MX2013010371A - Composiciones farmaceuticas de antagonistas de receptores opioides y su uso para el tratamiento de esclerodermia. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones que comprenden antagonistas de receptores opioides, tales como naltrexona, naloxona o nalmefeno, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso para el tratamiento de esclerodermia, incluyendo esclerosis sistémica.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIOIDES Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ESCLERODERMIA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de receptores opioides, tales como naltrexona, naloxona o nalmefeno, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de esclerodermia , incluyendo esclerosis sistémica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El nombre químico de la naltrexona es 17-(ciclopropilmetil) -4, 5-epoxi-3, 14-dihidroxi- ( 5a) morfinan-6-ona. La fórmula molecular de la naltrexona es C20H23NO4 y su peso molecular es de 341.41 en la forma anhidra (contenido máximo de agua < 1%) . La estructura química de la naltrexona se muestra a continuación.

Naltrexona 52-942-13 El uso de la naltrexona ha sido aprobado para el tratamiento del alcoholismo o de la adicción a narcóticos. Se cree que la naltrexona funciona bloqueando los receptores cerebrales que provocan los efectos del alcohol o de los narcóticos. La naltrexona es comercializada por Durmed en forma de tableta bajo el nombre comercial ReVia® y por Alkermes en forma de un polvo para suspensión inyectable bajo el nombre comercial Vivitro®.

El nombre químico de la naloxona es (-) -17-alil- , 5a-epoxi-3 , 14-dihidroximorfinan-6-ona y su fórmula molecular es C19H21NO4. La estructura química de la naloxona se muestra a continuación .

Naloxona La naloxona se administra comúnmente por vía intravenosa, debido a que su efecto es de duración breve, y generalmente se administra a un paciente con el fin de revertir la depresión opioide, incluyendo depresión respiratoria, inducida por opioides naturales y sintéticos.

El nombre químico del nalmefeno es 17- 52-942-13 ciclopropilmetil- , 5a-epoxi-6-metilenmorfinan-3 , 14-diol y su fórmula molecular es C21H25NO3. La estructura química del nalmefeno se muestra a continuación.

Nalmefeno El nalmefeno se utiliza comúnmente para el tratamiento de la dependencia al alcohol, y también se ha investigado su uso en el tratamiento de otras adicciones tales como la ludopatia y la adicción a las compras. Las ventajas del nalmefeno con respecto a la naltrexona incluyen mayor vida media, mayor biodisponibilidad oral y ninguna toxicidad hepática observada que dependa ; de la dosis. Al igual que con otros medicamentos de este tipo, el nalmefeno puede precipitar los síntomas agudos de abstinencia en pacientes dependientes de opioides, o más raramente cuando se emplea de manera postoperatoria para contrarrestar los efectos de opioides potentes de uso quirúrgico .

A principios de la década de 1980 se informó que la administración de una dosis baja de naltrexona (menos de 10 mg de naltrexona al día) aumenta la producción de 52-942-13 endomorfinas endógenas, especialmente del pentapéptido endógeno metencefaliña, y aumenta el número y densidad de receptores de metencefaliña al bloquear receptores opioides de manera intermitente [Zagon, I. S. y McLaughlin, P. J. "Naltrexona modulates tumor response in mice with neuroblastoma" (La naltrexona modula la respuesta tumoral en ratones con neuroblastoma) , Science 221: 671-673 (12 de agosto de 1983) ] . Se cree que este aumento en metencefaliña mejora la regulación homeostática de la función inmune natural del cuerpo humano.

En vista de los hallazgos de Zagon, Bernard Bihari informó el uso de una dosis baja de naltrexona para el tratamiento de pacientes con SIDA (patente estadounidense número 4,888,346) y herpes (patente estadounidense número 5,356,900). Además, Nicholas Plotnikoff informó el uso de una dosis baja de naltrexona para el tratamiento de herpes, infección por VIH, citomegalovirus , coronavirus, influenza A y encefalitis japonesa. (Moore, E.A. y Wilkinson, S. The promise of low dose naltrexone therapy: potential benefits in cáncer, autoimmune, neurological and infectious disorders [Terapia promisoria con una dosis baja de naltrexona: beneficios potenciales en cáncer, enfermedades autoinmunes, neurológicas e infecciosas] ; editorial McFarland & Company, Inc. ; 2009) . 52-942-13 La esclerodermia es una enfermedad poco frecuente que afecta aproximadamente a 19 individuos por millón. La causa de la esclerodermia es desconocida, pero se cree que puede haber una predisposición genética a la enfermedad. Las anomalías genéticas que se han observado en personas con esclerodermia implican autoinmunidad y alteración de células endoteliales y de la función de los fibroblastos. De hecho, la esclerosis sistémica es probablemente la más severa de las enfermedades autoinmunes, con una mortalidad del 50% dentro de los 5 años a partir de su diagnóstico (Silman, A. J. 1991, Mortalidad por esclerodermia en Inglaterra y Gales de 1968 a 1975, ñnnals of the Rheumatic Diseases 50 : 95-96) .

La esclerodermia tiene un espectro de manifestaciones y una variedad de implicaciones terapéuticas. Los tipos de esclerodermia incluyen esclerodermia localizada, esclerosis sistémica, trastornos similares a esclerodermia y esclerodermia sine esclerodermia (Smith, Textbook of the autoimmune diseases [Libro de texto de las enfermedades autoinmunes] , editado por Lahita, Chiorazzi y Reeves, Lippincott Williams & Wilkins; Filadelfia, 2000) .

Mientras que la esclerodermia localizada es una enfermedad dermatológica rara asociada con fibrosis y con manifestaciones limitadas a la piel, la esclerosis 52-942-13 sistémica es una enfermedad multisistémica con ; riesgo variable de afectación a órganos internos y con variación en el grado de enfermedad cutánea. La esclerosis sistémica puede ser difusa o limitada. La esclerosis sistémica limitada también se conoce como CREST (acrónimo para las siglas en inglés de calcinosis, disfunción esofágica de Raynaud, esclerodactilia y telangiectasias ) . Se cree que loa trastornos similares a esclerodermia están relacionadas con la exposición a ambientes industriales. En la esclerodermia sine esclerodermia hay afectación de órganos internos, sin cambios en la piel.

Las principales manifestaciones dé la esclerodermia, y en particular de la esclerosis sistémica, son la síntesis y deposición anormales y excesivas de colágeno, disfunción endotelial, espasmos, colapso y obliteración por fibrosis. Varios procesos biológicos subyacentes están implicados en la iniciación, severidad y progreso de la enfermedad, e incluyen disfunción vascular, activación y daño de células endoteliales , acumulación de leucocitos, producción de autoanticuerpos y, de manera crucial, una respuesta fibrótica incontrolada que puede conducir a la muerte (Clements, P. J. y Furst, D. E. Systemic sclerosis [Esclerosis sistémica] , Williams and Williams (sic); Baltimore, 1996).

Los fibroblastos tienen un papel fundamental en 52-942-13 la patogénesis de esta enfermedad. Fibroblastos primarios obtenidos a partir de pacientes con esclerodermia exhiben muchas de las propiedades características de la enfermedad observadas in vivo, particularmente aumento de la síntesis y deposición de matriz extracelular, en especial colágeno y fibronectina, y alteraciones en la producción de factores de crecimiento y citocinas tales como factor de crecimiento transformante (TGF) y factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) (Strehlow, D . y Korn, J. 1998, Biología del fibroblasto con esclerodermia, Current Opinión in Rheumatology 10: 572-578; LeRoy, E. C. 1974, Aumento de la síntesis de colágeno por fibroblastos cutáneos con esclerodermia in vítro, The Journal oí Clinical Investigation 54: 880-889). No hay tratamiento curativo alguno para la esclerodermia. Se ha propuesto una terapia innovadora, pero de alto riesgo, mediante trasplante autólogo de células madre (Martini, Maceado, Ravelli et al. 1999, Arthritis & Rheumatism 42: 807-811).

RESUMEN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere al uso de un antagonista de receptores opioides en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerodermia que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho medicamento una cantidad eficaz del antagonista de 52-942-13 receptores opioides o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un antagonista de receptores opioides en la fabricación de un kit para el tratamiento de esclerodermia, en donde el kit comprende una dosis unitaria de un antagonista de receptores opioides y una etiqueta o instrucciones impresas con indicaciones sobre la administración del antagonista de receptores opioides para el tratamiento de esclerodefmia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un tratamiento para esclerodermia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un antagonista de receptores opioides o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho medicamento.

Según se usa en este documento, una "cantidad eficaz" es una cantidad eficaz para el tratamiento de esclerodermia.

Según se usa en este documento, el término "tratamiento" para esclerodermia a un sujeto se refiere a someter al sujeto a un tratamiento farmacéutico, por ejemplo, a la administración de uno o más agentes, de tal modo que al menos uno de los síntomas de la enfermedad se reduzca o se evita que empeore. 52-942-13 En una modalidad, la esclerodermia es esclerodermia localizada, esclerosis sistémica, un trastorno similar a la esclerodermia o esclerodermia sine esclerodermia. En algunas modalidades, los síntomas de esclerodermia a tratar incluyen síntesis y deposición anormales y excesivas de colágeno, disfunción endotelial, espasmos, colapso y obliteración por fibrosis.

Antagonistas de receptores opioides adecuados incluyen compuestos que bloquean uno o más tipos de receptores opioides. En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides bloquea selectivamente el receptor opioide mi (µ) , el receptor opioide delta (d) o el receptor opioide kappa (?). En otras modalidades, el antagonista de receptores opioides es de tipo no selectivo. Ejemplos de antagonistas de receptores opioides incluyen, pero no se limitan a, naltrexona, naloxona, nalorfina, levalorfano, nalmefeno, ciprodime, naltindol y norbinaltorfimina . En una modalidad, el antagonista de receptores opioides es naltrexona. En otra modalidad, el antagonista de receptores opioides se naloxona. En otra modalidad, el antagonista de receptores opioides es nalmefeno.

En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides es un compuesto que puede existir en forma de uno o más estereoisómeros , en donde uno o más de esos estereoisómeros es terapéuticamente activo. En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides comprende un estereoisómero terapéuticamente activo que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros . En otras modalidades, el antagonista de receptores opioides comprende un estereoisómero terapéuticamente activo que tiene menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 1% en peso de otros estereoisómeros.

El antagonista de receptores opioides se administra al sujeto, de manera común, en forma de una composición para administración tópica u oral. En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad eficaz del antagonista de receptores opioides y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Composiciones para administración tópica En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides se administra al sujeto en forma de una composición para administración tópica.

En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides está presente en las composiciones tópicas de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En 52-942-13 otras modalidades, el antagonista de receptores opioides está presente en una cantida'd de aproximadamente ,0.5% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, o de aproximadamente 1% en peso de la composición.

El excipiente adecuado farmacéuticamente aceptable para las composiciones tópicas de la invención puede ser cualquier excipiente eficaz tópicamente aceptable y no de vía transdérmica conocido por los expertos en la técnica. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes emulsificantes , agentes de consistencia, modificadores reológicos o espesantes, agentes surfactantes , emolientes, conservadores, humectantes, agentes alcalinizantes o amortiguadores y disolventes.

Agentes emulsificantes adecuados incluyen pero no se limitan a, alcohol cetilico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearilico, carboxipolimetileno, policarbofilo, polietilenglicol y esteres de sorbitán. Agentes de consistencia adecuados incluyen, pero no se limitan a, 52-942-13 alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico. Modificadores reológicos o espesantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbómeros tales como Carbopol® y aminas grasas de polioxietileno tales como Ethomeen®. Surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, surfactantes aniónicos, catiónicos, anfotéricos y no iónicos. En algunas modalidades, el surfactante es lauril sulfato de sodio, alcohol cetoestearilico, alcohol cetílico, lauril sulfato de magnesio, una cera o una combinación de ellos. Emolientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, petrolato blanco (vaselina blanca) , petrolato liquido (vaselina líquida), parafina o Aquaphor. Conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, conservadores antimicrobianos tales como nipagin (hidroxibenzoato de metilo) , nipasol (hidroxibenzoato) , butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno de potasio y propilparabeno de sodio. Humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol y alginato de propilenglicol. Agentes alcalini zantes o amortiguadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua.

La composición puede presentarse en forma de gel, crema, ungüento, líquido, suspensión, solución, emulsión, espuma, aerosol o similares para administración tópica. 52-942-13 Comúnmente, la composición se administra al sujeto extendiéndola (por ejemplo, gel, crema o ungüento) o rociándola (por ejemplo, líquido) sobre la superficie cutánea afectada.

En una modalidad, la composición se presenta en forma de crema. Comúnmente, la crema comprende un antagonista de receptores opioides y uno o más de los siguientes ingredientes: un agente emulsificante, un agente de consistencia, un agente surfactante, un emoliente, un conservador, un humectante, un agente alcalinizante o amortiguador y un disolvente. La crema tiene una composición acorde con las Tablas la, Ib y le.

Tabla la. Composición ilustrativa en crema 52-942-13 Tabla Ib. Composición ilustrativa en crema En una modalidad, la composición se presenta en forma de ungüento. Comúnmente, el ungüento comprende un antagonista de receptores opioides y uno o más de los 52-942-13 siguientes ingredientes: un agente emulsificante, un emoliente y un conservador. El ungüento tiene una composición acorde con las Tablas 2a, 2b y 2c.

Tabla 2a. Composición ilustrativa en ungüento Tabla 2b . Composición ilustrativa en ungüento Tabla 2c. Composición ilustrativa en ungüent 52-942-13 En una modalidad, la composición se presenta en forma de gel. Comúnmente, el gel comprende un antagonista de receptores opioides y uno o más de lo siguientes ingredientes: un modificador reológico o espesante, un agente alcalinizante o amortiguador y un disolvente. El gel tiene una composición acorde con las Tablas 3a, 3b y 3c.

Tabla 3a. Composición ilustrativa en gel 52-942-13 Tabla 3c. Composición ilustrativa en gel Comúnmente, el antagonista de receptores opioides se administra al sujeto en una dosis diaria total de hasta aproximadamente 150 mg/cm2 de piel. En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides se administra al sujeto en una dosis diaria total de desde aproximadamente 5 mg/cm2 de piel hasta aproximadamente 150 mg/cm2 de piel, desde aproximadamente 10 mg/cm2 de piel hasta aproximadamente 100 mg/cm2 de piel, desde aproximadamente 20 mg/cm2 de piel hasta aproximadamente 90 mg/cm2 de piel, desde aproximadamente 30 mg/cm2 de piel hasta aproximadamente 80 mg/cm2 de piel, desde aproximadamente 40 mg/cm2 de piel hasta aproximadamente 70 mg/cm2 de piel, o desde aproximadamente 50 mg/cm2 de piel hasta alrededor de 60 mg/cm2 de piel. La dosis diaria total se puede administrar una vez al día, o dividirse en dosis múltiples. En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides se administra 1, 2, 3, 4 o 5 veces al día. 52-942-13 Composiciones para administración oral En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides se administra al sujeto en forma de una composición para administración oral.

En algunas modalidades, el antagonista de receptores opioides está presente en las composiciones orales de la invención en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 8 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 6 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente .5 mg, o de aproximadamente 2 mg.

Excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales sólidas de la invención incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales liquidas de la invención incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservadores, agentes colorantes y similares .

La composición oral puede presentarse en forma de tableta, cápsula, comprimido oblongo (conocido como caplet) , gránulo, polvo, pildora, pastillas, trociscos, gragea, sobrecito, cachet, liquido, solución, suspensión, emulsión, elixir o jarabe para administración oral. En una modalidad, la composición oral se presenta en forma de una tableta o cápsula. La tableta puede presentarse en forma de tableta sin recubrimiento, tableta recubierta (por ejemplo, con azúcar o con un recubrimiento entérico) , tableta efervescente, tableta dispersable, tableta de disolución oral o tableta sublingual.

Las composiciones tópicas y orales arriba descritas . se pueden administrar al sujeto una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana o en otros intervalos apropiados. En algunas modalidades, la composición se administra hasta que haya alivio completo de la esclerodermia en la zona afectada.

La presente invención puede utilizarse en dosis del antagonista de receptores opioides más bajas que las dosis utilizadas convencionalmente para administración oral en el tratamiento de la adicción al alcohol o a narcóticos. El antagonista de receptores opioides se administra al individuo en una cantidad eficaz para tratar la esclerodermia. En ciertas modalidades, la dosis exacta del antagonista de receptores opioides depende, a modo de ejemplo no limitativo, de la forma en que se administra el antagonista de receptores opioides, del sujeto a tratar, de 52-942-13 la edad, del peso corporal y/o de la altura del sujeto a tratar, de la preferencia y experiencia del médico á cargo, del antagonista de receptores opioides especifico utilizado, de las características del paciente, y/o de la naturaleza del padecimiento para el cual se requiere el tratamiento. Por lo tanto, en algunas modalidades, la dosis del antagonista de receptores opioides administrada puede variar con respecto a las descritas en este documento. En diversas modalidades, estos factores son determinados por los expertos en las técnicas médicas y farmacéuticas en vista de la presente descripción.

El uso de la invención puede comprender además la administración de uno o más agentes adicionales eficaces para el tratamiento de la esclerodermia . El agente adicional puede incluir, pero no está limitado a, interferón, en particular interferón a, un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) , en particular proteína de unión a TNF I y/o II (TBP I y/o TBP II) , o un agente antiesclerodermia seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE) , bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la bomba de protones, agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) , corticosteroides , tetraciclina, pentoxifilina, bucilamina, inhibidores de la geranilgeranil transferasa, rotterlina, 52-942-13 inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa, inhibidores de proteinasas c, inhibidores de la lisil-oxidasa, relaxina, halofuginona, prostaglandinas, prostaciclinas, endotelina 1, óxido nítrico, inhibidores de angiotensina II y antioxidantes. El agente adicional y el antagonista de receptores opioides se pueden administrar de manera conjunta o por separado. Cuando se administran de manera conjunta, el agente adicional y el antagonista de receptores opioides se pueden administrar en la misma composición o en composiciones separadas.

En otra modalidad, la invención incluye kits que comprenden una dosis unitaria de antagonista de receptores opioides. En una modalidad, la dosis unitaria se encuentra dentro de un recipiente que puede ser estéril y que contiene una cantidad eficaz de antagonista de receptores opioides y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los kits pueden comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que indican el uso del antagonista de receptores opioides para el tratamiento de esclerodermia . Los kits pueden comprender además un dispositivo adecuado para la administración de la dosis unitaria como se describe en este documento. Ejemplos de tal dispositivo incluyen, pero no se limitan a, una varita aplicadora, un gotero, un hisopo de algodón, una almohadilla o similar.

Habiendo descrito la invención con referencia a 52-942-13 ciertas modalidades, otras modalidades serán evidentes para un experto en la técnica tras considerar la especificación. La invención se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Para los expertos en la técnica será evidente la posibilidad de poner en práctica muchas modificaciones, tanto en materiales como en métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Tratamiento de la esclerosis sistémica con naltrexona Composición tópica de naltrexona Se prepararon 100 g de crema de naltrexona al 1% mezclando 1 g de clorhidrato de naltrexona en 99 g de una base de crema conteniendo los siguientes excipientes: alcohol cetilico, alcohol esteárico, lauril sulfato de sodio, vaselina, nipagin, nipasol, carboxipolimetileno, propilenglicol , hidróxido de sodio y agua destilada.

Composición oral de naltrexona Un hombre en su sexta década de vida, con manifestaciones de esclerosis sistémica incluyendo la síntesis y deposición anormales y excesivas de colágeno, disfunción endotelial, espasmos y fibrosis, fue tratado con 52-942-13 crema de naltrexona al 1% y cápsulas de 2 mg de naltrexona.

La crema de naltrexona se administró en la zona afectada de la piel tres veces al día (mañana, mediodía y tarde). Se impidió el endurecimiento de la piel, principalmente en las manos, probablemente causado por síntesis de colágeno y fibrosis, haciéndose cada vez menos molesto para el sujeto, después de usar la crema durante 1 mes en las manos.

Durante el periodo de administración de la crema, también se administró al paciente la cápsula de naltrexona, una vez al día antes de acostarse, para tratar los síntomas remanentes. Después de 3 semanas de tratamiento, el paciente comenzó a respirar mucho mejor, muy probablemente como resultado de la minimización de la fibrosis en los pulmones .

Ejemplo 2 : Composiciones orales y tópicas de naltrexona Las siguientes son composiciones ilustrativas de naltrexona de acuerdo con la presente invención.

Tabla 4 Composición ilustrativa de naltrexona en cápsula 52-942-13 Tabla 5 Composición ilustrativa de naltrexona en crema 52-942-13

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. El uso de naltrexona para el tratamiento de esclerodermia .

2. El uso de una composición que comprende naltrexona y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de esclerodermia.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la esclerodermia es esclerosis sistémica.

4. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se formula con fines de administración tópica.

5. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 0.1% a 5% en peso de la composición.

6. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 0.5% a 2% en peso de la composición.

7. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 1% en peso de la composición.

8. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde la composición se presenta en forma de gel, crema, ungüento, liquido, suspensión, solución, emulsión, espuma o aerosol, y se administra al sujeto mediante la dispersión o roció de 52-942-13 la composición sobre el área afectada.

9. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en dónde la composición se administra en una dosis diaria total de hasta 150 mg/cm2 de piel.

10. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde la composición se administra en una dosis diaria total de entre 10 mg/cm2 y 100 mg/cm2 de piel.

11. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde la composición se administra en una dosis diaria total de 50 mg/cm2 de piel.

12. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se formula con fines de administración oral.

13. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 0.1 mg a 10 mg.

14. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 1 mg a 4.5 mg.

15. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde está presente naltrexona en una cantidad de 2 mg. 52-942-13

16. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde la composición se presenta en forma de una tableta o cápsula.

17. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, en donde la composición se administra 1 a 5 veces al día.

18. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, en donde la composición comprende además administrar al sujeto uno o más agentes adicionales eficaces para el tratamiento de la esclerodermia .