MX2013011325A - Uso de niveles de citoquina en el tratamiento intravenoso con inmunoglobulina de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Uso de niveles de citoquina en el tratamiento intravenoso con inmunoglobulina de la enfermedad de alzheimer.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización del nivel de ciertas citoquinas en la sangre de un paciente como una medida objetivo con el fin de evaluar el progreso de la enfermedad en los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer y con el propósito de determinar la eficacia terapéutica de un régimen de tratamiento. Se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer y el monitoreo de la efectividad terapéutica.
Description
USO DE NIVELES DE CITOQUINA EN EL TRATAMIENTO INTRAVENOSO CON INMUNOGLOBULINA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los E.U.A. Número de Serie 61/470,819, presentada en abril 1, 2011, los contenidos de la cual aquí se incorporan en su totalidad para todos los propósitos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia que afecta a tantos como 5.3 millones de Americanos. La enfermedad en general se considera provocada por la acumulación de placas /?-amiloides en el cerebro, resultando en muerte de células nerviosas y reducción concomitante en niveles de neurotransmisores . El deterioro en memoria, conocimiento, razonamiento y juicio resultan junto con la disminución en estabilidad emocional y desarrollo de problemas de comportamiento. La enfermedad es progresiva lo que lleva a profundo deterior mental y finalmente la muerte.
No hay cura conocida para la enfermedad de Alzheimer. El cuidado de los pacientes primordialmente se enfoca en la gestión de síntomas de esta enfermedad. El progreso de la enfermedad en pacientes de Alzheimer puede supervisarse en términos de reducción de volumen de tejido del cerebro (agrandamiento del volumen ventricular) o
deterioro continuo de la capacidad cognitiva con el tiempo. Producidas por tecnologías tales como formación de imagen por resonancia magnética (MRI = Magnetic Resonance Imaging) , estas técnicas de supervisión basadas en imágenes son ventajosas en su facilidad para administrar y cuantificar cualesquiera cambios en la condición del cerebro. El reciente descubrimiento de que anticuerpos contra ?-amiloide están presentes en preparaciones de inmunoglobulina humana (por ejemplo, inmunoglobulina intravenosa o IVIG) y pueden inhibir los efectos neurotóxicos de ?-amiloide lo que lleva a pruebas clínicas en pacientes de Alzheimer. Estabilización de la enfermedad y mejora modesta en habilidad cognitiva se notaron .
En 2006, en todo el mundo había 26.6 millones de enfermos con enfermedad de Alzheimer. Para 2050, se pronostican 1 de cada 85 personas tendrán el diagnóstico globalmente . Dada la naturaleza extrema de esta enfermedad, la gran población de pacientes y la tremenda carga en el personal para el cuidado de la salud, existe una necesidad apremiante por nuevos y más efectivos agentes y métodos terapéuticos. La presente invención proporciona mejoras para cumplir y satisfacer estas y otras necesidades relacionadas.
BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere al uso de cambios en ciertos niveles de citoquinas en la sangre de un paciente
para supervisar el efecto de un tratamiento que conserva al cerebro de la enfermedad de Alzheimer y guiar la formulación de adicionales planes de tratamiento.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo requiere. El método comprende estas etapas secuenciales : (a) determinar la cantidad de una citoquina en la sangre de un sujeto, de esta manera obteniendo un valor de línea base del nivel de citoquina; (b) administrar un agente terapéutico para conservar el cerebro del sujeto con el propósito de tratar la enfermedad de Alzheimer durante un primer periodo de tiempo; (c) determinar la cantidad de la citoquina en la sangre del sujeto, de esta manera obteniendo un primer valor intermedio del nivel de citoquina; (d) comparar el valor intermedio de la etapa (c) con el valor de línea de referencia ce la etapa (a) ; y (e) incrementar la administración del agente terapéutico que conserva al cerebro en dosis y frecuencia cuando la etapa (d) indica que no hay incremento del valor de línea de referencia al primer valor intermedio, o mantener la administración del agente terapéutico para conservar al cerebro en dosis o frecuencia cuando la etapa (d) indica un aumento del valor de línea de referencia al primer valor intermedio. Típicamente, la etapa (a) o una etapa equivalente de cuantificar la cantidad de la citoquina se realiza al determinar el nivel de citoquina en
una muestra de sangre que se toma del sujeto. Esta muestra puede ser sangre entera, suero o una muestra de plasma.
En algunos casos, las etapas (b) a (d) además se repiten al menos una vez y en cada repetición el más reciente valor intermedio se compara con el segundo valor intermedio más reciente para determinar administración futura del agente terapéutico en la misma forma que la etapa (e) . En algunos casos, cuando la etapa (d) durante cualquier repetición indica que no hay incremento de un valor intermedio a su valor intermedio subsecuente y la administración del agente terapéutico para conservar al cerebro se aumenta en dosis o frecuencia, el método además comprende la etapas de: (f) determinar el nivel de citoquina en la sangre del sujeto después de un periodo de tiempo adicional durante lo cual el agente terapéutico se administra al sujeto, de esta manera obteniendo un valor intermedio adicional del nivel de citoquina; (g) comparar el valor intermedio adicional con su valor intermedio previo; y (h) interrumpir mayor administración del agente terapéutico cuando la etapa (g) indica que no hay aumento del valor intermedio previo al valor intermedio adicional, o mantener la administración del agente terapéutico que conserva al cerebro en dosis o frecuencia cuando la etapa (g) indica un aumento del valor intermedio previo al valor intermedio adicional .
En algunos casos, el primer periodo de tiempo es 3
meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses. En otros casos, el segundo o periodo de tiempo subsecuente es 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses. En algunos casos, la citoquina supervisada en el método reivindicado es IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B o IP-10, aunque más de una puede supervisarse por el mismo periodo de tiempo.
En algunos casos, el agente terapéutico es una composición de inmunoglobulina intravenosa (IVIG intravenous immunoglobulin) , que puede administrarse de acuerdo con un programa diferente, tal como de aproximadamente 0.2 a 2 gramos por kg de peso corporal del sujeto por mes, a una frecuencia de una vez a la semana, dos veces a la semana, una vea la mes o dos veces al mes. En un ejemplo particular, la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.4 gramo por kg peso corporal del sujeto, dos veces al mes. Además, la composición IVIG puede administrarse por diferentes rutas, tal como subcutáneo, intravenosa o intranasal .
En algunas modalidades del método descrito anteriormente, cualquiera de las etapas en donde el nivel de una citoquina se determina, tal como la etapa (a) , (c) , o (f ) , puede realizarse mediante un ensayo inmunológico, que puede incluir el uso de dispositivos micro fluídicos tales como chips de proteínas de micro hilera, detección por
electroforesis en gel y análisis de transferencia estern utilizando anticuerpos específicos, y otros ensayos basados en anticuerpo tales como ELISA. Además, la etapa de determinar el nivel de citoquinas puede realizarse por cualquier de los métodos basados en espectrometría de masas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para estimar eficacia de una terapia pretendida para tratar enfermedad de Alzheimer. El método comprende estas etapas: (a) determinar el nivel promedio de una citoquina en la sangre del sujeto que sufre de enfermedad de Alzheimer pero no reciben la terapia, de esta manera obteniendo un nivel no terapéutico de la citoquina; (b) determinar el nivel promedio de la citoquina en la sangre de sujetos que sufren de enfermedad de Alzheimer y recibir la terapia, de esta manera obteniendo un nivel terapéutico de la citoquina; y (c) comparar el nivel terapéutico con el nivel no terapéutico, de esta manera determinando la eficacia de la terapia, en donde la terapia se considera efectiva cuando el nivel terapéutico es superior al nivel no terapéutico, y la terapia se considera ineficaz cuando el nivel terapéutico es igual a o menor que el nivel no terapéutico. Típicamente, las etapas (a) y (b) o cualesquiera etapas equivalentes de cuantificar la cantidad de citoquina se realizan la determinar el nivel de citoquina promedio en muestras de sangre que se toman de pacientes de Alzheimer. Estas
muestras pueden ser de sangre entera, suero o muestras de plasma .
En algunos casos, la citoquina es IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, o IP-10, aunque más de una puede supervisarse al mismo tiempo. En algunos casos, la terapia es administración de una composición de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) , que puede administrarse de acuerdo con un programa diferente, tal como aproximadamente 0.2 a 2 gramos por kg de peso corporal del sujeto por mes. En algunos casos, la frecuencia de administración puede ser una vez a la semana, dos veces a la semana, una vea al mes o dos veces al mes. En un ejemplo particular, la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.4 gramo por kg de peso corporal del sujeto dos veces a mes. En algunos casos, el nivel de citoquina en la etapa (a) o (b) se determina sobre un periodo de tiempo de aproximadamente 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses. Además, la composición IVIG puede administrarse por rutas diferentes, tales como subcutánea, intravenosa o intranasal .
En algunos casos , cualquiera de las etapas en donde el nivel de una citoquina se determina, tal como la etapa (a) o (b) , puede realizarse mediante un ensayo inmunológico, que puede incluir el uso de dispositivos micro fluidicos tales como chips de proteína de micro hilera, detección por
electroforesis en gel y análisis de transferencia western utilizando anticuerpos específicos, y otros ensayos basados en anticuerpo tales como ELISA. Además, la etapa de determinar el nivel de citoquina puede realizarse por cualquiera de métodos basados en espectrometría de masas .
Aunque múltiples sujetos (por ejemplo, sujetos incluyendo al menos 5 individuos) a menudo se emplean en los métodos anteriormente descritos, para estimar la eficacia terapéutica de una terapia anti-Alzheimer, estos métodos también pueden practicarse en un solo individuo para determinar si algún programa de tratamiento o modalidad terapéutica particular es efectivo para ese individuo. En forma más específica, el método para determinar la eficacia de una terapia pretendida para tratar enfermedad de Alzheimer en un sujeto incluye estas etapas: (a) determinar el nivel de una citoquina en una muestra de sangre que se toma de un sujeto que sufre de la enfermedad de Alzheimer, pero que no ha recibido la terapia, de esta manera obteniendo un nivel línea de referencia de la citoquina; (b) determinar el nivel de la citoquina en una muestra de sangre que se toma del sujeto después de haber recibido la terapia por un periodo de tiempo, de esta manera obteniendo un nivel terapéutico de la citoquina; y (c) comparar el nivel terapéutico con el nivel de línea de referencia, de esta manera determinando la eficacia de la terapia en el sujeto. La terapia se considera
efectiva para el sujeto durante el periodo de tiempo cuando el nivel terapéutico es superior al nivel de línea de referencia, y la terapia se considera ineficaz para el sujeto durante el periodo de tiempo cuando el nivel terapéutico es igual a o menor que el nivel de línea de referencia. En algunas modalidades, la citoquina es IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, o IP-10. En algunas modalidades, la terapia es administración de la composición de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) , que puede administrarse por diversos medios, incluyendo en forma subcutánea o intravenosa. En algunas modalidades, la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.2 a 2 gramos por kg de peso corporal del sujeto por mes. Por ejemplo, la composición IVIG se administra una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez al mes o dos veces al mes. En un ejemplo particular, se administra aproximadamente 0.4 gramo de la composición IVIG por kg de peso corporal del sujeto dos veces al mes. En algunas modalidades, el periodo de tiempo en la etapa (b) es aproximadamente 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses. Una vez que se hace una determinación de eficacia terapéutica, el médico que trata al o a los pacientes ya deberá mantener la administración del agente terapéutico en dosis o frecuencia cuando la terapia se encuentra efectiva; o incrementar la administración del agente terapéutico en dosis
o frecuencia cuando la terapia se encuentra ineficaz. Después de al menos una ronda adicional, opcionalmente dos o más rondas, de incrementar administración/estimar la eficacia, el médico debe interrumpir el tratamiento en el o los pacientes si la terapia permanece ineficaz como se determina por cualquiera de los métodos para evaluación de eficacia descritos anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1: correlación entre cambios en citoquinas en plasma en pacientes AD después de recibir el tratamiento con IVIG por 6 meses .
La Figura 2 : sin cambio en el nivel en plasma de la pérdida de citoquinas en pacientes AD después de recibir tratamiento con IVIG por 6 meses .
La Figura 3: tres citoquinas, IL-17, MIP-1A, y IL- 12p70, muestran la tendencia de aumento significante en su nivel en plasma en pacientes AD después de recibir tratamiento con IVIG por 6 meses .
La Figura 4: nueve citoquinas, IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF y EGF, mostraron cambios altamente significantes en su nivel en plasma en pacientes AD después de recibir tratamiento con IVIG por 6 meses.
La Figura 5 : cambios en nivel en plasma de citoquina fueron dependientes de dosis de IVIG en pacientes AD después de recibir tratamiento con IVIG por 6 meses.
La Figura 6: correlación entre resultados clínicos y niveles de citoquina en plasma en pacientes AD después de recibir el tratamiento con IVIG por 6 meses .
DEFINICIONES
"Enfermedad de Alzheimer (AD = Alzheimer* s Disease) " es una forma común de demencia que se observa típicamente entre personas con más de 65 años de edad, aunque puede ocurrir mucho más temprano en el tipo de inicio temprano. Una enfermedad del cerebro incurable, irreversible, progresiva, dentro de la enfermedad de Alzheimer se diagnostica con base en ciertos síntomas comunes. En las etapas tempranas, el síntoma más comúnmente reconocido de AD es pérdida de memoria, tal como dificultad en recordar hechos recientemente aprendidos. Un médico típicamente confirmara el diagnóstico AD con evaluaciones de comportamiento y pruebas cognitivas, a menudo seguido por un gammagrafia cerebral. Conforme avanza la enfermedad, serán evidentes adicionales síntomas, incluyendo confusión, irritabilidad y agresión, cambios de estados anímicos, descomposición de lenguaje, perdida de memoria a largo plazo y retraimiento o abandono general de los pacientes a medida que declinan sus sentidos. Como se emplea aquí, un paciente que sufre de la enfermedad de Alzheimer o AD puede ser afectado con cualquier variación del desorden del cerebro y en cualquier etapa de la condición como se diagnostica de
acuerdo con los criterios de diagnóstico actualmente empleados .
Como se emplea aquí, "citoquinas " abarcan proteínas de bajo peso molecular secretadas por diversas células en el sistema inmune que actúan como moléculas de señalización para regular un amplio intervalo de procesos biológicos dentro del cuerpo a los niveles molecular y celular. "Citoquinas" incluye proteínas inmuno moduladoras individuales que caen dentro de la clase de linfocinas, interleucinas o quimiocinas. Por ejemplo, IL-1A y IL-1B son dos miembros distintos de la familia de interleucina humana-1 (IL-l) . IL-1A madura es una proteína de 18 kDa, también conocida como factor de activación de fibroblastos (FAF) , factor de activación de linfocitos (LAF = Lymphocyte-Activating Factor) , factor de activación de células B (BAF = B-cell-activating factor) , mediador endógeno de leucocitos (LEM = Leukocyte Endogenous Mediator) , etc. IL-4 es una citoquina que induce diferenciación de células auxiliares T-2 (Th2) , y se relacionan cercanamente con y tiene funciones similares a IL-13. IL-5 se produce por células Th2 y mastocitos. Actúa para estimular crecimiento de células B y aumenta la secreción de inmunoglobulina . También está involucrada en activación de eosinófilos. IL-6 es una interleucina que puede actuar ya sea como una citoquina pro- inflamatoria o anti-inflamatoria. Se secreta por células T y macrófagos
para estimular inmuno respuesta a trauma u otro daño de tejido que lleva a inflamación. IL-6 también se produce de los músculos en respuesta a contracción muscular. IL-8 es una quimiocina producida por macrófagos y otros tipos de células tales como células epiteliales y células endoteliales , y actúa como un mediador importante en la reacción inmune en la respuesta de sistema inmune innata. IL-12 está involucrada en la diferenciación de células T sin tratamiento previo a células auxiliares T (Thl o Th2) . Una citoquina heterodimérica, IL-12 se forma después que dos subunidades codificadas por dos genes separados, IL-12A (p35) y IL-12B (p40) , dimerizan después de síntesis de proteína. IL-12p70 indica esta composición heterodimérica. IL-13, una citoquina secretada por muchos tipos de células especialmente células Th2 , es un mediador importante de inflamación alérgica y enfermedad. IL-17 es una citoquina producida por células auxiliares T y se induce por IL-23, resultando en daño de tejido destructivo en reacciones de tipo retardado. IL-17 funciona como una citoquina pro-inflamatoria que responde a la invasión del sistema inmune por patógenos extracelulares e induce destrucción de la matriz celular del patógeno. IP-10, o proteína inducida por gama Interferona de 10 kDa, también conocida como quimiocina de motivo C-X-C 10 (CXCL10) o citoquina inducible pequeña B10. Una pequeña citoquina que pertenece a la familia de quimiocinas CXC, IP-
10 se secreta por varios tipos de células (incluyendo monocitos, células endoteliales y fibroblastos) en respuesta a lFN-?. Proteínas Inflamatorias de Macrófagos (MIP Macrophage Inflammatory Proteins) pertenecen a la familia de quimiocinas. Hay dos formas principales de MIP humanas, MIP-lo¡ y ???-?ß, que también se conocen como ligando de quimiocina (motivos C-C) 3 (CCL3) y CCL4 , respectivamente. Ambas se producen por macrófagos siguiendo estímulo con endotoxinas bacterianas. Factor de estímulo de colonia de granulocitos (G-CSF o GCSF) , también se conoce como factor de estímulo de colonia 3 (CSF 3) , es una hormona de factor de estímulo de colonia. G-CSF es una glicoproteína, factor de crecimiento y citoquina producida por una cantidad de diferentes tejidos para estimular la medula ósea para producir granulocitos y células madre. G-CSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros. Factor de crecimiento epidérmico o EGF (Epidermal Growth Factor) es un factor de crecimiento que juega un papel importante en la regulación, proliferación y diferenciación de crecimiento celular al ligar con alta afinidad a su receptor EGFR. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) es una familia de factores de crecimiento que son importantes proteínas de señalización involucradas tanto en vasculogénesis (la
formación de novo del sistema circulatorio embriónico) y angiogénesis (el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de vasculatura existente previa) .
"Inmunoglobulina intravenosa" o "IVIG" se refiere a un producto de sangre que contiene las inmunoglobulinas recolectadas G (IgG) del plasma de una gran cantidad (a menudo más de mil) de donadores de sangre. Típicamente contiene más de 95% de IgG no modificado, que tiene funciones efectoras dependientes de Fe intactas, y solo cantidades en trazas de inmunoglobulina A (IgA) o inmunoglobulina M (IgM) , IVIGs son productos estériles IgG purificados utilizados para tratar ciertas condiciones médicas . Aunque la palabra "intravenoso" típicamente indica la administración por inyección intravenosa, el término "IVIG" o "composición IVIG" como se emplea en esta solicitud de patente también abarca una composición IgG que se formula para administración por rutas tradicionales incluyendo administración subcutánea o intranasal .
El término "inmunoglobulina" o "anticuerpo" (aquí empleados en forma intercambiable) se refiere a una proteína de enlace de antígeno que tiene una estructura de cadena de cuatro polipéptidos básica que consiste de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, las cadenas se estabilizan por ejemplo por enlaces disulfuro intercadena que tienen la capacidad de ligar específicamente antígeno. Ambas cadenas
pesadas y ligeras se pliegan en dominios.
El término "anticuerpo" también se refiere a fragmentos de enlace de antígeno y epitopo de anticuerpos, por ejemplo, fragmentos Fab, que pueden emplearse en ensayos de afinidad inmunológica . Hay una cantidad de fragmentos de anticuerpo bien caracterizados. De esta manera por ejemplo, la pepsina digiere un anticuerpo C-terminal a los enlaces disulfuro en la región bisagra para producir F(ab)'2, un dímero de Fab que el mismo es una cadena ligera unida a VH-CHi por un enlace disulfuro. F(ab) '2 puede reducirse bajo ligeras condiciones para romper el enlace disulfuro en la región bisagra, de esta manera convirtiendo el dímero (Fab1) 2 en un monómero Fab'. El monómero Fab" esencialmente es un Fab con parte de la región bisagra (ver, por ejemplo, Fundamental Inmunology, Paul, ed. , Raven Press, N.Y. (1993), para una descripción más detallada de otros fragmentos de anticuerpo) . Mientras que diversos fragmentos de anticuerpo en términos de la digestión de un anticuerpo intacto, una persona con destreza apreciará que pueden sintetizarse fragmentos de novo ya sea en forma química o al utilizar metodología de DNA recombinante . De esta manera, el término anticuerpo también incluye fragmentos de anticuerpo ya sea producidos por la modificación de anticuerpos enteros o sintetizados utilizando metodologías de DNA recombinantes.
"Un aumento" o "un decremento" como se emplea aquí
se refiere a un cambio positivo o negativo en cantidad a partir de un control de comparación (tal como el valor de línea de referencia de un nivel de citoquina) , respectivamente. Un aumento típicamente es de al menos 10%, o al menos 20%, o 50%, o 100%, y puede ser tan alto como al menos 2 veces o al menos 5 veces o incluso 10 veces. Similarmente , una disminución típica es de al menos 10%, o al menos 20%, 30% o incluso tan alto como 50% o más en reducción del nivel del control de comparación.
Los términos "polipéptido, " "péptido, " y "proteína" se emplean aquí en forma intercambiable para referirse a un polímero de residuos de aminoácido. El término aplica a polímeros de aminoácido en donde un o más residuos de aminoácido son un producto mimético químico artificial de un aminoácido de origen natural correspondiente, así como a polímeros de aminoácido de origen natural y polímeros de aminoácido de origen no natural .
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos de origen natural y sintético, así como análogos de aminoácido y miméticos de aminoácidos que funcionan en una forma similar a los aminoácidos de origen natural. Aminoácidos de origen natural son aquellos codificados por el código genético así como aquellos aminoácidos que posteriormente se modifican, por ejemplo hidroxiprolina, ?-carboxiglutamato y 0-fosfoserina. Análogos de aminoácidos se refieren a
compuestos que tienen la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural, es decir un carbono OÍ que se liga a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo R, por ejemplo homoserina, norleucina, metionina sulfóxido, metionina metil sulfonio. Estos análogos tienen grupos R modificados (por ejemplo, norleucina) o estructuras principales de péptidos modificados, pero retienen la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural. Aminoácidos miméticos se refieren a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido, pero que funciona de manera similar a un aminoácido de origen natural.
Aminoácidos pueden ser referidos aquí ya sea por sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos o por los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB. Nucleótidos, igualmente pueden ser referidos por sus códigos de una sola letra comúnmente aceptados .
Una "etiqueta, " "etiqueta detectable" o "porción detectable" es una composición detectable por medios espectroscópicos , fotoquímica, bioquímicos, inmunoquímicos , químicos u otros físicos. Por ejemplo, etiquetas útiles incluyen 32P, colorantes fluorescentes, reactivos densos de electrones, enzimas (por ejemplo, como se emplea comúnmente en un ELISA) , biotina, digoxigenina o haptenos y proteínas
que pueden ser hechas detectables, por ejemplo al incorporar un componente radioactivo en el péptido o empleados para detectar anticuerpos específicamente reactivos con el péptido .
El término "sangre" como se emplea aquí se refiere a una muestra o preparación de sangre de un sujeto que se prueba por un nivel de citoquina o para estimar el progreso de la enfermedad de Alzheimer del sujeto. Una "muestra de sangre" en esta solicitud puede referirse a cualquier fracción de sangre de la cual al menos 95% de todas las células presentes en sangre entera se ha retirado y abarcan fracciones tales como suero y plasma como se define convencionalmente . Muestras de sangre obtenidas de diferentes individuos o del mismo individuo pero en puntos de tiempo diferentes siguiendo las mismas etapas de procesamiento, se refieren como "el mismo tipo de muestras de sangre" .
La frase "liga específicamente", cuando se refiere a una proteína o péptido, se refiere a una reacción de enlace que es determinante en la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otros agentes biológicos. De esta manera, bajo condiciones de inmunoensayo designadas, el agente de enlace específico (por ejemplo, un anticuerpo) liga a una proteína particular al menos dos veces del fondo y no liga substancialmente a una cantidad
significante con otras proteínas presentes en la muestra. Enlace específico a un anticuerpo bajo estas condiciones puede requerir que un anticuerpo que se elige por su especificidad para una proteína particular o una proteína pero no es similar a proteínas "hermanas" similares. Por ejemplo, pueden desarrollarse anticuerpos para ligar específicamente a interferona- (IFN-a) pero no a la proteína interferona-ß (IFN-ß) . En forma alterna, pueden desarrollarse anticuerpos y seleccionarse para ligar específicamente a proteína IFN-ß pero no proteína IFN-a. Una variedad de formatos de inmunoensayo puede emplearse para seleccionar anticuerpos específicamente inmunoreactivos con una particular proteína o en una forma particular. Por ejemplo, inmunoensayos ELISA de fase sólida se emplean rutinariamente para seleccionar anticuerpos específicamente inmunoreactivos con una proteína {ver, por ejemplo, Harlow & Lañe, Antibodies, A Laboratory Manual (1988) para una descripción de formatos de inmunoensayos y condiciones que pueden emplearse para determinar inmunoreactividad específica) . Típicamente una reacción de enlace selectiva o específica será al menos el doble de la señal de fondo o ruido y en forma más típica más que 10 a 100 veces el fondo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Introducción
Aunque no hay cura para la enfermedad de Alzheimer
(AD) , varios métodos terapéuticos que conservan al cerebro, que pueden frenar o incluso detener el deterioro mental asociado con AD, actualmente se estudian para utilizan en el tratamiento y alivio de síntomas de AD. Inmunoterapia de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) es una de estas terapias. El tratamiento con IVIG se ha mostrado que reduce la velocidad de deterioro cognitivo entre pacientes de AD y este efecto se ha observado que varía con la dosis de IVIG. Aunque diversas pruebas cognitivas están disponibles para evaluar la función cerebral de un paciente, por lo tanto útiles para estimar la efectividad de un régimen terapéutico para tratar AD, métodos alternos especialmente aquellos que son fáciles de administrar, se desean para medios rápidos y objetivos para supervisar cualesquiera cambien en la capacidad cognitiva de pacientes de AD en respuesta a terapia para conservar el cerebro. El presente inventor ha observado cambios estadísticamente significantes en ciertos niveles de citoquina en la sangre de pacientes de AD que reciben tratamiento para conservar el cerebro después de algún periodo de tiempo, por ejemplo 3 meses, 6 meses o 12 meses. Debido a que estos cambios se correlacionan con las funciones del cerebro de pacientes de AD como se mide por las pruebas cognitivas y son dependientes de la dosis de IVIG, el método de supervisión de citoquina por lo tanto es relativamente más rápido y más objetivo para determinar la eficacia de una
terapia que conserva el cerebro en pacientes de AD. Además, estas señales de citoquina pueden determinarse la eficacia de terapia de conservación del cerebro en pacientes de AD en forma más rápida que la prueba cognitiva, como diferencias clínicamente determinantes en prueba cognitiva pueden ser difícil para supervisar el declive en un paciente individual sobre más cortos periodos de tiempo (por ejemplo, 3 meses, 6 meses o 12 meses) debido a variabilidad e imprecisión de los métodos de prueba cognitiva.
II. IVIG Tratamiento de enfermedad de Alzheimer
A. Pacientes que Reciben Tratamiento
Pacientes para recibir tratamiento por la composición IVIG composición (u otros agentes terapéuticos anti-Alzheimer para conservar el cerebro) de acuerdo con la presente invención se le diagnostica que sufren de enfermedad de Alzheimer. El inicio de la enfermedad de Alzheimer usualmente es gradual, y es lentamente progresivo. Problemas con memoria, particularmente memoria a corto plazo, son comunes al inicio en el curso de la enfermedad de Alzheimer. Ligeros cambios en personalidad, tal como menos espontaneidad, apatía y una tendencia para extraerse de interacciones sociales, también pueden ocurrir al inicio de la enfermedad. Conforme avanza la enfermedad, surgen al principio problemas en pensamiento abstracto y en otras funciones intelectuales. El paciente puede empezar a tener
problemas al hacer cuentas al trabajar con facturas, a entender lo que se lee, o a organizar el trabajo del día. Adicionales perturbaciones en comportamiento y apariencia también pueden verse en este punto, tales como agitación, irritabilidad, agresividad, y una habilidad disminuida para vestirse apropiadamente . Posteriormente en el curso del desorden, los individuos afectados pueden estar confusos o desorientados respecto a de que mes o año viven son incapaces de describir exactamente donde viven o son incapaces de nombrar un sitio que visitan. Eventualmente , los pacientes pueden deambular, ser incapaces de involucrarse en la conversación, son de estado anímico errático, no cooperan y pierden control de la vejiga e intestinos. En etapas posteriores de la enfermedad, las personas pueden ser totalmente incapaces de encargarse de ellos mismos. La muerte puede seguir entonces, probablemente de neumonía o algún otro problema que ocurre en estados de salud severamente deteriorados. Aquellos que desarrollan el desorden posteriormente en la vida, más a menudo mueren de otras enfermedades (tales como falla cardiaca enfermedad) en vez de cómo consecuencia de la enfermedad de Alzheimer.
Los criterios clínicos para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer son bien conocidos al médico practicante. La enfermedad de Alzheimer se diagnostica cuando: (1) una persona tiene suficiente declive cognitivo
para cumplir los criterios de demencia; (2)' el curso clínico es consistente con el de la enfermedad de Alzheimer; y (3) ningunas otras enfermedades u otros procesos del cerebro son mejores explicaciones para la demencia. Otras causas para los problemas cognitivos deben de ser rescatadas antes de que se haga adecuadamente un diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Incluyen desordenes neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebro vascular y derrames cerebrales, tumores del cerebro, coágulos de sangre y esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas del sistema nervioso central central, efectos secundarios medicamentos, desordenes psiquiátricos, abuso de substancias, desordenes metabólicos, trauma, factores tóxicos, etc. En breve, es esencial una evaluación clínica completa para llegar al diagnóstico correcto. Esta evaluación deberá incluir al menso tres componentes principales; (1) un procesamiento médico general completo o detallado; (2) un examen neurológico que incluye prueba de memoria y otras funciones de pensamiento; y (3) una evaluación psiquiátrica para estimar estado anímico, ansiedad y claridad de pensamiento. Además, formación de imagen del cerebro en ocasiones se emplea para propósitos de evaluación. Técnicas frecuentemente utilizadas para formar imagen incluyen tomografía computarizada sin contraste CT y MRI . Otros procedimientos de formación de imagen (tales como SPECT, PET,
y fMRI) pueden proporcionar información de la función del cerebro (neuro formación de imagen funcional) pero son menos empleados a menudo.
Para el propósito de practicar el método de está invención, pacientes de Alzheimer que reciben tratamiento anti-Alzheimer (por ejemplo, administración de IVIG) típicamente están en las etapas tempranas relativas de progreso de la enfermedad con síntomas ligeros a moderados, de manera tal que su mejora con el agente terapéutico será más fácil de determinar y de esta manera su plan de tratamiento futuro puede ser ajustado adecuadamente. En algunos casos, individuos que se sospecha empiezan a desarrollar enfermedad de Alzheimer o se consideran en riesgo en desarrollar está enfermedad también pueden recibir este tratamiento, de manera tal que su progreso hacia el inicio de la enfermedad puede detenerse o invertirse, o su riego en desarrollar la enfermedad puede disminuirse o eliminarse. En otras palabras, el tratamiento anti-Alzheimer (por ejemplo, administración de IVIG) puede aplicarse como un método para evitar enfermedad de Alzheimer o inhibir o retrasar el inicio de la enfermedad en individuos en riesgo con ninguno o solo síntomas de sospecha.
En algunas casos un agente terapéutico que se pretende para tratar la enfermedad de Alzheimer se estima por su eficacia, en esos casos pacientes de Alzheimer se colocan
en grupo de tratamiento y sin tratamiento para propósitos de comparación, por ejemplo para demostrar cualquier cambio en el nivel de una o más citoquinas que se encuentran en la sangre del paciente que se atribuyen a los efectos del agente terapéutico. Pacientes que se asignan a los dos grupos de preferencia tendrán características generales razonablemente apareadas tales como edad, género, historia médica, antecedentes étnicos, nivel de educación, severidad de la enfermedad de Alzheimer, etc.
B . Administración de IVIG
Como se practica rutinariamente en la medicina moderna, se emplean preparaciones esterilizadas de inmunoglobulinas concentradas (en especial IgGs) para tratar condiciones médicas que caen en estas tres clases principales: deficiencias inmunes, enfermedades inflamatorias y autoinmunes e infecciones agudas. Un producto de IgG comúnmente empleado, inmunoglobulina intravenosa o IVIG, se formula para administración intravenosa. Aunque también pueden formularse inmunoglobulinas concentradas para administración por otras rutas (por ejemplo, administración subcutánea o intranasal) , para facilidad de discusión, estas composiciones IgG formuladas de manera alterna también se incluyen en el término "IVIG" o "composición IVIG" en esta solicitud. Productos IVIG adecuados para utilizar en la práctica de esta invención pueden obtenerse de un número de
proveedores comerciales incluyendo Baxter BioScience, Talecris Biotherapeutics , Grifols USA, Octapharma USA, y ZLB Behring .
Para tratar exitosamente una enfermedad o condición, un agente terapéutico debe administrarse en una cantidad efectiva. La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un agente terapéutico, tal como una preparación de IVIG, que resulta en una mejora o remedio detectable de una condición médica que se trata en el sujeto (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . Una cantidad efectiva a administrarse al sujeto puede ser determinada por un médico considerando las diferencia de individuales en edad, peso, severidad de la enfermedad, dosis y frecuencia de administración, y la respuesta individual a la terapia. En ciertas modalidades, un producto IVIG puede administrarse a un sujeto dentro del intervalo de aproximadamente 0.2 g/kilogramo de peso corporal del paciente hasta aproximadamente 4 g/kilogramo de peso corporal cada vez, y la frecuencia de administración puede estar en el intervalo de dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes, o una vez cada mes salteado. Un intervalo de dosis ejemplar de IVIG está entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.8 g/kg de peso corporal del paciente, administrado tipicamente a una frecuencia dos veces al mes o una vez al
mes. Por ejemplo, IVIG se administra a ciertos pacientes de Alzheimer a la dosis de 0.2, 0.4, o 0.8 g/kg de peso corporal de acuerdo con un programa de dos veces-al-mes . En otros casos, IVIG se administra a la dosis de 0.2, 0.4, o 0.8 g/kg de peso corporal de acuerdo con un programa de una vez-al-mes .
La duración de tratamiento con IVIG para la enfermedad de Alzheimer puede variar: puede ser tan corto como de 3 ó 6 meses, o puede ser tan largo como 18 meses, 2 años, 5 años, o 10 años. En algunos casos, el tratamiento con IVIG puede durar el resto de la vida natural del paciente. La efectividad del tratamiento con IVIG puede estimarse durante todo el curso de administración después de cierto periodo de tiempo, por ejemplo cada 3 meses o cada 6 meses para un plan de tratamiento de 18 meses. En otros casos, la efectividad puede estimarse cada 9 ó 12 meses por un curso de tratamiento más prolongado. El programa de administración (dosis y frecuencia) puede ajustarse de acuerdo para cualquier administración subsecuente. Este esquema de evaluación y ajuste no requiere estar limitado al tratamiento con IVIG de la enfermedad de Alzheimer: cualquier otro agente terapéutico para conservación del cerebro empleado o propuesto para tratamiento de enfermedad de Alzheimer puede analizarse y darle seguimiento de manera similar o igual.
III. Supervisión de Nivel de Citoquina y Evaluación de Eficacia Terapéutica
Los presentes inventores descubrieron que cambios en el nivel de ciertas citoquinas que se encuentran en la sangre de pacientes AD que reciben tratamiento con IVIG se correlaciona cercanamente con su respuesta a tratamiento de IVIG. En forma más específica, administración de IVIG con intervención terapéutica mostró un aumento significante en el nivel de plasma de varias citoquinas, que se correlaciona a mejora en función cognitiva como se indica por evaluación neuropsicológica . Este aumento en niveles de citoquina en plasma por lo tanto sirve como un indicador útil de eficacia terapéutica. Por otra parte, una falta de cambio o una disminución en los niveles de citoquina en plasma después de un régimen terapéutico indica que régimen terapéutico particular es ineficaz, ya sea debido a dosis y/o frecuencia de administración inadecuadas (que puede sugerir un aumento de dosis y/o frecuencia en un periodo de tratamiento subsecuente) o debido a una falta inherente de eficacia de este régimen para tratar AD (que puede sugerir el terminar el tratamiento) . Los métodos comúnmente empleados para estimar la habilidad cognitiva de una persona son consumidores de tiempo para administrar y se basan en el juicio subjetivo el administrador en el análisis. En comparación, cambios en niveles de citoquina en la sangre de un paciente pueden
detectarse y cuantificarse fácilmente por inmunoensayos o métodos basados en espectrometría de masas. El supervisar niveles de citoquina por lo tanto proporciona una norma bastante más efectiva y confiable para estimar una respuesta en el paciente AD a tratamiento de IVIG, y puede proporcionar una indicación de respuesta a tratamiento que puede evaluarse en forma más rápida.
Por ejemplo, después de un periodo de tiempo durante el cual un paciente de AD recibe terapia para conservar el cerebro (tal como administración de IVIG) , la efectividad de la terapia se estima al medir el nivel en plasma del paciente de cualquiera uno o más de las siguientes citoquinas: IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF( EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B o IP-10. Un aumento en nivel en sangre o plasma de la o las citoquinas indica que la terapia ha sido efectiva, mientras que una falta de cambio o una disminución en el nivel de sangre o plasma sugiere que la terapia ha sido ineficaz. Aunque cada una de estas citoquinas puede proporcionar individualmente una indicación válida de eficacia terapéutica, típicamente múltiples niveles de citoquina se supervisan para una evaluación de eficacia más confiable. Por ejemplo, se pueden supervisar los niveles de citoquinas IL-4, IL-6, y IL-13, opcionalmente incluyendo además los niveles IL-1A, IL-5, IL-8, VEGF, GCSF, y EGF. En forma adicional, los niveles en
plasma de IL-17, MIP-1A y IL-12p70 pueden supervisarse para este propósito. IP-1B todavía es otro marcador a medir para proporcionar una indicación de la eficacia terapéutica.
A. Obtener Muestras
La primera etapa para practicar la presente invención es obtener una muestra de sangre de un sujeto que se prueba, por ejemplo una muestra de suero o plasma, de un paciente que sufre enfermedad de Alzheimer. Muestras del mismo tipo deberán tomarse tanto de un grupo de control (pacientes de AD que no reciben ningún tipo de terapia para conservar el cerebro) y un grupo de tratamiento (pacientes de AD que reciben una terapia para conservar el cerebro, tal como administración de IVIG) . Procedimientos estándar empleados rutinariamente en hospitales o clínicas típicamente son seguidos para este propósito. Por ejemplo, la recolección de muestras de sangre de un paciente, se realiza en una base diaria en un consultorio médico. Una cantidad apropiada de muestra, por ejemplo entre 5 y 20 mi de sangre periférica, se toma y puede almacenarse de acuerdo con procedimiento de prueba de laboratorio médico estándar antes de mayor preparación.
Con el propósito de supervisar el progreso de la enfermedad y evaluar la eficacia terapéutica en pacientes AD que reciben una terapia para conservar el cerebro, muestras de sangre del paciente individual pueden tomarse en
diferentes puntos de tiempo antes, durante y después del curso de la terapia, de manera tal que el nivel de uno o más citoquinas relevantes pueda medirse para proporcionar información que indique el estado de la enfermedad y establecer guía para modificar futuro régimen terapéutico. Por ejemplo, cuando un nivel de citoquina pertinente de un paciente no se observa que aumente sobre un periodo de tiempo al recibir la terapia, el médico a cargo puede incrementar la dosis y/o frecuencia de administración para el siguiente periodo de tratamiento, mientras que cuando un aumento se observa, la dosis y/o frecuencia de administración puede mantenerse. Está supervisión y evaluación pueden realizarse repetidamente durante varios periodos de tiempo (por ejemplo, cada 3 meses, 6 meses, 9 meses o cada 12 meses) . En algunos casos, si un incremento continuo de dosis y/o frecuencia de administración sobre dos o más periodos de tratamiento no lleva a ningún aumento en nivel de citoquina en la sangre del paciente, el médico puede concluir que este tipo particular de terapia no es efectivo o adecuado para tratar la AD del paciente y por lo tanto terminar el tratamiento.
B . Preparar Muestras para Detección de Citoquina
El suero o plasma de una muestra de sangre de un sujeto es adecuado para la presente invención y puede obtenerse por métodos bien conocidos. Por ejemplo, una muestra de sangre puede colocarse en un tubo que contiene
EDTA o un producto comercial especializado tal como Vacutainer SST (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) para evitar coagulación de la sangre, y puede entonces obtenerse plasma de sangre entera a través de centrifugación. Por otra parte, se obtiene suero a través de centrifugación después de coagulación de la sangre. La centrifugación típicamente se realiza a una velocidad apropiada, por ejemplo, 1,500-3,000 x g, en un ambiente refrigerado, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 4-10°C. Plasma o suero pueden someterse a etapas adicionales de centrif gación antes de transferirse a un tubo fresco para medir el nivel de una citoquina particular en la cantidad de proteína. En algunos casos, la cantidad de mRNA también puede emplearse para indicar la presencia y cantidad de una proteína citoquina en la sangre del paciente.
En ciertas aplicaciones de está invención, plasma o suero pueden ser los tipos de muestras preferidos. En otras aplicaciones de la presente invención, sangre entera puede ser preferible.
C . Determinar el Nivel de Proteína de una Citoquina
Una proteína de cualquier identidad particular, tal como una citoquina entre aquellas identificadas anteriormente, puede detectarse utilizando una variedad de ensayos inmunológicos . En algunas modalidades, un ensayo emparedado puede realizarse al capturar una proteína
citoquina de una muestra de prueba con un anticuerpo que tiene afinidad de enlace específica para la citoquina. La citoquina puede entonces ser detectada con un anticuerpo etiquetado que tiene una afinidad de enlace específica para ello. Estos ensayos inmunológicos pueden llevarse a cabo utilizando dispositivos microfluídicos tales como chips de proteína. Citoquinas también pueden detectarse por electroforesis en gel (tal como electroforesis en gel bidimensional) y análisis de transferencia western utilizando anticuerpos específicos. En forma alterna, técnicas inmunohistoquímicas estándar pueden emplearse para detectar una proteína de citoquina, utilizando los anticuerpos apropiados. Tanto anticuerpos monoclonales como policlonales (incluyendo fragmentos de anticuerpo con especificidad de enlace deseada) pueden emplearse para detección específica de proteínas de citoquina. Estos anticuerpos y sus fragmentos de enlace con afinidad de enlace específica a una citoquina particular pueden generarse por técnicas conocidas.
Otros métodos también pueden emplearse para medir nivel de citoquina al practicar la presente invención. Por ejemplo, una variedad de métodos se ha desarrollado con base en la tecnología de espectrometría de masas, para cuantificar en forma rápida y precisa proteínas objetivo incluso en una gran cantidad de muestras. Estos métodos involucran equipo altamente sofisticado tal como el instrumento triple
cuadrupolo (triple Q) utilizando la técnica de monitoreo de reacción múltiple (MRM = Múltiple Reaction Monitoring) , espectrómetro de masa en tándem de desorción/ionización láser asistida por matriz tiempo-de-vuelo (MALDI TOF/TOF = matrix assisted láser desorption/ionization time-of-flight tándem mass spectrometer) , un instrumento de trampa de iones utilizando monitores de ión selectivo, SIM = selective ion monitoring) , y el espectrómetro de masas QTOP con base en ionización de electro rocío (ESI = electrospray ionization) . Ver, por ejemplo, Pan et al., J" Proteome Res. 2009 February; 8 (2) : 787-797.
IV. Establecer Un Control de Comparación
Para establecer un valor de control de nivel de citoquina, un grupo de sujetos que han recibido un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer primero se selecciona. Estos individuos pueden opcionalmente tener el mismo género, misma o similar edad, características biológicas (por ejemplo, antecedentes étnicos) , y/o historia médica para acoplarse con el grupo de estudio (pacientes de AD para recibir una terapia para conservar el cerebro) . También, el estado de salud mental y/o neurológica de los individuos selectos en el grupo de control deberá ser examinado y en general acoplado con el grupo de estudio por métodos bien establecidos empleados rutinariamente.
Además, el número de individuos selectos en el
grupo de control deberá ser de un tamaño razonable, tal que el nivel promedio de una citoquina que se obtiene del grupo puede considerarse en forma razonable como representativo del nivel promedio de está citoquina entre individuos que sufren de enfermedad de Alzheimer en una cierta etapa de la enfermedad, pero no ha recibido y no está recibiendo terapia anti-Alzheimer . De preferencia, el grupo selecto incluye cuando menos 10 sujetos. Típicamente, un nivel promedio de una citoquina dada se establece para cada tipo distinto de muestra .
Una vez que se establece un valor de control promedio para el nivel de una citoquina con base en valores individuales que se encuentran en cada individuo del grupo selecto, este valor se considera un estándar para el nivel de citoquina para este tipo de muestra. Por ejemplo, un nivel de citoquina que se encuentran en una muestra de plasma deberá emplearse para comparar con un valor de control solo del nivel de citoquina en plasma.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración solamente y no a manera de limitación. Aquellos con destreza en la técnica fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para dar por resultado esencialmente los mismos o similares resultados.
EJEMPLO 1: Cambios en citoguina en plasma después de tratamiento con Inmunoglobulina Intravenosa (IVIG) en Pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD)
Objetivos: (1) Explorar cambios en niveles de citoguina en plasma asociados con administración de IVIG en pacientes de AD; (2) Correlacionar cambios de citoquina con resultados clínicos en un estudio de Fase II aleatorizado controlado por placebo de Gammagard IVIG para AD ligera a moderada .
Métodos: Especímenes de plasma se tomaron de todos los sujetos en el estudio de Fase 2 de IVIG para AD ligera a moderada. Muestras de plasma se toman por flebotomía venosa antes de infusiones en línea de referencia y 6 meses. El estudio se lleva a cabo con consentimiento informado.
Las muestras de sangre se obtuvieron antes de la primera y última infusiones para evitar los efectos potencialmente confusos de los flujos agudos en citoquinas que se reportan siguen después de infusiones de IVIG.
Niveles de citoquinas y quimiocinas selectos se analizaron utilizando ensayos optimizados para la plataforma Luminex. Normas y mediciones duplicadas apropiadas se emplean para promover la precisión. Todos los datos reportados representan el promedio de al menos dos mediciones .
Datos de citoquina se obtienen como un cambio
porcentual de línea de referencia a 6 meses de tratamiento. La significancia estadística de los cambios se establece utilizando una prueba T de Student de dos colas y análisis de correlación se lleva a cabo utilizando el paquete de Análisis de Datos estadísticos en Excel 2007.
Resultados: mostrados en las Figuras 1-6 y descritos en detalle a continuación.
Como se indica en la Figura 1, varias correlaciones notables se observan entre las diversas citoquinas probadas: cambios en IL-4, IL-6, y IL-13 se correlacionaron fuertemente; cambios en IL-1A y IL-8 fueron fuertemente correlacionados; cambios en VEGF y EGF fueron moderadamente correlacionados. Ya que este estudio utiliza una plataforma de ensayo de analitos múltiples (Luminex) , es posible algo de diafonía entre los canales pero es poco probable que sea la fuente exclusiva de estas correlaciones.
Aunque la mayoría de las citoquinas de plasma no mostraron cambios significantes en pacientes de AD después de 6 meses de tratamiento con IVIG, unas pocas citoquinas incluyendo IL-lra, MIP-1B y IP-10 demostraron cambios notables, es decir, un aumento notable de su nivel correspondiente que se observa en sujetos de control sin tratar (ver Figura 2) .
En este estudio, tres citoquinas en plasma, IL-17, MIP-la y IL-12p70, mostraron tendencia hacia cambio
significante en pacientes de AD después de 6 meses de tratamiento de IVIG (Figura 3) .
Cambios altamente significantes en niveles de plasma de nueve citoquinas se observaron en pacientes de AD después de 6 meses de tratamiento con IVIG: IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF y EGF (ver Figura 4).
Otra observación realizada durante este estudio es que los cambios significantes en niveles de plasma de citoquinas IL1A, IL4 , IL5, IL6, IL8, IL13 , EGF y VEGF después de 6 meses de tratamiento con IVIG fueron en una forma dependiente de dosis de IVIG (ver Figura 5) .
Además, la correlación entre resultados clínicos y mediciones de citoquinas en plasma se establece en ese estudio. En resultado global a 6 meses, la calificación CGIC se correlaciona modestamente (r=0.32) con niveles de IL-13. Una más fuerte correlación se observa con G-CSF (r=0.74) entre 11 sujetos evaluados para la citoquina.
En resultados cognitivos a 6 meses, calificaciones de cambio de MMSE mostraron una correlación positiva modesta con cambio en niveles de plasma de IL-8 (r=0.45) . Las calificaciones de cambio de 3MS se correlacionan positivamente con IL-5 (r=0.45) y IL-6 (r=0.45). ADAS-Cog se correlaciona con niveles de G-CSF, TNF-alfa y Eotaxina, pero los últimos dos no estuvieron ente las citoquinas que cambia significativamente después de tratamiento con IVIG contra
placebo .
En resultado de comportamiento a 6 meses, los resultados de NPI se correlacionan modestamente con IL-8 (r=0.32) y IL-5 (r=0.31) .
El resultado funcional a 6 meses, la escala ADL se correlaciona con IL-4 (r=0.42), IL-5 (r=0.54), IL-6 (r=0.4), IL-8 (r=0.49), IL-13 (r=0.52), VEGF (r=0.55), IL-la (r=0.41), y G-CSF (r=0.64). También hubo correlaciones con TNF-alfa, Eotaxina, sCD40L, y MIP-la. Las correlaciones entre resultados clínicos y niveles de citoquina en plasma se muestran en la Figura 6.
Conclusión: la expresión de un conjunto específico de citoquinas en plasma cambió significativamente después de 6 meses de infusiones IVIG en sujetos con AD. Estas citoquinas incluyen IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GCSF, EGF, y VEGF. Cambios en otras tres citoquinas, IL-17, MIP-1A, y IL-12P70, mostraron tendencias hacia significancia. Esos cambios fueron dependientes de dosis IVIG: solo menores cambios ocurren con el tiempo en el grupo de placebo; entre sujetos que reciben IVIG, los cambios numéricamente más pequeños se ven con IVIG 0.2g/kg/2 semanas, pero incluso a esa dosis, los cambios fueron substanciales. No se observaron fuertes correlaciones entre resultados clínicos y cambios en niveles de citoquinas en plasma. Sin embargo, se encontraron varias correlaciones bajas a moderadas (r=0.3-
0.5). IL-5 y IL-8 se correlacionan con resultados cognitivos, de comportamiento y funcionales, mientras que IL-13 y GCSF se correlacionan con el resultado global .
Discusión: Estos hallazgos soportan la hipótesis de que IVIG tienen efectos inmuno-moduladores en pacientes de AD. IVIG no contiene cantidades significantes de citoquinas, de manera tal que la elevación de niveles de citoquina en plasma observados en este estudio por lo tanto debe representar los efectos distantes de los anticuerpos en IVIG en lugar de la acumulación de citoquinas exógenas . La correlación entre cambios de citoquina en plasma y resultados clínicos en este estudio es relativamente modesta (r = 0.3-0.5) pero se aproxima el nivel de correlación observada entre los resultados clínicos y anticuerpos oligómeros anti-amiloides CSF (r = -0.41) en los mismos sujetos. Los presentes resultados sugiere que puede haber diferencias fácilmente discernible en expresión de citoquina entre y placebo, 0.2g/kg de peso/2 semanas, y 0.4g/kg peso/2 semanas de las ramificaciones de dosis.
Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones, incluyendo los Números de Acceso a GenBank, citadas en esta solicitud se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Claims (25)
1. Un método para tratar enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo requiere, caracterizado porque comprende las etapas secuenciales de: (a) determinar la cantidad de una citoquina en la sangre de un sujeto, de esta manera obteniendo un valor de línea de referencia del nivel de citoquina; (b) administrar al sujeto un agente terapéutico que conserva el cerebro, con el propósito de tratar la enfermedad de Alzheimer durante un primer periodo de tiempo; (c) determinar la cantidad de la citoquina en la sangre del sujeto, de esta manera obteniendo un primero valor intermedio del nivel de citoquina; (d) comparar el valor intermedio de la etapa (c) con el valor de línea de referencia de la etapa (a) ; y (e) incrementar la administración del agente terapéutico para conservar el cerebro en dosis o frecuencia cuando la etapa (d) indica que no hay incremento del valor de línea de referencia al primer valor intermedio, o mantener la administración del agente terapéutico para conservar el cerebro en dosis y frecuencia cuando la etapa (d) indica un aumento del valor de línea de referencia al primer valor intermedio .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (b) a (d) además se repiten al menos una vez y en cada repetición, el último valor intermedio se compara con el segundo valor intermedio último para determinar administración futura del agente terapéutico en la misma forma que en la etapa (e) .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la etapa (d) durante cualquier repetición indica que no hay aumento del valor intermedio a su valor intermedio subsecuente, y la administración del agente terapéutico para conservar el cerebro se incrementa en dosis o frecuencia, además comprende las etapas de: (f) determinar el nivel de citoquina en la sangre del sujeto después de un periodo de tiempo adicional durante el cual el agente terapéutico se administra al sujeto, de esta manera obteniendo un valor intermedio adicional del nivel de citoquina; (g) comparar el valor intermedio adicional con su valor intermedio previo; y (h) interrumpir mayor administración del agente terapéutico cuando la etapa (g) indica un aumento del valor intermedio previo al valor intermedio adicional, o mantener la administración del agente terapéutico para conservar el cerebro en dosis o frecuencia cuando la etapa (g) indica un aumento del valor intermedio previo al valor intermedio adicional .
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer periodo de tiempo es 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque el segundo o subsecuente periodo de tiempo es 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la citoquina es IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, O IP-10.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico es una composición de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición IVIG se administra en forma subcutánea.
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición IVIG se administra en forma intravenosa .
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.2 a 2 gramos por kg en peso corporal del sujeto, por mes.
11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición IVIG se administra una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez al mes o dos veces al mes.
12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la IVIG composición se administra a aproximadamente 0.4 gramo por kg de peso corporal del sujeto dos veces al mes .
13. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque la etapa (a), (c) o (f) se realiza por un inmuno ensayo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque la etapa (a), (c) o (f) se realiza por espectrometría de masas.
15. Un método para estimar la eficacia de una terapia pretendida para tratar enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) determinar el nivel promedio de una citoquina en la sangre de sujetos que sufren de la enfermedad de Alzheimer paro no reciben la terapia, de esta manera obteniendo un nivel no terapéutico de la citoquina; (b) determinar el nivel promedio de la citoquina en la sangre de sujetos que sufren de enfermedad de Alzheimer y reciben la terapia, de esta manera obteniendo un nivel terapéutico de la citoquina; y (c) comparar el nivel terapéutico con el nivel no terapéutico, de esta manera determinando la eficacia de la terapia, en donde la terapia se considera efectiva cuando el nivel terapéutico es superior al nivel no terapéutico, y la terapia se considera ineficaz cuando el nivel terapéutico es igual a o menor que el nivel no terapéutico.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la citoquina es IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, o IP-10.
17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la terapia es administración de una composición inmunoglobulina intravenosa (IVIG) .
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición IVIG se administra en forma subcutánea .
19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición IVIG se administra en forma intravenosa.
20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.2 a 2 gramos por kg de peso corporal del sujeto por mes.
21. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición IVIG se administra una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez al mes o dos veces al mes .
22. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición IVIG se administra a aproximadamente 0.4 gramo por kg de peso corporal del sujeto dos veces al mes .
23. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el nivel de citoquina en la etapa (a) o (b) se determina sobre un periodo de tiempo de aproximadamente 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o 18 meses .
24. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la etapa (a) o (b) se realiza por un inmuno ensayo .
25. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la etapa (a) o (b) se realiza por espectrometría de masas.
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