MX2013013219A - Composiciones para el desbridamiento de heridas que contienen seaprosa y metodos para tratar heridas usando esas composiciones. - Google Patents

Abstract

Métodos para el desbridamiento de heridas que contienen la enzima proteolítica seaprosa y el uso de esas composiciones en el tratamiento de las heridas para el desbridamiento enzimático de heridas.

Description

COMPOSICIONES PARA EL DESBRI DAM I ENTO DE HERIDAS QUE CONTIENEN SEAPROSA Y MÉTODOS PARA TRATAR HERIDAS USANDO ESAS COMPOSICIONES Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional norteamericana no. 61/485.503, presentada el 12 de mayo de 2011. El contenido de la solicitud referenciada se incorpora en la presente solicitud como referencia.

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a métodos y composiciones útiles para el desbridamiento y el tratamiento de las heridas. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones enzimáticas para el desbridamiento de heridas que contienen seaprosa y métodos de tratamiento de heridas utilizando tales composiciones.

Antecedentes de la invención La curación de heridas es un proceso complejo que frecuentemente se complica aún más por la presencia de tejido necrótico no viable en el área de la herida. La presencia de costas y tejido necrótico en una herida puede impedir el proceso de curación de heridas provocando que la herida se vuelva una herida de curación lenta o "crónica". Las heridas tales como úlceras del pie diabético, úlceras venosas de la pierna, úlceras arteriales en las piernas, úlceras de decúbito, úlceras de estasis, úlceras dérmicas, quemaduras, y úlceras por presión son ejemplos de heridas que pueden convertirse en heridas crónicas con la presencia de tejido necrótico que retrasa la curación, y la curación de estas heridas pueden ser inhibida.

La limpieza y el desbridamiento eficaces de las heridas han sido desde hace mucho tiempo reconocidos como prerrequisitos para la curación óptima de las heridas. El tejido necrótico presente en el lecho de la herida es indeseable debido a que puede servir como un depósito para el crecimiento bacteriano, contiene niveles elevados de mediadores inflamatorios que promueven la inflamación crónica en el sitio de la herida, y ponen en peligro la migración celular necesaria para la reparación de la herida. Cada vez se reconoce más que la limpieza de un lecho de la herida de tejido necrótico es un paso importante que puede facilitar el proceso de curación para una variedad de tipos de heridas, especialmente heridas por quemaduras y diversas heridas crónicas.

Existe un número de diferentes modalidades para el desbridamiento de la herida. Los cuatro métodos más comunes son desbridamiento quirúrgico, autolítico, enzimático y mecánico. Cada uno de ellos tiene sus propias ventajas e inconvenientes, dependiendo del tipo de herida y la condición del paciente.

El desbridamiento enzimático es un proceso de la aplicación tópica de un agente de desbridamiento enzimático a la herida para digerir la costra y otro tejido necrótico, facilitando así la eliminación del tejido necrótico. Los agentes de desbridamiento enzimático son aquellas enzimas que pueden digerir rápidamente el tejido necrótico sin dañar las células vivas, lo que acelera los procesos de curación. El uso de tales agentes de desbridamiento han incluido el empleo de una amplia variedad de materiales microbianos, vegetales y animales, incluso cosas tales como gusanos o larvas de mosca azul, pero más comúnmente, la enzima papaína derivada del árbol de la papaya, la enzima tripsina derivada de páncreas animales, y la enzima colagenasa derivada de la bacteria Clostridium histolyticum. El mecanismo en casi todos estos casos se ha identificado con la actividad enzimática.

La curación de las heridas se retarda por la presencia de pus, restos de tejido, bacterias, exudados y costra. Los principales constituyentes de las costras de las heridas son proteínas, como colágeno, fibrina, elastina, fibronectina, y hemoglobina. De éstos, diversos tipos de costras de heridas han demostrado estar predominantemente compuestas de las proteínas de colágeno fibroso, elastina, y fibrina. El propósito principal del desbridamiento enzimático es la de limpiar una herida de todos los diversos elementos del tejido necrótico y diluir las secreciones exudativas espesas. Cuando se aplica correctamente a los pacientes seleccionados, ciertas enzimas proteolíticas limpian las superficies proteicas infectadas de su exudado inflamatorio sin dañar a los tejidos vivos, facilitan el drenaje de las zonas de acumulaciones purulentas, sanguíneas y fibrinosas locales, promueven la liberación de bacterias ocultas, exponiéndolas a los agentes antimicrobianos y las fuerzas inmunes nativas, y aumentan la tasa de reparación de heridas previamente infectadas. Esta acción enzimática también puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel tales como la psoriasis y el eczema.

Las composiciones tópicas en forma de pomadas y cremas que contienen enzimas proteolíticas tales como papaína, tripsina y colagenasa han sido ampliamente empleadas para el desbridamiento enzimático de heridas en particular en poblaciones de pacientes no susceptibles al desbridamiento quirúrgico. Las composiciones que contienen termolisina (solicitud de patente norteamericana 2003/0198631) y bromelina (patente norteamericana 4.197.291) también se han descrito para usarse en el desbridamiento de heridas.

Un ejemplo de un ungüento para el desbridamiento enzimático disponible en el mercado es una colagenasa que contiene un derivado de bacterias utilizado para degradar los componentes de colágeno en las heridas. Otro producto es uno que contiene fibrinolisina que se utiliza específicamente para digerir los residuos de fibrina. Estos productos contienen enzimas que son potentes y específicas para sus sustratos. Tal elevada especificidad de desbridamiento da como resultado en menos daño al tejido viable y menos irritación a los pacientes. Sin embargo, ya que estas enzimas son especificas al sustrato, el desbridamiento de tejido necrótico no viable puede ser lento o incompleto a causa de los diversos elementos de proteínas presentes en el tejido necrótico de las heridas crónicas. Por ejemplo, la colagenasa es muy específica para digerir colágenos, pero no es muy eficaz para otras proteínas. Del mismo modo, la fibrinolisina se utiliza específicamente para digerir los residuos de fibrina, pero no es muy eficaz para otras proteínas.

Debido a la diversidad de las proteínas en la costra de las heridas y otro tejido necrótico, las composiciones comercialmente disponibles que contienen proteasas no específicas, tales como la papaína, se han utilizado para el desbridamiento de la herida con una buena eficacia clínica. Sin embargo, la mayoría de estos productos son fármacos obsoletos (DESI) y ya no están disponibles comercialmente. Sumario de la invención La presente invención está dirigida en general a composiciones para el desbridamiento de heridas que contienen la enzima proteolítica seaprosa y a métodos para el tratamiento tratamiento de heridas para el desbridamiento enzimático de heridas con tales composiciones. Tales heridas que son tratadas o desbridadas con las composiciones de la presente invención pueden incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras).

En un aspecto de la presente invención, se describe un método de tratamiento de una herida que contiene la aplicación tópica a la herida de una composición que contiene seaprosa, en el que la herida se encuentra en necesidad de desbridamiento. La herida puede estar presente en la piel de una persona (por ejemplo, la capa epidérmica y/o dérmica de la piel puede estar dañada). La herida puede incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras). En otro aspecto, la cantidad de seaprosa es una cantidad eficaz de seaprosa para el desbridamiento de las heridas. En una modalidad, la composición comprende además un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la herida es una herida crónica. En diversas modalidades, la herida crónica es una úlcera del pie diabético, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito.

En otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un método de desbridamiento enzimático de heridas que contiene la aplicación tópica a una herida en la necesidad de desbridamiento de una composición que contiene una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento. Una vez más, la herida puede estar presente en la piel de una persona (por ejemplo, la capa epidérmica y/o dérmica de la piel puede estar dañada). La herida puede incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras). En una modalidad, la composición comprende además un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la herida es una herida crónica. En diversas modalidades, la herida crónica es una úlcera del pie diabético, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito. La herida puede incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras).

En otro aspecto más de la presente invención, se describe un método de tratamiento de una herida que consiste en inyectar en la herida una composición que contiene seaprosa, en el que la herida se encuentra en necesidad de desbridamiento. La herida puede estar presente en la piel de una persona (por ejemplo, la capa epidérmica y/o dérmica de la piel puede estar dañada). La herida puede incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras). En otro aspecto, la cantidad de seaprosa es una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento. En una modalidad, la composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para inyección. En una modalidad, la herida es una herida crónica. En diversas modalidades, la herida crónica es una úlcera del pie diabético, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito.

En todavía otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un método de desbridamiento enzimático de heridas que contiene inyectar en una herida en la necesidad de desbridamiento una composición que contiene una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento. La herida puede estar presente en la piel de una persona eficaz desbridamiento. En una modalidad, la composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para inyección. En una modalidad, la herida es una herida crónica. En diversas modalidades, la herida crónica es una úlcera del pie diabético, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito.

En otro aspecto de la presente invención, se da a conocer una composición para el desbridamiento de heridas que contiene una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica a la herida o para la inyección en la herida. La herida puede estar presente en la piel de una persona (por ejemplo, la capa epidérmica y/o dérmica de la piel puede estar dañada). La herida puede incluir tejido necrótico (por ejemplo, costras).

En una modalidad, las composiciones de la presente invención son estériles. En una modalidad, la seaprosa está en un estado disuelto en el vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la seaprosa está en un estado dispersado en el vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la seaprosa puede ser seaprosa aislada o purificada. Además, las capacidades de desbridamiento de la herida de las composiciones de la presente invención se pueden utilizar en lugar de la extirpación quirúrgica del tejido necrótico.

A menos que se especifique lo contrario, los valores de porcentaje expresados en este documento son en peso por peso y están en relación a la composición total.

Tal como se utiliza en esta descripción y en las reivindicaciones, la expresión "que contiene" (y cualquier forma de comprender, como "comprende" y "comprenden"), "que tiene" (y cualquier forma de tener, por ejemplo "tiene" o "tienen"), "que incluye" (y cualquier forma de incluir, tal como "incluye" e "incluyen") o " que contiene" (y cualquier forma de contener, como "contiene" y "contienen") son incluyentes o abiertas y no excluyen, los elementos o pasos del método adicionales no citados.

Las composiciones y métodos para su uso puede "comprender", "consistir esencialmente de", o "consistir de cualquiera de los ingredientes o etapas descritas a lo largo de la especificación. Con respecto a la fase de transición "que consiste esencialmente de" en un aspecto no limitante, una característica básica y nueva de las composiciones y métodos descritos en esta especificación incluye una mayor actividad de desbridamiento enzimático de las composiciones.

Otros objetos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas de la invención, se dan a modo de ilustración solamente, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

El término "efectivo", como ese término se utiliza en la descripción y/o las reivindicaciones, los medios adecuados para lograr el resultado deseado, esperado o buscado.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una representación gráfica de los resultados de un estudio in vitro comparando la degradación de costras de cerdo mediante geles de bromelina, termolisina y seaprosa a 37°C dentro de un período de 24 horas.

La figura 2 es una imagen de heridas en cerdos ¡n vivo después de 24 horas de tratamiento con un hidrogel de seaprosa en comparación con un control (cuidado de la herida húmeda).

La figura 3 es una gráfica de los resultados del estudio con cerdos in vivo comparando el desbridamiento de heridas con hidrogel de seaprosa en comparación con un control (cuidado de la herida húmeda).

Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a composiciones enzimáticas que contienen desbridamiento de la herida seaprosa y métodos de tratamiento de heridas y desbridamiento enzimático de heridas utilizando tal composición .

A. Composiciones Las composiciones de la presente invención son composiciones para el desbridamiento de heridas que contienen una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento y pueden comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden incluir seaprosa como el único ingrediente o también incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden comprender además ingredientes farmacéuticamente activos, ingredientes cosméticamente activos, y agentes vulnerarios (por ejemplo, factores de crecimiento) adecuados para la administración tópica o inyectable a las heridas.

En estudios in vitro demostraron que una composición que contiene seaprosa era sorprendentemente más eficaz en la digestión de material de costras (figura 1) que lo que lo eran las composiciones de la bromelina y termolisina. 1. Seaprosa La seaprosa es una proteasa semi-alcalina producida por la fermentación del hongo Aspergillus melleus y está disponible comercialmente en forma de polvo de Amano Enzyme, Inc., Japón, bajo el nombre comercial SEAPROSE S®. La seaprosa se puede preparar por cualquiera de un proceso de fermentación líquido o sólido, utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. La seaprosa también ha sido referida como onoprosa, promelasa, promelasum, Jeoase, FLAMINASE® (Productos Formenti Srl, Milán, Italia) y proteinasa semi-alcalina de Aspergillus melleus.

La principal proteasa en seaprosa es una proteasa semi-alcalina con un peso molecular aproximadamente de 31 kDa. También puede contener otras enzimas tales como amilasa, que es una enzima hidrolítica que descompone los carbohidratos. Alternativamente, la seaprosa se puede purificar o aislar por técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica. La seaprosa muestra una gran estabilidad en un intervalo de pH óptimo de 5 a 9, y una temperatura óptima por debajo de 50°C. Estas condiciones son adecuadas para la aplicación de la enzima en las heridas y es favorable para la formulación y fabricación de fármacos.

La seaprosa previamente se ha usada para una variedad de indicaciones médicas y de tratamiento, sin embargo, nunca ha sido usada previamente en una forma tópica o inyectable para su uso como un agente de desbridamiento de heridas. Por ejemplo, la seaprosa se ha demostrado que posee actividad mucolítica in vitro (Braga 1990) y para tratar eficazmente a los pacientes con bronquitis por la administración oral de cápsulas de seaprosa Braga (1993), Moretti (1993). La seaprosa ha demostrado actividad antiinflamatoria contra muchas diferentes condiciones inflamatorias en modelos animales (Fossati 1991). La seaprosa ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes con enfermedad venosa inflamatoria mediante la administración oral de comprimidos de seaprosa (Bracale 1996). La seaprosa se ha utilizado para tratar el dolor abdominal debido a la pancreatitis (patente norteamericana 7.459.155). La seaprosa se ha utilizado para tratar las complicaciones de las heridas quirúrgicas puerperales por administración oral de comprimidos de 30 mg de seaprosa (Dindelli 1990).

De acuerdo con la presente invención, seaprosa puede estar en un estado disuelto y/o un estado dispersado en el vehículo farmacéuticamente aceptable. La seaprosa también puede estar encapsulada. También puede utilizarse puro sin un vehículo. La seaprosa también se puede utilizar en una forma purificada o aislada.

La cantidad de seaprosa en una composición con un vehículo farmacéuticamente aceptable es una cantidad eficaz para el desbridamiento de heridas y, en general puede variar de aproximadamente 0.001% p/p hasta aproximadamente 10% p/p; o de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 9% , o desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8%, o de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.8%, o de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.7%, o de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.6% , o aproximadamente de 0.5%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 7%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, o de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%, o de aproximadamente de 0.6% a de 1.4%, o de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 1.3%; o de aproximadamente 0.8% a aproximadamente 1.2%, o de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1.1%, o aproximadamente el 1%. Dicha cantidad será la cantidad que desbrida eficazmente el tejido necrótico en las heridas. 2. Vehículos farmacéuticamente aceptables Las composiciones de la presente invención pueden comprender diversos vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración tópica y compatibles con seaprosa. Los ejemplos no limitantes incluyen lociones, cremas, emulsiones, pomadas, geles, pastas, soluciones, aerosoles, espumas en aerosol, pulverizadores no aerosols, espumas no en aerosol, polvos, soluciones líquidas, suspensiones líquidas, películas y láminadas. Las composiciones pueden estar impregnadas en gasas, vendas, u otros materiales de aposito para heridas para el suministro tópico.

Las composiciones de la invención pueden comprender además ingredientes funcionales adecuados para su uso en composiciones tópicas y compatibles con seaprosa. Los ejemplos no limitantes incluyen absorbentes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes amortiguadores (incluyendo soluciones tampón Tris), agentes de carga, agentes quelantes, colorantes, biocidas, agentes desodorantes, estabilizadores de emulsión, formadores de película, componentes de fragancia, humectantes, agentes líticos, agentes enzimáticos, agentes opacificantes , agentes oxidantes, ajustadores de pH, plastificantes, conservantes, agentes reductores, agentes acondicionadores de la piel emolientes, agentes acondicionadores de la piel humectantes, hidratantes, agentes tense-activos, agentes emulsionantes, agentes de limpieza, agentes espumantes, hidrótropos, disolventes, agentes de suspensión, viscosidad agentes de control (modificadores de la reología), agentes que aumentan la viscosidad (espesantes), y propelentes. Listados y monografías de los ingredientes funcionales descritos aquí se dan a conocer en el Diccionario y Manual Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI), 12° edición, 2008, incorporada por referencia.

Los vehículos tópicos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen una composición desbridadora de heridas anhidra hidrófila como se describe en: la patente norteamericana 6,548,556 incorporada aquí como referencia; una composición desbridadora de heridas tópica pulverizable como se describe en la patente norteamericana 7,785,584 incorporada aquí como referencia; una composición enzimática desbridadora de heridas tal como se describe en la solicitud internacional PCT PCT/US10/59409 incorporada aquí como referencia; un ungüento de aceite de ricino hidrogenado como se describe en la patente norteamericana 6,479,060 incorporada aquí como referencia; un aposito para heridas absorbente hidrófilo anhidro como se describe en la patente norteamericana 6,399,092 incorporada aquí como referencia, y un aposito para heridas de hidrogel como se describe en la patente norteamericana 5,902,600 incorporada aquí como referencia .

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender varios vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración inyectable compatible con seaprosa.

Las composiciones de la presente invención se pueden envasar en cualquier configuración de empaque adecuado para los productos tópicos o inyectables. Ejemplos no limitantes de los productos tópicos incluyen botellas, bombas de loción, tubos, botes, pulverizadores de bomba no de aerosol, envases de aerosoles, jeringas, bolsas y paquetes. Los paquetes pueden ser configurados para un solo uso (una dosis) o la administración de uso múltiple. Los ejemplos no limitantes de productos inyectables incluyen frascos, jeringas, jeringas con micro-agujas, o bolsas.

Las composiciones de la presente invención también pueden ser estériles. Se pueden esterilizar a través de un proceso de fabricación aséptica o ser esterilizadas después del envasado por métodos conocidos en la técnica. 3. Fabricación Las composiciones de la presente invención pueden fabricarse mediante métodos de procesamiento adecuados conocidos por un experto en la técnica para productos de uso tópico y/o inyectables. Por ejemplo, la seaprosa se puede mezclar con el vehículo farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, la seaprosa se puede aplicar a una herida en una forma pura (por ejemplo, sin vehículo).

B. Métodos de Uso La composición de la presente invención se puede usar en métodos de tratamiento para el desbridamiento de heridas en necesidad de desbridamiento. El método comprende aplicar a la herida una composición que contiene seaprosa ya sea por aplicación tópica o por inyección. Después de la aplicación tópica, la herida puede ser cubierta con un aposito para heridas tal como una almohadilla de gasa. La composición podrá ser aplicada a un aposito tal como una almohadilla de gasa primero y luego se aplica a la superficie de la herida. La cantidad de aplicación depende de la gravedad y el tipo de la herida y la naturaleza del sujeto.

La composición se puede aplicar a la herida periódicamente, por ejemplo, todos los días. Un régimen terapéutico podría ser la incorporación de cambios periódicos del aposito con limpieza de la herida y la aplicación de la composición fresca entre los cambios hasta que el desbridamiento del tejido necrótico sea completado. El uso de la composición también podría ser interrumpida cuando el desbridamiento de tejido necrótico se ha completado.

Las quemaduras, heridas agudas, o heridas crónicas pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de la presente invención. Ejemplos no limitativos de las heridas crónicas incluyen úlceras del pie diabético, úlceras venosas en las piernas, úlceras arteriales en las piernas, úlceras de decúbito, úlceras de estasis, úlceras dérmicas, quemaduras, y úlceras por presión.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar ciertos aspectos no limitativos de la invención. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por los solicitantes para funcionar bien en la práctica de la invención. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y aún obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 (Formulaciones ejemplares) Las siguientes tablas proporcionan ejemplos no limitantes de formulaciones que contienen seaprosa de la presente invención: Tabla 1 - Gel * SEAPROSA S se mezcló con el gel HEC. La viscosidad del gel se reduce gradualmente con el tiempo, posiblemente debido a que la amilasa presente en el material de seaprosa degrada la HEC.

Tabla 2 - Gel * * Proceso: SEAPROSA S se mezcló con el aposito heridas CURASOL gel formar un gel transparente, viscosidad se mantiene con el tiempo.

Tabla 3 - Crema * * Proceso: metilparabeno, propilparabeno y glicerina se disolvieron en la solución tampón Tris a 70°C. Cera emulsionante y palmitato de isopropilo se añadieron a la solución anterior a 70°C y se mezclaron para formar una emulsión. La emulsión se enfrió a 35°C, en ese momento se mezcló SEAPROSA S con la emulsión. Se obtuvo una crema blanca.

Tabla 4 - Ungüento * Proceso: una fase activa fue preparada por fusión de una mezcla de la mitad de la cantidad de PEG-600 y la mitad de la cantidad de poloxámero-407 a 70°C, enfriando la mezcla a 35°C, momento en el cual se mezcló SEAPROSA S con la mezcla. Una fase principal fue preparada por fusión de una mezcla de petrolato y la mitad restante de la cantidad de PEG-600, y la mitad restante de la cantidad de poloxámero-407 a 70°C, enfriando la mezcla a 35°C. A continuación, la fase activa se mezcló con la fase principal. La mezcla resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 45 minutos.

EJEMPLO 2 (Digestión in vitro de costras por quemaduras en cerdos) La fórmula de gel en la Tabla 1 (1% del gel de seaprosa) y cada una de las dos fórmulas de gel (gel de termolisina 1% y el 10% del gel de bromelina) siguientes se utilizaron en un estudio in vitro para comparar la degradación de costras de cerdo por cada fórmula en gel.

Tabla 5- 1% de gel de termolisina El estudio se llevó a cabo ¡n vitro utilizando materiales de costra obtenidos a partir de heridas de quemaduras en cerdos. Los materiales de costra se secaron completamente. El peso en seco se utiliza como línea base. Las muestras de la costra seca que pesaban 40-60 mg fueron hidratadas con 50 µ? de solución salina tamponada con Tris. Las muestras humedecidas de costra se sumergieron en 3 g de cada una de las tres fórmulas de gel. Los geles con costra se almacenaron a 37°C durante 24 horas. Después de 24 horas, las muestras se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se descartó y se añadió agua para lavar los precipitados. Las muestras se centrifugaron de nuevo. A continuación se realiza otra etapa de lavado, y los precipitados se secaron por congelación. Los pesos en seco de los precipitados se utilizaron para calcular el porcentaje de degradación en base de los pesos en seco de referencia. Los resultados se presentan en la figura 1.

Los resultados de la figura 1 demuestran que el gel seaprosa fue más eficaz y exhibió potencia superior en la digestión del material de costras en comparación con el 1% de gel de termolisina (tabla 5) y el 10% de gel de bromelina (tabla 6) dentro del período de 24 horas. La rapidez a la que el gel de seaprosa digiere la costra en comparación con el gel de termolisina 1% y el 10% de gel de bromelina fue totalmente inesperado, porque termolisina y la bromelina son ambos conocidos en la técnica por ser un desbridamiento enzimático rápido (ver, por ejemplo, la publicación de patente norteamericana 2003/0198631 y la patente norteamericana 8,119,124, respectivamente). Los resultados del estudio ¡n vitro indican que seaprosa puede eficiente y eficazmente seleccionar y digerir las proteínas de la costra y por lo tanto, es adecuada como un desbridador enzimático de heridas superior, que se puede utilizar para el tratamiento de heridas en necesidad de desbridamiento.

EJEMPLO 3 (Desbridamiento in vivo de quemadura en cerdos) En este estudio in vivo en cerdos, se formaron costras sobre las espaldas de los cerdos mediante la introducción de quemaduras con barras de latón con calentamiento y permitir la formación de costras secas durante varios días. Hubo un efecto visual de seaprosa (SAP) en muchas heridas en comparación con el control después de un día de tratamiento (figura 2). En general, SAP exhibió un desbridamiento completo de las costras más rápido en comparación con un control (aposito para heridas no adherente de pre-humedecido con solución salina) (figura 3).

Los datos de este estudio in vivo son los siguientes. Los cerdos fueron anestesiados, el torso afeitado con una maquinilla de afeitar y pinzas, y se lavaron con vedadine. A continuación, se realizó un enjuague con isopropilo para esterilizar el campo quirúrgico. Veinte heridas de 2 cm se crearon en el dorso de cada cerdo. Las heridas fueron creadas usando barras de latón sólido, calientes a 100°C en baños de arena, que se mantuvieron en la piel durante 45 segundos. Las heridas se dejaron secar durante cinco días, dando tiempo para que se formaran las costras, los apositos de espuma de protección fueron reemplazados cada dos días durante la formación de costras. Después de la formación de las costras y sobre una base de tratamientos diaria, las heridas se limpiaron, fotografiaron, se tratados de acuerdo con el esquema de asignación al azar de tratamiento, y se cubrieron con apósitos no adherentes (pre-humedecidos con solución salina) asegurados con cinta Transpore y apósitos secundarios oclusivos. El significado estadístico para el número de costras totalmente desbridadas se determinó mediante la prueba exacta de Fisher.

El régimen de tratamiento para este estudio incluyó el uso de una formulación que contiene seaprosa preparada de la siguiente manera y un control que consistía en un aposito para heridas adherente de pre-humedecido con solución salina): (1) polvo de SEAPROSA S se preparó (véase la tabla 7 a continuación) y 100 mg de dicho polvo se aplicó directamente a la herida, y (2), se preparó un gel (véase la tabla 8 a continuación) y 400 mg de dicho gel se aplicaron sobre el polvo de SEAPROSA S. Los tratamientos se realizan una vez al día durante un período de quince días. Después de las primeras 24 horas de tratamiento, las diferencias visuales fueron evidentes para muchas heridas tratadas con seaprosa, incluyendo picaduras de la costra y en algunos casos la exposición limitada al tejido de la herida sana (figura 2). Durante el periodo de tratamiento de quince días, el tratamiento con seaprosa produjo una tendencia constante de desbridamiento completo de las heridas más que el control (el tratamiento con seaprosa alcanzó significación estadística (p <0.05) en comparación con el control en el día 13 del tratamiento) (figura 3).

Tabla 7 - Polvo SEAPROSA S * * Proceso: SEAPROSA S y el sorbitol se mezclaron a temperatura ambiente (aproximadamente 20 a 25°C) para obtener un polvo homogéneo.

Tabla 8 - Gel * *Proceso: Se emzclaron los conservadores en el tampón de Tris a altas temperaturas (>70°C) junto con glicerina. Después de enfriar, se añadió Hispagel-200. Se obtuvo un gel claro y transparente.

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Hoja Informativa de Medicamentos: Tabletas de 15mg de Jeoase: Revisada: 03/2008.

Documentos de patente norteamericanas La patente norteamericana 4,197,291 de Klein et al La patente norteamericana 5,902,600 de Woller et al.

La patente norteamericana 6,172,219 de Callegaro et al.

La patente norteamericana 6,399,092 de Hobson et al.

La patente norteamericana 6,479,060 de Jones et al.

La patente norteamericana 6,548,556 de Hobson et al.

La patente norteamericana 7,459,155 de Margolin et al.

La patente norteamericana 7,642,079 de Cayouette et al.

La patente norteamericana 7,785,584 de Jones et al.

La solicitud de patente norteamericana 2003/0026794 de Fein La solicitud de patente norteamericana 2003/0198631 de Shi et al.

La solicitud de patente norteamericana 2003/0198632 de Shi et al.

Solicitud de patente norteamericana 2010/0124549 de Studin La solicitud de patente norteamericana 2010/0254968 de Desser et al.

Documentos de patentes extranjeras El documento WO 2008/019417 PCT/US10/59409 JP 56092217A (RESUMEN)

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Un método de desbridamiento de una herida que incluye tejido necrótico, que contiene aplicar a la herida una composición que contiene seaprosa, en el que la aplicación de la composición debrida el tejido necrótico en la herida.

2. El método de la reivindicación 1 , en el que el tejido necrótico es una costra.

3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 2, en donde la composición se aplica por vía tópica a la herida.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 3, en donde la composición comprende además un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la herida es una herida crónica.

6. El método de la reivindicación 5, en el que la herida crónica es una úlcera diabética del pie, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la composición incluye 0.1 a 2% en peso de seaprosa.

8. El método de la reivindicación 7, en el que la composición incluye de 0.5 a 1% en peso de seaprosa.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la seaprosa es seaprosa aislada o purificada.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición se formula como gel, crema o ungüento.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la composición comprende además clatrato de poliacrilato de glicerina, glicerina, hidroxietilcelulosa, una cera emulsionante, o petrolato, o cualquier combinación de los mismos.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 5-9, en el que la composición se inyecta en la herida.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 5-9, y 12, en el que la composición comprende además un vehículo inyectable farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de seaprosa para la preparación de una composición para el desbridamiento de una herida que contiene tejido necrótico.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que el tejido necrótico es una costra.

16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14- 15, en el que la composición comprende además un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14- 16, en el que la herida es una herida crónica.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que la herida crónica es una úlcera diabética del pie, una úlcera venosa de la pierna, una úlcera arterial de la pierna, una úlcera de decúbito, una úlcera de estasis, una úlcera dérmica, una quemadura, o una úlcera de decúbito.

19. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en el que la composición incluye 0.1 a 2% en peso de seaprosa.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que la composición incluye de 0.5 a 1% en peso de seaprosa.

21. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14- 20, en el que la seaprosa es seaprosa aislada o purificada.

22. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14- 21, en donde la composición se formula como gel, crema o ungüento.

23. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14- 22, en el que la composición comprende además clatarato de poliacrilato de glicerina, glicerina, hidroxietilcelulosa, una cera emulsionante, o petrolato, o cualquier combinación de los mismos.

24. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14-15 y 17-21, en el que la composición comprende además un vehículo inyectable farmacéuticamente aceptable.

25. Una composición tópica para el desbridamiento de heridas que contienen una cantidad de seaprosa eficaz para el desbridamiento y un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.

26. La composición tópica de la reivindicación 25, en el que la composición incluye 0.1 a 2% en peso de seaprosa.

27. La composición tópica de la reivindicación 26, en el que la composición incluye de 0.5 a 1% en peso de seaprosa.

28. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-27, en el que la seaprosa es seaprosa aislada o purificada.

29. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en donde la composición se formula como gel, crema o ungüento.

30. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la composición es una pomada que contiene petrolato.

31. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la composición es un gel que contiene clatarato de poliacrilato de glicerina.

32. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la composición es un gel que contiene hidroxietilcelulosa.

33. La composición tópica de cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la composición es una crema que contiene glicerina y una cera emulsionante.