MX2013010592A - Agonista del receptor de 5-ht4 como agente procinetico. - Google Patents
Agonista del receptor de 5-ht4 como agente procinetico.Info
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Abstract
La invención se relaciona con un Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste con actividad agonista de 5-HT4, el cual es útil en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Esta invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Adicionalmente esta invención se relaciona con un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, el cual comprende administrar al sujeto animal, incluyen un sujeto mamífero, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Description
AGONISTA DEL RECEPTOR DE 5-HT4 COMO AGENTE
PROCINÉTICO
Campo de la Invención
Esta invención se relaciona con el ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]-oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxí (de aquí en adelante, referido como "Compuesto A") para uso en tratamiento terapéutico del cuerpo humano. En particular, se refiere al Compuesto A con agonismo selectivo al receptor de 5-HT4, el cual es útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, o para prevenir o retrasar el surgimiento o el avance de enfermedades gastrointestinales.
La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Esta invención se relaciona con un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende la administración al sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Adicionalmente la invención se relaciona con un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende la administración al sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, que lo requiere, de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Antecedentes en la Invención
En general, se ha encontrado que los agonistas del receptor de 5-HT4 son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD), enfermedad gastrointestinal, desorden de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer (AD), trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares tales como falla cardiaca y arritmia del corazón, y síndrome de apnea. (Ver NPL 1 ; NPL 2; NPL 3; NPL 4; NPL 5; NPL 6; y NPL 7).
Es claro que los medicamentos con actividad agonística al receptor de 5-HT4 actúan como un agente procinético. Sin embargo la actividad específica de tejido en el tracto gastrointestinal superior e inferior también ha sido mostrada en agonistas de 5-HT4 tales como la cisaprida, mosaprida, prucaloprida y tegaserod. Es decir, la mosaprida y la cisaprida mejoraron selectivamente la motilidad gastrointestinal superior (GI) más que la motilidad GI inferior, la cual resultó en estar en el mercado como agentes procinéticos.
Por otra parte, la prucaloprida (NPL 8) y el tegaserod (NPL9) mejoraron la motilidad GI inferior, lo cual resultó en el uso clínico para el estreñimiento y/o el IBS predominante con estreñimiento (C-IBS). Adicionalmente, se ha sugerido que la prucaloprida (NPL 8) estimula de manera selectiva el transito en el colon en seres humanos saludables sin alterar el vaciado gástrico o el transito en el intestino delgado (NPL 10).
Adicionalmente, el velusetrag (TD-5108) (NPL 1 1) y la naronaprida (ATI-7505) (NPL 12) las cuales están siendo desarrolladas caen en las categorías del estreñimiento.
En el frente medio, una gran población de pacientes con trastornos de intestino funcional tiene síntomas que frecuentemente se traslapan y que afectan los tractos GI tanto superior como inferior. Actualmente, se observa el IBS frecuentemente en asociación con la GERD. Desafortunadamente no hay medicamentos que tengan motilidad GI tanto superior como inferior en un mismo grado. De este modo, es altamente deseable un medicamento ideal que muestre efectos estimulantes en la motilidad GI tanto superior como inferior en una sola administración en muchos pacientes con enfermedades GI.
Los presentes inventores con el fin de solucionar los problemas anteriores han descubierto que el Compuesto A con agonismo al 5-HT4 ejerce un efecto estimulante sobre la motilidad antral (superior) y de colon (inferior) en la misma dosis. De este modo, esta invención se relaciona con el primer ejemplo del compuesto el cual demuestra efectos estimulantes en la motilidad GI tanto superior como inferior claramente en un mismo grado. Adicionalmente, los efectos en la motilidad GI del Compuesto A son mucho más grandes (más de 100 veces) que aquellos de otros agonistas de 5-HT4 tal como se muestra en los ejemplos de trabajo descritos en esta descripción. Estos perfiles muestran que el Compuesto A es una alternativa valiosa y factible para otros agentes procinéticos para pacientes que padecen de estreñimiento funcional y C-IBS con síntomas GI superiores tales como la dispepsia o la acidez estomacal.
Lista de Referencias
Literatura No de Patente
{NPL 1 } Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992
{NPL 2} Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993
{NPL 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992
{NPL 4} Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995
{NPL 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs 1 ; 6-15, 1994
{NPL 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993
{NPL 7} Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol, 344; 150-59, 1991
{NPL 8} Bouras E.P. et al., Gastroenterology. 2001 Feb;120(2):354-60.
{NPL 9} Degen L. et al.,Aliment Pharmacol Ther. 2001 Nov;15(l 1):1745-51.
{NPL 10} Bauras E.P. et al., Gut, 1 99, 44, 682-686
{NPL 1 1 } Manini M. L. et al., Neurogastroenterol Motil. 2010 Jan;22(l):42-9, e7-8.
Epub 2009 Aug 18.
{NPL 12} Camilleri M. et al., Neurogastroenterol Motil. 2007 Jan;19(l):30-8.
Compendio de la Invención
Problema Técnico
Un objetivo de la presente invención es el de proveer el Compuesto A para su uso en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano. En particular, un objetivo de la presente invención es el de proveer el Compuesto A con agonismo selectivo al receptor de 5-HT4, el cual es útil para tratar enfermedades gastrointestinales, o para prevenir o retrasar el comienzo o el avance de enfermedades gastrointestinales.
Adicionalmente, un objetivo de la presente invención es el de proveer una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende la administración al sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende la administración al sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, que lo requiere, de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o su sal farmacéuticamente aceptable.
Solución al Problema
La esencia de la presente invención es la siguiente:
[1] El uso del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la fabricación de un médicamente para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero;
[2] El uso del punto [1], en donde el ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se utiliza en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos como útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales o los síntomas de estas;
[3] Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del ácido 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1 ,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l -il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste;
[4] La composición farmacéutica del punto [3], que además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales o sus síntomas;
[5] Un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende el administrar al sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]-oxi}methil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxíH o una sal farmacéuticamente aceptable de éste;
[6] El método del punto [5], el cual comprende el administrar adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales;
[7] un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, el cual comprende administrar a un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol- 3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste;
[8] El método del punto [7], el cual comprende la administración adicional de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales; y
[9] El ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero.
Efectos Ventajosos de la Invención
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que el Compuesto A de esta invención, el cual tiene fuertes efectos en la motilidad GI en ambos tractos GI superior e inferior, es útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Es decir, los presentes inventores descubrieron que el Compuesto A de esta invención tiene la propiedad deseable para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales usando el modelo de vaciado gástrico de perro y el modelo de motilidad gastrointestinal de perro. También se descubrió que el Compuesto A de esta invención tiene una potencia mucho más fuerte (más de 100 veces) que otros agonistas de 5-TH4 tales como la cisaprida, mosaprida y tegaserod en los modelos anteriormente mencionados.
Por lo tanto, el Compuesto A de esta invención es útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Breve Descripción de los Dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra el aumento, dependiente de la dosis, de la motilidad antral gástrica enseguida a la administración oral del Compuesto A en el estado en ayunas en perros conscientes.
La Figura 2 es una gráfica que muestra un aumento, dependiente de la dosis, de la motilidad antral gástrica enseguida a la administración oral de cisaprida en el estado en ayunas en perros conscientes.
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto de la mosaprida en la motilidad antral gástrica en el estado en ayunas en perros conscientes.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el aumento de la motilidad gástrica antral y del colon proximal enseguida a la administración oral del Compuesto A (1 micro g/kg) en el estado en ayunas en perros conscientes (rastreo típico).
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto de la prucaloprida (0.1, 0.3 mg/kg) en la motilidad de la cavidad gástrica, duodeno, y el colon proximal en el estado en ayunas en perros conscientes (rastreo típico).
Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención
El compuesto A de esta invención para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales es ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-l ,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, el cual se describe en la publicación WO 2006/090224.
El compuesto A de esta invención incluye solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, profármacos, isómeros, y compuestos marcados isotópicamente.
Asimismo, la presente invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende la administración al sujeto anterior de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Adicionalmente, la presente invención también provee una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o es una sal farmacéuticamente aceptable conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende administrar al sujeto, mencionado anteriormente y que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Adicionalmente, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende administrar al sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Adicionalmente, la presente invención provee el uso del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la fabricación de un médicamente para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero.
El término "sujeto animal," tal como se utiliza aquí, incluye un sujeto mamífero o un sujeto no mamífero. Ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden incluir, sin límite, seres humanos, roedores, animales de compañía, ganado y primates. Los roedores adecuados incluyen, pero no se limitan a, ratones, ratas, hámsteres, cuyos, y conejillos de indias. Los animales de compañía adecuados pueden incluir, pero no se limitan a gatos, perros, conejos, y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero no se limita a, caballos, cabras, ovejas, cerdos, reses, llamas y alpacas. Los primates adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, chimpancés, lémures, macacos, marmotas, monos araña, monos ardilla, y monos vervet. Ejemplos de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin límite, pájaros, reptiles, anfibios, y peces. Ejemplos no limitantes de pájaros incluyen pollos, pavos, patos y gansos.
El término "enfermedades gastrointestinales" incluye GERD, dispepsia funcional, IBS, estreñimiento y otros tipos de enfermedades gastrointestinales que están asociadas con la motilidad GI reducida. El término "enfermedades gastrointestinales" también incluye los síntomas clínicos tales como acidez estomacal, dispepsia, nausea y dolor abdominal.
El término "tratar" tal como se utiliza aquí, se refiere a revertir, aliviar, inhibir o prevenir el comienzo o el avance del trastorno o condición a la cual tal término aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento" tal como se utiliza aquí hace referencia al acto de tratar, como "tratar" fue definido en las líneas inmediatamente anteriores.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente del Compuesto A, pero por el hecho de que uno o más átomos pueden ser remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrogeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fosforo, azufre, flúor y cloro, tales como H, H, C, C, N, l 80, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. El compuesto A de la presente invención, profármacos de estos, esteres farmacéuticamente aceptables de estos y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, de dichos esteres, o de dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente tales como 3H and 14C están incorporados, son útiles en medicamentos y/o en ensayo de distribución de tejido de sustrato. El hidrogeno tritiado, esto es, los isótopos de 3H, y carbono- 14, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de presentación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, H, puede aportar ventaja terapéutica resultante de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o un requerimiento reducido de dosis y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados isotópicamente del Compuesto A de esta invención y los profármacos de éste pueden generalmente ser preparados por medio del procedimiento descrito en la publicación de patente (WO 2006/090224), y por medio de la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente que ya se encuentra disponible por un reactivo etiquetado no isotópicamente.
La presente invención incluye formas de sal de Compuesto A como se obtienen.
El compuesto A de la presente invención puede ser capaz de formar cationes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
Las bases que son usadas para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptable del Compuesto A son aquellas que forman sales de adición básicas no tóxicas. Las sales de adición de base pueden prepararse por medio de procesos convencionales.
Debido a que el Compuesto A de esta invención es un compuesto básico, es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos.
Los ácidos que son usados para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención del Compuesto
A son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas. Las sales de adición de ácido pueden ser preparadas por medio de procedimientos convencionales.
Para una revisión de las sales adecuadas, ver Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
También se incluyen dentro del alcance de esta invención los bioprecursores
(también llamados "profármacos") del Compuesto A. Un bioprecursor del Compuesto A es un derivado químico de éste el cual es fácilmente convertido de regreso en el compuesto madre del Compuesto A en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor del Compuesto A es convertido de nuevo al Compuesto A madre después de que el bioprecursor ha sido administrado a, y absorbido por, un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Información adicional sobre el uso de los profármacos puede ser encontrada en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Cuando el Compuesto A de esta invención forma solvatos tales como los hidratos, tales solvatos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Para tratar o prevenir enfermedades gastrointestinales, un nivel de dosificación adecuado del Compuesto A de esta invención para un humano adulto (60 kg/peso) es de aproximadamente 0.0001 a 1000 mg por día, preferiblemente aproximadamente 0.001 a 100 mg por día, y más preferiblemente aproximadamente 0.005 a 50 mg por día. El compuesto puede ser administrado en un régimen de 1 a 4 veces por día. En algunos casos, sin embargo, puede usarse una dosificación fuera de esos límites.
El Compuesto A de la presente invención puede ser administrado solo o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables o diluyentes por cualquiera de las rutas anteriores indicadas previamente, y tal administración puede ser llevada a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación, esto es, pueden estar combinados con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, grageas, dulces macizos, polvos, rocíos, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, bálsamos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales portadores incluyen diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etcétera. Además, las composiciones oralfarmacéuticas pueden ser endulzadas adecuadamente y/o saborizadas. En general, los compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que están dentro del rango de 5% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina conjuntamente con varios desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, de papa o de tapioca, ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con aglutinantes granulados como la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, con frecuencia resultan muy útiles para preparar tabletas los agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como relleno en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de leche así como glicoles de polietileno de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes, y, si se desea, también agentes emulsificadores y/o de suspensión, conjuntamente con diluyentes tales conio agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de estos.
Para la administración parenteral, pueden utilizarse soluciones del Compuesto A de la presente invención ya sea en aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilen glicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser amortiguadas adecuadamente (preferiblemente pH>8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe tornarse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas con propósitos de inyecciones intra articulares, intra musculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles es lograda fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por aquellos capacitados en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar Compuesto A de la presente invención de manera tópica cuando se tratan condiciones inflamatorias de la piel y esto puede ser hecho preferiblemente por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la practica farmacéutica estándar.
Asimismo, la presente invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, el cual comprende administrar al sujeto anterior una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o sales farmacéuticamente aceptables de éste.
Adicionalmente, la presente invención también provee una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o su sal farmacéuticamente aceptable conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también provee un método para tratar enfermedades gastrointestinales, o prevenir o retrasar el comienzo o el avance de enfermedades gastrointestinales, por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un paciente o un sujeto animal, que incluye un sujeto mamífero, que lo requiere, en donde las enfermedades gastrointestinales están asociadas con motilidad GI reducida.
En un aspecto adicional, la invención provee el uso del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades gastrointestinales, o prevenir o retrasar el comienzo o el avance de enfermedades gastrointestinales.
Una modalidad de la presente invención es una combinación del Compuesto A y una medicina para enfermedades gastrointestinales. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como un "kit de combinación de partes". Una "combinación fija" es definida como una combinación en donde la (i) cuando menos un medicamento para enfermedades gastrointestinales; y (ii) el Compuesto A están presentes en una unidad. Un "kit de combinación de partes" se define como una combinación en donde la (i) cuando menos un medicamento para una enfermedad gastrointestinal; y (ii) el Compuesto A están presente en más de una unidad. Los componentes del "kit de combinación de partes" pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente o separadamente. La proporción molar del medicamento para enfermedades gastrointestinales al Compuesto A que se utiliza de acuerdo con la
invención dentro está en el rango de desde 1 :100 a 100: 1, tal como desde 1 :50 a 50: 1 o desde 1 :20 a 20: 1 o desde 1 : 10 a 10: 1. Los dos medicamentos pueden ser administrados separadamente en la misma proporción. Ejemplos de agentes inhibidores de la secreción de ácido son otros agonistas de 5-HT4, inhibidores de bomba de protón, antagonistas del receptor de H2, y medicamentos para IBS o estreñimiento. Estos ejemplos son agentes bloqueadores de H2 tales como la cimetidina, ranitidina; así como inhibidores de bomba de protones tales como piridinilmetilsulfinil bencimidazoles tales como el omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o sustancias relacionadas tales como el leminoprazol.
Ejemplos
Lista de Compuestos:
Compuesto A
Ejemplo 1
Se evaluó la motilidad GI por medio del procesamiento de las señales procedentes de transductores de fuerza implantados en perros preparados para investigación de la motilidad. Brevemente, los perros fueron anestesiados con isoflurano y la cavidad abdominal fue abierta bajo condiciones asépticas. Los transductores de fuerza extraluminales (F-121S, Star Medical, Tokio) fueron suturados sobre la capa seromuscular de la cavidad gástrica, el cuerpo gástrico, el duodeno, y el colon próximo. Después de la cirugía, se colocaron chaquetas de protección en los perros y fueron alojados en jaulas individuales. Los perros ayunaron durante la noche antes del experimento y se colocaron en un cuarto protegido. La motilidad fue medida con un sistema de telemetría (GTS-800, Star Medical, Tokio) y los datos fueron capturados en una computadora personal con un software de adquisición (Eight Star, Star Medical, Tokio). Después de la confirmación de complejo migratorio interdigestivo (IMC), las medicinas de prueba fueron administradas oralmente. La motilidad del intestino fue registrada entonces por más de 5 horas (hrs). Para medir la motilidad gástrica cuantitativamente, se calcularon los índices motores que representan áreas de contracciones. Las señales procedentes de los transductores de fuerza fueron capturadas en una computadora personal y analizadas por medio de software de procesamiento (Analyze II; StarMedical). En el estado en ayunas, las áreas rodeadas por la curva de contracción y la línea base fueron determinadas cada 2 horas después de la administración. Para la estandarización, las áreas calculadas fueron divididas por la altura del pico IMC antes de la administración, y estas fueron usadas como el índice motor (MI). Los resultados son presentados como la meda +/- error de la media estándar (S.E.M., N=4-5). El análisis estadístico fue llevado a cabo con una prueba de comparación múltiple de Dunnett usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.).
Resultados:
En los perros, el Compuesto A aumentó la actividad motora del antro gástrico en forma dependiente de la dosis (0.1-10 micro g/kg) (Figura 1). Durante el periodo de 0 a 2 horas después de la administración oral del Compuesto A, el cambio medido en el MI logro importancia estadística a 1 micro g/kg, que se determinó que era la dosis efectiva mínima en este modelo. La cisaprida a la dosis de 1 mg/kg aumentó significativamente la motilidad de la cavidad gástrica (Figura 2), pero la mosaprida tendió a aumentar la motilidad de la cavidad a los 3 mg/kg (Figura 3). Estos datos del experimento de motilidad GI son idénticos a aquellos de literatura publicada (Mikami T. et al., J. Phrmacol. Exp. Ther., 325, 190-199, 2008; Mine Y. et al., J. Phrmacol. Exp. Ther., 283, 100-1008, 1997.). El Compuesto A es aproximadamente 1000 veces más potente que la cisaprida en mejorar la motilidad de la cavidad gástrica.
En el colon próximo, la amplitud y frecuencia de las contracciones fueron mejoradas por 1 micro g/kg del Compuesto A (Figura 4). Además, el Compuesto A facilitó la ocurrencia de contracciones de migración gigantes después del tratamiento. Por otra parte, la administración oral de prucaloprida (0.1 mg/kg) estimulo la motilidad de la cavidad gástrica, pero no afectó las contracciones del colon próximo en esta dosis. Solo un tratamiento de altas dosis (0.3 mg/kg) de prucaloprida mejoró la actividad motora del colon, pero indujo contracciones excesivas del gastro duodeno (Figura 5).
Conclusión:
Una gran población de pacientes con trastornos de intestino funcionales tiene síntomas de superposición frecuentes que afectan el tracto GI tanto superior como inferior. Por ejemplo, el IBS es visto frecuentemente en asociación con la GERD. El Compuesto A es uno de los más potentes y selectivos agonistas de 5-HT4, ejerce efectos estimulante en la motilidad de la cavidad y del colon a la misma dosis; no hay actividad específica de tejido en el intestino. Estos perfiles sugieren que el Compuesto A puede ser una alternativa valiosa y factible para otros agentes procinéticos para los pacientes que padecen de estreñimiento funcional y C-IBS con síntomas del GI superior tales como dispepsia o acidez estomacal.
La prucaloprida ha sido recientemente aprobada por la Agencia Europea de Medicinas para el tratamiento del estreñimiento crónico. En el estudio en perros, la prucaloprida indujo contracciones excesivas en el gastro duodeno en la dosis que mejoro la motilidad del colon próximo, sugiriendo actividad específica de tejido. Generalmente, las contracciones excesivas en el anillo pirólico y el duodeno no conducen al vaciado del estómago.
Aplicación Industrial
De acuerdo con la presente invención, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Todas las publicaciones, que incluyen pero no limitan a, patentes expedidas, solicitudes de patente, y artículos de divulgación, citados en la solicitud están incorporados aquí como referencia en su totalidad. Si bien la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a las modalidades descritas, aquellos capacitados en la técnica apreciaran fácilmente que los experimentos específicos detallados son solo ilustrativos de la invención. Deberá entenderse que pueden realizarse varias modificaciones sin alejarse del objetivo de la invención. De acuerdo con esto, la invención se limita solo por las siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. El uso del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]-oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol- 3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se usa en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales o los síntomas de estas.
3. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- l,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, la cual además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales o los síntomas de estas.
5. Un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, el cual comprende administrar al sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]oxi}- metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
6. El método de la reivindicación 5, el cual además comprende administrar adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales.
7. Un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, el cual comprende administrar a un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2- bencisoxazol-3-il]oxi}- metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
8. El método de la reivindicación 7, el cual comprende administrar adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales.
9. El ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-bencisoxazol-3-il]oxi}-metil)piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de estas para usarse en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero.
10. El ácido de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para usarse en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales.
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