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MX2013014900A - Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2. - Google Patents

Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.

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Publication number
MX2013014900A
MX2013014900A MX2013014900A MX2013014900A MX2013014900A MX 2013014900 A MX2013014900 A MX 2013014900A MX 2013014900 A MX2013014900 A MX 2013014900A MX 2013014900 A MX2013014900 A MX 2013014900A MX 2013014900 A MX2013014900 A MX 2013014900A
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MX
Mexico
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cis
hexahydro
cyclopenta
amino
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MX2013014900A
Other languages
English (en)
Inventor
Ying Huang
Xianhai Huang
Li Dong
Robert G Aslanian
Kevin D Mccormick
Wei Zhou
Purakkattle Johny Biju
Phieng Siliphaivanh
Hongjun Zhang
Ning Shao
Jason Brubaker
Scott L Peterson
John W Butcher
Joshua T Close
Michelle Martinez
Rachel Nicola Maccoss
Joon O Jung
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47357455&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013014900(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
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Abstract

La invención proporciona determinadas tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo de la Fórmula (I), (Ver Formula) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, R7, R8, R8, E, Y, Z, n, u, y t son como se define en el presente documento. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2.

Description

TETRAHIDROQUINOLINAS CONDENSADAS CON CICLOALQUILO COMO MODULADORES DE LA MOLÉCULA RECEPTORA HOMOLOGA QUIMIOATRAYENTE EXPRESADA EN CÉLULAS T AUXILIARES DE TIPO 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a determinadas tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo de Fórmula (I) (denominadas también en el presente documento "compuestos de Fórmula (I)"), a composiciones que comprenden tales compuestos y a métodos de uso de tales compuestos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u otro trastorno mediado por la molécula receptora homologa quimioatrayente expresada en células T auxiliares de tipo 2 (CRTH2).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) pertenece a una clase de mediadores químicos que las células se sintetizan en respuesta a estímulos, tales como lesión tisular local o estímulos hormonales o por rutas de activación celular. Las células sintetizan PGD2 a partir del ácido araquidónico mediante ciclooxigenasa y otras sintasas específicas en la ruta.
Después de la estimulación, los mastocitos liberan PGD2 en grandes cantidades y esta liberación desempeña una función importante en la etiología de enfermedades respiratorias, tales como asma y congestión. La PGD2 consigue este efecto uniéndose con cualquiera de los dos receptores acoplados a la proteína G, que son el receptor D-prostanoide (DP) y el receptor de CRTH2. Las células TH-2, eosinófilos, y basófilos expresan el receptor de CRTH2, que media el efecto quimioatrayente de la PGD2.
Estudios científicos respaldan una clara función para la PGD2 en una respuesta inflamatoria alérgica. La PGD2 se encuentra a altos niveles en lavados broncoalveolares de personas asmáticas. La inhalación de PGD2 intensifica la inflamación eosinofílica y linfocitica de las vías respiratorias en modelos animales alérgicos. Pruebas obtenidas estudiando ratones carentes de CRTH2 demuestran que la PGD2 consigue esta intensificación uniéndose al receptor de CRTH2. Por tanto, cabría esperar que antagonistas del receptor de CRTH2 redujesen la respuesta inflamatoria alérgica producida por la PGD2 y estos compuestos serían útiles en el tratamiento o prevención de trastornos a lé rg icos/i nm u n ita ríos .
Fármacos actuales de elección para el tratamiento de enfermedades crónicas de las vías respiratorias inflamatorias, tales como asma o EPOC, son los glucocorticoides sintéticos; ejemplos de estos compuestos actualmente prescritos para el tratamiento de estos trastornos incluyen fluticasona y mometasona. La dificultad con el tratamiento de pacientes con esta clase de compuestos es que los compuestos poseen diversos efectos secundarios sistémicos; estos incluyen supresión adrenal, metabolismo óseo alterado y supresión del crecimiento en niños. Estos efectos secundarios limitan la dosis que puede administrarse diariamente al paciente. Aunque existe una clase de compuestos terapéuticos no esteroideos que inhiben la broncoconstricción (antagonistas de CysLT^), esta clase de compuestos tiene eficacia limitada para conseguir los criterios de valoración reduciendo la función inflamatoria y mejorando en la función pulmonar cuando se comparan con los glucocorticoides. Por lo tanto, sería ventajosa una terapia que combinase la eficacia de los glucocorticoides inhalados sin los efectos secundarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula (I), como se describe a continuación, y sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, así como composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos asociados con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 tales como asma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una vista en perspectiva calculada a partir de las coordinadas cristalográficas de un rayo X monocristalino de un solvato de monotolueno de ácido 4-(ciclopropil((3aS,9 :?,9af?)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico, el compuesto 17.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Los términos usados en el presente documento poseen su significado habitual y el significado de tales términos es independiente en cada una de sus apariciones. No obstante y excepto donde se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones. Para describir la misma estructura pueden usarse indistintamente nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, la estructura predomina. A menos que se indique de otra manera, estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a partes "alquilo" de "fluoroalquilo" "-O-alquilo", etc.
Como se usa en el presente documento y a lo largo de la divulgación, deberá entenderse que, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, poseen los siguientes significados: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un paciente es un ser humano. En otra modalidad un paciente es un chimpancé.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del compuesto de Fórmula (I) y/o un agente terapéutico adicional, o una composición de los mismos que es eficaz produciendo el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad o trastorno asociado con una estimulación no controlada o inapropiada de la función de CRTH2. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a cada agente individual o a la combinación como un todo, en el que las cantidades de todos los agentes administrados son en conjunto eficaces, pero en el que el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
El término "prevención", como se usa en el presente documento, con respecto a una enfermedad o trastorno asociado con una estimulación no controlada o inapropiada de la función de CRTH2, se refiere a la reducción de la probabilidad de una enfermedad o trastorno asociado con una estimulación no controlada o inapropiada de la función de CRTH2.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquilo pude ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes modalidades, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo CrC6), de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4), o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo d-C3). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una modalidad, un grupo alquilo es lineal. En otra modalidad, un grupo alquilo está ramificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo está sin sustituir.
El término "alquileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)CH2-. En una modalidad, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alquileno CrC6). En otra modalidad, un grupo alquileno tiene de 1 a 3 átomos de carbono alquileno C1-C3). En otra modalidad, un grupo alquileno es ramificado. En otra modalidad, un grupo alquileno es lineal. En una modalidad, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno C1-C3" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquileno está sin sustituir.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. El término "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo C2-C4" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquenilo está sin sustituir.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que un grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi está unido a través de su átomo de oxígeno.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos monociclicos o multicíclicos aromáticos que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-C10). En otra modalidad un grupo arilo es fenilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo está sin sustituir.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a 10 átomos de carbono en el anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de 3 a 7 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C ) . En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C7). En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo y adamantilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo está sin sustituir.
El término "halo", como se usa en este documento, significa -F, -Cl, -Br o -I. En una modalidad, un grupo halo es -F o -Cl. En otra modalidad, un grupo halo es -F.
El término "fluoroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un flúor. En una modalidad, un grupo fluoroalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo fluoroalquilo está sustituido con 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3. El término "fluoroalquilo C1-C3" se refiere a un grupo fluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo es independientemente O, N o S y los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono. En una modalidad, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es bicíclico. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono en el anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado, dando el N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado a un anillo benceno. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxíndolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. En una modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado a un anillo benceno. A menos que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo está sin sustituir.
El término "heterociclilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos monociclico o multiciclico saturado no aromático que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Un grupo heterociclilo puede estar unido a través de un átomo de carbono en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo. En una modalidad, un grupo heterociclilo es monociclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterociclilo es monociclico y tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterociclilo es biciclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos en el anillo. En otra modalidad más, un grupo heterociclilo es monociclico y tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. En una modalidad, un grupo heterociclilo es monociclico. En otra modalidad, un grupo heterociclilo es biciclico. El término "heterociclilo" también incluye un grupo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado a un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado, dando el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona y similares.
En una modalidad, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 6 miembros. El término "heterociclilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterociclilo está sin sustituir.
"Heterociclenilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, sólo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. En modalidades específicas del sistema de anillos, de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente en un átomo del anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterociclenilo está sin sustituir. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse opcionalmente, dando el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en los átomos del designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que las valencias normales de los átomos en las circunstancias existentes no se excedan, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente fuerte para superar el aislamiento a un grupo útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz Los ésteres de los compuestos de la invención también se contemplan en este documento. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo, tal como, por ejemplo, alquilo (C-i-Ca), alcoximetilo (C1-C6), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-met¡l-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-dialquil (Ci-C2)carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3), y similares. Dichos ésteres pueden antagonizar CRTH2 y/o pueden funcionar como profármacos de los ácidos carboxílicos correspondientes. En una modalidad, los ésteres son ésteres de alquilo C C6 (por ejemplo, ésteres de alquilo C1-C3). En otra modalidad, los ésteres son ésteres de alcoximetil C1-C3 (por ejemplo, metoximetil ésteres).
Cuando cualquier sustituyente o variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o el compuesto de Fórmula (I), su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente, a menos que se indique otra cosa.
La expresión "de forma purificada", como se usa en este documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se aisle a partir de un proceso sintético (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción), una fuente natural, o una combinación de los mismos. La expresión "de forma purificada", también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se obtenga a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en este documento o bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en la pureza suficiente para poder caracterizarse por técnicas analíticas convencionales descritas en este documento o bien conocidas por el experto en la técnica.
También ha de apreciarse que se asume que cualquier carbono, asi como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en este documento tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir de forma no solvatada, asi como de forma solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención incluya tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física incluye grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas disolventes en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase en solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H2O.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos y pueden aparecer de esta manera como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico de este tipo producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros y diastereómeros ópticos posibles en las mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan en el ámbito de esta invención. Cualquier fórmula, estructura o nombre de compuesto descrito en esta memoria descriptiva que no especifique una estereoquímica particular pretende incluir cualquiera y todos los isómeros existentes como se ha descrito anteriormente y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Cuando se especifica estereoquímica, la invención pretende incluir ese isómero particular en forma pura o como parte de una mezcla con otros isómeros en cualquier proporción.
Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología desvelada en este documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de forma que los enantiómeros individuales se aislen. La separación puede realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica seguido de separación de los diastereómeros individuales mediante procedimientos convencionales, tales como cristalización fraccional o cromatografía. La reacción de acoplamiento a menudo es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Después, los derivados diasteroméricos pueden convertirse en los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, por ejemplo, tales como la cromatografía de fluidos supercríticos, cuyos procedimientos se conocen bien en la técnica. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula (I) en este documento se entenderá que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal o sales", como se emplea en este documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal o sales", como se usa en este documento. Dichas sales ácidas y básicas usadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptable). Pueden formarse sales de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartarates, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, se analizan ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, en P. Stahl y col., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administraron, Washington, D.C. en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan en este documento por referencia.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales sódicas, de litio y potásicas, sales de metales alcalinos, tales como sales cálcicas y magnésicas, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
La presente invención incluye adicionalmente los compuestos de Fórmula (I) en todas sus formas aisladas. Por ejemplo, los compuestos que se han identificado anteriormente pretenden incluir todas las formas de los compuestos, tales como, cualquier solvato, hidrato, estereoisómero y tautómero de los mismos.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En los compuestos de Fórmula genérica (I), los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra de manera predominante en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula genérica (I). Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1 H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento del deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos con isótopos de la Fórmula genérica (I) pueden prepararse sin demasiada experimentación mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en los Esquemas y Ejemplos en este documento usando los reactivos y/o intermedios enriquecidos con isótopos apropiados.
Compuestos de la invención En la modalidad N° 1 , la presente invención proporciona un o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es (i) H. (ii) alquilo C1-C4, (iii) alquenilo C2-C4, (iv) cicloalquilo C3-C7, (v) -(alquileno Ci-C3)-R9 en la que R9 es cicloalquilo C3-C7, fenilo jrilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroatomos s entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) fenilo, (vii) -C(0)-R5, en la que R5 es alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, (viii)o un grupo de la fórmula R2 es (i) -Q-W-V, en la que Q es -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(H)-, -C(0)N(alquil C C6)-, -S(0)2-; W es (a) alquileno Ci-Ce, en la que dicho alquileno de W está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor; (b) -CH=CH-, o (c) un fenileno de la fórmula la que dicho fenileno está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 hal V es (a) -C02H, o (b) tetrazolilo, o (c) un grupo de la fórmula , en la que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y fenilo; (ii) -M-CO2H , en la que Xa es S u O; XB es N o C(H); con la condición de que cuando R1 sea -C(0)-R5, entonces R2 sea -CH2-W-V; Y es -C(0)-, -S(0)2-, o un grupo de la fórmula , en la que XA1 es S u O; y XB1 es N o C(H); Z es (i) ausente, (¡i) -alquileno (d-Ce)-, (¡ü) -O-, (iv) -0-(alqu¡leno Ci-Ce)-, en la que dicho -O-(alquileno C Ce)-de Z está sustituido o sin sustituir con 1 a 3 flúor, (v) -N(H)-, o (vi) un grupo de la fórmula , en la que r es 1 , 2, 3 ó 4; E es (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) tetrahidronaftilo, (iv) indanilo, (v) heteroarilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) heterociclenilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en la que dicho fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E está sin sustituir o sustituido con uno a tres restos R4, en los que cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo d- C6, alcoxi C-1-C3, -CN, halo, hidroxilo, fluoroalquilo C-1-C3, -0-(fluoroalquilo Cr C3), -S-(alquilo C C3), -S-(fluoroalquilo CrC3), cicloalquilo C3-C7, R4, -0-R a, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S; R4a es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; en la que R a está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo d-C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -0-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo CrC3) y -S02-(alquilo C C3), o, en la que dos restos R4 están sustituidos en los átomos de carbono cercanos de E, los dos restos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo dioxolano; (vii) cicloalquilo C3-C7, o (viii) alquilo C-|-C6; n es 0, 1 ó 2; cada caso de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo d- C3, hidroxi(alquilo C1-C3), -CN, fenilo, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en la que dicho fenilo o heteroarilo de R7 está sin sustituir o sustituido independientemente con 1 a 2 halo; t es 0, 1 , 2 0 3; cada caso de R8 es independientemente alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3 o flúor; u es 0, 1 ó 2; y R8a es H o alquilo C C5.
Los compuestos de las Fórmulas (??'), (IA"), (IB), (??'), (IB"), (IC), (IC) y (IC") como se describen en detalle a continuación, son modalidades del compuesto de Fórmula (I).
A continuación, se describen modalidades adicionales del compuesto de Fórmula (I).
En la modalidad N° 2, R1 es alquilo Ci-C , cicloalquilo C3-C7, o - (alquileno C C3)-R9, en la que R9 es cicloalquilo C3-C7, y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 1.
En la modalidad N° 3, R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo o fenilo y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 1.
En la modalidad N° 4, R2 es -Q-W-V; Q es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(CH3)- o -CH2-, W es alquileno CrC4; y V es -C02H; y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-3.
En la modalidad N° 5, el grupo -Q-W-V se selecciona entre el grupo que consiste en: y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-3.
En la modalidad N° 6, R2 es -Q-W-V; Q es -C(0)-; W es alquileno C1-C4; y V es un grupo de la fórmula , en la que RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-I-C6 y cicloalquilo C3-C6; y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1 -3.
En la modalidad N° 7, W es -CH2CH2-; y RV1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y ciclopropilo; y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 6.
En la modalidad N° 8, Y es -C(O)- o ¦ V las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-7.
En la modalidad N° 9, Y es -C(O)-, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-7.
En la modalidad N° 10, Y es -Y-Z se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)0-CH2-, -C(O)0-C(H)(CH3)- y , y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las ° - o os restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, trifluorometoxi, -O-fenilo y tiazolilo, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-10.
En la modalidad N° 12, dicho éster es un éster alquilo C C6 del ácido carboxilico, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-11. Por ejemplo, cuando V es -CO2H, dicho éster puede ser un éster metílico del ácido carboxilico, es decir, -CO2CH3, o éster etílico del ácido carboxilico, es decir, -CO2CH2CH3.
En la modalidad N° 13, cada caso de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 ó 2, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-12.
En la modalidad N° 14, n es 0 (de tal forma que se forme un anillo cicle-butilo) o 1 , y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-11.
En la modalidad N° 15, n es 0 ó 1 , R8 es metilo, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-14.
En la modalidad N° 16, R8a es H o metilo, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-15.
En la modalidad N° 17, R8a es H, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-15.
En la modalidad N° 18, el enlace que une el sustituyente N(R )(R2) a la tetrahidroquinolina en el núcleo tricíclico de Fórmula (I) y el enlace en el átomo de carbono cercano que une el anillo cicloalquilo a la tetrahidroquinolina están en el mismo lado del plano de la tetrahidroquinolina, o son cis entre sí. Además, los enlaces que unen el anillo cicloalquilo a la tetrahidroquinolina están en el mismo lado del plano de la tetrahidroquinolina, o son cis entre sí. Una configuración de este tipo en el núcleo tricíclico central del compuesto de la Fórmula (I) se denomina en lo sucesivo en este documento como una configuración "cis, cis". Las variables son como se han descrito en las modalidades N° 1-17.
En una modalidad de un compuesto que tiene una configuración cis.cis, es decir, la modalidad N° 19, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (??') (??'), y las variables R1, R2, R7, RB, Rea, Y, Z, E, n, u y t son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-17.
En la modalidad N° 20, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IA") (IA"), y las variables R1, R2, R7, R , R , Y, Z, E, n, u y t son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-17.
En la modalidad N° 21 , la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se ha descrito en una cualquiera de las modalidades N° 1-11 y 13-20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la modalidad N° 22, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB) en la que R1 es H, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, >-ciclobutilo o fenilo; Q es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CH3)-, o -CH2-; m es 1 ó 2; Z está ausente, -(C -C3) alquileno-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, o un grupo de la fórmula E es fen ' T? ?' qüe E 6Stá sin sustituir o sustituido con uno a dos restos R4 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi, -S-CF3, -O-fenilo y tiazolilo; n es 0 ó 1 ; cada caso de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 ó 2.
En la modalidad N° 23, R1 es H, alquilo C C2, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-c¡clopropilo, o -CH2-ciclobut¡lo, y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 22.
En la modalidad N° 24, R1 es ciclopropilo y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 22.
En la modalidad N° 25, el grupo (en el que el enlace se une con el átomo de nitrógeno que tiene R1) se selecciona entre el grupo que consiste en y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-24.
En la modalidad N° 26, n es 1 , y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-25.
En la modalidad N° 27, n es 0, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-25.
En la modalidad N° 28, Y es -C(O)-, Z está ausente, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-27.
En la modalidad N° 29, Y es -C(O)-, Z es -(C1-C3) alquileno-, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-27.
En la modalidad N° 30, Y es Z está ausente, y las variables restantes son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-27.
En la modalidad N° 31 , el enlace que une el grupo O R1 Q "N" ~V] OH al anillo de piperidina central y los enlaces que unen el I m anillo cicloalcano al anillo de piperidina en el compuesto de Fórmula (IB) se disponen en una configuración cis, cis, y las variables R1, R7, Q, Y, Z, E, m, n y t son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 22-30. Por ejemplo, en una alternativa, el compuesto de la Fórmula (IB) tiene la En otra alternativa, el compuesto de la Fórmula (IB) tiene la Fórmula (IB") la modalidad N° 32, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC) en la que Q es -C(O)-, -C(0)O-, o -CH2-; m es 1 ó 2; Z está ausente o es -OCH2-; cada caso de R4 es independientemente alquilo C1-C3, flúor, trifluorometoxi o -S-CF3; v es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; cada caso de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 ó 2.
En la modalidad N° 33, el grupo se se'ecc¡ona entre el grupo que consiste en: , y las variables restantes son como se han descrito para la modalidad N° 32.
En la modalidad N° 34, Z está ausente y las variables restantes son como se han descrito para una cualquiera de las modalidades N° 32 y 33.
En la modalidad N° 35, Z es -OCH2- y las variables restantes son como se han descrito para una cualquiera de las modalidades N° 32 y 33.
En la modalidad N° 36, n es 1 y las variables restantes son como se han descrito para una cualquiera de las modalidades N° 32-35.
En la modalidad N° 37, el enlace que une el grupo al anillo de piperidina central y los enlaces que unen el anillo cicloalcano al anillo de piperidina en el compuesto de Fórmula (IC) se disponen en una configuración cis, cis, y las variables R4, R7, Q, m, n, t y v son como se han descrito en una cualquiera de las modalidades N° 32-36. Por ejemplo, en un alternativa, el compuesto de la Fórmula (IC) tiene la Fórmula En otra alternativa, el compuesto de la Fórmula (IC) tiene la Fórmula (ICM) En la modalidad N° 38, compuesto tiene la Fórmula (IC), en la que Q es -C(O)- o -CH2-, m es 2; R7 es F; t es 0 ó 1 R4 es -OCF3 o halo; v es 0 ó 1 ; y Z está ausente (de tal manera que el carbonilo de Y está unido al fenilo de E).
En la modalidad N° 39, el compuesto tiene la Fórmula (I), en la Z es (i) ausente, (¡i) -alquileno (C C6) -, (iü) -O-, (iv) -0-(alquileno Ci-C6)-, (v) -N(H)-, o (vi) un grupo de la fórmula , en la que r es 1 , 2, 3 ó 4; E es (i) fenilo, (ii ) naftilo, (iii) tetrahidronapthilo, (iv) indanilo, (v) heteroarilo mono- o biciclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) heterociclenilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en la que dicho fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E está sin sustituir o sustituido con uno a tres restos R4, en la que cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alcoxi C-I-C3, -CN, halo, fluoroalquilo C1-C3, -0-(fluoroalquilo C1-C3), -S-(fluoroalquilo CrC3), cicloalquilo C3-C7, R4a, -0-R4a, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R a es fenilo o un anillo heteroarilo 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; donde R4a está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C C6, alcoxi C1-C3, halo, -CN, fluoroalquilo C1-C3, -0-(fluoroalqu¡lo C1-C3), -S-(fluoroalquilo C C3), y -S02-(alquilo C1-C3), o, en la que dos restos R4 están sustituidos en átomos de carbono próximos de E, los dos restos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo dioxolano; (vii) cicloalquilo C3-C7, o (viii) alquilo C Ce; cada caso de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo C C3, -CN, fenilo, o un heteroarilo 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en la que dicho fenilo o heteroarilo de R7 está sin sustituir o sustituido independientemente con 1 a 2 halo; y las variables restantes son como se han descrito en la modalidad N° 1.
En la modalidad N° 40, la invención también proporciona uno cualquiera de los compuestos especificados en los Cuadros A y B en la sección de Ejemplos que se muestra a continuación, cuyos cuadros incluyen los compuestos 7, 9, 9A, 9B, 10, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 12B, 12C, 12D, 12E, 13, 13C, 13D, 13E, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 14i, 14K, 14L, 14N, 14o, 14P, 15, 16, 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 17, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17 , 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 17AA, 17AB, 17AC, 17AD, 17AE, 17AF, 17AG, 17AH, 17A¡, 17AJ, 17AK, 17AL, 17AM, 17AN, 17Ao, 17AP, 17AQ, 17AR, 17AS, 17AT, 17AU, 17AV, 17AW, 17AX, 17AY, 17AZ, 17BA, 17BB, 17BC, 17BD, 17BE, 17BF, 17BG, 17BH, 17Bi, 17BJ, 17BK, 17BL, 17BM, 17BN, 17Bo, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CB, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17CÍ, 17CJ, 17CK, 17CL, 17CM, 17CN, 17Co, 17CP, 17CQ, 17CR, 17CS, 17CT, 17CU, 17CV, 17CW, 17CX, 17CY, 17CZ, 17DA, 17DB, 17DC, 17DD, 17DE, 17DF, 17DG, 17DH, 17Di, 17DJ, 17DK, 17DL, 17DN, 17Do, 18, 18C, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 18i, 18J, 18K, 18L, 18M, 18N, 18?, 18P, 18Q, 18R, 18S, 18T, 19, 20, 21 , 21A, 21 B, 21C, 21D, 21 E, 21F, 21G, 21 H, 21¡, 21J, 21K, 21 I, 22, 22A, 22D, 22E, 22F, 22G, 22H, 22i, 22J, 22K, 22L, 22M, 22N, 22?, 22P, 22Q, 22R, 22S, 22T, 22U, 22V, 22W, 22X, 22Y, 23, 23B, 23C, 23D, 23E, 23F, 23G, 23H, 23i, 24, 24B, 24C, 24D, 25, 26, 27, 27A, 27B, 27C, 27D, 27E, 27F, 27G, 27H, 27¡, 27J, 27K, 27L, 27M, 27N, 27?, 27P, 27Q, 27R, 27S, 28, 29, 30, 31 , 32, 32C, 32D, 32E, 32F, 32G, 32H, 32¡, 32J, 32K, 32L, 32M, 32N, 32?, 32P, 32Q, 32R, 32S, 32T, 32U, 33, 34, 35, 35D, 35E, 35F, 35G, 35H, 35i, 35J, 35K, 36, 36A, 36B, 36C, 37, 38, 38D, 38E, 38F, 38G, 39, 40, 41 , 42, 43, 43B, 43C, 44, 44B, 44C, 44D, 44E, 44F, 45, 46, 47, 47D, 47E, 47F, 47G, 48, 48C, 49, 49B, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 , 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131 , 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 , 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 , 152, 153, 154, , 156, 157, 158, 159, 160, 161 , 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173 y 174, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las estructuras de estos compuestos son como se describen en la sección de Ejemplos que se indica a continuación.
En la modalidad N° 41 , la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 4-[{cis, cis-4-[(benc¡lox¡)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis, cis-4-[(benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(fenil)amino]-4-oxobutanoico¡ ácido 4-{etil [cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9l9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis, cis-4-[(benciloxi)carbonil]-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4-[(4-fenox¡fenil)carbonil]-2,3, 3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[£)]quinolin-9-il}amino)-4-oxobutanoico¡ ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido ({ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamoil}oxi)acético; cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- 2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); cis, cis-9-[(3-carboxi-1 -oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetilo); cis, cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]qu¡nol¡na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis, cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4- [4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis, cis-2, 3,3a, 4,9, 9a-hexahidro-4-(3-fenoxibenzoil)-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-4-(tiofeno-2-carbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido deuterado-4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il-(d)]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tr¡fluorometox¡)benzo¡l]-1 H-ciclopenta[b]qu¡nol¡n-9-¡l]c¡clobutilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(trans-2-fenilciclopropil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclobutil[(cis, cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilam 4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis, cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo]; (cis,ds)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[1-(4-fluorofenil)etilo]; (cis, cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis, cis)-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 (H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-7-fluoro- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido [[[c¡clopropil[(c¡s,c¡s)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(tr¡fluorometox¡)benzoil]c¡clobuta[b]quinolin-8-il]am¡no]carbon¡l]ox¡]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil)oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; (cis,cis)-9-[[(2(S)-carboxi-1-azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); N-[[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]-N-r etilglicina; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[5-[[4-(tr¡fluorometox¡)fenil]meti il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxazolecarboxilico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4- [(trifluorometil)tio]benzo¡l]-1H-ciclopenta[b]quinolín-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-(trifluorometiltio)benzoil)-1 ,2,2al3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5,6-difluoro-2,2a,8,8a-tetrahidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1 , 2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; y ácido (R)-1-(((cis,cis)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxilico, ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidroc¡clobuta[b]qu¡nol¡ri-8-il)am¡no)-4-oxobutano¡co; ácido 4-(etil(cis, c¡s-6-fluoro-3-(4-((tr¡fluoromet¡l)tio)benzoil)-l ^^a.S.e.ea-hexahidrociclobutalblquinolin-S-i amino^-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-^^ il)amino)-4-oxobutanoico¡ y ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3al4>9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]qu¡nolin-9-il)amino)butanoico¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la modalidad N° 42, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (tr¡fluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,c¡s)-8-[(3-carbox¡-1-oxopropil)c¡clopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrah¡drociclobuta[b]qu¡nol¡na-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carbox¡-1-oxopropil)cicloprop¡lamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1H)-carbox¡lato de 3-(fenilmetilo), ácido 4-[cicloprop¡l[c¡s,cis-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometox¡)benzoil]ciclobuta[b]qu¡nolin-8-il]amino]-4-oxobutano¡co¡ ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 , 2, 2a, 3, 8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexa idrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxilico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(c¡clopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-¡l)am¡no)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)butanoico¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la modalidad N° 43, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinol¡n-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4-(trifluorometox fenilJcarbonil^.S.Sa^.g^a-hexahidro-I H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[[(3aR,9aS)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico¡ ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4- [4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS, 9aR)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aR, 9aS)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifiuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS>8aR)-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1 >2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3- [4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahiclrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carbox¡lato de 3-(fenilmet¡lo); (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrah¡droc¡clobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo)¡ (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidroc¡clobuta[b]qu¡nolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fen¡lmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)cicloprop¡lam¡no]-2,2a,8,8a-tetrah¡drociclobuta[b]qu¡nol¡na-3(1 H)-carbox¡lato de 3-(fen¡lmetílo); (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxi-1-oxopropil)cicloprop¡lamino]-2,2a,8,8a-tetrah¡drociclobuta[b]qu¡nol¡na-3(1 H)-carbox¡lato de 3-(fenilmetilo); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carbox¡-1-oxoprop¡l)cicloprop¡lamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]qu¡nol¡na-3(1 H)-carbox¡lato de 3-(fenilmet¡lo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4- (tr¡fluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinol¡n-8-¡l]am¡no]-4-oxobutano¡co; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-¡l]amino]-4-oxobutanoico¡ ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS-1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]am¡no]-4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 , 2, 2a, 3, 8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[c¡clopropil[(2aS,8aR)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(2aR,8aS)-3-(3,4-difluorobenzoil)- 1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)c¡clopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmet¡lo); (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxipropil)cicloprop¡lamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]qu¡nol¡na-3(1H)-carboxilato de 3-(fen¡lmet¡lo); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]qu¡nolina-3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmet¡lo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino)butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]butanoico¡ ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8- il)(cicloprop¡l)carbamoil)azetid¡na-2-carboxílico; ácido (R)-1 -(((2aS,8aR)-3-(benciloxicarbon¡l)-5,6-difluoro- 1 ,2,2a,3,8,8a-hexa idrociclobuta[b]qu¡nolin-8(R)-¡l)(cicloprop¡l)carbamoil)azet¡dina-2-carboxílico¡ ácido (R)-1-(((2aR,8aS)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8(S)-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((2aS,8aR)-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((2aR,8aS)-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 , 2,28,3,8, 8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-6-fluoro-3-(4-((tr¡fluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((2aS,8aR)-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((2aR,8aS)-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico, ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aR,9aS)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]qu¡nolin-9-¡l)amino)-4-oxobutano¡co; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinol¡n-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((3aR,9aS)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3al4l9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin^ ¡l)amino)-4-oxobutanoico¡ y ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)butanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la modalidad N° 44, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4-(trifluorometoxiJfenilJcarbonilJ^.S.Sa^.g.ga-hexahidro-I H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS,9aR)-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinol¡n-9(R)-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-6-fluoro-1 , 2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4- [(trifluoromet¡l)tio]benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinoli il)amino)butanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma purificada.
Composiciones y administración La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una dosificación preferida es aproximadamente de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula (I). Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula (I), o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
La expresión "composición farmacéutica" también pretende incluir tanto la composición en bruto como unidades de dosificación individuales que comprenden más de un (por ejemplo, dos) agente farmacéuticamente activo tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional seleccionado de la lista de los agentes adicionales descritos más adelante en el presente documento junto con cualquiera de los excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición en bruto y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionado anteriormente. La composición en bruto es material que aun no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras y similares. De manera similar, el método de tratamiento de un paciente, descrito en el presente documento, administrando una composición farmacéutica de la presente invención también pretende incluir la administración de dicha composición en bruto anterior y unidades de dosificación individuales.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente el 95 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la materia, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y capsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación de diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Farmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los ejemplos de materiales útiles para formar tales preparaciones en forma líquida incluyen agua o soluciones de propilenglicol en agua para inyección parenteral o edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones o suspensiones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito, como son convencionales en la materia para este propósito.
Los compuestos de presente invención también pueden administrarse por vía subcutánea.
Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de un mamífero, preferentemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y de la gravedad de la afección que va a tratarse. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de especialidad de la materia. Por comodidad, la dosis diaria total puede dividirse y administrase en partes durante el día, según se necesite.
Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se indica con más detalle a continuación. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) una composición de Fórmula (I) o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable; (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales, que no son compuestos de Fórmula (I); y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que las cantidades en la composición son eficaces en conjunto para tratar una de las enfermedades o afecciones indicadas anteriormente.
Usos de los compuestos Los compuestos de Fórmula (I) se unen a CRTH2 y, por lo tanto, son útiles en la caracterización de tejidos que contienen CRTH2, y en la identificación de compuestos adicionales que se unen a CRTH2. El valor general de los compuestos de la presente invención uniéndose al receptor de CRTH2 puede determinarse, por ejemplo, usando el ensayo de unión a radioligando descrito más adelante en el apartado de Ejemplos.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles como moduladores de la función del receptor de C TH2. En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) son antagonistas del receptor de CRTH2. El valor general de los compuestos de la invención antagonizando la función del receptor de CRTH2 puede determinarse, por ejemplo, usando el ensayo de AMPc basado en quimioluminiscencia, el ensayo de ß-Arrestina o el ensayo de cambio de forma de eosinófilos descritos más adelante en el apartado de Ejemplos.
Aunque sin ligarse a ninguna teoría específica, los solicitantes creen que los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de los síntomas de enfermedades o afecciones asociados con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 debido a su capacidad para antagonizar al receptor de CRTH2. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o afecciones asociadas con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un paciente que necesita tal tratamiento.
Las enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 incluyen (pero sin limitación) asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC"), dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno mastocitico sistémico, choque anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como, el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis y enfermedades relacionadas con basófilos, tales como, leucemia basófila y leucocitosis basófila, en seres humanos y otros animales. Los ejemplos de trastornos cerebrovasculares incluyen ictus.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del asma, congestión, rinitis alérgica o EPOC, que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente que necesite tal tratamiento. En una modalidad especifica, la enfermedad o afección a tratar es asma. En otra modalidad, la enfermedad o afección a tratar es EPOC.
Además, los compuestos de Fórmula (I) que actúan como antagonistas de receptores de CRTH2 pueden inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides antagonizando prostanoides contráctiles o mimetizando prostanoides de relajación y por tanto pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro y trastornos relacionados con eosinófilos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, EPOC, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno mastocítico sistémico, choque anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como, el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis y enfermedades relacionadas con basófilos, tales como, leucemia basófila y leucocitosis basófila.
En otra modalidad, la presenta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección del grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, EPOC, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno mastocítico sistémico, choque anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como, el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis y enfermedades relacionadas con basófilos, tales como, leucemia basófila y leucocitosis basófila.
Terapia de combinación Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en combinación, bien en una sola formulación o co-administrarse como formulaciones individuales al menos con un agente terapéutico adicional para tratar de prevenir las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Estos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: (1 ) un antagonista de receptores de DP, tal como S-5751 y laropiprant; (2) un corticosteroide, tal como triamcinolona acetónido, budesonida, beclometasona, fluticasona y mometasona; (3) un agonista ß2-adrenérgico, tal como salmeterol, formoterol, arformoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un modificador de leucotrienos, incluyendo un antagonista de receptores de leucotrienos, tal como, montelukast, zafirlukast, pranlukast, o un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo inhibidores de 5-lipoxigenasa e inhibidores de FLAP (proteína activadora de la 5-lipoxigenasa), tal como, zileuton; (5) una antihistamina, tal como, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxicina, metdilacina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (6) un descongestivo, incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina; (7) un antitusivo, incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfano; (8) otro ligando de prostaglandinas, incluyendo agonista de prostaglandina F, tal como latanoprost; misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como, derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalacina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (1 1 ) inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; (12) inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV), por ejemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR-1 , CCR-2, y CCR-3; (14) agentes hipocolesterolémicos, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), derivados del ácido nicotínico, ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (15) agentes antidiabéticos, tales como, insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1a, interferón beta-1 b); (17) agentes anticolinérgicos, tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio), así como antagonistas selectivos M3 muscarínicos; (18) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (19) triptanos normalmente usados para tratamiento de migraña, tal como, sumitriptan y rizatriptan; (20) alendronato u otros tratamientos para la osteoporosis; (21 ) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer, antagonistas de bradíquinina (BK2) tales como FK-3657, antagonistas de receptores de TP, tales como seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4, tales como los descritos en los documentos US 5.510.332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781 , W096/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, W095/15973 y WO96/31206. Además, la invención incluye un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina D2 que comprende: administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad no tóxica, terapéuticamente eficaz, de un compuesto de Fórmula (I), opcionalmente co-administrada con uno o más de los ingredientes que acaban de enumerarse anteriormente.
Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita tal administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, al mismo tiempo, conjuntamente, simultáneamente y similares.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se administra durante un tiempo en el que el agente (o agentes) terapéutico adicional ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el agente (o agentes) terapéutico adicional se administra en dosis normalmente empleadas en las que tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento del trastorno.
En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el agente (o agentes) terapéutico adicional se administra en dosis inferiores a las dosis normalmente empleadas en las que tales agentes se usan con monoterapia para el tratamiento del trastorno En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el agente (o agentes) terapéutico adicional, que son adecuados para administración oral, están presentes en la misma composición.
El compuesto de Fórmula (I) y el agente (o agentes) terapéutico adicional puede actuar de manera aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones inferiores de uno o más agentes y/o una administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis inferior o una administración menos frecuente de uno o más agentes pueden disminuir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la misma.
La dosis y el régimen de dosificación del agente (o agentes) terapéutico adicional usado en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno puede determinarse por el médico tratante, teniendo en cuenta las dosis y el régimen de dosificación permitidos en el prospecto del envase; la edad, el sexo, la salud general del paciente, el tipo y la gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionados.
Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o de una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente y un excipiente, vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de preparación de los compuestos Fórmula (I) En general, los compuestos en la invención pueden producirse por una diversidad de procesos conocidos por los expertos en la técnica y mediante procesos conocidos análogos a los mismos. La invención desvelada en este documento se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación. Las rutas mecánicas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica. El especialista no se limita a estos métodos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se exponen a continuación y después se preparan los compuestos específicos de la Fórmula (I) en los Ejemplos.
Un experto en la técnica reconocerá que una ruta se optimizará dependiendo de la elección de los sustituyentes adjuntos. Además, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de las etapas tiene que controlarse para evitar la incompatibilidad del grupo funcional.
Los compuestos preparados pueden analizarse para comprobar su composición y pureza, así como caracterizarse por técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopia de masas y espectros de IR.
Un experto en la técnica reconocerá que los reactivos y disolventes que se usan realmente pueden seleccionarse a partir de varios reactivos y disolventes bien conocidos en la técnica para ser equivalentes eficaces. Por lo tanto, cuando se menciona un disolvente o reactivo específico, se refiere a que es un ejemplo ilustrativo de las condiciones deseables para este esquema de reacción particular o para la preparación descrita a continuación.
Cuando están presentes los datos de la RMN, los espectros de 1 H se obtuvieron en un Varían VXR-400 (400 MHz, 1 H), Varian Gemini-300 (300 MHz), Varian Mercury VX-400 (400 MHz), Bruker-Biospin AV-500 (500 MHz) o Bruker Avance DRX-500 (500 MHz), y los desplazamientos químicos se indican como ppm con el número de protones y multiplicidades indicados entre paréntesis. Cuando están presentes los datos de LC/MS, los análisis se realizaron usando un 1200 series Agilent 6140 Quadrupole LCMS con una columna 1.8 µ? Zorbax SB-C 8 (10-95% de MeCN-H20 con TFA al 0.1 % durante 2.7 min, 1 ml/min) o con un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-150 y una columna Gemini C18 (50 x 4.6 mm, CH3CN al 10-95%-H20 con TFA al 0.05% durante 5 min, 1 ml/min).
Las separación por HPLC preparativa quiral se realizaron generalmente usando cromatografía de fluidos supercríticos eluyendo una columna quiral, tal como OJ-H, (4.6 x 250 mm, Chiral Technologies, Inc., West Chester, Pennsylvania) con una fase móvil de isopropanol y CO2 supercrítico.
Los siguientes disolventes, reactivos, grupos protectores, restos y otras denominaciones pueden denominarse por sus abreviaturas en los paréntesis: Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; iPr - isopropilo; Bu = butilo; t-Bu = tere-butilo; Ph = fenilo y Ac = acetilo µ? = microlitros AcOEt o EtOAc = acetato de etilo AcOH o HOAc = ácido acético ac. = acuoso Ar = arilo atm = atmósfera 9-BBN = 9-borabiciclo[3,3,1]nonano Bn = bencilo Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo Bz = benzoílo Boc = terc-butoxicarbonilo cat. = catalizador o catalítico Cbz o CBZ= benciloxicarbonilo DBU = 1 ,8-Diaza-7-biciclo[5,4,0]undeceno DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DMAP = 4-Dimetilaminopiridina DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DIPEA o Base de Hünig = N,N-diisopropilet¡lam¡na DME = 1 ,2-dimetoxietano DMF = dimetilformamida DMS = dimetilsulfuro DMSO = dimetilsulfóxido EDCI o DEC = 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida ee = exceso enantiomérico EDTA = ácido etilendiaminatetraacético Et2Ü = éter dietílico g = gramos h = hora HMDS = 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano HATU = hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1 -il)uranio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol Im = imidazol LAH = hidruro de litio y aluminio LDA = diisopropilamida de litio LCMS = cromatografía liquida-espectrometría de masas LG = grupo saliente min = minuto mg = miligramos mi = mililitros mmol = milimoles MeOH: metanol MS = espectrometría de masas NBS = N-bromosuccimida RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear PG = grupo protector P'ir = piridina TA o ta = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 3C) sat. = saturado SFC = cromatografía de fluidos supercríticos MP = material de partida TBSCI = cloruro de t-butildimetilsililo TBS = t-butildimetil sililo TFA = ácido trifluoroacético TFAA = anhídrido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa fina TMS = trimetilsililo Tos o Ts = p-toluenosulfonilo (tosilo) Tol = tolueno IBMX = = 3-lsobutil-1-metilxantina HBSS = solución salina balanceada de Hank HEPES = ácido 1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etano-2-sulfónico Los compuestos de esta invención pueden prepararse a través del procedimiento general descrito en los siguientes esquemas. Estos esquemas se proporcionan para ilustrar la presente invención. Para ayudar en este propósito, el especialista ordinario tendrá pleno conocimiento de fuentes bibliográficas, tales como Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2a Edición T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991 , Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry etc.
ESQUEMA 1 Como se ha mostrado en el Esquema 1 anterior, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de 4-metoxiquinolinas sustituidas a1. Los compuestos b1 se preparan a partir de a1 en presencia de allyIMgBr y CbzCl. El alqueno en b1 se usa como un grupo funcional clave para proporcionar el alcohol primario d con enlazadores de 2-4 átomos de carbono de longitud. Después, los alcoholes primarios se convierten en los yoduros d1 antes que se ciclen en condiciones básicas para proporcionar las cetonas e1. Los compuestos h1 se obtienen a partir de e1 mediante aminación reductora, acilación e hidrólisis. Pueden sintetizarse análogos basados en g1 mediante hidrogenación seguido de acilación, formación de carbamato o urea antes de la hidrólisis para dar los ácidos finales k1.
ESQUEMA 2 Para los compuestos del anillo ciclopentilo condensado también puede emplearse una segunda ruta como se ha mostrado en el Esquema 2 anterior y en el Esquema 3 a continuación. Partiendo de anilinas sustituidas, el 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo se condensa con las anilinas sustituidas para dar los ésteres (a2). Los ésteres (a2) se hidrolizan para dar los ácidos (b2) que se someten a una reacción de Friedel-Crafts para dar los productos ciclados c2. El intermedio Cbz d2 y el producto acilado e2 pueden sintetizarse a partir de c2. Siguiendo un proceso similar al que se ha descrito anteriormente para e1-h1 y g1 a kl, pueden prepararse análogos adicionales, tales como h2 y j2 a partir de e2. Pueden prepararse análogos de amina terciarios j2 a partir de f2 mediante aminación reductora seguido de hidrólisis.
ESQUEMA 3 Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de los compuestos que se describen a continuación están disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, Estados Unidos) y Acros Organics Co. (Nueva Jersey, Estados Unidos) o se prepararon mediante métodos bibliográficos conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando las estereodenominaciones de los compuestos ilustrados específicamente en los cuadros a continuación especifican "racémico, cis, cis", esta descripción significa que el compuesto es racémico y tiene una estructura en la que los enlaces que unen el anillo de tetrahidroquinolina en el núcleo al anillo cicloalquilo tienen una configuración cis, y que el enlace que une el grupo -N(R1 )(R2) al anillo de tetrahidroquinolina y el enlace adyacente también tienen una configuración cis. A modo de ejemplo, cuando un ejemplo indica que el compuesto aislado tiene la estructura: y tiene una estereodenominación indicada como "racémico, cis, cis", esta denominación significa que el compuesto aislado es una mezcla racémica de los siguientes enantiómeros: Cuando las estereodenominaciones de los compuestos ilustrados específicamente en los cuadros a continuación especifican "cis, cis, e antiómero individual" o "cis, cis, enantiopuro", esta denominación significa que el compuesto aislado es un enantiómero individual o está enriquecido en un enantiómero individual en comparación con el otro enantiómero. Además, esta descripción significa que el compuesto tiene una estructura en la que los enlaces que unen al anillo de tetrahidroquinolina en el núcleo al anillo cicloalquilo tienen una configuración cis, y que el enlace que une el grupo -N(R1)(R2) al anillo de tetrahidroquinolina y el enlace adyacente también tiene una configuración cis.
Estos ejemplos se proporcionarán para ilustrar adicionalmente la presente invención. Son sólo con motivos de ilustración; el alcance de la invención no se considerará limitado en ningún modo por los mismos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopentafb1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico M E) Etapa 1 : 2-alil-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de bencilo 1A Se añadió una solución de bromuro de alilmagnesio (1.00 M en tetrahidrofurano, 101 mi, 101 mmol, 2.00 equiv.) a una solución de 4-metoxi quinolina (8.00 g, 50.3 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (335 mi) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió mediante una jeringa cloroformiato de bencilo (14.35 mi, 101.0 mmol, 2.00 equiv.) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a -78 °C, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23 °C. Después de 1 h, se añadió metanol (40 mi). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N, 20 mi) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano y el metanol y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 5%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 20%-hexanos) para proporcionar 1A en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 322.2.
Etapa 2: 2-(3-hidroxiprop¡l)-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo Se añadió una solución de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (0.4 M en hexanos, 224 mi, 90 mmol, 2 equiv.) a una solución de 2-alil-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo (13.7 g, 42.6 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (213 mi) a 0 °C. Después de que la adición se completara, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió mediante un embudo de adición una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 85 mi, 10 equiv.) durante 10 minutos. Después de que la adición se completara, se añadió mediante un embudo de adición una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30% en peso, 174 mi, 40 equiv.) durante 10 minutos. Después de que la adición se completara, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción bifásica se agitó durante 45 minutos. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con una porción más de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico, y después la solución seca se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (213 mi). Se añadió dióxido de manganeso (18.5 g, 213 mmol, 5.00 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. Después de agitar durante 2 h a 80 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 50%-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 1 B en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 340.2.
Etapa 3: 2-(3-vodopropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1(2/-/)- carboxilato de bencilo IB 1C Se añadió yodo (12.5 g, 49.4 mmol, 1.30 equiv.) a una solución de 2-(3-hidroxipropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2/-/)-carboxilato de bencilo (12.9 g, 38.0 mmol, 1 equiv.), trifenilfosfina (13.0 g, 49.4 mmol, 1.30 equiv.) e imidazol (6.47 g, 95.0 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (380 mi) a 23 °C. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 30%-hexanos) para proporcionar 1C en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 450.1.
Etapa 4: cis-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[frlquinol¡na-4-carboxilato de bencilo racémico 1C 1 D Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (1.0 M, 39.4 ml, 39.4 mmol, 1.10 equiv.) a una solución de 2-(3-yodopropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de b bencilo (16.1 g, 35.8 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (716 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar. Después de agitar durante 40 min, se añadió agua (300 ml), y la mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 40%-hexanos) para proporcionar 1D en forma de un aceite incoloro. [ +H]+: 322.2.
Etapa 5: cis, cis-9-(ciclopropilamino)-1 ,2 ,3,3a, 9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico 1D 1 E Se añadió etóxido de titanio (IV) (4.84 ml, 23.3 mmol, 2.50 equiv.) a una solución de cis-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexah¡dro-4H-ciclopenta[¿»]quinolina-4-carboxilato de bencilo (3.00 g, 9.34 mmol, 1 equiv.) y ciclopropilamina (1.83 mi, 23.3 mmol, 2.50 equiv.) en tetrahidrofurano. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mi). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min, después se filtró a través de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (60 mi), y la solución se enfrió a 0 °C. A la solución enfriada se le añadió borohidruro sódico (855 mg, 22.6 mmol, 2.50 equiv.). Después de agitar durante 15 min a 0 °C, el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 1 E. [M+H]+: 363.3.
EJEMPLO 2 Preparación de cis, cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopentar ?1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (2) 2 Se añadió cianoborohidruro sódico (78 mg, 1.2 mmol, 2.0 equiv.) a una mezcla de cis-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[o]quinolina- 4-carboxilato de bencilo (200 mg, 0.622 mmol, 1 equiv.) y acetato amónico (480 mg, 6.22 mmol, 10 equiv.) en metanol (6.2 mi). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C. Después de agitar a 70 °C durante 90 min, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 50%-hexanos, gradiente de acetato de etilo, después lavado abundante con metanol al 10%-diclorometano) para proporcionar 2.
EJEMPLO 3 Preparación de cis, cis-9-(acetilamino)-1 ,2,3,3a,919a-hexahidro-4H- ciclopentaíb1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (3) 2 3 Se añadió anhídrido acético (0.250 mi, 2.65 mmol, 5.00 equiv.) a una solución de cis, cis-9-am¡no-1 ,2,3,3a,9,9a-hexah¡dro-4/-/-ciclopenta[6]quinolina-4-carboxilato de bencilo 2 (171 mg, 0.530 mmol, 1 equiv.) y N,A -diisopropiletilamina (0.278 mi, 1.59 mmol, 3.00 equiv.) en dioxano (5.3 mi) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 3. [M+H]+: 365.2.
EJEMPLO 4 Preparación de cis, cis-9-(ciclobutilamino)-1 ,2,3,3a, 9,9a-hexahidro-4H- ciclopentarblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (4A) 1 D 4A Se preparó cis, cis-9-(ciclobutilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo 4A a partir de cis-9-???-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[¿>]quinolina-4-carboxilato de bencilo usando un procedimiento similar al que se ha usado para el Ejemplo 1 , Etapa 5, sustituyendo ciclobutilamina y ácido acético con acetato amónico. [M+H]+: 377.3.
EJEMPLO 5 Preparación de cis, cis-9-(isopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4W- ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico 1 D 5A Se preparó cis, cis-9-(isopropilam¡no)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[b]quinolina-4-carbox¡lato de bencilo 5A a partir de cis-9-???-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[t)]quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 1 , Etapa 5. [M+H]+: 365.3.
EJEMPLO 6 Preparación de cis. cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H-ciclopentar¿>1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (6D) Etapa 1 : Ácido 2-f(3-fluorofenil)amino1ciclopentanocarboxílico Í6A) Se añadió hidróxido sódico (96 mi, 478 mmol, 5 M en agua, 5 equiv.) a una mezcla de 2-[(3-fluorofenil)amino]ciclopentanocarbox¡lato de etilo (indicado por Micovic y col., Synthesis, 1991 , 1043-1045) (24.0 g, 96 mmol, 1 equiv.) en dioxano (95 mi). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se acidificó a pH = 3 con HCI 2 N. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 6A en forma de una mezcla de isómeros c/'s y trans. [M+H]+: 224.1.
Etapa 2j cis-6-Fluoro-1 ,2,3,3a,4,9a-hexahidro-9H-ciclopenta[i lquinolin-9-ona racémica (6B) 6A 6B Se añadió reactivo de Eaton (100 mi, 630 mmol, 6.6 equiv.) a ácido 2-[(3-fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxilico 6A (21.3 g, 95 mmol, 1 equiv.). La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se inactivó con la adición de hielo húmedo. Después, la mezcla se neutralizó a pH = 10 con la adición en porciones de gránulos sólidos de hidróxido sódico. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 50%-hexanos) para proporcionar 6B. [M+H]+: 206.2.
Etapa 3: cis-6-fluoro-9-oxo-1 ,2,3,3a,9.9a-hexahidro-4H-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (6C) 6B 6C Se añadió fosgeno (20% en tolueno, 1.0 g, 2.2 mmol, 1.5 equiv.) a una solución de cis-6-fluoro-1 ,2,3,3a,4,9a-hexahidro-9 -/-ciclopenta[/?]quinolin-9-ona 6B (300 mg, 1.5 mmol, 1 equiv.) y diisopropil etilamina (380 ul, 2.2 mmol, 1.5 equiv.) en THF (14.6 mi). Después de agitar a 23 °C durante dos horas, la solución se trató con alcohol bencílico (450 µ?, 4.4 mmol, 3 equiv.) e hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 230 mg, 5.9 mmol, 4 equiv.). Después de agitar a 23 °C durante 12 horas, la reacción se neutralizó a pH = 7 con HCI 1 N. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 50%-hexanos) para proporcionar 6C. [M+H]+: 340.2.
Etapa 4: cis, cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafb1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (6D) 6C 6D Se preparó cis, cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-c¡clopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo 6D a partir de cis-6-fluoro-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 1 , Etapa 5. [M+H]+: 381.2.
EJEMPLO 7 Preparación de ácido 4-Kcis, cis-4-f(Benciloxi)carbon¡n-2,3,3a.4.9.9a- hexahidro-1H-ciclopentarb1quinolin-9-il)(ciclopropil)amino1-4- oxobutanoico racémico (7) Etapa 1 : cis, cis-9-fciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminol- 1 ,2,3.3a.9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (7A) Se añadió 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (1.54 mi, 12.3 mmol, 2.50 equiv.) a una solución de cis, cis-9-(ciclopropilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4W-ciclopenta[6]quinolina-4-carboxilato de bencilo (1 E) (1.78 g, 4.91 mmol, 1 equiv.) y N,/V-diisopropiletilamina (2.57 mi, 14.7 mmol, 3.00 equiv.) en dioxano (33 mi) a 23 °C (se usó un baño de agua a 23 °C para controlar la exotermia que se observó durante la adición). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20%-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 7A. [M+H]+: 477.2.
Etapa 2: Ácido 4-[(cis, cis-4-f(Benciloxi)carbonil1-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[blquinolin-9-¡l)(ciclopropil)aminol-4-oxobutanoico racémico (7) Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 0.168 mi, 0.168 mmol, 4.0 equiv.) a una solución de cis, cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]- ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[Jb]quinolina-4-carboxilato de bencilo 7A (20 mg, 0.42 mmol, 1 equiv.) en dioxano (0.42 mi). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C. Después de agitar durante 1 h a 80 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 7 en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 463.3.
EJEMPLO 8 Preparación de 1 ,2,3,3a,4,9a-hexahidro-9H-ciclopentaffe1quinolin-9-ona enantioméricamente pura (8) 8E 8F Etapa 1 Se añadió cloroformiato de isobutilo (1.5 mi, 1 1.5 mmol) a una solución de /-Pr2NEt (2.3 mi, 13 mmol) y ácido (7S, 2f?)-2-(benciloxicarbonil)-ciclopentano-carboxílico 8A, (Small Molecules, Inc., Hoboken, Nueva Jersey) (2.15 g, 8.70 mmol) en acetona (35 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió una solución de NaN3 (1.40 g, 21.0 mmol) en 14 ml de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la mezcla de reacción se le añadió DCM. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml), y se añadieron alcohol bencílico (1 .5 ml, 14.5 mmol) y Et3N (2.4 ml, 17.1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (80 g), eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos, seguido de EtOAc al 15% en hexanos para dar 3.14 g del producto 8B en forma de un sólido de color blanco (95%).
Etapa 2 Se añadió Pd al 10% sobre carbono (3 g) a una solución del compuesto 8B (3.14 g, 10.2 mmol) en MeOH (45 mi). La mezcla resultante se puso en 1 atm de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío para dar 1.4 g del producto deseado 8C en forma de un sólido de color blanco (100%).
Etapa 3 El compuesto 8C (1.0 g, 7.8 mmol), yodobenceno (1.76 g, 8.7 mmol), Cul (148 mg, 0.78 mmol), Cs2CO3 (7.64 g, 23.4 mmol) se mezclaron en DMF (12 mi) en un tubo cerrado herméticamente. El contenido se evacuó y se recargó tres veces con nitrógeno. A la mezcla se le añadió 2-isobutirilciclohexanona (0.26 mi, 1.6 mmol) con una jeringa mediante un tapón de goma. El tapón de goma se reemplazó por un tapón a rosca, y el tubo cerrado herméticamente se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se comprobó por TLC. A la mezcla se le añadieron EtOAc y agua. La fase acuosa se separó y se lavó con EtOAc. Las fases de EtOAc se combinaron y se extrajeron tres veces con NaOH 1 N para asegurarse de que el producto deseado se mantuviera en la fase de agua básica. La fase acuosa se trató cuidadosamente con HCI 1 N para ajustar el pH a entre 4 y 5. Después, la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 1.24 g (77%) del producto deseado 8D en forma de un aceite de color pardo.
Eta a 4 Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.56 mi, 3.0 mmol) al compuesto 8D (0.85 g, 2.57 mmol) en eOH (12 mi) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de 40 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos, seguido de EtOAc al 0% en hexanos para dar 0.68 g del producto deseado 8E en forma de un sólido de color blanquecino (78%).
Etapa 5 Se añadió LHMDS (0.4 mi, 1 M en THF, 0.40 mmol) al compuesto 8E; (35 mg, 0.16 mmol) en THF (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló por TLC y LCMS. A la mezcla se le añadieron EtOAc y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice, eluyendo con 1 :5 de EtOAc-hexanos, para dar 20 mg del producto deseado 8F.
Etapa 6 Se añadió ácido tríflico (20 µ?, 0.23 mmol) a una solución del compuesto 8F (20 mg, 0.11 mmol) en DCE (1 mi) a 0 °C. La reacción se siguió de LCMS hasta que se finalizó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina, eluyendo con EtOAc-hexanos, para dar 15 mg del compuesto deseado 8 (75%). La pureza enantiomérica del compuesto 8, predominantemente en la configuración (3aS, 9aR), se determinó mediante el análisis por HPLC que era del 92%.
EJEMPLO 9 Preparación de los Compuestos 9, 9A y 9B Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon a partir de la cetona tricíclica sin sustituir correspondiente o la cetona tricíclica sustituida con N-Cbz de una manera similar al proceso que se ha mostrado en el Ejemplo 1 , etapa 5, y el Ejemplo 7, etapas 1 y 2. La cetona sin sustituir correspondiente o las cetonas sustituidas con N-Cbz se resolvieron con HPLC quiral para proporcionar intermedios de cetona enantioméricamente puros que se convirtieron en los productos finales.
N° Estructura Estéreo Nombre [M+H]+ denominación 1 J cis,cis-8-[(3-carbox¡-1- oxopropil)cicloprop¡lam cis, cis, ino]-5-fluoro-2,2a,8,8a- 489 enantiómero tetrahidrociclobuta[b]q individual uinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropilam ino]-6-cloro- CIS> .. . CIS' 1 ,2,3,33,9,9a- enantiómero hexahidro-4H- [M+Na]+ individual ciclopenta[b]quinolina- 4-carboxilato de 4- (fenilmetilo) ácido (((3aS,9R,9aR)-4- ((benciloxi)carbonil)-7- fluoro-2,3,3a,4,9,9a- 481.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin-9- il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico EJEMPLO 10 Preparación de ácido 4-Kcis, cis-4-f(Bencilox¡)carbonin-2,3,3a.4,9.9a- hexahidro- H-ciclopentafb1quinolin-9-¡l)(ciclopropil)amino1-2-metil-4- oxobutanoico racémico (10) 10 Una solución de cis, cis-9-(ciclopropilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4/-/-ciclopenta[¿)]quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (1 E) (25 mg, 0.069 mmol, 1 equiv.) y 3-metildihidrofuran-2,5-diona (0.15 mi, 1.6 mmol, 23 equiv.) en dioxano (0.35 mi) se calentó a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente. Después de calentar durante 1 h, la temperatura del baño de aceite se aumentó a 130 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano, gradiente de metanol al 10%-diclorometano). Después, el residuo se disolvió en DMSO (1 mi), y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 40%-agua, gradiente de acetonitrilo al 80%-agua, con ácido trifluoroacético al 0.1 % tanto en el acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 10. [M+H]+: 477.2.
EJEMPLO 11 Preparación de N1-Cicloprop¡l-N1 -((3aS.9 9a ?)-7-fluoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2.3.3aA9,9a-hexahidro-1 H- ciclopentarb1quinolin-9-il)-N4-(metilsulfonil)succinamida 17 11 Se añadió carbonildiimidazol (13.65 mg, 0.084 mmol) a una mezcla agitada del compuesto 17 (30 mg, 0.056 mmol) (véase el Ejemplo 17 a continuación) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se añadieran DBU (0.017 mi, 0.112 mmol) y metanosulfonamida (8.01 mg, 0.084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se concentrara a presión reducida. El residuo se purificó a través de TLC preparativa, eluyendo con CH2Cl2/MeOH = 10:1 para dar el enantiopuro 11 (26.3 mg, 0.043 mmol, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 61 1.8.
Los compuestos 11 A, 11B y 11C se prepararon usando un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente. El compuesto 1 A se preparó a partir del compuesto 17. Los compuestos 11 B y 11C se prepararon a partir del compuesto 83 (véase a continuación).
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación N1-ciclopropil-N4- (ciclopropilsulfonil) -N1-(3aS,9R,9aR- 7-fluoro-4-(4- 3aS,9R,9aR, (trifluorometoxi)be enantiómero ?7G>??- 637.7 nzoil)- individual 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro- H- ciclopenta[b]quinol in-9-il)succinamida N1- (ciclopropilsulfonil) -N4-etil-N4-(cis, cis cis cis-3-{4- 1 1 B enantiómero ' (triflu rometiltio)be . .. . . . nzoil)- mdlVldual 1 ,2,28,3,8.88- hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il)succinamida N1-etil-N4- (metilsulfonil)-NI- (cis, cis-3-(4- cis, ( cis, (trifluorometiltio)be 1 1 C enantiómero nzoil)- 584.1 individual 1 ,2,2a,3,8,8a- hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il)succinamida EJEMPLO 12 Preparación de cis, cis-9-r(4-metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino1- 1 ,2, 3,3a, 9,9a-hexahidro-4H-ciclopentaMquinol¡na-4-carboxilato de bencilo racémico (12) Etapa 1 : cis, cis-9-anilino- ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (12A) 2 12A Se cargaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (89 mg, 0.098 mmol, 0.15 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2'-(/S/,/\/-dimetilamino)bifenilo (1 15 mg, 0.293 mmol, 0.45 equiv.) y cis, cis-9-amino-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/- ciclopenta[¿»]quinolina-4-carboxilato de bencilo 2 (210 mg, 0.651 mmol, 1 equiv.) en un vial de reacción y se añadió tetrahídrofurano (6.5 mi). Se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 5 min para retirar el exceso de oxígeno, y después se añadieron secuencialmente yodobenceno (0.145 mi, 1.30 mmol, 2.0 equiv.) y bís(trimetilsilil)amida de litio en tetrahídrofurano (1.0 M, 0.977 mi, 0.977 mmol, 1.50 equiv.). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C durante 16 h. Después de enfriar a 23 °C, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico, y la solución seca se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 30%-hexanos) para proporcionar 12A.
[M+Na]+: 421.2.
Etapa 2: cis, cis-9-í(4-metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino1-1.2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b1quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (12) 12A 12 Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 58.2 mg, 1.46 mmol, 4.0 equiv.) a una solución de 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (0.183 mi, 1.46 mmol, 4.0 equiv.) y 12A (145 mg, 0.364 mmol, 1 equiv.) en dioxano (2.4 mi) a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C. Después de agitar durante 2.5 h, la temperatura se elevó a 85 °C. Después de agitar a 85 °C durante 2.5 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C, y se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (desprendimiento de gas vigoroso). La mezcla de reacción inactivada se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución lavada se secó sobre sulfato sódico, y la solución seca se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos, gradiente de acetato de etilo al 60%-hexanos) para proporcionar el compuesto 17. [M+H]+: 513.3.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de cis, cis-9-[(4-metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico 12A, usando procedimiento similares a los que se describen en el Ejemplo 14 que se indica a continuación.
Estéreo [M+H] Estructura Nombre denominación 4-oxo-4-{fenil[cis, cis-4-(piridin-3- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- 484.2 ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino}butanoat o de metilo ácido 4-[{cis, cis- 4- [(benciloxi)carbon racemico, cis, il]-2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- 499.2 ciclopenta[b]quino lin-9- il}(fenil)amino]-4- oxobutanoico ácido 4-0X0-4- {fenil[cis, cis-4- (piridin-3- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis 470.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino}butanoic o ácido 4-???-4- {fenil[cis, cis-4- (fenilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- 469.2 ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino}butanoic o EJEMPLO 13 Preparación de ácido 4-ffcis, cis-4-r(Benciloxi)carbonin-2,3,3a A9,9a- hexahidro- H-ciclopentarb^qu¡nolin-9-il)(etil)amino^-4-oxobutanoico racémico (13) Etapa 1 : cis, cis-9-(etilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- c¡clopenta[i lquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico ( 3) 1 D 13A 13A se preparó a partir de cis-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo 1D usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 1 , Etapa 5. [M+H]+: 351.2.
Etapa 2: Ácido 4-f(cis, cis-4-[(Benciloxi)carbonil1-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopentafblquinolin-9-il)(etil)aminol-4-oxobutanoico racémico (13) 13A 13B 13 Se preparó ácido 4-[{cis, cis-4-[(Benciloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(etil)amino]-4-oxobutanoico ([M+H]+: 451.2) a partir de 13B usando una secuencia similar a la que se ha usado para el Ejemplo 7, etapa 2. El compuesto 13B se preparó a partir de 13A siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 7, etapa 1.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de cis, cis-9- [etil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (13B) usando procedimientos similares a los que se han usado en el Ejemplo 14.
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido 4-{etil [cis, cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil racemico, cis, Jcarbonil}- cis 2,3,3a,4,9,9a- 505.1 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4-{etil[cis, cis- 4-(fenilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- 421.2 ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4-{etil[cis, cis- 4-(pirid¡n-3- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis 422.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino}-4- oxobutanoico EJEMPLO 14 Preparación de ácido 4-fCiclopropiircis, cis-4-(fenilcarbonil)-21313a14,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopentarb1quinolin-9-¡namino)-4-oxobutanoico racémico (14) Etapa 1 : 4-{ciclopropilfcis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /- -ciclopenta[p1quinol¡n-9-il1aminol-4-oxobutanoato de metilo (14A) 7 A 14A Se añadió paladío (al 10% sobre carbono, 103 mg, 0.050 equiv.) a una solución de cis, cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[/?]quinolina-4-carboxilato de bencilo 7A (922 mg, 1.93 mmol, 1 equiv.) en etanol (14.5 mi) y acetato de etilo (4.84 mi). Se equipó una válvula de tres vías conectada a un globo de hidrógeno y una línea de vacío a la parte superior del matraz, y el matraz se sometió a ciclos alternativos de purgado al vacío y relleno de hidrógeno (4 x). Después, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 90 mín a 23 °C y después se filtró a través de algodón. El filtrado se concentró para proporcionar 14A, que se usó sin purificación adicional. [M+H]+: 343.2.
Etapa 2: 4-ffcis, cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1/-/-c¡clopenta[blqu¡nolin-9-¡H(ciclopropil)amino1-4-oxobutanoato de metilo ?4?) 14A 14B Se añadió cloruro de benzoílo (0.028 mi, 0.24 mmol, 1.5 equiv.) a una solución de 4-{ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[/?]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 14A (55 mg, 0.16 mmol, 1 equiv.) y N,A -diisopropiletilamina (0.084 mi, 0.48 mmol, 3.0 equiv.) en diclorometano (1.60 mi) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 30 min y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 40%-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 14B. [M+H]+: 447.2.
Etapa 3: ácido 4-ffcis, cis-4-Benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1/-/- c¡clopenta[p1quinolin-9-ill(ciclopropil)aminol-4-oxobutanoico (14) 14B 14 El compuesto 14 se preparó a partir de 4-[[cis, cis-4-benzoil- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[/)]quinolin-9-il](ciclopropil)aminoH^ oxobutanoato de metilo 14B usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 2, Etapa 2. [M+H]+: 433.2.
Los siguientes compuestos se fabricaron a partir de 4-{ciclopropil[cis, c¡s-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-c¡clopenta[b]quinol¡n-9- il]amino}-4-oxobutanoato de metilo racémico (14A) usando procedimientos similares a los que se han usado en el Ejemplo 14, Etapas 2 y 3: Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fe cis niljcarbonil}- 517.2 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{ cis, cis-4-[(1-metil- 1 H-indol-2- racémico, cis, il)carbonil]- cis 2,3,33,4,9,98- 486.2 hexahidro-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-4-(tiofen-3- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- 43g Q cis hexahidro-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4-[{cis, cis-4-[(4- bromofenil)carb onil]- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1H- 511.1 ciclopenta[b]qu¡ nolin-9- il}(ciclopropil)am ino]-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-4- (ciclopropilcarbo racemico, cis, nil)- cis 2,3,3a,4,9,9a- 397.0 hexahidro-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4 (ciclopropil{cis, cis-4-[(3- morfolin-4- cis, ilfenil)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4 {ciclopropil[cis, cis-4-(piridin-3- ilcarbonil)- cis, i ¿,¿,¿a,4,y,ya- 434 2 hexahidro-1 H- 4J4 ¿ ciclopentaiblqui nolin-9- il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4-[{ cis, cis-4-[(4- clorofenil)carbo N I|]_ cis, 2,3,3a,4,9,9a-K hexahidro-1 H- 467.1 ciclopenta[b]qui nolin-9- il}(ciclopropil)am ino]-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- -l<4- metoxifenil)carb cis, onil]-L 2,3,3a,4,9,9a- 463.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il}amino)-4- oxobutanoico (ciclopropil{cis, cis-4-[(1-metil- 1 H-indol-2- il)carbonil]- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis 500.2 hexahidro-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il}amino)-4- oxobutanoato de metilo 4- {ciclopropil[cis, cis-4-(tiofen-3- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,33,4,9,9a- cis hexahidro-1H- 453.2 ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino}-4- oxobutanoato de metilo 4-[{cis, cis-4-[(4- clorofenil)carbo nil]- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, cis, hexahidro-1H- cis ciclopenta[b]qui 481.2 nolin-9- il}(ciclopropil)am ino]-4- oxobutanoato de metilo EJEMPLO 15 Preparación de cis, cis-9-rciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino1-6-fluoro-1 ,2,3.3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (15) 15 15 se preparó a partir de cis, cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[/?]quinolina-4-carboxilato de bencilo (6D) usando un procedimiento similar al que se ha usado para el Ejemplo 7, Etapa 1. [M+H]+: 495.2.
EJEMPLO 16 Ácido 4-rfcis, cis-4-f(benciloxi)carbonin-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-cíclopentafb1quinolin-9-il)(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico (16) 15 16 16 se preparó a partir de cis, cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoi aminol-e-fluoro-I ^.S.Sa.Q.Qa-hexahidro^/-/-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo (15) usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 7, Etapa 2, [M+H]+: 481.2.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de cis, cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-6-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[£>]quinolina-4-carboxilato de bencilo racémico (15) usando procedimiento similares a los que se han usado en el Ejemplo 14, Etapas 1 y 2 (para los esteres en el cuadro) y el Ejemplo 14, Etapas 1-3 (para los ácidos carboxílicos en el cuadro).
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ Denominación 4-{ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4- (piridin-3- ilcarbonil)- racemico, CIS, 2,3,3a,4, 9,9a- cis 466.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[j ]quino lin-9-il]amino}-4- oxobutanoato de metilo 4-{ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4-[(4- fenoxifenil)carboni racemico, CIS, l]-2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1H- 557.2 ciclopenta[fa]quino lin-9-il}amino)-4- oxobutanoato de metilo 4-{ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4- (fenilcarbonil)- racemico, CIS, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1H 465.2 ciclopenta[¿)]quino lin-9-il]amino}-4- oxobutanoato de metilo ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4- racemico, CIS, (fenilcarbonil)- cis 2,3,3a,4,9,9a- 461.1 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-6-fluoro-4-[(4- racémico, cis, fenoxifenil)carboni cis l]-2,3, 3a,4,9,9a- 543.2 hexahidro-1/-/- ciclopenta[í)]quino lin-9-il}amino)-4- oxobutanoico EJEMPLO 17 Preparación de ácido 4-(Ciclopropil(3aS.9f?,9af?)-7-fluoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H- ciclopenta[b1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (17) Etapa 1 17A En un matraz de fondo redondo de 500 mi se añadieron ácido acético (81 mi), agua (8.05 mi, 447 mmol), 4-fluoroanilina (10 mi, 97 mmol), 2- oxociclopentanocarboxilato de etilo (13.13 mi, 97 mmol) seguido de cinc (25.4 g, 388 mmol). La reacción se calentó a 80 °C, durante lo cual se apreció desprendimiento de gas. Después de 2 h, el burbujeo se había detenido y la reacción se enfrió a ta. Después, la suspensión se diluyó con MeOH y los sólidos de cinc se retiraron por filtración a través de un embudo sinterizado.
Después, el filtrado recogido se concentró en el evaporador rotatorio y después se diluyó con DCM y hielo húmedo. La solución se neutralizó con NH4OH a pH=10. Después, la mezcla se vertió en un embudo de decantación que contenia DCM y agua. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El aceite resultante 17A se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 17A 17B El éster que se ha obtenido anteriormente 17A (24.0 g, 96 mmol) se disolvió en Dioxano (95 mi) y se trató con NaOH (96 mi, 478 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante una hora. Después, la reacción se enfrió a ta y se acidificó con HCI 2 N a pH = 3. Después, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía EtOAc y agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El aceite resultante se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 17B 17C El ácido 17B (21 .3 g, 95 mmol) se trató con reactivo de Eaton (100 mi, 630 mmol) y se calentó a 70 °C. La reacción se agitó durante una hora. Según la reacción se agitaba, se volvió de color rojo/pardo intenso. El análisis por LC S mostró que el MP se había consumido. La reacción se enfrió a ta y después se interrumpió mediante la adición en porciones de hielo húmedo. Después, la mezcla se trató con gránulos sólidos de NaOH hasta que el pH fue de 10. Después, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía EtOAc y agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 340 g, EtOAc al 0-50%/heptano) que proporcionó 17C (10 g).
Etapa 4 17C 17D' 17D Se añadió Boc20 (9.50 g, 41.7 mmol) a la solución de 7-fluoro-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(9aH)-ona 17C (13.9 mmol), Et3N (5.80 mi, 41.7 mmol) y DMAP (1.70 g, 13.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi), la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con H20 (100 mi) y salmuera (100 mi), el producto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 : 10), para obtener la cetona amina racémica, Boc-protegida 17D" en forma de un jarabe de color amarillo claro, 4.0 g. La cetona racémica 17D' se resolvió con HPLC quiral para dar 17D enantioméricamente puro usando una columna OJ-H, 4.6 x 250 mm eluyendo con un sistema isocrático del 15% con IPA en CO2 supercrítico a un caudal de 3 ml/min. Se determinó que la configuración de 17D tenía la configuración 3aS, 9af? por interferencia de la configuración del producto preparado posteriormente 17 que se muestra a continuación.
Etapa 5 17D 17E La cetona 17D se convirtió en la amida enantiopura deseada 17E siguiendo etapas similares a las que se han descrito en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 7.
Se añadió TFA (1 mi) a la solución de Boc amida 17E (0.723 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante 2 h. La solución se concentró a sequedad, el residuo se recogió en CH2CI2 (10 mi), se lavó con NaHC03 (1 N, 5 mi), la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :3) y se obtuvo la amida libre enantiopura 17F en forma de un sólido de color amarillo claro 200 mg; [M+H]+ = 357.
Etapa 7 La amina 17F se convirtió en el producto de amida enantiopura final 17 siguiendo etapas similares a las que se han descrito en el Ejemplo 14, etapas 2 y 3. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.29 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 6.60 (m, 2H); 6.38 (m, 1 H); 5.168 (m, 1 H); 3.09 (m, 3H); 2.82 (m, 3H); 2.42 (m, 1 H); 2.03 (m, 1 H); 1.57 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.22-1.00 (m, 5H). [M+H]+ = 534.8.
La estructura del producto 17, C27H26F4N205, C7H8, se determinó por cristalografía de rayos X monocristalina en un cristal aislado en matenal cristalizado de tolueno (10 mg de compuesto anhidro disuelto en 200 µ? de tolueno y evaporado durante una noche). El cristal seleccionado era representativo de la muestra de masa entera. Datos del cristal a 100 K. a = 1 1.1083(13) Aa = 90.00 ° V = 1528.4(3) A3 b = 8.7372(10) ß = 100.730(6) Grupo espacial = P2 , #4 c = 16.028(2) y = 90.00 Z = 2 Los datos se recogieron en un difractómetro de CCD Bruker usando radiación Ka de cobre y se integró a una resolución de 0.84 A- que produjo 4840 reflexiones únicas de 34030 reflexiones medidas.
La estructura se resolvió usando métodos directos. El modelo tiene todos los átomos diferentes de H refinados anisotrópicamente, y los átomos de H en sus posiciones calculadas, con estadísticas de convenio de: R1 = 3.4%, durante 407 variables y 4629 reflexiones y wR2 = 9.4% usando las 4840 reflexiones. El compuesto cristalizó en forma de un solvato de monotolueno. No hubo ninguna distancia ni ángulo de enlace inusual. La estereoquímica absoluta se determinó unívocamente usando efectos de efectos de dispersión resonante como R,S,R en C1 , C8 y C12, respectivamente. Se presenta una vista en perspectiva de 17 calculada a partir de las coordinadas cristalográficas en la figura 1.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon mediante un proceso sintético similar al que se ha ilustrado en los Ejemplos 1 , 14 y 17. Los productos finales enantioméricamente puros se obtienen a través de resolución quiral de compuestos racémicos finales (17BN, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CJ) o se preparan a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de una tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona Boc-protegida, CBz-protegida o quiral desprotegida) (17AE, 17AF, 17AG, 17BM, 17BO, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17CI, 17CK y 17CL-17DL). La separación por HPLC quiral de tetrahidroquinolin-9(9aH)-onas racémicas, tales como 17D* (Boc-protegida), 1D (CBz-protegida) y 17C (desprotegida) proporciona tetrahidroquinolin-9(9aH)-onas quirales enantioméricamente puras.
Estructura Estéreo Nombre químico denominación ácido 4-[[cis,cis-4- benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- cis, . . . .. . . .. ciclopenta[b]quinohn -9- il](cicloprop¡lmetil)a mino]-4- oxobutanoico ácido (2E)-4- [[c¡s,cis-4-benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- ._ hexahidro-1 H- E, . . . .. . . .. ciclopentaíblquinohn 9 il](ciclopropilmetil)a mino]-4-oxo-2- butenoico ácido 4-[[cis,cis-4- benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- cis, hexahidro-1 H 447.2 ciclopenta[b]quinolin -9-il](1- metilciclopropil)amin o]-4-oxobutanoico 4- [(ciclopropilmetil)[cis ,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, (trifluorometoxi)ben 545.3 zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino]-4- oxobutanoato de metilo cis,cis-9-[(3-carbox¡- 1- oxopropil)(cicloprop ilmetil)amino]- racemico, 1 ,2,3,3a,9,9a- 477.3 cis, cis hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido 4- [(ciclopropilmetil)[ci s,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)ben 531.3 cis, cis zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 435.2 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il](1- metiletil)amino]-4- oxobutanoico ácido 5-[[cis,cis-4- benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-5- oxopentanoico ácido 5-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)ben 505.3 cis, cis zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-5- oxopentanoico ácido (2E)-4- [[cis,cis-4-benzoil- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1H- 405.2 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- ???-2-butenoico ácido (2E)-4- [[cis.cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)ben 489.3 cis, cis zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- ???-2-butenoico 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, zoil]-1 H- 505.3 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoato de metilo ácido 4-[[cis,cis- 2,3, 3a,4, 9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)ben 491.3 cis, cis zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, zoil]-1 H- 519.3 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il](1- metiletil)amino]-4- oxobutanoico cis,cis-9-[(3-carboxi- 1- oxopropil)metilamin racemico, o]-1 ,2,3,3a,9,9a- 437.2 cis, cis hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(3- racemico, piridinilcarbonil)- 408.2 cis, cis 1 H- c¡clopenta[b]quinol¡ n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- ([1 ,1'-bifenil]-4- ilcarbonil)- racemico, 2,3, 3a,4, 9,9a- 483.3 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (4-clorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 441.2 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (4-etilbenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (3,4-diclorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-¡l]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (3-clorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- 441.2 ciclopenta[b]quinoli n-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben zoil]-1 H- 573.3 ciclopenta[b]quinoli n-9-il](3,3,3- trifluoropropil)amino ]-4-oxobutanoíco ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben zoil]-1 H- 531.3 ciclopenta[b]quinol¡ n-9-il](1- metilciclopropil)ami no]-4-oxobutanoico ácido 4- [(ciclobutilmetil)[c¡s, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben 545.3 zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis- 4-(4-etilbenzoil)- CIS, CIS 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero hexahidro-I H- 449.2 individual ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- (cis, cis); hexahidro-4-[(2- Anillo de fenil-1- ciclopropilo ciclopropil)carbonil] 461.3 trans -1 H- (racémico). ciclopenta[b]quinol¡ n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-4-(3,4,5- enantiómero trifluorobenzoil)-1H- 475.3 individual ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (3-bromobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 51 1 3 cis, cis ciclópenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, (trifluorometoxi)ben 517.3 cis.cis zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-4- (2-bromobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 51 1.3 cis.cis ciclopenta[b]quinoli n-9- iljciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-4-(3- 525.3 cis.cis fenoxibenzoil)-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4-oxo- butanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- ra ce mico, hexahidro-4-(3- 463.3 cis.cis metoxibenzoil)-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-4-(2- 463.3 cis.cis metoxibenzoil)-1 H- ciclopenta[b]quinol¡ n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(2- racemico, quinolinilcarbonil)- 484.3 cis.cis 1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[2- racemico, (trifluorometoxi)be 517.3 cis.cis nzoil]-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 4-[4- (difluorometoxi)ben racemico, zoil]-2,3,3a,4,9,9a- 499.3 cis.cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-4- (ciclohexanocarbo nil)-2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 439.2 cts.cis ciclopenta[b]quinoli n-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(tiofeno-2- carbonil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-fenilacetil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 447.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(3-metilbenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 447.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(4-metilbenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 447.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-fluorobenzoil)- racémico, 2,3,3a,4,9,9a- 451.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(3-fluorobenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 451.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(4-fluorobenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 451.2 cis, cis hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (c¡cloprop¡l(c¡s, cis- 4-(3,5- dimetilisoxazol-4- racemico, carbonil)- 452.2 cis, cis 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-(tiofen-2- il)acetil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(3- fenilpropanoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-fenoxiacetil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 463.3 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2,4- difluorobenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 469.3 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinol¡ n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil((cis, cis-4-(3,5- difluorobenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 469.3 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- racémico, 4-trans-2- cis, cis, fenilciclopropanoca (el anillo de rbonil)- ciclopropilo 473.3 2,3,3a,4,9,9a- está hexahidro-1 H- sustituido ciclopenta[b]quinoli con trans) n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-(4- metoxifenil)acetil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-4- (1-naftoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 483.3 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4 (ciclopropil(cis, cis 4-(2,4- diclorobenzoil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro- H- ciclopenta[b]quinol n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-4- (2-naftoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, hexahidro-1 H- 483.3 cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(2-(3,4- dimetoxifenil)acetil) racemico, -2,3,3a,4,9,9a- cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(((cis, cis)- 4- (benzo[d][1 ,3]dioxo l-5-carbonil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 477.3 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4-(furan-2- carbonil)- racemico, 2,3,3a,4,9,9a- 423.2 cis, cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico cciiss,, cciiss en el ácido 4- anillo [ciclopropil[cis, cis- condensado 2,3,3a,4,9,9a- enantiopuro; hexahidro-4- (el anillo de [(trans-2- 473.3 ciclopropilo fenilciclopropil)carb racémico onil]-1 H- está ciclopenta[b]quinoli sustituido n-9-il]amino]-4- con trans) oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-(2- enantiómero 439.2 tienilcarbonil)-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,93- CIS, CIS, hexahidro-4-(1- enantiómero naftalenilcarbonil)- 483.3 individual 1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 4-[4- cis, ... cis, (difluorometoxi)ben enantiómero zoil]-2,3,3a,4,9,9a- 499.3 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,33,4,9,98- cis, cis, hexahidro-4-(2- enantiómero quinolinilcarbonil)- 484.3 individual 1 H- ciclopent3[b]quinoli n-9-il]3mino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 4-(2-fluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero 451.2 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico cis, cis en el ácido 4- anillo [ciclopropil[cis, cis- condensado 2,3,3a,4,9,9a- (enantiopuro hexahidro-4- ), trans[(trans-2- 473.3 sustitución fenilciclopropil)carb en onil]-1 H- ciclopropilo, ciclopenta[b]quinoli diastereómer n-9-il]amino]-4- o individual 1 oxobutanoico ácido 4- anillo cis, cis [ciclopropil[cis, cis- condensado 2,3,3a,4,9,9a- (enantiopuro hexahidro-4- ), trans[(trans-2- sustitución 473.3 fenilciclopropil)carb en onil]-1H- ciclopropilo, diastereómer ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- o individual 2 oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis,, hexahidro-4-(2- enantiómero naftalenilcarbonil)- 483.3 individual 1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 4-(2,4- cis, cis, difluorobenzoil)- enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- 469.3 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-4-(3- CIS, CIS, fluorobenzoil)- enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- 451.2 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-6- cloro-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- cis, eis, hexahidro-4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)be individual, 568.8 nzoil]-1 H- pico 1 ciclopenta[b]quino lin-9- íljciclopropilamino ]-4-oxobutanoico ácido 4-[[cis,cis-6- cloro-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[4- enantiómero 590.8 (trifluorometoxi)be individual, [M+Na] nzoil]-1 H- pico 2 ciclopenta[b]quino lin-9- il]ciclopropilamino ]-4-oxobutanoico ácido [[[[cis,cis-6- cloro-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)be individual, nzoil]-1 H- 571 pico 1 ciclopenta[b]quino lin-9- il]ciclopropilamino ]carbonil]oxi]acéti co ácido [[[[cis,cis-6- cloro-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)be individual, nzoil]-1 H- pico 2 ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino] carbonil]oxi]acético ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be racemico, nzoil]-1 H- cis, cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il](2- propenil)amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 5-fluoro-3-(4- CIS, CIS, fluorobenzoil)- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- individual hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- ¡l]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 3-(4-etilbenzoil)-5- CIS, CIS, fluoro- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- individual hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 5-fluoro- CIS, CIS, 1 ,2,2a,3,8,8a- 543 enantiómero hexahidro-3-[4- [M+Na individual (trifluorometoxi)be ]+ nzoil]ciclobuta[b]qu inolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico ácido deuterado-4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, cis, (trifluorometoxi)be enantiómero 518.2 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9(R)-il- (d)]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)be 550.5 cis, cis nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)be 564.5 cis, cis nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 2- [[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)be 564.6 cis, cis nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]amino]carbonil]b enzoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis, hexahidro-4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)be 516.7 individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, cis, (trifluorometoxi)be enantiómero 565.3 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- cis, cis, (trifluorometoxi)be enantiómero 565.3 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(4- fluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-CM enantiómero hexahidro-1H- 499.3 individual ciclopenta[b]quinoli n-9- ¡Ijciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(3- fluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-CN enantiómero hexahidro-1 H- 499.3 individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(3,4- difluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-Co enantiómero hexahidro-1H- 517.3 individual c¡clopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(3,5- difluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a- 538.5 CP enantiómero hexahidro-1 H- ' [M+Na individual c¡clopenta[b]quinoli ] n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(4- etilbenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-CQ enantiómero hexahidro-1 H- 509.3 individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(2- CIS, CIS, naftalenilcarbonil)-CR enantiómero 531.3 1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- CIS, CIS, (trifluorometil)benz CS enantiómero 549.3 oil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinol¡ n-9- il]ciclobutilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, cis, (trifluorometoxi)be CT enantiómero 551 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- cis, cis, (trifluorometoxi)be CU enantiómero 551 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(4- fluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero hexahidro-1 H- 485.6 individual ciclopenta[b]quinoli n-9- ¡l]ciclopropilam¡no]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-(3,5- difluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero hexahidro-1 H- 503.6 individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico cis, cis en anillo ácido 4-[[cis, cis-6- condensado cloro- (enantiopuro) 2,3,3a,4,9,9a- transhexahidro-4- sustitución en [(trans-2- anillo de fenilciclopropil)carb 506.7 ciclopropilo onil]-1 H- (enantiopuro), ciclopenta[b]quinoli diastereómero n-9- individual, il]ciclopropilamino]- (uno menos 4-oxobutanoico polar) cis, cis en anillo ácido 4-[[cis, cis-6- condensado cloro- (enantiopuro), 2,3,3a,4,9,9a- transhexahidro-4- sustitución en [(trans-2- el anillo de fenilciclopropil)carb ciclopropilo onil]-1 H- (enantiopuro) ciclopenta[b]quinoli diastereómero n-9- individual, iljciclopropilamino]- (uno más 4-oxobutanoico polar) ácido 4- [ciclobutil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[4- 552.5 CZ enantiómero (trifluorometoxi)be [M+Na] individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclobutil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[3- 552.5 DA enantiómero (trifluorometoxi)be [M+Na] individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclobutilfcis, cis- 4-(4- CIS, CIS, fluorobenzoil)- 486.7 DB enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- [M+Na] individual hexahidro-1H- + ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclobutil[cis, cis- 4-(3,5- CIS, CIS, difluorobenzoil)- 504.6 DC enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- [M+Na] individual hexahidro-1H- + ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico cis, cis en el anillo ácido 4- condensado [ciclobutil[cis, cis- (enantiopuro), 2,3,3a,4,9,9a- transhexahidro-4- sustitución en 508.6 [(trans-2-DD el anillo de [M+Na fenilciclopropil)carb ciclopropilo onil]-1 H- ]+ (enantiopuro), ciclopenta[b]quinoli diastereómero n-9-il]amino]-4- individual, oxobutanoico (uno menos polar) cis, cis en el anillo ácido 4- condensado [ciclobutil[cis, cis- (enantiopuro), 2,3,3a,4,9,9a- transhexahidro-4- sustitución en [(trans-2-DE el anillo de 486.7 fenilciclopropil)carb ciclopropilo onil]-1 H- (enantiopuro), ciclopenta[b]quinoli diastereómero n-9-il]amino]-4- individual, oxobutanoico (uno más polar) ácido 4- [ciclopropil[3aS,9f? ,9af?-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- 3aS.9R.9a/?, hexahidro-4-[3-DF enantiómero 534.6 (trifluorometoxi)be individual nzoil]-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[3aS,9R ,9aR-7-fluoro-4-(3- 3aS,9R,9aR, fluorobenzoil)-DG enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- 468.7 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[[4- (trifluorometoxi)feni l]acetil]-1 H- c¡clopenta[b]qu¡nol¡ n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[1- oxo-3-[4- 544.7 (trifluorometoxi)feni l]propil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4- [(1 ,2,3,4-tetrahidro- 1- 520.6 naftalenil)carbonil]- 1H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-6- cloro-4-[(2,3- dihidro-1 H-inden- 2-il)carbonil]- 2,3,33,4,9,98- 506.6 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[c¡s, cis-6- DL 521.2 il]c¡clopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[(1- racemico, metil-1H- 487.3 cis.cis bencimidazol-2- il)carbonil]- H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido [[ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, (trifluorometoxi)be 539 cis.cis nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]amino]sulfonil]ac ético Preparación alternativa del intermedio 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopentafb]quinol¡n-4(2H)-carboxilato de (3aS,9af?)-terc-butilo Í17D) Boc -17D* racémico 17D Etapa 1 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarbox¡lato de Cis-metilo (cis-17A' racémico): Un matraz de fondo redondo, de 1 I y tres bocas se cargó con 4-fluoroanilina (50 mi, 528 mmol), 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (78.0 g, 528 mmol), 600 mi de AcOH, y 60 mi de agua. Se añadió en porciones polvo de Zn (<10 micrómetros, 103.6 g, 1584 mmol) durante 10 minutos y después, la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® con la ayuda de MeOH y se concentró. Se añadió en una porción diclorometano (500 mi) y el pH se ajustó cuidadosamente con hidróxido de amonio para dar 10. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera y se concentró para dar 130 g de un sólido de color naranja. La recristalización en hexanos proporcionó 80 g (64%) de 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metilo (cis-17A' racémico) en forma de cristales de color blanquecino.
Etapa 2 Cis-6-(4-fluorofenil)-6-azabiciclo[3,2,0]heptan-7-ona (17DP racémico): Un matraz de fondo redondo de 500 mi y tres bocas se cargó con 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metilo (cis-17A' racémico) (15.77 g, 66.5 mmol) y 75 mi de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C mientras que se añadió gota a gota mediante una jeringa una solución 1 M de LiHMDS (73.1 mi, 73.1 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción resultante se agitó de 5 °C a 15 °C durante 1.5 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo en 200 mi de cloruro de amonio acuoso y 250 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 14 g de cis-6-(4-fluorofenil)-6-azabiciclo[3,2,0]heptan-7-ona (17DP racémico) en forma de un aceite de color naranja.
Etapa 3 7-Fluoro-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(9aH)-ona: Un matraz de fondo redondo, 500 mi y tres bocas se cargó con cis-6-(4-fluorofen¡l)-6-azabiciclo[3,2,0]heptan-7-ona (17DP racémico) (26.5 g, 129 mmol) y 250 mi de dicloroetano. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C mientras se añadió mediante una jeringa ácido tríflico durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de hielo-agua y después se vertió con bicarbonato sódico saturado para ajustar el pH a 10: La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 26.5 g de una mezcla 90:10 del compuesto del título en forma de un semi-sólido de color pardo.
Etapa 4 7-Fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]qu¡nolina-4(2H)-carboxilato de cis-terc-butilo (cis-17D' racémico): Un matraz de fondo redondo, 500 mi y tres bocas se cargó con la anilina tricíclica (90:10) (26.5 g, 129 mmol), trietilamina (45.0 mi, 323 mmol), DMAP (1.57 g, 12.9 mmol), y 200 mi de dioxano. Se añadió en una porción B0C2O (59.2 g, 271 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución 0.5 M de HCI, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. Este material se diluyó con 200 mi de MeOH y se cargó con carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por cromatografía en columna proporcionó 30 g (rendimiento en 3 etapas del 76% a partir de la anilina tricíclica de partida) de 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis-terc-butilo (cis-17D' racémico) en forma de un aceite espeso de color amarillo.
Etapa 5 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de (3aS,9aR)-terc-butilo (17D): El cis-17D' racémico (30 g) se separó por cromatografía de fluidos supercríticos usando la condiciones descritas a continuación para dar 13.5 g de 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de (3aS,9aR)-terc-butilo (17D) (rendimiento 45%, >99% de ee). 17D era el primer enantiómero de elución en estas condiciones.
Condiciones de separación por SFC: Caudal: 260 g/min Porcentaje de modificador. 5% Retropresión: 150 bar Columna: AD-H, 50 x 250 mm Iny.: 0.7 mi Modificador: IPA UV: 227 nm Concentración: 50 mg/ml en MeOH EJEMPLO 18 Preparación de ácido 4-fCiclopropilfcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-f4- (2-pirimidinil)benzo¡n- H-ciclopentaMquinolin-9-inamino1-4- oxobutanoico racémico 18A 18B 18 Se mezclaron bromo (18A, 60 mg, 0.1 1 mmol) que se preparó a partir de 14A siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 14, etapa 2 con cloruro de 4-bromobenzoílo, 2-(tributilestannil)pi midina (126 mg, 0.34 mmol) y tefragi//'s(trifenilfosfina)paladio (0) (26 mg, 0.023 mmol) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó en un vial cerrado herméticamente a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron.
El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50%-hexano) para proporcionar el compuesto deseado (20 mg, 0.038 mmol).
El éster 18B se hidrolizó para dar el compuesto 18 siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14, etapa 3. [M+H]+ = 51 1.3.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon de una manera similar al procedimiento ilustrado en el Ejemplo 18, partiendo de los bromuros apropiados usando reacciones de acoplamiento.
Estéreo [M+H] Estructura Nombre + Denominación 509.3 o]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, 18D (1 H-pirazol-1- 499.3 il)benzoil]-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racémico, cis, (2- 511.3 cis pir¡m¡din¡l)benzo¡ l]-1 H- ciclopenta[b]qu¡ nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,.9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (5- cis pirimidinil)benzoi 511.3 l]-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (5- 516.3 tiazolil)benzoil]- 1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-4-[3-(2-etoxi-5- racemico, pirimidinil)benzoi cis, cis l]-2,3,3a,4,9,9a- 555.3 hexahidro-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutano¡co ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (4- 511.3 cis piridazinil)benzoi l]-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (2-metox¡-4- 546.3 cis tiazolil)benzoil]- 1 H- ciclopenta(b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (2-metoxi-5- 546.3 cis tiazolil)benzoil]- 1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 4-([1 ,1'-bifenil]- 4-ilcarbonil)- 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis, hexahidro-1 H- enantiómero 509.3 ciclopenta[b]qui individual nolin-9- il]ciclopropilamin o]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-(3- enantiómero 525.3 fenoxibenzoil)- individual H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, cis, (5- 511.3 cis pirimidinil)benzoi l]-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemtco, cis, (5- 516.3 tiazolil)benzoil]- 1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,ci s-4-[4-(5-etoxi-2- pirimidinil)benzoi racemico, cis, l]-2,3,3a,4,9,9a- 555.3 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis -2,3,3a,4,9,93- hexahidro-4-[4- racemico, cis, (4- 51 1.3 cis piridazinil)benzoil ]-1 H- ciclopenta[b]quin olin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis -2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, cis, (2-metoxi-5- 546.3 tiazolil)benzoil]- 1H- ciclopenta[b]quin olin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, 08-2,3,33,4,9,93- hexahidro-4-[3- Cis, cis, (5- enantiómero 516.3 tiazolil)benzoil]- individual 1 H- ciclopenta[b]quin olin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- CIS, CIS„ (4- ensntiómero 51 1.3 piridazinil)benzoil individual ]-1 H- ciclopenta[b]quin olin-9-il]amino]-4- oxobutanoico EJEMPLO 19 Preparación de cis,cis-9-f(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino1- 1 ,2, 3,3a, 9,9a-hexahidro-2,2-d¡metil-4H-ciclopentarb1quinolina-4- carboxilato de 4-(fenilmetilo) racémico (19) Etapa 1 Se recogieron 4,4-dimetilciclohexanona (9.0 g, 71.31 mmol) y permanganato potásico (22.53 g, 142.63 mmol) en 450 mi de agua. A esto, se le añadió una solución acuosa de NaOH (1.02 g, 25.67 mmol) en 9 mi de agua a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 horas. Después, se añadió bisulfito sódico acuoso hasta que el color púrpura desapareció. Se retiró un sólido de color pardo por filtración, y el filtrado transparente se llevó a pH 1 con HCI concentrado. La solución se extrajo tres veces con éter (100 mi). Después, las fases de éter combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto de diácido 19A (9.01 g) con un rendimiento del 73%.
Etapa 2 19A 19B El diácido 19A (4.0 g, 22.96 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol, y a esta solución se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0.7 mi). La solución se calentó a 85 °C durante 2 horas. El metanol se retiró por concentración. Se añadió agua y el pH de la mezcla se ajustó a pH 7 mediante la adición lenta de bicarbonato sódico saturado. La solución se extrajo tres veces con éter. Después, las fases de éter combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto diéster 19B (3.86 g) con un rendimiento del 83%.
Etapa 3 Se recogió terc-butóxido potásico (5.3 g, 47.31 mmol) en 45 mi de THF y se enfrió a 0 °C. A esto, se le añadió el diéster 19B (6.38 g, 31.54 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió ácido acético glacial (2.5 mi) dando como resultado una solución de color naranja que contenía un precipitado de color blanco. Se añadió una solución de Na2HP04 (7.2 g) en 50 mi de agua causando que la suspensión se hiciera homogénea. La solución se extrajo tres veces con diclorometano (25 mi). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 20% en hexano para proporcionar el producto cetoéster 19C (5.36 g) con un rendimiento del 100%.
Etapa 4 19C 19D En un matraz de 1 I, se añadieron ácido acético glacial (20 mi), agua (2.5 mi), anilina (2.15 mi, 23.62 mmol), ceto-éster 19C (4.0 g, 23.62 mmol) y cinc (6.17 g, 94.48 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1 hora y 15 minutos. Las sales de cinc se retiraron por filtración, y la solución se diluyó con metanol. El filtrado se concentró seguido de dilución con diclorometano y hielo-agua. El pH se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio, y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto anilina éster 19D (7.72 g) con un rendimiento de >100% (en bruto).
Etapa 5 19D 19E El anilina éster 19D (5.84 g, 23.61 mmol) se disolvió en dioxano (25 mi), se añadió NaOH 5 M (23.61 mi, 118.05 mmol) y se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a pH 3 con HCI 2 N concentrado. La solución se extrajo tres veces con diclorometano. Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto ácido anilina 19E (6.3 g) con un rendimiento de >100% (en bruto).
Etapa 6 racémico racémico 19E 19F (cis) 19G (trans) El ácido anilina 19E (5.5 g, 23.57 mmol) se recogió en reactivo de Eaton (24.69 mi, 155.58 mmol) y se calentó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivo en porciones con hielo agua. Se añadieron gránulos de NaOH hasta que se alcanzó un pH 10. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexano para proporcionar el producto cis-cetona amina 19F (0.550 g) con un rendimiento del 11 %.
Etapa 7 19F 19 El compuesto 19 (racémico, cis, cis) se obtuvo a partir de la cis-cetona amina 19F siguiendo etapas similares a las que se han descrito en los Ejemplos 6, etapa 3 y 4, y el Ejemplo 7, etapas 1 y 2. [M+H]+ =491.3.
EJEMPLO 20 Preparación de ácido 4-rciclopropilfcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahi dimetil-4-f4-(trifluorometoxi)benzo¡n-1H-ciclopentafb1quinolin-9-inam 4-oxobutanoico (20) 19F 20 El compuesto 20 se preparó a partir de la cetona amina 19F siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos 14, etapa 2 (para introducir 4-trifluorometoxi benzoilamida), y el Ejemplo 6, etapa 4, y después el Ejemplo 7, etapas 1 y 2. [M+H]+ = 545.3.
EJEMPLO 21 Preparación de ácido 4-(Ciclopropil(cis, cis-4-f(1 -metiletoxi)carbonin- 2.3.33?9.93-?6?3???G?-1 ?-??????T??3^?a??????-9-??>3G?????-4- oxobutanoico racémico (21) 21 Se añadió una solución de 4-[[cis, cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]qu¡ oxobutanoato de metilo (preparado como en el Ejemplo 22, mezcla A) (36 mg, 0.089 mmol) en tetrahidrofurano (356 µ?) a isopropanol (13.6 pl, 0.178 mmol) en un tubo Bohdan. A la mezcla de reacción se le añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (133 µ?, 0.133 mmol). El tubo se tapó y se dejó en agitación a ta durante una noche. Por la mañana, la mezcla de reacción se transfirió a un vial para microondas y se añadió hidróxido de litio (1.0 M en agua, 540 µ?, 0.54 mmol). El vial se tapó, y la mezcla de reacción se calentó térmicamente a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se secó al vacío y se diluyó con DMSO (1 mi). Se obtuvo un material analíticamente puro mediante purificación por HPLC de fase inversa (C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0.05%. La liofilización proporcionó 21 en forma de la sal formiato. [M+H]+: 415.1.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 4-[[cis, cis- 4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[ft]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo racémico con un procedimiento similar al que se ha usado para el ejemplo 21 , variando el alcohol que se ha usado en la primera etapa: N° Estructura Estéreo Nombre [M+H]+ denominación 1 J ácido 4-{[cis, cis- 4-{[(4- clprobencil) bonil}- cis, 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinol in-9- il](ciclopropil)amin o}-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{ cis, cis-4-[(4- f TliuuoorroofTeennooxxin)ccaarrbDoo es, ^.^^^^. hexahidro- H- ciclopenta[b]quinol in-9- :iilt}am :ino \)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{ cis, cis-4-[(naftalen-2- ilmetoxi)carbonil]- cis, 2,3,3a,4,9,9a- 513.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinol in-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-4-{[(2- fluorobenc¡l)oxi]ca rbonil}- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro- H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis-4-{[(4- metoxibencil)oxi]c „1 F arbonil}- 493.2 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{ cis, cis-4-[(1- feniletoxi)carbonil] -2,3,33,4:9,93. hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinol in-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido (ciclopropil{ cis-4-[(piridin-2 ilmetoxilcarbonill- 2^ ·^- hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinol in-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- 4-[(2,2- dimetilpropoxi)carb onil]-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinol¡ n-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- 4- [(ciclopropilmetoxi) carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- 4-[(piridin-4- ilmetoxi)carbonill- 2,3,3a.4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- {c¡cloprop¡l[c¡s, cis- 4-(fenoxicarbonil)- racémico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis- 4-{[(3,4- diclorobencil)oxi]car racémico, cis, bonil}-2,3,3a,4,9,9a- CIS hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-¡l]amino}-4- oxobutanoico EJEMPLO 22 Preparación de cis, cis-r(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino1-, 2.3,3a, 9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafb1quinolina-4-carboxilato de 4-G(4- FluorofeniDmetilol enantiopuro (22) 14A" 22 La solución del éster enantiopuro de partida 14A' (50 mg, 0.146 mmol, preparado a partir del enantiómero de 1 D después de la separación por HPLC quiral siguiendo secuencias similares a las del Ejemplo 1 , etapa 5; Ejemplo 7, etapa 1 y Ejemplo 14, etapa 1) y DIPEA (80 µ?, 0.438 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se enfrió en un baño de hielo-H20, se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno) (170 µ?, 0.292 mmol), la mezcla resultante se mantuvo en agitación a 0 °C durante 2 h y después a ta durante 15 min. La mezcla se concentró a sequedad; el residuo se recogió en THF (1 mi) y se enfrió en un baño de hielo- H2O como la mezcla A.
A la solución del alcohol bencílico (0.876 mmol) en THF (1 mi) se le añadió NaH (72 mg, 1.75 mmol). La mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante 30 min y después se enfrió en un baño de hielo-H20 como la mezcla B.
La mezcla A se añadió a la mezcla B en un baño de hielo-H20 mediante una jeringa, la mezcla resultante se mantuvo en agitación a 0 °C durante 1 h y después a ta durante 16 h. El espectro de masas indicó la desaparición del éster y el intermedio del material de partida.
Se añadieron MeOH (2 mi) y H20 (2 mi) y la mezcla se mantuvo en agitación a ta durante 1 h. El espectro de masas indicó la finalización de la hidrólisis del éster. Se añadieron Et20 (3 mi) y H20 (1 mi), la fase acuosa se separó, se acidificó con HCI 1 N a pH ~2, se extrajo con Et20 (2 x 3 mi), la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, para obtener un sólido de color blanco, 40 mg en forma del producto enantiopuro deseado 22. [M+H]+ = 480.8. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (m, 3H); 7.19 (t, 1 H) 7.06 (m, 3H); 6.75 (m, 1 H); 5.24 (d, J = 1 1 Hz, 1 H); 5.13 (d, J = 1 Hz, 1 H) 4.86 (m, 1 H); 3.09 -2.75 (m, 6H)¡ 2.15 (m, 1 H); 1.91 (m, 1 H); 1 .53 (m, 2H) 1.40 (m, 1 H); 1.20- 0.9 (m, 6H).
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 22 a partir de los ésteres de amida de tetraquinolina del material de partida. Los productos finales enantioméricamente puros se obtuvieron a través de resolución quiral del producto racémico final (22J, 22K) o se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina amidas enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral) (22A, 22D-22I, 22L-22Y). Algunos ácidos finales se obtuvieron de la hidrólisis de ésteres con NaOH (1 N).
Estructura Estéreo ^ ^ Nombre denominación cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)etilamm o]-1 ,2,3,33,9,93- cis, cis,, hexahidro-4H- enantiómero ciclopenta[b]quino individual lina-4-carboxilato de 4-[(3,5- difluorofenil)metil o] cis, cis- [[(carboximatoxi)carb onil]ciclopropilamino] CIS, CIS, -1 ,2,3,3a,9,9a- 523 D enantiómero hexahidro-4H- [M+N individual ciclopenta[b]quinolin a]+ a-4-carboxilato de 4- [(2,4- difluorofenil)metilo] cis, cis- [[(carboximatoxi)carb oniljciclopropilamino] CIS, . CIS, 493 -1 ,2,3,3a,9,9a-E enantiómero [ +N hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinolin a]+ a-4-carboxilato de 4- (2-tienilmetilo) cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropila mino]-6-cloro-7- cis, cis, fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-F enantiómero hexahidro-4H- 551.3 individual ciclopenta[b]quinolin a-4-carboxilato de 4- [(2,4- difluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropila mino]-6-cloro-7- fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a- cis, cis, hexahidro-4H-G enantiómero 599.3 ciclopenta[b]quinolin individual a-4-carboxilato de 4- [[3- (trifluorometoxi)fenil] metilo] cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropila mino]-6-cloro-7- CIS, CIS, fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a- g16 3 enantiómero hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinolin a-4-carboxilato de 4- (2-piridinilmetilo) cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropila (enantiopuro) mino]-6-cloro-7- fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a- (configuració hexahidro-4H- 547.3 n S en átomo ciclopenta[b]quinolin de carbono a-4-carboxilato de 4- bencílico) [1 (S)-(4- fluorofenil)etilo] cis, cis-[(3-carbox¡-1 - oxopropil)ciclopropila Enantiómero mino]-1 ,2,3,3a,9,9a- individual, hexahidro-4H- derivado del J ciclopenta[b]quinolin 546.7 Pico I de la a-4-carboxilato de 4- separación [[4- por SFC (trifluorometoxi)fenil] metilo] cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropila Enantiómero mino]-1 ,2,3,3a,9,9a- individual, hexahidro-4H- derivado del K ciclopenta[b]quinolin 546.7 Pico II de la a-4-carboxilato de 4- separación [[4- por SFC (trifluorometoxi)fenil] metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]- CIS, CIS, 510.8 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero [M+N hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli a]+ na-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1 H- inden-2-ilo) cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]- CIS, CIS, 1,2,3,3a, 9,9a- enantiómero 498.7 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[(3,4- difluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)c¡clopropi lamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3, 3a, 9,9a- enantiómero 498.7 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-1(3,5- difluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero hexahidro-4H- 530.7 individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[[4- (trifluorometil)fenil] metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop ilamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3,33,9,93- enantiómero 487.7 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[(4- cianofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- CIS, CIS oxopropil)cicloprop (enantiopuro), ilamino]- (configuración 516.7 1 ,2,3,33,9,93- R en carbono [M+Na] hexahidro-4H- fluorobencílico ciclopenta[b]quinoli ) enantiómero na-4-carboxilato individual de 4-[1 (R)-(4- fluorofenil)etilo] cis, cis-[(3-carboxi- cis, cis 1- (enantiopuro), oxopropil)cicloprop (configuración ilamino]- 516.7 S en carbono 1 ,2,3,33,9,93- [M+Na] fluorobencílico hexahidro-4H- ) ciclopent3[b]quinoli enantiómero na-4-carboxilato individual de 4-[1 (S)-(4- fluorofenil)etilo] (3aS,9R,9a ? [(3- carboxi-1- oxopropil)cicloprop 3aS,9R,9aft, ilamino]-7-fluoro- (racémico en 1 ,2,3,33,9,93- átomo de hex3hidro-4H- 520.8 carbono de 2- ciclopenta[b]quinoli tetraleno) na-4-carboxilato de 4-(1 , 2,3,4- tetrahidro-2(RS)- naftalenilo) cis, cis-[(3-carbox¡- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]-6-cloro- 1 ,2,3,3a, 9,9a- 514.8 hexah¡dro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[(4- fluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]-6-cloro- 1 ,2,3,3a,9,9a- 551.7 hexahidro-4H- [M+Na]+ ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[1 (S)-(4- fluorofenil)etilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]-6-cloro- 1 ,2,3,3a,9,9a- 545.3 hexahidro-4H- [M+Na]+ ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1H- individual inden-l(S)-ilo) cis, cis-[(3-carboxi- CIS, CIS 1- (enantiopuro), oxopropil)ciclopropi (configuración lamino]-6-cloro- R en átomo de 1 ,2,3,3a,9,9a- 545.2 carbono de 1- hexahidro-4H- [M+Na]+ indano) ciclopenta[b]quinoli enantiómero na-4-carboxilato de individual 4-(2,3-dihidro-1 H- inden-l (R)-ilo) cis, cis-[(3-carbox¡- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]-6-cloro- CIS, CIS, 1 ,2,3,3a,9,9a- 545.8 enantiómero hexahidro-4H- [M+Na]+ individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1 H- inden-2-ilo) cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropi lamino]-6-cloro- cis, cis, 1 ,2,3,3a,9,9a- 555.8 enantiómero hexahidro-4H- [M+Na]+ individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[(2,4- difluorofenil)metilo] EJEMPLO 23 Preparación de ácido 4-fCiclopropiircis, cis- -(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -¡lcarbonin-2.3,3aA9.9a-hexahidro-1 H-ciclopentarb1quinol¡n-9-il1amino)-4- oxobutanoico racémico (23) Etapa 1 : 4-{ciclopropil[cis, cis-4-(2,3-dihidro-1 -/-indol-1-ilcarbonin-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[ j1quinolin-9-il1am oxobutanoato de metilo (23A) Se añadió indolina (36.8 mg, 0.309 mmol, 2.5 equiv.) a una solución de 4-[[(cis, cis,)-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[ib]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo (50 mg, 0.123 mmol, 1 equiv, preparado a partir de la mezcla A del Ejemplo 22, en el que la mezcla de reacción en bruto se trató por dilución con acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4) seguido de la retirada del disolvente) en diclorometano a 23 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h y después se enfrió a 23 °C. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre diclorometano y bisulfato potásico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró para proporcionar 23A, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional. [ +H]+: 488.2.
Etapa 2: Ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-4-(2,3-d¡hidro-1 H-indol-1-ilcarbonin^.S.Sa^.Q.Qa-hexahidro-I H-ciclopentafblquinolin-Q-illamino -oxobutanoico (23) 23A 23 23 se preparó a partir de 4-{ciclopropil[cis, cis-4-(2,3-dihidro-1 /-/-indol-1-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[¿»]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 23A usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 474.2.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 4-[[cis, cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo racémico usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 23, Etapas 1 y 2.
Estéreo [M+H] Estructura Nombre denominación ácido 4- {ciclopropil[cis, cis- 4-(1 H-imidazol-1- ilcarbonil)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- 423.2 cis hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino}-4- oxobutanoico ácido 4-{[cis, cis-4- (bencilcarbamoil)- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, cis, hexahidro-1H- 462.2 cis ciclopenta[b]quinolin -9- il](ciclopropil)amino} -4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- 4- [metil(fenil)carbamoi racemico, cis, l]-2,3,3a,4,9,9a- 462.2 cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-il}amino)-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[[(3- racemico, cis, metoxifenil)amino]c 478.3 cis arbonil]-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[[(2- racemico, CIS, F metoxifenil)amino] 478.3 cis carbonil]-1 H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3, 3a,4, 9,9a- hexahidro-4- racemico, cis, G [(fenilamino)carbo 448.2 cis nil]-1 H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- . . hexahidro-4-[[(4- racemico, cis, . ., . , .-,0 H . metoxifenil)amino] 478.3 cis carbonil]-1 H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[[[2- racémico, cis, (trifluorometoxi)fen c o 1 cis il]amino]carbonil]- 532 3 1 H- ciclopenta[b]quinol in-9-il]amino]-4- oxobutanoico EJEMPLO 24 Preparación de ácido 4-fciclopropilfcis,cis-2,3,3a,4,9.9a-hexahidro-4- (fenilsulfonilMH-ciclopentafb1quinolin-9-inamino1-4-oxobutanoico racémico (24) Se mezclaron 4-(ciclopropil(2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de metilo 14A (30 mg, 0.088 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (23 mg, 0.13 mmol) en piridina (0.3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. Se anadió HCI 1 N (ac). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50%-hexano) para proporcionar 4-(ciclopropil(4-(fenilsulfonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de metil sulfonamida 24A (20 mg, 0.042 mmol) que se hidrolizó al compuesto 24 con un procedimiento similar al del Ejemplo 7, etapa 2. [M+H]+ = 469.3.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon de una manera similar a la del Ejemplo 24.
Estéreo N° Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[(4- racemico, cis, 24B fenoxifenil)sulfonil cis ]-1H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[(4- racemico, cis, 24C metoxifenil)sulfoni 499.3 cis l]-1H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[[4- racemico, cis, 24D (trifluorometoxi)fe 553.3 cis nil]sulfonil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico EJEMPLO 25 Preparación de ácido 4-f(cis, cis-3-í(benciloxi)carbonin-1 ,2,2a, 3,8,8a- hexahidrociclobutafb1quinolin-8-il)(ciclopropil)amino1-4-oxobutanoico racémico (25) Etapa 1 : 4-oxo-2-(2-oxoetil)-3.4-dih¡droqu¡nolina-1 (2/-fl-carboxilato de bencilo (25A) 1A 25A Se añadió tetróxido de osmio (al 5% en agua, 2.0 mi, 0.33 mmol, 0.025 equiv.) a una mezcla bifásica de 2-alil-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2/-/)-carboxilato de bencilo (1A) (4.20 g, 13.1 mmol, 1 equiv.), peryodato sódico (1 1.2 g, 52.3 mmol, 4.00 equiv.) y 2,6-lutidina (3.04 mi, 26.1 mmol, 2.0 equiv.) en agua (33 mi) y dioxano (98 mi) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 3 h y después se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (1x), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 15%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 70%-hexanos) para proporcionar 25A. [M+H]+: 324.1.
Etapa 2: 2-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4 dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo (25B) 25A 25B Se añadió borohidruro sódico (1 .27 g, 33.5 mmol, 3.0 equiv.) a una solución de 25A (3.61 g, 1 1.2 mmol, 1 equiv.) en metanol (1 12 mi) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 25 min, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró.
El residuo se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) y se añadió dióxido de manganeso (4.41 g, 50.7 mmol, 5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2.5 h, y después el baño de calentamiento se retiró. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró para proporcionar 25B, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. [M+H]+: 326.2.
Etapa 3: cis-8-oxo-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b1quinolina-3(1 H)-carboxilato de bencilo (25C) 25B 25C 25C se preparó a partir de 2-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2/-/)-carboxilato de bencilo (25B) usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 1 , Etapas 3 y 4. [M+H]+: 308.2.
Etapa 4: cis, cis-8-[c¡clopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminol-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobutaf¿)1qu¡nol¡na-3(1 /-/)-carboxilato de bencilo (25D) 25C 25D 25D se preparó a partir de cis-8-oxo-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 /-/)-carboxilato de bencilo 25C usando un procedimiento similar al que se ha usado para el Ejemplo 1 , Etapa 5 y el Ejemplo 7, Etapa 1. [M+H]+: 463.2.
Etapa 5: Ácido 4- cis. cis-3-[(Benciloxi)carbon¡n-1 ,2,2a,3.8,8a-hexahidrociclobuta[¿)lquinolin-8-il)(ciclopropil)am¡nol-4-oxobutanoico racémico (25) 25D 25 El compuesto 25 se preparó a partir de cis, cis-8-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutano¡l)amino]-2,2a,8,8a-tetrahidroc¡clobuta[/)]quinolina-3(1/-/)-carboxilato de bencilo 25D usando un procedimiento similar al que se ha usado para el Ejemplo 7, Etapa 2. [M+H]+: 449.2.
EJEMPLO 26 Preparación de 4-(ciclopropilfcis, cis-3-(f4- (trifluorometoxi)fenincarbonil)-1 ,2,2a, 3,8,8a- hexahidrociclobutarb1qu¡nolin-8-¡namino}-4-oxobutanoato de metilo racémico (26) 26 El compuesto 26 se preparó a partir de cis, cis-8-[ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[i>]quinolina-3(1 /-/)-carboxilato de bencilo (25D) usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 14, Etapas 1 y 2. [M+H]+: 517.2.
EJEMPLO 27 Preparación de Ácido 4-fCiclopropilfcis, cis-3-(r4- (trifluorometoxi)fen¡ncarbon¡l)-1 ,2,2a,3,8,8a- hexahidrociclobutarb1quinolin-8-inamino>-4-oxobutanoico racémico (27) 27 El compuesto 27 se preparó a partir de 4-{ciclopropil[cis, cis-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrocidobuta[b]quinolin^ 8-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 26 usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 503.2.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon mediante procesos sintéticos similares a los que se han ilustrado en los Ejemplos 25-27 y 14. Los productos finales enantioméricamente puros se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral).
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, CIS, pilamino]-6-fluoro-A enantiómero 2,2a,8,8a- 467 individual tetrahidrociclobuta [b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-6-fluoro- CIS, CIS, 1 ,2,2a, 3, 8,8a-B enantiómero hexahidro-3-[4- 521 individual (trifluorometoxi)be nzoil]ciclobuta[b]q uinolin-8-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-3-(3,5- difluorobenzoil)-6- CIS, CIS, fluoro-C enantiómero 473 1 ,2,2a,3,8,8a- individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il]amino]-4- oxobutanoico cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, CIS pilamino]-5-cloro-D enantiómero 2,2a,8,8a- 483 individual tetrahidrociclobuta [b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-3- (3,5-difluorobenzoil)- CIS, CIS 6-fluoro- 7E enantiómero 472 1 ,2,23,3,8,83- individual hexahidrociclobuta[b ]quinolin-8-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-6- fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a- CIS, CIS hexahidro-3-[3- 27F enantiómero 520 (trifluorometoxi)benz individual oil]ciclobuta[b]quinoli n-8-il]amino]-4- oxobutanoico cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropil amino]-5-cloro- cis, cis, 2, 2a, 8,8a- 27G enantiómero 483 tetrahidrociclobuta[b] individual quinolina-3(1H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4-[[cis, cis-5- cloro-1 ,2,2a,3,8,8a- hexahidro-3-[4- cis, cis (trifluorometoxi)benz 27H enantiómero 537 oil]ciclobuta[b]quinoli individual n-8- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis-5- cloro-1 ,2,2a,3,8,8a- hexahidro-3-[3- cis, cis (trifluorometoxi)benz 27¡ enantiómero 537 oil]ciclobuta[b]quinoli individual n-8- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 5-cloro-3-(3,5- difluorobenzoil)- CIS, CIS 1 ,2,2a,3,8,8a-J enantiómero 489 hexahidrociclobut individual a[b]quinolin-8- il]ciclopropilamino] -4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 5-cloro- 1 ,2,2a,3,8,8a- CIS, CIS, hexahidro-3-[4-K enantiómero (trifluorometoxi)be 537 individual nzoil]ciclobuta[b]q uinolin-8- il]c¡clopropilamino] -4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 5-cloro- 1 ,2,2a, 3,8,8a- cis, cis, hexahidro-3-[3-L enantiómero (trifluorometoxi)be 537 individual nzoil]ciclobuta[b]q uinolin-8- iljciclopropilamino] -4-oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 5-cloro-3-(3,5- difluorobenzoil)- cis, cis, 1 ,2,2a,3,8,8a-M enantiómero 489 hexahidrociclobut individual a[b]quinolin-8- ' ¡Ijciclopropilamino] -4-oxobutanoico cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro cis, cis, pilamino]-N enantiómero 2,2a, 8,8a- 449 individual tetrahidrociclobuta [b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-1 ,2,2a,3,8,8a- CIS, CIS, hexahidro-3-[4-0 enantiómero 503 (trifluorometoxi)be individual nzoil]ciclobuta[b]q uinolin-8-il]amino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-3-(4- CIS, CIS, fluorobenzoil)-Q enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 437 individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-3-(3- CIS, CIS, fluorobenzoil)-R enantiómero 1 ,2,23,3,8,8s- 437 individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 1 ,2,23,3,8,8a- CIS, CIS, hexahidro-3-[3-S enantiómero 503 (trifluorometoxi)be individual nzoil]ciclobuta[b]q uinolin-8-il]amino]- 4-oxobutanoico EJEMPLO 28 Ácido 4-Mcis, cis-10-r(Benciloxi)carbonin-1 ,2,3,4,4a,9,9a,10- octahidroacridin-9-il)(ciclopropil)amino1-4-oxobutanoico racémico (28) Etapa 1 : 2-but-3-en-1-il-4-oxo-3,4-d¡hidroquinolina-1 (2/- )-carboxilato de bencilo (28A) 28A Se añadió bromuro de 3-butenilmagnesio (0.5 M en THF, 100 mi, 50.0 mmol, 1.7 equiv.) a una solución de 4-metoxiquinolina (4.65 g, 29.2 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (195 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h y después se añadió mediante una jeringa cloroformiato de bencilo (8.34 mi, 58.4 mmol, 2.00 equiv.) durante 5 min. Se agitó durante 15 minutos más a -78°C, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C. Después de 1 h, se añadió metanol (20 mi). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N, 20 mi) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano y el metanol, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 5%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 20%-hexanos) para proporcionar 28A en forma de un aceite incoloro. [M+H]+: 336.2.
Etapa 2: Ácido 4-[(cis, cis-10-[(benciloxi)carbonill-1 ,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroacridin-9-il)(ciclopropil)amino1-4-oxobutanoico preparado a partir de 2-but-3-é -1-il-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo (28) 28A 28 28 se preparó a partir de 2-but-3-en-1-il-4-oxo-3,4-diriidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo (28A) usando una secuencia con procedimientos similares a los que se han usado para el Ejemplo 1 , Etapas 2-5, y el Ejemplo 7. [M+H]+: 477.2.
EJEMPLO 29 Ciclopropilfcis, cis-4-ífenilcarbonil)-2,3.3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopentarb1quinolin-9-¡ncarbamato de 2-hidroxietilo racémico (29) Etapa 1j cis, cis-9-f{[2- (benciloxOetoxncarbonilKciclopropil)a ciclopenta[¿>1quinolina-4-carboxilato de bencilo (29A) 1 E 29A Se añadió cloridocarbonato de 2-(benciloxi)etilo (0.080 mi, 0.44 mmol, 2.0 equiv.) a una solución de cis, cis-9-(ciclopropilamino)-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[t)]quinolina-4-carboxilato de bencilo 1 E (80 mg, 0.22 mmol, 1 equiv.) y NJV-diisopropiletilamina (0.154 mi, 0.883 mmol, 4.0 equiv.) en dioxano (1.5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 h y después se enfrió a 23°C. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 15%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 65%-hexanos) para proporcionar 29A. [M+H]+: 541.2.
Etapa 2: ciclopropilfcis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[¿>lquinolin-9-incarbamato de 2-(benciloxi)etilo (29B) 29A 29B 29B se preparó a partir de cis, cis-9-[{[2- (benciloxi)etoxi]carbonil}(ciclopropil)amino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[j ]quinolina-4-carboxilato de bencilo usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 14, Etapa 1 . [M+H]+: 407.2.
Etapa 3: [cis, cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[¿>lquinolin-9-illciclopropilcarbamato de 2-(benciloxi)etilo (29C) 29B 29C 29C se preparó a partir de ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopenta[b)quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B usando un procedimiento similar al que se ha usado para el Ejemplo 14, Etapa 2. [M+H]+: 511.2.
Etapa 4: ciclopropilfcis, cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-¡ncarbamato de 2-hidroxietilo (29) 29C 29 Se añadió paladio (al 10% sobre carbono, 12.3 mg, 0.012 mmol, 0.10 equiv.) a una solución de [cis, cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/- ciclopenta[b]quinolin-9-¡l]c¡clopropilcarbamato de 2-(benciloxi)etilo 29C (62 mg, 0.12 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (2.4 mi). Se conectó una válvula de tres vías a un globo de hidrógeno y una línea de vacío se equipó en la parte superior del matraz, y el matraz se sometió a ciclos alternativos de purgado al vacío y relleno de hidrógeno (4 x). Después, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h a 23°C y después se filtró a través de algodón. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 50%-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar 29. [M+H]+: 421.2.
EJEMPLO 30 Preparación de ácido ({ciclopropillcis, cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopenta[b1quinolin-9-il1carbamoil)oxi)acético racémico 29 30 Se añadió reactivo de Jones (0.200 mi) a una solución de ciclopropil[cis, cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-hidroxietilo 29 (46 mg, 0.11 mmol) en acetona (2.2 mi) a 23°C. Después de agitar durante 30 min, se añadió una porción más de reactivo de Jones (0.200 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 20 min más. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. Después, el residuo se disolvió en DMSO (2 mi), y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 40%-agua, gradiente de acetonitrilo al 80%-agua, con ácido trifluoroacético al 0.1 % tanto en el acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 30. [M+H]+: 435.2.
EJEMPLO 31 Preparación de ácido ((ciclopropilfcis, cis-4-(f4- (trifluorometoxi)fen¡ncarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H- ciclopentarb1quinolin-9-¡ncarbamoil)oxi)acético (31 ) 31 El compuesto 31 se preparó a partir de ciclopropilfcis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[/9]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B usando procedimientos similares a los que se han usado en el Ejemplo 29, Etapas 3-4, y el Ejemplo 30. [M+H]+: 519.1.
EJEMPLO 32 Preparación de cis. cis-rr(1 (S)-carboxietoxi)carbonil1ciclopropilamino1- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafb1quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetilo) enantiopuro (32) Etapa 1 : 9-(clorocarbonil(ciclopropil)amino)-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[blquinolina-4(2H)-carboxilato de cis, cis-bencilo enantiopuro (32A) 1 E 32A Se añadió trifosgeno (1.2 g, 4.14 mmol) a una solución de 9- (ciclopropilamino)-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis, cis-bencilo enantiopuro (1.0 g, 2.76 mmol) y DIPEA (720 µ?, 4.14 mmol) en THF (2 0 mi). Después de agitar a ta durante 2 h, se añadieron EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi). La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (15 mi). El producto orgánico combinado se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo 32A se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2\ 9-(ciclopropil(((S)-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-?????)?3G6????)3G????)-3,33,9,93-??¾G3???€?G?-1 ?-????? ß?{3? 1????????3- (2?)-carboxilato de (cis, cis,)-bencilo enantiopuro (32B) 32A 32B Una solución de 9-(clorocarbonil(ciclopropil)amino)-3,3a,9,9a-tetrahidro- H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis, cis-bencilo enantiopuro 32A (25 µ?, 0.240 mmol) en ,4-dioxano (2 mi) se agitó a ta y se añadió NaH (16 mg, 0.4 mmol). Después de agitar a ta durante 30 min, se añadió (S)-2-hidroxipropanoato de metilo (85 mg, 0.2 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi), y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante 2 horas. Se añadió EtOAc (10 mi) seguido de H20 helada (5 mi), y el producto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :3), para obtener 32B en forma de una espuma de color amarillo, 36 mg; [M+H]+ = 493.
Etapa 3; 9-(ciclopropil(((S)-1 -metoxi-1 -oxopropan-2-iloxi)carbon¡l)amino)-3,3a,9,9a-tetrahidro-1 H-ciclopenta[blquinolina-4(^ carboxilato de (cis, cis,)-bencilo enantiopuro (32) 32B 32 32B se convirtió en el ácido enantiopuro deseado 32 por hidrólisis con NaOH (1 N). [M+Na]+ = 500.7. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.42 (m, 6H); 7.25 (m, 1 H); 7.24 (m 1 H); 7.17 (m, 1 H); 7.04 (m, 1 H); 5.32 (d, J = 13 Hz, 1 H); 5.22 (d, J = 13 Hz, 1 H); 5.1 1 (c, J = 7 Hz, 1 H)¡ 3.01 (m, 1 H); 2.71 (m 1 H); 2.15 (m, 1 H); 1.94 (m, 1 H); 1.59 (m, 3H)¡ 1.45 (m, 2H); 1.32 (m, 1 H); 1.22-1.14 (m, 2H); 1.11- 0.80 (m, 4H).
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon mediante un proceso sintético similar al que se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 32. Los productos finales enantioméricamente puros se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral).
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación cis, cis-[[(1 (R)- carboxietoxi)carbo cis, cis nil]ciclopropilamino (enantiopuro), ]-1 ,2,3,3a,9,9a- 500.6 R hexahidro-4H- [M+Na]+ enantiómero ciclopenta[b]quinoli individual na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis, cis- [[(carboximatoxi)ca rbonil]ciclopropilam cis, cis ino]-1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero 464.7 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis, cis- [[(carboximatoxi)ca rbonil]ciclopropilam cis, cis, ino]-1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero 464.7 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) (3aS,9R,9af?J- [[(carboximatoxi)ca rboniljciclopropilam 3aS,9R,9af?, ino]-7-fluoro- 505.0 enantiómero 1 , 2, 3, 3a, 9,9a- [M+Na]+ individual hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis, cis- [[(carboximatoxi)ca rboniljciclopropilam cis, cis, ino]-2,2a,8,8a- 472.6 enantiómero tetrahidrociclobuta[ [M+Na]+ individual b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon mediante procesos sintéticos similares a los que se han descrito en los Ejemplos 32 y 14. Los productos finales enantioméricamente puros se prepararon a partir de amidas de tetraquinolina enantioméricamente puras (preparadas a partir de tetrahidroquinolin-9(9aH)-ona quiral).
Estéreo N° Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido [[[ciclopropil[cis,c is-1 ,2,2a,3,8,8a- CIS, CIS, hexahidro-3-[4- 32H enantiómero (trifluorometoxi)b 505.1 individual enzoil]ciclobuta[b ]quinolin-8- ¡l]amino]carbonil] oxijacético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-3-(4- CIS, CIS, fluorobenzoil)- 32 i enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 439.2 individual r hexahidrociclobu ta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil] oxijacético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-3-(3- CIS, CIS fluorobenzoil)- 32J enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 439.2 individual hexahidrociclobu ta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil] oxijacético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-3-(3,4- CIS, CIS, difluorobenzoil)- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 457.3 individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[3- racemico, cis, (trifluorometoxi)be 519.3 cis nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-4-(4- fluorobenzoil)- cis, cis, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero 452.7 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- cis, cis, (trifluorometil)ben 524.6 enantiómero zoil]-1 H- [M+Na]+ individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-4-(4- etilbenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-? enantiómero 462.7 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-4-(3,4- difluorobenzoil)- cis, cis, 2,3,3a,4,9,9a-? enantiómero 470.7 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropilfcis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(2- CIS, CIS, naftalenilcarbonil) Q enantiómero 484.7 -1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xijacético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-4-(3,5- difluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-R enantiómero 470.6 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[cis, cis-4-(3- fluorobenzoil)- CIS, CIS, 2,3,3a,4,9,9a-S enantiómero 453.7 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xi]acético ácido [[[ciclopropil[(3aS, 9f?,9aft)-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- 3aS,9 9aR, hexahidro-4-[4-T enantiómero (trifluorometoxi)be 536.6 individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]carbonil]o xijacético ácido deuterado- [[[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- CIS, CIS, (trifluorometoxi)be U enantiómero 520 nzoil]-1 H- individual ciclopenta[b]quino lin-9-il- (d)]amino]carbonil ]oxi]acético EJEMPLO 33 Preparación de cis, cis-ff(2(S)-carboxi-1- azetidinil)carboninc¡cloprop¡lamino1-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H- ciclopentafb1quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) enantiopuro (33) 1 E 33 A una solución de la amina enantiopura 1 E (0.05 g, 0.138 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se le añadieron fosgeno (0.1 mi, solución 1 M) y trietilamina (0.04 mi). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (5 mi), se trató con el aminoácido ácido (S)-azetidina-2-carboxílico (28 mg) y trietilamina (0.074 mi) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 33 (0.055 g, 82%). [M+H]+ = 490.3.
EJEMPLO 34 Preparación de (3aS.9R.9a/?)-rr(3-carboxi-1-azetidinil)carbonillcicloprop¡lamino1-7-fluoro-1, 2,3,38,9, 9a-hexahidro-4H- ciclopentarb1quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) enantiopuro (34) 34A 34 La amina enantiopura 34A se preparó a partir del compuesto 17C (después del análisis por HPLC quiral, la estereoquímica se confirmó por la conversión en 17D) usando un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para introducir el grupo Cbz y el Ejemplo 1 , etapa 5. La solución de la amina 34A (38 mg, 0.1 mmol) y DIPEA (40 µ?, 0.2 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se enfrió en un baño de hielo-H2O, (COCI)2 y se añadió tolueno (solución al 20%) (86 µ?, 0.15 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a 0°C durante 2 h, después a ta durante 15 min, la mezcla se concentró, el residuo se recogió en THF (2 mi) y se añadieron ácido azetidin-3-carboxílico (30 mg, 0.3 mmol) y NaH (24 mg, 0.6 mmol), respectivamente. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió EtOAc (10 mi) seguido de H20 (5 mi). La fase orgánica se lavó con H20 (2 mi), y la fase acuosa combinada se acidificó con HCI 2 N a pH ~ 2-3 y se extrajo con Et20 (2 x 5 mi). La fase de éter combinada se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, para obtener 3aS,9f?,9aR-[[(3-carboxi-1 -azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) 34 en forma de un sólido de color blanco, 25 mg; [M+H]+ 508.1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.36 (m, 5H); 6.86 (m, 1 H); 6.69 (m, 1 H)¡ 5.26 (d, J = 13 Hz, 1 H)¡ 5.17 (d, J = 13 Hz, 1 H); 5.02 (m, 1 H); 4.86 (m, 1 H)¡ 4.26 (m, 4H); 3.41 (m, 1 H); 2.97 (m, 1 H); 2.52 (m, 1 H); 2.10 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 1.55 (m, 1 H); 1.42 (m, 2H); 1.20 -0.97 (m, 4H); 0.79 (m, 1 H).
EJEMPLO 35 Preparación de N-rrCiclopropiircis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopentarb1quinolin-9-il1amino1carbonin-N- metilglicina (35) Etapa 1 1 E 35A Se añadió trifosgeno (1.8 g, 6.1 mmol) a una mezcla de amina 1 E (2.0 g, 5.5 mmol) y thetilamina (0.92 mi, 6.6 mmol) en DCM seco (18 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos y se concentró a sequedad. Se añadió NaH (0.27 g, 10.6 mmol) a una mezcla de clorhidrato del éster metílico de sarcosina (1.54 g, 11 .0 mmol) en THF (18 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10%-hexano, a acetato de etilo al 40% en hexano) para proporcionar el éster de urea del producto puro 35A (2.57 g, 5.23 mmol).
Etapa 2 35A 35B Se añadió Pd al 10% sobre carbono (2.0 g) a la solución de éster de urea 35A (2.57 g, 5.22 mmol) en EtOH (17 mi). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano) para proporcionar la amina de urea pura 35B (0.43 g, 1.2 mmol).
Etapa 3 35B 35C Se añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo (50 mg, 0.22 mmol) a una solución de la amina de urea 35B (40 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (34 mg, 0.34 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50%-hexano) para proporcionar la urea amida 35C (30 mg, 0.055 mmol).
Etapa 4 N-[[Ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoill-1 H-ciclopenta[b1quinolin-9-illamino1carbonill-N-metilglicina (35) 35C 35 Se añadió hidróxido de litio monohidrato (18.2 mg, 0.43 mmol) a una solución de urea amida (30 mg, 0.055 mmol) en THF (0.5 mi) y H20 (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió HCI 1 N (ac). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el ácido 35 (20 mg, 0.038 mmol). [M+H]+ = 532.3.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon siguiendo protocolos similares a los que se han descrito en el Ejemplo 35.
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación N-[[[cis,cis-4- benzoil- 2,3, 3a,4, 9,9a- hexahidro-1 H-D racemico, cis, cis ciclopenta[b]qui 448.2 nolin-9- il]ciclopropilami no]carbonil]-N- metilglicina N- [[ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- racemico, cis, cis hexahidro-4-[4-E S en la cadena (trifluorometoxi) 532.3 lateral del ácido benzoil]-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino]carbonil ]-l-alanina N- [[ciclopropil[cis, cis- 2,3, 3a,4, 9,9a- racemico, cis, cis hexahidro-4-[4-F R en la cadena (trifluorometoxi) 532.3 lateral del ácido benzoil]-1 H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino]carbonil ]-D-alanina N- [[ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4-G racemico, cis, cis (trifluorometoxi) 532.3 benzoil]-1H- ciclopenta[b]qui nolin-9- il]amino]carbonil ]-beta-alanina N-[[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- cis, CIS, hexahidro-4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)benz 532.3 individual oil]-1 H- HPLC pico 1 ciclopenta[b]quinolin- 9-¡l]amino]carbonil]- N-metilglicina N-[[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[3- enantiómero (trifluorometoxi)benz 532.3 individual oil]-1 H- HPLC pico 2 ciclopenta[b]quinolin- 9-¡l]amino]carbonil]- N-metilglicina N-[[ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS„ hexahidro-4-(2- enantiómero tienilcarbonil)-1 H- 454.2 individual ciclopenta[b]quinol¡n- 9-il]amino]carbonil]- N-metilglicina N-[[ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)benz cis, cis, oil]-1 H- 518.3 racémico ciclopenta[b]quinolin- 9- il]amino]carbonil]glici na EJEMPLO 36 Preparación de ácido 4-(fcis-4-(5-Bencil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3aA9,9a- hexahidro-1H-ciclopentafb1quinolin-9-¡nfciclopropil)amino)-4- oxobutanoico racémico (36) Etapa 1 14A 36D Se añadió trifosgeno (589 mg, 1.99 mmol, 0.40 equiv.) a una solución de 4-{ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /- -ciclopenta[¿»]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metilo 14A (1.7 g, 5.0 mmol, 1 equiv.) y N,/N/-diisopropiletilamina (1.04 mi, 5.96 mmol, 1.2 equiv.) en diclorometano (25 mi) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 15 min y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 4-[[cis, cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[i ]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. [M+H]+: 405.1.
Etapa 2 36D 36 Se añadió 2-fenilacetohidrazida (26.5 mg, 0.177 mmol, 1.1 equiv.) a una solución de 4-[[cis, cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1/-/-ciclopenta[¿)]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo 36D (65 mg, 0.16 mmol, 1 equiv.) y ?,/V-diisopropiletilamina (0.033 mi, 0.19 mmol, 1.2 equiv.) en tetrahidrofurano (0.80 mi), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de agitar durante 2 h a 60°C, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se añadió 2,2-dióxido de 3,3,3-tr¡etil-1-(metoxicarbonil)diazatian-3-io-1-ida (reactivo de Burgess, 77 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv.). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 120°C durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 8 equiv.). Después, la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 1 10°C durante 30 min. Después de enfriar a 23°C, se añadió dimetilsulfóxido (1 mi), y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10%-agua, gradiente de acetonitrilo al 90%-agua, con ácido trifluoroacético al 0.1 % tanto en el acetonitrilo como en el agua) para proporcionar 36 en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+: 487.3.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 4-[[cis, cis-4- (clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 -/-ciclopenta[¿)]quinolin-9- il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metilo usando procedimientos similares a los del Ejemplo 36, Etapa 2, y las hidrazidas apropiadas: Estéreo [M+H] N° Estructura Nombre denominación ácido 4- {ciclopropil[cis, cis- 4-(5-fenil-1 ,3,4- oxadiazol-2-il)- racemico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- 473.2 cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino}-4- oxobutanoico racémico ácido 4- (ciclopropil{cis, cis- 4-[5-(4-fluorofenil)- 1 ,3,4-oxadiazol-2- racemico, cis, il]-2,3,3a,4,9,9a- 491.2 cis hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il}amino)-4- oxobutanoico racémico ácido 4- {ciclopropil[cis, cis- 4-{5-[4- (trifluorometoxi)feni l]-1 ,3,4-oxadiazol- racemico, cis, 2-il}-2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino}-4- oxobutanoico racémico EJEMPLO 37 Preparación de ácido ((Ciclopropilfcis, cis^-tS-fenil-l^^-oxadiazol^-ií)- 2,3,3a,4,9.9a-hexahidro-1 H-ciclopentarb1quinolin-9- incarbamoil>oxi)acético racémico (37) 37 El compuesto 37 se preparó a partir de ciclopropilfcis, cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1/-/-ciclopenta[/9]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benciloxi)etilo 29B, usando una secuencia de procedimientos similares al Ejemplo 36, Etapa 1 , Ejemplo 36, Etapa 2 (sin la etapa de hidrólisis), Ejemplo 29, Etapa 4 y Ejemplo 30. [M+H]+: 475.2.
EJEMPLO 38 Preparación de ácido rrfCiclopropilfcis,cis-2,3,3aA9,9a-hexahidro- -r5- f3-ftrifluorometoxi)fenill-1,3,4-oxadiazol-2-ill-1H-ciclopentarblquinolin-9- ¡naminolcarboninoxflacético racémico (38) Etapa 1 38A 38B Se añadió trifosgeno (41 mg, 0.32 mmol) a una mezcla de la amina 38A (0.23 g, 0.67 mmol, preparada a partir de 1 E siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 32, etapas 1 y 2, y el Ejemplo 14, etapa 1) y /-Pr2NEt (0.14 mi, 0.80 mmol) en DCM (4 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se repartió en EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió con THF (2 mi) y se trató con base de Hünig (0.14 mi, 0.80 mmol) e hidrazina anhidra (0.05 mi, 1.59 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron. El residuo se recogió con DCM (4 mi) y se trató con Et3 (0.14 mi, 1.0 mmol), DMAP (30 mg, 0.21 mmol) seguido de cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoílo (185 mg, 0.82 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió DCM y se lavó con HCI 1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc-hexanos, 1 :1 a 2:1 ) para dar el producto deseado hidrazina amida 38B.
Etapa 2 38B 38C La hidrazina amida del material de partida 38B (50 mg) se trató con POCI3 (1.5 mi) y se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con 1 :30 de NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el oxadiazol éster del producto deseado 38C (27 mg).
Etapa 3 Ácido [[[ciclopropilfcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-f5-[3- (tr¡fluorometoxi)fenill-1 ,3,4-oxadiazol-2-ill-1 H-ciclopentafb1quinolin-9-illaminolcarboninoxilacético (38) 38C 38 El oxadiazol éster del material de partida 38C (29 mg) en THF (0.5 mi) se trató con LiOH 2 N (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con HCI 1 N (ac.) hasta que el pH alcanzó 6 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado 38. [M+H]+ = 559.3.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon siguiendo un protocolo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 38.
Nombre [M+H] ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[5-[[4- (trifluorometox¡)fen¡l]m racémico, etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2- il]-1 H- ciclopenta[b]quinolina- 9- ¡l]am¡no]carbon¡l]ox¡]ac ético ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4- [5-[(4-fluorofenil)metil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il]- racémico, cis, 2,3,3a,4,9,9a- cis hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolina- 9- il]amino]carbonil]oxi]ac ético ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero hexahidro-4-[5-[[4- individual, cis, (trifluorometoxi)fenil]m F cis etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2- 573 pico a partir ¡|í"1 H" de HPLC quiral ciclopenta[b]quinolina- 9- il]amino]carbonil]oxi]ac ético ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero hexahidro-4-[5-[[4- individual, cis, (trifluorometox¡)fenil]m G cis etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2- 573 pico 2 a partir il]-1 H- de HPLC quiral ciclopenta[b]quinolina- 9- il]amino]carbonil]oxi]ac ético EJEMPLO 39 Preparación de ácido 2-Kcis, cis-4-r(Benciloxi)carbon¡n-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H-ciclopentarb1quinolin-9-il)(etil)amino1-1 ,3-tiazol-4- carboxílico racémico (39) Etapa 1 cis, cis-9-{f4-(etoxicarbonil)-1 ,3-tiazol-2-¡namino)-1 , 2, 3, 3a, 9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[¿>lquinolina-4-carboxilato de bencilo (39A) 2 39A Se combinaron cis, cis-9-amino-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4 -/-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de bencilo (2, 104 mg, 0.323 mmol, 1 equiv.), Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (44 mg, 0.048 mmol, 0.15 equiv.), diciclohexilfosfino-2'-(/V,/V-dimetilamino)bifenilo (57 mg, 0.15 mmol, 0.45 equiv.) y 2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (152 mg, 0.645 mg, 2.0 equiv.) en un tubo para microondas. Al tubo para microondas se le añadió dioxano (3.2 mi) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió bis(trimetilsiil)amida de litio en tetrahidrofurano (1.0 M, 0.484 ml, 0.484 mmol, 1.5 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 1 0°C. Después de agitar a 110°C durante 25 min, el baño de calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 5%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 65%-hexanos) para proporcionar 39A [M+H]+: 478.1.
Etapa 2 cis, cis-9-f[4-(etoxicarbonil)-1 ,3-t¡azol-2-ill(etil)amino1- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de bencilo (39B) 39A 39B Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1.0 M, 0.095 mi, 0.095 mmol, 1.0 equiv.) a una solución de 39A (38 mg, 0.080 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (0.80 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y después se añadió yodoetano (0.026 mi, 0.32 mmol, 4.0 equiv.). El baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 23°C. Después de agitar a 23°C durante 3 h, la temperatura se elevó a 40°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Después de enfriar a 23°C, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10%-hexanos, gradiente de acetato de etilo al 40%-hexanos) para proporcionar 39B. [M+H]+: 506.2.
Etapa 3 Ácido 2-[(cis, cis^-ffbencilo Dcarbonill^.S.Sa^.Q.Qa-hexahidro-1 H-ciclopentafblquinolin-9-il)(etil)aminol-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (39) 39B 39 El compuesto 39 se preparó a partir de cis, cis-9-[[4-(etoxicarbonil)-1 ,3-tiazol-2-il](etil)amino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4/-/-ciclopenta[fo]quinolina-4-carboxilato de bencilo 39B usando un procedimiento similar al que se ha usado en el Ejemplo 14, Etapa 3. [M+H]+: 478.1.
EJEMPLO 40 Preparación de ácido 2-rEtiircis,cis-2.3.3a,4,9,9a-hexahidro-4-r4- (tr¡fluorometox¡)benzoil1-1 H-ciclopentarb1quinolin-9-¡namino1-4- oxazolecarboxílico racémico (40) Etapa 1 40A 40B Se disolvieron la amina 40A (100 mg, 0.26 mmol, preparada a partir de 1 D siguiendo un protocolo similar al Ejemplo 14, etapa 1 y 2, y el Ejemplo 2), 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (120 mg, 0.68 mmol) y Pr2NEt en dioxano (8 mi) y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 130°C durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con 1 :30 de NH3 7 N/MeOH:DCM), para dar el producto deseado amino oxazol 40B (71 mg).
Etapa 2 40B 40C El material de partida amino oxazol 40B (40 mg, 0.078 mmol) se disolvió en DMF (1 mi) y se trató con NaH (20 mg, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió Etl (0.06 mi, 0.75 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con 1 :4 de EtOAc-hexanos), para dar el producto deseado etil amino oxazol 40C (28 mg).
Etapa 3 Ácido 2-fetilfcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-f4- (trifluorometoxi)benzoil1-1 H-ciclopentafb1quinolin-9-illamino1-4- 5 oxazolecarboxílico (40) l u 40C 40 El material de partida etil amino oxazol 40C (28 mg) en THF (0.5 mi) se trató con LiOH 2 N (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con HCI 1 N (ac.) hasta que alcanzó un pH de 6 y se extrajo con DCM. Los extractos 5 orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio para dar el producto deseado 40. [M+H]+ = 516.
EJEMPLO 41 Preparación de ácido 5-fCiclopropilfcis1cis-2,3,3a,4,9,9a-hexah¡dro-4-r4- (trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopentarblquinolin-9-illamino1-1,3,4- oxadiazol-2 -acético racémico (41) Etapa 1 41A 41 B Se añadió trifosgeno (148 mg, 0.50 mmol) a una mezcla de amina de partida 41 A (200 mg, 0.48 mmol, preparada a partir de 1 D siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 14, etapas 1 y 2, y el Ejemplo 6, etapa 4) y Pr2NEt (0.1 mi, 0.57 mmol) en DCM (4 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió /'P^NEt (0.1 mi, 0.57 mmol) seguido de hidrazina anhidra (0.1 mi. 3.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1 :50 de NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar N-ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]hidrazina carboxamida 41 B.
Etapa 2 41B 41C El material de partida hidrazina 41 B (170 mg, 0.36 mmol) y /Pr2 Et (0.1 mi, 0.57 mmol) se disolvieron en DCM (4 mi) y se enfriaron a -4°C. A la mezclas se le añadió cloruro de etil malonilo (136 mg, 0.90 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron DCM y HCI 0.1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con 1 :50 de NH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el producto deseado hidrazina amida 41 C (200 mg).
Etapa 3 Ácido 5-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4.9,9a-hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil1-1 H-ciclopentafb1quinolin-9-inamino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-acético (41) 41C 41 D 41 El material de partida hidrazina amida 41 C (214 mg, 0.36 mmol) se trató con POCI3 (2 mi) y se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaOH 4 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con DC . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con 1 :50 de IMH3 7 N/MeOH-DCM), para dar el producto deseado 41 D (36 mg). El oxadiazol éster 41 D (31 mg) en THF (0.5 mi) se trató con LiOH 2 N (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se trató con HCI 1 N (ac.) hasta que el pH alcanzó 6. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC^), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado 41. [M+H]+ EJEMPLO 42 Preparación de N-Ciclopropil-N-rcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-r4- (trifluorometoxi)benzoin-1 H-c¡clopentafb1quinolin-9-ill-2H-tetrazol-5- propanamida racémica (42) Etapa 1 41 A 42A A una solución de la amina 41A (0.050 g, 0.1 19 mmol) en dioxano anhidro (5 mi) se le añadieron cloruro de 3-bromopropionilo (0.81 mg, 0.48 mmol) y base de Hunig (0.084 mi, 0.48 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La retirada del disolvente y la purificación por cromatografía usando acetato de etilo/hexano dieron la bromoamida 42A en forma de un sólido de color blanco (0.04 g, 71%) Etapa 2 3-Ciano-N-ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoill-1 H-ciclopenta[blquinolin-9-illpropanamida (42B) 42A 42B Una mezcla de la bromo amida 42A y cianuro potásico en DMF se agitó a temperatura ambiente y se calentó a 65°C durante una noche. La mezcla de reacción se recogió en un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la retirada del disolvente dieron el cianuro en bruto (42B), que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0.032 mg, 76%).
Etapa 3 N-Ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopenta[b1quinolin-9-ill-2H-tetrazol-5-propanamida (42) 42B 42 A una solución del nitrilo (42B) (0.08 g, 0.16 mmol) y trimetilsililazida (0.32 mmol) en tolueno (5 mi) se le añadió óxido de dibutilestaño (0.016 mmol), y la mezcla se calentó durante dos días hasta que el nitrilo se consumió. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en metanol y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución al 10% de bicarbonato sódico. La fase orgánica se extrajo con más cantidad de una solución al 10% de bicarbonato sódico. La fase acuosa combinada se acidificó a pH 2 con HCI al 10% y después se extrajo con acetato de etilo. El producto de tetrazol 42 se purificó por HPLC de fase inversa. (0.040 g, 45%). [M+H]+ = 541.3.
EJEMPLO 43 Preparación de deuterado-c¡s,cis-9-í(3-carboxipropil)ciclopropilamino1- 1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b1quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetilo) enantiopuro (9D) (43) Etapa 1 1 D' 43A Se añadió etóxido de titanio (IV) (4.84 mi, 23.3 mmol, 2.50 equiv.) a una solución de cis, cis-9-oxo-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[£>]quinolina-4-carboxilato de bencilo enantiopuro 1 D' (3.00 g, 9.34 mmol, 1 equiv, enantiómero de 1 D después de HPLC quiral) y ciclopropilamina (1.83 mi, 23.3 mmol, 2.50 equiv.) en tetrahidrofurano. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60°C. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mi). La mezcla bifásica se agitó durante 5 min y después se filtró a través de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (60 mi), y la solución se enfrió a 0°C. A la solución enfriada se le añadió borodeuterido sódico (855 mg, 22.6 mmol, 2.50 equiv.). Después de agitar durante 15 min a 0°C, el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la solución lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado 43A. [M+H]+: 364.3.
Etapa 2 deuterado-cis,cis-9-f(3-carboxipropil)ciclopropilaminol-1 ,2,3,3a,9,9a-hexah¡dro-4H-ciclopentafblquinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetilo) enantiopuro (9D) (43) La amina enantiopura 43A (100 mg) y aldehido (200 mg) en DCE se trataron con NaBH(OAc)3 (500 mg) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 ac. (30 mi) y salmuera (30 mi). La fase orgánica se secó con Na2S04 y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en MeOH/THF (3/3 mi), se trató con NaOH ac. 1 N (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa para dar el producto 43 (100 mg, 85%) en forma de una espuma de color blanco. [M+H]+ = 450. H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 7.52-7.30 (m, 9H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.33 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.46 (dd, J = 6.5, 7.0 Hz, 2H), 2.34 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1 .76 (m, 1 H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.35 (m, 1 H), 1.25-1.10 (m, 4H), 0.99 (m, 1 H).
Los compuestos en el siguiente cuadro se sintetizaron mediante una ruta similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 43, en el que el agente reductor en la Etapa 1 era NaBH4, en lugar de NaBD4.
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido 4-((cis, cis-3- (benciloxicarbonil)-5- CIS, cis, fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a- 43B enantiómero hexahidrociclobuta[b 453 individual ]quinolin-8- il)(cicloprop¡l)amino) butanoico ácido 4-((cis, cis-3- . (benciloxicarbonil)-5- _ CIS' .. . CIS' fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a- 491 43C enantiómero . . . . . ' ' r r..^KI 1+ individual hexahidrociclobuta[b [M+Na] ]quinolin-8-il)(oxetan- 3-¡l)amino)butanoico EJEMPLO 44 Preparación de ácido 4-rciclopropilfcis,cis-2.3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-r4- (trífluorometoxi)benzoil1-1H-ciclopentafb1quinolin-9-¡namino1butanoico racémico (44) 41A 44 La amina 41A (100 mg, racémica) y el aldehido (200 mg) en DCE se trataron con NaBH(OAc)3 (500 mg) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 ac. (30 mi) y salmuera (30 mi). La fase orgánica se secó con Na2S04 y después se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en MeOH/THF (3/3 mi), se trató con NaOH ac. 1 N (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa para dar el producto 44 (100 mg, 85%) en forma de una espuma de color blanco. [M+H]+ = 503. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d ppm: 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J - 7.0, 7.5 Hz, 1 H), 5.26 (a, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.83-3.64 (m, 3H), 3.32 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.59 (ddd, J = 5.5, 6.0, 18 Hz, 1 H), 2.48-2.24 (m, 3H), 1.80 (m, 1 H), 1.49-1.38 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 3H), 0.99 (m, 1 H).
Los compuestos en el siguiente cuadro se sintetizaron mediante una ruta similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 44.
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación ácido 4-[[cis,cis- 2,3, 3a,4, 9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)b racemico, cis, 44 B enzoil]-1 H- 463 cis ciclopenta[b]quin olin-9- il]amino]butanoic o ácido trans-2- [[ciclopropil[cis,ci s-2,3,3a,4,9,9a- (racémico) cis, hexahidro-4-[4- cis en 3a, 9, 9a, (trifluorometoxi)b 44C (racémico) enzoil]-1 H- 515 trans en ciclopenta[b]quin ciclopropilo, olin-9- il]amino]metil]cicl opropanocarboxil ico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis-5-fluoro-3-(4- (trifluorometoxi)b cis, cis, enzoil)- ,n7 44D enantiomero m¿3<Q¡8a- 507 individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il)amino)butanoic o ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)b racemico, cis, E enzoil]-1 H- cis ciclopenta[b]quin olin-9- il](fenilmetil)amin o]butanoico ácido 4- [(ciclopropilmetil) [cis.cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- racemico, cis, F (trifluorometoxi)b cis enzoil]- H- ciclopenta[b]qu¡n olin-9- il]amino]butanoic EJEMPLO 45 Preparación de ácido 4-frcis,cis-2,3,3a,4,9t9a-Hexah¡dro-4-r4- (trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopentafb1quinolin-9-inamino1-4- oxobutanoico racémico (45) 40A 45 Se añadió 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (0.2 mi, 2.2 equiv.) a una solución de la amina 40A (200 mg, 1 equiv.) y A/,A/-diisopropiletilamina (0.2 mi, 3.00 equiv.) en DCM (8 mi) a 23°C (se usó un baño de agua a 23°C para controlar la exotermia que se observó durante la adición). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20%-hexanos, gradiente de acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico del producto deseado.
Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 3 mi) a una solución del éster (80 mg,) en THF/MeOH (3/3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para dar el ácido deseado 45. [M+H]+: = 477.
EJEMPLO 46 Preparación de ácido 4-fciclopropilfcis, cis-4-f2-f(4-fluorofenil)amino1-2- oxoetil1-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopentarb1quinolin-9-¡namino1-4- oxobutanoico enantiopuro (46) Etapa 1 14A" 46 A Se añadió CS2CO3 (110 mg, 0.337 mmol) a una solución de la amina enantiopura 14A" (60 mg, 0.168 mmol, preparada de la misma manera que el compuesto 14A' con un éster etílico) en DMF (2 mi), y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió 2-bromoacetato de bencilo (170 µ?, 0.84 mmol). La mezcla resultante se puso en un reactor de microondas Biotage: T = 120°C. t = 1 h, Absorción = Alta. A la mezcla enfriada se le añadió EtOAc (10 mi) seguido de H20 (10 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :2), para obtener el éster bencílico enantiopuro 46A en forma de un jarabe de color pardo, 32 mg; [M+H]+ = 505.
Etapa 2 Se añadió Pd al 10% sobre C (6 mg) a una solución de éster bencílico (26 mg, 0.05 mmol) en un disolvente mixto de EtOH (3 ml)-EtOAc (1 mi). La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con H2 (globo, 3 veces), la mezcla se mantuvo en una atmósfera de H2, en agitación a ta durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró para obtener un jarabe transparente como el ácido, 17 mg; [M+H]+ = 415.
Etapa 3 46B 46C El ácido enantiopuro que se ha obtenido anteriormente 46B (17 mg, 0.041 mmol), 4-fluoroanilina (7 µ?, 0.082 mmol), HOBt (1 1 mg, 0.082 mmol), EDC (16 mg, 0.082 mmol) y DIPEA (22 µ?, 0.123 mmol) se mezclaron en CH2CI2 (1 mi), y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a ta durante una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :1 ) para obtener la amida 46C en forma de un jarabe transparente, 17 mg¡ [M+H]+ = 508.
Etapa 4 46C 46 La amida que se ha obtenido anteriormente se convirtió en el ácido enantiopuro deseado 46 usando un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 14. [M+H]+ = 479.7. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.54 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H); 7.01 (m, 2H); 6.75 (m, 1 H); 6.52 (m, 1H); 3.93 (s, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.05 (m 1 H)¡ 2.75 -2.63 (m, 5H); 1.86 (m, 6H); 1.12 ~ 0.90 (m, 4H).
EJEMPLO 47 Preparación de ácido 4-fAcetilfcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-f4- (trifluorometoxi)benzoil1-1H-ciclopentafb1quinolin-9-inamino1butanoico racémico (47) Etapa 1 Cis,c¡s-2,3,3a,4.9,9a-hexahidro-n-(4-hidroxibutil)-4-r4-(trifluorometoxi)benzoill-1 H-ciclopenta[b1quinolin-9-amina (47A) 1 D 47A' 47A Se obtuvo la cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexah¡dro-n-(4-hidroxibutil)-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]qu¡nolin-9-amina 47A a partir de 1 D siguiendo el procedimiento similar del Ejemplo 14, etapa 1 , 2 para obtener la cetona amida 47A' que se hizo reaccionar con 4-hidroxibutil amina siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 6, etapa 4.
Etapa 2 N-[4-(Acetiloxi)butill-N-rcis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil1-1 H-ciclopenta[blquinolin-9-il1acetamida (47B) 47A 47B 47C A una solución del amino alcohol 47A (0.312 g, 0.696 mmol ) en diclorometano anhidro (10 mi) se le añadieron cloruro de acetilo (0.19 mi, 2.78 mmol) y base de Hunig (0.61 mi, 3.48 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La retirada del disolvente y la purificación cromatografica usando acetato de etilo/hexano proporcionaron la amida 47B en forma del producto principal en forma de un sólido de color blanco (0.3 g, 81 %) y una pequeña cantidad de 47C.
Etapa 3 N-[cis,cis-213,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoill-1 H-ciclopenta[blquinolin-9-ill-N-(4-hidroxibutil)acetamida (47D) 47B 47D Una solución del acetato 47B (0. 02 g, 0.19 mmol) en metanol (5 mi) y agua (1 mi) se trató con hidróxido potásico (0.76 mmol) y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la retirada del disolvente proporcionaron el alcohol en bruto 47D que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0.070 g, 75%).
Etapa 4 ácido 4-[acetil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopenta[blquinolin-9-illaminolbutanoico (47) 47C 47 Una solución del alcohol 47C (0.051 mmol) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua (2 mi, 2 mi, 3 mi) se trató con peryodato sódico seguido de una cantidad catalítica de cloruro de rutenio trihidrato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se añadió 1 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se recogió en un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La retirada del disolvente proporcionó el ácido en bruto 47 que se purificó por usando HPLC de fase inversa. (0.015 mg, 60%). [M+H]+ = 505.3.
Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon en un procedimiento similar al que se ha mostrado anteriormente en el Ejemplo 47.
[M+H]+ ácido 4- [benzoil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9- il]amino]butanoico ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il][4- (trifluorometoxi)be nzoil]amino]butan oico ácido 4-[[cis,ci 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (tnfluorometoxi)be n ?? CO nzoil]-1 H- 581.3 ciclopenta[b]quino lin-9-il](4- metilbenzoil)amin o]butanoico ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be , nzo .i„l]- ,1uH- c 533.3 ciclopenta[b]quino lin-9-il](2-metil-1- oxopropil)amino]b utanoico EJEMPLO 48 Preparación del intermedio de cetona enantiopura que contiene un grupo metilo cabeza de puente para los compuestos 48 y 48C: Metil cis a ciclopropil amina Metil trans a ciclopropil amina La cetona 25C (0.5 g, 1.62 mmol, enantiómero individual después de resolución del racemato 25C a través de HPLC quiral) se recogió en 5 mi de THF y se enfrió a -78°C. A esta mezcla se le añadió lentamente LiHMDS, y la solución resultante se agitó durante una hora. Después, el exceso de yoduro de metilo se añadió lentamente a -78°C, y el baño de hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La solución se inactivo con NH4CI acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto 48A (0.480 g) con un rendimiento del 92%.
La cetona 48A se convirtió en una mezcla de los ácidos enantiopuros 48 y 48C usando procedimientos similares a los que se han usado para el Ejemplo 1 , Etapa 5 y el Ejemplo 43, Etapas 2. Los ácidos 48 y 48C se separaron en la última fase.
Estéreo N° Estructura . . . . Nombre «« . m* denominación M+H] ci .s, . cis ... ( vanillo a . c.id.o 4.-((c .is, c .is-3- C,C Obut,l°, y (benciloxicarbonil)- ccloprop.l ^8a_meti,_ amina), metil 1 ,2,23,3,8,83- tr .an . s .. a . hexa .h.id.roc .ic.lo.but.a.l.b CICl0pr0pi1 jquinolin-8- amina, . i.l7)(,c .ic .lopropil)amino >) enantiomero G butanoico individua Anillo ácido 4-((cis, trans- ciclobutilo 3- condensado (benciloxicarbonil)- que es trans a 8a-metil- ciclopropil 1 ,2,2a, 3, 8,8a- amina, metil cis hexahidrociclobuta[b a ciclopropil ]quinolin-8- amina, il)(ciclopropil)amino) enantiomero butanoico individual EJEMPLO 49 Preparación de intermedio de cetona para cis, cis-7-bromo-9-r(3-carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino1-1.2,3,3a.9,9a-hexah¡dro-4H- ciclopentarb1quinolina-4-carboxilato de 4-r(2,4-Difluorofenil)metilo1 enantiopuro (49) y ácido 4-rfcis, cis-7-bromo-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-r4- (trifluorometoxi)benzoin-1 H-ciclopentaMquinolin-9-inciclopropilamtno1- 4-oxobutanoico enantiopuro (49B): 49A' 49A A una solución en agitación del compuesto cis enantioméricamente puro 49A' (800 mg, 4.27 mmol, preparado de una secuencia similar a la del Ejemplo 17, etapas 1 , 2, 3 en el que la cetona racémica se resolvió por HPLC quiral) en DMF (40 mi) se le añadió NBS (760 mg, 4.27 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto cis enantioméricamente puro deseado 49A (1.14 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en el Ejemplo 22 sin hidrólisis (para 49) o el Ejemplo 14, etapa 2 (para 49B), y el Ejemplo 6, etapa 4, y el Ejemplo 7, la cetona cis enantiopura 49A se convirtió en los compuestos 49 y 49B que se muestran a continuación.
Estructura Estéreo Nombre denominación cis, cis-7-bromo-9- [(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropil CIS, CIS, aminol 1- 49 e¦ na ,. n .ti,óm .ero ^ hex'a3¿hid!r,o9-'4!íuH- 579.3 individual . . . , . . , ciclopenta[b]quinohn a-4-carboxilato de 4-[(2,4- difluorofenil)met¡lo] ácido 4-[[cis, cis-7- bromo- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- CIS, cis,, (tnfluorometoxi)ben enantiómero ... ? 1_. ' . ,. . . , zoill-1 H- individual . , . r, . .. ciclopenta[b]qumolin -9- il]ciclopropilamino]- 4-oxobutano¡co EJEMPLO 50 Preparación de intermedio de cetona para ácido 4-fícis, cis-7-ciano- 2,3,3a,4l9,9a-hexahidro-4-r4-(tr¡fluorometox¡)benzo¡n-1H- ciclopentafb1quinolin-9-inciclopropilamino1-4-oxobutano¡co enantiopuro (50) 49A 50A El material de partida cis enantiopuro 49A (100 mg, 0.376 mmol) Zn(CN)2 (44 mg, 0.376 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.0037 mmol) se mezclaron en DMF (1.3 mi) y se calentaron en un horno microondas a 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con TLC preparativa, eluyendo con EtOAc-hexanos, 1 :1 , para dar el producto cis enantiopuro deseado 50A (10 mg).
Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos 14, etapa 2, el Ejemplo 6, etapa 4, Ejemplo 7, la cetona 50A convirtió en el compuesto enantiopuro 50. [M+H]+: 542.3.
Estéreo Estructura Nombre denominación M+H]+ ácido 4-[[cis, cis-7- ciano- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- CIS, i cis, (trifluorometoxi)be 50 enantiómero nzoil]-1 H- 542.3 individual ciclopenta[b]quinol in-9- iljciclopropilamino] -4-oxobutanoico EJEMPLO 51 Preparación de intermedio de cetona cis enantiopuro para el compuesto enantiopuro ácido 4-fCiclopropiircis, cis^^^a^^^a-hexahidro- -metil- 4-r4-(trifluorometoxi)benzoin-1H-ciclopentafb1quinolin-9-¡namino]-4- oxobutanoico (51) 49A 51 A El material de partida cis enantiopuro 49A (100 mg, 0.376 mmol), ácido metilborónico (45 mg, 0.752 mmol), CsF (171 mg, 1.13 mmol), Pd(dppf)2CI2 (31 mg, 0.0038 mmol) se mezclaron en DMF (1.3 mi) y se calentaron en un horno microondas a 1 10°C durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con TLC preparativa, eluyendo con EtOAc-hexanos, 1 :3, para dar el compuesto cis enantiopuro deseado 51A (30 mg).
Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos 14, etapa 2, el Ejemplo 6, etapa 4, el Ejemplo 7, la cetona 51A se convirtió en el compuesto enantiopuro 51 que se muestra a continuación.
Estructura Estéreo ^ Nombre denominación ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-7-metil- CIS, CIS, 4-[4- enantiómero (trifluorometoxi)ben individual zoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico EJEMPLO 52 Preparación de un Intermedio (52B) para ácido 4-(Ciclopropil(cis, cis-5,6- difluoro-3-(4-(trifluorometoxi)benzoin-1 ,2,2a13,8,8a- hexahidrociclobutafb1quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro 1521 A una mezcla en agitación del compuesto 52A (10 g, 55.2 mmol, Beta Pharma, Inc., Branford, Connecticut) en 200 ml de tolueno en un recipiente de reacción cerrado herméticamente se le añadieron Ag2CO3 (75 g, 273 mmol) y Mel (3.75 ml, 59.9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120°C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se cargó sobre una capa de gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para dar 7.9 g (73%) del producto deseado 52B en forma de un sólido de color blanco.
Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en el Ejemplo 1 , Etapa 1 , Ejemplo 25, Etapas 1-3 (en los que la cetona quiral se obtuvo a través de resolución por HPLC quiral de la cetona racémica), el Ejemplo 25, Etapa 4, el Ejemplo 26 y el Ejemplo 25 27, el compuesto 52B se convirtió en el compuesto enantiopuro 52 que se muestra a continuación.
Estéreo Estructura Nombre denominación M+H]+ ácido 4- (c¡clopropil(cis, cis-5,6-difluoro- 3-(4- (trifluorometoxi) 52 benzoil)- 539.8 1 ,2,2a, 3,8,8a- hexahidrociclob uta[b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico EJEMPLO 53 Preparación de ácido 4-(Ciclopropil((cis, cis,)-4-(4- ftrifluorometoxi)benzoil)-7-vinil-2,3,3a.4,9.9a-hexahidro-1H- ciclopentarb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro (53) Etapa 1 Tetraquis Paladio 53A 53B Se mezclaron 53A enantiopuro (180 mg, 0.289 mmol), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (6.36 mg, 0.029 mmol) y Tetraquis Paladio (16.7 mg, 0.014 mmol), tributil(vinil)estannano (110 mg, 0.346 mmol) y cloruro de litio (36.7 mg, 0.866 mmol) en un vial para microondas, se desgasificó y se rellenó con nitrógeno (3 veces). El vial se puso en un baño de aceite a 100°C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y agua (6 mi). La mezcla se filtró a través de Celite®, y el filtrado se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 mi), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice gel de sílice (Si, 40 g de rellenados previamente), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1 :3 para dar 53B (120 mg, rendimiento del 72%. [M+H]+: 571 ) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 2 53B 53 Se añadió NaOH (ac, 1 M) (0.5 mi, 0.500 mmol) a una mezcla agitada de 53B enantiopuro (30 mg, 0.053 mmol) en MeOH (0.5 mi) y THF (0.500 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico (3 mi) y se añadió agua (2 mi). La fase acuosa se separó, se acidificó con un pH 2-3, se extrajo con éter dietilico (3 x 2 mi), el producto orgánico combinado se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C-18 de fase inversa), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %, para dar 53 (15 mg, 0.028 mmol, rendimiento del 52.6%. [M+H]+: 543.1) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 6.94 (d, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 6.61 (dd, J1 = 1 1 Hz, J2= 7 Hz, 1 H); 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 5.62 (d, J = 17 Hz, 1 H); 5.22 (d, J = 1 1 Hz 1 H); 5.14 (m, 1 H); 3.15 (m, 2H); 3.06 (m, 1 H)¡ 2.84 (m , 3H); 2.44 (m, 1 H); 2.04 (m, 1 H); 1.59 (m, 1 H); 1.41 (m, 2H); 1.23 (m, 3H); 1.06 (m, 1 H); 0.97 (m, 1 H).
EJEMPLO 54 Preparación de ácido 4-(ciclopropil((cis, cis.)-7-etil-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H- ciclopenta quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro (54) Etapa 1 53B 54A Se añadió paladio al 10% sobre carbono (5.0 mg, 4.70 pmol) a una mezcla a temperatura ambiente agitada de 53B enantiopuro (25 mg, 0.044 mmol) en EtOH (1.500 mi) y EtOAc (0.5 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (usando un globo cargado con hidrógeno) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró, lavándola con etanol. El filtrado se concentró para obtener una espuma de color blanco 54A (16 mg, rendimiento del 64%. [M+Na]+ = 595), que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2 54A 54 Se añadió NaOH (ac, 1 M) (0.028 mi, 0.028 mmol) a una mezcla agitada de 54A enantiopuro (16 mg, 0.028 mmol) en MeOH (0.3 mi) y THF (0.3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (fase sólida de fase inversa C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %, para dar 54 (10 mg, 0.018 mmol, rendimiento del 65.7%. [M+H]+ = 544.8) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6.61 (s, 1 H)¡ 6.33 (d J = 8 Hz, 1 H); 5.16 (m, 1 H); 3.13 (m, 2H); 3.05 (m, 1 H); 2.83 (m, 3H); 2.55 (c, J = 8 Hz, 2H); 2.434 (m, 1 H); 2.03 (m, 1 H)¡ 2.60 (m, 1 H)¡ 1.40 (m, 2H); 1.22 (m, 2H); 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H); 1.19- 0.93 (m, 3H).
EJEMPLO 55 Preparación de ácido 4-(ciclopropil((cis, cis,)-7-(hidroximetil)-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopenta[b1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro (55) Etapa 1 53B 55A Se burbujeó ozono en una mezcla agitada, enfriada a -78°C de 53B enantiopuro (235 mg, 0.412 mmol) en DCM (2 mi) y MeOH (1.000 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 min hasta que la mezcla se volvió de color azul. Se burbujeó oxígeno para retirar el exceso de ozono, hasta que el color azul desapareció. Se añadió sulfuro de dimetilo (0.2 mi, 2.70 mmol), y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (10 mi), se lavó con agua (5 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una espuma de color blanco. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si; 40 g rellenados previamente), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1 :1 para dar 55A (184 mg, 0.321 mmol, rendimiento del 78%. [M+H]+ = 573) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 2 55A 55B Se añadió borohidruro sódico (10.57 mg, 0.279 mmol) a una mezcla agitada, a temperatura ambiente de 55A enantiopuro (80 mg, 0.140 mmol) en DCM (1 mi) y MeOH (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Un análisis por LCMS reveló que el material de partida junto con el producto estaba presente en la mezcla. Además, el éster etílico se reemplazó parcialmente por éster metílico. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (5 mi), se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso (saturado, 2 x 3 mi), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si; 24 g rellenados previamente), eluyendo con EtOAc/isohexano = 1 : 1 a 3.1 para dar 55B (34 mg, 0.059 mmol, rendimiento del 42.4% [M+Na]+ = 597) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3 55B 55 Se añadió NaOH (ac, 1 M) (0.5 mi, 0.500 mmol) a una mezcla agitada de 55B enantiopuro (10 mg, 0.017 mmol) en tetrahidrofurano (0.500 mi) y MeOH (0.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 mi), se añadió éter dietílico (1 mi), la fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 2-3, se extrajo con éter dietílico (2 x 2 mi), el producto orgánico se combinó, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para dar 55 (8.3 mg, 0.015 mmol, rendimiento del 87% [M+Na]+ = 568.8) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.76 (d , J = 8 Hz, H)¡ 6.63 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5.16 (m, 1 H); 4.60 (d, J = 12.5 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 12.5 Hz, 1 H)¡ 3.12 - 2.70 (m, 5H); 2.37 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 1.46 (m, 2H); 1.24 -1.07 (m, 5H).
EJEMPLO 56 Preparación de ácido 4-(Ciclopropil((cis, cis,)-7-(fluorometil)-4-(4- (trifluorometoxi)benzoin-2.3.3a.4.9.9a-hexahidro-1 H- ciclopentafb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro (56) 55B 56A Se añadió DEOXO-FLUOR (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre) (0.2 mi, 1.085 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente agitada de 55B enantiopuro (24 mg, 0.042 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 h. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo-agua (1 mi), se diluyó con acetato de etilo (5 mi) y se basificó con NaHC03 (saturada, 3 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (saturada, 1 x 3 mi), se secó (MgS04), se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida y se obtuvo una espuma de color pardo claro, 56A (27 mg, 0.047 mmol. [M+Na]+ = 599), que se usó directamente en la etapa de hidrólisis.
Etapa 2 56A 56 Se añadió NaOH (ac. 1 M) (1 mi, 1.000 mmol) a una mezcla agitada de 56A enantiopura (27 mg, 0.047 mmol) en MeOH (1.000 mi) y tetrahidrofurano (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 mi) y se añadió éter dietílico (2 mi). La fase acuosa se separó, se separó a pH 2-3 y se extrajo con éter dietílico (3 x 2 mi). El producto orgánico combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa con CH2CI2/isohexano/MeOH/AcOH (1 %), para dar 56 (15 mg, 0.027 mmol, rendimiento del 58.4%. [M+H]+ = 549.1) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.87 (m, 2H); 6.45 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5.33 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 17 Hz, 1 H); 5.23 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 17 Hz, 1 H); 5.14 (m, 1 H); 3.10 (m, 3H); 2.85 (m, 1 H); 2.81 (m, 2H)¡ 2.44 (m, 1 H); 2.02 (m, 1 H); 1 .56 (m, 1 H); 1.41 (m, 2H); 1.21 -1.07 (m, 7H).
EJEMPLO 57 Preparación de ácido 4-(ciclopropil((cis, cis,)-7-(difluorometil)-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2.3,3aA9.9a-hexahidro-1 H- ciclopentarb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enantiopuro (57) Etapa 1 55A 57A Se añadió DEOXO-FLUOR (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre) (0.077 mi, 0.419 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente agitada de 55A enantiopuro (60 mg, 0.105 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante una noche. El análisis por LCMS reveló que tanto el material de partida como el producto estaban presentes en la mezcla. Se añadió más cantidad de DEOXO-FLUOR (0.077 mi, 0.419 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante una noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua helada (3 mi), se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se basificó con NaHCO3 saturado (5 mi), el producto orgánico se separó, se lavó con salmuera ( x 5 mi), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una espuma de color pardo claro. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Fase inversa C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%, para dar 57A (25 mg, 0.032 mmol, rendimiento del 30.1%. [M+H]+ = 595) en forma de una goma amarilla.
Etapa 2 57A 57 Se añadió NaOH (ac. 1 M) (0.042 mi, 0.042 mmol) a una mezcla agitada de 57A enantiopuro (25 mg, 0.042 mmol) en MeOH (1 mi) y tetrahidrofurano (1.000 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 mi) y se añadió éter dietílico (2 mi). La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 2-3, y se extrajo con éter dietílico (3 x 2 mi). La fase orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, CH2CI2/isohexano/MeOH/AcOH (1 %) = 2:1:0.4. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (fase inversa C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %, para dar 57 (8.3 mg, 0.015 mmol, rendimiento del 34.8%. [M+H]+ = 567) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6.98 (m, 1 H); 6.57 (t, J = 1 1.5 Hz, 1 H); 6.51 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5.13 (m, 1 H); 3.1 1 (m, 3H); 2.87 (m, 1 H); 2.81 (m, 2H); 2.44 (m, 1 H); 2.02 (m, 1 H); 1.55 (m, 1 H); 1.41 (m, 2H); 1.23 (m, 1 H); 1.12 -0.98 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los ejemplos anteriores.
Estéreo Estructura Nombre [M+H]+ denominación cis, cis-[[(2(R)- carboxi-1 - cis, CIS azetidinil)carbonil] (enantiopuro), ciclopropilamino]- configuración R 1 ,2,3,3a,9,9a- en azetidina, hexahidro-4H- enantiómero ciclopenta[b]quino individual lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis, cis-[[(2(S)- carboxi-1- cis, CIS azetidinil)carbonil] (enantiopuro), ciclopropilamino]- configuración S 1 ,2,3,3a,9,9a- 490.3 en azetidina, hexahidro-4H- enantiómero ciclopenta[b]quino individual lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis, cis-[(3- carboxipropil)ciclo propilamino]- 1 ,2,3,3a,9,9a- 449.2 hexahidro-4H- ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido 4-[etil[cis, cis-4-(4- fluorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- 439.2 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 4-(3,4- difluorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- 457.3 hexahidro-1H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]etilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- [(trifluorometil)tio] 533.3 benzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[[cis, cis- 4-(3,5- difluorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- 457.3 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]etilamino]- 4-oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis-4-(4- etilbenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a- 449.2 hexahidro-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-(3,4,5- trifluorobenzoil)- 475.3 1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cís-4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)benz oil]-2,3,3a,4,9,9a- 507.3 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometil)benz 489.3 oil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4-[etil[cis, cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[(2- fenil-1- ciclopropil)carbonil] -1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4 [ciclobutil[cis, cis 2,3,33,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]amino]butanoico cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)etilamino 2,3,33,9,93- hexahidro-4H- 469.3 ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-1(4- fluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)etilamino 1-1 ,2,3,33,9,93- hex3hidro-4H- 487.3 ciclopenta[b]quinoli n3-4-carboxilato de 4-1(3.4- difluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- oxopropil)etilamino 2,3,3a, 9,9a- hexahidro-4H- 487.3 ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-1(3,5- difluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carbox¡- 1- oxopropil)etilamino ]-1 ,2,3,3a,9,9a- 465.3 hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(1-feniletilo) cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)etilamino ]-1 ,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H- 519.3 ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[[4- (trifluorometil)fenil] metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)etilamino ]-1 ,2,3,3a,9,9a- hexahidro-4H- 469.3 ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-[(3- fluorofenil)metilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop ilamino]- 1 ,2,3,3a,9,9a- 531.3 hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(2,2,2-trifluoro- l(S)-feniletilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- (cis, cis), oxopropil)ciclopro configuración R pilamino]- en átomo de 1 ,2,3, 3a, 9,9a- carbono hexahidro-4H- 531.3 bencílico, ciclopenta[b]quino enantiómero lina-4-carboxilato individual de 4-(2,2,2- trifluoro-l(R)- feniletilo) ácido (cis, cis)- 4H- ciclopenta[b]quino lina-4-carboxílico, cis, cis, 9-[(3-carboxi-1- enantiómero oxopropil)ciclopro 514.3 individual pilamino]- 1 ,2, 3,3a, 9,9a- hexahidro-, 4-(8- quinolinilmetil) éster ácido 4-((cis, cis- 3-(bifenilcarbonit)- cis, cis, 1 ,2,2a,3,8,8a- enantiómero hexahidrociclobut 483.2 individual a[b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-(tiofeno-2- carbonil)- cis, cis, 1 ,2,2a, 3, 8,8a- enantiómero hexahidrociclobut individual a[b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-(4- fluorobenzoil)- C¡S, CÍS, 1 ,2,2a, 3, 8,8a- enantiómero 425.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-(4- (trifluorometiltio)be cis, cis, nzoil)- enantiómero 1 , 2, 2a, 3, 8,8a- 507.2 individual hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-(4- etilbenzoil)- cis, cis, 1 ,2,2a,3,8,8a- enantiómero 435.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (3,5- difluorobenzoil)- cis, cis, 1 ,2,2a, 3,8,8a- enantiómero 443.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-(3,4,5- trifluorobenzoil)- cis, cis, 1 ,2,2a, 3, 8,8a- enantiómero 461.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis- 3-(4-fluoro-3- (trifluorometil)benzoi l)-1 ,2,23,3,8,83- 493.2 hexahidrociclobuta[ b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis- 3-(4- (trifluorometil)benzoi 2,23,3,8,83- 475.2 hex3hidrociclobuta[ b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutsnoico ácido 4-(etil(cis, cis- 3-((4- fluorobenciloxi)carb onil)-1 ,2,2a,3,8,8a- 455.1 hexahidrociclobuta[ b]quinolin-8- il)3mino)-4- oxobutsnoico ácido 4-((cis, cis-3- (0,4- difluorobenciloxi)car bonil)-1 ,2,2a,3,8,8a- hexahidrociclobuta[ b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis- 3-((4- (trifluorometil)bencil oxi)carbonil)- 1 ,2,23,3,8,83- 505.1 hex3hidrociclobuta[ b]quínolin-8- il)amino)-4- oxobutsnoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-((3- fluorobenciloxi)car CIS, CIS, bonil)- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 455.1 individual hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis-3-((4- (metiltio)benciloxi)c CIS, CIS, arbonil)- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 483.1 individual hexahidrociclobuta [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- ((benzofuran-5- ilmetoxi)carbonil)- cis, cis, 1 ,2,2a,3,8,8a- enantiómero 477.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (benzo[d][1 ,3]dioxo l-5-carbonil)- cis, cis, 1 ,2,2a, 3,8, 8a- enantiómero 451.2 hexahidrociclobuta individual [b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (1-naftoil)- cis, cis, 1 , 2,2a, 3, 8,8a- enantiómero hexahidrociclobuta 457.2 individual [b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (2,4- difluorobenzoil)- CIS, CIS, 1 ,2,2a, 3, 8,8a- enantiómero 443.2 hexahidrociclobuta[ individual b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis- cis, cis 3-(2- (enantiopuro), fenilciclopropanocar trans en el bonil)-1 ,2,2a,3,8,8a- 447.2 anillo hexahidrociclobuta[ ciclopropilo b]quinolin-8- racémico il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- 10 (benciloxicarbonil)- 6-fenil- cis, cis, 1 ,2,2a, 3, 8,8a- enantiómero 525.2 hexahidrociclobuta[ individual b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amino) -4-oxobutanoico cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)ciclopropil 15 cis, cis, amino]-6-fluoro- enantiómero 2,2a,8,8a- 535 individual tetrahidrociclobuta[b ]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3-[[4- (trifluorometil)feniljm etilo] cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, cis pilamino]-6-fluoro- (enantiopuro) 2,2a,8,8a- 481 enantiómero tetrahidrociclobut individual a[b]quinolina- 3(1 H)-carboxilato de 3-(1(S)- feniletilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro pilamino]-6-fluoro- cis, cis, 2,2a, 8,8a- enantiómero 485 tetrahidrociclobut individual a[b]quinolina- 3(1 H)-carboxilato de 3-[(3- fluorofenil)metilo] cis, cis-[(2(RS)- cis, cis carboxipropil)ami (racémico), no]-1 ,2,3,3a,9,9a- racémico en hexahidro-4H- 409 alfa carbono de ciclopenta[b]quino la cadena del lina-4-carboxilato ácido de 4-(fenilmetilo) cis,cis-9-[(3- cis, cis, carboxi-2(r)-metil- racémico; 1- configuración R oxopropil)etilamin en beta o]-1 ,2,3,3a,9,9a- 465 carbono de la hexahidro-4H- cadena del ciclopenta[b]quino ácido lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis,cis-9-[(3(R)- todos cis, carboxi-1- racémicos; oxobutil)etilamino]- configuración 1 ,2,3,33,9,93- R en alfa 465 hexahidro-4H- carbono de la ciclopenta[b]quinoli cadena del na-4-carboxilato de ácido 4-(fenilmetilo) ácido (R)-4-(((cis, cis, cis cis)-4- (enantiopuro), (benciloxicarbonil)- enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- individual, hexahidro-1 H- configuración 477 ciclopenta[b]quinoli n-9- carbono de la il)(ciclopropil)amino) cadena del -2-metil-4- ácido oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (benciloxicarbonil)- 6-cloro- cis, cis, 1 ,2,2a, 3, 8, 8a- enantiómero 484 hexahidrociclobuta[ individual b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amino) -4-oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-3- (benciloxicarbonil)- 6-cloro- CIS, CIS, 1 ,2,2a,3,8,8a- enantiómero 470 hexahidrociclobuta[ individual b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amino) butanoico ácido (R)-4-((cis, cis-3- (benciloxicarbonil)- CIS, CIS 1 ,2,2a, 3,8,8a- (enantiopuro), hexahidrociclobutaf 451 enantiómero b]quinolin-8- individual il)(etil)amino)-3- metil-4- oxobutanoico cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)(2- CIS, CIS, hidroxietil)amino]- 474.9 enantiómero 2,2a, 8,8a- [M+Na]+ individual tetrahidrociclobut a[b]quinolina- 3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo) deuterado-cis, cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopro pilamino]- CIS, CIS, 2,2a,8,8a- enantiómero 449.9 tetrahidrociclobut individual a[b]quinolina- 3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo)- (8D) cis, cis-[(3- carboxi- - oxopropil)ciclopro pilamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero hexahidro-4H- 565.3 individual ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-[[3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fe niljmetilo] cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro pilamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero 464.3 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-(2- piridinilmetilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- oxoprop¡l)ciclopro pilamino]- cis, cis, 1 ,2,3, 3a, 9,9a- enantiómero hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-(2- tienilmetilo) 8-[(3-carbox¡-1- oxopropil)ciclopro pilamino]-5,6- CIS' cis' clifluoro-2,2a,8,8a- enantiómero tetrahidro- 485.2 individual 1 ciclobuta[b]quinoli na-3(1H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) 8-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopro pilamino]-5,6- cis' cis' difluoro-2.2a.8-8a- enantiómero tetrahidro- 485.2 individual 2 ciclobuta[b]quinoli na-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4-((cis, cis- 3- (benciloxicarbonil) cis, cis, -5,6-difluoro- enantiómero 1 ,2,2a, 3, 8,8a- 470.8 individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amin o)butanoico cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop ilamino]-6-cloro-7- CIS, CIS, fluoro- enantiómero 515.3 1 ,2,3,3a,9,9a- individual hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) cis,cis-8-[(3- carboxi-1- oxopropil)cicloprop CIS, CIS, ilamino]-5,6- enantiómero dicloro-2,2a,8,8a- 519.3 individual tetrahidrociclobuta[ b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) cis,cis-8-[(3- carboxi-1- oxopropil)cicloprop CIS, CIS, ilamino]-5,6- enantiómero dicloro-2,2a,8,8a- 519.3 individual tetrahidrociclobuta[ b]quinolina-3(1 H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo) ácido 4- [ciclopropil[cis, cis- 5,6-dicloro- CIS, CIS, 1 ,2,2a,3,8,8a- enantiómero hexahidro-3-[4- 573.3 individual (trifluorometoxi)be nzoil]ciclobuta[b]qu inolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [(ciclobutilmetil)[cis ,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be 531 nzoil]-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9- ¡l]amino]butanoico ácido 4- [(ciclopent¡lmetil)[ci s-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)be 545 nzoil]-1H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il]amino]butanoico deuterado-cis.cis- 8-[(3- carboxipropil)ciclop ropilaminoj- 2,2a,8,8a- 436 tetrahidrociclobuta[ b]quinolina-3(1H)- carboxilato de 3- (fenilmetilo)-(8D) (3aS,9f?,9aft)-9- [(3- carboxipropil)ciclop ropilaminoj-7- fluoro- 467 1 , 2, 3, 3a, 9,9a- hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, cis, zoil]-1 H- 567 cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il](2- feniletil)amino]buta noico ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, cis, zoil]-1 H- 544 cis ciclopenta[b]quinoli n-9-il](2- oxazolilmetil)amino ]butanoico ácido 4,4'-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, cis, zoil]-1 H- 549 cis ciclopenta[b]quinoli n-9- il]imino]bisbutanoic o ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-4-[4- (trifluorometoxi)ben racemico, cis, zoil]-1 H- 561 cis ciclopenta[b]quinoli n-9- il]fenilamino]butano ico ácido 4- [ciclopropil[cis,cis- 4-(4-fluorobenzoil)- cis, cis, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero 437 hexahidro-1 H- individual ciclopenta[b]quinoli n-9- il]amino]butanoico cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, CIS, pilamino]- enantiómero 1 , 2, 3, 3a, 9,9a- 462.9 individual hexahidro-4H- ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) deuterado-cis, cis- [(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopro pilamino]- CIS, CIS, 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero 463.9 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quino lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo)- (9D) (3aS,9tf,9afi)- [[[2(R)-carboxi-1- 3aS,9f?,9af?, azetidiniljcarbonil] enantiómero ciclopropilamino]- individual, 7-fluoro- configuración R 507.9 1 ,2, 3,3a, 9,9a- en átomo de hexahidro-4H- carbono de ciclopenta[b]quino azetidina lina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- cis, cis, hexahidro-4-[4- enantiómero 534.8 (trifluorometoxi)be individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico ácido 4- [ciclopropil[cis, cis-6-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- CIS, CIS, hexahidro-4-[4- enantiómero 534.8 (trifluorometoxi)be individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxo-butanoico ácido 4- [ciclopropil[(3aS,9 /?,9aftJ-7-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a- 3aS,9f?,9a ?, FOO :> ' hexahidro-4-[3- enantiómero 534.8 (trifluorometoxi)be o individual nzoil]-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il]amino]-4- oxobutanoico cis, cis-[(3- carboxi-1- cis, cis, oxopropil)ciclopro enantiómero pilamino]- individual, 1 ,2,3,3a,9,9a- 526.8 configuración R hexahidro-4H- [M+Na]+ en carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-(1(R)- fenilbutilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- cis, cis, oxopropil)ciclopro enantiómero pilamino]- individual, 1 ,2,3,3a,9,9a- 526.8 configuración S hexahidro-4H- [M+Naf en carbono ciclopenta[b]quino bencílico de lina-4-carboxilato carbamato de 4-(1 (S)- fenilbutilo) cis, cis-[(3- carbox¡-1- CIS, CIS, oxopropil)ciclopro enantiómero pilamino]- individual, 1 ,2,3,3a,9,9a- 512.8 configuración S hexahidro-4H- [M+Na]+ en carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-(1 (S)- fenilpropilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, pilamino]- (enantiopuro) 1 ,2,3,3a,9,9a- 582.7 racémico hexahidro-4H- [M+Na]+ carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-[1-[4- (trifluorometoxi)fe nil]etilo] cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, CIS, pílamino]- enantiómero 1 ,2, 3,3a, 9,9a- 512.8 individual, R en hexahidro-4H- [M+Na]+ carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-(1(R)- fenilpropilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, pilamino]- enantiómero 1 , 2, 3, 3a, 9,9a- individual, hexahidro-4H- 502.8 racémico ciclopenta[b]quino carbamato lina-4-carboxilato bencílico de 4- (ciclopropilfenilme tilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- oxopropil)ciclopro CIS, pilamino]- (enantiopuro) 1 ,2,3,3a,9,9a- 529.2 racémico hexahidro-4H- [M+Na]+ carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-[1-(4- metoxifenil)etilo] cis, cis-[(3- carboxi-1- cis, cis, oxopropil)ciclopro enantiómero pilamino]-6-fluoro- individual, 1 ,2,3,3a, 9,9a- 516.8 configuración S hexahidro-4H- [M+Na]+ en carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxílato de 4-(1 (S)- feniletilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- cis, cis, oxopropil)cíclopro enantiómero pilamino]-6-fluoro- individual, 1 ,2, 3, 3a, 9,9a- 516.8 configuración R hexahidro-4H- [M+Na]+ en carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-(1(R)- feniletilo) cis, cis-[(3- carboxi-1- cis, cis, oxopropil)ciclopro enantiómero pilamino]-6-fluoro- individual, 1 ,2,3,33,9,93- 534.8 configuración S hexahidro-4H- [M+Na]+ en carbamato ciclopenta[b]quino bencílico lina-4-carboxilato de 4-[1(S)-(4- fluorofenil)etilo] cis, cis-[(3-carbox¡- 1- CIS, CIS, oxopropil)cicloprop enantiómero ilamino]-6-fluoro- individual, 1 ,2, 3,3a, 9,9a- 534.7 configuración hexahidro-4H- [M+Na]+ R en ciclopenta[b]quinoli carbamato na-4-carboxilato de bencílico 4-[1 (R)-(4- fluorofenil)etilo] cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop CIS, CIS, ilamino]-6-fluoro- enantiómero 1 ,2,3,3a,9,9a- 481.8 individual hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(2-piridinilmetilo) cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop ilamino]-6-fluoro- cis, cis, 1 ,2,3,3a,9,9a- enantiómero 506.8 hexahidro-4H- individual ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(2,3-dihidro-1 H- inden-2-ilo) cis, cis-[(3-carboxi- 1- oxopropil)cicloprop cis, CIS, ilamino]-6-fluoro- enantiómero 1 ,2,3,3a,9,9a- 480.8 individual hexahidro-4H- ciclopenta[b]quinoli na-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo) ácido (R)-1-((cis, cis-3- (benciloxicarbonil) CIS, CIS, -5,6-difluoro- enantiómero 1 ,2,2a,3,8,8a- 533.7 individual; R en hexahidrociclobut [M+Naf la cadena a[b]quinolin-8- lateral del ácido il)(ciclopropil)carb amoil)azetidina-2- carboxílico ácido 4- (((3aS,9R,9af?)-4- (benzo[d]tiazol-2- carbonil)-7-fluoro- 3aS,9ft,9aR, 2,3,3a,4,9,9a- enantiómero 507.8 hexahidro-1H- individual ciclopenta[b]quino lin-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil((cis, cis)-7-(4- fluorofenil)-4-(4- CIS, CIS, (trifluorometoxi)be enantiómero nzoil)- 610.6 individual 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(((cis, cis)-4- ((benzo[d]tiazol-2- ilmetoxi)carbonil)- cis, c 6-fluoro- enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- 537.8 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quino lin-9- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4-((cis, cis- 3- cis, cis, ((benciloxi)carbon enantiómero il)-6-(1- individual, hidroxietil)- 515 racémico en 1 ,2,2a, 3, 8,8a- [M+N3] carbono bencílico hexahidrociclobut del alcohol a[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4-((cis, cis- 3- ((benciloxi)carbon ¡l)-6- CIS, cis, (difluorometil)- enantiómero 499 1 ,2,23,3,8,83- individual hexahidrociclobut a[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amin o)-4-oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, enantiómero trans-8a-metil-3- individual, (4- ciclopropilamina (trifluorometoxi)be trans a anillo nzoil)- 517 ciclobutilo, anillo 1 ,2,2a, 3, 8,8a- ciclobutilo cis hexahidrociclobut condensado a[b]quinolin-8- il)3mino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, enantiómero cis-8a-metil-3-(4- individual, anillo (trifluorometoxi)be ciclobutilo cis nzoil)- condensado, 517 1 ,2,23,3,8,83- ciclopropilamina hexahidrociclobut cis a anillo a[b]quinolin-8- ciclobutilo il)3mino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 3- (4- cis, cis, ((trifluorometil)tio)be enantiómero nzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a- 519 individual hexahidrociclobuta[ b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-4- enantiómero ((benciloxi)carbonil)- individual, anillo 9a-metil- ciclopentilo cis 2,3,3a,4,9,9a- condensado, hexahidro-1 H- 477 ciclopropilamin ciclopenta[b]quinolin a cis a anillo -9- 10 ciclopentilo il)(ciclopropil)amino) -4-oxobutanoico ácido 4-((cis, cis-4- enantiómero ((benciloxi)carbonil)- individual, anillo 9a-metil- ciclopentilo cis 2,3,3a,4,9,9a- condensado, hexahidro-1 H- 463 ciclopropilamin ciclopenta[b]quinolin a cis a anillo -9- ciclopentilo il)(ciclopropil)amino) 15 butanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 4- (4- cis, cis, ciclopropilbenzoil)- enantiómero 2,3,3a,4,9,9a- 473 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin -9-il)amino)-4- oxobutanoico 20 ácido 4- (ciclopropil(cis, cis-4- (6- CIS, CIS, (trifluorometil)nicotino enantiómero \\)-2,3, 3?,9,93- 502 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4-(etil(cis, cis- 6-fluoro-3-(4- CIS, CIS, ((trifluorometil)tio)ben enantiómero zoil)-1 ,2,2a,3,8,8a- 525 individual hexahidrociclobuta[b] quinol¡n-8-il)amino)- 4-oxobutanoico ácido 4- (etil((3aS,9f?,9afí)-7- fluoro-4-(4- 3aS,9R,9a/?, ((trifluorometil)tio)ben enantiómero zoil)-2,3,3a,4,9,9a- 539 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil((3aS,9R, 9aR)-7-fluoro-4-(4- 3aS,9R,9aR, ((trifluorometil)tio)ben enantiómero zoil)-2,3,3a,4,9,9a- 551 individual hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 6-fluoro-3-(4- ((trifluorometil)tio)b enzoil)- 1 ,2,23,3,8,83- 537 hexshidrociclobuts [b]quinolin-8- il)amino)-4- oxobutsnoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 7-ciclopropil-4-(4- (trifluorometoxi)be nzoil)- 557 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- 10 ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil(cis, cis- 7-(pirimidin-5-il)-4- (4- (trifluorometoxi)be nzoil)- 595 2,3,3a,4,9,9a- 15 hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9-il)amino)-4- oxobutanoico ácido 4- (ciclopropil((3aS,9 R,9aR)-7-fluoro-4- (4- (trifluorometoxi)be nzoil)- 521 20 2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinoli n-9- il)amino)butanoico EJEMPLO 171 Preparación de ácido 4-(ciclopropil-(3aS19 9aff)-7-fluoro-4-(2-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- ciclopentarb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (171) Etapa 1 171A Una mezcla de ácido 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico (70.9 mg, 0.300 mmol) en cloruro de tionilo (2 mi, 27.4 mmol) se calentó hasta 40°C durante 2 h antes de que la mezcla se enfriada y después se concentró a presión reducida para retirar el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se recogió en diclorometano (2 mi), la solución se añadió a una mezcla agitada a temperatura ambiente de 4-(ciclopropil((3aS,9/?,9aí?)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo (75 mg, 0.200 mmol), DMAP (4.89 mg, 0.040 mmol) y base de Hunig (0.105 mi, 0.601 mmol) en diclorometano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se diluyera con diclorometano (10 mi), se lavó con hidróxido sódico acuoso (0.5 , 2 x 6 mi), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 40 g rellenada previamente, eluyendo con EtOAc/isohexano = al 50% para dar 4-(ciclopropil((3aS,9f?,9af?)- 7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo 171A (73 mg, 0.123 mmol, rendimiento del 61.5%) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 2 171 A 171 Se añadió BBr3 1 M (0.089 mi, 0.089 mmol) en diclorometano a una mezcla agitada de 4-(ciclopropíl((3aS,9R,9af?)-7-fluoro-4-(2-metox¡-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9- ¡l)amino)-4-oxobutanoato de etilo (42 mg, 0.071 mmol) en diclorometano (5 mi) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró, el residuo se recogió en MeOH (1.0 mi) y tetrahidrofurano (1.0 mi), se añadió NaOH (1 M, ac.) (0.284 mi, 0.284 mmol), la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mi) y se añadió éter dietílico (20 mi). La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH ~3, se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi), el producto orgánico combinado se secó MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice; 24 g de columna rellenada previamente, eluyendo con CH2Cl2/MeOH = al 6% para dar ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico 171 (35 mg, 0.064 mmol, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanco; [M+H+] = 551.2.
EJEMPL0 172 Preparación de ácido 4-(c¡clopropil-(3aS,9 9a ? -7-fluoro-4-(2-metoxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3.3a,4.9,9a-hexahidro-1 H- ciclopentafb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (172) 171A 172 Se añadió NaOH (1 M, ac.) (0.017 mi, 0.017 mmol) a una mezcla agitada a temperatura ambiente de 4-(ciclopropil((3aS,9f?,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etilo (10 mg, 0.017 mmol) en MeOH (1 mi) y tetrahidrofurano (1.0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mi) y se añadió éter dietílico (2 mi). La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) a pH -3, se extrajo con diclorometano (2 x 3 mi), el producto orgánico combinado se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar ácido 4-(ciclopropil(3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahídro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutano¡co 172 (4.5 mg, 7.97 gmol, rendimiento del 47.2%) en forma de una espuma de color blanco; [M+H+] = 565.2.
EJEMPLO 173 Preparación de ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9 ?,9af?)-7-fluoro-4-(3-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2l3,3a1419,9a-hexahidro-1 H- ciclopentafb1quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (173) Etapa 1 173A Se añadió NaH (1.647 g, 41.2 mmol) a una mezcla agitada a 0°C de vanilato de metilo (5 g, 27.4 mmol) en DMF (30 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después, se añadió dibromofluorometano (14.96 mi, 165 mmol) en DMF (30 mi) a través de un embudo de adición, la mezcla resultante se dejó calentar hasta 50°C y se mantuvo en agitación a 50°C durante 16 h.
La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con agua (100 mi), el producto orgánico se lavó con salmuera (100 mi), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna; 120 g de columna rellenada previamente, eluyendo con EtOAc al 10%/isohexano para dar 4-(bromodifluorometoxi)-3-metoxibenzoato de metilo 173A (1.5 g, 4.82 mmol, rendimiento del 17.57%) en forma de un líquido incoloro.
Etapa 2 173A 173B Se añadió cloruro de antimonio (V) (26.4 mg, 0.088 mmol) a una mezcla agitada a temperatura ambiente de 173A (550 mg, 1.768 mmol) y trifluoruro de antimonio (221 mg, 1.238 mmol) en un tubo cerrado herméticamente, y la mezcla se agitó a 170°C durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con éter dietilico (50 mi), se lavó con agua (50 mi), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice; 24 g de columna rellenada previamente, eluyendo con EtOAc/isohexano = al 10% para dar 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoato de metilo 173B (240 mg, 0.959 mmol, rendimiento del 54.3%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3 173B 173C Se añadió NaOH (1 M, ac.) (1 mi, 1.000 mmol) a una mezcla agitada a temperatura ambiente de 179B (120 mg, 0.480 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) MeOH (2.000 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (10 mi), se añadió agua (2 mi), la capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 2-3 y se extrajo con diclorometano (3 x 6 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtró y se concentró para dar ácido 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico 173C (110 mg, 0.466 mmol, rendimiento del 97%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapas 4 y 5 173C 173D 173 Se convirtió el ácido 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico en ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9f?,9af? -7-fluoro-4-(3-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico 173 en forma de un sólido de color blanco ([M+H]+ = 551.2) siguiendo procedimientos similares que los que se han descrito en las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 171.
EJEMPLO 174 Preparación de ácido 6-((4-(ciclopropil-(3aS.9 9a ?)-7-fluoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3.3a,4,9.9a-hexahidro-1 H- ciclopentafblquinolin-9-iDamino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5- trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico (174) Etapa 1 17 174A Se añadió N-metilmorfolina (0.077 mi, 0.702 mmol) a una mezcla agitada de ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9af?)-7-fluoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico (150 mg, 0.281 mmol), HATU (133 mg, 0.351 mmol) y 3,4,5,6-tetrahidroxitetrah¡dro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo (100 mg, 0.351 mmol) en acetonitrilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por TLC mostró una reacción limpia (MeOH en DCM al 10%). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna rellenada previamente) eluyendo con gradiente de DCM/MeOH hasta MeOH al 20% para dar 6-((4-(ciclopropil((3aS,9f?,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo 174A (0.23 g).
Etapa 2 174A 174 Se añadió paladio sobre carbono (80 mg, 0.752 mmol) a una mezcla agitada de 6-((4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de bencilo (0.23 g, 0.29 mmol) y ciclohexadieno (1.5 mi, 0.293 mmol) en isopropanol (7.5 mi) y ciclopentilmetil éter (7.50 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con éter/isopropanol (1/1). El disolvente se retiró para dar un producto en bruto que se purificó usando HPLC de fase inversa para dar ácido 6-((4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico 174 (140 mg), [M+H]+ = 710.1.
Ensayos biológicos Ensayos de unión a radioliqando Algunos compuestos representativos de la invención sometieron a ensayo en el ensayo A de unión a radioligando y otros sometieron a ensayo en el ensayo B de unión a radioligando.
Ensayo A de unión a radioliqando.
El ensayo A de unión a radioligando se realizó a temperatura ambiente en Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM que contenia MnCI2 2 mM y [3H]PGD2 3.0 nM (Nueva Inglaterra Nuclear, Boston, MA) (171 Ci mmol"1), en un volumen final de 0.2 mi. Los ligandos competitivos se diluyeron en dimetiisulfóxido (Me2SO) que se mantuvo constante al 1 % (v/v) del volumen de incubación final. La reacción se inició por la adicción de 8-20 g de proteina de membrana preparada a partir de una línea celular renal embrionaria humana (HEK)- hCRTH2. La unión total y no específica se determinó en ausencia y en presencia de PGD2 10 µ?, respectivamente. En esas condiciones, la unión especifica (total menos no específica) del radioligando al receptor alcanzó equilibrio a los 50 minutos y fue estable a los 180 minutos. La reacción se realizó de manera rutinaria durante 60 min a temperatura ambiente y terminó por filtración rápida a través de un filtermate™ (Wallac) impreso de 96 pocilios previamente humedecido (0.3 % de polietilenimina) usando un recolector Tomtec® (Hamden, CT). Después de lavar con tampón enfriado, el filtro se secó durante 2 minutos en el microondas y una lámina de Meltilex Scintillator (Wallac) se fundió durante 2 minutos. La radioactividad se midió con Betaplate modelo 1205 (Wallac). El siguiente cuadro A enumera compuestos representativos de la invención con datos de unión que se sometieron a ensayo en el ensayo A de unión a radioligando a través del cual los valores de Ki se clasifican como "A", "B," "C," o "D." Los valores de Ki se clasifican como "A" para valores de Ki en el intervalo de 1.0 a 5.0 nM, "B" para valores de Ki en el intervalo de 5.1-20.0 nM, "C" para valores de Ki en el intervalo de 20.1-200 nM, y "D" para valores de Ki en el intervalo de 201-7.500 nM. La designación "N.D." indica que no se dispone de datos para esa entrada.
CUADRO A En el ensayo A de unión a radioligando, los compuestos representativos de la invención tuvieron los valores de Ki especificados entre paréntesis inmediatamente después del número del compuesto: 9A (4.7 nM), 17 (5.1 nM), 17U (604.9 nM), 17BL (36.0 nM), 17Co (10.9 nM), 17Ci (838.0), 18CQ (2.4 nM), 17DA (34.2 nM), 18o (9.8 nM), 18 P (28.5 nM), 22A (1083.5 nM), 27K (1.5 nM), 38G (637.5 nM), 44 (2.541 nM), 51 (6.9 nM), 55 (37.7 nM), 60 (21.2 nM), 69 (4.972), 72 (15.7 nM), y 134 (236.4 nM).
Ensayo B de unión a radioligando.
El ensayo B de unión a radioligando se realizó a temperatura ambiente en HEPES/KOH 10 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM que contenía MnCI2 10 mM y [3H]PGD2 (NEN, 171 Ci mmol"1) 0.7 nM, en un volumen final de 0.2 mi. Los ligandos competitivos se diluyeron en dimetilsulfóxido (Me2SO) que se mantuvo constante a 1 % (v/v) del volumen de incubación final. La reacción se inició por la adicción de 8-20 µg de proteina de membrana preparada a partir de una línea celular HEK-hCRTH2. La unión total y no específica se determinó en ausencia y en presencia de PGD2 10 µ?, respectivamente. En estas condiciones, la unión especifica (total menos no especifica) del radioligando al receptor alcanzó el equilibrio a los 50 minutos y fue estable a los 180 minutos. La reacción se realizó de manera rutinaria durante 60 minutos a temperatura ambiente y terminó por filtración rápida a través de unifiltros previamente humedecidos GF/C (Packard), usando un recolector semi-automático Tomtec Machlll (para HEK-hCRTH2). Después, los filtros se lavaron con 4 mi del mismo lampón y el radioligando residual unido al filtro se determinó por recuento de centelleo líquido después del equilibrio en 25 µ? de Gold F™ Ultima (Unifilter) (Packard). El siguiente cuadro B enumera compuestos representativos de la invención con datos de unión que se sometieron a ensayo en el ensayo B de unión a radioligando mediante el cual los valores de Ki se clasifican como "A", "B," "C," o "D". Los valores de Ki se clasifican como "A" para valores de Ki en el intervalo de 1.0 a 5.0 nM, "B" para valores de Ki en el intervalo de 5.1 -20.0 nM, "C" para valores de Ki en el intervalo de 20.1- nM, y "D" para valores de K¡ en el intervalo de 201-7500 nM.
CUADRO B ensayo B de unión a radioligando, los compuestos representativos de la invención tuvieron los valores de Ki especificados entre paréntesis inmediatamente después del número del compuesto: 7 (3.1 nM), 10 (514.5 nM), 13E (122.6 nM), 14E (9.9 nM), 14K (18.4 nM), 14P (413.6 nM), 16 (2.7 nM), 16C (140.3 nM), 21A (45.7 nM), 21 K (905.4 nM), y 27 (7.7 nM).
Mediciones ifAMPcl, La capacidad de los compuestos para antagonizar la formación de AMPc puede evaluarse usando el ensayo basado en ELISA descrito en este ejemplo. Se cultivaron células HEK-hCRTH2 hasta una confluencia del 80-90 %. El día del ensayo, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se incubaron durante 2 minutos en tampón de disociación celular, se recogieron por centrifugación a 300 g durante 7 minutos a temperatura ambiente y se resuspendieron en 1.25e106 células mi"1 en solución salina equilibrada con Hank que contenía HEPES 20 mM, pH 7.4 e IBMX (HBSS/HEPES/IBMX) 0.75 mM. El ensayo se realizó en un formato de placa 384 con HBSS/HEPES/IBMX 0.01 mi por pocilio que contenía de 12 a 500 células y de 70 a 75 ni del compuesto de ensayo y DK-PGD2 a diversas concentraciones. Después de una incubación previa de las células, de 0 a 10 minutos, con el compuesto de ensayo a 37°C, se añadieron 0.005 mi de Forscolina 30 µ? diluida en HBSS HEPES 20 mM a una concentración final de 10 µ? para iniciar la reacción. Después de una incubación de 10 a 60 minutos a temperatura ambiente o a 37°C, se cuantificó el contenido de AMPc usando el ensayo de quimioluminiscencía de AMPc XS+ de HitHunter (GE Healthcare 90-0075). El porcentaje de inhibición se calculó usando la Forscolina y los controles EC85 DK-PGD2.
Ensayo de 3-Arrestina: Células CHO-K1 obtenidas en DiscoverX se transfectaron establemente con CRTH2 humana (medio de propagación: F-12, FBS al 10 %, hygB 300 ug/ml y G418 800 ug/ mi). Las células se cultivaron en matraces T de 175 cm2. Al mismo tiempo, las células se recogieron en fase logarítmica, mediante tratamiento con tripsina al 0.05 %. Las células trituradas se filtraron y 40 ul se sembraron en placa (10K células) por pocilio en una placa de fondo blanco transparente de 384 pocilios y se incubaron durante una noche. La placa con las células se vació por inversión y se secó por transferencia. Cada pocilio se cargó con 35 µ? de HBSS (con Ca++ y Mg++) se incubó durante 5 minutos. Los compuestos se añadieron en volúmenes de 1 µ? y la placa se agitó suavemente durante 2 minutos, seguido de incubación a 37 0 C durante 20 minutos. Todos los compuestos y controles se diluyeron en tampón de ensayo HBSS (con Ca++ y Mg++) con un intervalo de concentración final de 10" 5 M a 3 x 10"11 M, curvas de respuesta a la dosis de 1 1 puntos a incrementos semilogarítmicos apropiados. El % de DMSO final es 0.3 %. Ensayo de agonista: 1 µ?/pocillo del compuesto se añadió a una placa con las células y se dejó incubar a 37°C durante 90 minutos. Ensayo de antagonista: 1 µ?/pocillo del compuesto se añadió a una placa con las células. Se incubó durante 30 minutos a 37°C. Las células se estimularon con 1 ul/pocillo de PGD2 [100 nM] final. La placa se incubó durante 60 minutos a 37°C. La señal luminiscente resultante se detectó mediante el Kit de detección PathHunter de Discoverx siguiendo las instrucciones del fabricante. A cada pocilio se añadió un total de 12 µ?/pocillo. La placa se cubrió y se incubó durante 60 minutos con agitación suave. La detección quimioluminiscente se realizó mediante un lector de placa SpectraMax.
Ensayo de cambio de forma de eosinófilos en sangre humana completa La sangre se recogió en vacutainers que contenían EDTA. El antagonista se añadió a la sangre y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió DK-PGD2 (13,14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2) a la sangre durante 4 minutos a 37° C en un baño de agua corriente. Las células sanguíneas se fijaron después en presencia de paraformaldeído al 0.25%(v/v) enfriado preparado en DPBS al 75 %(v/v) sin Ca++ y Mg++ durante 1 minuto sobre hielo. 175 pl de sangre fijada se transfirieron en 870 pl de solución de lisis de NH4CI 155 mM enfriada y se incubó a 4 °C durante al menos 40 minutos. Después la solución se centrifugó a 430 g durante 5 minutos y el sobrenadante se desechó. Las células centrifugadas se resuspendieron en sobrenadante residual y se añadió azida sódica (concentración final al 1 %). Las muestras se analizaron con un citómetro de flujo Calibur para FACs (Becton Dickinson). Los datos sin procesar de la citometría de flujo se analizaron con el programa informático Diva aislando los eosinófilos de los neutrófilos basándose en su autofluorescencia elevada y determinando el porcentaje de eosinófilos totales con un dispersor de luz directa aumentada. El cambio de forma máximo (100%) y mínimo (0%) se determinó en presencia de DK-PGD2 10 µ? y DPBS, respectivamente. Se realizó una curva de respuesta a la dosis con DK-PGD2 con cada ensayo para determinar el valor de EC50 de cada donante de sangre. Para determinar una IC50 antagonista, los compuestos se sometieron a ensayo en 1 curvas de ajuste de dosis en presencia de DK-PGD2 50 nM.
Los compuestos de la presente invención son selectivos para los receptores de CRTH2 sobre el receptor de DP. En el documento WO2003/06220 se describen ensayos sobre receptores de DP, así como otros receptores prostanoides.
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades especificas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán obvias para los expertos habituales en la materia. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones pretenden incluirse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es (i) H, (ii) alquilo de C C4> (iü) alquenilo de C2-C4, (iv) cicloalquilo de C3-C7) (v) -(alquileno de C-i-C3)-R9, en donde R9 es cicloalquilo de C3-C7, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) fenilo, (vii) -C(O)-R5, en donde R5 es alquilo de C-i-C6, cicloalquilo de C3-C6l fenilo, (viii) o un grupo de la fórmula donde Q es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(H)-, -C(0)N(alquilo de d-Ce)-, -CH2-, o -S(0)2-; W es (a) alquileno de C Cs, en donde dicho alquileno de W está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor; (b) -CH=CH-, o (c) un fenileno de la fórmula en donde dicho fenileno está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 halo; V es (a) -C02H, (b) tetrazolilo, o (c) un grupo de la fórmula , en donde R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C6 y fenilo; (ii) -M-C02H, en donde M es en donde w es 0, 1 , 2 ó 3; Xa es S u O; XB es N o C(H); con la condición de que cuando R1 sea -C(0)-R5, entonces R2 sea -CH2-W-V; Y es -C(O)-, -S(0)2-, o un grupo de la fórmula en donde XA1 es S u O; y XB1 es N o C(H); Z es (i) ausente, (ii) -alquileno de (Ci-C6)-, (iii) -O-, (iv) -0-(alquileno de Ci-C6)-, en donde dicho - O-(alquileno de ?-?-?ß)- de Z está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 flúor (v) - N(H)-, o (vi) un grupo de la fórmula ¦ , en donde r es 1 , 2, 3 ó 4; E es (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) tetrahidronaftilo, (iv) indanilo, (v) heteroarilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, (vi) heterociclenilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dicho fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclenilo de 5 a 10 miembros de E está sin sustituir o sustituido con uno a tres restos R4, en donde cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de d-C6, alkoxy de C1-C3, -CN, halo, hidroxilo, fluoroalquilo de CrC3, -0-(fluoroalquilo de C1-C3), -S-(alquilo de C1-C3), -S- (fluoroalquilo de C1-C3), cicloalquilo de C3-C7l R4, -O-R4a, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R4a es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; en donde R4a está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-C6, alcoxi de C C3, halo, -CN, fluoroalquilo de C1-C3, -0-(fluoroalquilo de C1-C3), -S-(fluoroalquilo de C1-C3) y -S02-(alquilo de d-C3), o, en donde dos restos R4 están sustituidos en los átomos de carbono cercanos de E, los dos restos R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo dioxolano; (vi¡) cicloalquilo de C3-C7, o (viii) alquilo de C1-C6, n es 0, 1 ó 2; cada caso de R7 es independientemente halo, fluoroalquilo de C1-C3, hidroxi(alquilo de C-1-C3), -CN, fenilo, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en donde dicho fenilo o heteroarilo de R7 está sin sustituir o sustituido independientemente con 1 a 2 halo; t es 0, 1 , 2 ó 3; cada caso de R8 es independientemente alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3 o flúor; u es 0, 1 ó 2; y R8a es H o alquilo de C C6.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es -Q-W-V; Q es-C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(CH3)- o -CH2-, W es alquileno de C C4; y V es -C02H.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el grupo -Q-W-V se selecciona entre el grupo que consiste en:
4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, -CH2-(cicloalquilo de C3-C7) o fenilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo o fenilo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es -C(O)-.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el grupo -Y-Z se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-CH2-,
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una 3l farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque E es fenilo, tienilo , o en el que E está sin sustituir o sustituido con uno a dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, trifluorometoxi, -O-fenilo y tiazolilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto tiene la Fórmula (IB) en donde R1 es H, alquilo de C C4, ciclopropilo, ciclobutilo, -Ch^-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo o fenilo; Q es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(CH3)-, o -CH2-; m es 1 ó 2; Y es -C(O)- o ^Sf °\ ^ ; z está ausente> -alquileno de (d-C3)-, - OCH2 es fenilo, tienilo, s¡n sustituir o sustituido con uno a dos restos R seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-C3, flúor, trifluorometoxi, -S-CF3, -O-fenilo y tiazolilo; n es 0 ó 1 ; cada caso de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 ó 2.
1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto tiene la Fórmula (IC) en donde Q es -C(O)-, -C(0)O-, o -CH2-; m es 1 ó 2; Z está ausente o es -OCH2-; cada caso de R4 es independientemente alquilo de C1-C3, flúor, trifluorometoxi o -S-CF3; v es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; cada caso de R7 es independientemente cloro o flúor; y t es 0, 1 ó 2.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el g nsiste en:
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 4-[{cis, cis-4- [(benciloxi)carbon¡l]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutano¡co; ácido 4-[{cis, cis-4-[(benc¡loxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]qu¡nol¡n-9-il}(fen¡l)am¡no]-4-oxobutanoico; ácido 4-{etil [cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico¡ ácido 4-{ciclopropil[cis, cis^-l^- rifluorometoxiJfeni^carbonilJ^.S.Sa^^.ga-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico¡ ácido 4-[{cis, cis-4-[(benciloxi)carbonil]-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 /-/-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropilfcis, cis-6-fluoro-4-[(4-fenoxifenil)carbonil]-2,3, 3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido ({ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamoil}oxi)acético; cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); cis, cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); cis, cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis, cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(tnfluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil)-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-(3-fenoxibenzoil)-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis^-itiofeno^-carbonil^^^a^^^a-hexahidro-I H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico¡ ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido deuterado-4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il-(d)]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cisj-e-cloro^^^a^^^a-hexahidro^-^-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(trans-2-fenilciclopropil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclobutil[(cis, cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-4-[(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis, cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[3-(5-tiazolil)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis, cis)-Q-IIÍcarboximatox carbonillciclopropilaminoJ-I ^.S.Sa^^a-hexahidro^H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metilo], (cis,cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamíno]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[1-(4-fluorofenil)etilo]; (cis, cis)-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis, cis)-6-fluoro-1 ,2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1 , 2,2a, 3,8, 8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro- 4H-ciclopenta[b]qu¡nolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); (cis,cis)-9-[[(carboximatoxi)carbonil]ciclopropilamino]-7-fluoro-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-1 ,2,2a,3t8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometox¡)benzoil]c¡clobuta[b]qu¡nol¡n-8-¡l]amino]carbon¡l]ox¡]acét¡co; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; (cis,cis)-9-[[(2(S)-carboxi-1-azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-1 ,2,3,3a,9,9a-hexahidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetilo); N-[[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]-N-metilglicina; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[5-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-ciclopenta[b]quinolina-9-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido 2-[etil[cis,cis-2>3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxazolecarboxilico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 (H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butano¡co; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]butanoico; ácido 4- [ciclopropi^cis.cis^.S.Sa^.g.Qa-hexahidro^-^-I rifluorometi tiolbenzoilJ-I H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]am¡no]-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-(trifluorometiltio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1 , 2,2a, 3, 8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico¡ 8-[(3-carboxi-1-oxopropi ciclopropilamino^S.e-difluoro^^a.S.ea-tetrahidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-1 , 2, 2a, 3, 8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; ácido (R)-1 -(((cis,cis)-3-(benciloxicarbonil)-5,6-difluoro-1 , 2, 2a, 3, 8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrocíclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-6-fluoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 , 2,2a, 3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinol¡n-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)t¡o)benzoil)-2,3,3a,4)9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico¡ ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis, cis- 7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinol¡n-9-¡l)amino)butano¡co.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 4-{ciclopropil[cis, cis-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido 4- [ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis>cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3(1 H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidroc¡clobuta[b]quinolin-8-il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3- carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro-2,2a,8,8a-tetrahidrociclobuta[b]quinolina-3( H)-carboxilato de 3-(fenilmetilo)¡ ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico¡ ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3l3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-[(trifluorometil)tio]benzoil]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido (R)-1 -((cis,cis-3-(benciloxicarbonil)-5,6-d¡fluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido ciclopropil(cis, cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-6-fluoro-3-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-^^ il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9)9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinoli il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; y ácido 4-(ciclopropil(cis, cis-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)butanoico.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es ácido 4-{ciclopropilo[cis, cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonilo}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoico.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es ácido 4-[ciclopropilo[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoílo]-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es ácido 4-(ciclopropilo((3aS,9f?,9af?)-7-fluoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoílo)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es ácido 4-[ciclopropilo[cis,cis-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoílo]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es ácido (R)-1-((cis,cis-3-(benc¡loxicarbonil)-5,6-difluoro-1 ,2,2a,3,8,8a-hexahidrociclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropilo)carbamoílo)azetidina-2-carboxilico.
20.- Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antagonista del receptor de leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en montelukast, zafirlukast y pranlukast.
22.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de leucotrieno es montelukast.
23 - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 en un paciente.
24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la enfermedad o afección es asma, rinitis alérgica o EPOC.
25.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 en un paciente.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la enfermedad o afección es asma.
27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la enfermedad o afección es asma.
28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el agente terapéutico adicional es montelukast.
29. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 en un paciente.
30. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la enfermedad o afección es asma, alergia, rinitis o EPOC.
31 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico adicional, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función de CRTH2 en un paciente.
32 - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la enfermedad o afección es asma.
33. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional para usarse de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la enfermedad o afección es asma.
34. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional para usarse de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente terapéutico adicional es montelukast.
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