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MX2013010964A - Compuestos de complejos de fe(iii) para el tratamiento y profilaxis de sintomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro. - Google Patents

Compuestos de complejos de fe(iii) para el tratamiento y profilaxis de sintomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

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MX2013010964A
MX2013010964A MX2013010964A MX2013010964A MX2013010964A MX 2013010964 A MX2013010964 A MX 2013010964A MX 2013010964 A MX2013010964 A MX 2013010964A MX 2013010964 A MX2013010964 A MX 2013010964A MX 2013010964 A MX2013010964 A MX 2013010964A
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iii
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Franz Duerrenberger
Felix Funk
Peter Otto Geisser
Thomas Bark
Susanna Burckhardt
Michael Burgert
Camillo Canclini
Aris Kalogerakis
Simona Mayer
Erik Philipp
Stefan Reim
Diana Sieber
Joerg Schmitt
Katrin Schwarz
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Vifor Int Ag
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de complejos de hierro(III) y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

Description

COMPUESTOS DE COMPLEJOS DE Fe (III) PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE SÍNTOMAS DE DEFICIENCIA DE HIERRO Y ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE HIERRO Campo de la Invención: La invención se refiere a compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.
Antecedentes de la Invención: El hierro es un oligoelemento esencial para casi todos los organismos y es relevante en particular con respecto al desarrollo y la formación de la sangre. El equilibrio del metabolismo del hierro es en este caso regulado principalmente a nivel de la recuperación de hierro de la hemoglobina de los eritrocitos envejecidos y la absorción duodenal del hierro alimentario. El hierro liberado es captado a través del intestino, en particular a través de sistemas de transporte específicos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transíerrina) , transferido a la circulación y transportado de esta manera a los tejidos y órganos apropiados.
En el organismo humano, el elemento hierro es de gran importancia para el transporte de oxigeno, la captación de oxígeno, funciones celulares como transporte mitocondrial de electrones, y en última instancia para el metabolismo energético.
En promedio, el organismo humano contiene 4 a 5 g de hierro, que está presente en las enzimas, la hemoglobina y la mioglobina, así como en depósitos o reservas de hierro en forma de ferritina y hemosiderina .
Aproximadamente la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, está presente como hierro hémico, unido a la hemoglobina de los eritrocitos. Como estos eritrocitos tienen sólo una vida útil limitada (75-150 días), deben formarse nuevos y los viejos deben ser eliminados (más de 2 millones de eritrocitos se forman por segundo) . Esta alta capacidad de regeneración se logra a través de macrofagos que fagocitan los eritrocitos envejecidos, los lisan y reciclan el hierro así obtenido para su metabolismo. La cantidad de hierro de aproximadamente 25 mg diarios requerido para la eritropoyesis es proporcionada en su mayoría de esta manera.
El requerimiento diario de hierro de un ser humano adulto es de 0,5 mg a 1,5 mg por día, los bebés y las mujeres durante el embarazo requieren 2 a 5 mg de hierro por día. La pérdida diaria de hierro, por ejemplo, por descamación de la piel y las células epiteliales es baja, se produce un aumento de la pérdida de hierro, por ejemplo, durante la hemorragia menstrual en las mujeres. En general, la pérdida de sangre puede reducir significativamente el nivel de hierro ya que se pierde aproximadamente 1 mg de hierro por 2 mi de sangre. En un ser humano adulto sano, la pérdida diaria normal de hierro de aproximadamente 1 mg se reemplaza usualmente a través de la ingesta diaria de alimentos. El nivel de hierro es regulado por la absorción, siendo la velocidad de absorción del hierro presente en los alimentos de entre 6 y 12%, en caso de deficiencia de hierro, la tasa de absorción es de hasta un 25%. La tasa de absorción es regulada por el organismo en función del requerimiento de hierro y el tamaño de la reserva de hierro. En el proceso, el organismo humano utiliza iones de hierro tanto divalentes como trivalentes. Por lo general, los compuestos de hierro (III) son disueltos en el estómago a un valor de pH suficientemente ácido y asi se hacen disponibles para la absorción. La absorción del hierro se lleva a cabo en la parte superior del intestino delgado mediante células de la mucosa. En el proceso, el hierro no hémico trivalente es reducido en primer término en la membrana de la célula intestinal a Fe (II) para su absorción, por ejemplo, mediante la reductasa férrica (citocromo b duodenal unido a la membrana) , de modo que puede ser transportado en las células intestinales por medio de la proteina de transporte DMT1 (transportador de metales divalentes 1) . En contraste, el hierro hémico entra en los enterocitos a través de la membrana celular sin ningún cambio. En los enterocitos, el hierro se almacena en la ferritina como un depósito de hierro, o es descargado en la sangre por la proteina transportadora ferroportina . La hepcidina desempeña un papel central en este procedimiento ya que es el factor más importante en la regulación de la captación de hierro. El hierro divalente transportado en la sangre por la ferroportina se convierte en hierro trivalente mediante oxidasas (ceruloplasmina, hefestina) , el hierro trivalente es entonces transportado a sitios apropiados en el organismo por la transferrina (ver por ejemplo, "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004,285-297).
Los organismos mamíferos son incapaces de descargar hierro activamente. El metabolismo del hierro es controlado sustancialmente por la hepcidina a través de la liberación celular de hierro de los macrófagos, hepatocitos y enterocitos .
En casos patológicos, un menor nivel de hierro sérico conduce a una reducción en el nivel de hemoglobina y a una reducción de la producción de eritrocitos y de esta forma a anemia.
Los síntomas externos de anemias incluyen fatiga, palidez . y disminución de la capacidad de concentración. Los síntomas clínicos de la anemia incluyen niveles de hierro sérico bajos (hiposideremia) , niveles bajos de hemoglobina, niveles bajos de hematocrito, así como reducción del número de eritrocitos, disminución de reticulocitos y niveles elevados de receptores solubles de transferrina .
Los síntomas de deficiencia de hierro o anemias por hierro son tratados mediante el suministro de hierro. En este caso, la sustitución de hierro se lleva a cabo mediante la administración de hierro por vía oral o intravenosa. Por otra parte, a fin de reforzar la formación de eritrocitos, también pueden utilizarse eritropoyetina y otras sustancias estimulantes de la eritropoyesis en el tratamiento de las anemias .
La anemia a menudo puede deberse a desnutrición o dietas bajas en hierro o hábitos alimenticios desequilibrados bajos en hierro. Por otra parte, las anemias se producen por absorción reducida o deficiente del hierro, por ejemplo, debido a gastrectomías o enfermedades como la enfermedad de Crohn. Además, la deficiencia de hierro puede ocurrir como consecuencia de una pérdida creciente de sangre, como debido a una lesión, sangrado menstrual abundante o donación de sangre. Por otra parte, se sabe de un requerimiento mayor de hierro en la fase de crecimiento de adolescentes y niños, asi como en las mujeres embarazadas. Dado que la deficiencia de hierro no sólo conduce a la reducción en la formación de eritrocitos, sino también a deficiencia en el suministro de oxigeno del organismo, que puede conducir a síntomas mencionados anteriormente como fatiga, palidez, reducción del poder de concentración, y en especial en los adolescentes, efectos negativo a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, es de particular interés una terapia altamente efectiva y bien tolerada.
Mediante el uso de compuestos de complejos de Fe (III) de acuerdo con la invención, es posible tratar síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro de manera efectiva a través de la aplicación oral sin tener que aceptar la gran posibilidad de efectos secundarios de las preparaciones clásicas, las sales de Fe (II), como FeSC , que es causado por el estrés oxidativo. De esta manera se evita el incumplimiento que es a menudo la razón de que no se elimine un trastorno por deficiencia de hierro.
Se conoce de la técnica anterior una multitud de complejos de hierro para el tratamiento de trastornos de deficiencia de hierro .
Una proporción muy grande de estos compuestos de complejos consiste en estructuras poliméricas. La mayoría de estos compuestos de complejos son compuestos de complejos de hierro-polisacárido (documentos O20081455586, WO2007062546, WO20040437865, US2003236224 , EP150085) . Hay medicamentos disponibles en el mercado precisamente de esta área (como Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxitol) .
Otra gran proporción del grupo de compuestos de complejos poliméricos está comprendida por compuestos de complejos de hierro-péptido (documentos CN101481404, EP939083, JP02083400) .
Existen también compuestos de complejos de Fe descritos en la literatura que derivan estructuralmente de macromoléculas como hemoglobina, clorofila, curcumina y heparina (documentos US474670, CN1687089, Biometals, 2009,22,701-710).
Además, se describen también en la literatura compuestos de complejos de Fe de bajo peso molecular. Un gran número de estos compuestos de complejos de Fe comprende ácido carboxilicos y aminoácidos como ligandos. En este caso, la atención se centra en aspartato (US2009035385) y citrato (EP308362) como ligandos. También se describen en este contexto compuestos de complejos de Fe que contienen grupos fenilalanina derivatizados como ligandos (ES2044777) .
Se describen también en la literatura compuestos de complejos de Fe con hidroxipirona e hidroxipiridona (documentos EP159194, EP138420, EP107458) . También se describen en analogía con los mismos sistemas anulares de 5 miembros correspondientes, los compuestos de complejos de hidroxifuranona Fe (WO2006037449) . No obstante, los compuestos de complejos de hidroxipiridona Fe, en particular, tienen solubilidad en agua relativamente baja, lo que los hace menos adecuados, especialmente para la administración oral. Además, los compuestos de complejos de hidroxipiridona Fe tienen utilización de hierro relativamente baja.
Además, se describen también en la literatura compuestos de complejos de hierro-ciclopentadienilo (GB842637) .
Por otra parte, se describen en la literatura l-hidroxi-4 , 6- dimetil-2 (1H) -pirimidonas como ligandos de Fe(III) (Bull Chem. Soc. Jpn., 66, 841 - 841 (1993), y como una posibl estructura de un complejo de hierro (III) correspondiente s especifica la estructura siguiente: (véase también "Reviews On Heteroatom Chemistry", vol . 18, 1998, páginas 87 a 118 de los mismos autores) . La caracterización de este complejo se realizó solamente en solución. No se describe una forma sólida de este complejo. Por otra parte, los compuestos de complejos de hierro no se proponen o utilizan como medicamentos, como especialmente para el tratamiento de síntomas de deficiencia de hierro. Los mismos autores sugieren solamente el uso de compuestos de 1-hidroxi-lH-pirimidin-2-ona hexadentados como agentes secuestrantes de hierro para el tratamiento de afecciones de sobrecarga de hierro como talasemia (J. Org. Chem. 1997, 62, 3618 - 3624) . Mediante la administración al organismo de compuestos de hidroxi-pirimidinona para el tratamiento de la talasemia el hierro podría ser eliminado - por lo que no se suministrará hierro - como en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro mediante la administración de compuestos de complejos de hierro de acuerdo con la presente invención .
J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6540 - 6546 describe compuestos de l-hidroxi-lH-piridin-2-ona tetradentados como ligandos y un compuesto de complejo de hierro binuclear de los mismos. Se menciona también la posibilidad de usar los ligandos para el secuestro del hierro. De forma similar, Inorgánica Chimica Acta, 135 (1987) 145 - 150 divulga el uso de 1-hidroxi-lH-piridin-2-onas como agentes para el enmascaramiento de hierro .
Las sales de hierro (por ejemplo, sulfato de hierro (II), fumarato de hierro (II), cloruro de hierro (III), aspartato de hierro (II), succinato de hierro (II)) son otro constituyente importante para el tratamiento de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.
Estas sales de hierro son muy problemáticas porque, en parte, son altamente incompatibles (hasta un 50%) en la forma de náuseas, vómitos, diarrea y también estreñimiento y cólicos. Por otra parte, durante el uso de estas sales de hierro (II) se producen iones de hierro (II) libres que catalizan la formación (entre otras, la reacción de Fenton) de especies reactivas de oxigeno (ROS) . Estas ROS causan daños en el ADN, lípidos, proteínas e hidratos de carbono que tienen efectos de largo alcance en células, tejidos y órganos. Este grupo de problemas es conocido y en la literatura se considera en gran parte la causa de la gran incompatibilidad y se denomina estrés oxidativo.
Por lo tanto, los compuestos de complejos de hierro (III) -1-hidroxi-lH-pirimidin-2-ona o pirimidin-2-ol-l-óxido, respectivamente, no se han descrito en la técnica anterior como un medicamento ni en particular para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de síntomas de deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro hasta el momento.
Sumario de la Invención El objetivo de la presente invención consiste en el desarrollo de nuevos compuestos terapéuticamente efectivos que puedan utilizarse para una terapia eficaz para el tratamiento preferentemente por vía oral de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro. En este caso, se suponía que estos complejos de hierro mostraban significativamente menos efectos secundarios que las sales de Fe (II) usadas clásicamente. Además, se suponía que estos complejos de hierro, en contraste con los compuestos de complejos de hierro poliméricos conocidos, tenían si era posible una estructura (estequiometría) definida y que podían prepararse mediante procedimientos de síntesis simples. Finalmente, los compuestos de complejos de hierro debían tener una toxicidad muy baja y por lo tanto poder ser administrados en dosis muy altas. Este objetivo se logró mediante el desarrollo de compuestos de complejos de Fe (III) novedosos .
Por otra parte, se suponía que los complejos de hierro novedosos eran diseñados de tal manera que eran captados en las células intestinales directamente a través de la membrana a fin de liberar su hierro unido al complejo directamente a la ferritina o la transferrina o alcanzar el torrente sanguíneo directamente como complejo intacto. Debido a sus propiedades, se supone que estos nuevos complejos prácticamente no llevan a la existencia de altas concentraciones de iones de hierro libres. Son precisamente los iones de hierro libres los que llevan a la existencia de ROS que son en última instancia responsables de la producción de efectos secundarios.
Con el fin de poder cumplir con estos requerimientos, los inventores desarrollaron nuevos compuestos de complejos de Fe (III) con un peso molecular que no es demasiado grande, lipofilicidad media y una estabilidad del complejo óptima Descripción Detallada de la Invención: Los inventores encontraron sorprendentemente que los compuestos de complejos de Fe (III) con ligandos pirimidin-2-ol-l-óxido eran particularmente adecuados para los requerimientos descritos anteriormente. Fue posible demostrar que estos complejos de compuestos de Fe mostraban alta captación de hierro, con lo cual podía lograrse un rápido éxito terapéutico en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. Especialmente en comparación con las sales de hierro, los compuestos de complejos de acuerdo con la invención mostraron una utilización más rápida y elevada. Además, estos nuevos sistemas han reducido significativamente los efectos secundarios de las sales de hierro usadas clásicamente ya que en este caso no hay presencia notable de iones de hierro libres. Los compuestos de complejos de acuerdo con la invención casi no muestran estrés oxidativo ya que no hay formación de radicales libres. Por lo tanto, se producen significativamente menos efectos secundarios en el caso de estos compuestos de complejos que en el caso de las sales de Fe conocidas de la técnica anterior. Los compuestos de complejos presentan buena estabilidad a diferentes intervalos de valores de pH. Además, los compuestos de complejos de hierro tienen una toxicidad muy baja y, por lo tanto, pueden administrarse en dosis altas sin efectos secundarios. Finalmente, los compuestos de complejos pueden prepararse bien y son óptimamente adecuados para la formulación de medicamentos, en particular para la administración oral.
De esta manera, la materia objeto de la invención son compuestos de complejos de hierro ( III ) -pirimidin-2-ol-l-óxido o sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamentos o sinónimo para su uso en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del organismo humano, respectivamente .
Los compuestos de complejos de hierro (III) -pirimidin-2-ol-l-óxido como se usan de acuerdo con la presente invención incluyen particularmente compuestos que comprenden el elemento estructural siguiente: en el que ~~???' es respectivamente un sustituyente que satura la valencia libre y las flechas representan respectivamente uniones coordinadas al átomo de hierro.
De esta manera, las expresiones - "pirimidin-2-ol-l-óxido", - "compuestos de pirimidin-2-ol-l-óxido" o "ligandos de pirimidin-2-ol-l-óxido" de acuerdo con la invención incluyen los compuestos iniciales hidroxi correspondientes como así también los ligandos desprotonados correspondientes o , respectivamente, que están presentes en los compuestos de complejos de hierro (III) correspondientes.
Por otra parte, de acuerdo con la invención los términos antes mencionados no sólo comprenden el cuerpo de base respectivo : o el compuesto ligando resultante de la desprotonación del compuesto hidroxi subyacente , respectivamente sino que también sus representantes sustituidos en los anillos de pirimidina, que resultan del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno en el anillo de pirimidina por otros sustituyentes . En consecuencia, en contexto con la presente invención las expresiones mencionadas anteriormente se refieren a toda la clase de compuestos "pirimidin-2-ol-l-óxido" y los ligandos desprotonados, incluyendo a sus representantes sustituidos en el anillo de pirimidina .
Formalmente, un ligando (desprotonado) pirimidin-2-ol-l-óxido de acuerdo con la presente invención lleva una carga negativa. Esto significa, que en el caso de tres ligandos por átomo de hierro, el átomo de hierro formalmente tiene el estado de oxidación +3. Está claro para una persona experta en la técnica que las fórmulas mostradas representan sólo una posible fórmula mesomérica y que hay varias fórmulas mesoméricas y que puede estar presente una deslocalización de los electrones en los ligandos o en el compuesto de complejo de hierro, respectivamente, como se muestra en lo sucesivo esquemáticamente .
En los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol- 1-óxido de acuerdo con la invención, el número de coordinación de los átomos de hierro es generalmente seis (6), estando los átomos de coordinación en general dispuestos octaédricamente .
Además, también están comprendidos de acuerdo con la invención compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido mono o polinucleares en los que están presentes uno o más (como 2, 3 o 4) átomos de hierro.
Generalmente, pueden estar presentes 1-4 átomos de hierro y 2-10 ligandos en los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido . Se prefieren los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido mononucleares con al menos un ligando pirimidin-2-ol-l-óxido, preferentemente tri-, preferentemente bidentado. Los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido mononucleares con un (1) átomo de hierro central y tres (3) ligandos pirimidin-2-ol-l-óxido son particularmente preferidos .
Los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido están presentes generalmente en forma neutra. Sin embargo, también se incluyen compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido salinos, en los que el complejo tiene una carga positiva o negativa que es compensada, en particular, por aniones (tales como, en particular, halogenuros, como cloruro) o cationes (tales como, en particular, iones de metales alcalinos o alcalinotérreos) farmacológicamente compatibles, sustancialmente no coordinantes.
Los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido de acuerdo con la invención incluyen particularmente compuestos de complejos, que comprenden al menos un ligando pirimidin-2-ol-l-óxido, preferentemente bidentado, de la fórmula en la que respectivamente es un sustituyente que satura las valencias libres de los ligandos, que puede, como se muestra arriba, unirse a uno o incluso dos átomos de hierro diferentes en el sentido de un puente.
Se prefieren los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido que comprenden exclusivamente ligandos pirimidin-2-ol-l-óxido preferentemente bidentados que pueden ser iguales o diferentes. Además, son particularmente preferidos los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido que comprenden exclusivamente los mismos ligandos pirimidin-2-ol-l-óxido y se prefieren muy particularmente los compuestos de tris (pirimidin-2-ol-l-óxido) hierro ( III ) .
Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de complejos de hierro (III) -pirimidin-2-ol-l-óxido de la invención es menor que 1000 q/mol, más preferentemente menor que 850 g/mol, aún más preferentemente menor que 700 g/mol (cada uno determinado por la fórmula estructural) .
En una realización particularmente preferida, los compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con la presente invención comprenden al menos uno, preferentemente tres ligandos iguales o diferentes, preferentemente iguales de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, R2/ R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, alcoxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, y aminocarbonilo sustituido opcionalmente o Ri y R2 o R.2 y R3, junto con ' los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado sustituido opcionalmente, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La formación anular mencionada anteriormente de los sustituyentes Ri y R2 o R2 y R3 es mostrada esquemáticamente en las fórmulas siguientes: Una realización preferida de la presente invención se refiere a estos compuestos de complejos de hierro (III) que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, R2/ R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, alcoxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente, y aminocarbonilo sustituido opcionalmente o Ri y R2 o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado sustituido opcionalmente, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a estos compuestos de complejos de hierro (III) que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, R2, R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno alquilo sustituido opcionalmente, y halógeno.
En el contexto global de la invención, un alquilo sustituido opcionalmente, en particular para los sustituyentes Ri a R3, incluye preferentemente: alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8, preferentemente 5 o 6 átomos de carbono, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con cicloalquilo, pudiendo estar estos grupos alquilo sustituidos opcionalmente .
Los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden ser no sustituidos o sustituidos, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes. Estos sustituyentes en los grupos alquilo se seleccionan preferentemente del grupo constituido por: hidroxi, arilo sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, heteroarilo sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, alcoxi sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, acilo sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, halógeno, en particular como se define a continuación, amino sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, aminocarbonilo sustituido opcionalmente, en particular como se define a continuación, y ciano.
Halógeno incluye en la presente memoria y dentro del contexto de la presente invención, flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor o cloro.
En los grupos alquilo definidos anteriormente, opcionalmente uno o más, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono pueden además ser reemplazados con grupos hetero-análogos que contienen nitrógeno, oxigeno o azufre. Esto significa, en particular, que, por ejemplo, uno o más, preferentemente 1 a 3, aún más preferentemente un (1) grupo metileno (-CH2-) puede ser reemplazado en los grupos alquilo por -NH-, -NR4-, -0- o -S-, siendo R4 alquilo sustituido opcionalmente como se definió anteriormente, preferentemente alquilo Ci-Cg, como metilo o etilo, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, como flúor, cloro, hidroxi o alcoxi.
Los ejemplos de restos alquilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2, 2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1-etil-l-metilpropilo, un grupo n-heptilo, un grupo l-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1, 1-dimetilpentilo, un grupo 2, 2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4 , -dimetilpentilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo n-octilo, un grupo 1-metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3-metil eptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo 1-etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhexilo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5- etilhexilo, un grupo 1, 1-dimetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3, 3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5, 5-dimetilhexilo, un grupo 1-propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo, etc. Aquellos con 1 a 6 átomos de carbono son preferidos. Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo y n-butilo son los de mayor preferencia .
Los ejemplos de grupos alquilo producidos por reemplazo con uno o más grupos hetero-análogos, como -0-, -S-, -NH- o -N(R4)- son preferentemente aquellos grupos en los cuales uno o más grupos metileno (-CH2-) son reemplazados con -O-formando un grupo éter, como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo etc. Por lo tanto, la definición de alquilo incluye también, por ejemplo, grupos alcoxialquilo como se define a continuación, los cuales se producen a partir de los grupos alquilo mencionados anteriormente por reemplazo de un grupo metileno con -0-. Si, de acuerdo con la invención, se permite adicionalmente un grupo alcoxi como sustituyente de alquilo, pueden formarse también de esta manera varios grupos éter (como un grupo -CH2-0-CH2-OCH3- ) . De esta manera, de acuerdo con la invención, los grupos poliéter están también comprendidos por la definición de alquilo.
Los grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono preferentemente incluyen: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc. Se prefieren un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos en forma opcional preferentemente con 1 a 2 sustituyentes como hidroxilo o alcoxicarbonilo Ci~ C6 · La definición de alquilo sustituido opcionalmente incluye también grupos alquilo que están sustituidos con los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente, como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo .
Los grupos alquilo heterociclicos de acuerdo con la invención son preferentemente aquellos formados por el reemplazo de metileno con grupos hetero-análogos a partir de cicloalquilo, e incluyen, por ejemplo, restos heterociclicos saturados de 5 o 6 miembros, que pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y que preferentemente pueden tener 1 a 3, preferentemente 2 heteroátomos, especialmente O, N, como tetrahidrofurilo, azetidin-l-ilo, azetidinilo sustituido, como 3-hidroxiazetidin-l-ilo, pirrolidinilo, como pirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo sustituido, como 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroxipirrolidin-l-ilo 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilo, 2-etoxipirrolidin-l-ilo, 3-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-etoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-metoxipirrolidin-l-ilo, 3-etoxipirrolidin-l-ilo, piperidinilo, como piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, piperidinilo sustituido, como 4-metil-l-piperidilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, 4-metoxi-l-piperidilo, 4-etoxi-l-piperidilo, 4-metoxicarbonil-l-piperidilo, 4-etoxicarbonil-l-piperidilo, 4-carboxi-l-piperidilo, 4-acetil-l-piperidilo, 4-formil-l-piperidilo, l-metil-4-piperidilo, 4-hidroxi-2 , 2 , 6, 6-tetrametil-l-piperidilo, 4- (dimetilamino) -1-piperidilo, 4-(dietilamino) -1-piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, 2-(hidroximetil ) -1-piperidilo, 3- (hidroximetil) -1-piperidilo, 4- (hidroximetil) -1-piperidilo, 2-hidroxi-l-piperidilo, 3-hidroxi-l-piperidilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, morfolin-4-ilo, morfolinilo sustituido, como 2,6-dimetil morfolin-4-ilo, piperazinilo, como piperazin-l-ilo, piperazinilo sustituido, como 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilo, o tetrahidropiranilo, como tetrahidropiran-4-ilo, y que pueden estar condensados opcionalmente con anillos aromáticos, y que pueden estar sustituidos opcionalmente, tal como con 1 a 2 sustituyentes como hidroxi, halógeno, alquilo Ci-C5, etc. La definición de grupos alquilo sustituidos opcionalmente incluye también de esta manera a grupos alquilo, que están sustituidos con los grupos heterocíclicos definidos anteriormente, como 3- ( 1-piperidil ) propilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo, 2-tetrahidropiran-4-iletilo, 3-tetrahidropiran-4-ilpropilo, 3- (azetidin-l-il ) propilo etc.
Los ejemplos de un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con halógeno y que tienen 1 a 8, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono incluyen, en particular: un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1 , 2-difluoroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1 , 2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 1- bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1, .2-difluoropropilo, un grupo 1,2-dicloropropilo, un grupo 1, 2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo , un grupo 2, 3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3, 3, 3-trifluoropropilo, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4, 4, 4-trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6-fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2-fluoroheptilo, un grupo 2-cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7-fluoroheptilo, un grupo 7-cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc.
Los ejemplos de un grupo alquilo sustituido con hidroxi incluyen los restos alquilo mencionados anteriormente, que tienen 1 a 3 restos hidroxi como, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo .
Un arilo sustituido opcionalmente incluye preferentemente restos hidrocarbonados aromáticos de acuerdo con la invención con 6 a 14 átomos de carbono (sin heteroátomos en el sistema anular aromático), por ejemplo: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. Los grupos aromáticos mencionados anteriormente pueden ser no sustituidos o sustituidos. En caso de sustitución, preferentemente tienen uno o más, preferentemente uno (1) o dos (2) sustituyentes, en particular halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, en cada caso como se explicó anteriormente o a continuación. Un grupo aromático preferido es fenilo. Un alquilo sustituido con un grupo aromático (arilalquilo) preferido es bencilo.
Un arilo sustituido opcionalmente de acuerdo con la presente invención incluye además un heteroarilo sustituido opcionalmente, es decir, grupos heteroaromáticos, como por ejemplo: piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo . Se prefieren los heterociclos aromáticos de 5 o 6 miembros como, por ejemplo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo. Los grupos heteroaromáticos mencionados anteriormente pueden ser no sustituidos o sustituidos. En caso de sustitución, preferentemente tienen uno o más, preferentemente uno (1) o dos (2) sustituyentes, en particular halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, en cada caso como se explicó anteriormente o a continuación. Los ejemplos preferidos de un alquilo sustituido con un grupo heteroaromático (hetarilalquilo) son metilo, etilo o propilo, en cada caso sustituidos con un grupo heteroaromático, como tienilmetilo, piridilmetilo etc. Un alcoxi sustituido opcionalmente (R0-) deriva formalmente de los restos alquilo sustituidos opcionalmente mencionados anteriormente por adición de un átomo de oxigeno e incluye en contexto con la presente invención, por ejemplo, grupos alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono, como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi , un grupo 1-etilbutiloxi , un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1, 1-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3, 3-dimetilbutiloxi , un grupo 1-etil-l-metilpropiloxi, etc. Se prefieren un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, etc. Los grupos alcoxi pueden ser sustituidos opcionalmente, como con los posibles sustituyentes anteriores para un alquilo.
Metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, etc. son alcoxi preferidos .
Los grupos alcoxicarbonilo sustituidos opcionalmente (RO-CO-) derivan formalmente de los grupos alquilo anteriores por adición de un resto -0C(0)- con formación de un resto alquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente. A este respecto, puede hacerse referencia a la definición de los grupos alquilo descritos anteriormente. Como alternativa, los grupos alcoxicarbonilo (RO-CO-) sustituidos opcionalmente derivan de los grupos alcoxi mencionados anteriormente por la adición de un grupo carbonilo. Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo terc-butoxicarbonilo etc. son alcoxicarbonilos preferidos, que pueden ser sustituidos como los grupos alquilo definidos anteriormente.
Un amino sustituido opcionalmente de acuerdo con la invención incluye preferentemente: amino (-NH2), mono- o dialquilamino (RHN-, (R)2N) sustituido opcionalmente, en los que con respecto a la definición de alquilo sustituido opcionalmente puede hacerse referencia a la definición anterior. Se incluye además a radicales mono- o diarilamino sustituidos opcionalmente o radicales arilamino sustituidos opcionalmente con alquilos mixtos, en los que con respecto a la definición de alquilo o arilo sustituido opcionalmente puede hacerse referencia a la definición anterior. Estos grupos incluyen, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, como 2-hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino etc. El etilamino es particularmente preferido. Un amino sustituido opcionalmente incluye además un amino cíclico sustituido opcionalmente, como un amino cíclico de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que puede contener además heteroátomos como N, 0, S, preferentemente 0. Los ejemplos de estos grupos amino cíclicos incluyen: los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno mencionados anteriormente que están unidos a través de un átomo de nitrógeno, como piperidin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 2- (metoxicarbonil ) pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, etc.
Un amino carbonilo sustituido opcionalmente de acuerdo con la invención puede derivar formalmente de un amino sustituido opcionalmente, como se explicó antes, por adición de un resto carbonilo ( (R) 2N-C (=0) -) . Un amino sustituido opcionalmente incluye preferentemente de acuerdo con la invención: amino (-NH2) , mono- o dialquilamino (RHN-, (R)2N-) sustituido opcionalmente para los cuales con respecto a la definición de alquilo sustituido opcionalmente puede hacerse referencia a la definición anterior. Se incluyen además grupos mono- o diarilamino sustituidos opcionalmente o grupos alquilarilamino mixtos sustituidos opcionalmente, para los cuales con respecto a la definición de alquilo o arilo sustituido opcionalmente puede hacerse referencia a las definiciones anteriores. Estos grupos incluyen, por ejemplo metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, como 2-hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino, etc .
Un amino sustituido opcionalmente incluye además un amino cíclico sustituido opcionalmente, como un amino cíclico de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que puede contener otros heteroátomos como N, 0, S, preferentemente 0. Los ejemplos de estos grupos amino cíclico incluyen los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno mencionados anteriormente unidos a través de un átomo de nitrógeno, como piperidin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 2- (metoxicarbonil) pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo etc.
Los ejemplos de aminocarbonilo sustituidos opcionalmente incluyen por lo tanto: carbamoílo (H2NC(=0)-), mono- o dialquilaminocarbonilo (RHNC (=0) , (R)2NC(=0)-) sustituidos opcionalmente, en los que puede hacerse referencia a la definición anterior de alquilo sustituido opcionalmente. Se incluyen además restos mono- o diarilaminocarbonilo sustituidos opcionalmente o restos alquilarilaminocarbonilo mixtos sustituidos opcionalmente, en los que puede hacerse referencia a las definiciones anteriores de alquilo y arilo sustituido opcionalmente. Los grupos aminocarbonilo sustituidos preferidos comprenden hasta 14 átomos de carbono. Estos grupos incluyen por ejemplo metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, metilfenilaminocarbonilo etc.
En una realización preferida, Ri y R2 o R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos de formación de anillos mencionados anteriormente de los sustituyentes R± y R2 o R2 y R3 según lo representado esquemáticamente por las fórmulas siguientes: incluyen en particular: compuestos en los cuales Ri y R2 o R2 y 3 juntos representan preferentemente un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-) - o butileno . (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , en los que opcionalmente un grupo metileno (-CH2-) respectivamente puede estar reemplazado con -O-, -NH- o -NR4-, en el que R4 se define como se mencionó anteriormente y pudiendo además los grupos formados por Ri y R2 o R2 o R3 opcionalmente estar sustituidos respectivamente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4, amino y mono- o di- (alquil C1-C4 ) amino .
Ejemplos de ligandos son los siguientes: en los que Ri y R3 son cada uno como se describió anteriormente .
En otra realización particularmente preferida de compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con la invención Rlf R2, R3 son idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, con la condición de que al menos uno, preferentemente dos de los sustituyentes Ri, R2, y R3 son alquilo. El alquilo es preferentemente como se mencionó anteriormente, especialmente un alquilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente no sustituido que tienen hasta 6, preferentemente hasta 4 átomos de carbono. Aún más preferidos son los compuestos de complejos de hierro (III) en los que R2 es hidrógeno, y Ri. y R3 son cada uno iguales o diferentes y son seleccionados de alquilo como se mencionó anteriormente.
Los compuestos de complejos de hierro (III) de la fórmula (II) son particularmente preferidos: en la que Rx, R2 y R3 se definen cada uno como anteriormente o preferentemente como se define a continuación.
Además, preferentemente Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y son seleccionados de: hidrógeno, alquilo Ci-6, preferentemente como se presentó anteriormente, halógeno, preferentemente como se presentó anteriormente, cicloalquilo C3-6, preferentemente como se presentó anteriormente, cicloalquil C3-6 alquilo C1-4, preferentemente como se presentó anteriormente, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, preferentemente como se presentó anteriormente, alcoxicarbonilo C1-4, pre erentemente como se presentó anteriormente, mono- o dialquilaminocarbonilo C1-4, preferentemente como se presentó anteriormente, aminocarbonilo o carbamoílo (H2NCO-) respectivamente, hidroxi alquilo C1-4, preferentemente como se presentó anteriormente, y halógeno alquilo Ci_4, preferentemente como se presentó anteriormente.
En particular, preferentemente Ri, í y R3 son iguales o diferentes y son seleccionados de: hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6, preferentemente como se presentó anteriormente, en particular hidrógeno, cloro, metilo, etilo y propilo, en particular i-propilo, butilo, especialmente sec-butilo. Con la mayor preferencia, Ri, R2 y R3 son seleccionados de: hidrógeno, metilo y etilo.
En una realización adicional de la invención se proporcionan compuestos de complejos de hierro (III) -pirimidin-2-ol-l-óxido en forma sólida. El término "forma sólida" significa en el presente documento, en particular, en contraste con la forma disuelta, en la que los compuestos de complejos de hierro (III) -pirimidin-2-ol-l-óxido se presentan disueltos en un disolvente tal como agua. El término "forma sólida" significa también que los compuestos de complejos de hierro (III) -pirimidin-2-ol-l-óxido a temperatura ambiente (23 °C) están presentes en forma sólida. Los compuestos de complejos de hierro ( III ) -pirimidin-2-ol-l-óxido pueden estar presentes en forma amorfa, cristalina o semicristalina . Además, los compuestos de complejos de hierro ( III ) -pirimidin-2-ol-l-óxido de la invención pueden existir como hidratos, en particular como hidratos cristalinos, tales como el monohidrato, en particular como un monohidrato cristalino. Es evidente para el experto en la técnica que los ligandos de acuerdo con la invención surgen de los comp pirimidin-2-ol-l-óx correspondientes : En los compuestos de pirimidin-2-ol-l-óxido hay una tautomeria ceto-enólica, en la que el estado de equilibrio está determinado por varios factores.
El ligando es obtenido formalmente por escisión de un protón de los compuestos de pirimidin-l-óxido correspondientes: de modo que formalmente lleva una sola carga negativa.
Además, es evidente para un experto en la técnica que los compuestos de pirimidin-2-ol-l-óxido como se usan de acuerdo con la presente invención pueden ser dibujados mediante notaciones diferentes (a, b y c) , pero todos incluyen la misma cuestión del N-óxido.
Lo mismo se aplica para la forma desprotonada correspondiente de los compuestos ligandos de pirimidin-2-ol-l-óxido . Dentro del alcance de la presente invención están incluidas todas las formas tautómeras, incluso si se dibuja solamente una de las fórmulas mesoméricas.
Dependiendo del sustituyente Ri, R2, R3, estos también pueden participar en las estructuras de resonancia tautómeras en el ligando pirimidin-2-ol-l-óxido . A modo de ejemplo, pueden mencionarse los compuestos 4-amino. Por ejemplo: Todos estos tautomeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Un amino opcionalmente sustituido preferentemente está en la posición de Rlf es decir, en la posición 4 del ligando pirimidina.
Los compuestos de complejos de hierro ( III ) -pirimidin-2-0l-l-óxido, en particular como los de la fórmula general (II) o los ligandos pirimidin-2-ol-l-óxido correspondientes, respectivamente, pueden estar presentes en forma de diversos isómeros o tautómeros. Las formas isómeras incluyen, por ejemplo, regioisómeros que difieren entre si en la posición de los ligandos, incluyendo los llamados isómeros ópticos que tienen entre sí una relación de imagen/imagen especular. Si están presentes átomos de carbono asimétricos, los ligandos pueden estar presentes en forma de isómeros ópticos que tienen una relación de imagen/imagen especular entre si, e incluyen enantiómeros puros, mezclas de los enantiómeros, en particular, racematos. Pueden obtenerse ligandos enantioméricamente puros, como es conocido para el experto en la técnica, por procedimientos de resolución óptica, como reacción con reactivos quirales para formar diastereómeros, separación de los diastereómeros y la liberación de los enantiómeros. Ejemplos de estructuras de resonancia tautómeras, que también se incluyen de acuerdo con la invención, se han mostrado anteriormente como ejemplo.
Además, en particular, las siguientes son realizaciones preferidas de la invención: (En la presente invención, los dígitos 1-6 en "Ci-6" o "1-4" en "C1-4" o "C1-4", etc., significan en cada caso el número de átomos de carbono de las designaciones del grupo de hidrocarburos subsiguiente) .
Ri, R2 y R3 se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, mono- o di (alquil C1-6) amino, - alquilo Ci-6, (es decir, alquilo con 1 a 6' átomos de carbono) , cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, - hidroxi alquilo Ci_4, fluoro alquilo Ci_4; o Ri y R2 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2). , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno u oxabutileno; o R2 y R3 juntos forman un grupo propileno (-(¾-(¾-(¾- ) -, butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno u oxabutileno o Ri y R2, junto con un átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo insaturado, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o R2 y R3, junto con un átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo insaturado, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferentemente, los grupos sustituyentes mencionados anteriormente se definen de la siguiente manera: Alquilo C1-6 incluye preferentemente grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos, por lo tanto, pueden ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo y neo-hexilo.
Cicloalquilo C3-6 incluye preferentemente un cicloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. cicloalquilo C3-6_alquilo C1-4 incluye preferentemente un grupo alquilo Ci-6 descrito anteriormente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-6 descrito anteriormente. Los ejemplos, por lo tanto, pueden ser un grupo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo .
Alcoxi-carbonil Ci-3-alquilo Ci-6, incluye preferentemente un grupo alquilo Ci_6 descrito anteriormente que está unido a un grupo carbonilo que está presente con un grupo alcoxi C1-3 como éster de ácido carboxílico. Los ejemplos, por lo tanto, pueden ser metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo e isopropoxicarbonilmetilo .
Alcoxi C1-4 incluye preferentemente un grupo alcoxi C1-4 en el que un átomo de oxígeno está conectado a una cadena alquilica lineal o ramificada con 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de este grupo pueden ser metoxi, etoxi, propoxi e isobutoxi. Alcoxi Ci-4-alquilo C1- incluye preferentemente un grupo alcoxi C1-4 descrito anteriormente que está sustituido con un grupo alquilo C1-4 descrito anteriormente. Los ejemplos de este grupo pueden ser metoxietilo, etoxipropilo, metoxipropilo, isobutoximetilo .
Hidroxi-alquilo Ci-4 incluye un grupo alquilo C1-4 descrito anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos, por lo tanto, pueden ser hidroxietilo, hidroxibutilo e hidroxiisopropilo .
Fluoro-alquilo C1-4 incluye un grupo alquilo C1-4 descrito anteriormente que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos, por lo tanto, pueden ser trifluorometilo y trifluoroetilo .
Halógeno significa F, Cl, Br, I.
En particular, preferentemente: Ri, R2 y R3 se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, - hidroxi alquilo C1-4; o Ri y R2 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2- ) , azabutileno u oxabutileno; o R2 y R3 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2- ) , azabutileno u oxabutileno, o Ri y R2, junto con un átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo insaturado que puede contener opcionalmente otros heteroátomos, o R2 y R3, junto con un átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo insaturado que puede comprender opcionalmente otros heteroátomos.
En particular, preferentemente: Ri/ R2 y R3 se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo C1-6; - alcoxi C1-4 alquilo C1-4 o Ri y R2 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2) o butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) / o R2 y R3 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2) o butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2- ) o Ri y R2 junto con un átomo de carbono al que están unidos forman un anillo insaturado que puede comprender un átomo de nitrógeno adicional, o R2 y 3 junto con un átomo de carbono al que están unidos forman un anillo insaturado que puede comprender un átomo de nitrógeno adicional.
En los ejemplos se describen compuestos de complejos de fórmula (II) general particularmente preferidos.
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con la invención que comprende la reacción de un pirimidin-2-ol-l-óxido de fórmula (III) con una sal de hierro (III) .
Los pirimidin-2-ol-l-óxidos como compuestos iniciales incluyen en particular los de la fórmula (III) : en la que Ri, R2 y R3 se definen como anteriormente, las estructuras de resonancia tautómeras a las que se ha hecho referencia.
Los ejemplos adecuados de sales de hierro (III) incluyen: cloruro de hierro (III), acetato de hierro (III), sulfato de hierro (III), nitrato de hierro (III) y acetilacetonato de hierro (III), entre los que se prefiere el cloruro de hierro (III) .
En el esquema siguiente se muestra un procedimiento preferido: en el que Ri, ? y R3 son como se definió anteriormente, X es un anión tal como un halogenuro, como cloruro, un carboxilato, tal como acetato, sulfato, nitrato y acetilacetonato y la base es una base orgánica o inorgánica común .
En el procedimiento de acuerdo con la invención, preferentemente 3 eq de pirimidin-2-ol-l-óxido (III), usando sales de hierro (III) adecuadas (IV) (en este caso cloruro de Fe (III), acetato de Fe (III), sulfato de Fe (III) y acetilacetonato de Fe (III) son particularmente adecuadas), se hacen reaccionar bajo condiciones estándar para formar los complejos correspondientes de la fórmula general (II) . En este caso, la síntesis se lleva a cabo bajo las condiciones de pH óptimas para la formación de complejos. El valor de pH óptimo se ajusta mediante la adición de una base (V) / en este caso, el uso de hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, metanolato de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio o metanolato de potasio es particularmente adecuado.
Los ligandos (III) requeridos para la preparación de los complejos fueron preparados de acuerdo con el siguiente procedimiento de síntesis (análogo a Tetrahedron 1967, 23, 353 - 357). Para este propósito, los compuestos de 1,3-dicarbonilo disponibles comercialmente o sintetizados de la fórmula general (IV) se hicieron reaccionar bajo condiciones estándar con hidroxi urea (V) para formar ligandos de la fórmula general (III) . Cuando se usaron compuestos de 1-3-dicarbonilo asimétricos en esta síntesis, esto resultó casi siempre en la producción de los regioisómeros (Illa) correspondientes, que pueden separarse por procedimientos estándar que son bien conocidos para un experto en la técnica. Para ciertos patrones de sustitución para Ri, R2 y 3 (Illa) también puede representar el producto principal y, en estos casos, es entonces la síntesis el acceso a los patrones de sustitución respectivos.
(IV) (III) (Illa) Análogamente, también es posible usar vías de síntesis ligeramente modificadas para la preparación de los ligandos respectivos de la fórmula general (III) . Es decir, en la síntesis de Ohkanda et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 841 - 847) la urea protegida con bencilo de acuerdo con la fórmula (V-BN) se cicla en condiciones estándar con los compuestos de 1 , 3-dicarbonilo (IV) respectivos para formar el producto protegido con bencilo (III-Bn) correspondiente, conduciendo la escisión subsiguiente al producto deseado (III). En esta ruta de síntesis alternativa se produce también (Illa) .
Para ligandos en los que uno o ambos de los radicales Ri y R3 son hidrógeno, se llevó a cabo una síntesis ligeramente modificada. En la presente memoria los compuestos de 1,3-dicarbonilo protegidos correspondientes tales como por ejemplo los de la fórmula general (VI) se han hecho reaccionar de manera similar con hidroxiurea (V) bajo condiciones ácidas estándar. En este caso R es preferentemente metilo o etilo.
En la presente memoria también, la relación de productos de los dos pirimidin-2-ol-l-óxidos (IIIc) y (Illd) que se forman es controlada por la elección de los radicales Ri y R2. La separación se realiza a continuación en condiciones estándar familiares para los expertos en la técnica.
En general, la preparación de pirimidina-2-ol-óxido (III) puede ser también llevada a cabo por otras vías de síntesis familiares para un experto. Así, por ejemplo, existe la posibilidad de hacer reaccionar las pirimidinas sustituidas (VII) respectivas con agentes oxidantes adecuados, como peróxido de hidrógeno o ácidos peroxicarboxílieos, para formar los productos de fórmula general (III) deseados (por ejemplo, análogamente a Can. J. Chem. 1984, 62, 1176 -. 1180) .
Los ejemplos de los compuestos pirimidin-2-ol-l-óxido (III) iniciales incluyen en particular los siguientes: -43- A partir de estos compuestos los ligandos de los compuestos de complejos de hierro de acuerdo con la presente invención derivan por desprotonacion simple en el grupo hidroxi.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención en los que el complejo de hierro (III) lleva formalmente una carga positiva incluyen, por ejemplo, sales con aniones adecuados, como carboxilatos, sulfonatos, sulfatos, cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos, tartratos, metanosulfonatos, hidroxietanosulfonatos, glicinatos, maleatos, propionatos, fumaratos, tolouenosulfonatos , benceno sulfonatos, trifluoroacetatos, naftalenodisulfonatos-1, 5, salicilatos, benzoatos, lactatos, sales de ácido málico, sales de ácido 2 , 3-hidroxi-2-naftoico, citratos y acetatos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención en los que el complejo de hierro (III) lleva formalmente una carga negativa incluyen, por ejemplo, sales con bases adecuadas farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, sales con hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, etc., compuestos de aminas como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, metilglucamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, 2-amino-2-metil-propanol- (1), 2-amino-2-metil-propanodiol- (1, 3) , 2-amino-2-hidroxi-metil-propanodiol- (1, 3) (TRIS), etc.
La solubilidad en agua o la solubilidad en solución salina fisiológica y, por lo tanto, opcionalmente, también la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser influenciada significativamente por la formación de sales en general, específicamente por la elección del contraión.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención constituyen compuestos de complejos neutros.
Efectos farmacológicos ventajosos Sorprendentemente, los inventores encontraron que los compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-í-óxido que son la materia objeto de la presente invención y que se representan, en particular, por la fórmula estructural general (II), son complejos de hierro biodisponibles estables y adecuados para su uso como un medicamento para el' tratamiento y profilaxis de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro y los síntomas que las acompañan .
Los medicamentos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para uso en medicina humana y veterinaria .
Los compuestos de acuerdo con la invención son, por lo tanto, también adecuados para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de síntomas de una anemia por deficiencia de hierro, como, por ejemplo: fatiga, apatía, falta de concentración, eficiencia cognitiva baja, dificultades en hallar las palabras correctas, falta de memoria, palidez anormal, irritabilidad, aceleración de la frecuencia cardiaca (taquicardia) , lengua dolorosa o hinchada, esplenomegalia, deseo de alimentos extraños (pica) , cefaleas, falta de apetito, aumento de la susceptibilidad a infecciones o ánimo depresivo.
Los compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con la invención son además adecuados para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, anemia por deficiencia de hierro latente en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anomalías gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debida a pérdida de sangre, como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo, debida a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, ingesta de ácido acetilsalicílico) , anemia por deficiencia de hierro causada por menstruación, anemia por deficiencia de hierro causada por lesiones, anemia por deficiencia de hierro debida a esprúe, anemia por deficiencia de hierro debida a captación alimentaria de hierro reducida, en particular en niños y adolescentes con ingesta selectiva, inmunodeficiencia causada por anemia por deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causado por anemias por deficiencia de hierro, síndrome de piernas inquietas causado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en caso de cáncer, anemias por deficiencia de hierro causada por quimioterapias, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación (AI), anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF; insuficiencia cardiaca congestiva) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia renal crónica estadio 3-5 (CDK 3-5; enfermedades renales crónicas estadio 3-5) , anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación crónica (ACD) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de artritis reumatoide (RA) , anemias por deficiencia de hierro en el caso dé lupus eritematoso sistémico (SLE) y anemias por deficiencia de hierro en el caso de enfermedades intestinales inflamatorias ( IBD) .
La administración puede tener lugar durante un período de varios meses hasta que el estado del hierro mejore, lo que se refleja, por ejemplo, mediante el nivel de hemoglobina, la saturación de la transferrina y el nivel de ferritina en suero de los pacientes, o hasta la mejora deseada del estado de salud afectado por la anemia por deficiencia de hierro. La preparación de acuerdo con la invención puede ser tomada por niños, adolescentes y adultos.
Los compuestos de acuerdo con la invención aplicados pueden en este caso ser administrados tanto por vía oral como por vía parenteral. Se prefiere la administración oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las combinaciones antes mencionadas de los compuestos de acuerdo con la invención con otros principios activos o medicamentos pueden usarse por lo tanto, en particular, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro, como anemia por deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, anemia por deficiencia de hierro latente en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anomalías gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debido a pérdida de sangre, como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo debida a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, ingesta de ácido acetilsalicílico) , menstruación, lesiones, anemia por deficiencia de hierro debido a esprúe, anemia por deficiencia de hierro debido a captación alimentaria de hierro reducida, en particular en niños y adolescentes con ingesta selectiva, inmunodeficiencia causada por anemia por deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causada por anemia por deficiencia de hierro, síndrome de piernas inquietas.
La aplicación de acuerdo con la invención conduce a una mejora de los niveles de hierro, hemoglobina, ferritina y ' transferrina, que, en particular en niños y adolescentes, pero también en adultos, es acompañada por una mejora en las pruebas de memoria a corto plazo (STM) , pruebas de memoria a largo plazo (LT ) , prueba de matrices progresivas de Raven, en la escala de inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (Barón EQ-i, prueba YV, versión para jóvenes), o a una mejora del nivel de neutrófilos, niveles de anticuerpos y/o función de linfocitos .
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la fórmula (II), así como opcionalmente uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente efectivos, así como opcionalmente uno o más vehículos y/o coadyuvantes y/o disolventes farmacológicamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, hasta un 99 % en peso o hasta un 90 % en peso o hasta un 80 % en peso de los compuestos de la invención, estando el resto formado por vehículos y/o coadyuvantes y/o disolventes farmacológicamente aceptables.
Estos son vehículos farmacéuticos, coadyuvantes o disolventes comunes. Las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas son adecuadas, por ejemplo, por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutánea, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, aplicación intradérmica, intragástrica o intracutánea y se proporcionan, por ejemplo, en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos con revestimiento entérico, comprimidos con revestimiento pelicular, comprimidos en capas, formulaciones de liberación sostenida para administración oral, subcutánea o cutánea (en particular como parches) , formulaciones de liberación retardada, grageas, supositorios, geles, pomadas, jarabe, granulados, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcápsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposómicas, cápsulas, cápsulas con revestimiento entérico, polvos, polvos para inhalación, formulaciones microcristalinas, sprays para inhalación, epipásticos, gotas, gotas nasales, sprays nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, zumos, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones inyectables, etc.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención como asi también las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos se aplican por vía oral, aunque también son posibles otras formas, como por vía parenteral, en particular por vía intravenosa.
Para este propósito, los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan preferentemente en composiciones farmacéuticas en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos con revestimiento entérico, comprimidos con revestimiento pelicular, comprimidos en capas, formulaciones de liberación sostenida para administración oral, formulaciones de liberación retardada, grageas, granulados, emulsiones, dispersiones, microcápsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposómicas, cápsulas, cápsulas con revestimiento entérico, polvos, formulaciones microcristalinas, epipásticos, gotas, ampollas, soluciones, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones para inyección .
Los compuestos de acuerdo con la invención puede ser administrados en composiciones farmacéuticas que pueden contener diversos vehículos orgánicos o inorgánicos y/o coadyuvantes como los habitualmente utilizados para fines farmacéuticos, en particular para formulaciones sólidas de medicamento como, por ejemplo, excipientes (como sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico, carbonato calcico) , aglutinantes (como celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropil pirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón) , disgregantes (como almidón, almidón hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal cálcica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil almidón, almidón glicolato de sodio, bicarbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico) , lubricantes (como estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio) , un aromatizante (como ácido cítrico, mentol, glicina, naranja en polvo), conservantes (como benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno, propilparabeno) , estabilizantes (como ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético y ácidos policarboxílieos de la serie de Titriplex como, por ejemplo, ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) , agentes de suspensión (como metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio) , dispersantes, diluyentes (por ejemplo, agua, disolventes orgánicos), cera de abejas, manteca de cacao, polietilenglicol, vaselina blanca, etc.
Las formulaciones liquidas de medicamentos, como disolventes, suspensiones y geles contienen generalmente un vehículo liquido, como agua y/o disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, estas formulaciones líquidas pueden contener también agentes reguladores del pH, emulsionantes o dispersantes, agentes tamponantes, conservantes, humectantes, agentes de gelatinización (por ejemplo, metilcelulosa) , colorantes y/o agentes aromatizantes. Las composiciones pueden ser isotónicas, es decir, que puede tener la misma presión osmótica que la sangre. La isotonicidad de la composición puede ajustarse mediante el uso de cloruro de sodio y otros agentes farmacéuticamente aceptables como, por ejemplo, dextrosa, maltosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol y otras sustancias solubles inorgánicas u orgánicas. La viscosidad de las composiciones líquidas puede ajustarse por medio de un espesante farmacéuticamente aceptable, como metilcelulosa. Otros espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero y similares. La concentración preferida del espesante dependerá del seleccionado. Pueden usarse conservantes farmacéuticamente aceptables con el fin de aumentar la vida útil de la composición líquida. El alcohol bencílico puede ser adecuado, aunque también pueden usarse una pluralidad de conservantes incluyendo, por ejemplo, parabeno, timerosal, clorobutanol y cloruro de benzalconio.
El principio activo puede administrarse, por ejemplo, con una dosis unitaria de 0, 001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, la dosis puede ser aumentada o disminuida dependiendo de la edad, peso, estado del paciente, gravedad de la enfermedad o tipo de administración.
Ejemplos La designación de los ligandos ha sido realizada según la nomenclatura de IUPAC con el programa ACD/name, versión 12,01 de acuerdo con Advanced Chemistry Development Inc.
Abreviaturas s singlete t Triplete d doblete q cuatriplete dd doble doblete m multiplete (ancho/ superpuesto) L ligando Compuestos iniciales: A. Clorhidrato de pirimidin-2-ol-l-óxido 0,261 moles (19,85 g) de hidroxi urea se disolvieron en 390 mi de HC1 1 M y se añadieron gota a gota 0, 235 moles (51,77 g) de 1, 1, 3, 3-tetraetoxipropano bajo enfriamiento con hielo, manteniéndose la temperatura interna a 1 - 2 °C. La solución fue descongelada en un baño de hielo a temperatura ambiente y agitada durante una noche, a continuación se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 250 mi de acetona, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 24,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se recristalizó con 460 mi de metanol a partir del calor de ebullición, se enfrió en un baño de hielo/etanol, se separó por filtración y se secó. Las aguas madres se concentraron en un evaporador rotatorio hasta que nuevamente comenzó a precipitar producto, a continuación, una segunda fracción se cristalizó de forma similar. Después de secar, se obtuvieron 11,8 g (fracción 1.) y 5,9 g (fracción 2.) del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3114, 3082, 2995, 2935, 2837, 2776, 2718, 2467, 1734, 1575, 1492, 1421, 1363, 1314, 1232, 1176, 1123, 1100, 1073, 911, 861, 773, 733, 689, 574 (fracción 2.). Análisis elemental de CN: C, 32,29; N, 18,98 (fracción 1. ) ; C, 32,41; N, 18,98 (fracción 2.).
Contenido de cloruro: 24,6 % (m/m) (fracción 1.), 23,6 % (m/m) (fracción 2.) CL-EM: 113 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz). d [ppm] = 9,05 (dd, 1H) , 8,55 (dd, 1H) , 6, 74 (t, 1H) .
B. Clorhidrato de 4-metilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,10 moles (7,61 g) de hidroxi urea se disolvieron en 150 mi de HC1 1 M y se añadió gota a gota 0,11 moles (16,15 g, técnico 90 %) de 4, 4, -dimetoxi-2-butanona bajo enfriamiento con hielo con lo cual la temperatura interna se mantuvo a 1 -3 °C. La solución fue descongelada en un baño de hielo a temperatura ambiente y agitada durante una noche, a continuación se filtró y se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 100 mi de acetona, la mezcla se enfrió a -18 °C, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 10,7 g de producto en bruto.
El producto en bruto se recristalizó con 1750 mi de etanol a partir del calor de ebullición, se enfrió en un baño de hielo/etanol, se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó (fracción 1) . Las aguas madres se concentraron en un evaporador rotatorio hasta que nuevamente el producto comenzó a precipitar, se almacenó en frío y se aisló una segunda fracción. Después de secar, se obtuvieron 6,15 g (fracción 1.) y 1,86 g (fracción 2.) del producto. Ambas fracciones se combinaron y recristalizaron a partir del calor de ebullición con 230 mi de etanol 90 % (10 % de agua) de forma similar. Después de secar, se obtuvieron 3,75 g (fracción 3.) y 2,36 g (fracción 4.) del compuesto del titulo .
IR (en sustancia, cm"1) : 3102, 3034, 2926, 2841, 2730, 2657, 2531, 1741, 1650, 1602, 1581', 1518, 1456, 1374, 1302, 1184, 1131, 1110, 1037, 977, 888, 821, 780, 734, 697, 603 (fracción 3.) . 7Análisis elemental de CHN: C, 37, 48; H, 4,33; N, 17,12 (fracción 3.); C, 37,12; H, 4,30; N, 17,08 (fracción 4.).
CL-EM: 127 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-dg, 400 MHz) : d [ppm] = 8,97 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 2,49 (s, 3H) .
C. Clorhidrato de , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,40 moles (30,6 g) de hidroxi urea se disolvieron en 600 mi de HCl 1 M y se añadieron gota a gota 0,50 moles (50,06 g) de acetil acetona bajo enfriamiento con hielo, manteniendo la temperatura interna a 1 - 3 °C. La solución fue descongelada a temperatura ambiente en un baño de hielo y agitada durante una noche, a continuación se separó por filtración y se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 400 mi de acetona, la mezcla se enfrió a -18 °C, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 45,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se recristalizó con 4,0 1 de etanol a partir del calor de ebullición, se enfrió a -18 °C, se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad etanol y se secó (fracción 1) . Las aguas madres se concentraron en un evaporador rotatorio hasta que el producto comenzó a precipitar nuevamente, se almacenó en frío y se aisló una segunda fracción. Después de secar, se obtuvieron 26,0 g (fracción 1., pureza >98 %) y 11,0 g (fracción 2., que contenia 32 % de NH4C1 como producto secundario) del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3077, 3052, 2938, 2855, 2796, 2521, 1740, 1610, 1564, 1509, 1423, 1368, 1316, 1215, 1163, 1141, 1089, 1049, 1026, 997, 975, 852, 775, 741, 695, 626, 601 ( fracción 1. ) .
Análisis elemental de CHN: C, 40,74; H, 5,03; N, 15,78 (fracción 1.); C, 27,75; H, 5,87; N, 18,98 (fracción 2.) .
Contenido de cloruro: 19,9% (m/m) (fracción 1.), 33,4% (m/m) (fracción 2. ) CL-EM: 141 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 6,78 (s, 1H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) (fracción 1.).
D. Clorhidrato de 4 , 6-dietilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,19 moles (14,45 g) de hidroxi urea se disolvieron en 300 mi de HCl 1 M, se añadió 300 mi de metanol y se añadió góta a gota 0,19 moles (24,35 g) de 3, 5-heptanodiona bajo enfriamiento con hielo, manteniendo la temperatura interna a 1-2 °C. La solución fue descongelada a temperatura ambiente en un baño de hielo y agitada durante una noche, a continuación se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 200 mi de acetona, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 7,88 g de un producto el cual contenia 48 % del compuesto del título y 52 % de cloruro de amonio como producto secundario.
IR (en sustancia, cm"1) : 3116, 3024, 2804, 2687, 2628, 1996, 1746, 1503, 1572, 1512, 1443, 1394, 1297, 1213, 1156, 1082, 1061, 963, 901, 861, 814, 745, 700, Análisis elemental de CHN: C, 22,71; H, 6,94; N, 19,99, Contenido de cloruro: 42,9% (m/m) CL-EM: 169 (M+H) .
RM -1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 6,75 (s,( 1H) , 2,86 (q, 2H) , 2,70 (q, 2H) , 1,21 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) .
E. Clorhidrato de 4-metil-6- (2-metilpropil) pirimidin-2-ol-1-óxido 0,20 moles (15,21 g) de hidroxi urea se disolvieron en 300 mi de HCl 1 M, se añadieron 300 mi de metanol, y se añadieron gota a gota 0,20 moles (28, 44 g) de 6-metil-2 , 4-heptahodiona mientras se enfriaba a -12 a -10 °C. La solución se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, a continuación se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 200 mi de acetona, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 7,23 g de un producto, el cual contenia 58 % del compuesto del titulo y 42 % del producto secundario cloruro de amonio. IR (en sustancia, cm"1) : 3106, 3011, 2963, 2576, 1834, 1740, 1604, 1567, 1514, 1467, 1446, 1403, 1371, 1321, 1280, 1234, 1209, 1149, 1104, 1070, 1032, 1010, 915, 861, 820, 774, 750, 712, 680, 644, 615, 580, Análisis elemental de CHN: C, 28,68; H, 6,93; N, 18,33, Contenido de cloruro: 37,6% (m/m) CL-EM: 183 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 6,76 (s, 1H) , 2,72 (d, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 0,91 (d, 6H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenia aproximadamente 2 % del regioisómero clorhidrato de 6-metil-4- (2-metilpropil) pirimidin-2-ol-l-óxido .
F. Clorhidrato de 4 ,5,6-trimetilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,263 moles (20,0 g) de hidroxi urea se disolvieron en 263 mi de HC1 1 M y se añadieron gota a gota 0,876 moles (100 g) de 3-metil-2, 4-pentanodiona (95 %, Alfa Aesar) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla bifásica se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y a continuación se extrajo dos veces con 530 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y concentraron en un evaporador rotatorio a sequedad. Se obtuvieron 86, 6 g de 3-metil-2, 4-pentanodiona, desprovista de acetil acetona, 0,758 moles (60, 84 g) de hidroxi urea se disolvieron en 500 mi de HC1 2 M y se añadieron 200 mi de metanol y 0,758 moles (86,56 g) de 3-metil-2, 4-pentanodiona . La solución sé agitó durante 1 h a 50 °C, y a continuación se concentró a sequedad. El resto se suspendió en 80 mi de acetona, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo y se secó. 21,7 g de producto intermedio se calentaron a ebullición en 150 mi metanol, se filtraron en caliente a partir de fracciones insolubles y nuevamente se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 7,05 g de sólido (fracción 1.) el cual contenia 9,6 % del compuesto del titulo y 90 % del producto secundario cloruro de amonio.
A partir de las aguas madres en acetona precipitó más sólido que se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetona y se secó. 2,50 g del sólido (fracción 2.) contenían 82 % del compuesto del título y 18 % del producto secundario cloruro de amonio.
IR (en sustancia, cm"1) : 3112, 2997, 2934, 2850, 2796, 2629, 2544, 1734, 1612, 1582, 1513, 1472, 1392, 1373, 1309, 1247, 1215, 1152, 1132, 1093, 1014, 945, 896, 803, 777, 742, 707, 630, 603, 558, 528, 500, Análisis elemental de CHN: C, 36,31; H, 6,16; N, 16,28 (fracción 2. ) .
Contenido de cloruro: 25,9% (m/m) (fracción 2.) CL-EM: 155 (M+H) .
RM -1H (DMSO-ds, 400 MHz): d [ppm] = 2,56 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenia aproximadamente 9 % de 4,6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido clorhidrato como producto secundario .
G. Clorhidrato de 5-cloro-4 , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,20 moles (15,21 g) de hidroxi urea se disolvieron en 300 mi de HC1 1 M, se añadieron 300 mi metanol y se añadieron gota a gota 0,20 moles (26,91 g) de 3-cloro-2 , -pentanodiona bajo enfriamiento con hielo a 1-2 °C. La mezcla bifásica se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución clara a continuación se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 200 mi de acetona, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. El filtrado se concentró a sequedad, el resto se suspendió en 20 mi de tetrahidrofurano, se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y se secó. Se obtuvieron 1,40 g de un producto que contenia aproximadamente 53 % del compuesto del titulo y 47 % del producto secundario cloruro de amonio.
IR (en sustancia, cirf1) : 3115, 2900, 2667, 2516, 1745, 1577, 1505, 1378, 1310, 1194, 1135, 1102, 1049, 973, 900, 835, 737, 674, 578, Contenido de cloruro: 40,1% (m/m) CL-EM: 175 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 2,49 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) .
H. Clorhidrato de 4-etilpirimidin-2-ol-l-óxido 1 , l-Dimetoxipentan-3-ona (?. Harayama, ?. Cho y hem. Pharm. Bull, 1978, 26, 1201-1214) En un matraz de varias bocas y con termómetro interno y agitador KPG se cargaron 0,96 moles (89 g) de cloruro de ácido propiónico y se enfrió con una mezcla refrigerante de sal/hielo. Se añadieron a porciones 0,82 moles (110 g) de cloruro de aluminio y la mezcla se agitó enérgicamente durante 10 min y se mezcló con 50 mi de cloroformo. A continuación, en aproximadamente 1 h se añadieron 0,93 moles (100 g) de bromuro de vinilo en pequeñas porciones (temperatura interna máxima 14 °C) . La mezcla se agitó sobre hielo durante 1 h, y a continuación la mezcla de reacción se vertió sobre 500 g de hielo y se extrajo varias veces con un total de 1 1 de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 4 veces con 1 1 de agua, se secaron con sulfato de sodio y el cloroformo fue separado por destilación en un evaporador rotatorio. El resto se destiló en un evaporador rotatorio en un baño de agua a una temperatura de 80 °C y 1,6 kPa (temperatura de la cabeza aproximadamente 47 C) , lo cual resultó en 118 g de producto intermedio (inestable, almacenamiento a -18 °C) . 118 g de producto intermedio se disolvieron en 600 mi de metanol anhidro y se enfriaron sobre hielo. 1,03 moles (55,65 g) de metóxido de sodio se disolvieron en 360 mi metanol anhidro y añadieron gota a gota en 30 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h más. La sal resultante se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de metanol seco y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El resto se destiló en un evaporador rotatorio en un baño de agua a una temperatura de 75 °C y 0,4 kPa (temperatura de la cabeza 40 - 52 °C) . Se obtuvieron 61,4 g de una mezcla de un producto que contenia 62 % (m/m) del compuesto del titulo (correspondientes a 38 g) .
RMN-1H (DMS0-d6, 400 MHz) : d [ppm] = 4,74 (t, 1H) , 3,23 (s, 6H) , 2,70 (d, 2H), 2,45 (q, 2H) , 0,90 (t, 3H) (compuesto del titulo, 62% m/m en una mezcla de productos); d = 7,69 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,69 (s, 3H) , 2,48 (q, 2H) , 0,96 (t, 3H) ( ( 1E) -l-metoxipent-l-en-3-ona, 38% en una mezcla de productos) .
Clorhidrato de 4-etilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,388 moles (25,9 g) de hidroxi urea se disolvieron en 195 mi HC1 2 M, se añadieron 80 mi de metanol y se añadieron gota a gota 0,388 moles (56,7 g) de 1, l-dimetoxipentano-3-ona (contenido de 62 % en una mezcla de productos) bajo enfriamiento manteniéndose la temperatura interna a -6 a -7 °C. La solución fue descongelada a temperatura ambiente en un baño de hielo y se agitó durante 1 h, a continuación se evaporó hasta sequedad. El resto se suspendió con 100 mi de acetona, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de hielo/etanol , el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 32,6 g de producto en bruto. El producto en bruto se calentó hasta ebullición con 200 mi de etanol, se filtró en caliente y se enfrió lentamente a -18 °C. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó. Se obtuvieron 11,7 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, crrf1) : 3115, 3038, 2936, 2678, 2518, 1753, 1606, 1585, 1516, 1465, 1403, 1381, 1301, 1229, 1184, 1134, 1109, 1053, 1002, 896, 803, 769, 736, 680, 605, 540, 513, 494, 474, Análisis elemental de CHN: C, 40,72; H, 5,03; N, 15,32, CL-EM: 141 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-ds, 400 MHz) : d [ppm] = 8,92 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 2,73 (q, 2H) ; 1,19 (t, 3H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenia <3 % del regioisómero clorhidrato de 6-etilpirimidin-2-ol-l-óxido .
Clorhidrato de 6-etil-4-metilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,12 moles (9,13 g) de hidroxi urea se disolvieron en 50 mi de HC1 2 M, se añadieron 20 mi de metanol y se añadieron gota a gota 0,10 moles (11,41 g) de 2, 4-hexanodiona bajo enfriamiento a aproximadamente -15 °C. Se añadieron 30 mi de agua y 10 mi de metanol adicionales. La mezcla de reacción bifásica se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más, a continuación se evaporó hasta sequedad. El resto se suspendió con 50 mi de acetona, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/etanol , el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 7,88 g de producto en bruto los cuales se recristalizaron en 45 mi de etanol, de los cuales en primer término se separó por filtración en caliente un compuesto salino insoluble, y el producto fue posteriormente recristalizado a partir del filtrado a -18 °C. Se obtuvieron 3,0 g de producto que se recristalizaron nuevamente en 28 mi de etanol. Finalmente se obtuvieron 2,26 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3093, 2997, 2945, 2679, 2555, 1805, 1741, 1601, 1571, 1508, 1435, 1401, 1370, 1327, 1290, 1253, 1213, 1157, 1103, 1049, 903, 849, 811, 766, 742, 701, 669, 626, 607, 582, 512, 494, CL-EM (m/z) : 155,7 (M+H) .
RM -1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 [ppm] = 6,78 (s, 1H) , 2,88 (q, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenia aproximadamente 6,6 ¾ del regioisómero clorhidrato de 4-etil-6-metilpirimidin-2-ol-l-óxido .
J. Clorhidrato de 4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-ol-l-óxido 0,20 moles (15,21 g) de hidroxi urea se disolvieron en 200 mi de HCl 1 M, se añadieron 200 mi de metanol y se añadieron gota a gota 0,20 moles (25, 23 g) de 2-acetilciclopentanona, se agitó durante 1 h más y a continuación la solución se evaporó en el evaporador rotatorio hasta sequedad. El resto se suspendió con 100 mi de acetona, el sólido se separó por filtración y se lavó con acetona. Después de secar, se obtuvieron 12,41 g de producto en bruto 1 que fueron solubilizados en el calor de ebullición con 1200 mi de isopropanol y se filtraron en caliente. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se obtuvieron 8,49 g de producto en bruto 2. Este fue solubilizado en el calor de ebullición en 200 mi de etanol y se añadieron 200 mi de tetrahidrofurano . El sólido precipitado se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 5,63 g de un producto el cual contenia 91,5 % del compuesto del titulo y 8,5 % cloruro de amonio.
IR (en sustancia, cm"1) : 3133, 3042, 2841, 2751, 2480, 1730, 1613, 1590, 1493, 1404, 1374, 1314, 1289, 1221, 1134, 1062, 1044, 1020, 972, 938, 894, 868, 822, 740, 707, 637, 575, 552, 525, 509.
CL-EM (m/z) : 167,5 (M+H) .
Análisis elemental de CHN: C, 43,93; H, 6,07; N, 13,41.
Contenido de cloruro: 21,7% (m/m) RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 3,22 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,13 (quintuplete, 2H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenía aproximadamente 6 % del regioisómero clorhidrato de 4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-ol-3-óxido .
K. Clorhidrato de 4-metil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinazolin-2-ol-3-óxido 0,08 moles (6,08 g) de hidroxi urea se disolvieron en 40 mi de HC1 2 M, se añadieron 40 mi de metanol y se añadieron gota a gota 0,08 moles (11,21 g) de 2-acetilciclohexanona bajo enfriamiento a aproximadamente -15 °C, se agitó durante 1 h más y se entibió a 20 °C. Esto se realizó seis veces en total. Las mezclas de reacción combinadas se evaporaron a continuación en el evaporador rotatorio. El resto se suspendió con acetona, el sólido se separó por filtración y se lavó con acetona. Después de secar, se obtuvieron 36,97 g de producto en bruto 1 que se suspendieron con 250 mi de etanol y se filtraron en caliente. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se obtuvieron 20, 87 g de producto en bruto 2. Este fue solubilizado en el calor de ebullición en 500 mi de etanol, se filtró en caliente, y el filtrado se combinó con 800 mi de tetrahidrofurano . El sólido precipitado se separó por filtración y se secó. 1 Se obtuvieron 4,3 g de un producto el cual contenía 87 % del compuesto del título y 13 % cloruro de amonio.
IR (en sustancia, cm"1) : 3135, 3044, 2937, 2875, 2805, 2706, 2426, 1743, 1572, 1501, 1443, 1403, 1345, 1288, 1260, 1235, 1150, 1122, 1086, 1041, 908, 883, 824, 740, 707, 669, 643, 605, 546, 514.
Análisis elemental de CHN: C, 43,63; H, 6,08; N, 14,66, Contenido de cloruro: 22,2% (m/m) RMN-1H (D SO-de, 400 MHz): d [ppm] = 2,76 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,49 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) . A partir del espectro de RMN se estimó que el producto contenia aproximadamente 5 % del regioisómero clorhidrato de 4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolin-2-ol-l-óxido .
L. Clorhidrato de 4- (propan-2-il)pirimidin-2-ol-l-óxido 0,187 moles (14,22 g) de hidroxi urea se disolvieron en 200 mi de HC1 1 M y se añadieron gota a gota 0,187 moles (30 g) de 1, l-dimetoxi-4-metilpentano-3-ona (E.E. Royáis y K.C. Brannock, J. Am Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053) bajo enfriamiento, manteniéndose la temperatura interna a 0 - 1 °C. La mezcla bifásica fue descongelada a temperatura ambiente en un baño de hielo y se agitó durante 12 h, a continuación se evaporó hasta sequedad. El resto se suspendió con 100 mi acetona, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/etanol, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, se obtuvieron 15,79 g de producto en bruto 1. 11,04 g de producto en bruto 1 se calentaron hasta ebullición con 141 mi de etanol y el sólido precipitado se separó por filtración después de enfriar. El filtrado nuevamente se evaporó hasta sequedad y se obtuvieron 8,49 g de producto en bruto 2 que se calentaron hasta ebullición en 80 mi de etanol y se filtraron en caliente. El filtrado se enfrió lentamente a temperatura ambiente y durante una noche a -18 °C. El sólido precipitado se separó por filtración y después de secar se obtuvieron 2,18 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, era"1) : 2971, 2585, 1815, 1748, 1598, 1572, 1513, 1463, 1390, 1305, 1230, 1186, 1163, 1132, 1049, 986, 934, 901, 815, 773, 749, 719, .681, 616, 582, 518, 498, 484, 478.
Análisis elemental de CHN: C, 43,54; H, 6,10; N, 14,50 CL-EM (m/z) : 155,5 (M+H) .
RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] = 8,88 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 3,02 (heptuplete, 1H) ; 1,20 (d, 6H) M. Clorhidrato de 4-etil-6-metilpirimidin-2-ol-l-óxido Se combinaron varias aguas madres de recristalización provenientes de la síntesis del regioisómero clorhidrato de 6-etil-4-metil-pirimidin-2-ol-l-óxido (Ejemplo I) y se evaporaron a sequedad. En total 22,14 gramos de esta mezcla de productos, que contenía aproximadamente 50% del compuesto del título, se calentaron en 140 mi de etanol a ebullición, se filtraron en caliente y se evaporaron a sequedad. Se recristalizaron 20,96 g del resto en 90 mi de etanol, haciendo esto por primera vez se separaron 0,82 g de una fracción insoluble en caliente, y a continuación se enfrió lentamente desde el punto de ebullición a -18 °C. A continuación, 17,25 g de un precipitado fueron recristalizados en consecuencia en 150 mi de etanol/70 mi de tetrahidrofurano, con lo cual se separaron 6, 05 g de un sólido que contenía predominantemente clorhidrato de 6-etil-4-metil-pirimidin-2-ol-l-óxido . El filtrado se concentró a sequedad y se recristalizaron 9,53 g del resto en 180 mi de isopropanol. Se obtuvieron 7,57 g de una mezcla de productos (63% de enriquecimiento) y recristalizaron varias veces en isopropanol en la forma correspondiente. Finalmente, se obtuvieron 0,69 g del compuesto del título.
IR (puro, cm"1) : 3077, 2853, 2685, 2550, 1745, 1608, 1568, 1514, 1461, 1416, 1370, 1323, 1304, 1249, 1211, 1160, 1142, 1104, 1069, 1028, 994, 936, 887, 849, 767, 746, 707, 685, 625, 599, 567, 525, 500, CL-EM (m/z) : 155 (M + H) .
RM -1H (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 6,83 (s, 1H) , 2,70 (q, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 1,20 (t, 3H) . A partir del espectro dé RMN se estimó que el producto contenía aproximadamente 13% del regioisómero clorhidrato de 6-etil-4-metil-pirimidin-2-ol-l-óxído .
N. Clorhidrato de 4-terc-butilpirimidin-2-ol-l-óxido La síntesis del precursor 1, l-dimetoxi- , 4-dimetilpentano-3-ona se realizó en analogía a ,?.?. Royáis y K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053), en la que se obtuvo una mezcla de aproximadamente 20% del precursor deseado y 80% del producto secundario l-metoxi- , -dimetilpent-l-en-3-ona . A 32,8 g de esta mezcla se añadieron 33,9 mmol (5,63 g) de N-benciloxi urea, 51 mi de metanol, 1,7 mi de agua y 4,06 mi de ácido sulfúrico (análogos a M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) . Esto se agitó a temperatura ambiente con adición en porciones de 153 mmol (25 g) en total de N-benciloxi urea durante 5 h, hasta que no puedo detectarse N-benciloxi urea en la mezcla de reacción (TLC hexano/acetato de etilo 2/1, ácido acético 1%) . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el resto se retomó en agua/diclorometano, la fase acuosa se ajustó a pH 9,3 con solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 51,8 g de un producto en bruto que se cromatografió con ciclohexano/acetato de etilo sobre gel de sílice. Se obtuvieron 46,4 mmol (12,0 g) de producto intermedio purificado, que se disolvió en 240 mi de metanol e hidrogenó con 0,93 g de Pd/C 10% durante 3,5 h con hidrógeno. Este se filtró sobre Celite, se añadió al filtrado 50 mi de HCl 1 M y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se suspendió en 100 mi de agua, se separó por filtración de los constituyentes insolubles y se concentró el filtrado. Después de secar, se obtuvieron 8,15 g (39,8 mmol, 5,0% de rendimiento en tres etapas) del compuesto del titulo. IR (puro, cirf1) : 2850, 2482, 1758, 1605, 1565, 1517, 1494, 1467, 1389, 1377, 1310, 1264, 1190, 1118, 1086, 887, 828, 751, 730, 703 RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 8,66 (d, 1H) , 6,61 (d, 1H), 1,27 (s, 9H) O. Clorhidrato de 5 , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido La síntesis del precursor 4, 4-dimetoxi-3-metilbutan-2-ona se realizó en analogía a E.E. Royáis y K.C. Brannock (J. Am. Chem., 1953, 75, 2050-2053) y produjo una mezcla de 58% del precursor deseado, 24% del producto secundario 1 , 1-dimetoxi-pentan-3-ona y aproximadamente 18% de producto de eliminación. 102 g de esta mezcla (0,405 moles de 4,4-dimetoxi-3-metilbutan-2-ona) se disolvieron en 30 mi de metanol y añadieron gota a gota a 0,698 moles de N-hidroxiurea en 400 mi de HCl 2M, mientras la temperatura interna se mantuvo a -10 a -4 °C. La solución fue descongelada a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, y a continuación se evaporó a sequedad. El resto se suspendió con 200 mi de acetona, el sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona enfriada con hielo. Después de secar, el producto en bruto se calentó con 150 mi de etanol a ebullición, se filtró en caliente, se concentró a 50 mi y se enfrió a -18 0 C. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó. 20 g de este sólido se recristalizaron nuevamente en 100 mi de etanol, y finalmente se obtuvieron 10 g (12% de rendimiento) del compuesto del título (contenido de 85% del compuesto del título y 13% de cloruro de amonio) .
IR (puro, cnf1) : 2569,- 2539, 1726, 1628, 1589, 1503, 1453, 1378, 1336, 1255, 1220, 1157, 1141, 1120, 1021, 919, 828, 755, 734, 713 RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 8,98 (s, 1H) ; 2,50 (s, 3H) ; 2, 08 (s, 3H) P. Clorhidrato de 6-n-propilpirimidin-2-ol-l-óxido La síntesis del precursor 1 , l-dimetoxihexano-3-ona se realizó en analogía a E.E. Royáis y K.C. Brannock (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053) y produjo una mezcla de 75% del precursor deseado, 13% de producto secundario 3- (dimetoximetil) pentan-2-ona y aproximadamente 12% de productos de eliminación. 29,2 g de esta mezcla (0,137 moles de 1, l-dimetoxihexano-3-ona) se mezclaron con 0,164 moles (27,3 g) de N-benciloxi urea, se añadió 150 mi de metanol y 20 mi de ácido sulfúrico (análogos a M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente, a continuación se añadieron 0,0164 mmol (2,73 g) adicionales de N-benciloxi urea y se calentó durante I h a 50. ° C. La mezcla se evaporó a sequedad, el resto se retomó en agua/diclorometano, la fase acuosa se ajustó a pH II con solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 40,3 g de un producto en bruto que se cromatografió con ciclohexano/acetato de etilo sobre gel de sílice. 0,026 moles (6,3 g) del intermedio purificado se disolvieron en 100 mi de metanol e hidrogenaron con 0,53 g de Pd/C 10% durante 0,5 h con hidrógeno. Este se separó por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a 50 mi, se añadió 50 mi de HC1 1 M y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se recristalizó en 50 mi de 2-propanol y se obtuvieron 200 mi de éter dietilico. 3,46 g (18,2 mmol, 13% rendimiento en 2 etapas) del compuesto del título , IR (puro, cnf1) : 2591, 2536, 2477, 1770, 1736, 1608, 1580, 1311, 1194, 1185, 1130, 1115, 1082, 1001, 904, 892, 823, 787, 736, 680 RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 8,98 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 2,74 (t, 2H) , 1,69 (sextuplete, 2H) , 0,93 (t, 3H ) Compuestos de complejos de hierro (ejemplos) Ejemplo 1 Complejo de tris- (pirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 114 mmol (16,93 g) de clorhidrato de pirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 150 mi de agua y se añadieron 38 mmol (10,27 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 15 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6,3 con aproximadamente 90 mi de NaOH 2 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 14,2 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3082, 3054, 1596, 1506, 1431, 1366, 1278, 1197, 1136, 1108, 1055, 907, 798, 765, 613, 554, 513, Análisis elemental de CHN: C, 35,77; H, 2,78; N, 20,23, EM-IEN: 278,3 (FeL2+); 390,4 (M+H+); 412,4 (M+Na+).
Contenido de Fe: 13,61 % [m/m] Ejemplo 2 Complejo de tris- ( -metílpirimidin-2-ol-óxido) -hierro (III) 21 mmol (3,76 g, aproximadamente 90 % de pureza) de clorhidrato de 4-metilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 15 mi de agua y se añadieron 7,0 mmol (1,89 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 5 mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,85 con aproximadamente 44 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 3,03 g del compuesto del título.
IR (en sustancia, cm"1) : 3400, 3074, 1602, 1545, 1503, 1425, 1378, 1339, 1249, 1201, 1145, 1110, 1032, 954, 805, 762, 645, 600, Análisis elemental de CHN: C, 38,42; H, 4,10; N, 18,11, EM-IE : 306, 4 (FeL2+) ; 432, 4 (M+H+) .
Contenido de Fe: 12,15% [m/m] Ejemplo 3 Complejo de tris- (4 , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 120 iranol (21,19 g) de clorhidrato de 4 , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 15 mi de agua y se añadieron 40 mmol (10,81 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 10 mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,90 con aproximadamente 238 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 18,66 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cirf1) : 3596, 3441, 3077, 1604, 1551, 1511, 1441, 1393, 1380, 1360, 1320, 1153, 1097, 1029, 875, 856, 798, 651, 564, 524, 486, Análisis elemental de CHN: C, 44,27; H, 4,22; N, 17,35, EM-IEN: 334,4 (FeL2+); 474,5 (M+H+); 496,6 (M+Na+) .
Contenido de Fe: 11,33% [m/m] Sin punto de fusión, la descomposición exotérmica comienza a aproximadamente 230 °C.
Ejemplo 4 Complejo de tris- (4 , 6-dietilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 14 mmol (6,1 g, aproximadamente 48 % pureza, 52 % cloruro de amonio) de clorhidrato de 4, 6-dietilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 15 mi de agua y se añadieron 4,67 mmol (1,26 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 2 mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,85 con 27,7 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 °C en una estufa de secado al vacio. Se obtuvieron 2,57 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cirf1) : 3593, 3378, 3087, 2969, 2934, 2880, 1602, 1549, 1510, 1460, 1406, 1328, 1255, 1235, 1146, 1108, 1073, 1027, 964, 903, 863, 807, 764, 701, 672, 645, 619, 578, 522, Análisis elemental de CHN: C, 49,23; H, 6,03; N, 14,43, Contenido de Fe: 10,05 % [m/m] Ejemplo 5 Complejo de tris- (4-metil-6- (2-metilpropil)pirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 15 mmol (5,74 g, aproximadamente 58 % de pureza, 42 % de cloruro de amonio) de clorhidrato de 4-metil-6- (2-metilpropil) pirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 25 mi de agua y se añadieron 5,0 mmol (1,35 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 2. mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,88 con 29,2 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 3,00 del compuesto del titulo .
IR (en sustancia, cm"1) : 2959, 2929, 2872, 1598, 1549, 1513, 1462, 1434, 1400, 1355, 1289, 1233, 1151, 1122, 1102, 1034, 990, 928, 879, 853, 799, 769, 701, 648, 606, 575, Análisis elemental de CHN: C, 53,71; H, 6,40; N, 13,92, Contenido de Fe: 9,29% [m/m] Ejemplo 6 Complejo de tris- (4 ,5 , 6-trimetilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 10,2 mmol (2,38 g, aproximadamente 82 % de pureza, 18 % cloruro de amonio) de clorhidrato de 4 , 5, 6-trimetilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 5 mi de agua y se añadieron 3,4 mmol (0,93 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 1 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6, 04 con 19 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 1,72 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cnf1) : 3424, 2925, 1593, 1510, 1439, 1377., 1234, 1188, 1160, 1109, 999, 935, 869, 803, 763, 720, 657, 613, 561, Análisis elemental de CHN: C, 45,43; H, 5,80; N, 14,12 Contenido de Fe: 10,68% [m/m] Ejemplo 7 Complejo de tris- (5-cloro- , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 6, 73 mmol (3,8 g, aproximadamente 37 % pureza, 63 % cloruro de amonio) y 0,77 mmol (0,31 g, aproximadamente 53 % de pureza, 47 % de cloruro de amonio) de clorhidrato de 5-cloro-4, 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 25 mi de agua y se añadieron 2,5 mmol (0,68 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 2 mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,96 con 14,8 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 1,37 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cirf1) : 2929, 2363, 1688, 1589, 1509, 1431, 1390, 1375, 1196, 1169, 1092, 1016, 968, 847, 759, 694, 667, 553, Análisis elemental de CHN: C, 37,01; H, 2,83; N, 14,47, Contenido de Fe: 9,88% [m/m] Ejemplo 8 Complejo de tris- (4-etilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 63 raraol (11,13 g) de clorhidrato de 4-etilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 20 mi de agua y se añadieron 21 mmol (5,68 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 5 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6,17 con 125,6 mi de NaOH 1 M y sé agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacío a 50 °C. Se obtuvieron 9,52 g del compuesto del título.
IR (en sustancia, cirf1) : 3083, 2974, 2936, 2876, 1596, 1543, 1511, 1460, 1428, 1313, 1249, 1194, 1143, 1107, 1079, 1056, 991, 948, 811, 770, 748, 696, 639, 598, 531, 502, Análisis elemental de CHN: C, 44,67; H, 4,52; N, 17,36.
Contenido de Fe: 11,40% [m/m] tris- (6-etil-4-metilpirimidin-2-ol-l-óxido) 11/4 mmol (2,17 g) de clorhidrato de 6-etil-4-metilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 5 mi de agua y se añadieron 3,8 mmol (1,03 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 2 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6,3 con 22,7 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 1,89 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3515, 3080, 2974, 2938, 1598, 1550, 1516, 1461, 1427, 1401, 1317, 1257, 1229, 1149, 1104, 1060, 1035, 985, 918, 851, 813, 768, 681, 651, 557, 522, Análisis elemental de CHN: C, 47,48; H, 5,44; N, 15,81, Contenido de Fe: 10,32% [m/m] Contenido de cloruro: 0,0% [m/m] Ejemplo 10 Complejo de tris- (4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta td]pirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 21 mmol (4,73 g) de clorhidrato de 4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-2-ol-l-óxido (contenido aproximadamente 90 %) se disolvieron en 30 mi de agua y se añadieron 7,0 mmol (1,89 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 5 mi de agua. La solución se ajustó a pH 5,96 con 41,6 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 3,8 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 2918, 2361, 2326, 1599, 1571, 1499, 1429, 1382, 1359, 1311, 1279, 1232, 1208, 1173, 1100, 1067, 1043, 1013, 970, 945, 904, 881, 836, 761, 733, 663, 566, 528, 499, Análisis elemental de CHN: C, 50,36; H, 4,98; N, 14,88, Contenido de Fe: 9,71% [m/m] Contenido de cloruro: 1,05% [m/m] Ejemplo 11 Complejo de tris- (4-metil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroquinazolin-2-ol-3-óxido) -hierro (III) 55 mmol (14,3 g) de clorhidrato de 4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolin-2-ol-3-óxido se disolvieron en 30 mi de agua y se añadieron 18,3 mmol (4,95 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 5 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6,19 con 110,7 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 10,7 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 2932, 2859, 1586, 1510, 1446, 1421, 1377, 1348, 1308, 1267, 1229, 1189, 1168, 1100, 1079, 1057, 1030, 969, 889, 846, 824, 762, 704, 654, 614, 571, 507.
Análisis elemental de CHN: C, 53,25; H, 5,49; N, 13,76, Contenido de Fe: 9,03% [m/m] Contenido de cloruro: 0,0% [m/m] Ejemplo 12 Complejo de tris- (4-propan-2-il) pirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 9,76 mmol (1,86 g) de clorhidrato de 4- (propano-2-il ) irimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 5 mi de agua y se añadieron 3,25 mmol (0,88 g) de FeCl3*6H20 disueltos en 2 mi de agua. La solución se ajustó a pH 6,04 con 18,5 mi de NaOH 1 M y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de secado al vacio a 50 °C. Se obtuvieron 1,64 g del compuesto del titulo.
IR (en sustancia, cm"1) : 3071, 2965, 2930, 2871, 1594, 1540, 1510, 1467, 1428, 1373, 1309, 1239, 1204, 1152, 1132, 1108, 1049, 970, 931, 881, 834, 809, 777, 733, 712, 645, 599, 552, 514.
Análisis elemental de CHN: C, 47,53; H, 5,01; N, 15,84, Contenido de Fe: 10,86% [m/m] (ICP) Contenido de cloruro: 0,60% [m/m] Ejemplo 13 Complejo de tris- (4-etil-6-metilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 3,51 mmol (0,69 g) de clorhidrato de 4-etil-6-metilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 3 mi de agua y se añadieron 1,17 mmol (0,316 g) de FeCl3*6H20. La solución se ajustó a pH 6, 37 con 6, 975 mi de NaOH 1 M y se agitó adicionalmente durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 °C en una estufa de vacio. Esto dio 0,63 g (92% de rendimiento en Fe) del compuesto del titulo. IR (puro, cirf1) : 2970, 2936, 2876, 1750, 1685, 1601, 1552, 1511, 1462, 1441, 1404, 1386, 1362, 1308, 1231, 1196, 1154, 1106, 1056, 1034, 984, 846, 807, 790, 770, Análisis elemental de CHN: C, 42,43; H, 5,43; N, 14,03, Contenido de Fe: 9,5% [p/p] Ejemplo 14 Complejo de tris- (5-etil- , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 6,68 ramol (1,44 g) de clorhidrato de 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido (Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) y 2,23 mmol (0, 485 g) de FeCl3*6H20 se disolvieron en 7 mi de agua. La solución se ajustó con NaOH 1 M a pH 6,0 y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 ° C en una estufa de vacío. Esto dio 0,98 g (75% de rendimiento en Fe) del compuesto del título.
IR (puro, cm"1) : 2965, 1589, 1512, 1450, 1375, 1228, 1181, 1100, 1057, 1011, 958, 863, 768, 716, 685, 664, Análisis elemental de CHN: C, 49,67; H, 5,83; N, 14,52, Contenido de Fe: 9,54% [p/p] Contenido de cloruro: 0,0% [p/p] Ejemplo 15 Complejo de tris- (4-terc-butilpirimidin-2-ol-l-óxido) -hierro (III) 35,5 mmol (7,65 g) de clorhidrato de 4-terc-butilpirimidin-2-ol-l-óxido se disolvieron en 15 mi de agua y se añadieron 11,84 mmol (3,20 g) de FeCl3* 6H20. La suspensión se ajustó a pH 6,1 con 69,4 mi de NaOH 1 M y se agitó adicionalmente durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 0 C en una estufa de vacio. Esto dio 6,44 g (99% de rendimiento en Fe) del compuesto del titulo. IR (puro, cm"1) : 2965, 1598, 1535, 1506, 1477, 1419, 1364, 1339, 1273, 1238, 1217, 1159, 1122, 1025, 967, 829, 810, 779, 717, 701, Contenido de Fe: 10,15% [p/p] Contenido de cloruro: 0,65% [p/p] Ejemplo 16 Complejo tris- (5 , 6-dimetilpirimidin-2-ol-l-óxido) hierro (III) 14,4 mmol (2,93 g) de clorhidrato de 5, 6-dimetilpifimidin-2-ol se disolvieron en 20 mi de agua y se añadieron 4,6 mmól de FeCl3 (0,76 g) disueltos en 10 mi de agua. La solución se ajustó con 6,26 mi de NaOH 1 M a pH 5,8 y se agitó durante 0,5 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 ° C en una estufa de vacio. Esto dio 2,22 g (92% de rendimiento en Fe) del compuesto del titulo.
IR (puro, cm"1) : 3409, 1613, 1518, 1443, 1403, 1361, 1241, 1221, 1202, 1177, 1094, 1007, 880, 762, 714, Análisis elemental de CHN: C, 40,77; H, 4,95; N, 15,85, Contenido de Fe: 10,68% [p/p] Contenido de cloruro: 1,1% [p/p] tris- (6-n-propilpirimidin-2-ol-l-óxido) 15 mmol (2,97 g) de clorhidrato de 6-n-propilpirimidin-2-ol-1-óxido y 5 mmol (1,334 g) de FeCl3*6H20 se disolvieron en 42 mi de agua y 18 mi de etanol y se mantuvieron a 50 °C. Se añadió solución de hidróxido de sodio 30% a pH 5,2 y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 °C en una estufa de vacio. Esto dio 2,2 g (85% de rendimiento en Fe) del compuesto del titulo.
IR (puro, cuf1) : 3072, 2961, 1594, 1541, 1507, 1460, 1426, 1380, 1337, 1246, 1141, 1108, 1088, 979, 870, 838, 799, 768, 733, 691, Contenido de Fe: 10,74% [p/p] Contenido de cloruro: 0,0% [p/p] tris- (4- (etilamino)pirimidin-2-ol-l-óxido) 3 mmol (0,602 g) de clorhidrato de 4- (etilamino) -pirimidin-2-ol-l-óxido (Yamaguchi et al, J. Inorg Biochemistry 2006, 100, 260-269) se disolvieron en 20 mi de agua, y se añadió 1 mmol (0,27'g) de FeCl3*6H20 disuelto en 2 mi de agua. La solución se ajustó con NaOH 1 a pH 5, 7 y se agitó durante otros 15 min. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50 °C en una estufa de vacío. Esto dio 0,43 g (85% de rendimiento en Fe) del compuesto del título.
IR (puro, cnf1) : 3287, 2975, 1620, 1588, 1531, 1490, 1448, 1381, 1344, 1283, 1254, 1178, 1156, 1096, 1066, 1014, 826, 784, 754, 708 Contenido de Fe: 11,03% [p/p] Contenido de cloruro: 0,47% [p/p] Procedimiento de ensayo farmacológico: La utilización excelente del Fe que pueden lograrse a través de los complejos de Fe de acuerdo con la invención se midió mediante el siguiente modelo en ratón.
Ratones machos MRI (SPF) (de aproximadamente 3 semanas de edad) fueron alimentados con una dieta baja en hierro (aproximadamente 5 ppm de hierro) durante aproximadamente 3 semanas. A continuación, se les administraron complejos de hierro mediante una sonda gástrica (2 mg de hierro/kg de peso corporal/dia) por 2 veces 5 días, con una interrupción de 2 días (días 1 - 5 y 8 - 12) . La utilización en el día 15 fue calculada a partir del aumento en la hemoglobina y el incremento del peso corporal de acuerdo con la fórmula ? utilización de Fe * 100 (Fe ut. - Fe ut. Control) * 100 Utilización (%) = [(Hb2(3) * BW9(i4) - Hbi * BW4) * 0, 07 * 0, 0034 - (Hb2 Control * BWgc ) Control Control * BW4 control) * 0, 07 * 0, 0034)] * 100/ Fe Dos [ (Hb2(3) * BW9(i4) - H i BW4) * 0, 000238 (Hb2(3) Control BWg(i4) control ~~ Control * BW4 Control) * 0, 000238] * 100/Fe DOS (Hb2(3) * BW9(i4) ~ Hbi * BW4 - Hb2 (3) Control * BW9(i4) Control Hbi Control control) * 0, 0238/Fe Dos 0, 07 Factor para 70 mi de sangre por kg de corporal (BW) 0, 0034 Factor para 0,0034 g Fe/g Hb Hbi Nivel de hemoglobina (g/1) en el día 1 Hb2(3) Nivel de hemoglobina (g/1) en el día 8 ( o 15) BW4 = peso corporal (g) en el día 1 BWg(i4) = peso corporal (g) en el día 8 (o 15) Hbi control = nivel de hemoglobina promedio (g/1) en el día 1 en el grupo control, Hb2(3) control = ni el de hemoglobina promedio (g/1) en el día 8 (o 15) en el grupo control, BW4 control = peso corporal promedio (g) en el día 1 en el grupo control, BW9(i4) control = peso corporal promedio (g) en el día 8 (o 15) en el grupo control, Fe Dos. = hierro administrado en total (mg de Fe) durante 5 o 10 días, Fe ut. = (H 2(3) * BW9(14) - Hbl * B 4) * 0,07 * 0, 0034 (mg Fe) ? Utilización = Fe tot. utilizado (grupo examinado) - Fe ut . Grupo Control, utilizado de los alimentos, (mg de Fe) Tabla 1 - Utilizaciones de hierro: * Ejemplo comparativo: Se preparó como ejemplo comparativo el compuesto de complejo tris (piridinona-2-ol-l-óxido) -hierro ( III ) de la fórmula: de acuerdo con el documento EP 0138420 y se examinó para demostrar la influencia del cuerpo base heterociclicó . El documento EP 0138420 divulga en el ejemplo 7 solamente compuestos de complejos de tris (piridinon-2-ol-l-óxido) - hierro (III) que llevan una sustitución adicional en el anillo piridinico. En el mismo no se describen compuestos de complejos de tris (piridinona-2-ol-l-óxido) -hierro (III) no sustituidos como se usan en el ejemplo comparativo presente.
Como puede verse a partir de los resultados en la tabla mencionada anteriormente el compuesto de pirimidina correspondiente del ejemplo 1 de acuerdo con la presente invención exhibe una utilización del hierro significativamente mejorada comparado con el compuesto de piridina comparativo de acuerdo con EP 0138420.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso como medicamentos.
2. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, 2 3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, - alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, alcoxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente, - amino sustituido opcionalmente, y aminocarbonilo sustituido opcionalmente o Ri y R2 o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado sustituido opcionalmente, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, R?, 3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, halógeno, alcoxi sustituido opcionalmente, - arilo sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente, y aminocarbonilo sustituido opcionalmente o Ri y R2 o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado sustituido opcionalmente, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con una o más de la reivindicaciones 1 a 3 que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, y Ri, R2, 3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno alquilo sustituido opcionalmente, y halógeno o Ri y R2 o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que contienen al menos un ligando de la fórmula (I) : en la que las flechas representan respectivamente una unión coordinada a uno o diferentes átomos de hierro, Ri í R?Í R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, alquilo que puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi, y halógeno, o Ri y R2 o R2 y R3 forman en conjunto un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2- ) , butileno ( - CH2-CH2-CH2-CH2- ) , azabutileno u oxabutileno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Compuestos de complejos de hierro ( I I I ) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que Rl r R2 , R3 son idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes Ri , R2 , y R3 son alquilo.
7. Compuestos de complejos de hierro ( I I I ) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los que R? es hidrógeno, y Ri y R3 son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo.
8. Compuestos de complejos de hierro ( I I I ) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 de la fórmula: en la que Ri, R2/ R3 pueden ser iguales o diferentes y se definen como anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma sólida.
10. Compuestos de complejos de hierro (III) pirimidin-2-ol-l-óxido de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso como un medicamento .
11. Compuestos de complejos de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10 para su uso en el tratamiento y profilaxis de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro y los síntomas asociados con las mismas.
12. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los síntomas incluyen: fatiga, apatía, falta de concentración, eficiencia cognitiva baja, dificultades en hallar las palabras correctas, falta de memoria, palidez anormal, irritabilidad, aceleración de la frecuencia cardiaca (taquicardia), lengua dolorosa o hinchada, esplenomegalia, deseo de alimentos extraños (pica) , cefaleas, falta de apetito, aumento de la susceptibilidad a infecciones, ánimo depresivo.
13. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, anemia por deficiencia de hierro latente en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anomalías gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debida a pérdida de sangre, como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo debida a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, ingesta de ácido acetilsalicilico) , anemia por deficiencia de hierro causada por menstruación, anemia por deficiencia de hierro causada por lesiones, anemia por deficiencia de hierro debida a psilosis (esprúe) , anemia por deficiencia de hierro debida a reducción de la captación de hierro alimentario, en particular en niños y adolescentes con ingesta selectiva, inmunodeficiencia causada por anemia por deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causado por anemias por deficiencia de hierro, síndrome de piernas inquietas causado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en caso de cáncer, anemias por deficiencia de hierro causadas por quimioterapias, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación (AI), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF; insuficiencia cardiaca congestiva) , anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia renal crónica estadio 3-5 (CDK 3-5; enfermedades renales crónicas estadio 3-5) , anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación crónica (ACD) , anemias por deficiencia de hierro en caso de artritis reumatoide (RA) , anemias por deficiencia de hierro en caso de lupus eritematoso sistémico (SLE) y anemias por deficiencia de hierro en caso de enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) .
14. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) se administra por vía oral.
15. Compuestos de complejos de hierro (III) para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que se administra una formulación sólida tal como pildoras, ' comprimidos, comprimidos con revestimiento entérico, comprimidos con revestimiento pelicular, comprimidos en capas, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación retardada, grageas, supositorios, granulados, microcápsulas, microformulaciones , nanoformulaciones, cápsulas, cápsulas con revestimiento entérico y polvos, o una formulación liquida incluyendo una formulación bebible como un jarabe, elixir, solución, suspensión, zumo.
16. Un medicamento que contiene compuestos de complejos de hierro (III) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
17. Un medicamento que contiene compuestos de complejos de hierro (III) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente compatible.
18. Una composición que contiene compuestos de complejos de hierro(III) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con al menos un medicamento adicional que actúa sobre el metabolismo del hierro .
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