MX2013013031A

MX2013013031A - Dispositivo medico implantable que tiene mejores caracteristicas de migracion endotelial, y metodos para fabricarlo.

Info

Publication number: MX2013013031A
Application number: MX2013013031A
Authority: MX
Inventors: Julio C Palmaz
Original assignee: Palmaz Scient Inc
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2012-05-09
Publication date: 2014-07-09
Also published as: MX337581B; CA2835485C; EP2706952B1; WO2012154862A3; EP2706952A2; US10786343B2; JP2014518708A; AU2017201570B2; US20170065393A1; US20120290074A1; WO2012154862A2; US20140194974A1; US8632583B2; US9439789B2; EP2706952A4; AU2017201570A1; AU2012253572A1; US20190083223A1; CA2835485A1; AU2012253572B2

Abstract

Se describe un dispositivo médico implantable que tiene mejores características de migración endotelial, que en general contiene: un elemento estructural que incluye una sección transversal que tiene un borde delantero y un borde posterior• interconectados por una tercera región superficial, el borde delantero incluye una segunda región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, y el borde posterior incluye una cuarta región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, con ello el flujo de líquidos sobre la segunda región superficial genera esfuerzos cortantes en la segunda región superficial sin crear una región turbulenta en la segunda región superficial.

Description

DISPOSITIVO MEDICO IMPLANTABLE QUE TIENE MEJORES CARACTERÍSTICAS DE MIGRACIÓN ENDOTELIAL, Y MÉTODOS PARA FABRICARLO Antecedente de la invención La presente invención se refiere en general a dispositivos médicos implantables y más particularmente al control de las propiedades de superficie de materiales biocompatibles implantables adecuados para la fabricación de dispositivos médicos implantables.

Los dispositivos médicos implantables se fabrican de materiales que son sub-óptimos en términos de la respuesta biológica que provocan in vivo. Se utilizan muchos materiales convencionales para fabricar dispositivos implantables, como puede ser titanio, politetrafluoroetileno, silicona, fibra de carbono y poliéster, se utilizan debido a su fuerza y características fisiológicamente inertes. Sin embargo, la integración de tejido en estos materiales es típicamente lenta e inadecuada. Ciertos materiales, como puede ser silicona y poliéster, provocan una inflamación significativa, respuesta de cuerpo extraño que conduce a encapsulación fibrosa del material sintético. La encapsulación fibrosa puede tener efectos significativos en el implante. Además, los biomateriales convencionales han demostrado ser inadecuados para provocar una respuesta de curación suficiente necesaria para la integración completa del dispositivo en el cuerpo. Por ejemplo, en dispositivos que entran en contacto con la sangre, como pueden ser estents e injertos vasculares, los intentos por modificar tales dispositivos para promover la adhesión de células endoteliales puede tener un efecto concomitante de hacer los dispositivos más trombogénicos . Todavía permanece una necesidad de un dispositivo médico que estimule la proliferación y movimiento endotelial cuando se implanta con el fin de formar un estrato endotelial sobre el dispositivo médico. Además, permanece una necesidad de un método de fabricación de tal dispositivo médico.

Compendio de la invención En una modalidad, un dispositivo médico implantable que tiene características de migración endotelial mejoradas comprende: un miembro estructural que incluye una sección transversal que tiene un borde delantero y un borde trasero interconectados por una tercera región superficial, el borde delantero que incluye una segunda región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, y el borde trasero que incluye una cuarta región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, por lo cual el flujo de líquido sobre la segunda región superficial genera esfuerzo cortante en la segunda región superficial sin una región turbulenta en la segunda región superficial. En otra modalidad, el material biocompatible implantable incluye una pluralidad de características geométricas funcionales. En una modalidad, el material biocompatible implantable incluye una pluralidad de ranuras dispuestas en al menos uno de los bordes trasero, borde delantero y regiones superficiales del miembro estructural.

En otra modalidad, un método para formar un dispositivo médico tiene características de migración endotelial mejoradas, que comprenden: formar un miembro estructural que incluye un borde delantero y un borde trasero interconectados por una tercera región superficial, el borde delantero incluyendo una segunda región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, y el borde trasero incluyendo una cuarta región superficial en una in a sección transversal generalmente curvilínea, por lo cual el flujo de líquido sobre la segunda región superficial genera esfuerzos cortantes en la segunda región superficial sin una región turbulenta en la segunda región superficial.

Breve descripción de las Figuras La FIG. 1 es una vista en perspectiva de una modalidad de incluir características geométricas elevadas distribuidas uniformemente, con funcionalidad fisiológica sobre la superficie de un material implantable.

La FIG. 2 es una vista en sección transversal de la FIG. 1 a lo largo de la línea 2-2.

La FIG. 3 es una vista en perspectiva de una modalidad que incluye características geométricas con funcionalidad fisiológica, definidas por métodos químicos, distribuidas uniformemente sobre la superficie de un material implantable.

La FIG. 4 es una vista en sección transversal de la FIG. 3 a lo largo de la línea 4-4.

Las FIGS. 5A-5D son vistas en sección transversal esquemáticas de una modalidad, la combinación de a-d representando los pasos para fabricar un material implantable inventivo con características geométricas elevadas con funcionalidad fisiológica.

Las FIGS. 6A-6D son vistas en sección transversal esquemáticas de una modalidad, la combinación de a-d representando los pasos para fabricar un material implantable inventivo con características geométricas definidas por métodos químicos con funcionalidad fisiológica.

Las FIGS. 7A-7B son vistas en sección transversal esquemáticas de una modalidad; la FIG. 7C es una vista superior de una modalidad; y las FIGS. 7D-7E son vistas en diagrama en sección transversal esquemáticas para la preparación del material implantable.

Las FIGS. 8A-8D son vistas esquemáticas de la sección transversal de una modalidad.

Las FIGS. 9A-9B son vistas esquemáticas de una modalidad.

La FIG. 10 es una vista en sección transversal de una arteria que tiene una pared arterial que incluye un dispositivo médico implantable La FIG. 11 es una vista en sección transversal ampliada de la parte señalada con el círculo 11 en la FIG. 10 del dispositivo médico implantable, de acuerdo con una modalidad.

La FIG. 12A es una vista de la sección transversal de una modalidad del miembro estructural que tiene una sección transversal rectangular generalmente redondeada; la FIG. 12B es una vista en sección transversal de una modalidad del miembro estructural que tiene una sección transversal generalmente hexagonal; y las FIGS. 12C-12D son vistas de la sección transversal de una modalidad del miembro estructural que carece totalmente de una región turbulenta .

La FIG. 13A es una vista de la sección transversal de una modalidad del borde trasero de un miembro estructural que tiene una sección transversal rectangular generalmente redondeada; y las FIGS. 13B-13C son vistas de la sección transversal de una modalidad del borde trasero del miembro estructural 206 que tiene una sección transversal modificada.

La FIG. 14A es una vista en perspectiva de una modalidad del miembro estructural que incluye una superficie luminal, un borde delantero, y un borde trasero; la FIG. 14B es una vista en perspectiva de una modalidad del miembro estructural que incluye una superficie luminal, el borde delantero, y el borde trasero incluyendo ranuras dispuestas en o sobre este.

La FIG . 15 es una vista en perspectiva de una modalidad del miembro estructural que incluye una vía principal de las ranuras .

Las FIGS. 16A-16B son fotografías de la migración de las EC aórticas humanas sobre en cupones planos de acero inoxidable de 1 x 1-cm, 316L, después de la fijación y tinción de Giemsa, en donde toda la hoja luego fue colocada en la cámara de flujo de placas paralelas y expuesta a cizallamiento de nivel arterial impuesto por el fluido (15 dinas/cm2) , como se muestra en la FIG . 16A, y un cizallamiento bajo (1.5 dinas/cm2) , como se muestra en la FIG . 16B, el esfuerzo de la pared a la derecha durante 4 días, y la flecha indica la dirección de flujo.

La FIG . 17 es una gráfica que muestra el porcentaje de área total de obstáculos de superficie cubiertos por las EC después de 4 días con flujo a 16 dinas/cm2; donde las EC se hicieron crecer hasta confluencia sobre una hoja de película de poliéster con piezas unidas de película de poliéster de espesor creciente sirviendo como obstáculos; y los asteriscos indican la diferencia estadísticamente significativa en comparación con 25 pm.

La FIG. 18 es una fotografía de la migración de las EC aórticas humanas sobre el acero inoxidable en dirección de la flecha teñida con Giemsa y amplificación 200X; las EC aórticas humanas confluentes se dejaron migrar a partir del gel de colágeno firme sobre los cupones de acero inoxidable, planos, de 1 x 1-cm, implantados en condiciones de cultivo estáticas durante 7 días; con el encuentro con el almidón superficial, las células se desvían para seguir la característica; y tres células en la mitad del campo se alinean sobre el almidón.

La FIG. 19 es una fotografía de la migración de las EC aórticas humanas migrando sobre una superficie de acero inoxidable con rayas uniformes y teñida con tinción Giemsa a una amplificación 200X; las células migraron desde el gel cubierto con EC aórticas humanas confluentes sobre los cupones de acero inoxidable planos como se describe anteriormente; y el diseño de rayas paralelas fue creado con lija de papel carburo grano 320.

La FIG. 20 es una gráfica que muestra barras que indican el número medio de las EC por mm2 sobre superficies de tamaño microscópico fabricadas en acero inoxidable, con ranuras de sección cuadrada de 7 a 20 um de ancho; las ranuras del ancho definido fueron creadas con proceso fotolitográfico; los cupones de lxl-cm de acero inoxidable con ranuras fueron implantados sobre superficies de gel endotelializado como ya se describió, y las células se dejaron migrar sobre la superficie durante 7 días en condiciones de cultivo estáticas; el testigo indica la superficie plana; y la superficie con ranuras de 15-µp? tiene población de células significativamente mayor.

Descripción detallada de las modalidades preferidas De acuerdo con las modalidades descritas en la presente, la capacidad para endotelializacion completa de materiales implantables convencionales, incluyendo metales y polímeros, puede ser mejorada impartiendo un patrón o diseño de características geométricas con funcionalidad fisiológica química y/o fisioquímicamente activas sobre una superficie de contacto con la sangre del material implantable. Los dispositivos implantables inventivos pueden ser fabricados de polímeros, materiales metálicos forjados convencionales pre-existentes , como puede ser acero inoxidable o hipotubos de nitinol, o pueden ser fabricados por técnicas de depositación en vacío de película delgada. Los dispositivo implantables inventivos pueden ser estents intravasculares , injertos de estent, injertos, válvulas cardiacas, válvulas venosas, filtros, dispositivos de oclusión, catéteres, implantes óseos, anticonceptivos implantables, pellets o varillas antitumorales implantables, derivaciones y parches, u otros dispositivos médicos implantables que tengan cualquier construcción o hechos de cualquier material como se describirá más adelante. Un dispositivo médico es un instrumento, aparato, implante, reactivo in vitro u otro artículo similar o relacionado, el cual está destinado para su uso en el diagnóstico de enfermedad u otros estados, o en para curar, mitigar, tratar o prevenir la enfermedad, o destinado para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo y que no logre alguno de los propósitos propuestos principales mediante acción química dentro o sobre el cuerpo. Del mismo modo, la mejoría de las modalidades para los métodos para fabricación estents intravasculares también es considerada aplicable a la fabricación de cualquier tipo de dispositivo médico intravascular, injertos de estent, injertos, válvulas cardiacas, válvulas venosas, filtros, dispositivos de oclusión, catéteres, implantes óseos, anticonceptivos implantables , pelets o varillas antitumorales implantables, derivaciones y parches, marcapasos, alambres o tubos médicos para cualquier tipo de dispositivo médico u otros dispositivos médicos implantables, como también se describirán más adelante. Un marcapaso (o marcapaso artificial, para no confundir con el marcapasos natural del corazón) es un dispositivo médico que utiliza impulsos eléctricos, suministrados por electrodos que hacen contacto con los músculos del corazón para regular el latido del corazón. Los electrodos pueden ser cubiertos por tubería u otro material que incluya una superficie que puede requerir endotelialización y ranuras en éste.

De acuerdo con una modalidad, los materiales implantables inventivos pueden ser depositados en vacío y dar como resultado dispositivos por depositacion en vacío de uno o ambos materiales del implante base y las características geométricas con funcionalidad fisiológica, química y/o fisiológicamente activas. La depositacion en vacío permite mayor control sobre muchas características y propiedades del material resultante y el dispositivo formado. Por ejemplo, la depositacion en vacío permite el control sobre el tamaño del grano, fase del grano, composición del material del grano, composición del material a granel, topografía de la superficie, propiedades mecánicas, como puede ser temperaturas de transición en el caso de una aleación con memoria de la forma. Además, los procesos de depositación en vacío permitirán la creación de dispositivos con mayor pureza del material sin la introducción de grandes cantidades de contaminantes que afecten adversamente el material y, por tanto, las propiedades mecánicas y/o biológicas del dispositivo implantado. Las técnicas de depositación en vacío también se prestan a la fabricación de dispositivos más complejos que aquellos que se fabrican por técnicas de trabajo en frío convencionales. Por ejemplo, estructuras multi-capa, configuraciones geométricas complejas, control extremadamente preciso sobre tolerancias de materiales, como puede ser el espesor o uniformidad de la superficie, son todas ventajas del procesamiento de depositación en vacío.

En las tecnologías de depositación en vacío, los materiales se forman directamente en la geometría deseada, p. ej . , planar, tubular, etc. El principio común de procesos de depositación en vacío es tomar un material en una forma mínimamente procesada, como pueden ser pellets o foils gruesos, conocidos como el material de origen y atomización de estos. La atomización puede llevarse a cabo utilizando calor, como es el caso en la deposición física de vapor, o utilizando el efecto de procesos colisionales, como en el caso de deposición catódica, por ejemplo. En algunas formas de deposición un proceso como la ablación con láser, la cual crea micropartículas que consisten normalmente en uno o más átomos, pueden sustituir la atomización; el número de átomos por partícula puede ser en miles o más . Los átomos o partículas del material de origen son entonces depositados sobre un sustrato o mandril para formar directamente el objeto deseado. En otras metodologías de deposición, las reacciones químicas entre el gas ambiente introducido en la cámara de vacío, es decir, la fuente de gas, y los átomos depositados y/o partículas son parte del proceso de deposición. El material depositado incluye especies de compuestos que se forman debido a la reacción de la fuente sólida y la fuente de gas, como puede ser en el caso de deposición de vapor químico. En la mayoría de los casos, el material depositado es entonces parcial o completamente eliminado del sustrato para formar el producto deseado.

La depositación en vacío de películas metálicas y/o pseudometálicos permite el estricto control del proceso y las películas pueden ser depositadas con patrón de distribución regular, homogéneo, atómico y molecular lo largo de sus superficies en contacto con el fluido. Esto evita variaciones marcadas en la composición superficial, la creación de la oxidación predecible y patrón de absorción orgánicas y tiene interacciones predecibles con agua, electrolitos, proteínas y células. En particular, la migración EC es sustentada por una distribución homogénea de dominios de unión que sirven como sitios de unión celular naturales o implantados con el fin de promover migración y unión sin obstáculos.

En segundo lugar, además de los materiales y dispositivos que están hechos de una sola capa o estrato de metal o aleación metálica, los injertos de la invención pueden estar comprendidos de una capa de material biocompatible o de una pluralidad de capas de materiales biocompatibles formadas una sobre la otra en una estructura multicapa auto-soportada debido a que las estructuras multicapa generalmente son conocidas por aumentar la resistencia mecánica de los materiales laminares, o para proporcionar cualidades especiales incluyendo capas que tienen propiedades especiales como puede ser superelasticidad, memoria de la forma, radio-opacidad, resistencia a la corrosión etc. Una ventaja especial de tecnologías de depositación en vacío es que es posible depositar materiales estratificados y por lo tanto pueden producirse películas que posean cualidades excepcionales (véase, H. Holleck, V. Schier: Multilayer PVD coatings for wear protection, Surface and Coatings Technology, Vol . 76-77 (1995) pp. 328-336) . Los materiales estratificados, como pueden ser superestructuras o multicapas, son comúnmente depositados para aprovechar algunas propiedades químicas, electrónicas u ópticas de los materiales como un revestimiento; un ejemplo común es un revestimiento antirreflejo sobre una lente óptica. Las multicapas también se utilizan en el campo de fabricación de película delgada para aumentar las propiedades mecánicas de la película delgada, específicamente dureza y tenacidad.

En tercer lugar, las posibilidades de diseño para posibles configuraciones y aplicaciones del injerto de la invención son en gran medida realizadas empleando tecnologías de depositación en vacío. Específicamente, la depositación en vacío es una técnica aditiva que se presta hacia la fabricación de materiales delgados prácticamente uniformes con geometrías y estructuras tridimensionales potencialmente complejas que no pueden ser alcanzados de manera rentable, o en algunos casos alcanzarse en absoluto, empleando técnicas de fabricación de forjado convencionales. Las técnicas de fabricación de metales forjados convencionales pueden implicar la fundición, trabajo en caliente, trabajo en frío, tratamiento térmico, recocido a alta temperatura, recocido por precipitación, molienda, ablación, grabado en húmedo, grabado en seco, corte y soldadura. Todos estos pasos de procesamiento tienen desventajas incluida la contaminación, degradación de la propiedad de los materiales, configuraciones alcanzables finales, dimensiones y tolerancias, biocompatibilidad y costo. Por ejemplo, los procesos de forjado convencionales no son adecuados para la fabricación de tubos con diámetros mayores de aproximadamente 20 mm, ni tales procesos son adecuados para la fabricación de materiales que tengan espesores de pared de alrededor de aproximadamente 1 µp\ con tolerancias sub-um.

Las modalidades descritas en la presente obtienen ventaja de las relaciones descubiertas entre las características geométricas con funcionalidad fisiológica química o fisioquímicamente activas definidas y distribuidas en una superficie en contacto con la sangre y mejoran la unión de células endoteliales , proliferación y migración sobre la superficie de contacto con la sangre del material implantable. Las modalidades descritas en la presente implican la formación del punto de adhesión focal durante el movimiento celular y la observación bien establecida conocida como dependencia de anclaje, que las células en propagación proliferan más rápido que las células que no están en propagación. La adición de un arreglo con diseño de características geométricas con funcionalidad fisiológica que tienen una diferencia hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial respecto a la superficie en la cual las características geométricas con funcionalidad fisiológica son adicionadas, mejoran la unión, proliferación y migración de células endoteliales a y entre las características geométricas con funcionalidad fisiológica y a lo largo de la superficie.

Las características geométricas con funcionalidad fisiológica descritas en la presente pueden formarse sobre, en, o a lo largo de una o más capas de material biocompatible depositado en vacío. En una primera modalidad, la una o más capas de material biocompatible depositado en vacío se depositan en una capa de material a granel. En una segunda modalidad, una pluralidad de capas de material biocompatible depositado en vacío se deposita uno sobre el otro para formar una estructura de múltiples capas auto-soportada. Cada una de la primera y segunda modalidades incluye varios aspectos . En un primer aspecto, las características geométricas con funcionalidad fisiológica pueden tener un espesor no cero correspondiente a un espesor de una o más capas del material depositado en vacío. De otro modo, en otros aspectos, las características geométricas con funcionalidad fisiológica pueden tener un espesor cero o un espesor mayor que una o más capas del material depositado en vacío.

Por debajo de 3 µp? de espesor, las interacciones entre células endoteliales y las características geométricas con funcionalidad fisiológica son principalmente químicas y electroquímicas . Las características geométricas con funcionalidad fisiológica que tienen espesores mayores de 3 µp? y hasta aproximadamente 20 µ?? también pueden emplearse, quedando comprendido que a medida que el espesor de la característica geométrica con funcionalidad fisiológica aumenta hay una disminución de la interacción química y/o electroquímica entre la característica fisiológicmaente funcional geométrica y las células endoteliales y una interacción creciente (efecto de guía topográfica) .

Además, se ha encontrado que empleando irradiación UV para superficies de titanio o aleación de titanio oxidadas, la alteración fotoquímica de los óxidos de titanio de la superficie altera la hidrofobicidad de los óxidos de titanio expuestos y actúa como afinidad de unión y sitios de migración para la unión y proliferación de células endoteliales a lo largo de la superficie de titanio o aleación de titanio. Cuando se emplea irradiación UV, el espesor de las regiones alteradas fotoquímicamente de óxido de titanio son, para todos los propósitos prácticos, 0 µp?. Así, dentro del contexto de la presente solicitud, el término "características geométricas con funcionalidad fisiológica" está destinada a incluir miembros físicos y regiones alteradas fotoquímicamente que tengan espesores de 0 o entre 0 y 1000 nm.

En la In FIG. 1, se ilustra una porción de un material implantable 10 que muestra el material superficial 12 con las características geométricas con funcionalidad fisiológica 14. Las características geométricas con funcionalidad fisiológica se elevan de la superficie del material implantable a una altura que abarca desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 20 um. Preferentemente, la altura de la característica geométrica con funcionalidad fisiológica 14 abarca desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 3 µp?. La forma de las características geométricas con funcionalidad fisiológica puede ser circular, cuadrada, rectangular, triangular, líneas paralelas, líneas rectas o curvilíneas o cualquier combinación de estas. Cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica es preferentemente desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µp?, y preferentemente desde aproximadamente 1 nm hasta 50 m en la anchura característica 16, o diámetro característico si la característica geométrica con funcionalidad fisiológica es circular. Una distancia de separación 18 entre cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica puede ser menor de, aproximadamente igual a o mayor de la anchura característica 16, es decir, entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µ?? borde a borde .

La FIG. 2 es una vista en sección transversal a lo largo de la línea 2-2 en la FIG. 1. Una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 14 se muestra en la superficie 12 del material implantable.

En la FIG. 3, una capa de un material de titanio o aleación de titanio 20 se calienta para oxidar y formar dióxido de titanio en la superficie del material 20. En una modalidad, la capa material de titanio o de aleación de titanio 20 se deposita sobre una o más capas de material depositado en vacío en una estructura multicapa auto-soporte. En otra modalidad, la capa de material de titanio o aleación de titanio 20 se deposita sobre un material a granel que tiene una o más capas de material depositado en vacío depositada al respecto.

Las características geométricas con funcionalidad fisiológica 24 se forman por la exposición de la capa de material 20 a UV a lo largo de una máscara patrón. La irradiación UV altera los óxidos de titanio en las áreas de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 24, de este modo alterando químicamente las características geométricas con funcionalidad fisiológica 24 respecto a la que rodea el área de superficie circundante 22 de la capa de material del material 20. La forma de las características geométricas con funcionalidad fisiológica puede ser circular, cuadra, rectangular, triangular, líneas paralelas, líneas de intersección o cualquier combinación. Cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica es desde aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 75 µp?, y preferentemente desde alrededor de 1 nanómetro hasta aproximadamente 50 µ?? en la anchura característica 16, o diámetro característico si la característica geométrica con funcionalidad fisiológica es circular. La distancia de separación 28 entre cada componente de las características geométricas con funcionalidad fisiológica puede ser menos de, aproximadamente igual a o mayor que la anchura característica 26.

La FIG. 4 es una vista en sección transversal de la FIG. 3 a lo largo de la línea 4-4. Las características geométricas con funcionalidad fisiológica 24 están indicadas por líneas punteadas, lo cual indica que las características geométricas con funcionalidad fisiológica 24 son en el mismo nivel de la superficie circundante 22. Con referencia a la FIG. 5A, se muestra una porción de un material implantable 46 con la superficie 42 y 44. Con referencia a la FIG. 5B, una máscara maquinada 48 tiene agujeros cortados con láser 40 de tamaño definido abarcando desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µp?, y preferentemente desde aproximadamente 1 nm hasta 50 pm, con diseño a lo largo de las capas de al menos una superficie 42 del material implantable 46 y es fuertemente adherido a la superficie cubierta 42. Con referencia a la FIG. 5C, una película delgada de material 14 fue depositada en el espacio como se define por los agujeros 40, como se observa en la FIG. 5B, en la máscara 48 por procedimientos de deposición de película delgada. Con referencia a la FIG. 5D, después de la deposición, la máscara se elimina para revelar las características geométricas con funcionalidad fisiológica 49 con diseño a lo largo de al menos una superficie 42 del material implantable 46.

Como ya se describió, la forma de los agujeros en la máscara podría ser en cualquiera de las formas que se describen para las características geométricas con funcionalidad fisiológica que incluyen: circular, cuadrada, rectangular, triangular, líneas paralelas y líneas de intersección, o cualquier combinación de estos. En la modalidad de deposición de película delgada de la fabricación de las características geométricas con funcionalidad fisiológica, las características geométricas con funcionalidad fisiológica se elevan desde la superficie del material implantable. El espesor de las características geométricas con funcionalidad fisiológica se basa en el espesor de los agujeros en la máscara, el espesor abarcando desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 20 micrómetros. Preferentemente, el espesor de los agujeros en la máscara abarca desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 3 micrómetros .

Las variaciones de características geométricas con funcionalidad fisiológica pueden ser adicionadas a la superficie del material biocompatible implantable mediante depositación en vacío de una capa o capas de material biocompatible sobre la superficie. En una modalidad, la geometría de la capa o capas de material depositado define las características geométricas con funcionalidad fisiológica. Por ejemplo, un material implantable 100 tiene una superficie 104, como se ilustra en la FIG. 7A. En una modalidad, el material biocompatible implantable puede comprender una o más capas 102 de material depositado en vacío formado en una estructura auto-soportada, como se ilustra en la FIG. 7A que muestra una primera capa 102a, una segunda capa 102b, una tercera capa 102c, una cuarta capa 102d y una quinta capa 102e. En otra modalidad, el material biocompatible implantable incluye un material a granel, ya sea un material a granel solo o un material a granel cubierto por la una o más capas 102a-102e de material biocompatible depositado en vacío. Se ilustran cinco capas 102a-102e de material depositado en vacío; sin embargo, puede incluirse cualquier número de capas como se desee o sea adecuado.

La una o más capas 102, puede tener espesores que sean iguales o diferentes como se desee o sea apropiado. Cada capa puede tener un espesor en un intervalo desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 20 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 10 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros, o desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 3 micrómetros. Capas alternas 102 de diferentes espesores se pueden aplicar para acomodar las características geométricas con funcionalidad fisiológica.

En esta modalidad, las características geométricas con funcionalidad fisiológica pueden ser adicionadas a la superficie 104 adicionando una o más capas 102 de material depositado en vacío. Por ejemplo, con referencia a las FIGS. 7B-7E, en un proceso, una máscara 106 tiene agujeros 108 de tamaño definido dispuestos a lo largo y con diseño a lo largo de las capas y son adheridos herméticamente a al menos una primera porción de la superficie 104. Los agujeros 108 se pueden cortar a lo largo de la máscara 106, por ejemplo, utilizando un láser u otro método para formar los agujeros a lo largo de un material como es conocido en la técnica, o la máscara 106 se puede fabricar incluyendo los agujeros 108 como puede ser conocido en la técnica. El espesor de los agujeros 108 puede abarcar desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 20 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 10 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros, o desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 3 micrómetros .

La forma de los agujeros 108 como se observa en la FIG. 7C o como se observa en la dirección de la flecha 110 pude ser cualquiera de las formas que se describen para las características geométricas con funcionalidad fisiológica que incluyen: circular, cuadrada, rectangular, triangular, poligonal, hexagonal, octagonal, elíptica, líneas paralelas y líneas de intersección, o cualquier combinación de estas. Los agujeros 108 pueden tener una anchura 112, o diámetro 112 si los agujeros son circulares, en un intervalo entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 75 micrómetros, entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 50 micrómetros, entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 2000 nanómetros, o entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 200 nanómetros. Los agujeros adyacentes 108 pueden estar separados por una distancia D en un intervalo desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 20 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 10 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros , o desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 3 micrómetros. La distancia D puede ser menor de, aproximadamente igual a o mayor que la anchura 112. En otra modalidad (no se muestra) , la anchura 112 de cada uno de los agujeros 108 y/o la distancia D entre agujeros adyacentes 108 puede variar en tamaño para formar un arreglo con diseño de los agujeros 108.

Con referencia a la FIG. 7D, una capa 114 de material fue depositada en un espacio como se define por los agujeros 108 en la máscara 106 mediante depositación en vacío. La capa 114 tiene un espesor esencialmente el mismo como el de la máscara 106. En algunas modalidades, el espesor de la máscara puede ser variable a lo largo de la máscara 106. Después de la eliminación de la máscara 106, características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 se revelan con diseño a lo largo de la superficie 104 del material implantable 100. Cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 incluye una superficie superior 118. Cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 tiene dimensiones como se describe anteriormente para los agujeros 108 en la máscara 106.

En otra modalidad donde la geometría de la capa o capas de material depositado define las características geométricas con funcionalidad fisiológica, un arreglo con diseño de rebajos puede ser formado cada uno teniendo una diferencia hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial respecto a la superficie en la cual se adicionó el rebajo, es decir, una superficie superior de las capas depositadas, la diferencia mejorando la unión, proliferación y migración de células endoteliales a y entre los rebajos y a lo largo de las superficies, rebajadas y la más superficial. Las diferencias hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial respecto a la superficie pueden ser formadas, por ejemplo, cualquiera de los métodos que se describen en la Solicitud de Patente comúnmente cedida U.S. No. 12/428,981, presentada el 23 de abril de 2009, incorporada para referencia en la presente.

En esta modalidad, los rebajos se pueden formar mediante una relativa falta de depositacion de una capa o capas sobre una superficie, o mediante rebajos maquinados a lo largo de una capa o capas de material depositado en vacío sobre una superficie. Por ejemplo, para producir un patrón de rebajos semejante al patrón de características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 ilustrado en la FIG. 7E, en un ejemplo, un proceso se inicia por la ejecución de los pasos descritos anteriormente con respecto a las FIGS. 7A-7E, para producir el patrón de características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 ilustrado en la FIG. 7E, excepto en esta modalidad, la capa 114 de material es una capa sacrificial de material que se elimina en un paso posterior.

Con referencia a las FIGS. 8A y 8B, una capa 120 de material se deposita en espacios entre las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 mediante depositacion en vacío. La capa 120 tiene un espesor esencialmente igual al de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116. En esta modalidad, después de depositacion en vacío de la capa 120, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 de la capa sacrificial 114 se eliminan, por ejemplo, mediante mordentado químico u otro método conocido en la técnica para revelar características geométricas con funcionalidad fisiológica 122 con diseño a lo largo de la superficie 104 del material implantable 100. Cada una de las características geométricas con funcionalidad fisiológica 122 es un rebajo que tiene un espesor o profundidad entre una superficie 124 de la capa 120 y la superficie 104.

La forma de los rebajos 122 como se observa en la dirección de la flecha 126 en la FIG. 8B puede ser cualquiera de las formas que se describen para las características geométricas con funcionalidad fisiológica incluidas: circular, cuadrada, rectangular, triangular, poligonal, hexagonal, octagonal, elíptica, líneas paralelas y líneas de intersección o cualquier combinación de estas. Los rebajos 122 pueden tener la anchura 112, o diámetro si el rebajo 122 es circular, en un intervalo entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 75 micrómetros, de otro modo entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 50 micrómetros, de otro modo entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 2000 nanómetros, o de otro modo entre aproximadamente 1 nanómetro y aproximadamente 200 nanómetros. Los rebajos adyacentes 122 pueden estar separados ser por una distancia D en un intervalo desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 20 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 10 micrómetros, desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 5 micrómetros, o desde aproximadamente 1 nanómetro hasta aproximadamente 3 micrómetros. La distancia D puede ser menor que, aproximadamente igual a o mayor que la anchura 112. En otra modalidad (no se muestra) , la anchura 112 de cada uno de los rebajos 122 y/o la distancia D entre rebajos adyacentes 122 puede variar en tamaño para formar un arreglo con diseño de los rebajos 122.

En otra modalidad, los rebajos 122 que tienen anchura y espaciamiento como se describe anteriormente con respecto a las FIGS. 8A y 8B se pueden formar por maquinado de los rebajos 122 a lo largo de una capa o capas 128 del material depositado en vacío. Por ejemplo, un material implantable 130 que tiene una superficie 132, puede comprender un material a granel 134, la una o más capas 128 de material depositado en vacío, o el material a granel 134 y la una o más capas 128 de material depositado en vacío, como se ilustra en la FIG. 9A.

De otro modo, como se muestra en la FIG. 8C, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 asimismo incluyen una pluralidad de capas depositadas, en donde las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 incluyen la primera capa 102a, la segunda capa 102b, y la tercera capa 102c. Las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 se depositan a lo largo de una máscara como se indicó previamente, en la parte superior del material estructural del estent u otro dispositivo médico que incluye la capa depositada 102d y 102e. De otro modo, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 incluyen la primer capa 102a y la segunda capa 102b, depositadas a lo largo de la máscara por lo cual el material estructural del estent u otro dispositivo médico incluye las capas 102c-102d. De otro modo, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 incluyen la primer capa 102a, la segunda capa 102b, la tercera capa 102c, y la cuarta capa 102d, por lo cual el material estructural del estent u otro dispositivo médico incluye la quinta capa 102e. Cuando las capas adicionales 102a-102d están incluidas are en la característica geométrica con funcionalidad fisiológica 116, el espesor de las capas como depositadas puede ser modificado a un espesor estrecho o disminuido para permitir la característica geométrica con funcionalidad fisiológica 116 sea ajustada a un espesor particular. Las capas de diferentes materiales depositados en vacío pueden ser depositadas para crear las superficies elevadas que tienen inherentemente diferentes propiedades del material. De otro modo, las capas del mismo material depositado en vacío pueden ser depositadas teniendo diferencias en el tamaño del grano, fase de grano ylo topografía de la superficie o variaciones de diferencia hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial con respecto a la superficie del estent o material estructural.

De otro modo, como se muestra en la FIG. 8D, los rebajos 122 pueden incluir una pluralidad de capas 102 para proporcionar diferencias en el tamaño del grano, fase de grano y/o topografía de la superficie o variaciones de diferencia hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial respecto a la superficie del estent o material estructural. Los rebajos 122 pueden ser formados mediante la superficie 124 siendo depositada a lo largo de una máscara para formar la capa 120 que da lugar a la pluralidad de rebajos 122 con una pared 123. Como tal, los rebajos 122 incluyen una pared interna 123 que incluye la primer capa 102a, la segunda capa 102b, y la tercera capa 102c, por lo cual la superficie 104 está en la capa 102d, la cual es expuesta en el fondo del rebajo 122 y la superficie 124 está en la parte superior de la capa 102a. De otro modo, los rebajos 122 pueden incluir una pared de la primera capa 102a y la segunda capa 102b, por lo cual las superficies 124 se depositan a lo largo de una máscara, y el material estructural del estent u otro dispositivo médico incluye las capas 102d-102e. De otro modo, los rebajos 122 incluyen una pared de la primer capa 102a, la segunda capa 102b, la tercera capa 102c, y la cuarta capa 102d, y las superficies 124 se depositan a lo largo de una máscara, por lo cual, la superficie 102e actúa como la superficie 104 del material estructural del dispositivo médico. Cuando se incluyen capas adicionales 102a-102d como la pared en la característica geométrica con funcionalidad fisiológica 116, el espesor de las capas depositadas se pueden modificar para tener un espesor más estrecho o disminuido para permitir a la característica geométrica con funcionalidad fisiológica 116 ser ajustada a un espesor particular. Las capas de diferentes materiales depositados en vacío pueden ser depositadas para crear rebajos que tienen inherentemente diferentes propiedades del material. De otro modo, las capas del mismo material depositado en vacío puede ser depositado teniendo diferencias en el tamaño del grano, fase de grano y/o topografía de la superficie o variaciones de diferencia hidrofóbica, hidrofílica o de energía superficial respecto a la superficie del estent o material estructural .

Con referencia a la FIG. 9B, los rebajos 136 pueden ser maquinados en la superficie 132 del material implantable 130 para tener una profundidad mayor que un espesor de una primera capa de material 128a o rebajos 138 pueden ser maquinados en la superficie 132 del material implantable 130 para tener una profundidad mayor que un espesor de la primera y segunda capas 128a, 128b de material. Dos capas se ilustran para conveniencia de explicación e ilustración; sin embargo, cualquier número de capas 128 de material pueden utilizarse como se desee o sea apropiado. En este aspecto, cada uno de los rebajos 136 tiene un espesor o profundidad entre la superficie 132 de la capa 128a y una superficie 140 que está dentro de una segunda capa 128b. Del mismo modo, cada uno de los rebajos 138 tiene un espesor o profundidad entre la superficie 132 de la capa 128a y una superficie 142 que está dentro del material a granel 134.

Un material implantable que incluye las características geométricas con funcionalidad fisiológica comprende una capa o capas de material depositado en vacío, como se ilustra por las características geométricas con funcionalidad fisiológica 116 en la FIG. 7E, los rebajos dispuestos a lo largo de una o más capas de material depositado en vacío, como se ilustra por los rebajos 122 en la FIG. 8B o los rebajos 136 o 138 en la FIG. 9B, tiene una estructura inherentemente diferente que un bloque de material que tiene rebajos cortados en éste. El motivo para esta diferencia inherente se encuentra en las diferencias en los materiales que constituyen las superficies expuestas por los rebajos. Por ejemplo, en el caso de un bloque de material y suponiendo que el bloque de material es uniforme con respecto a las propiedades del material, una superficie intacta del bloque y una superficie dentro de un rebajo o ranura de corte en el bloque tiene las mismas propiedades del material .

Por el contrario, las capas de diferentes materiales depositados en vacío pueden ser depositadas para crear rebajos y/o superficies elevadas que tienen inherentemente diferentes propiedades del material. De hecho, las capas del mismo material depositado en vacío pueden ser depositadas teniendo diferencias en el tamaño del grano, fas de grano y/o topografía de la superficie. El tamaño de grano alternativo, fase de grano y/o topografía de la superficie pueden ser incluidas o formadas, mediante, por ejemplo, cualquiera de los métodos descritos en la Solicitud de Patente U.S. comúnmente asignada No. 12 / 428 , 981 , presentada el 23 de abril de 2009 , incorporada para referencia en la presente. Por ejemplo, las superficies de los rebajos 122 , 136 pueden ser depositada para tener una topografía de la superficie rugosa y un tamaño de grano grande y superficies del material depositado definiendo los rebajos 122 , 136 , por ejemplo la capa 120 ilustrada en la FIG. 8B, puede tener una topografía de superficie relativamente lisa y/o un tamaño de grano más pequeño.

Además de la utilización de las características geométricas con funcionalidad fisiológica antes descritas, la migración endotelial además puede ser promovida por la parte delantera con diseño geométrico y superficies del borde trasero de miembros estructurales del dispositivo implantable y/o mediante la adición de las características estructurales de superficie al mismo. Por ejemplo, con referencia a la FIG. 10 , una arteria 200 se ilustra teniendo una pared arterial 202 . Un dispositivo médico implantable, por ejemplo, un estent 204 se ilustra siendo dispuesto dentro de la arteria 200 en acoplamiento con la pared arterial 202 . El estent 204 puede incluir una pluralidad de miembros estructurales 206 que son interconectados . Como es evidente de la vista en sección transversal ilustrada en la FIG. 10, la colocación correcta de los miembros estructurales 206 respecto a la pared arterial 202 resulta en una pluralidad de montículos de tejido 208 sobresaliente entre los miembros estructurales 206.

La FIG. 10 además ilustra una dirección ejemplar 210 del flujo de líquido, la cual es generalmente paralela al eje longitudinal 212 de la arteria 200. El flujo de líquido puede ser cualquier tipo de líquido, que incluye, más no se limita a, fluido corporal, flujo de sangre, flujo de aire, flujo de orina, agua, fluido intracelular, fluido extracelular, líquido intersticial, líquido linfático, líquido amniótico, humor acuoso y humor vitreo, bilis, suero de la sangre, leche materna, líquido cefalorraquídeo, Cerumen (cerilla) , endolinfa y perilinfa, eyaculación femenina, jugo gástrico, moco (incluido el drenaje nasal y flema), líquido peritoneal, líquido pleural, saliva, sebo (grasa de la piel), semen, sudor, lágrimas, secreción vaginal, vómito, orina, líquidos procedentes de los cuerpos de las personas vivas, líquidos procedentes de los cuerpos de personas vivas que pueden ser fluidos sintéticos para ser insertados en los cuerpos, y similares. La regeneración endotelial de la pared arterial 202 procede en una forma multicéntrica siguiendo la implantación de los miembros estructurales 206. Sin embargo, debido a las tensiones asociadas con la dirección 210 del flujo de líquido, la regeneración endotelial puede incluir una dirección preferida de migración. Además, los miembros estructurales individuales 206 pueden tener distintas regiones de superficie experimentando diferentes tipos de tensión dependiendo de la orientación de los miembros estructurales individuales 206 respecto a la dirección 210 del flujo de líquido.

Con referencia a las FIGS. 10 y 11, el miembro estructural 206 (círculo en la FIG. 10) incluye un borde delantero 214 respecto a la dirección del flujo de líquido 210 y un borde trasero 216 respecto a la dirección del flujo de líquido 210. El borde delantero 214 es el primer borde para experimentar o interactuar con el flujo de líquido 210, mientras el borde trasero 216 posteriormente interactúa con el flujo de líquido 210 después de que el flujo de líquido 210 deja el borde delantero 214. Con referencia a la FIG. 11, el miembro estructural 206 púede tener una región superficial 218 sobre el borde delantero 214 que experimenta esfuerzo cortante debido a la dirección 210 del flujo de líquido. El esfuerzo cortante en líquidos es la fuerza paralela o tangencial aplicada sobre la sección transversal de un área. Este esfuerzo cortante es dependiente de la velocidad del flujo de líquido. La velocidad del flujo de líquido puede abarcar entre aproximadamente 0.05 a 0.2 m/s dependiendo de la ubicación del estent, presión sanguínea, flexibilidad de los vasos sanguíneos, y similares .

El borde delantero 214 del miembro estructural 206 puede tener una pluralidad de regiones superficiales 218, 222 que están expuestas a cizallamiento y/o tensión normal asociada con la dirección 210 del flujo de líquido. Por ejemplo, con referencia a la FIG. 10, el esfuerzo cortante en la región superficial 218 es proporcionada por un componente 220 del flujo de líquido a lo largo del borde delantero 214. Aumentando el ángulo medido entre el borde delantero 214 de la región superficial 218 y la dirección 210 del flujo de líquido disminuye la magnitud del componente 220 del flujo de líquido, y por tanto reduce el esfuerzo cortante en la región superficial 218. Un borde delantero que está orientado generalmente normal al flujo de líquido puede experimentar tensión que es considerablemente normal teniendo poco o ningún componente de cizallamiento. Por ejemplo, en la región superficial 222 ilustrada en la FIG. 10, el componente 220 y el componente 224 del flujo de líquido puede cancelarse dejando solo una tensión generalmente normal asociada con la dirección 210 del flujo de líquido dirigida a lo largo del eje longitudinal 212.

Del mismo modo, el borde trasero 216 del miembro estructural 206 puede tener una pluralidad de regiones superficiales 226 que están expuestas a cizallamiento y/o tensión normal asociada con la dirección 210 del flujo de líquido. Por ejemplo, con referencia a la FIG. 10, el esfuerzo cortante en la región superficial 226 es proporcionado por un componente 228 del flujo de liquido a lo largo del borde trasero 216. Aumentando el ángulo medido entre el borde trasero 216 de la región superficial 226 y la dirección 210 del flujo de líquido disminuye la magnitud del componente 228 del flujo de líquido, y por tanto reduce el esfuerzo cortante en la región superficial 226. Un borde trasero que es orientado generalmente normal al flujo de líquido (véase la FIG. 13A) puede estar en una región turbulenta y puede experimentar poca o ninguna tensión asociada con la dirección 210 del flujo de líquido dirigida a lo largo del eje longitudinal 212.

Con referencia a la FIG. 12A, el borde delantero 214 del miembro estructural 206 incluye una sección transversal rectangular generalmente redondeada que se ilustra orientada considerablemente normal a la dirección 210 del flujo de líquido. Con referencia a la FIG. 12B, el borde delantero 214 del miembro estructural 206 incluye una sección transversal generalmente hexagonal que se ilustra orientada considerablemente normal a la dirección 210 del flujo de líquido. Con referencia a ambas FIGS. 12A y 12B y sin estar limitado por la teoría, el líquido fluye alrededor del montículo de tejido 208 antes de llegar al borde delantero 214, como se ilustra por la flecha 230. Próximo al borde delantero 214, la sangre se desvía alrededor del miembro estructural 206 como se indica por la flecha 232 y fluye sobre una primera región superficial 242, luego una segunda región superficial 234 del borde delantero 214, provocando de este modo un esfuerzo cortante en la segunda región superficial 234. La primera región superficial 242 es adyacente al montículo de tejido 208, mientras la segunda región superficial 234 se aproxima a un ángulo entre 0 y 180 grados. La sangre continúa fluyendo a lo largo de una tercera región superficial 236 (la cual es contigua con la superficie 234) del miembro estructural 206, como se ilustra por la flecha 238, provocando con ello un esfuerzo cortante en la tercera región superficial 236.

Observe que un miembro estructural que tiene una sección transversal rectangular generalmente redondeada puede resultar en la formación de una región turbulenta como se indica por la flecha curva 240 en la FIG. 12A. La región turbulenta 240 representa una región de flujo bajo y puede estar asociada sólo débilmente con tensión normal y/o por cizallamiento en la primera región superficial 242. Así, en esta geometría, la migración EC sobre la primera región superficial 242 no se beneficiaría de la exposición al esfuerzo cortante al igual que la migración EC sobre la segunda y tercera regiones superficiales 234, 236. Sin desear estar limitado por la teoría, se contempla que la migración EC de una fuente de EC a una región superficial, como puede ser desde el montículo de tejido 208 a la tercera región superficial 236, sería mejorada por un esfuerzo cortante constante aplicado desde el montículo del tejido 208 a la tercera región superficial 236. Tal esfuerzo cortante constante no es evidente en la geometría ilustrada en la FIG. 12A.

Con referencia ahora a la FIG . 12B, la región turbulenta como se indica por la flecha curva 240 también puede ser formada con esta geometría de la sección transversal; sin embargo, en esta geometría la región turbulenta 240 se asocia con una primera región superficial más pequeña 242 en comparación con la región turbulenta 240 ilustrada en la FIG . 12A. Así, aunque la geometría de la sección transversal hexagonal para el miembro estructural 206 puede ser una mejoría sobre la sección transversal rectangular generalmente redondeada ilustrada en la FIG . 12A, la primera región superficial 242 podría no ser expuesta al esfuerzo cortante. Así, el esfuerzo cortante constante del montículo del tejido 208 a la tercera región superficial 236 no es evidente en la geometría ilustrada en la FIG . 12B.

Con referencia a la FIG . 12C, el borde delantero 214 del miembro estructural 206 incluye una sección transversal modificada ilustrada orientada considerablemente normal a la dirección 210 del flujo de líquido. Un primer borde 211 une el borde delantero 214 adyacente al montículo de tejido 208 para formar la segunda región superficial 234 incluyendo generalmente una sección transversal generalmente en forma de J o elíptica, curvilínea o sección transversal circular para acoplarse al flujo de líquido desde el montículo de tejido 208 y crear el esfuerzo cortante en la segunda región superficial 234. En esta geometría de la sección transversal, sin desear estar limitado por la teoría, el líquido fluye alrededor del montículo de tejido 208 antes de llegar al borde delantero 214, como se ilustra por la flecha 230. Próximo al borde delantero 214, el flujo de líquido se desvía alrededor del miembro estructural 206, como se indica por la flecha 232, y fluye sobre una segunda región superficial 234 del borde delantero 214, provocando con ello esfuerzos cortantes en la segunda región superficial 234. La sangre continúa fluyendo sobre la tercera región superficial 236 (la cual es contigua con la superficie 234) del miembro estructural 206, como se ilustra por la flecha 238, provocando con ello un esfuerzo cortante en la tercera región superficial 236. Preferentemente, el aumento del esfuerzo cortante es aproximadamente 15 dinas/cm2 provocado por el flujo de líquido desde la segunda región superficial a las terceras regiones superficiales, por lo cual las EC migran más o menos a una velocidad de 25 µ??/h o aproximadamente 2.5 veces el diámetro de un EC, la cual es nominalmente 10 µ? . Además tal migración ha sido observada en la dirección del flujo de líquido con poca migración observada contra el flujo. De otro modo, la configuración de la segunda región superficial 234 genera esfuerzo cortante aumentado desde el flujo de líquido normal, la cual es una presión de aproximadamente 1.5 dinas/cm2. Como tal, la configuración se optimiza para aumentar el esfuerzo cortante del flujo de líquido a ser una presión entre aproximadamente 5 y 25 dinas/cm2 en la tercera región superficial 236.

Observe que el flujo de líquido sobre el borde delantero 214 del miembro estructural 206 que tiene la geometría de sección transversal modificada ilustrada en la FIG. 12C carece completamente de una región turbulenta. El miembro estructural así retiene una sección transversal general en una configuración generalmente, hexagonal, trapezoidal, poligonal o una punta de flecha. En esta geometría, el líquido fluye sobre el montículo de tejido 208 y sobre la segunda región superficial 234, la cual es contigua entre el montículo de tejido 208 y la tercera región superficial 236. Tal flujo de líquido proporciona esfuerzo cortante al montículo de tejido 208 y la segunda región superficial 234 contiguamente. Así, en esta geometría, la migración EC se beneficia de la exposición continua a esfuerzo cortante desde el montículo de tejido 208 a la tercera región superficial 236. En una modalidad, el borde trasero 216 es simétrico con el borde delantero 214 e incluye una sección transversal modificada ilustrada orientada considerablemente normal a la dirección 210 del flujo de líquido para incluir una sección transversal generalmente en forma de J o elíptica, curvilínea o circular para acoplarse al flujo de líquido. El borde trasero 216 puede incluir un radio de curvatura semejante al del borde delantero 214 y la segunda región superficial 234. Preferentemente, el borde trasero 216 incluye una región superficial como para realizar la tensión superficial en la tercera región superficial y mantener la tensión superficial en la región superficial del borde trasero 216. De otro modo, el borde trasero 216 puede ser asimétrico.

Como se muestra en la FIG. 12D, la segunda región superficial 234 incluye un radio de curvatura Rs. Preferentemente, el radio de curvatura Rs es el recíproco de un radio de aproximadamente 1/Rs, donde Rs es entre aproximadamente 1 µ?? hasta aproximadamente 75 mm, de otro modo desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 50 mm, de otro modo desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 2000 µp?, y preferentemente desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 200 mm. El radio de curvatura Rs de la segunda región superficial 234 puede ser seleccionado para el montículo de tejido particular 208 que podría estar adyacente al miembro estructural 206. Por ejemplo, el radio de curvatura Rs puede ser seleccionado para ser mayor en donde el montículo de tejido 208 se encuentra creciendo a una altura Ht mayor que la altura, espesor o anchura del miembro estructural 206. Tal montículo de tejido 208 con una altura Ht mayor que la altura o espesor del miembro estructural 206 podría requerir un mayor grado de curvatura para retener un flujo de líquido contiguo desde el montículo de 208 sobre la segunda región superficial 234 y a la tercera región superficial 236, para proporcionar esfuerzo cortante al montículo del tejido 208 para la migración EC continua sobre tales regiones. Preferentemente, la altura de la segunda región superficial 236 es por encima de la altura de los puntos que conectan el borde delantero 214 y el primer borde 211 y por encima de la altura de los puntos que conectan el borde trasero 216 y el tercer borde 216. El diferencial en la altura de la segunda región superficial 236 también puede proporcionar esfuerzo cortante continuo desde la primera región superficial 234 a la segunda región superficial 236.

Como se muestra en la FIG. 12C, el borde delantero 214 de la segunda región superficial 234 se combina con el primer borde 211 para formar un ángulo As. Preferentemente, el ángulo As es menor de 90 grados, de otro modo, entre aproximadamente 1 y 80 grados, de otro modo, entre aproximadamente 10 y 75 grados, de otro modo, entre aproximadamente 20 y 60 grados. El ángulo As es generalmente agudo, tal como para proporcionar el montículo de tejido 208 a crecer en el primer borde 211 en aproximadamente una configuración generalmente angular o de pendiente. La segunda región superficial 234 conecta la tercera región superficial 236 para formar un ángulo At. Preferentemente, el ángulo At es mayor que 90 grados, de otro modo, entre aproximadamente 90 y 179 grados, de otro modo, entre aproximadamente 100 y 160 grados, de otro modo, entre aproximadamente 120 y 140 grados. El ángulo At es generalmente obtuso, tal como para proporcionar esfuerzo cortante contiguo 238 desde la superficie 234 del miembro estructural 206 a la tercera región superficial 236. En una modalidad, la longitud Lt de la tercera región superficial 236 es menor que la longitud Ls de la segunda región superficial 236, para mantener el esfuerzo cortante contiguo sobre la segunda región superficial 236. La longitud Ls y la longitud Lt pueden ser entre aproximadamente 1 µ?a hasta aproximadamente 75 mm, de otro modo desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 50 mm, de otro modo desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 2000 um y preferentemente desde alrededor de 1 nm hasta alrededor de 200 mm. Preferentemente, el espesor del puntal es por debajo de 250 um para la endotelialización adecuada.

En una modalidad, el primer borde 211 se une al segundo borde 215; por lo cual el segundo borde 215 se une al tercer borde 217, como se muestra en las FIGS. 12C-12D. El tercer borde 217 se une al borde trasero 216 para formar la configuración seccional transversal considerablemente hexagonal. Aunque se muestra una configuración hexagonal, puede utilizarse una configuración poligonal alternativa que mantiene la geometría para flujos de líquido sobre el montículo del tejido 208 y sobre la segunda región superficial 234 para ser contigua entre el montículo de tejido 208 y la tercera región superficial 236 y para proporcionar esfuerzo cortante al montículo de tejido 208 y la segunda región superficial 234 contiguamente. En una modalidad, el primer borde 211 se une al segundo borde 215 en un ángulo generalmente obtuso, preferentemente, mayor que 90 grados, de otro modo, entre aproximadamente 90 y 179 grados, de otro modo, entre aproximadamente 100 y 160 grados, de otro modo, entre aproximadamente 120 y 140 grados. En una modalidad, el segundo borde 215 se une al tercer borde 217 en un ángulo generalmente obtuso, preferentemente, mayor que 90 grados, de otro modo, entre aproximadamente 90 y 179 grados, de otro modo, entre aproximadamente 100 y 160 grados, de otro modo, entre aproximadamente 120 y 140 grados.

Con referencia a la FIG. 13A, el borde trasero 216 del miembro estructural 206 incluye una sección transversal rectangular generalmente redondeada ilustrada en una modalidad considerablemente orientada normal a la dirección 210 del flujo de líquido. Sin desear estar limitado por la teoría, el líquido fluye 340 sobre una cuarta región superficial 336 del miembro estructural 206, como se ilustra por la flecha 338, provocando con ello esfuerzos corrantes en la región superficial 336. En una modalidad, la región superficial es considerablemente perpendicular al eje longitudinal del miembro estructural 206. El líquido fluye 340 sobre el borde trasero 216 y continúa más allá del montículo de tejido 208, como se ilustra por la flecha 340. Un región turbulenta, como se representa por la flecha 342, se forma en la estela del miembro estructural 206 entre el montículo de tejido 208. La región turbulenta 342 representa una región de bajo flujo y puede estar asociada solo débilmente con tensión normal y/o por cizallamiento en una quinta región superficial 344, la cual es considerablemente perpendicular a la región superficial 336. Así, en esta geometría, la migración EC sobre la quinta región superficial 344 podría no beneficiarse de la exposición a esfuerzo cortante como podría la migración EC sobre la cuarta región superficial 336. Sin desear estar limitado por la teoría, la migración EC sobre una región superficial, tal como la quinta región superficial 344, podría ser mejorada por el esfuerzo cortante resultante del flujo de sangre sobre la misma. Tal esfuerzo cortante no es evidente para las regiones superficiales 344 en la geometría ilustrada en la FIG. 13A.

Con referencia a la FIG. 13B, una modalidad del borde trasero 216 del miembro estructural 206 teniendo una sección transversal modificada se ilustra considerablemente orientada normal a la dirección 210 del flujo de líquido 340. Sin desear estar ligado por la teoría, el líquido fluye sobre la cuarta región superficial 336 del miembro estructural 206, como se ilustra por la flecha 338, provocando con ello un esfuerzo cortante en la cuarta región superficial 336. La cuarta región superficial 336 es sustancialmente perpendicular al eje longitudinal del miembro estructural 206. El líquido fluye sobre el borde trasero 216 y continúa más allá del montículo de tejido 208, como se ilustra por la flecha 340. En esta modalidad, el borde trasero 216 incluye una sección transversal curvilínea o elíptica para formar una sexta región superficial 346, la cual es curvilínea o elíptica en relación con el montículo de tejido 208. Observe que el líquido fluye 340 sobre el borde trasero 216 del miembro estructural 206 que tiene la geometría seccional transversal modificada ilustrada en la FIG. 13B y carece completamente de una región turbulenta. Así, en esta geometría, el líquido fluye sobre la sexta región superficial 346 del borde trasero 216. La migración EC sobre la sexta región superficial 346 se beneficia de la exposición al esfuerzo cortante al igual que la migración EC sobre la región superficial 336. Sin desear estar limitado por la teoría, la migración EC sobre la sexta región superficial 346 podría mejorarse por el esfuerzo cortante resultante del flujo de sangre 340 sobre la misma.

Como se muestra en la FIG. 13C, la sexta región superficial 346 incluye un radio de curvatura Rr. Preferentemente, el radio de curvatura Rr es el recíproco de un radio de aproximadamente 1/Rs, en donde Rr es entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µp?, desde aproximadamente 1 µp? hasta aproximadamente 75 mm, alternativamente desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 50 mm, alternativamente desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 2000 µp? y preferentemente desde alrededor de 1 nm hasta alrededor de 200 mm. Preferentemente, el radio de curvatura mantiene el espesor del miembro estructural por debajo de 250 µp? para mantener la endotelialización . El radio de curvatura Rr de la sexta región superficial 346 puede ser seleccionado para el montículo de tejido particular 208 que podría estar adyacente al miembro estructural 206. Por ejemplo, el radio de curvatura Rs puede ser seleccionado para ser mayor en donde el montículo de tejido 208 se encuentra creciendo a una altura Ht mayor que la altura, espesor o anchura del miembro estructural 206. Tal montículo de tejido 208 con una altura Ht mayor que la altura o espesor del miembro estructural 206 podría requerir un mayor grado de curvatura para retener un flujo de líquido contiguo desde el montículo de tejido 208 sobre la tercera región superficial 336 y a la sexta región superficial 346, para proporcionar esfuerzo cortante al montículo de tejido para la migración EC continua sobre tales regiones. Preferentemente, la altura de la segunda región superficial 336 es por encima de la altura de los puntos que conectan el borde delantero 214 y el primer borde 211 y por encima de la altura de los puntos de conexión del borde trasero 216 y el tercer borde 216. El diferencial en la altura de la segunda región superficial 336 también puede proporcionar esfuerzo cortante continuo desde la segunda región superficial 336 a la cuarta región superficial 346.

Como se muestra en la FIG. 13C, el borde trasero 214 de la sexta región superficial 346 se combina con el tercer borde 217 para formar un ángulo Ar. preferentemente, el ángulo Ar es menor de 90 grados, de otro .modo, entre aproximadamente 1 y 80 grados, de otro modo, entre aproximadamente 10 y 75 grados, de otro modo, entre aproximadamente 20 y 60 grados. El ángulo Ar es generalmente agudo, tal como para proporcionar el montículo de tejido 208 para crecer en el tercer borde 217 en aproximadamente una configuración generalmente angular o de pendiente. La tercera región superficial 336 se conecta a la cuarta región superficial 346 para formar un ángulo As. Preferentemente, el ángulo As es mayor de 90 grados, de otro modo, entre aproximadamente 90 y 179 grados, de otro modo, entre aproximadamente 100 y 160 grados, de otro modo, entre aproximadamente 120 y 140 grados. El ángulo As es generalmente obtuso, tal como para proporcionar esfuerzo cortante 340 desde la superficie 336 del miembro estructural 206 a la cuarta región superficial 346. En una modalidad, la longitud Lt de la tercera región superficial 336 es menor que la longitud Lr de la cuarta región superficial 236, para mantener el esfuerzo cortante contiguo sobre la cuarta región superficial 346, como se muestra en la FIG. 13B.

En una modalidad, el tercer borde 217 se une al segundo borde 215, por lo cual el segundo borde 215 se une al primer borde 217, como se muestra en las FIGS. 13B-13C. El primer borde 211 se une al borde delantero 214 para formar la configuración de sección transversal considerablemente hexagonal. Aunque se muestra la configuración hexagonal, pueden utilizarse configuraciones poligonales alternativas que mantienen la geometría para los fluidos de líquido sobre la cuarta región superficial 336 y son contiguos entre la sexta región superficial 346 y el montículo de tejido 208 y para proporcionar esfuerzo cortante al montículo de tejido 208 y la segunda región superficial 234 de forma contigua.

En lugar de o además de la parte delantera con diseño geométrico y superficies del borde trasero de los miembros estructurales 206, como se describe en la presente con respecto a las FIGS. 12A-13C, la migración endotelial a lo largo de un dispositivo implantable puede ser promovida mediante las ranuras de adición a las superficies del dispositivo implantable. Cuando se dispone de una ranura, o se proporciona, sobre, o en, una superficie de un estent intravascular, la velocidad de migración de las células endoteliales sobre la superficie se puede aumentar sobre la velocidad de migración que podría obtenerse si a la superficie no se le proporcionó la ranura. Además, EC dentro de una ranura orientada con el flujo de líquido experimenta esfuerzo cortante del flujo de líquido directamente y podría, por tanto esperarse que migre en la dirección del flujo de líquido como se describe en la presente. La formación de las ranuras puede lograrse mediante los métodos en la Solicitud de Patente U.S. comúnmente asignada No. 09/861,219, presentada el 10 de mayo de 2001 y 13/099,980, presentada el 3 de mayo de 2011, ambas incorporadas para referencia en la presente.

Con referencia a la FIG. 14A, el miembro estructural 206 incluya una superficie luminal 436 así como un a borde delantero 414 y un borde trasero 416 respecto a la dirección 210 del flujo de líquido. Con referencia a la FIG. 14B, cualquiera o toda la superficie luminal 436, el borde delantero 414, y el borde trasero 416 puede incluir ranuras dispuestas en o sobre éste. Por ejemplo, en una modalidad, la superficie luminal 436 puede tener ranuras 418 dispuestas en ésta. Las ranuras 418 pueden ser orientadas en cualquier dirección respecto a la dirección 210 del flujo de liquido; sin embargo, la orientación de las ranuras 418 paralelas a la dirección 210 del flujo de líquido, como se ilustra en la FIG. 14B, expone EC dentro de las ranuras 418 a esfuerzo cortante provocado por el flujo de líquido. Como ya se señaló, tal exposición de EC a esfuerzo cortante aumenta la velocidad de migración de EC.

El borde delantero 414 del miembro estructural 206, en una modalidad, puede incluir ranuras 420 dispuestas en o sobre éste. Las ranuras 420 pueden estar orientadas en cualquier dirección respecto a la dirección 210 del flujo de líquido. En una modalidad como se ilustra en la FIG. 14B, las ranuras 420 están orientadas de modo que un componente del flujo de líquido a lo largo del borde delantero 414 (por ejemplo, véase los componentes 220 y/o 224 en la FIG. 10) exponga las EC dentro de las ranuras 420 a esfuerzo cortante provocado por el flujo de líquido. Del mismo modo, el borde trasero 416 del miembro estructural 206, en una modalidad, puede incluir ranuras 422 dispuestas en o sobre éste. Las ranuras 422 pueden estar orientadas en cualquier dirección respecto a la dirección 210 del flujo de líquido. En una modalidad como se ilustra en la FIG. 14B, las ranuras 422 están orientadas de modo que un componente del flujo de líquido a lo largo del borde trasero 416 (por ejemplo, véase el componente 228 en la FIG. 10) expone las EC dentro de las ranuras 422 a esfuerzo cortante provocado por el flujo de líquido.

Se debe señalar que la adición de las ranuras 418, 420, 422 a una o más de las superficies 436, 414, 416, puede ser en lugar de o además de cualquier modalidad de las características geométricas con funcionalidad fisiológica como se describe en la presente con respecto a las FIGS. 1-9B. Por ejemplo, cualquiera o todas las ranuras 418, 420, 422 ilustradas en la FIG. 14 pueden estar dispuestas en una capa o capas del material depositado en vacío incluido un patrón de distribución molecular homogéneo. Además, las ranuras 418, 420, 422 pueden estar dispuestas a lo largo de una o más capas de material depositado en vacío, teniendo diferencias en el tamaño del grano, fase de grano y/o topografía de la superficie.

Cualquiera de las características con funcionalidad geométrica o rebajos también pueden estar incluidos en el borde trasero, borde delantero, o regiones superficiales para mejorar la migración endotelial y unirse a tales superficies.

Un dispositivo implantable puede incluir superficies problemáticas que pueden ser resistentes a endotelializacion o de otro modo pueden ser relativamente lentas para endotelializar . Las superficies problemáticas pueden estar en desventaja para la adhesión celular debido a, por ejemplo, motivos hemodinámicos como puede ser disrupción a lo largo de turbulencia o bajo esfuerzo cortante (lo cual puede ocurrir en los estents de espesor, por ejemplo, mayor de aproximadamente 100 µp?) o motivos químicos como anti-mitóticos y/o fármacos antiinflamatorios. Las superficies problemáticas podrían ser, por ejemplo, puentes de estent dispuestos en varios ángulos contra el flujo de líquido.

Con referencia a la FIG. 15, se contempla que una combinación de ranuras orientada adecuadamente pueden facilitar la migración EC a las superficies problemáticas y/o promover la estabilidad celular al respecto. Por ejemplo, en una modalidad, una vía principal 500 de las ranuras 418 puede estar dispuesta en la superficie luminal 436 del miembro estructural 406 y orientada generalmente paralela a la dirección 210 del flujo de líquido, como se ilustra en la FIG. 15. La vía principal 500 podría proporcionar una abundancia de migración EC, la cual podría ser desviada de la misma a una superficie problemática, por ejemplo, una superficie 502 sobre un miembro estructural dispuesto transversalmente 506 del dispositivo implantable.

Además se contempla que la desviación de la migración EC desde la vía principal 500 podría ser aplicada a las superficies que tienen una función específica, que de otro modo, puede o no ser propicio para la migración de EC. Por ejemplo, con referencia a la FIG. 16, el miembro estructural 506 puede incluir superficies que incluyen una pluralidad de poros 508 como podrían encontrarse, por ejemplo, en un estent de eluación de fármaco .

Se contempla que un factor en el aumento de la endotelización de una superficie de un dispositivo médico implantado puede ser la limpieza de la superficie. En este contexto, la limpieza se refiere a la presencio o falta de moléculas contaminantes de unión a los enlaces químicos de otro modo no saturados en la superficie. Una superficie perfectamente limpia, por ejemplo como puede existir en vacío, comprende enlaces insaturados en la superficie. Los enlaces no saturados proporcionan la superficie con una energía de superficie mayor en comparación con una superficie contaminada que tiene menos enlaces no insaturados .

El método descrito en la presente comprende la creación de un arreglo con diseño de las características geométricas con funcionalidad fisiológica elevadas respecto a la superficie de un material implantable biocompatible, rebajos respecto a la superficie, o dispuestos en la superficie. Por ejemplo, de acuerdo con una modalidad alternativa, el material implantable biocompatible se forma de un material a granel de titanio, aleación níquel-titanio u otros metales de aleación ricos en titanio o una capa superior de titanio, aleación níquel-titanio u otros metales de aleación ricos en titanio depositados sobre el material a granel. El titanio, aleación níquel-titanio u otros metales de aleación ricos en titanio se oxida para convertir la superficie de titanio a dióxido de titanio, luego se cubre con una máscara patrón y se expone a irradiación UV de alta intensidad. Es bien conocido que el dióxido de titanio (Ti02) absorbe radiación UV y ha sido utilizado en una variedad de aplicaciones como inhibidor UV para prevenir la transmisión de UV a lo largo de una capa barrera de Ti02. Se ha descubierto que tras la exposición a irradiación UV, una capa de óxido de titanio originalmente hidrófoba y oleofíclica se convierte en anfif lica .

Se considera que el efecto de la irradiación UV en la superficie de óxido de titanio ocurre por el desdoblamiento no asimétrico del enlace Ti-0 para dejar iones Ti3+ sobre la superficie en algunas regiones . Actualmente, estas superficies anfifílicas están siendo utilizadas en una gama de aplicaciones tecnológicas, como puede ser pinturas para auto-limpieza y vidrios anti-empañantes . Se ha reconocido que estas capas anfifílicas de óxido de titanio tienen uso en aplicaciones médicas. Zarbakhsh, A. , Characterízation of photon-controlled titanium oxide surfaces, ISIS Experimental Report, Rutherford Appelton Laboratory, 16 de mayo de 2000 (la cual se puede encontrar en internet en: www.sis.rl..ac.uk is2001 /reports/1 1 144.pdf).

El estado anfifílico del óxido de titanio irradiado con UV puede emplearse como una alternativa para depositar las características geométricas con funcionalidad fisiológica con diseño elevado o rebajos en el material implantable biocompatible. Un material implantable biocompatible fabricado que tiene un sustrato a granel o una capa depositada al vacío más alto de titanio o una aleación de titanio se enmascara con una máscara patrón que tiene una pluralidad de aberturas que pasan a lo largo de éste. Al igual que con modalidad antes descrita, la pluralidad de aberturas preferentemente tiene un tamaño y arreglo especial seleccionado para definir dominios de afinidad de unión y migración celular migración mencionadas para promover la unión celular endotelial y proliferación a lo largo de la superficie del sustrato.

El área de superficie abierta de cada una de la pluralidad de aberturas en la máscara patrón es preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µp?, y con pares adyacentes de aberturas estando en una relación separada de modo que una distancia de aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 \im existe entre las aberturas, la inter-apertura siendo mayor que, aproximadamente igual a, o menor que el tamaño de la abertura. Mediante la interposición de la máscara patrón entre una fuente UV y la superficie del material implantable biocompatible, un patrón de regiones irradiadas con UV se imparte a la superficie del material implantable biocompatible, alterando con ello los dióxidos de titanio presentes en las regiones irradiadas y formando dominios de afinidad en la superficie del material implantable biocompatible.

Con referencia a la FIG. 6A, una porción de un material implantable 56 elaborado de titanio o una aleación de titanio se muestra teniendo al menos una superficie 52 y 54 que se oxidiza por calentamiento o un equivalente conocido por la persona experta en la técnica.

Con referencia a la FIG. 6B, una máscara maquinada 48 que tiene agujeros cortados con láser 40 de tamaño definido desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 µp?, desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 50 µp?, desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 2000 nm, y preferentemente desde alrededor de 1 nm hasta alrededor de 200 nm, con diseño a lo largo para cubrir la capa de al menos una superficie 52 del material implantable 56 y es fuertemente adherido a la superficie cubierta 52.

Con referencia a la FIG. 6C, el material implantable 56 cubierto con la máscara 48 entonces es iluminada por rayos ultravioleta. Debido a que TiC es sensible a rayos ultravioleta, la composición química en los agujeros 58 es diferente del área que está cubierta por la máscara. Por el contrario, las características geométricas con funcionalidad fisiológica ilustradas en las FIGS. 5C, 7E, 8B y 9B, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 59 en la FIG. 6C no están elevadas y por tanto tienen espesor cero respecto a la superficie que rodea el material implantable.

Con referencia a la FIG. 6D, después de la irradiación ultravioleta, la máscara se elimina para revelar la superficie 52 que rodea las características geométricas con funcionalidad fisiológica 59 formadas por irradiación ultravioleta. Como ya se describió, debido a la forma de los agujeros 58 en la máscara 48 podrían ser de cualquiera de las formas descritas para las características geométricas con funcionalidad fisiológica incluidas: circular, cuadrada, rectangular, triangular, líneas paralelas y líneas de intersección, y combinaciones de estos, las características geométricas con funcionalidad fisiológica 58 en consecuencia también adoptan estas formas.

EJEMPLO 1 Hojas de níquel-titanio fueron calentadas para oxidar el titanio presente en la superficie de la hoja. Las máscaras con diseño fabricadas del metal maquinado se perforaron con láser con un diseño de agujeros que tenían diámetros que van desde 15 µp? a 50 µp?, con un solo diámetro de agujeros en cada máscara con diseño. Una sola máscara con diseño fue colocada sobre una sola hoja de níquel-titanio y el montaje fue expuesto a irradiación ultra-violeta de alta intensidad. Después de la radiación UV, la hoja de níquel-titanio irradiada fue colocada en una superficie de prueba completamente endotelializada y se mantuvo a 372C, en condiciones de flujo simuladas in vivo y en condiciones de flujo estático. Se hicieron observaciones cualitativas periódicamente y se encontró que las células endoteliales se unieron al patrón de dominios de afinidad irradiados con luz UV y migraron a lo largo de la hoja de níquel-titanio proliferando a lo largo del patrón de dominios de afinidad, finalmente sembrando por completo el endotelio sobre la hoja de níquel-titanio .

EJEMPLO 2 Migración de las EC aórticas humanas sobre los cupones planos de acero inoxidable de 316L de 1 x 1-cm, después de la fijación y tinción de Giemsa. Las EC fueron sembradas y crecieron hasta confluencia sobre gel de colágeno firme reticulado con amonio, cubriendo la hoja de película de poliéster rectangular. Los cupones delgados (600 µp?) luego fueron implantados en la superficie endotelializada, de tal manera que la superficie superior estuviera a nivel con la superficie del gel. La hoja completa fue luego colocada en una cámara de flujo de placas paralelas y expuesta a un nivel de cizallamiento arterial impuesto por el líquido (15 dinas/cm2) , como se muestra en la FIG. 16A, y bajo cizallamiento (1.5 dinas/cm2), como se muestra en la FIG. 16B, el esfuerzo de la pared en la derecha durante 4 días. Las FIGS. 16A-16B incluyen una flecha que indica la dirección de flujo. Con alto cizallamiento, toda la migración celular ocurre en la dirección de flujo. A bajo cizallamiento, la migración disminuye en todas las direcciones .

En condiciones de cultivo estáticas, la velocidad de migración de EC en una superficie metálica tal como acero inoxidable o nitinol es inicialmente 10 pm/h y aumentar a 15 µ/h 10 días después. En presencia de flujo a velocidad de cizallamiento normal, la velocidad de migración aumenta a 25 m/h durante 7 días. Con cizallamiento normal, las EC migran en la dirección de flujo con poca migración observada contra el flujo. Con bajo cizallamiento, la migración es lenta y tiende a ocurrir en cada dirección, como se muestra en las FIGS . 16A-16B. Esta observación está de acuerdo con el hecho de que los estents coronarios colocados con mínima lesión al endotelio pueden requerir solo algunos días para endotelizar. Por el contrario, en estents colocados en vasos totalmente ocluidos o después de gran lesión endotelial, como puede ser después de endarterectomía por catéter o revascularización láser, el tiempo de endotelializacion puede prolongarse desde varias semanas a algunos meses .

Además del cizallamiento del flujo, la topografía de la superficie juega un papel importante en la cobertura de las EC. Un obstáculo elevado por encima del plano de la superficie interna del vaso, como puede ser un estent intravascular, dificulta la progresión celular en una forma proporcional a su altura. Debido a que los estents tienen geometrías complejas, se hizo un modelo experimental de un estent con formas simples de material plano con un espesor equivalente al espesor de los estents vasculares. Se colocaron piezas que aumentaban progresivamente de altura desde 25 a 250 pm en una monocapa de EC en una cámara de flujo laminar en el esfuerzo cortante fisiológico de la pared (15 dinas/cm2) . El número de células capaces de tener acceso a la parte superior de los obstáculos disminuye significativamente con alturas de 100 um y mayores en comparación con 25 µp?. No se encontraron células en la parte superior de los obstáculos de 250 um de espesor, como se muestra en la FIG. 17. Estos resultados experimentales están de acuerdo con la experiencia clínica con estents intravasculares que tienen tasas de falla aumentadas con espesor de la pared creciente. Dos estents coronarios de diseño idéntico y espesores de pared de 50 y 140 um fueron encontrados con tasas de reestenosis clínica y angiográfica significativamente mayores con esta última. Esto refleja la endotelialización deteriorada y aumenta la formación de la íntima con obstáculos más grandes provocados por los puntales más gruesos de los estent.

Con grabaciones en video en cámara lenta las EC migran en una superficie plana bajo flujo, las células migran corriente abajo no en línea recta, sino más bien en un patrón de zigzag. Este movimiento aumenta la probabilidad de encontrarse con otras células que migran. Las colisiones de células reducen la velocidad de migración por inhibición del contacto. Las colisiones múltiples detienen la migración y permiten la confluencia. Si una célula de migración se encuentra con una característica lineal en la superficie, como puede ser un rayado dispuesto en un ángulo a la dirección de flujo, éste sigue la característica, como se muestra en la FIG. 18. Si se hacen múltiples rayas paralelas sobre la superficie, las células migran en líneas rectas a lo largo de las rayas, como se muestra en la FIG. 19. La velocidad de migración es así aumentada debido a que se inhibe el movimiento lateral. El aumento en la velocidad de migración reflejado en el recuento celular en el borde delantero del material es dependiente de la anchura de las ranuras, en lo que respuesta al tamaño celular, como se muestra en la FIG. 20. Las ranuras estrechas previenen la progresión celular, y ranuras excesivamente grandes permiten a las células vagar, haciendo por tanto, lenta la velocidad de migración. Con estents con ranuras paralelas microscópicas creadas en la superficie interna, se encontraron tasas de endotelialización significativamente aceleradas en estents de la arteria carótida de cerdos 1 semana después de la colocación. Con la suposición hipotética de que no se produce daño endotelial por la colocación del estent, las EC adyacentes a los puntales del estent se desprenden debido a perturbaciones del microflujo superficiales. Esto se demuestra experimentalmente midiendo el área desprovista de EC poco después de la colocación de obstáculos geométricos en una monocapa de EC. El ángulo de los lados del objeto respecto a la dirección del flujo influye el grado del desprendimiento endotelial. La pérdida de EC más baja se observa junto a los bordes a lo largo del flujo, y la más grande en el lado del flujo bajo los bordes dispuestos transversalmente . Los grados intermedios de pérdida de EC se encontraron en el borde corriente arriba transversal y en el borde de 45 grados. Este hallazgo sustenta la experiencia clínica de tasas mayores de reestenosis para estents en espiral con puntales considerablemente perpendiculares a la dirección del flujo.

También se evaluó la influencia del ángulo del borde de los puntales del estent en el eje vertical (dirección radial en la luz de un vaso) . Los ángulos bajos en objetos dispuestos perpendiculares al flujo permitieron que números más grande de células migraran a la parte alta del obstáculo. Esta observación indica que los puntales del estent deben tener bordes romos o, incluso mejor, una sección transversal trapezoidal como ya se indicó .

La densidad de la malla del estent tiene una influencia en la respuesta hiperplásica de la íntima. Los estents con algunos puntales muy separados producen más hiperplasia de la íntima que más puntales alrededor de la circunferencia si estos están distribuidos de manera uniforme. Esto se relaciona con la indentación de la pared con algunos puntales del estent que producen un lumen poligonal en lugar de un lumen circunferencial. Sin embargo, el aumento de la densidad del puntal puede ser a costa de la superficie metálica más grande, y esto a su vez puede afectar la permeabilidad. Desde luego, muchas variables influidas por el diseño del estent, como la superficie metálica total, radiopacidad, resistencia radial, relación de la capacidad de expansión, acortamiento y flexibilidad, se afectan entre sí. Por lo regular, se debe alcanzar un compromiso para lograr los mejores resultados posibles dentro de las limitaciones técnicas .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo médico implantable que tiene mejores características de migración endotelial, que contiene: un miembro estructural que incluye una sección transversal que tiene un borde delantero y un borde trasero interconectados por una tercera región superficial, el borde delantero incluye una segunda región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, y el borde trasero incluye una cuarta región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, con lo cual el flujo de líquidos sobre la segunda región superficial genera esfuerzos cortantes en la segunda región superficial sin una región turbulenta en una segunda región superficial.

2. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde el esfuerzo cortante generado en la segunda región superficial es entre aproximadamente 5 y 25 dinas /cm2.

3. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde la segunda región superficial incluye un radio de curvatura Rs, en donde Rs es entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 mm.

4. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 3 , en donde la segunda región superficial se una al primer borde para formar un ángulo As, en donde el ángulo As es menor de 90 grados.

5. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 4, en donde la segunda región superficial se une a la tercera región superficial a un ángulo At, en donde el ángulo At es mayor de 90 grados.

6. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 5, en donde la longitud de la tercera región superficial es menor que la longitud de la segunda región superficial .

7. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 6, en donde el primer borde se une al segundo borde y el segundo borde se une al tercer borde, por lo cual el tercer borde se une al borde trasero para formar una configuración de sección transversal considerablemente hexagonal del miembro estructural .

8. El dispositivo médico implantable de reivindicación 7, en donde la cuarta región superf incluye un radio de curvatura Rs, en donde Rs es entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 mm.

9. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 8, en donde la cuarta región superficial se une al tercer borde para formar un ángulo Ar, en donde el ángulo Ar es menor de 90 grados.

10. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 9, en donde la cuarta región superficial se une a la tercer región superficial a un ángulo As, en donde el ángulo As es mayor de 90 grados.

11. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 10, en donde la longitud de la tercera región superficial es menor que la longitud de la cuarta región superficial .

12. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 11, en donde la segunda región superficial y la cuarta región superficial incluye una pluralidad de características geométricas con funcionalidad fisiológica incluida un punto de adhesión focal para unión de afinidad de células endoteliales .

13. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 11, en donde el borde delantero y el borde trasero incluye una pluralidad de ranuras dispuestas en el mismo.

14. Un método para formar un dispositivo médico implantable que tiene características de migración endotelial, que consiste en: formar un miembro estructural que incluye una sección transversal que tiene un borde delantero y un borde trasero interconectados por una tercera región superficial, formar el borde delantero para incluir una segunda región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, y formar el borde trasero para incluir una cuarta región superficial en una sección transversal generalmente curvilínea, con lo cual el flujo de líquidos sobre la segunda región superficial genera esfuerzo cortante en la segunda región superficial sin una región turbulenta en la segunda región superficial .

15. El método de la reivindicación 14, además consiste en formar la segunda región superficial para incluir un radio de curvatura Rs, en donde Rs es entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 mm.

16. El método de la reivindicación 15, además consiste en unir la segunda región superficial a un primer borde para formar un ángulo As, en donde el ángulo As es menor de 90 grados .

17. El método de la reivindicación 16, además consiste en unir la segunda región superficial a la tercera región superficial en un ángulo At, en donde el ángulo At es mayor de 90 grados.

18. El método de la reivindicación 17, además consiste en unir el primer borde al segundo borde y unir el segundo borde al tercer borde, con lo cual el tercer borde se une al borde trasero para formar una configuración de sección transversal considerablemente hexagonal del miembro estructural.

19. El método de la reivindicación 18, en donde la cuarta región superficial incluye un radio de curvatura Rs, en donde Rs es entre aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 75 mm.

20. El método de la reivindicación 19, además consiste en unir la cuarta región superficial al tercer borde para formar un ángulo Ar, en donde el ángulo Ar es menor de 90 grados.