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MX2013009525A - Combinacion de glicopirrolato y un beta2-agonista. - Google Patents

Combinacion de glicopirrolato y un beta2-agonista.

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MX2013009525A
MX2013009525A MX2013009525A MX2013009525A MX2013009525A MX 2013009525 A MX2013009525 A MX 2013009525A MX 2013009525 A MX2013009525 A MX 2013009525A MX 2013009525 A MX2013009525 A MX 2013009525A MX 2013009525 A MX2013009525 A MX 2013009525A
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MX
Mexico
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pharmaceutical composition
composition according
glycopyrrolate
fluticasone
amount
Prior art date
Application number
MX2013009525A
Other languages
English (en)
Inventor
Geena Malhotra
Shrinivas Madhukar Purandare
Original Assignee
Cipla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación que comprenden glicopirrolato, un beta2-agonista, y opcionalmente un corticosteroide inhalado; también se refiere a un procedimiento para preparar dicha composición y al uso de dichas composiciones para la prevención y/o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.

Description

COMBINACIÓN DE GLICOPIRROLATO Y UN BETA2-AGONISTA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación que comprende uno o más broncodilatadores y opcionalmente un corticosteroide inhalado. También se proporciona un procedimiento para preparar tales composiciones y el uso de las mismas en el tratamiento y/o prevención de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, particularmente, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermada pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés) es una condición respiratoria severa que incrementa su prevalencia a nivel mundial. En India, la prevalencia estimada es de cerca de 12.36 millones. Actualmente, es la cuarta causa que conduce a muerte en el Reino Unido y en los Estados Unidos de América, y se estima que ascienda al tercero en el impacto global de la enfermedad al año 2020.
La COPD es un estado de enfermedad prevenible y tratable caracterizado por una limitación del flujo de aire que no es totalmente reversible. La obstrucción del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones hacia partículas y gases nocivos, ocasionados primariamente por fumar cigarros. Aunque la COPD afecta los pulmones, también produce consecuencias sistémicas significantes. La COPD está asociada con sobre-secreción de mucosidad, enfisema y bronquiolitis.
Los principales objetivos de la terapia para COPD incluyen el dejar de fumar, el alivio de los síntomas, la mejora en las funciones fisiológicas y complicaciones limitantes, tal como intercambio anormal de gases y exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, un aproximación integrada al tratamiento de la COPD, involucra una combinación del cuidado de la salud, tal como el dejar de fumar, evitar contaminantes y alérgenos en interiores y exteriores, y el evitar la exposición ocupacional a alérgenos, uso de fármacos y terapias suplementarias en forma discrecional conforme la enfermedad progrese.
Actualmente, la terapia para el tratamiento o prevención de la COPD y el asma incluye el uso de uno o más broncodiiatadores de acción prolongada y un corticosteroide inhalado (ICS por sus siglas en inglés).
Los broncodiiatadores inhalados son la base en la terapia de la COPD debido a su capacidad de aliviar síntomas, reducción de exacerbaciones de la enfermedad y mejora en la calidad de vida. Estos fármacos también mejoran la limitación del flujo de aire y la hiperinsuflación, por lo que se reduce el trabajo de respiración y mejora la tolerancia al ejercicio. Además, los broncodiiatadores pueden reducir la fatiga de los músculos respiratorios y mejorar el aclaramiento mucociliar.
Más específicamente, la elección de los broncodiiatadores incluye beta2-agonistas y anticolinérgicos. Además, los beta2-agonistas pueden ser de acción corta para alivio inmediato, o de acción prolongada para prevención a largo término de los síntomas del asma.
Los p2-agonistas de acción prolongada (LABAs por sus siglas en inglés), mejoran la función pulmonar, reducen los síntomas y protegen en contra de la dispnea inducida por ejercicio en pacientes con asma y COPD. Los 2-agonistas de acción prolongada inducen la broncodilatación al ocasionar la relajación prolongada de los músculos lisos de las vías aéreas. Además, a la broncodilatación prolongada, los p2-agonistas de acción prolongada (LABAs) presentan otros efectos tales como inhibición de la proliferación de células de músculos lisos de las vías aéreas y liberación de mediador de inflamación, así como efectos en músculos no lisos, tal como la estimulación del transporte mucociliar, la citoprotección de la mucosa respiratoria y la atenuación de reclutamiento y activación de neutrofilos.
Además, el uso de los p2-agonistas de acción prolongada (LABAs) reduce la frecuencia de administración de fármacos. Actualmente, los beta2-agonistas (LABAs) disponibles incluyen salmeterol y formoterol.
Los agentes anticolinérgicos también actúan como broncodilatadores y son alternativas potenciales a los beta-agonistas, particularmente LABA's. Sin embargo, los anticolinérgicos también pueden ser administrados junto con los beta2-agonistas (LABAs) para el manejo del asma. Los anticolinérgicos actúan al competir con la acetilcolina por los sitios de recepción del nervio vago o las uniones nervio-músculo. Esto previene la transmisión de los reflejos que son inducidos por los estímulos del asma.
El uso de los anticolinérgicos proporciona un ventaja en los pacientes mayores conforme la repuesta a los 2-agonistas declina con la edad mayor. Además, sería ventajoso el uso en pacientes que son intolerantes a los beta2-agonistas.
Aún cuando se conoce que los beta2-agonistas proporcionan un alivio sintomático en la broncoconstricción, otros componentes de la COPD, como lo es la inflamación requiere tratamiento separado tal como esferoides. La mayoría de los corticosteroides inhalados necesitan ser administrados en regímenes de dosis múltiples.
Los corticosteroides exhiben efectos inhibitorios en las células inflamatorias y mediadores inflamatorios involucrados en la patogénesis de los trastornos respiratorios tal como la COPD. El tratamiento con corticosteroides/glucocorticoides es considerado uno de las más potentes y efectivas terapias actualmente disponibles para la COPD.
Sin embargo, el uso de corticosteroides ha sido limitado debido a efectos colaterales que incluyen la supresión de eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), produce efectos adversos en el crecimiento de huesos en niños y en la densidad de los huesos en personas mayores, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia en piel.
Los corticosteroides actualmente disponibles incluyen beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y triamcinolona.
Actualmente, existen varias composiciones farmacéuticas comercialmente disponibles para inhalación que comprenden combinaciones de LABAs y corticosteroides inhalados (ICS). Algunas de estas combinaciones para el tratamiento del asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) son salmeterol/propionato de fluticasona (Advair®, diskus ®, Advair® HFA), y dihidrato fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®).
De este modo, la terapia de combinación de un broncodilatador con un corticosteroide inhalado mejora la eficiencia pulmonar, reduce la respuesta inflamatoria y proporciona alivio sintomático en comparación con las altas dosis de corticosteroide sólo en pacientes afectados por los desordenes respiratorios tal como COPD.
La selección de un broncodilatador especifico y corticosteroide inhalado juega un papel muy importante en la formulación de terapias de combinación de dosis fija.
Adicionalmente, la terapia de combinación reduce el costo y también proporciona control de los desordenes respiratorios. El reducir la frecuencia de dosis al mínimo es un paso importante para simplificar el manejo de COPD y mejorar el seguimiento del paciente a la terapia.
La publicación US2009088408 describe composiciones de anticolinérgicos, corticosteroides y betamimeticos y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los ejemplos de esta solicitud son polvos inhalables o composiciones en aerosol en suspensión que contienen tiotropio o bromuro de ipratropio La publicación US2005042174 describe una combinación de dosis de un beta2-agonista, un agente anticolinérgico y un esteroide antiinflamatorio.
La publicación WO2006105401 describe un anticolinérgico en combinación con un corticosteroide, y un beta-agonista de larga actuación, para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
La publicación US2008279948 describe un medicamento que comprende un beta2-agonista, una sal de glicopirronio y furoato de mometasona. Los ejemplos de esta solicitud contienen al beta2-agonista maleato de indacaterol.
El documento US2008286363 describe un medicamento que comprende un beta2-agonista (tal como maleato de indacaterol), una sal de glicopirronio y un corticosteroide. Los ejemplos de esta solicitud contienen el corticosteroide éster del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico (6S.9R, 10S,11 S, 13S, 16R, 17R)-9-cloro-6-fluoro-11 -hidrox¡-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 , 12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]fenantren-17-il.
La publicación US2010166671 describe un medicamento que comprende un agente muscárinico, un beta2-agonista y un corticosteroide. Los ejemplos de esta solicitud contienen glicopirrronio, fumarato de formoterol y furoato de mometasona.
La patente US 7,439,393 describe ciertos derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. El uso de tales compuestos en terapia de combinación con otros agentes terapéuticos es también descrito.
La publicación US20080041369 describe formulaciones en aerosol libres de propelentes que comprenden entre otros compuestos olodaterol, un corticosteroide tal como budesonida, beclometasona o fluticasona y un anticolinérgico tal como tiotropio, oxitropio o ipratropio.
La publicación US20050239778 describe combinaciones de medicamentos que comprenden entre otros olodaterol y al menos otra sustancia activa, tal como un esteroide.
La publicación US20080317862 describe medicamentos que comprenden un agente antimuscárinico y un corticosteroide para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas. En particular esta solicitud describe combinaciones en aerosol que comprenden glicopirronio y furoato de mometasona.
La publicación US20060069073 describe una combinación de glicopirronio y uno o más esferoides como una segunda sustancia activa.
La publicación WO20051 10402 describe medicamentos que comprenden glicopirrolato en combinación con un beta2-agonista tal como maleato de indacaterol.
La publicación WO2005074900 describe una combinación de un anticolinérgico tal como glicopirronio y un agente beta-mimético de acción prolongada tal como formoterol o salmeterol.
De este modo, existe una necesidad de desarrollar combinaciones adecuadas que comprenden un beta agonista, un agente anticolinérigico y/o un corticosteroide que alivie COPD.
De este modo, aún existe una necesidad de formular composiciones farmacéuticas que comprendan un beta-agonista, un agente anticolinérgico y un corticosteroide inhalado que exhiben efectos colaterales reducidos y que pueden ser administradas una vez al día.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN.
El objeto de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas para inhalación que comprenden uno o más broncodilatadores y un corticosteroide inhalado para administración en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Otro objeto de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas para inhalación que comprenden uno o más broncodilatadores y un corticosteroide inhalado para administración una vez al día para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas. ° Aún otro objeto de la presente invención es proveer un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más broncodilatadores y un corticosteroide inhalado para administración en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Un objeto adicional de la presente invención es proveer un método para la profilaxis o tratamiento de la COPD que comprende administrar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más broncodilatadores y un corticosteroide inhalado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato y un beta2-agonista.
Preferiblemente, la composición comprende además uno o más corticosteroides inhalados.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato y vilanterol.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato y olodaterol.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato y carmoterol.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato, olodaterol y fluticasona, especialmente un éster de fluticasona, in particular furoato de fluticasona.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato, olodaterol y mometasona, especialmente un éster de mometasona, en particular, furoato de mometasona.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato, vilanterol y fluticasona, especialmente un éster de fluticasona, en particular furoato de fluticasona.
De acuerdo con un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato, formoterol y fluticasona, especialmente un éster de fluticasona, en particular furoato de fluticasona.
De acuerdo con un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende glicopirrolato, indacaterol y fluticasona, fluticasona, especialmente un éster de fluticasona, en particular furoato de fluticasona De acuerdo con un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas tal como se describen anteriormente.
De acuerdo con un onceavo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de profilaxis o tratamiento de asma, COPD o un trastorno respiratorio relacionado que comprende administrar composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
De acuerdo con un décimo segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un uso relacionado con el tratamiento de trastornos o condiciones que responden a, o son prevenidas, mejoradas o eliminadas mediante, la administración de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se discutió anteriormente, la selección de un beta2-agonista especifico, agente anticolinérgico y un corticosteroide inhalado (ICS) juega un papel muy importante en la formulación de combinaciones de dosis fijas.
De este modo, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para inhalación que consisten de glicopirrolato, un beta2-agonista, y un corticosteroide inhalado.
En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica para inhalación que comprende o consiste de: (a) glicopirrolato; (b) un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende de carmoterol, formoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol; y, opcionalmente, cuando el LABA se seleccionada de formoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol; (c) un corticosteroide inhalado (ICS) seleccionado del grupo que comprende fluticasona y mometasona; de forma preferible, (a), (b) y (c) son formulados para administración, separada o secuencial; y con la condición de que la composición no comprenda glicopirrolato, furoato de mometasona y maleato de indacaterol o fumarato de formoterol.
Una composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato (b) indacaterol y (c) fluticasona (especialmente furoato de fluticasona).
Una composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato, (b) formoterol y (c) fluticasona (especialmente furoato de fluticasona).
Una composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato, (b) vilanterol y (c) fluticasona (especialmente furoato de fluticasona).
Una composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato, (b) olodaterol y (c) fluticasona (especialmente furoato de fluticasona).
Aún una composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato, (b) olodaterol y (c) mometasona .
En una modalidad preferida alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende o consiste de glicopirrolato y un beta2-agonista.
En aún una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende o consiste de (a) glicopirrolato; y (b) un beta2-agonista seleccionado del grupo que consiste de carmoterol, olodaterol y vilanterol; preferiblemente en donde (a) y (b) son formulados para administración simultánea, separada o secuencial.
Una composición particularmente preferida de la presente invención comprende, o consiste, de (a) glicopirrolato y (b) vilanterol.
Una composición farmacéutica adicional de la presente invención comprende, o consiste de (a) glicopirrolato y (b) olodaterol.
Aun una composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende, o consiste de, (a) glicopirrolato y (b) carmoterol.
Los creadores de la presente invención han encontrado que las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas son efectivas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas del tracto respiratorio, particularmente asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan de forma ventajosa un rápido inicio de acción, duración prolongada de acción y control mejorado de las enfermedades obstructivas e inflamatorias de las vías aéreas, o reducción en las exacerbaciones de las enfermedades.
También, las composiciones farmacéuticas de la presente invención reducen de forma ventajosa el riesgo de efectos colaterales indeseables en comparación con la exposición repetida del esteroide sólo usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Otra ventaja de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es que la invención facilita el tratamiento de una enfermedad obstructiva e inflamatoria con un medicamento único.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona, en la administración de terapias de combinación, el uso de un inhalador sencillo para pacientes que actualmente tienen que hacer uso de inhaladores múltiples. A manera de ejemplo, los pacientes pueden ser administrados con composiciones farmacéuticas de la presente invención a partir de un inhalador único en vez de ser administrados con tres distintos inhaladores, uno para el corticosteroide, otro para el anticolinérgico y otro más para el beta2-agonista de acción prolongada. Esto es particularmente importante en caso de pacientes de edad avanzada que pueden estar confundidos entre los inhaladores y quienes también se confunden entre los inhaladores y quienes sufren de muchas otras condiciones médicas tal como enfermedades del corazón y artritis, y que reciben muchos otros medicamentos.
En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son formuladas para administración una vez al día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden glicopirrolato. El uso de la palabra "glicopirrolato" pueden ser intercambiada con "glicopirronio". El glicopirrolato pertenece a la clase de fármacos anticolinérgicos de amonio cuaternario y antagoniza al neurotransmisor acetilcolina como sus receptores muscarínicos. Este efecto conduce a una considerable relajación del músculo liso que resulta en un efecto broncodilatador prolongado. Más específicamente inhibe la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos M3 con lo cual se inhibe la broncoconstricción.
El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Contraiones adecuados que son farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carbox¡lato, metansulfonato y benzenesulfonato. Una sal particularmentre preferida del glicopirrolato es el bromuro del mismo. La sal bromuro de glicopirrolato es químicamente conocida como bromuro de {3-[(Ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1 ,1-dimetilpirolidino}.
El glicopirrolato tiene dos centros de asimetría (centros quirales), y puede existir de cuatro formas a saber (3R, 2'R)-, (3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- y (3S, 2'S), por ejemplo dos pares enantioméricos de diástereomeros. Los dos pares diastereomeros han sido separados uno del otro. Las formulaciones comercialmente disponibles de glicopirrolato contienen tanto el enantiómero (R, S)-glicopirrolato y (S, R)-glicopirrolato.
El glicopirrolato está disponible actualmente de forma comercial en la forma de tabletas orales para terapia adyuvante en el tratamiento de úlcera péptica, como un inyectable para la terapia en el tratamiento de ulcera péptica y un preoperativo antimuscarínico para reducir las secreciones y como una cápsula para reducir la salivación crónica en pacientes con edades entre 3 a 16 años con condiciones neurológicas asociadas con problemas de salivación.
El glicopirrolato también previene los efectos que resultan del paso de impulsos a través de los nervios parasimpáticos. Esta acción resulta de su capacidad de inhibir la acción del neurotransmisor acetilcolina al bloquear su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos. Además, el glicopirrolato inhalado exhibe baja absorción sistémica, y por lo tanto, no está asociado con efectos adversos antimuscaríncos.
De acuerdo con la presente invención, el glicopirrolato puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50 mcg a aproximadamente 200 mcg.
Los broncodilatadores usados de acuerdo con la presente invención pueden ser beta-agonistas y/o anticolinérgicos. De acuerdo con la presente invención, los beta agonistas pueden comprender, uno o más, beta agonistas de acción corta, beta-agonistas de acción prolongada y beta-agonistas de ultra acción prolongada..
Además al glicopirrolato, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden adicionalmente un beta2-agonista, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende carmoterol, formoterol, indacaterol, olodaterol y vilanterol.
El carmoterol es químicamente conocido como 8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-(N-(2-(4-metoxi:fenil)-1-metil:etil) amino)etil)-2 (I H)-quinolinona. El carmoterol es un beta2-agonista de acción prolongada caracterizado por tener un rápido inicio de acción, duración prolongada de acción y también tiene una alta selectividad hacia el receptor beta2-adrenoreceptor. Adicionalmente, el carmoterol es más potente que otros LABAs tal como el formoterol y el salmeterol. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida del carmoterol es el clorhidrato de carmoterol. De acuerdo con la presente invención, el carmoterol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg a aproximadamente 4 mcg.
El formoterol es químicamente conocido como (+)-2-hidroxi-5-[(1 RS)-1-hidrox¡-2-[[(1 S)-2-(4-metoxifenil)-1met¡letil]-amino]etil]formanilida. El formoterol es un LABA selectivo. El formoterol exhibe un rápido inicio de acción (de 1-3 minutos) que ayuda a lograr una respuesta terapéutica inmediata. Además, el formoterol exhibe una duración prolongada de más de 12 horas. Un éster particularmente preferido farmacéuticamente aceptable es el fumarato de formoterol. De acuerdo con la presente invención, el formoterol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 mcg, preferiblemente alrededor de 24 mcg.
El indacaterol es químicamente conocido como (R)-5-[2-[(5,6-Dietill-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1/- -o es un beta2-agonista de ultra acción prolongada. El indacaterol tiene un rápido inicio de acción que es similar al del formoterol y más rápido que el del salmeterol. Adicionalmente el indacaterol exhibe una duración más prolongada de acción que el salmeterol así como tiene un margen de seguridad cardiovascular mayor comparado con el salmeterol y formoterol. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida del indacaterol es el malato de indacaterol. De acuerdo con la presente invención, el indacaterol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente de 25 mcg a aproximadamente 800 mcg.
El olodaterol es químicamente conocido como 6-hidroxi-8-[(1 R)-1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1 , 1-dimetiletil]amino]etil]-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida del olodaterol es clorhidrato de olodaterol monohidratado. De acuerdo con la presente invención, el olodaterol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3mcg a aproximadamente 50mcg.
El vilanterol es químicamente conocido como 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol es un beta2-agonista de acción prolongada. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida del vilanterol is trifenatato de vilanterol. De acuerdo con la presente invención, el vilanterol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3 mcg a aproximadamente 50 mcg.
Además al glicopirrolato y un beta2-agonista, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también comprender un corticosteroide; preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de mometasona y fluticasona.
La fluticasona está comercialmente disponible como una sal furoato y una sal propionato. El furoato de fluticasona es un corticosteroide nuevo que substancialmente supera los potenciales efectos colaterales que generalmente son producidos por el uso de corticosteroides convencionales. Más aún, el furoato de fluticasona exhibe 1.7 veces más alta afinidad de unión para el receptor glucocorticoide humano en comparación con aquel del propionato de fluticasona y también proporciona protección prolongada hasta 26 horas en contra de hiperrespuestas en comparación con el propionato de fluticasona. El furoato de fluticasona tiene una duración más prolongada de acción con un vida media de eliminación de 15.1 hrs.
El furoato de fluticasona es un corticosteroide fluorado sintético que ha sido desarrollado como un tratamiento intranasal para pacientes con síntomas de rinitis y tiene una afinada mejorada hacia el receptor glucocorticoide. Además, el furoato de fluticasona tiene una potencia mayor que otros corticosteroides usados clínicamente tal como el furoato de mometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida para el receptor glucocorticoide y en contra de factor nuclear de los factores de transcripción pro-inflamatorios ?? (NF-??) producción de activación de proteína-1 , y producción de la citocina interleucina-8 y factor de necrosis tumoral. La inflamación crónica que está comúnmente asociada con asma es manejada por el furoato de fluticasona.
Los esteres farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos son furoato de fluticasona y propionato de fluticasona, más preferiblemente furoato de fluticasona. De acuerdo con la presente invención, el furoato de fluticasona puede estar presente en una cantidad de alrededor de 25 mcg a alrededor de 800 mcg.
El furoato de mometasona es químicamente conocido como (1 1 [ß], 16[a])-9, 21-dicloro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1-hidroxi-16-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona. El furoato de mometasona es un corticosteroide 17-heterociclico sintético y exhibe una duración prolongada de acción. Un éster farmacéuticamente aceptable particularmente preferido de la mometasona es el furoato de mometasona. De acuerdo con la presente invención, el furoato de mometasona puede estar presente en una cantidad de alrededor de 400 mcg a alrededor de 800 mcg.
Tal como se usa en la presente, los términos "glicopirronio", "glicopirrolato", "furoato de fluticasona", "furoato de mometasona", "carmoterol", "olodaterol, "vilanterol', "formoterol" e "indacaterol" son usados en un sentido amplio para incluir no sólo al "glicopirronio", "glicopirrolato" "furoato de fluticasona" "furoato de mometasona", "carmoterol", "olodaterol, "vilanterol', "formoterol" e "indacaterol" per se sino también a sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables; etc.
Además a los ingredientes activos farmacéuticos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden típicamente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ingredientes activos pueden ser usados como formulaciones separadas o como una formulación combinada única. Cuando se combinan en la misma formulación, será apreciado que los ingredientes activos deben ser estables y compatibles uno con el otro y los otros componentes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son formuladas para inhalación y pueden por lo tanto ser administrada mediante cualquier método adecuado para suministros de los fármacos al tracto respiratorio. Por ejemplo, la composición de la presente invención puede estar en la forma de una composición en aerosol, un espray nasal, gotas nasales o polvos de insuflación. Tales composiciones en aerosol, pueden ser administradas mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo usando inhaladores de dosis medida (MDI), inhalador de polvo seco (DPI) o nebulizador.
Las varias formas de dosis de acuerdo con la presente invención pueden comprender uno o más excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para formular las mismas.
En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en una forma adecuada para administración mediante un MDI, por ejemplo en la forma de una composición en aerosol. Tales composiciones pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales pero sin limitarse a propelentes HFC/HFA, co-solventes, cargas, componentes no volátiles, agentes reguladores y amortiguadores de pH, agentes activos de superficie, conservadores, agentes formadores de complejos o combinaciones de los mismos.
Los propelentes adecuados son aquellos que, cuando son mezclados con algún cosolvente, forman un sistema propelente homogéneo que en el cual una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento puede ser disuelta. El propelente HFC/HFA debe ser toxicológicamente seguro y debe tener una presión de vapor que sea adecuada para permitir que el medicamento sea administrado mediante un MDI presurizado.
De acuerdo con la presente invención, los propelentes HFC/HFA pueden comprender uno o más de los siguientes compuestos 1 ,1 ,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134(a)) y 1 ,1 ,1 ,2,3, 3,3,-heptafluoropropano (HFA-227), diflurometano (HFC-32), 1 ,1 ,1-trifluroetano (HFC-143(a)), 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetano (HFC- 34), y 1 ,1-difluroetano (HFC-152a) o combinaciones de los mismos otros propelentes que puedan ser conocidos para los expertos en la técnica.
En el contexto del presente invención, el término co-solvente es cualquier disolvente que es miscible en la formulación en la cantidad deseada y que, cuando se adiciona proporciona una formulación en la que el medicamento puede ser disuelto. La función del co-solvente es incrementar la solubilidad del medicamento y los excipientes en la formulación.
De acuerdo con la presente invención, el cosolvente pude comprender uno o más alcoholes alifáticos de C2-C6, tal pero sin estar limitados a alcohol etílico y alcohol isopropílico; glicoles tales como pero sin estar limitados a propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicoléteres, y copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno; y otras sustancias, tal como pero sin estar limitadas a glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, hidrocarburos tales pero sin estar limitados a n-propano, n-butano, isobutano, n-pentano, iso-pentano, neo-pentano, y n-hexano; y éteres de los mismos tales como pero sin limitarse a dietil éter y combinaciones de los mismos.
Agentes tensoactivos pueden ser empleados en la composición de la presente invención en aerosol incluyen aquellos que pueden servir para estabilizar la formulación de la solución y mejorar el desempeño de los sistemas de válvula de los inhaladores de dosis medida. Agentes tensoactivos preferidos incluyen uno o más agentes tensoactivos iónicos y/o no iónicos. Ejemplos de agentes tensoactivos, incluyen pero no están limitados a ácido oleico, trioleato de sorbitan, lecitina, isopropilmiristato, tiloxapol, polivinilpirrolidona, polisorbatos tales como polisorbato 80, viamina E.TPGS e hidroxiestearatos de macrogol tal como macrogol-15-hidroxiestearato, y combinaciones de los mismos.
En el contexto de la presente invención, el término "componente no volátil" es todo constituyente suspendido o disuelto que queda después de la evaporación del disolvente.
De acuerdo con la presente invención, el componente no volátil puede comprender uno o más monosacáridos tal pero sin estar limitados a glucosa, arabinosa; disacáridos tal como lactosa, maltosa; oligosacáridos y polisacáridos pero sin estar limitados a dextranos; polialcoholes tales pero sin estar limitados a glicerol, sorbitol, manitol, xilitol; sales tales pero sin estar limitadas a cloruro de potasio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, hidrogenfosfato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, citrato de potasio, fosfato de potasio, hidrogenfosfato de potasio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de calcio, cloruro de calcio y combinaciones de los mismos.
Agentes de carga adecuados pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en particular, composiciones en aerosol que están dirigidas para administración usando un MDI. El agente de carga puede comprender uno o más sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcares tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sucarosa, terhalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol y combinaciones de los mismos.
Reguladores o agentes de ajustes de pH pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en particular en composiciones en aerosol que están dirigidas para administración usando un MDI. El regulador o el agente de ajuste de pH pueden comprender uno o más ácidos orgánicos o inorgánicos tal como, pero no estar limitados a ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y combinaciones de los mismos.
Agentes de conservación adecuados pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en particular en composiciones en aerosol que están dirigidas para administración usando un MDI para proteger la formulación de la contaminación con bacterias patógenas. El conservador puede comprender uno o más de cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoatos tal como el benzoato de sodio y otros conservadores que pueden ser conocidos para los expertos en el arte y combinaciones de los mismos .
Agentes formadores de complejos adecuados pueden ser usados en las composiciones en aerosol en particular en composiciones en aerosol que están dirigidas para administración usando un MDI que sean capaces de formar uniones de complejos. El agente formador de complejos puede comprender uno o más de, pero no estar limitados a EDTA de sodio ó EDTA disódico y combinaciones de los mismos.
En una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se encuentran en una forma adecuada para administración mediante un inhalador de polvos secos (DPI).
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para la inhalación de polvos secos de acuerdo con la presente invención pueden ser seleccionados a partir de vehículos adecuados que pueden comprender uno más, pero no estar limitados a azúcares tal como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa, almidones o derivados de almidones, oligosacaridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilosa, ácido salicílico, celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, éter de celulosa), alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio etc. lactosa, lactitol, dextratos, dextrosa, maltodextrina, sacáridos incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos; alcoholes de azúcares tales como arabinosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, dextrano y combinaciones de los mismos.
En una modalidad alternativa, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se encuentran en una forma adecuada para ser administradas por nebulización.
La terapia de nebulización tiene una ventaja sobre otras terapias de inhalación, toda vez que es fácil de usar y no requiere coordinación o mucho esfuerzo. También funciona mucho más rápidamente que las medicinas tomadas por la boca. Tales composiciones pueden comprender excipientes adecuados tales como uno o más, agentes de tonicidad, reguladores de pH, agentes quelantes en un vehículo adecuado Ejemplos de agentes de ajuste de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de zinc, cloruro de calcio y mezclas de los mismos. Otros agentes de ajuste de isotonicidad pueden incluir pero no estar limitados a manitol, glicerol y dextrosa y mezclas de los mismos.
El pH de las composiciones farmacéuticas de la invención puede ser ajustado mediante la adición de ácidos farmacológicamente aceptables. Ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos farmacológicamente aceptables pueden ser usados para este propósito. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos pueden incluir pero no estar limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y combinaciones de los mismos. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen uno o más ácidos seleccionados del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico y combinaciones de los mismos.
Ejemplos de agentes quelantes para uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen ácido edítico (EDTA) o una sal del mismo, por ejemplo EDTA de sodio o EDTA disódico dihidratado (edetato de sodio) y mezclas de dichos compuestos.
Además de los excipientes tales como agentes de ajuste de isotonicidad, reguladores de pH, agentes quelantes cubiertos bajo la terapia de nebulización, la forma de dosis como espray nasal y gotas nasales puede comprender agentes espesantes.
Ejemplos de agentes espesantes adecuados para uso en una composición farmacéutica de la invención incluyen derivados de celulosa (por ejemplo éter de celulosa) en el que los grupos celulosa-hidroxi están parcialmente eterizados con alcoholes alifáticos insaturados inferiores y/o oxi-alcoholes alifáticos insaturados inferiores (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxosa (agentes de aglutinamiento solubles en agua y agentes espesantes sobre la base de etilcelulosa), ácido algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, pectina y agentes equivalentes. Si estas sustancias contienen grupos ácidos, las correspondientes sales fisiológicamente aceptables también pueden ser usadas.
Además de los excipientes antes mencionados, uno o más agentes de conservación antimicrobianos pueden ser añadidos a las composiciones de la presente invención, en particular, en empaques de dosis múltiples.
En una modalidad alternativa, la composición de acuerdo con la presente invención puede ser incluida en uno o más contenedores adecuados provistos con medios adecuados que permitan la aplicación de la formulación contenida al tracto respiratorio.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la invención se encuentran en forma de un polvo para inhalación y están destinadas para administración a través de DPI pueden ya sea ser encapsuladas en cápsulas de gelatina o HPMC o en empaques tipo ampolla. En una modalidad alternativa, el polvo seco puede ser contenido como un depósito ya sea en un dispositivo de inhalación de polvos secos de dosis única o de múltiples dosis. En una modalidad aún más alternativa, el polvo para inhalación puede ser suspendido en un vehículo líquido adecuado y empacado en un contenedor de aerosol junto con propelentes o mezclas de los mismos. En otra modalidad más El polvo para inhalación destinado a ser usado puede ser también dispersado en una corriente de gas adecuado para formar una composición en aerosol.
Cuando las composiciones las composiciones de la presente invención se encuentran en la forma de una composición en aerosol para administración usando un MDI, puede ser empacada en contenedores de aluminio plano o de acero inoxidable o cualquier otro contenedor adecuado para suministro por MDI. Algunos fármacos en aerosol tienden a adherirse a las superficies internas, por ejemplo las paredes de los contenedores y válvulas del MDI. Esto puede conducir a que el paciente obtenga significativamente menor cantidad que la prescrita en cada activación del MDI. Tales contenedores pueden ser tratados para evitar cualquier adherencia de los ingredientes activos a las paredes del mismo mediante técnicas conocidas en el arte, por ejemplo recubriendo la superficie interna del recipiente con un polímero adecuado puede reducir este problema de adhesión. Recubrimientos adecuados incluyen copolímeros de fluorocarbono tal como FEP-PES (etilen-propilen fluorado y polietersulfona) y PFA-PES (perfluoroalcoxialcano y polietersulfona), epoxi y etileno. Alternativamente, las superficies internas de los contenedores pueden ser anodizadas, tratadas con plasma o cubiertas con plasma.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la invención se encuentran en la forma de espray nasales y gotas nasales para administración dentro de pasajes nasales que puede ser realizado mediante un gotero (o pipeta) que incluye un tubo dispensador de vidrio, plástico o metal. Las gotas finas y espray pueden ser provistos mediante un dispensador de bombeo intranasal o botella apachurrable como son bien conocidos en el arte.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender, además a aquellos ingredientes activos farmacéuticos detallados arriba, uno o más agentes activos seleccionados de antihistamínico, antialérgicos o antagonistas de leucotrieno ó sales, solvatos, tautómeros, derivados, enántiomeros, isómeros, hidratos, profármacos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden glicopirrolato, un beta2-agonista y opcionalmente, un corticosteroide. Estos ingredientes activos están formulados para administración simultánea, separada o secuencial. Cuando los ingredientes activos son administrados secuencialmente, ya sea el glicopirrolato y el beta2-agonista de acción prolongada, o incluso, el corticosteroide puede ser administrado primeramente. Cuando la administración es simultánea, los ingredientes activos pueden ser administrados ya sea en la misma o diferente composiciones farmacéuticas. La terapia adyuvante, es decir cuando uno de los ingredientes activos es usado como el tratamiento primario y el (los) otro ingredientes (s) es/son usados para asistir al tratamiento primario es también una modalidad de la presente invención.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, se provee un producto que comprende (a) glicopirrolato; (b) un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende carmoterol, olodaterol, vilanterol; como una preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial para tratamiento y/o prevención en enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se provee un producto que comprende (a) glicopirrolato; (b) un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende olodaterol, vilanterol, formoterol, indacaterol (c) a corticosteroide seleccionado del grupo que comprende de fluticasona, mometasona, como una preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial para tratamiento y/o prevención en enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Las composiciones para uso de la presente invención pueden estar presentes en un empaque o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosis unitaria que contenga a los ingredientes activos. Estos pueden ser por ejemplo hojas de metal o plástico, tal como un empaque tipo ampolla o burbuja. Cuando las composiciones están destinadas para administración como dos composiciones separadas estas pueden ser presentadas en la forma de un empaque gemelo.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser también prescrita en "paquetes de paciente" conteniendo el curso completo de tratamiento en un empaque único. La inclusión de un inserto de paquete ha mostrado que mejora el cumplimiento del paciente a las instrucciones del médico que lo prescribe. De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, se provee un empaque paciente que comprende al menos un ingrediente activo de la combinación de acuerdo con la invención y un inserto de información que contiene instrucciones para usar la combinación de la invención. En una modalidad, la presente invención proporciona una combinación de dosis fija.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser convencionalmente presentadas en formas de dosis unitaria y pueden ser preparadas mediante cualquier método bien conocido en el arte. Los métodos adecuados incluyen el paso de poner en asociación a los ingredientes activos con un vehículo que constituye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En general, las composiciones pueden ser preparadas al poner uniformemente e íntimamente en asociación a los ingredientes activos con uno o más vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. Será apreciado que cuando a los ingredientes activos son administrados independientemente, cada uno puede ser administrado mediante medios diferentes.
La presente invención también proporciona un método para elaborar las composiciones de acuerdo con la presente invención.
En una modalidad, de la presente invención se provee un procedimiento de preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración mediante un inhalador de dosis medida, el procedimiento comprende mezclar un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos de la invención y un propelente, y después transferir las composición a un contenedor adecuados preferiblemente una contenedor pre-curvado en sus extremos En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento de preparación de las composiciones farmacéuticas para administración mediante inhalación de polvos secos, el procedimiento comprende mezclar vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos de la invención y proveer la composición como un polvo seco.
En una modalidad más, la invención proporciona un procedimiento de preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención mediante administración por nebulización, dicho procedimiento comprende disolver los fármacos, opcionalmente agentes quelantes, agentes de ajustes osmóticos/isotónicos y cualquier otro ingrediente adecuado en el vehículo y ajustar el pH usando un agente de ajuste de pH adecuado.
En una modalidad adicional, la invención también proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, en particular la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un mamífero, tal como un humano, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos o condiciones que responden o son prevenidas, mejoradas o eliminadas mediante la administración de uno o más corticosteroides, tal como una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, en particular la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de solamente ilustrar la invención y de ningún modo tienen la intención de limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Glicopirronio y Tiotropio fueron homogenizados con parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 2 Procedimiento: 1 ) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 3 Procedimiento: 1 ) Polivinilpirrolidna PVP (fue disuelta) en Polietieinglicol PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 4 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en Etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde el HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 5 Procedimiento: 1) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a etanol. 2) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 6 Procedimiento: 1 ) Ácido cítrico anhídrico y Glicerol fueron disueltos en etanol. 2) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso (1). 3) La solución obtenida en el paso (2) fue transferida al recipiente al recipiente principal de mezclado donde fue mezclada con la cantidad total de HFA134a. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 7 Procedimiento: 1) Ácido cítrico anhídrico fue disuelto en Etanol. 2) Furoato de fluticasona, Indacaterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso (1). 3) La solución obtenida en el paso (2) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde fue mezclada con la cantidad total de HFA134a. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 8 Procedimiento: 1) Lecitina fue disuelta en Etanol. 2) Glicopirronio e Indacaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con lecitina y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 9 Procedimiento: 1 ) Ácido oleico fue disuelto en etanol. 2) Glicopirronio e Indacaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con ácido oleico y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta para llenar contenedores de aluminio pre-curvados.
Ejemplo 10 Procedimiento: 1) Glicopirronio, Indacaterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta para llenar cápsulas.
Ejemplo 11 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio, Indacaterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 12 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio, Indacaterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas..
Ejemplo 13 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Glicopirronio y Formoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 14 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Formoterol y Glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 15 Procedimiento: 1) PVP fue disuelta en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona, Formoterol y Glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 16 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en Etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Furoato de fluticasona, Formoterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 17 Procedimiento: 1 ) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a etanol. 2) Furoato de fluticasona, Formoterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1 . 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde el HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 18 Procedimiento: 1 ) Lecitina fue disuelta en Etanol. 2) Glicopirronio y Formoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizado con lecitina y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 19 Procedimiento: 1 ) Ácido oleico fue disuelto en etanol. 2) Glicopirronio y Formoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferido al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con ácido oleico y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 20 Procedimiento: 1) Glicopirronio, Formoterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 21 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio, Formoterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 22 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio, Formoterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 23 Procedimiento: 1 ) Furoato de fluticasona, Glicopirronio y Vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 24 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Vilanterol y Glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 25 Procedimiento: 1 ) PVP fue disuelto en in PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona, Vilanterol y Glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 26 Procedimiento: 1 ) Glicerol fue disuelto en etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Furoato de fluticasona, vilanterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1 . 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 27 Procedimiento: 1) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a Etanol. 2) Furoato de fluticasona, Vilanterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 28 Procedimiento: 1) Lecitina fue disuelta en Etanol. 2) Glicopirronio y vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con lecitina y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 29 Procedimiento: 1 ) Ácido oleico fue disuelto en Etanol. 2) Glicopirronio y Vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizado con ácido oleico y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 30 Procedimiento: 1) Glicopirronio, trifanetato de vilanterol y furoato de fluticasona fueron tamizados una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 31 Procedimiento: 1) Glicopirronio, Trifanetato de vilanterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 32 Procedimiento: 1) Glicopirronio, Trifanetato de vilanterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 33 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Glicopirronio y Olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 34 Procedimiento: 1) Furoato de fluticasona, Olodaterol y Glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 35 Procedimiento: 1) PVP fue disuelta en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona, olodaterol y glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 36 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Furoato de fluticasona, olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 37 Procedimiento: 1 ) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a etanol. 2) Furoato de fluticasona, olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 38 Procedimiento: 1 ) Lecitina fue disuelta en etanol. 2) Glicopirronio y Olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con lecitina y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 39 Procedimiento: 1) Ácido oleico fue disuelto en etanol. 2) Glicopirronio y olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de fluticasona fue homogenizada con ácido oleico y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 40 Procedimiento: 1) Glicopirronio, olodaterol y furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 41 Procedimiento: 1) Glicopirronio, olodaterol y furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 42 Procedimiento: 1) Glicopirronio, Olodaterol y Furoato de fluticasona fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 43 Procedimiento: 1 ) Furoato de mometasona, glicopirronio y olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 44 Procedimiento: 1) Furoato de mometasona, olodaterol y glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 45 Procedimiento: 1 ) PVP fue disuelto en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Furoato de mometasona, olodaterol y glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 46 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Furoato de mometasona, olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 47 Procedimiento: 1) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a Etanol. 2) Furoato de mometasona, olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 48 Procedimiento: 1 ) Lecitina fue disuelta en etanol. 2) Glicopirronio y olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de mometasona fue homogenizada con lecitina y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 49 Procedimiento: 1 ) Ácido oleico fue disuelto en etanol. 2) Glicopirronio y Olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) Furoato de mometasona fue homogenizada con ácido oleico y etanol. 4) La suspensión obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 50 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio, olodaterol y furoato de mometasona fueron tamizados con una de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 51 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y Trifanetato de vilanterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 52 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y Trifanetato de vilanterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 53 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y Trifanetato de vilanterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 54 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y Vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 55 Procedimiento: 1) Vilanterol y Glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 56 Procedimiento: 1 ) PVP fue disuelto en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Vilanterol y Glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 57 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en Etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Vilanterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 58 Procedimiento: 1) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a etanol. 2) Vilanterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 59 Procedimiento: 1 ) Lecitina fue disuelta en etanol. 2) Glicopirronio y vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferido al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 60 Procedimiento: 1) Ácido oleico fue disuelto en Etanol. 2) Glicopirronio y Vilanterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA. 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 61 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y olodaterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 62 Procedimiento: 1) Glicopirronio y olodaterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado . 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 63 Procedimiento: 1) Glicopirronio y olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 64 Procedimiento: 1 ) Olodaterol y glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 65 Procedimiento: 1) PVP fue disuelto en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Olodaterol y glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 66 Procedimiento: 1 ) Glicerol fue disuelto en etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 67 Procedimiento: 1 ) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a Etanol. 2) Olodaterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 68 Procedimiento: 1) Lecitina fue disuelta en Etanol. 2) Glicopirronio y olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferido al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA. 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 69 Procedimiento: 1 ) Ácido oleico fue disuelto en etanol. 2) Glicopirronio y Olodaterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 70 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y carmoterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 71 Procedimiento: 1 ) Glicopirronio y carmoterol fueron tamizados con una parte de la cantidad de lactosa. 2) El co-tamizado del paso 1 fue entonces tamizado con la cantidad restante de lactosa y mezclado. 3) La mezcla del paso 2 fue entonces puesta en cápsulas para llenarlas.
Ejemplo 72 Procedimiento: 1) Glicopirronio y carmoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 73 Procedimiento: 1 ) Carmoterol y glicopirronio fueron homogenizados con lactosa y una parte de la cantidad de HFA. 2) La suspensión obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionado. 3) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 74 Procedimiento: 1 ) PVP fue disuelto en PEG y una parte de la cantidad de HFA134A o HFA227. 2) La solución obtenida en el paso 1 fue transferida al recipiente de mezclado. 3) Carmoterol y glicopirronio fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA. 4) La suspensión obtenida en el paso 3 fue transferida al recipiente de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión total resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 75 Procedimiento: 1) Glicerol fue disuelto en etanol y la cantidad requerida de HCI fue adicionada. 2) Carmoterol y glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionado. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 76 Procedimiento: 1) La cantidad requerida de HCI fue adicionada a Etanol. 2) Carmoterol y Glicopirronio fueron disueltos en la solución obtenida en el paso 1. 3) La solución resultante fue transferida al recipiente de mezclado donde HFA fue adicionada. 4) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 77 Procedimiento: 1) Lecitina fue disuelta en Etanol. 2) Glicopirronio y carmoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferidos al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Ejemplo 78 s Procedimiento: 1) Ácido oleico fue disuelto en Etanol. 2) Glicopirronio y carmoterol fueron homogenizados con una parte de la cantidad de HFA y transferido al recipiente de mezclado. 3) La solución obtenida en el paso (1) fue homogenizada con una parte de la cantidad de HFA 4) La mezcla obtenida en el paso (3) fue transferida al recipiente principal de mezclado donde la cantidad restante de HFA fue adicionada. 5) La suspensión resultante fue mezclada, recirculada y puesta en contenedores de aluminio pre-curvados para llenarlos.
Será rápidamente aparente para un experto en la materia que se pueden hacer sustituciones y modificaciones a la invención descrita en la presente sin alejarse del espíritu de la invención. De esta forma, será entendido que aunque la presente invención ha sido específicamente descrita por las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación a los conceptos aquí descritos pueden ser visualizados por alguien experto en el arte, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de la invención.
Se entiende que la fraseología y terminología usada en la presente es para el propósito de descripción y no debe ser considerado como limitante. El uso de "incluye", "comprende" o "tiene" o variaciones de las mismas en la presente significa que abarca los elementos listados después y equivalentes de los mismos así como elementos adicionales.
Se debe notar que, tal como se ocupa en la presente especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares un(a) y el(la) incluye referencias en plural a menos que el contexto claramente indique lo contrarío. Así por ejemplo la referencia a un excipiente incluye un único excipiente así como dos o más distintos excipientes y de forma similar.

Claims (56)

REIVINDICACIONES
1 . Una'* composición farmacéutica caracterizada porque comprende glicopirrolato en combinación con un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol, olodaterol, opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el beta2-agonista es indacaterol.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque el indacaterol se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 25-800 mcg.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el beta2-agonista es formoterol.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el formoterol se encuentra en una cantidad en el intervalo de de 12-24 mcg.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el beta2-agonista es vilanterol.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el vilanterol se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 3-50 mcg.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el beta2-agonista es carmoterol.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el carmoterol se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 1-4 mcg.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el carmoterol se encuentra presente en la forma de clorhidrato de Carmoterol.
1 1. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el beta2-agonista es olodaerol.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el olodaterol se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 3-50 mcg.
13. Una composición farmacéutica de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato y vilanterol.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato y carmoterol.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato y olodaterol.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en combinación, glicopirrolato en combinación con un beta2-agonista, y uno o más corticosteroides, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el beta2-agonista es seleccionado del grupo que comprende indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol y olodaterol.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el corticosteroide es seleccionado del grupo que comprende fluticasona y mometasona.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o 18, caracterizada porque el corticosteroide es fluticasona .
20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, 18 o 19, caracterizada porque la fluticasona se encuentra en la forma de un éster de fluticasona.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, 18 o 20, caracterizada porque la fluticasona se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 25 -800 mcg.
22. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, 20 o 21 , caracterizada porque la fluticasona se encuentra en la forma de furoato de fluticasona.
23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o 18, caracterizada porque el corticosteroide es mometasona.
24. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, 18 ó 23, caracterizada porque la mometasona se encuentra en la forma de un éster de mometasona
25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, 18 o 24, caracterizada porque la mometasona se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 400-800 mcg.
26. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el glicopirrolato se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de 0.5—10 mcg.
27. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato indacaterol y furoato de fluticasona.
28. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato, indacaterol y furoato de fluticasona.
29. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato, formoterol y furoato de fluticasona.
30. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato, vilanterol y furoato de fluticasona.
31. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato, olodaterol y furoato de fluticasona.
32. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende glicopirrolato, olodaterol y mometasona.
33. Una composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque la composición farmacéutica junto con cualquier excipiente son formulados en una composición farmacéutica única.
34. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está formulada como una composición para inhalación.
35. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque está formulada como una composición para inhalación en la forma de un inhalador de dosis medida (MDI), inhalador de polvos secos (DPI), nebulizador, espray nasal, gotas nasales o polvos de insuflación.
36. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizada porque está formulada para uso en un inhalador de dosis medida.
37. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, 35 o 36, caracterizada porque comprende adicionalmente un propelente.
38. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, 35, 36 o 37, caracterizada porque comprende adicionalmente un excipiente seleccionado de un cosolvente, un antioxidante, un agente tensoactivo, un agente espesante y un lubricante.
39. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizada porque está formulada para uso como una formulación para inhalación de polvos secos.
40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable finamente dividido para uso en una formulación de inhalación por polvos secos.
41. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque dicho vehículos incluye un sacárido o un alcohol de azúcar.
42. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, formulada para uso como una solución/suspensión de inhalación.
43. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque comprende adicionalmente un excipiente seleccionado del grupo que comprende un agente de humectación, agente osmótico, un regulador de pH, un agente amortiguador y un agente formador de complejos, proporcionados en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
44. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para administración una vez al día.
45. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque comprende combinar glicopirrolato con un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol y olodaterol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
46. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 caracterizado porque comprende combinar glicopirrolato con un beta2-agonista seleccionado del grupo que comprende indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol y olodaterol, y un corticosteroide seleccionado entre fluticasona y mometasona, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
47. El uso de glicopirrolato con un beta2-agonista seleccionado entre indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol y olodaterol, en la fabricación de un medicamento útil para la profilaxis o tratamiento de un una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
48. El uso de glicopirrolato con un beta2-agonista seleccionado entre indacaterol, formoterol, vilanterol, carmoterol y olodaterol, y un corticosteroide seleccionado entre fluticasona , mometasona, en la elaboración de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
49. El uso de conformidad con la reivindicación 48 caracterizado porque la fluticasona se proporciona en la forma de furoato de fluticasona
50. El uso de conformidad con la reivindicación 47, 48 o 49, en donde dicho medicamento es para administración una vez al día.
51. El uso de conformidad con la reivindicación 47, 48, 49 o 50 en donde la enfermedad es la enfermada pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma.
52. Un método de profilaxis o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en un paciente en necesidad de la misma.
53. Un método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque dicha composición farmacéutica se administra una vez al día.
54. Un método de conformidad con la reivindicación 52, o 53, caracterizado porque la enfermedad es COPD o asma.
55. Una composición farmacéutica sustancialmente tal como se describe en la presente con referencia a los ejemplos.
56. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica sustancialmente tal como se describe en la presente con referencia a los ejemplos.
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