , diasteroisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) , sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos.
En otro aspecto la presente invención provee una prodroga de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aun otro aspecto la presente invención provee un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o una prodroga o sal farmacéutiacmente aceptable del mismo.
Se comprenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo hidratada, así como también en forma no solvatada. Debe comprenderse que la presente invención comprende todas las formas solvatadas .
En un aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) donde: R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -C02alquilo, -(CH2)aOH, - (CH2)bCOOR10, - (CH2) cC0 H2, -S02alquilp y -S02arilo; R2 se selecciona entre H y alquilo; R3 se selecciona entre H, alquilo, - (CH2) aarilo, - (CH2) eheteroarilo, - (CH2) fCicloalquilo, - (CH2) gheterocicloalquilo, -CH (cicloalquil) 2 y -CH (heterocicloalquilo) 2; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R5 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi y OH; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden unirse para formar una estructura azacicloalquilo de 5 o 6 miembros; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo, alcoxi, CN y halo; R9 es arilo o heteroarilo; R10 es H o alquilo; a, b, c, d, e, f y g son en forma independiente 1, 2 o 3; *1 y *2 denotan centros quirales; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal con hasta 10 átomos de carbono (Ci-Ci0) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10) ; alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre ( C3-C10) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxi , OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NR"R12; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo puede estar opcionalmente fusionado a un grupo arilo; heterocicloalquilo es un anillo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 miembros unido por C o unido por N, donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, NR11 y 0; alcoxi es un hidrocarburo lineal unido por 0 de entre 1 y 6 átomos de carbono (Ci-C6) o un hidrocarburo ramificado unido por 0 de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) ; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NRX1R12; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR^R12; heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR11, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12 ; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros , diasteroisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) , sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos.
En otro aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) donde: R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -C02alquilo, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -S02alquilo y -S02arilo; R2 se selecciona entre H y alquilo; R3 se selecciona entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH (cicloalquilo) 2 ; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R5 se selecciona entre H, alquilo, y OH; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden unirse para formar una estructura azacicloalquilo de 5 o 6 miembros; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, F, y Cl; R9 es arilo; R10 es H o alquilo; *1 y *2 denotan centros quirales; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal con hasta 6 átomos de carbono (Ci-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) ; alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxi, OH, CN, CF3í COOR11, fluoro y NR^R12; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclic.o o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; alcoxi es un hidrocarburo lineal unido por 0 de entre 1 y 6 átomos de carbono (Ci-C6) o un hidrocarburo ramificado unido por 0 de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) ; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NR1XR12; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR^R12; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros , diasteroisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) , sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos.
La presente invención también comprende los siguientes aspectos y combinaciones de los mismos: En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, - (CH2)bCOOR10, - (CH2)cCONH2, -S02alquilo y -S02arilo.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -S02alquilo y -S02arilo; donde a es 1 o 2.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -S02Ph y -S02CH3.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, -COetilo, metilo, metilsulfonilo, -COfenilo, fenilsulfona, -CH2C00H, -CO^propilo, propilo, -CH2COOCH3, -CH2CONH2, -CH2CH20H y -COnaftilo.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre -COalquilo y -COfenilo.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, -COarilo, COheteroarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -S02Ph y -S02CH3.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre -COalquilo, COheteroarilo y -COarilo.
En un aspecto de la invención, R2 se selecciona entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R2 es H.
En un aspecto de la invención, R3 se selecciona entre alquilo, - (CH2) darilo, - (CH2) fCicloalquilo, y -CH (cicloalquilo) 2; donde d y f son, en forma independiente, 1 o 2.
En un aspecto de la invención, R3 se selecciona entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo, y -CH (cicloalquil) 2.
En un aspecto de la invención, R3 se selecciona entre -CH2arilo, -CH2cicloalquilo, y -CH (cicloalquil) 2.
En un aspecto de la invención, R3 se selecciona entre : En un aspecto de la invención, R4 se selecciona entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R4 es H.
En un aspecto de la invención, R5 se selecciona entre H, alquilo y OH.
En un aspecto de la invención, R5 se selecciona entre H y OH.
En un aspecto de la invención, R5 es H.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, se unen para formar una porción pirrolidina.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, se unen para formar una porción piperidina.
En un aspecto de la invención, R6 se selecciona entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R6 es H.
En un aspecto de la invención, R7 se selecciona entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R7 se selecciona entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R7 es H.
En un aspecto de la invención, R8 se selecciona entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R8 se selecciona entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R8 se selecciona entre H y F.
En un aspecto de la invención, R8 es H.
En un aspecto de la invención, R9 es arilo.
En un aspecto de la invención, R9 se selecciona entre fenilo y naftilo, donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
En un aspecto de la invención, R9 es fenilo, donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, halo y CF3.
En un aspecto de la invención, R9 se selecciona entre fenilo, 1-naftaleno, 2 , 4 -diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-etoxifenilo.
En un aspecto de la invención, R9 se selecciona entre fenilo, heteroarilo y naftilo, donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR1XR12.
En un aspecto de la invención, R9 se selecciona entre fenilo, 1-naftaleno, 3 , 4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, pirid-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, benzotiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, indol-3-ilo, y tiazol-4ilo.
En un aspecto de la invención, R10 es H o metilo. En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R.
En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *2 es S.
En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f y g son 1.
En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f, g, h, j, 1 y m son 1.
En un aspecto de la invención, k es 0 o 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre: (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético; (S) -N- (4-aminometil-3-fluoro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-2-cloro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -2- [ (R) -3-(4 -etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -propionamida; (S) -N- (4-aminometil-3-cloro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionil] -metil-amino} -3-fenil- propionamida; ácido ( { (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etil} -metil-amino) -acético; (S) -N- (4-aminometil-3-fluoro-bencil) -2- { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionil] -metil-amino} -3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- { [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -metil-carbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- { [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -metil-carbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isobutiramida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido naftalen-l-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 , 4 -difluoro-benzamida; (R) -2-amino-N- [ (1S, 2S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2-fenil-etil] -3- (4 -etoxi-fenil) -propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -nicotinamida; (2S, 3S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-hidroxi-3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) - 2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-3-carboxílico; [(R) -1- [(S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido ciclohexancarboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -2- (4-cloro-bencenosulfonilamino) -3- (4-etoxi-fenil) -propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 -cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-cloro-benzamida N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3-trifluorometil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4 -metoxi-benzamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2- (2-fenilacetilamino-acetilamino) -propionilamino] -3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-fluoro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -6-metil-nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metil-nicotinamida N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2, 6-dicloro-nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -5 , 6-dicloro-nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2,3, 6-tri.fluoro-isonicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3,3, 3-trifluoro-propionamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido furan-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metoxi-isonicotinamida,- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-propoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-cloro- fenil) -etilcarbaraoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3 -il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-metoxi-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo[b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2- il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2 -carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometi -bencilcarbamoil) -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2 -carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-feriil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2 -carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3,3, 3-trifluoro-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2 -carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2 -carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (2-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -l- [ (S) -l- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metil-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3,5- Dimetil-lH-pirrol-2 -carboxílico; N- [ (R) -l- [ (S) -1- (4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- { [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -metil-carbamoil } -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3 -cloro-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (1S, 2R) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (1S, 2R) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2 -fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3 -cloro-tiofen-2-carboxílico; N- { (R, S) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil}-benzamida; y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos .
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre: N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido naftalen-1-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2 , 4 -dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 , 4-difluoro-benzamida; y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos .
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre: N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido naftalen-1-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- ( -etoxi-fenil) -etil] -4 -cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2 , 4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 , 4-difluoro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isónicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) - 2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-3 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido ciclohexancarboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2 -carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -2- (4-cloro-bencenosulfonilamino) -3- (4-etoxi-fenil) -pro ionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4 -metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 ,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 -cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4 -metoxi-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-fluoro-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-??-pirrol-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3- amino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -propoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos .
Aplicaciones terapéuticas Según se mencionó previamente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreina plasmática. Por ello son de utilidad en el tratamiento de las condiciones de enfermedad en las cuales una actividad excesiva de la calicreina plasmática es un factor causal.
Por lo tanto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) para su uso en medicina.
La presente invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también provee un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .
En un aspecto, la enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona entre enfermedades o condiciones en las cuales está implicada la actividad de la calicreína plasmática incluyen agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass [derivación] cardiopulmonar y sangrado de una cirugía post-operatoria .
En otro aspecto, la enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética y edema macular diabético.
Terapia combinada Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias combinadas adecuadas incluyen un compuesto de la fórmula (I) combinado con uno o más agentes seleccionados entre agentes que inhiben al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento endotelial (VEGF) , integrina alfa5betal, esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen los divulgados en EP2281885A y por S. Patel en Retina, junio de 2009; 29 (Supl. 6): S45-8.
Cuando se emplea una terapia combinada, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de la combinación se pueden encontrar en las mismas composiciones farmacéuticas o en composiciones diferentes, y se pueden administrar por separado, sucesivamente o simultáneamente.
Definiciones El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados que incluyen: grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (Ci-Cio) o de hasta 6 átomos de carbono (Ci-C6) o de hasta 4 átomos de carbono (Ci-C ) . Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, Ci -metilo, C2 - etilo, C3 - propilo y C4- n-butilo. grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-Ci0) o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7) o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C) . Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, C3 - iso-propilo, C4 - sec-butilo, C4 - iso-butilo, C -ter-buti'lo y C5 - neo-pentilo. cada uno opcionalmente sustituido como se indicó previamente .
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburos O-ligados que incluyen: grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (Ci-C6) o de entre 1 y 4 átomos de carbono (Ci-C ) . Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, Ci - metoxi, C2 - etoxi, C3 - n-propoxi y C - n-butoxi. grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4) .
Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, C3 - iso-propoxi y C4 - sec-butoxi y ter-butoxi. cada uno opcionalmente sustituido como se indicó previamente .
A menos que se indique de otra manera, halo se selecciona entre Cl, F, Br e I; Cicloalquilo es como se definió previamente. Los grupos cicloalquilo pueden contener entre 3 y 10 átomos de carbono o entre 4 y 10 átomos de carbono o entre 5 y 10 átomos de carbono o entre 4 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos adecuados incluyen decahidronaftaleno y octahidro-lH-indeno. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados, cuando se fusionan con arilo, incluyen indanilo y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo .
Un heterocicloalquilo es como se definió previamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetra idropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, N-metilmorfolinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo.
Arilo es como se definió previamente. Típicamente, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes . Los sustituyentes opcionales se seleccionan entre los que se definieron previamente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se definió precedentemente) .
Heteroarilo es como se definió previamente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos según se definió precedentemente) .
El término "C-ligado", tal como en 1 heterocicloalquilo C-ligado1, significa que el grupo heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo.
El término "N-ligado", tal como en "heterocicloalquilo N-ligado", significa que el grupo heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
El término "0-ligado", tal como en "residuo de hidrocarburo O-ligado", significa que el residuo de hidrocarburo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno .
En grupos tales como -COalquilo y - (CH2) bCOOR10, "-" Índica el punto de unión del grupo sustituyente al resto de la molécula.
Una "sal aceptable para uso farmacéutico" significa una sal fisiológicamente o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando fuera apropiado, sales de adición básica aceptables para uso farmacéutico y sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición básica aceptables para uso farmacéutico que se pueden formar incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como dietilamina, iV-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo lisina) y semejantes; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición ácida aceptables para uso farmacéutico que se pueden formar incluyen clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencensulfonatos, naftalendisulfonatos , maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, alcanforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y semejantes.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Por una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y ermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .
Una "prodroga" se refiere a un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar prodrogas se describen en "The Practice of Medicinal Chemistry", 2a Ed. páginas 561-585 (2003) y en F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir en las formas no solvatadas y solvatadas . El término 'solvato1 se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende al compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua.
Cuando los compuestos de la invención existen en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluyendo, pero en un sentido no limitativo, formas cis y trans, formas E y Z, formas R, S y meso, formas ceto y enol . A menos que se defina de otra manera, la referencia a un compuesto en particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo mezclas racémicas y otras de los mismos. Cuando fuera apropiado, dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas por aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización) . Cuando fuera apropiado, dichos isómeros se pueden preparar por aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica) .
En el contexto de la presente invención, las referencias en la presente al término "tratamiento" incluyen referencias a un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico .
Métodos generales Los compuestos de la fórmula (I) deberían evaluarse por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a distintos valores de H) , permeabilidad, etc. , con el fin de seleccionar la forma de dosificación y la ruta de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos adicionales de la invención o en combinación con una o más drogas adicionales (o como cualquier combinación de los mismos) . En general, se administran como una formulación asociada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término 'excipiente' se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distintos de los compuestos de la invención que puede impartir una característica funcional (es decir, que controla la velocidad de liberación de la droga) y/o no funcional (es decir, como un auxiliar de procesamiento o diluyente) a las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de la invención destinados a un uso farmacéutico se pueden administrar como un sólido o líquido, tal como una tableta, una cápsula o una solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán evidentes para los especialistas en el arte. Dichas composiciones y los métodos para su preparación se pueden consultar, por ejemplo, en Re ington' s Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995) .
Por lo tanto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento de condiciones tales como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención se pueden administrar en una forma adecuada para su inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para una inyección intravítrea. Se considera que las formulaciones adecuadas para dicho uso tomarán la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones se pueden administrar al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en tejidos subcutáneos, en músculos o en un órgano interno. Los medios adecuados para una administración parenteral incluyen la vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intrauretral , intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para una administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluyendo microagujas) , inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, se pueden usar excipientes tales como azúcares (incluyendo, pero sin restricciones a los mismos, glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y agentes amortiguadores (preferentemente a un pH de entre 3 y 9) , pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más convenientemente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca que se usará junto con un vehículo adecuado tal como agua sin pirógenos, estéril.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxibutirato) , poliortoésteres y polianhídridos . Estas formulaciones se pueden administrar por medio de una incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, tejido muscular o directamente en órganos específicos.
La preparación de las formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede efectuar fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los especialistas en el arte.
La solubilidad de los compuestos de la fórmula (I) usados en la preparación de las soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tal como la incorporación de co-solventes y/o agentes mejoradores de la solubilidad, tales como agentes tensioactivos , estructuras de micelas y ciclodextrinas .
En una forma de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral . La administración oral puede comprender deglución, de modo que el compuesto ingresa en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual por la cual el compuesto ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para una administración oral incluyen tapones sólidos, microparticulados sólidos, semisólidos y líquidos (incluyendo sistemas de múltiples fases o dispersos) tales como tabletas; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanoparticulados, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas (incluyendo rellenas de líquido) ; masticables; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivas .
Las formulaciones adecuadas para una administración oral también se puede diseñar para suministrar los compuestos de la invención de una manera de liberación inmediata o de una manera de velocidad sostenida, en donde el perfil de liberación puede ser demorado, por pulsos, controlado, sostenido o retardado y sostenido o modificado de una manera que permita optimizar la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para suministrar los compuestos de una manera de velocidad sostenida son conocidos en el arte e incluyen polímeros de liberación lenta que se pueden formular con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que se pueden usar para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad de liberación sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantán, polimetacrilatos , óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluyendo sistemas de múltiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden presentar como rellenos en cápsulas blandas o duras (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol , metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sachét .
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida, tales como las que se describen en Liang y Chen, Expert Opinión in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de tabletas se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, de H. Lieberman y L. Lachman ( arcel Dekker, Nueva York, 1980) .
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente se encuentra en el intervalo de entre 0.01 mg y 1000 mg o entre 0.1 mg y 250 mg o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, si se administra mediante inyección intravítrea se considera que el compuesto de la invención se administrará en dosis poco frecuentes, por ejemplo una vez por mes. Bajo esta circunstancia, se considera una dosis de entre 0.5 mg y 20 mg, tal como entre 1 mg y 10 mg. Si se administran dosis más frecuentes, por ejemplo una vez por día, se considera una dosis mucho más baja de entre 0.005 mg y 0.02 mg.
La dosis total se puede administrar en dosis únicas o divididas y puede encontrarse, a discreción del médico, encontrarse fuera del rango típico administrado en la presente. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar rápidamente las dosis para los sujetos cuyo peso se encuentra fuera de este rango, tales como lactantes y personas de edad avanzada.
Métodos de síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados, y se ejemplifican además en los ejemplos específicos provistos más adelante en la presente. Aún más, al utilizar los procedimientos descritos en la presente, el especialista en el arte puede preparar fácilmente compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de la presente invención reivindicada en la presente. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los Ejemplos no deben considerarse como lo único que se tiene en cuenta como la invención. Los Ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los especialistas en el arte comprenderán rápidamente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos .
Los compuestos de la invención se pueden aislar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las que se describieron previamente en la presente .
Puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos (por ejemplo hidroxi, amino, tio o carboxi) en los intermediarios usados en la preparación de los compuestos de la invención para evitar su participación indeseada en una reacción que conduce a la formación de los compuestos. Se pueden usar los grupos protectores convencionales, por ejemplo los que describieron T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4a Edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para su uso en la presente es ter-butoxi carbonilo (Boc) , que es eliminado fácilmente mediante tratamiento con un ácido tales como ácido de trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico tal como diclorometano. Como alternativa, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que se puede eliminar por hidrogenación con un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que se puede eliminar con soluciones de aminas orgánicas secundarias, tal como dietilamina o piperidina en un solvente orgánico. Los grupos carboxilo se protegen típicamente como ésteres, tales como metilo, etilo, bencilo 0 ter-butilo, todos los cuales pueden eliminarse por hidrólisis en la presencia de bases tales como hidróxido de litio o sodio. Los grupos protectores de bencilo también se pueden eliminar por hidrogenación con un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno, en tanto los grupos ter-butilo también se pueden eliminar con ácido de trifluoroacético . Como alternativa un grupo protector de éster tricloroetílico se elimina con zinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común adecuado para su uso en la presente es un metiléter, y las condiciones de desprotección comprenden reflujo en HBr acuoso 48% por 1-24 horas, o agitación con tribromuro de borano en diclorometano por 1-24 horas. Como alternativa, cuando un grupo hidroxi se protege como un bencil éter, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio bajo atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 se pueden preparar usando métodos de síntesis convencionales, por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, la ruta indicada en el Esquema 1. En un primer paso típico la amina (2) se acopla usando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar con un alfa aminoácido activado (1) convenientemente amino-protegido con un grupo protector estándar, tal como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) . El grupo activador (X) puede ser N-hidroxisuccinimida . El uso de dichos grupos es bien conocido en el arte. Cuando R5 o R9 (indicados como 'Arilo' en el Esquema 1) tiene un grupo funcional reactivo tal como una amina o un ácido carboxílico, este grupo también se protegerá. Otros métodos de acoplamiento de péptidos estándar incluyen la reacción de ácidos con aminas en la presencia de hidroxibenzotriazol y carbodiimida, tal como carbodiimida soluble en agua, o hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametilaminio o hexafluorofosf to de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinfosfonio o hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidinfosfonio en la presencia de bases orgánicas, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina . En un segundo paso típico, el grupo protector se elimina usando los métodos estándar descritos previamente.
La ruta ejemplificada en el Esquema 1 avanza entonces al tercer paso por medio de un acoplamiento de péptidos estándar adicional y en el cuarto paso por eliminación del grupo protector Boc usando las condiciones estándar descritas previamente. La amina divulgada en 7 se puede, en un quinto paso, típicamente alquilar o acilar con el grupo Rl. La acilación se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un agente acilante tal como un cloruro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de benzoílo, en la presencia de una base, típicamente una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La alquilación típicamente se puede efectuar por tratamiento con un haluro de alquilo o por alquilación reductora. Típicamente, en un procedimiento de alquilación reductora se deja que la amina reaccione con un aldehido o cetona en la presencia de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidriuro de sodio o acetoxiborohidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como metanol, a temperatura ambiente. El compuesto nitrilo resultante 8 se puede reducir luego por hidrogenación. La conversión de 8 a 10 se puede efectuar en un solo paso ya sea por reducción directa del nitrilo por hidrogenación en un solvente adecuado, tal como metanol, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, en la presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o reducción con un borohidruro adecuado en la presencia de un metal de transición adecuado, tal como cloruro de cobalto o níquel en un solvente adecuado, tal como metanol, a temperatura ambiente. Como alternativa, la amina 9 protegida con üer-butoxicarbonilo (Boc) se puede aislar (usando, por ejemplo, el método descrito en S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513) y posteriormente desproteger con los medios estándar descritos previamente para dar la amina 10.
Esquema 1 Breve descripción de las figuras En la Figura 1 se muestra el efecto inhibidor del Ejemplo 3 y CH-3457 (control positivo; inhibidor de la calicreina plasmática) luego de RVP estimulado con CA-I en ratas Sprague Dawley.
En la Figura 2 se muestran las concentraciones en el tejido ocular del Ejemplo 3 después de la administración IVT 4,2 jug/ml (210 ng/ojo) .
Descripción Detallada de la Invención La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos en donde se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario.
Los espectros de 1H NMR se registraron con un espectrómetro Brucker Avance III (400 MHz) con referencia a un solvente de deuterio y a temperatura ambiente.
Los iones moleculares se obtuvieron usando LCMS que se llevaba a cabo usando una columna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4.6 mm, con un gradiente lineal 10% a 90% 0.1% de HC02H/MeCN en 0.1% de HC02H/H20 durante 11 min, velocidad de flujo 1.5 ml/min. Los datos se recolectaron usando un espectrómetro de masa con ionización por electroatomización Thermofinnigan Surveyor MSQ junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Los nombres químicos se generaron usando el software Autonom provisto como parte del paquete de dibujo ISIS de MDL Information Systems.
Donde los productos eran purificados por cromatografía flash, 'silica' se refiere al gel de silica para la cromatografía, entre 0.035 y 0.070 mm (220 a 440 mesh) (por ejemplo gel de silica Merck 60) , y elución de columna acelerada a una presión de nitrógeno aplicada de hasta 68.95 KPa (10 p.s.i.) Las purificaciones por HPLC preparativa de fase reversa se llevaron a cabo usando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525, típicamente a velocidades de flujo de 20 ml/min usando un detector de arreglo de fotodiodos Waters 2996.
Todos los solventes y reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1 (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2 -propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida A. metiléster de ácido (S) -2- [ (R) -2-tert-butoxicarbonilami.no-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propiónico Se disolvió H-Phe-OMe.HCl (2.3g, 10.7mmol) en CH2C12 (100 mL) y D F (10 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó ácido (R) -2-butoxiloxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (3.0g, 9.7mmol) seguido por HOBt (1.57g, 11.6mmol) y trietilamina (2.9g, 29.0mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (2.04g, 10.6mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con NaHC03 (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 20% éter de petróleo (60-80°C) , 80% EtOAc, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como metiléster de ácido (S) -2 - [ (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propiónico (4.25g, 9.03mmol, 93%).
[M+H]+ = 471.27.
B. ácido (S) -2- [ (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3 -fenil-propiónico Se disolvió metiléster de ácido (S) -2- [ (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3 - (4-etoxi-fenil) -propionilamino] - 3-fenil-propiónico (2.5g, 5.3mmol) en THF (100 mL) . Se agregó hidróxido de litio monohidrato (668mg, 15.9mmol) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) . Esta solución se lavó con KHS0 0.3M (1x50 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (S) -2- [ (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propiónico (2.095g, 4.58mmol, 86%).
[M+H]+ = 457.25.
C. tert-butiléster de ácido [ (R) -1- [ (S) -1- (4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico Se disolvió clorhidrato de 4- (aminometil) benzonitrilo (303mg, 1.80mmol) en CH2C12 (50 mL) y DMF (5 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó ácido (S) -2- [ (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3 - (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propiónico (745mg, 1.63mmol) seguido por HOBt (265mg, 1.96mmol) y trietilamina (495mg, 4.9mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (344mg, 1.8mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con NaHC03 (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 20% éter de petróleo (60-80°C) , 80% EtOAc, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como tert-butiléster de ácido [ (R) -1- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (493mg, 0.86mmol, 53%) .
[ +H]+ = 571.29 D. clorhidrato de (R) -2 -amino-N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -propionamida Se trató tert-butiléster de ácido [ (R) -1- [ (S) -1-(4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (225mg, 0.39mmol) con HC1 4M/dioxano (50 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -propionamida (200mg, 0.39mmol, 100%).
[M+H] + = 471.26 E. (S) -N- (4-Ciano-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3 -fenil-propionamida Se disolvió clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1-(4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) - propionamida (200mg, 0.37mol) en diclorometano (50 mL) , esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (lllmg, l.lmmol) seguida por cloruro de propionilo (39mg, 0.40mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mL) , esta solución se lavó con NaHC03 saturado (1x20 mL) , agua (1x20 mL) , salmuera (1x20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 2% MeOH, 98% CHC13, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como (S) -N- (4-ciano-bencil) -2-[ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil -propionamida (189mg, 0.36mmol, 98%).
[M+H]+ = 527.27 F . tert-butiléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -3- (4-Etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico Se disolvió (S) -N- (4-ciano-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida (lOOmg, 0.19mmol) en metanol (50 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregaron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4.5mg, 0.0192mmol) y dicarbonato de di-tertbutilo (83mg, 0.38mmol) seguidos por borhidruro de sodio (50mg, 1.33mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 18 horas.
El metanol se retiró mediante evaporación. El residuo se disolvió en CHC13 (70 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite color amarillo. Se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con 1% MeOH, 99% CHC13 para dar un aceite incoloro identificado como tert-butiléster de ácido [4- ( { (S) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2 -propionilamino-propionilamino] -3 -fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (89mg, 0.14mmol, 74%) .
[M+H]+ = 631.39 G. trifluoroacetato de (S) -N- ( -aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2 -propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida Se disolvió tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2 -propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (89mg, 0.13mmol) en ácido trifluoroacético (20 mL) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío para dar un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire preparativa C18 OBD, 19x250mm, 10µ) . 10 a 90% 0.1% TFA/MeCN en 0.1%TFA/H2O a lo largo de 35 min a 20 mL/min. Se combinaron las fracciones y se secó por congelamiento para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3- fenil-propionamida (38mg, 0.056mmol, 42%) [M+H]* = 531.31 XH RMN: (CD3OD) 1.02 (3H, t, J=7.7Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.13-2.21 (2H, m) , 2.71-2.77 (1H, m) , 2.81-2.92 (2H, m) , 3.12-3.16 (1H, m) , 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, s) , 4.37-4.50 (3H, m) , 4.57-4.69 (1H, m) , 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.19 (2H, m) , 7.24- 7.31 (5H, m) , 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz).
EJEMPLO 2 (R) -N- [ (S) - 1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] - 3- (4-etoxi-fenil) -2 -metansulfonilamino-propionamida (4 -etoxi- fenil) -2 -metansulfonilamino-propionamida Se disolvió clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1- (4 -ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) - propionamida (150mg, 0.30mmol) en CH2C12 (20 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (37mg, 0.33mmol) seguido por trietilamina (90mg, 0.89mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 mL) y se lavó con NaHC03 (1x20 mL) , agua (1x20 mL) , salmuera (1x20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 2%MeOH, 98% CHC13, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco identificado como (R) -N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-propionamida (llOmg, 0.20mmol, 68%) .
[M+H]+ = 549.11 B. tert-butiléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -3- (4-Etoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-propionilamino] -3-fenil-propionilamino}-metil) -bencil] -carbámico Se disolvió (R) -N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-propionamida (llOmg, 0.20mmol) en metanol (50 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregaron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4.8mg, 0.02mmol) y dicarbonato de di-tertbutilo (88mg, 0.4mmol) seguidos por borhidruro de sodio (53mg, 1.4mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 18horas. El MeOH se retiró mediante evaporación. El residuo se disolvió en CHC13 (70 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (1x30 mL) , agua (1x30 inL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite color amarillo. Se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con 2% MeOH, 98% CHC13 para dar sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido [4- ( { (S) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-propionilamino] -3 - fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (86mg, 0.13mmol, 66%).
[M+H]+ = 653.23, 675.19 (M+Na) .
C. trifluoroacetato de (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-metansulfonilamino-propionamida Se trató tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2-[ (R) -3- (4-Etoxi-fenil) -2 -metansulfonilamino-propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (86mg, 0.13mmol) con ácido trifluoroacético (20 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire preparativa C18 OBD. 19x250mm, 10µ) . 10 a 90% 0.1% TFA/MeCN en 0.1% TFA/H20 a lo largo de 35 min a 20 mL/min. Se combinaron las fracciones y se secó por congelamiento para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (R) -N- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2- metansulfonilamino-propionamida (28mg, 0.042mmol, 32%) [M+H]+ = 553.08 XH RMN: (CD3OD) 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (3H, s), 2.69-2.75 (1H, m) , 2.81-2.91 (2H, m) , 3.09 (1H, dd, J=13.7, 6.5Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.13 (3H, m) , 4.39 (2H, s) , 4.62 (1H, dd, J=8.1, 6.6Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (2H, t, J=6.6Hz), 7.25-7.32 (5H, m) , 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz) .
EJEMPLO 3 N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2 - (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida ?. benciléster de ácido { (S) - 1- [4 - (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etil}-carbámico Se disolvió 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-iléster de ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (4.25g, 10.72mmol) en CH2C12 (100 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó 1- (N-Boc-aminometil) -4-(aminometil) benceno (2.79g, 11.79mmol) seguido por trietilamina (3.25g, 32.16mmol) . Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con NaHC03 (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se trituró con éter de petróleo (60-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como benciléster de ácido { (S) -1- [4- ( tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etil} -carbámico (3.88g, 7.49mmol, 70%) .
[M+H]* = 518.28, 540.32 (M+Na) .
B. tert-butiléster de ácido {4- [ ( (S) -2-amino-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico Se disolvió benciléster de ácido { (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etil} -carbámico (3.66g, 7.08mmol) en metanol (200 mL) . Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el residuo se lavó con metanol (30 mL) , los materiales filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido {4- [ ( (S) -2-amino-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil } -carbámico (2.627g, 6.85mmol, 97%) .
[M+H] + = 384.37 C. ácido (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico Se disolvió ácido (R) -2-butoxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (4.0g, 12.93mmol) en HC1 4M en dioxano (150 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (3.18g, 12.9mmol, 100%).
[M+H] + = 210.18 D. ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico Se disolvió clorhidrato de ácido (R) -2-amino-3-(4-etoxi-fenil) -propiónico (3.17g, 12.9mmol) en una solución de hidróxido de sodio (1.14g, 28.38mmol) en agua (100 mL) . Se agregó cloroformiato de bencilo (2.64g, 15.48mmol) en dioxano (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual el dioxano se retiró al vacío. El residuo acuoso se lavó con éter dietílico (lx 100 mL) , se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo con cloroformo (2x200 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (1x50 mL) , salmuera (1x50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (4.0g, 11.65mmol, 90%) .
[M+H]+ = 344.20.
E. ácido benciléster de [ (R) -l-{ (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2 - (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico Se disolvió tert-butiléster de ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico (2.63g, 6.86mmol) en CH2C12 (100 mL) y DMF (5 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (2.59g, 7.54mmol) seguido por HOBt (l.llg, 8.23mmol) y trietilamina (2.08g, 20.57mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (1.45g, 7.54mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 mL) y se lavó con NaHC03 (1x50 mL) , agua (1x50 mL) , salmuera (1x50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter de petróleo (60-80°C) para dar un sólido blanco identificado como benciléster de ácido [ (R) -1- { (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (3.55g, 5.01mmol, 73%).
[M+H]+ = 709.34.
F. tert-butiléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propionilamino}-metil) -bencil] -carbámico Se disolvió benciléster de ácido [ (R) -1- { (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilaraino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (3.55g, 5.00mmol) en metanol (200 mL) . Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el residuo se lavó con metanol (30 mL) , los materiales filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido [4- ( { (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3 -fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (2.8g, 4.87mmol, 97%) .
[M+H] + = 575.37.
G. tert-butiléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -2-benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico Se disolvió tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (3.45g, 5.99mmol) en diclorometano (150 mL) . Se agregó cloruro de benzoilo (l.Olg, 7.19mmol) seguido por trietilamina (1.82g, 17.98mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluyó con CHC13 (150 mL) , esta solución se lavó con KHS04 0.3M (1x50 mL) , NaHC03 saturado (1x50 mL) , agua (1x50 mL) , salmuera (1x50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo (60-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2- [ ( ) -2-benzoilamino-3- (4 -etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil -propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (3.06g, 4.51mmol, 75%) .
[M+H] + = 679.34.
H. clorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida Se disolvió tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2-[ (R) -2-benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (2.86g, 4.21mmol) en HC1 4M en dioxano (150 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío. El residuo se precipitó a partir de etanol para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N-[(R)-1-[ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida (2. lg, 3.41mmol, 81%) .
[M+H]+ = 579.34 XH RMN: (CD30D) , 1.40 (3H, t, J= 6.9 Hz) , 2.91-2.99 (3H, m) , 3.14-3.19 (1H, m) , 4.02 (2H, q, J= 6.9 Hz) , 4.08 (2H, s) , 4.41 (1H, d, J= 15.5 Hz) , 4.51 (1H, d, J= 15.5 Hz) , 4.66-4.69 (2H, m) , 6.82 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.10 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.18-7.20 (2H, m) , 7.25-7.38 (7H, m) , 7.44-7.59 (3H, m) , 7.72 (2H, d, J= 7.8 Hz) .
EJEMPLO 3b Clorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida Se agitó tert-butiléster de ácido [4-({(S)-2-[ (R) -2-Benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-fenil-propionilamino} -metil) -bencil] carbámico (10. Og, 14.7mmol) se agitó en cloruro de hidrógeno/etil acetato (3.7M, 250 mL) a temperatura ambiente. Luego de dos horas, la mezcla fue filtrada, lavada con etil acetato (2 x 50 mL) y secada para lograr un sólido (7.9g). Una porción del sólido (0.106g) fue suspendida en una mezcla de acetonitrilo (2.1 mL) y agua (0.32 mL) , se agitó, y calentó a 77°C. Alícuotas adicionales de agua (0.05 mL) fueron agregadas sucesivamente a la mezcla hasta que se observó dilución. La mezcla agitada fue luego enfriada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante fue aislado por filtración y se secó al vacío a 40°C para obtener clorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida (0.067g, 3.41mmol, 81%). 1H MR (CD30D) fue idéntico al del Ejemplo 3, paso H.
EJEMPLO 4 ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2 -ciclohexil-etilamino}-acético A. tert-butiléster de ácido [ (S) -1- (4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -carbámico Se disolvió clorhidrato de 4-aminometilbenzonitrilo (1.53g, 9.1mmol) en CH2C12 (100 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó 2,5-dioxo-pirrolidin-l-iléster de ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (3.00g, 8.3mmol) seguido por trietilamina (2.51g, 25mmol) . Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con NaHC03 ( 1x30 mL) , agua ( 1x30 mL) , salmuera ( 1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se cristalizó desde EtOAc/éter de petróleo (60-80°C) para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -carbámico (2.71g, 7.1mmol, 86%) .
[M+H] * = 380.13 B. clorhidrato de (S) -2-amino-N- (4-ciano-bencil) -3-fenil-propionamida Se trató tert-butiléster de ácido [(S)-l-(4- Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -carbámico (2.71g, 7.1mmol) con HC1 4M/dioxano (150 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (S) -2-amino-N- (4-ciano-bencil) -3-fenil-propionamida (2.24g, 7.1mmol, 99%) .
[M+H] + = 280.14 C. tert-butiléster de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2 -ciclohexil-etil} -carbámico Se disolvió clorhidrato de (S) -2-amino-N- (4-ciano-bencil) -3-fenil-propionamida (500mg, 1.58mmol) en CH2C12 (30 mL) y DMF (3 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó Boc-DCha-OH (473mg, 1.74mmol) seguido por HOBt (257mg, 1.74mmol) y trietilamina (481mg, 4.75mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (339mg, 1.74mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con NaHC03 (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 60% ciclohexano, 40% EtOAc, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un sólido espumoso blanco identificado como tert-butiléster de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etil} -carbámico (799mg, 1.50mmol, 95%).
[M+H]+ = 533.18 D. clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3-ciclohexil-propionamida Se trató tert-butiléster de ácido { (R) -1- [ (S) -1-(4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etil} -carbámico (799mg, 1.5mmol) con HC1 4M/dioxano (50 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3-ciclohexil-propionamida (703mg, 1.5mmol, 100%).
[ +H] + = 433.06 E. tert-butiléster de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-Ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético Se disolvió clorhidrato de (R) -2-amino-N- [ (S) -1-(4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -3-ciclohexil-propionamida (290mg, 0.62mmol) en acetonitrilo (10 mL) . Se agregó bromoacetato de tert-butilo (144mg, 0.74mmol) seguido por diisopropiletilamina (160mg, 1.24mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 días, después de lo cual se diluyó con cloroformo (100 mL) , se lavó con agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 25% éter de petróleo (60-80°C) , 75% EtOAc, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como tert-butiléster de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4 -ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético (240mg, 0.44mmol, 71%) .
[M+H] + = 547.30.
F. tert-butiléster de ácido ( (R) -l-{ (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2-ciclohexil-etilamino) -acético Se disolvió tert-butiléster de ácido {(R)-1-[(S)-1- (4-ciano-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético (240mg, 0.44mmol) en metanol (25 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregaron cloruro de níquel (II) hexahidrato (10.4mg, 0.44mmol) y dicarbonato de di-tertbutilo (192mg, 0.88mmol) seguidos por borhidruro de sodio (116mg, 3.1mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 3 días. El MeOH se retiró mediante evaporación. El residuo se disolvió en CHC13 (70 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (1x30 mL) , agua (1x30 mL) , salmuera (1x30 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite color amarillo. Se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con 40% éter de petróleo (60-80°C) , EtOAc al 60% para dar sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido ( (R) -1—{ (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -2 -ciclohexil-etilamino) -acético (65mg, 0. lOmmol, 23%) .
[M+H] + = 651.44.
G. ditrifluoroacetato de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2 -ciclohexil-etilamino} -acético Se trató tert-butiléster de ácido ( (R) -1- { (S) -1-[4- ( tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -2 -ciclohexil-etilamino) -acético (65mg, O.lmmol) con ácido trifluoroacético (4 mL) y CH2C12 (2 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire preparativa C18 OBD. 19x250mm, 10µ) . 10 a 90% 0.1% TFA/MeCN en 0.1% TFA/H20 a lo largo de 35 min a 20 mL/min. Se combinaron las fracciones y se secó por congelamiento para dar un sólido blanco identificado como ditrifluoroacetato de ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético (46mg, 0.064mmol, 64%).
[M+H]+ = 495.28 XH R N: (CD3OD) 0.78-0.98 (2H, m) , 1.10-1.25 (4H, m) , 1.53-1.70 (7H, m) , 2.97 (1H, dd, J=14.0, 10.5Hz), 3.25 (1H, dd, J=14.1, 5.2Hz), 3.74 (2H, s) , 4.01 (1H, dd, J=8.1, 6.1Hz), 4.15 (2H, s) , 4.47 (2H, s) , 4.76 (1H, dd, J=10.5, 5.2Hz), 7.28-7.38 (7H, m) , 7.45 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.83 (1H, t, J= 5.9Hz) .
Los compuestos de las Tablas 1 a . 5 se sintetizaron como se describe para los ejemplos 1 a 4 (anterior) y 199 a 201, más adelante.
Tabla 1 Ej.
R1 R2 R3 R4 Arilo R6 R7 R8 m/z No. fenilo H 475.3 fenilo 493.3 fenilo CH3CH2CO H 549.3 fenilo H H 315.2 fenilo CH3 CH3 465.3 83 Tabla 2 Tabla 3 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 datos RMN de los ejemplos EJEMPLO 199 N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3- il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida ácido benciléster de [4- (tert-butoxicarbonilamino- 1) -bencil] -carbámico Se disolvió 4 - (aminometil) bencilcarbamato de tert-butilo (7.5g, 31.74mmol) en diclorometano (250mL) . Esta solución se enfrió a 0°C y se agregó trietilamina (9.63g, 93.2mmol) seguida por 2 , 5 -dioxo-pirrolidin- 1-iléster de benciléster de ácido carbónico (9.5g, 38.09mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHC13 (200mL) el material filtrado se lavó con KHS04 0.3M (lx50mL), NaHC03 saturado (lx50mL) , agua (lx50mL) , salmuera (lx50mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco identificado como benciléster de ácido [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencil] -carbámico (11.3g, 30.5mmol, 96%).
[M+H]+ = 392.98 (M+ Na) B. clorhidrato de benciléster de ácido (4-aminometil-bencil) -carbámico Se disolvió benciléster de ácido [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencil] -carbámico (10.8g, 29.15mmol) en HC1 4M en dioxano (400mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió con acetona y el sólido se retiró por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de benciléster de ácido (4-aminometil-bencil) -carbámico (11.9g, 30.135mmol, 99%).
[M+H] + = 359.15 C. tert-butiléster de ácido {(S)-l-[4-(Benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etil}-carbámico Se disolvió ácido (S) -2- tert-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico (2.12g, 7.96mmol) en CH2C12 (lOOmL) , se agregaron HBTU (3.29g, 8.68mmol) y trietilamina (2.20g, 21.71mmol). Luego de 20 mins a temperatura ambiente la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó clorhidrato de benciléster de ácido (4-aminometil-bencil) -carbámico (1.96g, 7.24mmol). Luego de 2 horas a 0°C la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (200mL) , esta solución se lavó con KHS04 0.3M (lx50mL) , NaHC03 saturado (lx50mL) , agua (lx50mL) , salmuera (lx50mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de petróleo 60-80 °C para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido { (S) -1- [4- (benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etil} -carbámico (2.53g, 4.88mmol, 67%) .
[M+H] + = 519.16 D. diclorhidrato de benciléster de ácido {4- [ ( (S) -2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico Se trató tert-butiléster de ácido {(S)-l-[4-(Benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etil} -carbámico (2.52g, 4.89mmol) con HC1 4M/dioxano (50 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato de benciléster de ácido {4- [ ( (S) -2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino) -metil] -bencil}-carbámico (2.31g, 4.71mmol, 97%).
[M+H] + = 419.18 XH RMN: (d6-DMS0) d: 9.38 (1H, t, J = 5.7Hz), 8.87 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.42-8.49 (2H, br s) , 8.41 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.8Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m) , 7.16-7.25 (4H, m) , 5.03 (2H, s) , 4.22-4.43 (4H, m) , 4.18 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14, 5.6Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 8.2Hz).
E. tert-butiléster de ácido [ (R) -l-{ (S) -1- [4- (Benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etilcarbamoil}-2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico Se disolvió ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil) -propiónico (870mg, 2.80mmol) en CH2C12 (lOOmL) , se agregaron HBTU (1.21g, 3.20mmol) y trietilamina (1.35g, 13.33mmol). Luego de 20 mins a temperatura ambiente la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó diclorhidrato de benciléster de ácido (4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino) -metil] -bencil}-carbámico (1.31g, 2.67mmol). Luego de 2 horas a 0°C la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (200mL) , esta solución se lavó con KHS04 0.3M (lx50mL) , NaHC03 saturado (lx50mL) , agua (lx50mL) , salmuera (lx50mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido [ (R) -l-{ (S) -1- [4- (benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etilcarbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (2.40g, 1.70mmol, 90%).
[M+H]+ = 710.18 F. diclorhidrato de benciléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4 -etoxi-fenil) -propionilamino] -3-piridin-3-il-propionilamino}-metil) -bencil] -carbámico Se trató tert-butiléster de ácido [ (R) -1- { (S) -1-[4- (Benciloxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-piridin-3-il-etilcarbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (1.70. 2.42mmol) con HC1 4M/dioxano (100 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato de benciléster de ácido [4- ( { (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-piridin-3-il-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (1.50g, 2.32mmol, 97%) .
[M+H]+ = 609.99 XH R N: (d6-DMSO) d: 9.29 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.96 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.83 (1H, s) , 8.77 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.28-7.98 (2H, br s) , 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.7Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m) , 7.11-7.20 (4H, m) , 6.95 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.02 (2H, s) , 4.68-4.75 (1H, m) , 4.23-4.25 (2H, m) , 4.16 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.83-4.13 (4H, m) , 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.03 (1H, dd, J = 13.7, 9.7Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.0, 5.9Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 6.1Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz) .
G. benciléster de ácido [4- ({ (S) -2- [ (R) -3- (4-Etoxi-fenil) - 2- (4-metil-benzoilamino) -propionilamino] -3 -piridin-3 -il-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico Se disolvió diclorhidrato de benciléster de ácido [4- ( { (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] - 3 -piridin-3 -il-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (150mg, 0.23mol) en diclorometano (50 mL) , esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (70mg, 0.70mmol) seguida por cloruro de p-toluoilo (39mg, 0.26mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mL) , esta solución se lavó con NaHC03 saturado (1x20 mL) , agua (1x20 mL) , salmuera (1x20 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 2% MeOH, 98% CHC13, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como benciléster de ácido [4-({(S)-2-[ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2- (4-metil-benzoilamino) - propionilamino] -3-piridin-3-il-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (130mg, 0.18mmol, 77%).
[M+H] + = 728.14 H. diclorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida Se disolvió benciléster de ácido [4 - ( { (S) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2- (4-metil-benzoilamino) -propionilamino] -3-piridin-3-il-propionilamino} -metil) -bencil] -carbámico (98mg, 0.13mmol) en metanol (lOOmL) , se agregó ácido clorhídrico 1M (0.263mL, 0.263mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50mg) a presión atmosférica durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol (lOOmL) , los materiales filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó desde etanol para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato de N-[ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida.
Rendimiento = 340mg, 0.498mmol, 57% [M+H]+ = 593.99 1H RMN: (d6-DMSO) d: 1.28 (3H, t, J = 7.05Hz), 2.34 (3H, s) , 2.72 (2H, d, J = 8.16Hz), 3.01-3.06 (1H, m) , 3.25-3.28 (1H, m) , 3.91-3.98 (4H, m) , 4.32-4.38 (2H, m) , 4.54-4.57 (1H, m) , 4.70-4.73 (1H, m) , 6.75 (2H, d, J = 6.83Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.56Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.56Hz), 7.25-7.27 (1H, m) , 7.28 (2H, d, J= 6.78Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.51Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.51Hz), 7.76 (1H, s, ancho), 8.22 (1H, d, J = 7.56Hz), 8.33 (3H, s, ancho), 8.71-8.77 (4H, m) .
EJEMPLO 200 N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2 - (3,4- difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2 - (4-etoxi-fenil) -etil] - benzamida A. 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido [4-(tert- butoxicarbonilamino-metil) -bencil] -carbámico Se disolvió 4- (aminometil) encilcarbamato de tert-butilo (7.5g, 31.74mmol) en diclorometano (250mL) . Esta solución se enfrió a 0°C y se agregó trietilamina (9.63g, 93.2mmol) seguida por 9H-fluoren-9-ilmetiléster de 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-iléster de ácido carbónico (12.85g, 38.09mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHC13 (200mL) el material filtrado se lavó con KHS04 0.3M (lx50mL) , NaHC03 saturado (lx50mL) , agua (lx50mL) , salmuera (lx50mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco identificado como 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido [4-(tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencil] -carbámico (13.96g, 30.44mmol, 96%) .
[M+H]+ = 359.14 (M-BOC) B. clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4-aminometil-bencil) -carbámico Se disolvió 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencil] -carbámico (13.9g, 31.41mmol) en HCl 4M en dioxano (400mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacio. El residuo se trituró con acetona, el sólido se retiró por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de ácido 9H-fluoren-9-ilmetiléster de (4 -aminometil-bencil) -carbámico (11.9g, 30.135mmol, 99%) [M+H]+ = 359.15 C. tert-butiléster de ácido ( (S) -2- (3 , 4-Difluoro-fenil) -1-{4- [ (9H-fluoren-9 -ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil}-etil) -carbámico Se disolvió ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (3 , -difluoro-fenil) -propiónico (2.1g, 6.96mmol) en CH2C12 (250mL) y DMF (25mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó 9H-fluoren-9 -ilmetiléster de clorhidrato de ácido (4 -aminometil-bencil) -carbámico (2.5g, 6.33mmol) seguido por HOBt (940mg, 6.96mmol) y trietilamina (1.92g, 18.99mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (1.45g, 7.6mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400mL) se lavó con KHS0 0.3M (lx30mL) , NaHC03 (lx30mL) , agua (lx30mL) , salmuera (lx30mL) y se evaporó al vacío dando un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido ( (S) -2- (3,4-difluoro-fenil) -l-{4- [ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil } -etil) -carbámico (2.60g, 4.05mmol, 64%).
[M+H]+ = 641.9, 664.07 (M+Na) D. clorhidrato de 9H-fluoren-9 -ilmetiléster de ácido (4-{ [ (S) -2-amino-3- (3, 4-difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico Se disolvió tert-butiléster de ácido ((S)-2-(3,4- Difluoro- fenil) -l-{4- [ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil} -etil) -carbámico (2.5g, 3.90mmol) en HC1 4M en dioxano (150mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco identificado como 9H-fluoren-9-ilmetiléster de clorhidrato de ácido (4- { [ (S) -2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil) -propionilamino] -metil } -bencil) -carbámico (2.25g, 3.89mmol, 100%).
[M+H] + = 542.12 E. tert-butilester de ácido [ (R) -1- ( (S) -2- (3,4-Difluoro-fenil) -l-{4- [ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil} -etilcarbamoil) -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico Se disolvió ácido (R) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propiónico (895mg, 2.90mmol) en CH2C12 (250mL) y DMF ( 25mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4 - { [ (S) -2-amino-3- (3 , 4 -difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico (1.5g, 2.63mmol) seguido por HOBt (391mg, 2.90mmol) y trietilamina (800mg, 7.89mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (605mg, 3.16mmol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200mL) se lavó con KHS04 0.3M (lx30mL) , NaHC03 (lx30mL) , agua (lx30mL) , salmuera (lx30mL) y se evaporó al vacío dando un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco indentificado como tert-butiléster de ácido [ (R) -1- ( (S) -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -l-{4- t (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil} -etilcarbamoil) -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (2.1g, 2.52mmol, 96%).
[M+H]+ = 733.15 (M-Boc) F. clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4-{ [ (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3-(3,4-difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico Se disolvió tert-butiléster de ácido [(R)-1-((S)-2- (3,4-Difluoro-fenil) -l-{4- [ ( 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metil] -bencilcarbamoil } -etilcarbamoil) -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -carbámico (2.1g, 2.52mmol) en HC1 4M en dioxano (150mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con acetona para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4- {[ (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3- (3,4-difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico (1.9g, 2.47mmol, 98%).
[M+H]+ = 73.12 G. 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4-{ [ (S) -2- [ (R) -2-benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3- (3,4- difluoro-fenil) -propionilamino] -metil}-bencil) -carbámico Se disolvió clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4- { [ (S) -2- [ (R) -2-amino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3- (3 , 4 -difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico (410mg, 0.53mmol) en diclorometano (50mL) . Esta solución se enfrió a 0°C y se agregó trietilamina (162mg, 1.60mmol) seguida por cloruro de benzoilo (82mg, 0.59mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHC13 (lOOmL) el material filtrado se lavó con KHS04 0.3M (lx30mL) , NaHC03 saturado (lx30mL) , agua (lx30mL), salmuera (lx30mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con etanol caliente, la suspensión enfriada se filtró para dar un sólido blanco identificado como 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4-{ [ (S) -2- [ (R) -2-benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) -propionilamino] -3- (3 , 4 -difluoro-fenil) -propionilamino] -metil } -bencil) -carbámico (240mg, 0.34mmol, 99%) .
[M+H] + =,697.18 H. clorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2-(4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida Se disolvió 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (4- { [ (S) -2- [ (R) -2-benzoilamino-3- (4-etoxi-fenil) - propionilamino] -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionilamino] -metil} -bencil) -carbámico (180mg, 0.215mmol) en dietilamina/THF (1:1, lOOmL) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco que se trató con HC1 4M en dioxano (20mL) , el solvente se eliminó al vacío y el residuo se recristalizó desde EtOH para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida (62mg, 0.095mmol, 44%).
[M+H]+ = 614.68 XH RMN: (d6-DMS0) d: 1.26(3H, t, J= 6.79Hz), 2.65-2.84 (3H, m) , 3.03-3.08 (1H, m) , 3.92(2H, q, J= 6.11Hz), 3.96(2H, s) , 4.27-4.35(2H,m) , 4.57 -4.63 (2H, m) , 6.75(2H, d, J= 8.03Hz), 7.16(2H, d, J= 8.76Hz), 7.23-7.25 (1H, m) , 7.26-7.27 (2H, m) , 7.37-7.51 (6H, m) , 7.43(1H, d, J= 7.3Hz), 7.73-7.75 (2H, m) , 8.24 (2H, s) , 8.50(1H, d, J= 7.40Hz), 8.67-8.71 (2H, m) .
EJEMPLO 201 N- { (R, S) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2 - fenil-etilcarbamoil] -2 - [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil)-benzamida A. ácido (R S) -2-benciloxicarbonilamino-3- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -propiónico Se disolvió ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-(4 -hidroxi-fenil) -propiónico (l.Og, 3.17mmol) en THF (70mL) , se agregaron trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (883mg, 3.81mmol) y carbonato de cesio (3.1g, 9.51mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 18 horas, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100ml) , esta solución se lavó con HC1 1M (lx30mL) , agua (lx30mL) , salmuera (lx30mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice), eluyendo con 1% AcOH, 5%MeOH, 94% CHC13, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -propiónico (380mg, 0.96mmol, 30%).
[M+H]+ = 395.11 B. benciléster de ácido { (R, S) -l-{ (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil}-2- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil}-carbámico Se disolvió ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -propiónico (200mg, 0.50mmol) en CH2C12 (50mL) y DMF (2.5mL) . Esta solución se enfrió a 0°C. Se agregó tert-butiléster de ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil } -carbámico (231mg, 0.60mmol) seguido por HOBt (75mg, 0.55mmol) y trietilamina (153mg, 1.51mmol). Luego se agregó carbodiimida soluble en agua (116mg, 0.60ramol). Después de 18 horas a 0°C hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400mL) se lavó con KHS04 0.3M (lx30mL) , NaHC03 (lx30mL) , agua (lx30mL) , salmuera (lx30mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío dando un aceite color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice) , eluyendo con 3%MeOH, 97% CHC13, se combinaron las fracciones y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco identificado como benciléster de ácido { (R, S) -1- { (S) -1- [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil} -carbámico (350mg, 0.46mmol, 92%) .
[ +H] + = 663.43 (M-Boc) , 785.44 (M+Na) C. tert-butiléster de ácido {4-[((S)-2-{(R,S) -2-amino-3- [4-(2 ,2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino}-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico Se disolvió benciléster de ácido { (R, S) -1- { (S) -1- [4- ( tert-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -2- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -etil } -carbámico (350mg, 0.46mmol) en metanol (lOOmL) Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50mg) bajo condiciones atmosféricas durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol (100ml) , los materiales filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido {4- [( (S) -2-{ (R, S) -2 -amino-3 -[4 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino} -3- fenil-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico (270mg, 0.43mmol, 94%) .
[M+H] + = 629.40 D. tert-butiléster de ácido {4- [ ( (S) -2-{ (R, S) -2-benzoilamino-3- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino}-3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil} -carbámico Se disolvió tert-butiléster de ácido {4-[((S)-2-{ (R, S) -2 -amino-3- [4- (2 , 2 , 2- trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino} -3 -fenil-propionilamino) -metil] -bencil}- carbámico (250mg, 0.40mmol) en diclorometano (50mL) . Esta solución se enfrió a 0°C y se agregó trietilaraina (121mg, 1.19mmol) seguida por cloruro de benzoilo (61mg, 0.44mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHC13 (100ml) el material filtrado se lavó con KHS04 0.3M (lx30mL) , NaHC03 saturado (1x3OmL) , agua (lx30mL) , salmuera (lx30mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo 60-80°C para dar un sólido blanco identificado como tert-butiléster de ácido {4- [ ( (S) -2- { (R, S) -2-benzoilamino-3- [4- (2 , 2 , 2- trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino} -3 -fenil-propionilamino) -metil] -bencil}-carbámico (190mg, 0.26mmol, 65%).
[M+H] + = 733.357, 755.49 (M+Na) E. ditrifluoroacetato de N-{ (R,S) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil}-benzamida Se trató tert-butiléster de ácido {4-[((S)-2-{ (R, S) -2-benzoilamino-3- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -propionilamino} -3-fenil-propionilamino) -metil] -bencil}-carbámico (190mg, 0.26mmol) con HC1 4M/dioxano (50 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire preparativa C18 OBD. 19x250mm, 10µ) . 10 a 90% 0.1% TFA/MeCN en 0.1%TFA/H2O a lo largo de 35 min a 20ml/min. Las fracciones se combinaron y se secó por congelamiento para dar un sólido blanco indentificado como ditrifluoroacetato de N- { (R, S) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil} -benzamida (56mg, 0.075mmol, 29%) .
[M+H]+ = 632.51 XH NMR (d6-DMS0) d: 2.68 (1H, d, J = 7.44Hz), 2.82-3.08 (5H, m) , 3.98 (2H, d, J= 5.92Hz), 4.31-4.34 (2H, m) , 4.60-4.70 (4H, m) , 6.90-6.94 (2H, m) , 7.16-7.28 (6H, m) , 7.34-7.37 (2H, m) , 7.43-7.52 (3H, m) , 7.74-7.79 (2H, m) , 8.09 (3H, s, br) , 8.47 (1H, d, J= 8.45Hz), 8.58-8.62 (2H, m) .
Determinación de la solubilidad cinética en solución amortiguadora de fosfato La solubilidad se determinó por turbidimetría usando métodos estándar publicados (Lipinski et al., Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25) . Se prepare una solución madre de compuesto 10 mM en DMSO, que se agregó a una solución amortiguadora de fosfato de sodio 25 mM pH 7.0 para producir concentraciones que variaban en un rango de entre 12 y 235 µ?. Después de agitar por aproximadamente 30 segundos, se midió la reducción en luz de transmisión de estas muestras, a 650 nm, (espectrofotómetro UV/visible Spectromax de Molecular Devices) . Se tomó una segunda medición aproximadamente 30 segundos más tarde. Se considera que una absorbancia mayor que 0 . 005 indica que se produjo una cierta precipitación de compuesto y por ello el compuesto no es soluble a dicha concentración .
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 8 : Tabla 8 Determinación de la solubilidad termodinámica en solución amortiguadora de fosfato La solubilidad termodinámica del compuesto se determinó en solución amortiguadora de fosfato de amonio (pH 7.4, 290 mOsm) . Los compuestos se llevaron a una concentración nominal de 1 mg/ml, se agita por vortexeo y luego se colocó sobre un agitador por 1 hs, 37 °C a aproximadamente 950 rpm. Después de la incubación, las muestras fueron transferidas a tubos Eppendorf y se centrifugaron a 15.000 g (r.c.f.) por 10 minutos a 37°C. La concentración del compuesto en el sobrenadante se determinó mediante análisis por LC-MS/MS usando una línea de calibración preparada a partir de una solución madre de D SO.
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 9: Tabla 9 Métodos biológicos Se puede terminar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática usando el siguiente ensayo biológico: Determinación de la IC50 para la calicreína plasmática La actividad inhibidora de calicreína plasmática in vitro se determinó usando los métodos publicados estándar (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac, 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Che . Hoppe-Seiler, 1992, 373, 1025) . La calicreína plasmática humana (Protogen) se incubó a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determine el valor de la IC50 para el compuesto de prueba .
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 10 y 11: Tabla 10 Tabla 11 25 25 25 Los compuestos seleccionados fueron examinados además por su actividad inhibidora contra la enzima relacionada KLK1. Se puede terminar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la KLK1 usando el siguiente ensayo biológico: Determinación de la IC50 para KLK1 La actividad inhibidora de KLK1 in vitro se determinó usando los métodos publicados estándar (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac, 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Phar acol . , 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol . Chem. Hoppe-Seiler, 1992, 373, 1025) . La KLK1 humana (Callbiochem) se incubó a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DVal -Leu-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determine el valor de la IC50 para el compuesto de prueba .
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 12 y 13 : Tabla 12 Tabla 13 25 25 25 Los compuestos seleccionados fueron examinados además por su actividad inhibidora contra las enzimas relacionadas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor Xlla. Se puede determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) con estas enzimas usando los siguientes ensayos biológicos: Determinación de la selectividad de la enzima Las enzimas serina proteasa humanas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor Xlla fueron evaluadas por su actividad enzimática usando un sustrato fluorogénico apropiado. La actividad proteasa se midió monitoreando la acumulación de fluorescencia liberada del sustrato sobre un período de 5 minutos . El aumento del índice de fluorescencia lineal por minuto se expresó como el porcentaje (%) de actividad. Se determinó el valor de Km para el clivaje de cada sustrato por transformación estándar de la ecuación de Michaelis-Menten. Los ensayos inhibidores del compuesto se efectuaron como concentración de Km del sustrato y las actividades se calcularon como la concentración de inhibidor que permite un 50% de inhibición (IC50) de la actividad enzimática no inhibida (100%) .
Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 1 : Tabla 14. (datos de selectividad) Tabla 15. (datos de selectividad: Factor Xlla) Modelo de permeabilidad vascular retiniana inducida por anhidrasa carbónica I La actividad del Ejemplo 3 se había establecido usando este modelo in vivo en la rata. Las ratas recibieron una inyección intravítrea (5 µ?) de solución amortiguadora salina de fosfato (PBS) , CH-3457 (un inhibidor de la calicreína plasmática, control positivo) (10 µ?) o del Ejemplo 3 (1 µ?) en el tiempo 0. Después de 30 min, se administró una segunda inyección intravítrea (5 µ?) de PBS o CA-I (200 ng/ojo) . Después de 15 minutos, se infundió fluoresceína de sodio 10% y se midió la permeabilidad vascular retiniana (RVP) por fluorofotometría vitrea 75 minutos después de las inyecciones iniciales IVT. Los datos para el ejemplo 3 se muestran en la Figura 1, en donde la línea de guiones inferior indica el valor basal de RVP después de PBS/PBS y la línea de guiones superior indica la estimulación máxima. La inyección intravítrea del Ejemplo 3 1 µ? solo no tuvo efecto sobre la RVP basal en comparación con PBS solamente (3.29 + 0.21 versus 3.64 + 0.48). La inyección intravítrea del Ejemplo 3 redujo la RVP (estimulada por la inyección de CA-I) en un 53 ± 21%.
Farmacocinética Se condujo un estudio farmacocinético del Ejemplo 3 para evaluar la farmacocinética ocular y sistémica después de una sola dosis IVT en conejos pigmentados (Dutch-belted) . A seis conejos por nivel de dosis se les administró una sola inyección IVT bilateral, de 50 µ? del Ejemplo 3 a 4.2 µg/ml (210 ng por ojo) formulado en solución amortiguadora salina fosfato. Se sacrificó un conejo en cada punto de tiempo (4, 8, 24, 48, 96 y 168 horas después de la administración IVT) y se midieron las concentraciones en tejido ocular del Ejemplo 3 en la vitrea, retina/corroída y humor acuoso. Se recolectaron muestras de sangre en serie en los conejos sobrevivientes.
Los datos de la concentración en tejido ocular se muestran en la Figura 2, en donde la línea sólida para cada concentración en tejido ocular es el promedio del ojo izquierdo y derecho de cada conejo. La disminución de las concentraciones del Ejemplo 3 en tejido ocular era mínima durante 7 días. Las concentraciones plasmáticas del Ejemplo 3 después de la administración IVT se encontraban por debajo de 1 ng/ml en todos los puntos de tiempo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque es de fórmula I (I) donde : R1 se selecciona entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -C02alquilo, -(CH2)a0H, - (CH2) bCOOR10 , - (CH2)cC0NH2, -S02alquilo, -S02arilo, -S02 (CH2)hR13, -CO (CH2) iR14 , -COcicloalquilo, -COCH=CHR15, -CO(CH2) jNHCO(CH2)kR16 y -CONR17R18; R2 se selecciona entre H y alquilo; R3 se selecciona entre H, alquilo, - (CH2) darilo, - (CH2) eheteroarilo, - (CH2) fcicloalquilo, - (CH2) gheterocicloalquilo, -CH (cicloalquil) 2, -CH (heterocicloalquil) 2 y - (CH2) iaril-0- (CH2) m-arilo; R4 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R5 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi y OH; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden unirse para formar una estructura azacicloalquilo de 5 o 6 miembros; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3; R9 es arilo o heteroarilo; R10 es H o alquilo; a, b, c, d, e, f , g, h, i, j, l y m son en forma independiente 1 , 2 o 3 ; k es 0, 1, 2 O 3; *1 y *2 denotan centros quirales; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal con hasta 10 átomos de carbono (Ci-Ci0) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10) ; alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-C10) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxi, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NR11R12 ; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo puede estar opcionalmente fusionado a un grupo arilo; o cicloalquilo es adamantilo; heterocicloalquilo es un anillo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 miembros unido por C o unido por N, donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, NR11 y 0; alcoxi es un hidrocarburo lineal unido por O de entre 1 y 6 átomos de carbono (Ci-C3) o un hidrocarburo ramificado unido por O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) ; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre (C3-Cío) Cicloalquilo, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro y NRX1R12 ; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12 ; heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, donde sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR11, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3, NR1:LR12 y NHR19; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R13 es arilo o heteroarilo; R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R16 es H, arilo o heteroarilo; R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R18 es -(CH2)mR21, donde m es 0, 1, 2 o 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo; R19 -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros , diasteroisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) , sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos .
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se selecciona entre fenilo y naftilo, donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y R11R12.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R9 se selecciona entre fenilo, 1-naftaleno, 2,4-diclorofenilo, 3 , 4 -diclorofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4 -trifluorometilfenilo y 4 -etoxifenilo .
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 se selecciona entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2C00H, -S02Ph y -S02CH3.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 se selecciona entre -COalquilo y -COarilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 se selecciona entre:
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 y R6 se seleccionan entre H y CH3.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *2 es S.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque a es 2 y b, c, d, e, f, g, h, j, l y m son 1.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3 -fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] - enzamida; ácido { (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etilamino} -acético; (S) -N- (4-aminometil-3-fluoro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-2-cloro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- [ (R) -3-(4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -propionamida; (S) -N- (4-aminometil-3-cloro-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-fenil-propionamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionil] -metil-amino} -3-fenil-propionamida; ácido ({(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2-ciclohexil-etil} -metil-amino) -acético; (S) -N- (4-aminometil-3-fluoro-bencil) -2- { [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionil] -metil-amino} -3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- { [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etil] -metil-carbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- { [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -metil-carbamoil} -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -isobutiramida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido naftalen-1-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 ,4-difluoro-benzamida; (R) -2-amino-N- [ (1S, 2S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2-fenil-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -nicotinamida; (2S, 3S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionilamino] -3-hidroxi-3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) - 2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-3-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido ciclohexancarboxilico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; [ (R) -l- [ (S) -l- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -2- (4-cloro-bencenosulfonilamino) -3- (4-etoxi-fenil) -pro ionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-cloro-benzamida N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3-trifluorometil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4 -metoxi-benzamida; (S) -N- (4-aminometil-bencil) -2- [ (R) -3- (4-etoxi-fenil) -2- (2-fenilacetilamino-acetilamino) -propionilamino] -3-fenil-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-fluoro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -6-metil-nicotinamida; N- [ (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metil-nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2 , 6-dicloro-nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -5 , 6-dicloro- nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2,3, 6-trifluoro-isonicotinamida N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3,3, 3-trifluoro-propionamida [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 2-metil-tiazol-5 -carboxilico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido furan-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-feriil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metoxi-isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-propoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-cloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-metoxi-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-4- il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2 -tiofen-2 -il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- t (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2 -carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etil]-3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etil] -3- (4-etoxi-fenil) -2-propionilamino-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3,3, 3-trifluoro-propionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3- il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2 -carboxílico; N-[(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- t (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2 -carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (2-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; N-[(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2 -tiazol-4 -il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; N-[(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4 -il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil- benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiazol-4-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -l- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -3-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2-metil-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3,5-Dimetil- lH-pirrol-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxilico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3 -amino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- { [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -metil-carbamoil} -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3 -cloro-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (1S, 2R) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; t (R) -1- [ (1S, 2R) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-hidroxi-2 -fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico; N- { (R, S) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etil} -benzamid ; y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido naftalen-1-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -2 ,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -nicotinamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -3 , 4 -difluoro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isónicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) - 2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi- fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-3-carboxílico; [(R)-1-[(S)-1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido ciclohexancarboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido isoxazol-5-carboxilico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etil] -2- (4 -cloro-bencenosulfonilamino) -3- (4-etoxi-fenil) -pro ionamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- t (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi- fenil) -etil] -3 ,4-dicloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -3-cloro-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4 -metoxi-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-fluoro-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4 -aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-propoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (4-fluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3 -il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2- (4 -etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo [b] tiofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-tiofen-2-il- etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-2-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido piridin-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metoxi-benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -4-metil-benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (3,4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-cloro-tiofen-2 -carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3- cloro-tiofen-2-carboxílico; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -benzamida; N- [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-benzo tb] iofen-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -isonicotinamida; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-acetilamino-tiofen-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (S) -1- (4-aminometil-bencilcarbamoil) -2-piridin-3-il-etilcarbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de los mismos .
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es para usarse en medicina.
15. El uso de un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
16. Un método de tratamiento de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
17. Un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
18. El uso de la reivindicación 15, el método de la reivindicación 16 o un compuesto reivindicado en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona entre agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass [derivación] cardiopulmonar y sangrado post-operatorio después de una cirugía.
19. El uso de la reivindicación 15, el método de la reivindicación 16 o un compuesto reivindicado en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o condición en la cual está implicada la actividad de la calicreína plasmática es permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética y edema macular diabético.
MX2014000073A 2011-07-07 2012-07-06 Derivados de bencilamina como inhibidores de calicreina plasmatica. MX343740B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505305P 2011-07-07 2011-07-07
GB1111682.9A GB2494851A (en) 2011-07-07 2011-07-07 Plasma kallikrein inhibitors
PCT/GB2012/051588 WO2013005045A1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014000073A true MX2014000073A (es) 2014-10-24
MX343740B MX343740B (es) 2016-11-22

Family

ID=44544412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014000073A MX343740B (es) 2011-07-07 2012-07-06 Derivados de bencilamina como inhibidores de calicreina plasmatica.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9051249B2 (es)
EP (1) EP2729443B3 (es)
JP (1) JP5921679B2 (es)
KR (1) KR101999195B1 (es)
CN (1) CN103687846B (es)
AR (1) AR087102A1 (es)
AU (1) AU2012280064B2 (es)
BR (1) BR112014000240B1 (es)
CA (1) CA2841042C (es)
CL (1) CL2014000032A1 (es)
CO (1) CO6940413A2 (es)
CY (1) CY1117200T1 (es)
DK (1) DK2729443T6 (es)
ES (1) ES2560612T7 (es)
GB (1) GB2494851A (es)
HR (1) HRP20160101T4 (es)
HU (1) HUE027482T2 (es)
IL (1) IL230332A (es)
ME (1) ME02308B (es)
MX (1) MX343740B (es)
MY (1) MY185103A (es)
PH (1) PH12013502677A1 (es)
PL (1) PL2729443T5 (es)
PT (1) PT2729443E (es)
RS (1) RS54509B2 (es)
RU (1) RU2607045C2 (es)
SI (1) SI2729443T1 (es)
SM (1) SMT201600020B (es)
TW (1) TWI537238B (es)
UA (1) UA115427C2 (es)
WO (1) WO2013005045A1 (es)
ZA (1) ZA201400682B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5982001B2 (ja) 2011-10-26 2016-08-31 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸のアミド誘導体
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
US9988421B2 (en) 2014-01-10 2018-06-05 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
EP3193904B1 (en) 2014-08-18 2025-10-01 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
JP6970085B2 (ja) 2015-10-15 2021-11-24 コーネル・ユニバーシティーCornell University プロテアソーム阻害剤およびその用途
HRP20201131T1 (hr) 2016-05-31 2020-10-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201713660D0 (en) * 2017-08-25 2017-10-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
EP3694605A4 (en) 2017-10-11 2021-10-27 Cornell University PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF PROTEASOME
SMT202200112T1 (it) 2017-11-29 2022-05-12 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Forme di dosaggio comprendenti un inibitore della callicreina plasmatica
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
CN111217670B (zh) * 2018-11-25 2021-04-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种催化还原化合物中羰基为亚甲基的方法
WO2020216240A1 (zh) * 2019-04-22 2020-10-29 南京明德新药研发有限公司 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021032933A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
US11787796B2 (en) 2019-09-18 2023-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof
JP7695232B2 (ja) 2019-09-18 2025-06-18 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
GB201918994D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity
GB2591730A (en) 2019-12-09 2021-08-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorphs
US11814371B2 (en) 2020-03-04 2023-11-14 Medshine Discovery Inc. Heterocyclic compound
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023144030A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response
US20250281397A1 (en) 2022-04-27 2025-09-11 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
EP4673437A1 (en) 2023-02-27 2026-01-07 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity
WO2025172692A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema
WO2025172693A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU698911B2 (en) * 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1364960A4 (en) * 2001-02-02 2005-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEPTIDE DERIVATIVES
GB0205527D0 (en) * 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
PL1660057T3 (pl) 2003-08-27 2012-10-31 Ophthotech Corp Terapia łączona do leczenia zaburzeń związanych z neowaskularyzacją gałki ocznej
CN101341129B (zh) * 2005-12-14 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物
WO2008016883A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) * 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
PE20091002A1 (es) * 2007-06-13 2009-07-15 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
MX2012006913A (es) 2009-12-18 2012-08-23 Activesite Pharmaceuticals Inc Profarmacos de inhibidores de calicreina plasmatica.
US8598206B2 (en) * 2010-01-28 2013-12-03 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
US8921319B2 (en) 2010-07-07 2014-12-30 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein

Also Published As

Publication number Publication date
US20150225450A1 (en) 2015-08-13
PH12013502677A1 (en) 2015-08-26
IL230332A (en) 2017-02-28
RS54509B1 (sr) 2016-06-30
US9051249B2 (en) 2015-06-09
SMT201600020B (it) 2016-02-25
TWI537238B (zh) 2016-06-11
WO2013005045A1 (en) 2013-01-10
ME02308B (me) 2016-06-20
TW201307259A (zh) 2013-02-16
CA2841042A1 (en) 2013-01-10
ZA201400682B (en) 2014-11-26
CA2841042C (en) 2019-03-19
BR112014000240A2 (pt) 2017-06-13
AU2012280064A1 (en) 2014-02-27
JP2014523897A (ja) 2014-09-18
RU2014104226A (ru) 2015-08-20
BR112014000240B1 (pt) 2022-02-01
ES2560612T3 (es) 2016-02-22
US20140213611A1 (en) 2014-07-31
JP5921679B2 (ja) 2016-05-24
AR087102A1 (es) 2014-02-12
KR20140074275A (ko) 2014-06-17
HUE027482T2 (en) 2016-11-28
DK2729443T3 (en) 2016-01-04
PL2729443T6 (pl) 2020-07-13
HRP20160101T4 (hr) 2020-03-20
PT2729443E (pt) 2016-03-31
RU2607045C2 (ru) 2017-01-10
GB2494851A (en) 2013-03-27
MY185103A (en) 2021-04-30
HRP20160101T1 (xx) 2016-02-26
EP2729443B1 (en) 2015-11-25
CY1117200T1 (el) 2017-04-05
GB201111682D0 (en) 2011-08-24
UA115427C2 (uk) 2017-11-10
US9234000B2 (en) 2016-01-12
MX343740B (es) 2016-11-22
NZ620271A (en) 2015-05-29
DK2729443T6 (da) 2020-04-20
ES2560612T7 (es) 2020-10-08
CN103687846B (zh) 2016-06-22
PL2729443T3 (pl) 2016-05-31
RS54509B2 (sr) 2020-09-30
SI2729443T1 (sl) 2016-02-29
EP2729443B3 (en) 2020-02-12
IL230332A0 (en) 2014-03-06
CL2014000032A1 (es) 2014-08-01
AU2012280064B2 (en) 2016-09-08
HK1197055A1 (zh) 2015-01-02
CN103687846A (zh) 2014-03-26
PL2729443T5 (pl) 2020-07-13
KR101999195B1 (ko) 2019-07-11
CO6940413A2 (es) 2014-05-09
EP2729443A1 (en) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012280064B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
EP3224256B1 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,
JP6430398B2 (ja) ベンジルアミン誘導体
PH12015501492B1 (en) Benzylamine derivatives
HK1197055B (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
HK40077719A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK1244268B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration