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MX2013009140A - Moduladores del receptor de glucagon. - Google Patents

Moduladores del receptor de glucagon.

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Publication number
MX2013009140A
MX2013009140A MX2013009140A MX2013009140A MX2013009140A MX 2013009140 A MX2013009140 A MX 2013009140A MX 2013009140 A MX2013009140 A MX 2013009140A MX 2013009140 A MX2013009140 A MX 2013009140A MX 2013009140 A MX2013009140 A MX 2013009140A
Authority
MX
Mexico
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benzamido
butyl
pyrazol
trifluoromethyl
propanoic acid
Prior art date
Application number
MX2013009140A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Theresa Didiuk
Meihua Mike Tu
Angel Guzman-Perez
Gary Erick Aspnes
Kevin James Filipski
Esther Cheng Yin Lee
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Benjamin Dawson Stevens
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): (Ver Formula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, A1, A2, A3, A4, L, B1, B2, B3 y B4 son como se definen en el presente documento; se ha encontrado que los compuestos de fórmula I actúan como antagonistas o agonistas inversos de glucagón; en consecuencia, los compuestos de fórmula I y las composiciones farmacéuticas del mismo son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por glucagón.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE GLUCAGÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostéricos negativos o agonistas inversos del receptor de glucagón, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a los usos de los compuestos o composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes es un importante problema de salud pública debido a su creciente preyalencia y a los riesgos para la salud asociados. La enfermedad se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y uso de carbohidratos, lo que ocasiona que no se puedan mantener los niveles de glucosa en sangre apropiados. Se reconocen dos formas principales de diabetes. El tipo I de diabetes, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDMT1 DM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. La diabetes de tipo II, o diabetes mellita.s-._no dependiente de insulina (NIDDMT2DM), tiene lugar a menudo con niveles normales, o incluso elevados, de insulina y parece ser el resultado de una incapacidad de tejidos y células para responder apropiadamente a la insulina. El control agresivo de NIDDMT2DM con medicación es esencial; de otro modo ésta puede progresar provocando una insuficiencia de células ß y dependencia de insulina.
El glucagón es un péptido de veintinueve aminoácidos segregado por las células a del páncreas en la vena porta hepática, exponiendo, por lo tanto, al hígado a niveles de esta hormona superiores a los de los tejidos no hepáticos. Los niveles de glucagón en plasma disminuyen en respuesta a hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles de ácidos grasos no esterificados en plasma y somatostatina, mientras que la secreción de glucagón se aumenta en respuesta a hipoglucemia y niveles elevados de aminoácidos en plasma. El glucagón, mediante la activación de su receptor, es un activador potente de la producción de glucosa hepática activando la glucogenolisis y la gluconeogénesis.
El receptor de glucagón es una proteína de 62 kDa que se activa mediante el glucagón y es un miembro de la clase B de la familia de receptores acoplados a proteína G. Otros receptores acoplados a proteíha G estrechamente relacionados incluyen el receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1), el receptor del péptido 2 similar a glucagón (GLP-2) y el receptor del polipéptido inhibidor gástrico. El receptor de glucagón se codifica mediante el gen GCGR en seres humanos y estos receptores se expresan principalmente en el hígado con cantidades secundarias encontradas en riñon, corazón, tejido adiposo, bazo, timo, glándulas suprarrenales, páncreas, corteza cerebral y tracto gastrointestinal. La estimulación del receptor de glucagón da como resultado la activación de adenilato ciclasa y aumenta los niveles de AMPc intracelular.
Los informes han indicado que una mutación missense poco común en el gen GCGR está relacionada con la diabetes mellitus de tipo 2 y una mutación de inactivación comunicada del receptor de glucagón en seres humanos causa resistencia al glucagón y está asociada con hiperplasia pancreática de células a nesidioblastosis, hiperglucagonemia y tumores neuroendocrinos pancreáticos. En estudios en roedores con ratones con GCGR inactivado y ratones tratados con oligonucleótidos GCGR antisentido, los ratones muestran un nivel de glucosa en ayuno, tolerancia a la glucosa y función de célula ß mejoradas. Tanto en animales control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y tipo 2, la eliminación del glucagón en circulación con anticuerpos selectivos y específicos han dado como resultado una reducción del nivel glucémico. Más específicamente, se ha demostrado que el tratamiento de ratones y macacos cangrejeros con anticuerpos que antagonizan el GCGR (mAb B y mAb Ac) mejora él control glucémico sin causar hipoglucemia. Estudios recientes en ratones han mostrado también que el antagonismo del receptor de glucagón da como resultado una homeostasis de glucosa mejorada mediante un mecanismo que requiere un receptor GLP-1 funcional. El antagonismo del receptor de glucagón dio como resultado una sobreproducción compensatoria de GLP-1 , probablemente desde las células a pancreáticas, y este tiene un papel importante en la regulación entre islotes y el mantenimiento de la función de las células ß.
Un sector prometedor en la investigación de diabetes implica el uso de antagonistas de moléculas pequeñas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostéricos negativos o agonistas inversos del receptor de glucagón para reducir el nivel en circulación de glucagón y, por lo tanto, reducir el nivel glucémico. Terapéuticamente, se anticipa que la inactivamente del receptor de glucagón sería una estrategia eficaz para reducir la glucosa en sangre reduciendo la salida de glucosa hepática y normalizando la secreción de insulina estimulada por glucosa. En consecuencia, un antagonista de glucagón, agonista/antagonista mixto, agonista parcial, modulador alostérico negativo o agonista inverso puede proporcionar tratamiento terapéutico para NIDDM T2DM y complicaciones asociadas, entre otras hiperglucemia, dislipidemia, síndrome de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión y obesidad.
Están disponibles muchos fármacos de cinco categorías principales, que actúan cada uno usando mecanismos diferentes, para el tratamiento de hiperglucemia y subsiguientemente, NIDDM T2DM (Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" N ature 414; 821-827, (2001 )): (A) Los secretagogos de insulina, incluidas sulfonil-ureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida) y meglitinidas (por ejemplo, nateglidina y repaglinida) potencian la secreción de insulina actuando sobre las células beta pancreáticas. Aunque esta terapia puede disminuir el nivel de glucosa en sangre, tiene una eficacia y tolerabilidad limitadas, provoca ganancia de peso y a menudo induce hipoglucemia. (B) Las biguanidas (por ejemplo metformina) se piensa que actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática. Las biguanidas a menudo causan perturbaciones gastrointestinales y acidosis láctica, que también limitan su uso. (C) Los inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa) disminuyen la absorción de glucosa intestinal. Estos agentes a menudo causan perturbaciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinadiones (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona) actúan sobre un receptor específico (receptor gamma activado por los proliferadores de peroxisoma) en el hígado, músculos y tejido graso. Regulan el metabolismo de lípidos potenciando subsiguientemente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede provocar una ganancia de peso y puede inducir edema y anemia. (E) La insulina se usa en muchos casos más, tanto sola o en combinación con los agentes anteriores.
Idealmente, un tratamiento eficaz nuevo para NIDDM T2DM cumpliría los criterios siguientes: (a) no tendría efectos secundarios significativos, incluida la inducción de hipoglucemia; (b) no causaría ganancia de peso; (c) reemplazaría al menos parcialmente a la insulina actuando mediante mecanismo(s) que son independientes de la acción de la insulina; (d) sería de forma deseable metabólicamente estable para permitir un uso menos frecuente; y (e) se podría usar en combinación con cantidades tolerables de cualquiera de las categorías de fármacos enumerados en el presente documento.
Han aparecido una serie de publicaciones que divulgan compuestos no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2005/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/106181 , WO 2007/1 14855, WO 2007/120270, WO 2007/123581 y Kurukulasuriya y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047-2050 divulgan cada uno compuestos no peptídicos que actúan como antagonistas del receptor de glucagón. Aunque se están realizando investigaciones, existe aún la necesidad de un tratamiento más eficaz y terapéuticamente seguro contra la diabetes, en particular contra NIDDM.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 proporciona la difracción de rayos X de polvo para el compuesto del ejemplo tal como se ha indicado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que actúan como moduladores del receptor de glucagón, en particular antagonistas de glucagón; pueden usarse, por lo tanto, en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicho antagonismo (por ejemplo, enfermedades relacionadas con la diabetes de tipo 2, y comorbididades relacionadas con diabetes y relacionadas con obesidad). Una primera modalidad de la presente invención son compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de bien un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente condensado con un cicloalquilo (C4-C7), un fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; estando el heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre halo, -S(0)2-alquilo (C^Cs), -S-alquilo (C Cs), hidroxilo, -C(0)NRaRb, cicloalquilo (C3-C5), ciano, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), heteroarilo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (Ci-C3), alquilo (?-?-?e) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, o alcoxi (C-i-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3); R2 es H o metilo; R3 es tetrazolilo, -CH2-tetrazolilo, -(CH2)2S03H o -(CH2)2CO2H, -CH2CHFC02H o -CH2CHOHC02H; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4 o N, con la condición de que no más de dos A1, A2, A3 y A4 sean N; R4 en cada aparición es independientemente H, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; L es -X-CH(R5)- o -CH(R5)-X-; X es CH2, O o NH; R5 es alquilo (C-i-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, hidroxilo o metoxi; cicloalquilo (C3-C7) que está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor y pudiendo estar reemplazados uno a dos carbonos del cicloalquilo (C3-C7) por un NH, N-alquilo (C1-C3), O o S; o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6), en el que el grupo cicloalquilo (C3-C7) de dicho cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CrCe) está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C Cs) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor; B1, B2, B3 y B4 son cada uno independientemente CR6 o N, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 sean N; y R6 en cada aparición es independientemente H, halo, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor.
Una segunda modalidad de la presente invención es el compuesto de la primera modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno al carbono situado entre A1 y A4 del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4; R2 es hidrógeno; y R3 es -(CH2)2C02H.
Una tercera modalidad de la presente invención es el compuesto de la primera o de la segunda modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es O. Una cuarta modalidad de la presente invención es el compuesto de la primera o de la segunda modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es NH. Una quinta modalidad de la presente invención es el compuesto de la primera o de la segunda modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH2.
Una sexta modalidad de la presente invención es el compuesto de la tercera o de la cuarta modalidades o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2C02H; L es -X-CH(R5)- ; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; ó A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B1 es N y B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B2 y B3 son cada uno N y B1 y B4 son cada uno CR6; o B1 y B4 son cada uno N y B2 y B3 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es H.
Una séptima modalidad de la presente invención es el compuesto de la tercera modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2C02H; L es -X-CH(R5)- ; A1, A2, A3 y A4 son cada uno CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
Una octava modalidad de la presente invención es el compuesto de la cuarta modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2C02H; L es -X-CH(R5)-X- ; A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
Una novena modalidad de la presente invención es el compuesto de la cuarta modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2CO2H; L es -CH(R5)-X- ; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; uno de entre B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
Una décima modalidad de la presente invención es el compuesto de la sexta a la novena modalidades o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una undécima modalidad de la presente invención es el compuesto de la décima modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o ¡ndazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor.
Una décimo segunda modalidad de la presente invención es el compuesto de la undécima modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor; L es -X-CHR5-; X es O; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una décimo tercera modalidad de la presente invención es el compuesto de la primera modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor; L es -CHR5-X-; X es NH; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una décimo cuarta modalidad de la presente invención es el compuesto de la décimo segunda o décimo tercera reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 4-trifluorometilpirazol-1 -ilo o 4-trifluorometilimidazol-1 -ilo.
Una décimo quinta modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1r -imidazol-1- il)fenilamino)butil) benzamido)propano¡co; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1/- -imidazol-1-¡l)fenil)butoxi)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(6-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil)benzam¡do)propano¡c ácido (R)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)iridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (R)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)iridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(3,5-d¡metil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1- il)fenilamino)but¡l)benzamido)propano¡co; ácido (S)-3-(4-(1-(4-(4- (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(metiltio)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etil-3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/— )-3-(4-( 1 -(4-(3 , 5-d ietil- 1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(3-isopropil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)but¡l)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butil-1 H-pirazol-1 -¡l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etoxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-metoxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-butil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3,4,5-trimetil-1 H-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ciano-2,4-dimetil-1 H-pirrol-1- il)fenox¡)but¡l)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3-metil-1 H-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)- 3-(6-(1-(4-(3-propil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3,4-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-etil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(4-cloro-5-metil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dietil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol- -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-1.2,4-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2-butil-1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-( 1 -prop¡l-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)but¡l)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-( ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1 H- p¡razol-4-¡l)fenox¡)butil)benzamido)propano¡co; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-rnetil-1 H-pirazol-5-¡l)fenox¡)but¡l)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-( ,3,5-trimetil-l H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (S)-3-(4-(1-(4-(4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)etil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil- -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4.(1.(4.(2-met¡l-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopropil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)propil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)propil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimet¡l-4-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1 -(3, 5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenox¡)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-2-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridina-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-met¡l-1 H-1 ,2,3-triazol-1- ¡l)fenilamino)butil)benzam¡do)propanoico; ácido (+/-)-3-(2-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)pirimidina-5-carboxamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico¡ ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-1-¡l)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoi ácido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridina-3-il)metilamino)nicotinamido)propano¡co; ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1 -(6-(4-(trifluorometil)- H-imidazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; y ácido (S)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una décimo sexta modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido (+/-)-3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 W-pirazol-1 -il) fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il) fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)p¡ridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (R)- 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)pir¡din-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; y ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-l /-/-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una décimo séptima modalidad de la presente invención es el compuesto ácido (-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una décimo octava modalidad de la presente invención es la forma cristalina del compuesto de la décimo sexta modalidad con un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 1.
Los grupos R1 preferentes incluyen pirazolilo, imidazolilo e indazolilo opcionalmente sustituidos. Las modalidades preferentes del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4 incluyen fenilo, fenilo sustituido con metilo, fenilo sustituido con dimetilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Las modalidades preferentes del anillo que contiene B , B2, B3 y B4 incluyen fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Una modalidad preferente de R3 es -(CH2)2C02H.
Otra modalidad de la presente invención es el compuesto de la fórmula I según la primera modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la excepción de que R5 es cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres flúor. Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto de la fórmula I según la primera modalidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la excepción de que R1 es un heteroarilo de 5 miembros que pueden estar condensados con otro heteroarilo de 5 miembros. Otra modalidad adicional de la presente invención son los compuestos que se describen en los Ejemplos 105-193.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (1 ) un compuesto de la invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz dé un compuesto de la presente invención. La composición puede contener también al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en el presente documento). Los agentes preferentes incluyen agentes antiobesidad y/o agentes antidiabéticos (se describen más adelante en la presente invención).
En otra modalidad más de la presente invención es un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por glucagón, en particular la desactivación del receptor de glucagón, en un mamífero que incluye la etapa de administrar a un mamífero, preferentemente a un ser humano, con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Las enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por glucagón incluyen diabetes de tipo II, hiperglucemia, síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislididemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina. Las enfermedades, trastornos o afecciones preferentes incluyen diabetes de tipo II, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, obesidad y el síndrome de resistencia a la insulina. Son más preferentes diabetes de tipo II, hiperglucemia y obesidad. La más preferente es la diabetes de tipo II.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para reducir el nivel de glucosa en sangre en un mamífero, preferentemente un ser humano, que incluye la etapa de administrar a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes antiobesidad y antidiabéticos que incluyen los descritos en el presente documento más adelante). La terapia de combinación se puede administrar como (a) una composición farmacéutica individual que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas distintas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
Definiciones Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+i . El radical alcano puede ser lineal o estar ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (Cr C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /'-propilo, n-butilo, /'-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma similar, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acílo (por ejemplo alcanoílo), alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo y alquiltio tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes (generalmente uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituyentes de halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos).
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos no aromáticos que están totalmente hidrogenados y pueden estar presentes como un anillo individual, un anillo bicíclico o un anillo espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo (C3-C7) incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, norbornilo (biciclo[2.2.1 Jheptilo) y similares. En determinadas modalidades uno o varios de los átomos de carbono de un cicloalquilo pueden estar reemplazados por un heteroátomo tal como se especifica, tal como por un O, S, NH o N-alquilo.
La expresión "heteroarilo de 5 miembros" o "heteroarilo de 6 miembros" significa un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, respectivamente. El anillo heteroaromático puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S. Los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros preferentes incluyen pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. El grupo heteroarilo puede condensarse con otro anillo cuando se especifique. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros tal como un pirazol puede condensarse con un fenilo para proporcionar un indazol.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto de la invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno particular descrito en el presente documento.
El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales fuente de alimento, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animales comestibles" hace referencia a animales fuente de alimento tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición puede ser compatible químicamente y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprende una formulación y/o el mamífero que está siendo tratado con la misma.
Los términos y expresiones "que trata", "tratar", o "tratamiento" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como paliativo.
Los términos o expresiones "modulado" o "que modula" o "modula(n)", tal como se usan en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, se refieren a los cambios en la actividad del receptor de glucagón como resultado de la acción de los compuestos de la presente invención.
Los términos y expresiones "mediado" o "que media" o "media(n)", tal como se usan en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, se refieren al tratamiento o prevención de la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenuación, mejora o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) prevención o retraso de la aparición de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento, mediante modulación del glucagón.
La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos de que se identifiquen específicamente de otro modo) se refiere a compuestos de fórmula I y a que cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos, así como a todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros, isómeros conformacionales y compuestos marcados isotópicamente. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención se consideran composiciones de la presente invención, en la que el compuesto está en asociación con agua o disolvente, respectivamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl, Estados Unidos) o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos en general por Louis F. Fieser y Mary Fieser en Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos suplementos (también disponibles mediante la base de datos Beilstein en Internet)).
Con propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas potencial para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y los reactivos específicos se representan en los esquemas y se discuten más adelante, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente proporcionando una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermedios. La necesidad para tal protección variará dependiendo de las funcionalidades remotas y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetileno-oxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxilo" se refieren a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados (O-Pg) incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo, sililo, bencilo, para-metoxibencilo, tritilo y similares. La necesidad de dicha protección la determinará fácilmente un experto en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El esquema de reacción I representa los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invención de fórmula I.
ESQUEMA DE REACCION I El esquema de reacción I proporciona una ruta general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula I. En los esquemas de reacción ll-VII siguientes se proporcionan detalles más específicos de las transformaciones representadas. Se entiende que los esquemas de reacción son ilustrativos y no deben interpretarse de ningún modo como una limitación. En la etapa uno del esquema de reacción I el compuesto R1-M de fórmula VII y el compuesto de fórmula VI se acoplan. En el compuesto de fórmula VII, R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente condensado y opcionalmente sustituido. El grupo M puede representar bien hidrógeno cuando está unido a nitrógeno del grupo heteroarilo R1 o bien una especia metálica apropiada cuando está unido a un carbono en el grupo heteroarilo R1. Cuando M es un metal unido a un carbono del grupo R1 la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando un reactor de acoplamiento catalizado con paladio. Cuando M representa hidrógeno unido al nitrógeno del grupo heteroarilo R1 la reacción de desplazamiento nucleófila para formar el compuesto de fórmula V puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base. En el compuesto de fórmula VI Lg es un grupo saliente apropiado, tal como un haluro o triflato. El compuesto de fórmula V puede hacerse reaccionar después con el compuesto de fórmula IV para proporcionar el compuesto de fórmula III. En el compuesto de fórmula V L' representa un grupo precursor que, junto con R" del compuesto de fórmula IV, se convierte en el enlazante L en el compuesto de fórmula III. El compuesto de fórmula III puede hidrolizarse después para proporcionar el ácido libre de fórmula II que puede someterse después a la reacción de acoplamiento amídico con la amina R3 R2NH, seguido por desprotección, si es necesario para proporcionar el compuesto de fórmula I. El grupo R3 en la amina R3 R2NH puede representar bien el mismo R3 o bien una versión protegida de R3 que puede desprotegerse subsiguientemente para proporcionar R3.
El esquema de reacción II representa los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan fórmula I.
ESQUEMA DE REACCIÓN El compuesto éster de fórmula III puede formarse por reacción de un compuesto heteroarilo R1-H apropiado o un compuesto heteroarilo metalado R1-M con el compuesto de fórmula Illa. La reacción con R -H puede usarse cuando el hidrógeno representado en R -H está unido al nitrógeno del grupo heteroarilo R1. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido y una base tal como carbonato de potasio en presencia de yoduro de cobre (I). La reacción entre los compuestos de fórmula Illa y R1-M puede llevarse a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada con paladio. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo entre el éster boronato R1-M (en el que M es B(OR')2 y R' es H o alquilo inferior o ambos R forman conjuntamente un grupo cíclico apropiado) y el compuesto de fórmula Illa (en el que Lg es OSO2CF3, Cl, Br o I) usando un catalizador de paladio adecuado, un ligando de fosfina adecuado y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado a una temperatura de típicamente desde temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo (o a temperaturas superiores al punto de ebullición del disolvente, por ejemplo 120 °C, usando condiciones de microondas).
Un catalizador adecuado es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis (dibencilidenoacetona) paladio, acetato de paladio o (1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio. Un ligando de fosfina adecuado es triciclohexilfosfina, trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxilbifenilo. Una base adecuada es carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio y disolventes son DME, 1 ,4-dioxano o THF/agua.
Alternativamente, el acoplamiento cruzado puede llevarse a cabo entre el estannato de dimetilo de fórmula general R1-M (en el que M es ß??ßß) y el compuesto de fórmula Illa usando un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, una fuente de cobre (I) opcional, tal como cloruro de cobre (I), una base adecuada, tal como fluoruro de cesio, y un disolvente adecuado, tal como /V,/V-dimetilformamida, a una temperatura de típicamente aproximadamente de 80 °C a 120 °C. También pueden usarse otros procedimientos alternativos que usan compuestos metalados R1-M (en el que M es MgX' o ZnX' y X' es un haluro) con el derivado Illa usando un catalizador de paladio adecuado, una base de fosfina adecuada, una fuente de cobre (I) opcional y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado a una temperatura de típicamente aproximadamente la temperatura de reflujo.
Catalizadores de paladio adecuados son tr¡s(d¡bencil¡denoacetona)d¡palad¡o, bis (dibencilidenoacetona) paladio, acetato de paladio o (1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio. Bases de fosfina adecuadas son triciclohexilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxilb¡fenilo. Una fuente de cobre (I) adecuada es cloruro de cobre (I). Bases adecuadas son carbonato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Disolventes adecuados son DME, 1 ,4-dioxano o THF/agua.
Después, el compuesto de fórmula III experimenta hidrólisis para proporcionar el compuesto de fórmula II. Dependiendo de que grupo R está presente en el éster de fórmula III, puede llevarse a cabo una hidrólisis catalizada por un ácido o una base apropiados para proporcionar el ácido libre correspondiente del compuesto de fórmula II. Por ejemplo, cuando R representa metilo, la hidrólisis se lleva a cabo típicamente con hidróxido de sodio o hidróxido de litio acuosos en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano a una temperatura de temperatura ambiente hasta 80 °C durante 15 minutos a 24 horas.
La conversión del compuesto de fórmula II para proporcionar el compuesto de fórmula I puede llevarse a cabo usando condiciones estándar de acoplamiento amídico. El acoplamiento amídico se lleva a cabo usando condiciones estándar de la bibliografía. El ácido de fórmula II puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente usando un agente de cloración adecuado, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tolueno, opcionalmente en presencia de DMF catalítico, a una temperatura adecuada, típicamente de entre O °C y temperatura ambiente. El cloruro de ácido puede hacerse reaccionar después con la amina de fórmula genérica R3-NH2 en presencia de una base tal como trietilamina o diiopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tolueno, a una temperatura de entre 0 °C y temperatura ambiente. R3 pueden representar bien R3 por sí mismo o bien una versión protegida de R3 que puede desprotegerse subsiguientemente para proporcionar R3. Alternativamente, el ácido de fórmula II puede convertirse en una especia activada adecuada con un agente de acoplamiento tal como EDCI.HCI, HBTU, HATU, PyBop, DCC o CDI, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo o DMF. En presencia de EDCI.HCI se añade típicamente HOBT. EDCI es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida¡ HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronío; HATU es hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; PyBop es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; DCC es diciclohexilcarbodiimida; CDI es ?,?'-carbonildümidazol y HOBT es 1-hidroxi benzotriazol. También se usa una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina y la reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente. En el caso de que R3 represente una versión protegida de R3, la desproteccion subsiguiente puede llevarse a cabo después mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar R3. Por ejemplo, cuando R3 es un éster puede llevarse a cabo la hidrólisis catalizada por un ácido apropiado o una base apropiada para proporcionar el ácido libre correspondiente del compuesto de fórmula I.
El esquema de reacción III representa el procedimiento general que se puede usar para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan la fórmula la. Los compuestos de fórmula la son de fórmula I en la que L es -C(R5)-X-, X es NH y R2 es H.
ESQUEMA DE REACCIÓN III si es necesario El nitrito de fórmula Va se hace reaccionar con un reactivo de Grignard R5-M apropiado, en el que M representa un haluro de magnesio tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y dietiléter. La reacción se lleva a cabo típicamente a de 0 °C a 100 °C y es preferente la radiación de microondas de la mezcla de reacción. Después de completar la reacción de Grignard la mezcla de reacción se somete después a reducción usando un reductor apropiado tal como borohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol para proporcionar el compuesto de amina de fórmula IVa. El compuesto de fórmula IVa es convierte después en el compuesto de fórmula la tal como se ha descrito previamente en el esquema de reacción II.
El esquema de reacción IV proporciona la preparación de compuestos en los que L es -XCHR5- y X es NH tal como se ha representado.
ESQUEMA DE REACCION IV La amina de fórmula IVb puede prepararse por reducción, tal como por hidrogenación, del derivado nitro correspondiente. La amina de fórmula IVb puede convertirse en el compuesto de fórmula lllb mediante dos procedimientos. El primer procedimiento implica la reacción de la amina con el aldehido de fórmula IVb' seguido por alquilación de la aldimina resultante con un reactivo de alquilación R5-M apropiado de fórmula IVb". La reacción de la amina de fórmula IVb con el aldehido de fórmula IVb' para proporcionar la aldimina correspondiente se lleva a cabo en un disolvente apropiado tal como tolueno, típicamente en presencia de filtros moleculares, a una temperatura de temperatura ambiente a 100 °C durante un periodo de 1 a 24 horas. La mezcla de reacción que contiene la aldimina puede filtrarse y concentrarse. Después el residuo resultante puede redisolverse en un disolvente apropiado para una reacción de alquilación tal como tetrahidrofurano. Típicamente, se usa un agente de alquilación metalado apropiado tal como un reactivo de Grignard R5-M de fórmula IVb" en el que M representa un metal tal como un magnesio. La reacción de alquilación puede llevarse a cabo a una temperatura de 0 °C a 60 °C durante un periodo de 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto de fórmula lllb. Cuando R5-M representa un reactivo de Grignard puede ser deseable la adición de cloruro de cinc a la mezcla de reacción para aumentar el rendimiento del compuesto de fórmula lllb (véase Ishihara, K. y col.; JACS, 2006, 128, 9998.
Alternativamente, el compuesto de fórmula lllb puede prepararse por reacción de una amina de fórmula IVb y una cetona de fórmula IVb'" seguida por la reducción de la imina resultante. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones de aminación reductoras típicas para proporcionar el compuesto de fórmula lllb. Por ejemplo, la amina de fórmula IVb y la cetona IVb'" puede hacerse reaccionar en un disolvente apropiado tal como dimetoxietano y en presencia de filtros moleculares y ácido para-toluenosulfónico a de temperatura ambiente a 120 °C (tubo sellado) durante 1 a 24 horas. Después, la mezcla de reacción puede dejarse enfriar a temperatura ambiente y tratarse con un reductor apropiado, tal como cianoborohidruro de sodio en metanol, y en presencia de ácido acético durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto de fórmula lllb.
El compuesto de fórmula lllb puede hidrolizarse para proporcionar el compuesto ácido libre de fórmula llb mediante procedimientos descritos para la preparación del compuesto de fórmula lia en el esquema de reacción II. El compuesto de ácido libre de la fórmula llb puede experimentar después condiciones de acoplamiento amídico mediante desprotección si es necesario para proporcionar el compuesto de fórmula Ib tal como se ha descrito previamente para la conversión del compuesto de fórmula lia en fórmula la en el esquema de reacción II.
El esquema de reacción V representa los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan la fórmula le. Los compuestos de fórmula le son de fórmula I en la que L es -X-C(R5)-, X es O y R2 es H.
ESQUEMA DE REACCION V si es necesario El compuesto de fórmula IVc se prepara por reacción de un aldehido de fórmula Ve con un compuesto de alquilación metalado R5-M (Ve') apropiado. Típicamente, R5-M es un reactivo de Grignard en el que M representa un haluro de magnesio tal como un cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente durante un periodo de 15 minutos a 24 horas para proporcionar el alcohol de fórmula IVc. El alcohol IVc se acopla después con el fenilo de fórmula IVc' usando éter fenólico en condiciones de reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo, Mitsunobu, O.; Synthesis, 1981 , 1 ; Lepore, S.D. y col. J. Org. Chem, 2003, 68(21 ), 8261-8263) para proporcionar el compuesto de fórmula lllc. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción transcurre típicamente a una temperatura de aproximadamente 0 X a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Después, el compuesto lile puede hidrolizarse dando el compuesto de fórmula lie seguido por formación de amida y desprotección, si es necesario, para proporcionar el compuesto de fórmula le tal como se ha descrito previamente para las etapas correspondientes en el esquema de reacción II.
El esquema de reacción III representa el procedimiento general que se puede usar para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan la fórmula Id. Los compuestos de fórmula Id son de fórmula I en la que L es -C(R5)-X-, X es O y R2 es H.
ESQUEMA DE REACCION VI acoplam—ient lo y desprotección si es necesario El compuesto de fórmula Id se prepara de un modo análogo a la preparación del compuesto de fórmula le en el esquema de reacción V sustituyendo los compuestos de fórmula Vd, Vd', IVd, IVd', llld y lid por los compuestos Ve, Ve', IVc, IVc', lile y Me tal como se ha descrito previamente.
El esquema de reacción VII representa el procedimiento general que se puede usar para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan la fórmula la. Los compuestos de fórmula la son de fórmula I en la que R1 está en la posición para, L es -X-C(R5)-, X es CH2 y R2 es H.
ESQUEMA DE REACCION VII B3 O hldrogenaclón O R3'-NH2 A4: A3 -? ' ^ A4: A >_ le He El compuesto de bromuro de fosfonio de fórmula Vlle puede tratarse con una base apropiada y después se hace reaccionar con el derivado de cetona de fórmula Vlle' para proporcionar el compuesto olefinico de fórmula Vle. El compuesto de formula Vlle se trata típicamente con una base tal como bis(tr¡metilsilil)amida de litio (LHMDS) en un disolvente apropiado tal como tolueno a -78 °C hasta temperatura ambiente. Otras bases que pueden usarse incluyen amidas de litio tales como diisopropilamida de litio (LDA), 2,2,6,6-tetrametil piperidida de litio (LiTMP) dietil amida de litio y alquil litio tal como metil litio o n-butil litio.
El compuesto de fórmula Vle puede hacerse reaccionar después con el compuestos de heteroarilo R1-M (Vle' en la que M es hidrógeno cuando está unido al nitrógeno o un metal apropiado cuando está unido a carbono). Cuando M es un metal unido a un carbono en el heteroarilo representado por R1 la reacción es típicamente una reacción de acoplamiento catalizada con paladio, tal como ha descrito previamente en la primera etapa del esquema de reacción II para proporcionar el compuesto de fórmula Ve. Cuando M es hidrógeno unido a nitrógeno en el heteroarilo R1, la reacción de sustitución nucleófila se lleva a cabo típicamente en un disolvente apropiado en presencia de una base. Después el compuesto de fórmula Ve se somete a hidrólisis, típicamente en metanol y tetra h id rotura no usando hidróxido de sodio como base de 0 °C a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 24 horas para proporcionar el ácido libre de fórmula IVe. El ácido libre de fórmula IVe puede hacerse reaccionar después con la amina R3-NH2 usando las condicionés de acoplamiento amídico descritas previamente en el esquema de reacción II para proporcionar el compuesto de fórmula lile. El compuesto de fórmula lile se somete después a hidrogenación para reducir el resto olefínico y proporcionar el compuesto de fórmula Me. La hidrogenación se lleva a cabo típicamente en presencia de un catalizador de hidrogenación apropiado, tal como paladio en carbono al 10 % (Pd/C), en un disolvente apropiado tal como metanol a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 50 °C. Para esta etapa puede usarse un aparato de hidrogenación tal como el hidrogenador ThalesNano H-Cube® (ThalesNano, Budapest, Hungría) con un cartucho de Pd/C al 10 %. El compuesto de fórmula lie puede desprotegerse después si es necesario y tal como se ha descrito previamente en el esquema de reacción II para proporcionar el compuesto de fórmula le.
El esquema de reacción VIII representa otro procedimiento general que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invención que tengan fórmula le. Los compuestos de fórmula le son de fórmula I en la que L es -X-C(R5)-, X es O y R2 es H.
ESQUEMA DE REACCIÓN VIII El compuesto de fórmula Vf en la que Lg es un haluro apropiado, preferentemente yoduro, y R3 representa un grupo R3 protegido (tal como un éster de un grupo de ácido carboxílico R3 apropiado) puede tratarse con magnesio en un disolvente apropiado para proporcionar el reactivo de Grignard correspondiente. El reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar después con el aldehido R5-CHO para proporcionar el compuesto de fórmula IVf. El compuesto de fórmula IVf puede experimentar el acoplamiento de Mitsunobu con el compuesto de fórmula IVc' tal como se describe en el esquema de reacción V para proporcionar el compuesto de fórmula lllf. La desprotección del compuesto de fórmula lllf, por ejemplo mediante hidrólisis de un éster tal como se ha descrito previamente, proporciona después del compuesto de fórmula le.
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse por sí mismos o si es posible, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuados y aislando la sal formada de este modo. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato.y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm.
Scj., 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, están presentes en diferentes formas estereoisómeras. A menos de que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la presente invención, así como mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas, formen parte de la invención. Además, la invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las trans, así como mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Las mezclas díastereomérícas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómertos pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los distereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invención. Los enantiómeros pueden separarse usando una columna de HPLC quiral. Alternativamente, los estereoisómeros específicos se pueden sintetizar usando un material de partida ópticamente activo, mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo un estereoisómero en el otro mediante transformación asimétrica.
También es posible que los intermedios y compuestos de la invención pueden estar presentes en formas tautoméricas diferentes y todas las formas están incluidas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o la expresión "forma tautómera" hace referencia a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópico) incluyen interconversiones por medio de migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol y de imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero protónico es el resto imidazol donde el protón puede migrar entre los dos anillos de nitrógeno. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones enlazantes. Por ejemplo, el anillo de pirimidona de la presente invención también puede estar presente en su forma de hidroxipirimidina Ambas dichas formas están incluidas en los compuestos de fórmula I.
Determinados compuestos de la presente invención pueden estar presentes en formas conformacionales estables diferentes que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación restringida sobre un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido a su impedimento estérico o tensión anular, puede permitir la separación de conformadores diferentes.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los enumerados en el presente documento, menos por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene un masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 5N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123l, 125l y 36CI, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución hística de compuesto y/o de sustrato. Los isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 1 C) son particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por lo tanto, puede prefenrse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones tales como 150, 3N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados más adelante en el presente documento en los esquemas y/o en los ejemplos, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Determinados compuestos de la presente invención pueden estar presentes en más de una forma cristalina (generalmente se denominan "polimorfos"). Los polimorfos se pueden preparar por cristalización en diversas condiciones, por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes por recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; y/o diversos modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización. Los polimorfos se pueden obtener también calentando o fundiendo el compuesto de la invención seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar por espectroscopia de RMN de sonda sólida, espectroscopia de IR, calometría de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas de este tipo.
Los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por el glucagón; por lo tanto, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención (incluidos las composiciones y procedimientos que se usan en el presente documento) pueden usarse también en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos e hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular dependerá de los medios mediante los que se está aplicando el compuesto de la presente invención y de los fines de aplicación. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir también uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, agentes deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes y otros aditivos conocidos para proporcionar un presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando disolución convencional y mezclando procedimientos. Por ejemplo, la masa de sustancia fármaco (es decir, compuesto de la invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y de fácil manejo.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la fórmula I (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o varias moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se usan comúnmente en la técnica farmacéutica que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol, etilenglicol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua. Los solvatos y/o los hidratos pueden estar presentes preferentemente en forma cristalina. Se pueden usar otros disolventes como solvatos intermedios en la preparación de solvatos más deseables, tales como metanol, metil t-butil éter, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1 ,4-butino-diol y similares.
La composición (o formulación) farmacéutica puede estar envasada para su aplicación en una diversidad de formas, dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un contenedor en el que se ha dispuesto la formulación farmacéutica de una forma apropiada. Los recipientes apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio), saquillos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El contenedor puede incluir también un ensamblaje a prueba de manipulación no autorizada para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, se ha dispuesto en el recipiente una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta puede incluir también las advertencias apropiadas.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por el glucagón en un animal, que incluye administrar a un animal con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente útil para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la modulación del glucagón: desórdenes alimentarios (por ejemplo, trastornos de apetito desenfrenado, anorexia, bulimia, pérdida o control del peso y obesidad), prevención de la obesidad y resistencia a la insulina.
Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo, sobrepeso, ganancia de peso o mantenimiento de peso).
La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (IMC), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula por el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y la obesidad se define típicamente como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Departamento de salud y servicios humanos de Estados Unidos, publicación NIH N° 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invención es para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes o de trastornos relacionados con diabetes incluidos diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, denominada también "IDDM") y de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, denominada también "NIDDM"), intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia y complicaciones diabéticas (tales como ateroesclerosis, cardiopatía coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión, neuropatía y retinopatía).
Otro aspecto más de la invención es el tratamiento de comorbilidades relacionadas con diabetes o relacionadas con obesidad, tales como el síndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertensión, resistencia a insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), ganancia de peso, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardiaco. Para una información más detallada del síndrome metabólico, véase, por ejemplo Zimmet, P.Z. y col., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinoloqy, 7(2), (2005); y Alberti, K.G.y col., "The Metabolic Syndrome -A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como una reducción de leptina, proteína reactiva C (CRP) y/o colesterol en plasma, en comparación con un vehículo control que no contiene ningún fármaco. La administración de compuestos de la presente invención puede proporcionar también una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) en niveles de glucosa en suero.
En otro aspecto más de la invención, la afección tratada es intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, complicaciones diabéticas tales como cataratas diabéticas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y cardiomiopatía diabética, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad del hígado graso no alcohólica, ateroesclerosís, arterieesclerosis, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, daño por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico.
La presente invención se refiere también a procedimientos terapéuticos para tratar las afecciones descritas anteriormente en un mamífero, incluido un ser humano, en el que un compuesto de fórmula I de la presente invención se administra como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de fórmula (I) de la presente invención que se está usando, el tipo de composiciones farmacéuticas que se usan, las características del sujeto que se está tratando y la gravedad de las afecciones.
En general, una dosificación eficaz para los compuestos de la presente invención se encuentra en el intervalo de 0,01 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 mg/kg/dia a 5 mg/kg/día, de compuesto activo en una única dosis o en dosis divididas. No obstante, puede ser necesarias algunas variaciones del intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que está siendo tratado, la vía de administración pretendida, el compuesto particular que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tiene el beneficio de divulgación instantánea. Los profesionales apreciarán que "kg" se refiere al peso del paciente medido en kilogramos.
Los compuestos o composiciones de la presente invención pueden administrarse en dosis individuales (por ejemplo, una vez al día) o múltiples o mediante una infusión constante. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse solos o en combinación con excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, tanto en dosis individuales como múltiples. Los excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes sólidos o cargas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos.
Los compuestos o composiciones de la presente invención pueden administrarse a un sujeto con necesidad de tratamiento mediante una diversidad de vías de administración convencionales, incluidos oral y parentemente (por ejemplo, intravenosamente, subcutáneamente o intramedulamente). Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse intranasalmente, en forma de supositorio o usando una formulación fias, es decir, permitiendo que la medicación se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua.
También debe indicarse que los compuestos de la invención pueden usarse en liberación sostenida, liberación controlada y formulaciones de liberación retardada, cuyas formas son bien conocidas para un experto en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden usarse también en conjunción con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad (incluyendo supresores del apetito), agentes antidiabéticos, agentes antihipergiucémicos, agentes que disminuyen lípidos y agentes antihipertensión.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC-2), un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1 ), un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, cloropropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, glíquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPAR a/? (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP--297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un agonista de péptido similar a glucagón 1 (GLP-1 ) (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), un inhibidor de proteina tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos divulgados por Zhang, S. y col., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, reservatrol), un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina), un inhibidor de SGLT1 , un inhibidor de SGTL2 (por ejemplo dapagliflozina, remoglifozina, sergliflozina y AVE2268), un secretagogo de insulina, un inhibidor de oxidación de ácidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa aminoterminal de c-jun (JNK), insulina, un imitador de insulina, un inhibidor de glucógeno fosforilasa y un agonista del receptor de VPAC2. Los agentes antidiabéticos preferentes para los aspectos de combinación son metformina, inhibidores de SGLT2 (por ejemplo dapagliflozina, remogliflozina, sergliflozina y AVE2268) e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina). Las combinaciones preferentes incluyen los compuestos instantáneos de fórmula I con metformina y un inhibidor de DPP-IV o con metformina y un inhibidor de SGLT2.
Los agentes antiobesidad adecuados incluyen inhibidores de 1 1 ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-l (? ? ß-HSD de tipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1 ), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de recaptación de monoaminas (tales como sibutramina), agentes" simpatomiméticos, agonistas adrenérgicos 3, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de hormonas estimuladoras de melanocitos, agonistas de 5HT2c, agonistas de hormonas concentradoras de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorécticos (tales como un antagonista de bombesina), antagonistas de neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5), PYY3-36 (incluidos análogos de los mismos), agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o un análogo de la misma, antagonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas de péptido-1 similares a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, Estados Unidos), inhibidores de proteína relacionada con agutí humana (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos de intestino, tales como dirlotapida), antagonista de opioides, antagonista de orexina y similares.
Los agentes antiobesidad preferentes para su uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen inhibidores de MTP selectivos de intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, R56918 (N° CAS 403987) y N° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrito en la publicación PCT No. WO 2005/1 16034 o la publicación US N° 2005-0267100 A1 ), agonistas 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (tal como se usa en el presente documento "PYY3. 36" incluye análogos, tales como PYY3-36 pegilado, por ejemplo los descritos en la publicación US 2006/0178501 ), antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (N° CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD-9604 (N° CAS 221231 -10-3) y sibutramina. Preferentemente se administran compuestos de la invención y terapias de combinación conjuntamente con ejercicio y una dieta equilibrada.
Todos los documentos de patente y publicaciones de Estados Unidos enumeradas anteriormente se incorporan la presente documento por referencia.
Modalidades de la presente invención se ilustran por los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se sobreentiende que las modalidades de la invención no limitan los detalles específicos de estos Ejemplos, puesto que se conocerán otras variaciones, o serán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de la presente divulgación.
EJEMPLOS A no ser que se indique de otro modo, los materiales de partida están disponibles por lo general de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (London, Reino Unido).
Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se registraron en un equipo Varían Unity™ 400 (disponible de Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para protón. Los desplazamientos químicos están expresados en partes por millón (d) relativo al disolvente residual como referencia interna. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; sa, singlete ancho; 2s, dos singletes. Los espectros de masas por ionización química a presión atmosférica (IQPA) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons™ Platform II Spectrometer (gas portador: acetonitrilo: disponible de Micromass Ltd, Manchester, Reino Unido). Los espectros de masas por ionización química (IQ) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard™ 5989 (ionización con amoníaco, EMPB: disponible de Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Los espectros de masas de ionización por electropulverización (EP) se obtuvieron en un instrumento Waters™ ZMD (gas portador: acetonitrilo: disponible de Waters Corp., Milford, MA). Los espectros de masas de alta resolución (E AR) se obtuvieron en un instrumento Agilent™ Model 6210 usando el procedimiento de tiempo de vuelo. Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen 79Br/8 Br) y se indica únicamente la intensidad del ion de menor masa. En algunos casos se indican los picos representativos de RMN de H. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D del sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se expresan como sigue [a]D,emp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente.
La cromatografía en columna se llevó a cabo bien con gel de sílice Baker™ (40 µ??; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) o en cartuchos Biotage™ SNAP KPsil o sílice Rf Redisep (de Teledyne™ Isco™) bajo baja presión de nitrógeno. La SFC quiral (cromatografía en fluido supercrítico) se llevó a cabo en las columnas quirales que se especifican.
Se puede hacer referencia a ciertos disolventes y reactivos usando abreviaturas comunes tales como, por ejemplo, DCM para diclorometano, DMF para dimetilformamida, EtOH para etanol, EtOAc para acetato de etilo y MeOH para metanol.
Preparación de materiales de partida e intermedios Los siguientes materiales de partida están disponibles de los suministradores correspondientes: hexafluorfosfato de (Z)-A/-(3-(dimetilamino)-2- (trifluorometil)aliliden)-/V-metilmetanaminio - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 4-fenil-1 H-pirazol - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 3- (ferc-butilamino)propanoato de tere-butilo - Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA, EEUU); 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol - Ambinter (París, Francia); 6-formilnicotinato de metilo - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 4-(trifluorometil)-1H-imidazol - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 4- metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol - ASDI Inc. (Newark, DE, EEUU); 3-metil-4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol - Accel Pharmtech LLC (East Brunswick, NJ, EEUU); 3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol - Beta Pharma Inc. (Branford, CT, EEUU); 2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol - APAC Pharmaceutical LLC (Columbia, MA, EEUU); 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 2-ciclopropilacetaldehído - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 4-cloro-3-metil-1 /-/-pirazol - Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC, EEUU); 2-(1 H-pirazol-4-¡l)piridina - Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC, EEUU); y 4-etil-3-metil-1 H-pirazol - Aces Pharma, Inc. (Branford, CT, EEUU).
Preparación de intermedios Intermedio (1 ): (4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-¡l)fen¡l)metanol Una mezcla de (4-yodofenil)metanol (1030 mg, 4,41 mmol), 4-(trifluorometil)-1/- -pirazol (600 mg, 4,41 mmol), yoduro de cobre(l) (168 mg, 0,882 mmol), frans-4-hidroxi-L-prolina (231 mg, 1 ,76 mmol) y carbonató de cesio (2900 mg, 8,82 mmol) en dimetilsulfóxido (7,5 ml) se calentó hasta 85 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfató sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 0 - 45% en heptano), dio (4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)metanol. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,16 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 4,74 (d, J = 5,66 Hz, 2 H), 1 ,85 (t, J = 5,86 Hz, 1 H).
Intermedio (2): 4-(4-(t fluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)benzaldehido (2) Una mezcla del Intermedio (1) (230 mg, 0,95 mmol) dimetilsulfóxido (1 ,35 mi) y trietilamina (0,662 mi, 4,75 mmol) en diclorometano (3,5 mi) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (0,454 g, 2,85 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro amónico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)benzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 10,04 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,87 - 7,92 (m, 2 H).
Intermedio Í3H 1 -(2-metil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (3) Una mezcla de 4-(trifluorometil)-1 - -imidazol (198 mg, 1 ,46 mmol), 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (216 mg, 1 ,53 mmol) y carbonato potásico (402 mg, 2,91 mmol) en acetonithlo (1 ,5 mi) se calentó hasta 85 °C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 0 - 50% en heptano), dio 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol. RMN de H (500 MHz, CDCI3, d): 8,30 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,21 - 8,25 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Intermedio 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- ¡Qbencenamina (4) Una mezcla del Intermedio (3) (325 mg, 1 ,20 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (40 mg) en etanol (6 mi) se presurizó hasta 3,3 x 105 Pa de hidrógeno y se agitó durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentró dando 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-im¡dazol-1-il) bencenamina. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, d): 7,56 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,29, 2,44 Hz, 1 H), 3,85 (s ancho, 2 H), 2,08 (s, 3 H). EM (M+1 ): 242,3.
Intermedio (5): 4-Butirilbenzoato de etilo (5) A -40 °C, se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (15,3 mi, 1 ,3 M en THF, 19,9 mmol) a una solución de 4-yodobenzoato de etilo (5000 mg, 18,1 1 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi). La solución se agitó a -40 °C durante 40 minutos. Se añadió butiraldehido (1830 mg, 25,4 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivo con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,83 - 4,66 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,86 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 1 ,83 - 1 ,61 (m, 2H), 1 ,51 - 1 ,42 (m, 1 H), 1 ,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,36 - 1 ,23 (m, 1 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Una mezcla del alcohol bruto (1 ,0 g, 4,5 mmol) en diclorometano (16,7 mi), dimetilsulfóxido (4,79 mi) y trietilamina (2,28 g, 22,5 mmol) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió en porciones complejo de trióxido de azufre (2,15 g, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se dejó entonces que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con salmuera y se diluyó con diclorometano. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 0 - 30% en heptano) dio 4-butirilbenzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,05 - 8,17 (m, 2 H), 8,04 - 7,92 (m, 2 H), 4,40 (q, J = 7,15 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 7,22 Hz, 2 H), 1 ,86 - 1 ,69 (m, 2 H), 1 ,40 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 1 ,00 (t, J = 7,22 Hz, 3 H).
Intermedio (6): 6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-amina (6) Una mezcla de 4-(trifluorometil)-1 - -imidazol (2000 mg, 14,70 mmol), 2-cloro-5-nitropiridina (2330 mg, 14,70 mmol) y carbonato potásico (4060 mg, 29,4 mmol) en acetonitrilo (14,7 mi) se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se disolvió en etanol (20 mi) y acetato de etilo (15 mi). Se añadió a la solución paladio al 10% en peso sobre carbón (500 mg). La mezcla se presurizó hasta 3,45 x 05 Pa de hidrógeno y se agitó durante 5 horas. La reacción se filtró a través de Celite, aclarando con metanol. El filtrado se concentró dando 6-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)pindin-3-amina. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,15 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,20 - 7,15 (m, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 1 H), 3,13 - 2,30 (m, 2 H). EM (M+HC02"): 273,0.
Intermedio (7A). hexafluorfosfato(V) de (Z)-/V-(3-(dimettlamino)~2- (trifluorometil)aliliden)-/\/-metilmetanaminio Se añadió cloruro de fosforilo (18,0 mi, 200 mmol), en un embudo de adición durante 30 minutos a dimetilformamida anhidra (40,0 mi) a 0 °C. Después de completarse la adición, se calentó la solución rosa claro hasta temperatura ambiente y se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (8,90 mi, 101 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La solución se calentó entonces hasta 55 °C y se agitó durante 4 horas a 55 °C. La solución amarillo brillante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente durante 30 minutos a una solución a 0 °C de hexafluorfosfato sódico (19,0 g, 110 mmol) en agua (250 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Se recogió el precipitado amarillo por filtración a vacío y se lavó con agua enfriada en hielo (3 x 150 mi). El sólido amarillo se secó a se secó a vacio y luego se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces y se secó de nuevo a vacio proporcionando hexafluorfosfato(V) de (Z)-/V-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)- V-metilmetanaminio como un sólido amarillo (22,0 g, 64%). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN, d): 7,72 (s, 2 H), 3,41 (s, 6 H), 3,23 (d, J = 1 ,4 Hz, 6 H).
Intermedio (7B): clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6-dimetilfeniDhidrazina En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 3 litros equipado con un agitador mecánico se añadió ácido clorhídrico concentrado (125 mi) y agua (250 mi). Se añadió lentamente a 0 °C 4-bromo-2,6-dimetilbencenamina (100 g, 500 mmol). Se continuó agitando durante otros 15 minutos, dando lugar a una suspensión blanco espesa. Se añadió a la suspensión una solución recién preparada de nitrito sódico (34,5 g, 500 mmol) en agua (100 mi) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se formó una solución naranja intenso. Se añadió cloruro de estaño(ll) deshidratado (282 g, 1250 mmol) en ácido clorhídrico concentrado:agua 1 :1 (300 mi) gota a gota manteniendo la temperatura interna entre 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con éter dietílico. El sólido se añadió lentamente a una solución acuosa 10 M de hidróxido sódico (1 I) entre 0-10 °C y se extrajo con acetato de etilo (3X 800 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró dando 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina (76,0 g, 353 mmol). La hidrazina se disolvió en acetato de etilo (800 mi) al que se añadió ácido clorhídrico /metanol (88,2 mi). La mezcla se agitó durante 25 minutos. La reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo hasta que el sólido era blanco. El sólido blanco se secó a vacío proporcionando clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina (80,0 g, 64%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 9,71 (s, 3 H), 7,32 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 2,37 (s, 6 H).
Intermedio (7): 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol (7) Se suspendieron hexafluorfosfato de (Z)-/V-(3-(dimet¡lam¡no)-2-(trifluorometil)aliliden)-A/-metilmetanam¡nio (3000 mg, 8,819 mmol) y clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina (2480 mg, 9,84 mmol) en tetrahidrofurano. La suspensión se enfrió hasta 0 °C. Se añadió metóxido sódico (551 mg, 9,7 mmol) como sólido en una porción. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se añadió entonces ácido trifluoracético (3 mi) a temperatura ambiente.
La reacción se calentó hasta 80 °C durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado dos veces. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 0 - 20% en heptano), dio 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,93 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 1 ,99 (s, 6 H).
Intermedio (8): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- ¡Dbencenamina (8) Se purgó un vial que contenía Intermedio (7) (1200 mg, 3,76 mmol), yoduro de cobre(l) (143 mg, 0,75 mmol), frans-4-hidroxi-L-prolina (197 mg, 1 ,50 mmol) y carbonato potásico (1570 mg, 1 1 ,3 mmol) con nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (7,5 mi) seguido por amoníaco (3,73 mi, -28% acuoso). El vial se selló y se calentó hasta 75 °C durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il) bencenamina. RMN de 1H (400 MHz, CDC , d): 7,84 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 3,82 - 3,47 (s ancho, 2 H), 1 ,85 (s, 6 H). EM (M+H+CH3CN): 297,2.
Intermedio (9): (+/-)-4-(1-hidroxi-3-met¡lbutil)benzoato de metilo (9) Una solución de éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (1 ,56 g, 9,50 mmol) en tetrahidrofurano (53 mi) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió entonces, gota a gota durante 15 minutos, cloruro de isobutilmagnesio (4,75 mi, 2M en THF). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo añadiendo cuidadosamente HCI 1 N. La reacción se diluyó con agua y éter dietilico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo tres veces más con éter dietilico. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 40% en heptano) dio (+/-)-4-(1-hidroxi-3-met¡lbutil)benzoato de metilo (404,6 mg, 19%) como un aceite transparente incoloro. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (s ancho, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,94 (d, J = 2,73, 1 H), 1 ,65 - 1 ,78 (m, 2H), 1 ,42 - 1 ,52 (m, 1 H), 0,91 - 0,97 (m, 6H).
Intermedio (10): 4-(3-metilbutanoil)benzoato de metilo (10) Se disolvió Intermedio (9) (404,6 mg, 1 ,820 mmol) en diclorometano (6,07 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió clorocromato de piridinio (785 mg, 3,64 mmol). Se retiró el baño de hielo y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se añadió sulfato de magnesio. Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 -30% en heptano) dio 4-(3-metilbutanoil)benzoato de metilo (363,7 mg, 91 %) como un aceite transparente incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,07 -8,13 (m, 2H), 7,95 - 8,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,28 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1 H), 0,99 (d, 6H).
Intermedio (1 1 ): 4-fluoro-1-(4-nitrofenil)-1/-/-pirazol (1 1 ) A una solución de 4-fluoro-1/-/-pirazol (250 mg, 2,90 mmol) y carbonato potásico (803 mg, 5,81 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se añadió 4- fluoronitrobenceno (430 mg, 3,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Seguidamente, la reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-fluoro-1-(4-nitrofenil)-1 H- pirazol (400 mg, 67%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,34 (d, 2H), 7,91 (d, 1 H), 7,81 (d, 2H), 7,67 (d, 1 H).
Intermedio (12): 4-(4-fluoro-1 /-/-pirazol-1-il)anilina (12) Una mezcla del Intermedio (1 1 ) (200 mg, 0,965 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en etanol (10 mi) se presurizó hasta 1 ,034 x 105 Pa de hidrógeno y se agitó a 35 °C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-(4-fluoro- 1 H-pirazol-1-il)anilina (150 mg, 88%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,65 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,37 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,76 (s ancho, 2H).
Intermedio (13): 4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)benzonitrilo (13) A una solución a 0 °C de 4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol (1 g, 7 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (10 mi) se añadió hidruro sódico al 60 % en peso (132 mg, 3,31 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió 4-fluorobenzonitrilo (979 mg, 8,08 mmol) y la reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)benzonitrilo (1 ,2 g, 72%). RMN de 1H (4:00 MHz, CD3OD, d): 8,84 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Intermedio (14): (+/-)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)butan-1 -amina (14) Se cargó un vial para microondas con Intermedio (13) (300 mg, 1 ,26 mmol) y tetrahidrofurano (5 mi). Se añadió bromuro de isobutilmagnesio (1 ,90 mi, 2M en THF, 3,80 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C bajo radiación de microondas durante 1 hora. La mezcla se añadió cuidadosamente a una solución de borohidruro sódico (95,7 mg, 2,53 mmol) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butan-1 -amina (250 mg, 67%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,69 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,09 - 4,05 (m, 1 H), 1 ,67 -1 ,60 (m, 2H), 1 ,37 - 1 ,34 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Intermedio Í15H (+/-)-3-(/V-terc-butil-4-(1-hidrox¡-3-metilbutil)benzamido)propanoato de tere-butilo (15) A una solución a -20 °C del Intermedio 30 (1 ,28 g, 4,26 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió bromuro de isobutilmagnesio (2,13 mi, 2M en THF, 4,26 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-3-(/V-terc-butil-4-(1 -hidroxi-3-metilbutil)benzamido)propanoato de tere-butilo (400 mg, 24%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 4,73 (m, ?), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 2,48 - 2,45 (m, 2H), 1 ,72 - 1 ,67 (m, 2H), 1 ,57 (s, 9H), 1 ,50 - 1 ,47 (m, 1 H), 1 ,36 (s, 9H), 0,97 - 0,96 (m, 6H).
Intermedio (16): (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)benzoato de metilo A una solución a -40 °C de 4-yodobenzoato de metilo (0,39 g, 1 ,5 mmol) en tetrahidrofurano (7,5 mi) se añadió cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (1 ,5 mi, 1 ,3 M en THF, 1 ,95 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos a -40 °c, se añadió gota a gota 2-ciclopropilacetaldehído (190 mg, 2,26 mmol). La mezcla resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con cloruro amónico saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)benzoato de metilo (150 mg, 45%). RMN de 1H (400MHz, CDCI3, d): 7,89 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,75 - 4,72 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 1 ,60 - 1 ,51 (m, 2H), 0,60 - 0,51 (m, 1 H), 0,49 - 0,25 (m, 2H), 0,07 - -0,12 (m, 2H).
Intermedio im. (+/-)-3-(/V-ferc-butil-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)benzamido)propanoato de tere-butilo (17) A una solución a -20 °C del Intermedio (30) (100 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió bromuro de isopropilmagnesio (0,45 mi, 1 M en THF, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-3-(/V-terc-butil-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)benzamido)propanoato de tere-butilo (45 mg, 40%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,26 - 7,32 (m, 4H), 4,39 - 4,41 (m, 1 H), 3,53 -3,57 (m, 2H), 2,37 - 2,41 (m, 2H), 1 ,93 - 1 ,95 (m, 1 H), 1 ,53 (s, 9H), 1 ,34 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 0,79 (m, 3H).
Intermedio (18): 1-azido-4-nitrobenceno (18) Una solución de nitrito sódico (761 mg, 1 1 mmol) en agua (5 mi) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de 4-nitroanilina (508 mg, 3,68 mmol) en ácido trifluoracético (5 mi). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió lentamente una solución de azida de sodio (1 ,55 g, 23,9 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 1-azido-4-nitrobenceno (600 mg, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,16 - 8,19 (m, 2H), 7,05 - 7,09 (m, 2H).
Intermedio (19): (+/-)-4-(ciclopropil(hidroxi)metil)benzoato de metilo (19) El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopropanocarbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 1 ,19-1 ,12 (m, 1 H), 0,59 - 0,52 (m, 2 H), 0,43 - 0,34 (m, 2 H).
Intermedio (20): (+/-)-4-(1-h¡droxibutil)benzoato de de metilo (20) Una solución de 4-formilbenzoato de metilo (2,092 g, 12,74 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se añadió bromuro de n-propilmagnesio (6,4 mi, 2,0M en THF) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se inactivo entonces mediante adición de cloruro amónico saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (0 - 40% acetato de etilo en heptanos) dio (+/-)-4-(l-hidroxibutil)benzoato de metilo (1 ,252 g, 47%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3l d): 7,97 - 8,02 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 1 ,61 - 1 ,82 (m, 2H), 1 ,23 - 1 ,49 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Intermedio (21 ): 4-butirilbenzoato de metilo (21 ) El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (10) usando el Intermedio (20). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,08 - 8,13 (m, 2H), 7,97 - 8,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,00 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
Intermedio (22): ácido 4-butirilbenzoico (22) El Intermedio (21) (256,1 mg, 1 ,242 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y metanol (3,0 mi). Se añadió NaOH 1 N (3,73 mi) y la reacción se calentó hasta 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo bruto se recogió en agua y se acidificó hasta pH = 5 con HCI 1 N. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron a vacio dando ácido 4-butirilbenzoico (155,4 mg, 65%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 Hz, CDCI3, d): 8,16 - 8,21 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,01 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
Intermedio (23): 3-(4-butirilbenzamido)propanoato de metilo (23) Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (154 mg, 0,801 mmol) a una solución de Intermedio (22) (154 mg, 0,801 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (90,8 mg, 0,881 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (109 mg, 0,801 mmol) y trietilamina (120 µ?, 0,86 mmol) en diclorometano (8,0 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5 - 60% en heptano) dio 3-(4-butirilbenzamido)propanoato de metilo (124,1 mg, 56%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s ancho, 1 H), 3,69 - 3,77 (m, 5H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1 ,71 - 1 ,82 (m, 2H), 1 ,00 (t, J = 7,43 Hz, 3H). (M+1): 278,2.
Intermedio (24): 5-vodo-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridina (24) Se calentó hasta 85 °C durante 21 horas una mezcla de 2-fluoro- 5-yodopirídina (368,3 mg, 1 ,652 mmol), 4-fenil-1 /- -pirazol (238,2 mg, 1 ,652 mmol) y carbonato potásico (457 mg, 3,30 mmol) en A/,/V-dimetilformamida (3,30 mi). La reacción se concentró seguidamente y el residuo bruto se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando 5-yodo-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridina (537,2 mg, 94%) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,76 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,36 -7,43 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1 H). EM (M+1): 348,0.
Intermedio (25): 6-(4-fenil-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-amina Se secó al horno y se enfrió bajo nitrógeno un vial de reacción. A este vial se añadió Intermedio (24) (100,9 mg, 0,291 mmol), yoduro de cobre(l) (1 1 ,0 mg, 0,058 mmol), frans-4-hidroxi-L-prolina (15,2 mg, 0,1 16 mmol), carbonato potásico (122 mg, 0,873 mmol) y dimetilsulfóxido (0,58 mi). El vial se tapó, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 4 veces. Se añadió entonces hidróxido amónico (28 % en peso, 0,29 mi). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5 - 60% en heptano) dio 6-(4-fenil-1/-/-pirazol-1 -il)piridin-3-amina (42,1 mg, 61 %) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,66 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7, 14 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,69 (s ancho, 2H). EM (M+1 ): 237,2.
Intermedio (26): 3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-( H-pirazol-1-il)fenol (26) Se cargó un vial para microondas con tris(dibencil¡denoacetona)dipaladio (0) (75,9 mg, 0,13 mmol), 2-di-terc-butilfosfino ^'^'.e'-trüsopropilbifenilo (22,1 mg, 0,051 mmol) e hidróxido potásico (1 3 mg, 1 ,92 mmol). El vial se tapó, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadió una solución de Intermedio (7) (204 mg, 0,64 mmol) en 1 ,4-dioxano (0,38 ml), seguido por agua desgasificada (0,38 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 2,5 horas. La reacción se inactivo con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-15% de etilo en heptano) proporcionó 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-(1 H-pirazol-1-il)fenol (120 mg, 73%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,94 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,50 (s, 2H), 1 ,92 (s, 6H). EM (M+1 ): 257.
De forma alternativa, el Intermedio (26) se puede preparar como sigue. A un matraz que contiene el Intermedio (7) (15,0 g, 47,0 mmol) en 1 ,4- dioxano (28, 1 mi) y agua desgasificada (28,1 mi), se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (557 mg, 0,94 mmol), 2-d -terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (1 ,6 g, 3,76 mmol) e hidróxido potásico (3,3 g, 141 ,0 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 95 °C durante 1 hora. La reacción se inactivo con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material bruto se filtró a través de un lecho corto de sílice (acetato de etilo al 5-10% en heptano). El material concentrado se trituró entonces tres veces con heptanos proporcionando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-(1 H-pirazol-1-il)fenol (1 1 g, 91 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,94 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,50 (s, 2H), 1 ,92 (s, 6H). EM (M+H): 257.
Intermedio (27): (+/-)-4-(1-(4-vodofenox¡)but¡l)benzoato de metilo (27) Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (880 µ?, 4,47 mmol) a una solución a temperatura ambiente del Intermedio (20) (929 mg, 4,46 mmol), 4-yodofenol (987 mg, 4,49 mmol) y trifenilfosfina (1 , 17 g, 4,46 mmol) en tetrahidrofurano (22 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó entonces con éter dietílico (30 mi). La mezcla se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y cloruro amónico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-4-(1-(4-yodofenoxi)butil)benzoato de metilo (1 ,38 g, 75%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,95 - 8,00 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,32 -7,38 (m, 2H), 6,52 - 6,59 (m, 2H), 5,03 - 5,10 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 1 ,89 - 2,01 (m, 1 H), 1 ,70 - 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,33 - 1 ,52 (m, 2H), 0,89 - 0,95 (m, 3H).
Intermedio (28): Preparación de 1-(4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)- H-pirazol (28) Se suspendieron hexafluorfosfato de (Z)-/V-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-/\/-metilmetanaminio (4,46 g, 13,1 mmol) y clorhidrato de metoxifenil hidrazina (2,55 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió metóxido sódico (820 mg, 14 mmol) como un sólido en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se añadió ácido trifluoracético (3 mi). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 18 horas a reflujo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mi). La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado hasta que las aguas de lavado eran básicas. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice (100 g), eluyendo con diclorometano (600 mi). El filtrado se concentró dando 1-(4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (2,7 g, 85%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,06 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Intermedio (29): 4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol (29) Se disolvió el Intermedio (28) (2,63 g, 10,9 mmol) en diclorometano (50 mi). La solución se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (2,0 mi, 21 mmol) durante 10 minutos. Después de la adición, se dejó calentar la mezcla gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución roja transparente resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió más tribromuro de boro (1 mi). Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 6 horas la solución se enfrió hasta 0 °C y se inactivo mediante la adición lenta de metanol anhidro (15 mi). La mezcla resultante se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando 4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenol (2,46 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,04 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,45-7,51 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,65-5,85 (s ancho, 1 H).
Intermedio (30): 3-(N-ferc-butil-4-formilbenzamido)propanoato de tere-butilo (30) Se añadió N,N-dimetilformamida (25 µ?) a una suspensión a temperatura ambiente de 4-carboxibenzaldehído (2,0 g, 13 mmol) y cloruro de oxalilo (1 , 14 mi, 13,3 mmol) en diclorometano (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos, luego se calentó hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió al cloruro de ácido bruto una solución de 3-(terc-butilamino)propanoato de terc-butilo (2,68 g, 13,3 mmol) y trietilamina (1 ,9 mi, 13 mmol) en diclorometano (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con agua, luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando 3-(/V-ferc-butil-4-formilbenzamido)propanoato de tere-butilo (4,47 g, 100% ). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 10,01 (s, 1 H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 1 ,52 (s, 9H), 1 ,31 (s, 9H).
Intermedio (31): 4-(ciclopentanocarbonil)benzoato de etilo (31 ) A -40 °C, se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (13,9 mi, 1 ,3 M en THF) a una solución de 4-yodobenzoato de etilo (4971 mg, 18,01 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi). La solución se agitó a -40 °C durante 50 minutos. Se añadió yoduro de cobre(l) (1 ,03 g, 5,4 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara hasta -15 °C y se agitó durante 8 minutos. La solución se volvió a enfriar hasta -40 °C y se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo (3580 mg, 27,0 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta 0 °C durante 3 horas. La mezcla se inactivo con HCI 1 N (20 mi) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se traspasó a un embudo de separación. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 0-20% en heptano) dio 4-(ciclopentanocarbonil)benzoato de etilo como un aceite. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,13 - 8,08 (m, 2 H), 8,02 - 7,97 (m, 2 H), 4,39 (q, J = 7,22 Hz, 2 H), 3,77 - 3,65 (m, 1 H), 1 ,99 - 1 ,79 (m, 4 H), 1 ,77 - 1 ,60 (m, 4 H), 1 ,40 (t, J = 7,22 Hz, 3 H).
Intermedio (32): 6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-amina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (6) usando 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,68 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,68, 2,83 Hz, Í H), 3,77 (s ancho, 2H). EM (M+1 ): 229,1.
Intermedio (33): (+/-)-1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol (33) Se disolvió 4-bromo-yodobenceno (1 ,42 g, 5,00 mmol) en tetra h id rotura no (50 mi) y se enfrió hasta -40 °C. Se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (5 mi, 1 ,3 M en THF) . La mezcla se agitó a -40 °C durante 30 minutos, luego se añadió 3-metilbutanal (0,81 mi, 7,5 mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo entonces mediante adición de cloruro amónico saturado (10 mi) y agua (40 mi). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se separaron las fases. Los orgánicos se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (25 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-50% en heptano) dio (+/-)-1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol (958 mg, 79%) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 8,1 , 5,4 Hz, 1 H), 1 ,97 (s ancho, 1 H), 1 ,71 - 1 ,61 (m, 2H), 1 ,49 -1 ,39 (m, 1 H), 0,94 - 0,90 (m, 6H).
Intermedio (34): (+/-)-4-(1 -(4-bromofenil)-3-metilbutoxi)benzoato de metilo (34) Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (609 mg, 4,00 mmol), 1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol (1 ,95 g, 8,00 mmol) y trifenilfosfina (2,10 g, 8,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1 ,58 mi, 8,00 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con HCI 0,1 M (3 x 100 mi) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-30% en heptano) dio (+/-)-4-(1 -(4-bromofenil)-3-metilbutoxi)benzoato de metilo (1 ,4 g, 93%) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,89 -7,83 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 5,16 (dd, J = 9, 4,7 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1 ,99 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,51 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Intermedio (35): (+/-)-1-(5-bromopiridin-2-il)butan-1-ol (35) Se destiló azeotrópicamente 2,5-dibromopiridina (1 ,08 g, 4,6 mmol) con tolueno varias veces y luego se disolvió en tolueno anhidro (12 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota n-butil litio (2,4 mi, 2,1 M en hexano, 5,0 mmol), manteniendo una temperatura interna inferior a -70 °C. La solución naranja resultante se agitó durante 30 minutos a -78 °C, luego se añadió butiraldehído. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78 °C luego se inactivo mediante adición de cloruro amónico saturado. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi). Se separaron las fases. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-50% en heptano) dio (+/-)-1-(5-bromopiridin-2-il)butan-1-ol (738 mg, 70%) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,72-4,66 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 1 ,79-1 ,57 (m, 2H), 1 ,47-1 ,35 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio (36): (+/-)-5-bromo-2-(1-(4-yodofenoxi)butil)piridina (36) Se disolvieron Intermedio (35) (738 mg, 3,21 mmol), 4-yodofenol (1 ,06 g, 4,81 mmol) y trifenilfosfina (1 ,68 g, 6,41 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1 ,34 mi, 6,41 mmol). La solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó agitando durante 24 horas. La reacción se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-100% en heptano) dio (+/-)-5-bromo-2-(1-(4-yodofenoxi)butil)piridina (540 mg, 39%) como un aceite transparente. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 - 6,56 (m, 2H), 5, 13 (dd, J = 8,1 , 4,8 Hz, 1 H), 1 ,99 - 1 ,81 (m, 2H), 1 ,57 - 1 ,36 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1 ): 432,0.
Intermedio (37): (+/-)-4-(ciclopentil(hidroxi)met¡l)benzoato de metilo (37) El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopentanocarbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,005 (m, 2H), 7,413 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 2H), 1,70-1,49 (m, 6H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,30-1,11 (m, 1H).
Intermedio (38): 6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-ol (38) Se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,5 mi) a agua (20 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Intermedio (32) (500 mg, 2,19 mmol), seguido por la adición gota a gota de una solución de nitrito sódico (133 mg, 1,93 mmol) en agua (1,5 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se vertió entonces en una mezcla a ebullición de agua (29 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2,6 mi) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 6 -(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ol (220 mg, 44%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,71 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H).
Intermedio (39): 1-bencil-1 - -pirazol-4-ol Se disolvió 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroían-2-¡l)- 1/-/-pirazol (2,0 g, 7,03 mmol) en tetrahidrofurano (18 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron NaOH 2N (7,03 mi, 14,06 mmol) y peróxido al 30% (14,07 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se acidificó hasta pH = 2 mediante adición de HCI 2N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 1-bencil-1 H-pirazol-4-ol (1 ,54 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,25 - 7,21 (m, 3H), 7,08 - 7,07 (m, 3H), 6,91 (s, 1 H), 5,06 (s, 2H).
Intermedio (40): 1-bencil-4-metoxi-1/-/-pirazol (40) A una mezcla del Intermedio (39) (588 mg, 3,38 mmol) y carbonato de cesio (1540 mg, 4,73 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (14,7 mi) se añadió yodometano (672 mg, 4,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 1-bencil-4-metoxi-1 H-pirazol (0,586 g, 92%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (s, 1 H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (s, 1 H), 5,13 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Intermedio (41 ): 4-metoxi-1 /-/-pirazol (41 ) Se disolvió el Intermedio (40) (586 mg, 3,11 mmol) en metanol (70 mi) y HCI 1 N (7,78 mi). Se añadió hidróxido de paladio sobre carbón (0,734 g, 4,83 mmol). La mezcla se presurizó hasta 3,45 x 105 Pa de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró dando 4-metoxi-1 H-pirazol (1 10 mg, 36%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 7,64 (s ancho, 2H), 3,64 (s, 3H).
Intermedio (42): (+/-)-4-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutil)benzoato de metilo (42) A una solución a -40 °C de 4-yodobenzoato de metilo (1 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (3,82 mi, 1 ,3 M en THF, 4,98 mmol), La mezcla se agitó a -40 °C durante 30 minutos. Se añadió 3,3-dimetilbutánal (573 mg, 2,86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml),y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-4-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutil)benzoato de metilo (640 mg, 95%). RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,93 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,81-4,84 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1 ,70-1 ,61 (m, 1 H), 1 ,53-1 ,49 (m, 1 H), 0,94 (s, 9H).
Intermedio (43): 4-(3,3-dimetilbutanoil)benzoato de metilo (43) A una solución a 0 °C del Intermedio (42) (0,300 g, 1 ,27 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió ácido trifluoracético (261 mi, 2,29 mmol) seguido por 1 ,1 ,1-Tris(acetiloxi)-1 ,1-dih¡dro-1 ,2-benciodoxol-3-(1 /-/)-ona (862 mg, 2,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo mediante adición de hidrosulfito sódico 1 M (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-(3,3-dimetilbutanoil)benzoato de metilo (220 mg, 74%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,04 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 0,99 (s, 9H).
Intermedio (44): 4-(ciclohexanocarbonil)benzoato de metilo (44) Se suspendieron virutas de magnesio (324 mg, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadió un cristal de yodo. Se añadió gota a gota bromociclohexano (2,00 g, 12,26 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se añadió entonces a una solución a -5 °C de 4-(metoxi(met¡l)carbamoil)benzoato de metilo (456 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi). La reacción se agitó 1 hora, manteniendo una temperatura interna inferior a 0 °C. La reacción se inactivo con cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-(ciclohexanocarbonil)benzoato de metilo (160 mg, 32%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,10 - 8,12 (m, 2H), 7,96 - 7,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,22 - 3,25 (m, 1 H), 1 ,90 - 1 ,82 (m, 4H), 1 ,76 - 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,25 - 1 ,50 (m, 5H).
Intermedio (45): (+/-)-4-(ciclobutil(h¡droxi)metil)benzoato de metilo (45) El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclobutanocarbaldehido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,93 - 8,00 (m, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 4,64 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H), 2,57 - 2,65 (m, 1 H), 1 ,95 - 2,08 (m, 2H), 1 ,80 -1 ,91 (m, 4H).
Intermedio (46): (+/-)-3-(A/-terc-butil-4-(1-hidroxipropiQbenzamido) propanoato de erc-butilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (17), usando bromuro de etilmagnesio. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,29 - 7,35 (m, 4H), 4,59 - 4,62 (m, 1 H), 3,53 - 3,57 (m, 2H), 2,37 - 2,41 (m, 2H), 1 ,71 - 1 ,83 (m, 2H), 1 ,53 (s, 9H), 1 ,34 (s, 9H), 0,87 - 0,91 (m, 3H).
Intermedio (47): 4-(4-metil-1 /-/-1 ,2,3-triazol-1-il)anilina Una solución de 1-azido-4-nitrobenceno (0,500 g, 3,05 mmol) y 3-bromoprop-1-ino (1 ,45 g, 12,2 mmol) en tolueno (3 mi) se calentó hasta 60 °C durante 24 horas en un tubo herméticamente cerrado. Se añadió más 3-bromoprop-1-ino (1 ,45 g, 12,2 mmol) y la solución se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido naranja. El residuo bruto se disolvió en etanol (100 mi). Se añadió paladio al 10 % (150 mg) y la mezcla se presurizó hasta 3,45 x 105 Pa de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado. El residuo se suspendió en acetato de etilo. La mezcla se filtró y el sólido se secó a vacío dando 4-(4-metil-1/-/-1 ,2,3-triazol-1-il)an¡lina (300 mg).
RMN de 1H (400MHz, CD3OD, d): 8,37 (s, 1 H), 8,03 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Intermedio (48): (+/-)-3-(A/-terc-butil-4-(1-hidroxibutil)benzamido) propanoato de ferc-butilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para él Intermedio (17) usando bromuro de n-propilmagnesio. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,33 (m, 4H), 4,69 (m, 1 H), 3,55 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1 ,77 (m, 4H), 1 ,52 (s, 9H), 1 ,42 (s, 9H), 0,90 (m, 3H).
Intermedio (49): (+/-)-4-(1-(5-yodopiridin-2-iloxi)butil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (27) usando 2-hidroxi-5-yodopiridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,00 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 2,03 - 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,85 - 1 ,74 (m, 1H), 1,49-1,27 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,41 Hz, 3H). EM (M+1): 412,1.
Intermedio (50): 6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)piridin-3-ol El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (38) usando el Intermedio (6). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,71 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H).
Intermedio (51): 1-(4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1/--pirazol El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (3), usando 1-fluoro-4-nitrobenceno y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,38 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,90 (m, 2H).
Intermedio (52): 4-f4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -illanilina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (4) usando el Intermedio (51 ). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3l d): 8,03 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,43 (dt, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,75 (dt, J = 9,0, 3,1 Hz, 2H).
Intermedio (53): 1 -(4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (3) usando 1-fluoro-4-nitrobenceno. El producto bruto se recrístalizó en tolueno y el mínimo de acetato de etilo proporcionando el producto como un polvo blanco. EM ( +1): 257,0.
Intermedio (54): 4-[4-(trifluorometil)-1 /-/-¡midazol-1-illanilina Una solución de Intermedio (53) (3,02 g, 1 1 ,7 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,05 mi, 17,6 mmol) en etanol (117 mi) se hizo pasar a través de un reactor H-Cube (50 °C, 50 x 103 kPa, 1 ml/min, cartucho de Pd al 0%/C). La mezcla de reacción se concentró y el aceite bruto se calentó a 40 °C durante la noche. El aceite bruto se trató entonces con ácido trifluoracético (8,7 mi) en dicolorometano (15,6 mi). La mezcla se agitó durante 30 min, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró y se eliminó el ácido trifluoracético residual mediante un azeótropo con tolueno. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-70% en heptano) dio 4-[4-(trifluorometil)-1 /- -imidazol-1-il]anilina (1 ,23 g, 46%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,15 (s, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H).
Intermedio (55): 4-(2H-indazol-2-il)fenol Se combinó 4-bromofenol (2,00 g, 11 ,6 mmol) con 1H-indazol (1 ,64 g, 13,9 mmol), yoduro de cobre(l) (1 10 mg, 0,578 mmol), fosfato potásico (5,15 g, 24,3 mmol), írans-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,365 mi, 2,31 mmol), y tolueno (10 mi). La reacción se llevó a reflujo durante 21 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua/hidróxido amónico. La fase orgánica se lavó con HCI 0,5 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 40% en heptano) dio 4-(2H-indazol-2-il)fenol (0,479 g, 20%) como un sólido color castaño. RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d): 9,84 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,33 (m, 1 H), 7,03 -7,12 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H). EM (M+1): 21 1 ,2.
Intermedio (56): (R)- 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo Se suspendió una mezcla del Intermedio (5) (30,0 g, 140 mmol) y [/V-[(1f?,2/?)-2-(amino-K/V)-1 ,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato- /v]cloro[(1 ,2,3,4,5,6-n)-1 ,3,5-trimetilbenceno]-rutenio (2,12 g, 3,40 mmol) en una mezcla azeotrópica 5:2 de ácido fórmico y trietilamina (68,1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se inactivo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato sódico concentrado, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite bruto se disolvió en diclorometano (1 ,0 I) y se añadió silaciclo Si-Thiol (90 g). La mezcla se suspendió durante doce horas a temperatura ambiente. La mezcla bruta se filtró y se concentró a vacio dando fundamentalmente (R)-4-( -hidroxibutil)benzoato de etilo (30,0 g, 100%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 7,4, 5,7 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1 ,58 - 1 ,81 (m, 2H), 1 ,29 - 1 ,48 (m, 2H), 1 ,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; Fase móvil SFC C02/ etanol 80:20, 2,5 ml/min, Tiempo de retención: 3,13 min (R-ent, 92,9%), 3,41 min (S-ent, 7,1%), 86% de ee. El enantiómero (R) se resolvió adicionalmente por SFC quiral dando (R)-4-(1 -hidroxibutil) benzoato de etilo ópticamente puro. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250mm. Fase móvil: C02/metanol 80/20 Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 2,91 min.
Intermedio (57) : 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo Etapa A: (+/-)-4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo A una solución de 4-yodobenzoato de etilo (20 g, 72 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) a -40 °C se añadió cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (62 mi, 80 mmol, 1 ,3 M en THF) gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de -30 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió gota a gota 3-metilbutanal (8,68 g, 101 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -35 °C. Después de la adición, se dejó agitando la reacción durante 15 minutos a -35 °C y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 N (400 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los orgánicos se lavaron con salmuera (200 mi) y agua (200 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo (16 g, 93%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,73 - 4,76 (m, 1 H), 4,28 - 4,33 (m, 2 H), 1 ,60 - 1 ,71 (m, 2 H), 1 ,41 - 1 ,46 (m, 1 H), 1 ,31 - 1 ,39 (m. 3 H), 0,87 - 0,92 (m, 6 H).
Etapa B: 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo Una mezcla de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo (15 g, 63 mmol), diclorometano (150 mi), dimetilsulfóxido (198 g, 2540 mmol) y trietilamina (32 g, 317 mmol) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió en porciones complejo de trióxido de azufre (30 g, 190 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 50 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se dejó entonces que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. La reacción se diluyó con salmuera (300 mi) y se extrajo con metil terc-butiléter (2 x 500 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N (500 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo (12 g, 80%) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,1 1 (dd, J = 1 ,6, 6,8 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,24 - 2,34 (m, 1 H), 1 ,39 - 1 ,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,50 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Intermedio ( 58): 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo Etapa A: ácido 4-(3-met¡lbutanoil)benzoico A una solución de Intermedio (57) (12 g, 51 mmol) en metanol (80 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 N (80 mi, 160 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación se eliminó el metanol a vacío y el residuo se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidificó hasta pH = 4 con ácido clorhídrico acuoso 3 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido 4-(3-metilbutanoil)benzoico (9,5 g, 86%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,19 - 2,29 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Etapa B: 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo A una solución de ácido 4-(3-metilbutano¡l)benzoico (9,5 g, 46 mmol) en /S/,/V-dimetilformamida (80 mi) se añadió hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/ /,/V,/V' A/-tetrametiluronio (26,3 g, 69,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadieron clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (7,72 g, 55,3 mmol) y trietilamina (23,3 g, 230 mmol) y dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo (10 g, 77%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 3,72 - 3,76 (m, 5 H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,66 - 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,23 - 2,33 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Intermedio (59) : 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo Etapa A: (+/-)-4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16), usando 4-yodobenzoato de etilo y ciclobutanocarbaldehído. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 - 2,58 (m, 1 H), 1 ,70 - 2,02 (m, 6 H), 1 ,34 (t, J = 7,2 Hz,' 3 H).
Etapa B: 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo Se añadió ácido trifluoracético (613 mg, 5,38 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo (700 mg, 3 mmol) en diclorometano (10 mi). Se añadió entonces peryodinano de Dess-Martin (2,03 g, 4,78 mmol) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con hidrosulfito sódico acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (540 mg, 78%) como un aceite. RMN de 1H (400 Hz, CDCI3, d): 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,90 - 3,99 (m, 1 H), 2,20 - 2,40 (m, 4 H), 2,00 -2,09 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Intermedio (60): 4-(2-ciclopropilacetil)benzoato de etilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (59), usando 2-ciclopropilacetaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,10 - 1 ,22 (m, 1 H), 0,59 - 0,68 (m, 2 H), 0,21 -0,26 (m, 2 H).
Intermedio (61 ): 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenol Etapa A: 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 -y-pirazol A una mezcla de 1-bromo-4-metoxi-2-metilbenceno (1 ,5 g, 7,5 mmol) en ?/, V-dimetilformamida (15 mi) se añadió 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1 ,12 g, 8,21 mmol), óxido de cobre(ll) (107 mg, 0,746 mmol) y carbonato de cesio (4,86 g, 14,9 mmol). La mezcla se calentó en un microondas hasta 120 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (550 mg, 29%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,81 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,74 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
Etapa B: 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenol A una solución a 0 °C de 1-(4-metoxi-2-metilfen¡l)-4-(trifluorometil)-l H-pirazol (400 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió tribromuro de boro (1 g, 6 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (2 mi), se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1-¡l)fenol (390 mg, 99%) como un sólido marrón. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,83 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H).
Intermedio (62): 4-butiril-3-fluorobenzoato de metilo Etapa A: (+/-)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol A una solución a -78 °C de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (600 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió cloruro de n-propilmagnesio (2,22 mi, 4,43 mmol) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se calentó hasta O °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en capa fina preparativa dio (+/-)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (440 mg, 60%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 1 ,53 - 1 ,79 (m, 2 H), 1 ,30 - 1 ,45 (m, 2 H), 0,85 (s, J = 5,6 Hz, 3 H).
Etapa B: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona Se añadió ácido trifluoracético (366 mi, 3,21 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (440 mg, 1 ,8 mmol) en diclorometano (10 mi). Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1 ,21 g, 2,85 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con hidrosulfito sódico acuoso 1 N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1 -ona (330 mg, 75%) como un aceite incoloro. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 2 H), 2,83 - 2,87 (m, 2 H), 1 ,62 - 1 ,71 (m, 2 H), 0,90 (m, 3 H).
Etapa C: 4-butiril-3-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona (300 mg, 1 1 ,8 mmol), (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (258 mg, 0,367 mmol), y diisopropiletilamina (790 mg, 6,1 mmol) en metanol (20 mi) se presurizó hasta 3,45 x 105 Pa de monóxido de carbono. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 10 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida dando 4-butiril-3-fluorobenzoato de metilo (260 mg, 87%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,88 - 2,92 (m, 2 H), 1 ,64 - 1 ,73 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Intermedio (63): 4-butiril-3-metilbenzoato de metilo Etapa A; (+/-)-4-(1-hidroxibut¡l)-3-metilbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16), usando 4-yodo-3-metilbenzoato de metilo y butiraldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,98 (q, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1 ,63 - 1 ,72 (m, 2 H), 1 ,50 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,39 - 1 ,43 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa B: 4-butiril-3-metilbenzoato de metilo A una solución de (+/-)-4-(1-hidroxibutil)-3-metilbenzoato de metilo (0,8 g, 4 mmol) en diclorometano (15 mi) se añadió dióxido de manganeso (3,13 g, 36,0 mmol). La reacción se agitó a 30 °C durante la noche. La TLC mostró que quedaba material de partida y la reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida dando 4-butiril-3-metílbenzoato de metilo (290 mg) como un aceite. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1 ,69 - 1 ,78 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Intermedio (64): 2-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)pirimidin-5-amina Etapa A: 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidina A una solución de 2-cloro-5-nitropirimidina (1 ,5 g, 9,4 mmol) y 4- (trifluorometil)-1/- -pirazol (1 ,41 g, 10,3 mmol) en acetonitrilo (40 mi) se añadió carbonato potásico (2,60 g, 18,8 mmol). La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidina (1 ,5 g, 62%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3> d): 9,48 (s, 2 H), 8,92 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H).
Etapa B: 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-amina Se añadió lentamente ácido acético glacial (2,78 g, 46,3 mmol) a una solución de 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidina (1,5 g, 5,8 mmol) y polvo de hierro (1 ,94 g, 34,7 mmol) en metanol (30 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mi) y se filtró a través de Celite. El filtrado se neutralizó con carbonato potásico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-amina (850 mg, 64%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,68 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H).
Intermedio (65): 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo A una solución a 0 °C de ácido 3,3-dimetilciclobutanocarboxílico (1 ,35 g, 10,5 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió lentamente cloruro de oxalilo (4,01 g, 31 ,6 mmol) y 1 gota de ?/,/V-dimetilformamida. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró a vacío dando cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo bruto (1 ,54 g) como un aceite amarillo.
A una solución a 40 °C de 4-yodobenzoato de etilo (2,30 g, 8,30 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (7,1 mi, 1 ,3 M en THF, 9,2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora a -40 °C. Se añadió entonces yoduro de cobre(l) (476 mg, 2,50 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta - 0 °C y se agitó durante 20 minutos. La solución se enfrió de nuevo hasta -40 °C y se añadió gota a gota una solución del cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo preparado antes (1 ,54 g, 10,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). Se dejó calentar la reacción hasta 0 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (1 ,80 g, 83%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,20 - 4,47 (m, 2 H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 2,22 -2,27 (m, 2 H), 2,09 - 2,15 (m, 2 H), 1 ,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,32 (s, 3 H), 1 ,13 (s, 3 H).
Intermedio (66): 4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenol Etapa A: 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2H-indazol Una mezcla de 4-metoxi-2-metilanilina (1 ,37 g, 10,0 mmol) y 2-nitrobenzaldehído (1 ,51 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se agitó a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró. Se añadió trietil fosfito (10 mi) al residuo y la mezcla se agitó a reflujo durante 40 horas. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2/-/-indazol (1 ,5 g, 63%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,05 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 6,82 - 6,88 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
Etapa B: 4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenol Se enfrió una solución de 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2/-/-indazol (500 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (10 mi) hasta -78 °C. Se añadió tribromuro de boro (2,6 g, 10,5 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente se agita durante la noche. La reacción se diluyó con metanol y agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenol (350 mg, 74%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, d): 9,82 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,07 - 7,1 1 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H).
Intermedio (67): 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1- ¡Dbenzonitrilo A una solución de 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (1 ,0 g, 7,0 mmol) y 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (1 ,16 g, 8,50 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se añadió lentamente carbonato potásico (1 ,96 g, 14,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (710 mg, 40%) comó un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,26 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,72 - 7,74 (m, 2 H), 7,61 - 7,64 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H).
Intermedio (68) : (+/-)-4-(ciclopentil(hidroxi)nnetil)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopentanocarbaldehído y 4-yodobenzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 4,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,21 (m, 1 H), 1 ,82 - 1 ,87 (m, 2 H), 1 ,41 - 1 ,67 (m, 6 H), 1 ,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Intermedio (69) : 6-(4-cloro-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-amina Etapa A: 4-clor A una solución de 1 /-/-imidazol (10,0 g, 0,15 mol) en cloroformo (100 mi) se añadió lentamente una solución de cloro (2,08 g, 0,0294 mol) en cloroformo (18,6 mi). La reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se dejó agitando durante la noche, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. Se añadió bisulfito sódico acuoso y se separaron las fases. La acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 0 - 10% / diclorometano) dio 4-cloro-1/-/-imidazol (400 mg) como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,58 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H).
Etapa B: 2-(4-cloro-1 H-imidazol-1-il)-5-nitropiridina Se cargó un vial con 4-cloro-1 H-imidazol (450 mg, 4,4 mmol), 2 cloro-5-nitropiridina (1 ,04 g, 6,58 mmol), carbonato potásico (1 ,21 g, 8,78 mmol) y acetonitrilo (10 mi). El vial se tapó y se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-nitropir¡dina (675 mg, 68%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 9,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa C: 6-(4-cloro-1 /-/-imidazol-1 -il)piridin-3-amina Se cargó un vial con 2-(4-cloro-1 /-/-¡midazol-1-il)-5-nitropiridina (675 mg, 3,01 mmol), cloruro de estaño(ll) dihidratado (2,03 g, 9,02 mmol) y metanol (10 mi). El vial se selló y se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en agua (20 mi) y se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 6-(4-cloro-1 /-/-imidazol-1-il)piridin-3-amina (380 mg, 65%) como un sólido amarillo claro. RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 8,20 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H).
Intermedio (70): 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona A una solución de 3,3-dimetilbutan-2-ona (18 g, 180 mmol) en diclorometano (400 mi) y metanol (160 mi) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (95,3 g, 198 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en metil f-butil éter (250 mi). La solución se lavó con HCI acuoso 1 N (250 mi * 3) y salmuera (250 mi * 2). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida dando 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona bruta (28 g) como un aceite incoloro que se usó sin purificación posterior. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 4,17 (s, 2 H), 1 ,23 (s, 9 H).
Intermedio (71 ): 4-terc-butil-1 H-im¡dazol Una solución del Intermedio (70) (3 g, 20 mmol) en formamida (15 mi) se calentó hasta 160 °C durante 5 h. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso al 10% (30 mi). La solución se extrajo con diclorometano (30 mi * 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato potásico acuoso al 10, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida dando 4-terc-butil-1 H-¡m¡dazol (1 ,1 g) como un aceite marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,57 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 1 ,31 (s, 9 H).
Intermedio (72): 2-(4-terc-butil-1 H-imidazol-1 -il)-5-nitropiridina A una solución de 2-bromo-5-n¡tropiridina (2,2 g, 10 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se añadió Intermedio (71) (1 ,5 g, 12 mmol) y carbonato potásico (3 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mi * 3). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 2-{4-t.erc-butil-1 H-imídazol-1-il)-5-n¡tropirid¡na (1 ,4 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 9,23 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 1 ,28 (s, 9H).
Intermedio (73): 6-(4-ferc-butil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-amina A una solución de Intermedio (72) (1 ,2 g, 4,9 mmol) en etanol (40 mi) se añadió Pd al 10%/C (500 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2,75 x 105 Pa durante 24 h. La mezcla se filtró y se concentró dando 6-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (1 ,1 g) como un sólido amarillo que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,22 (s, 1 H), 7,93 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 1 ,38 (s, 9H).
Intermedio (74): 4-isopropil-1 H-imidazol Una solución de 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (15 g, 9,1 mmol) en formamida (60 mi) se llevó a reflujo durante 4 h. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso al 10% (30 mi) y se ajustó hasta pH=9,5. La solución se extrajo con diclorometano (30 mi * 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con carbonato potásico acuoso al 10%, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida dando 4-isopropil-1 H-imidazol (5,5 g) como un aceite marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,51 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 2,92-2,85 (m, 1 H), 1 ,22 (d, 6H).
Intermedio (75): 2-(4-isopropil-1 H-imidazol-1-il)-5-nitropiridina A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (1 g, 9,1 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se añadió Intermedio (74) (1 ,3 g, 8,3 mmol) y carbonato potásico (2,27 g, 16,4 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo ( 0 mi * 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 2-(4-isopropil-1 H-im¡dazol-1-il)-5-nitropiridina (860 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 9,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,53 (dd, .7=9,2, 2,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 1 ,27 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Intermedio (76): 6-(4-isopropil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-amina A una solución de Intermedio (75) (800 mg, 3,44 mmol) en metanol (20 mi) se añadió Pd al 10%/C (400 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de 2,75 x 105 Pa de hidrógeno 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando 6-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-amina (600 mg) como un sólido amarillo que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,04 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H), 2,83-2,76 (m, 1 H), 1 ,18 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Intermedio (77): (+/-)-4-(1-(4-bromofenoxi)butil)benzoato de etilo A una solución a 0 °C de 4-bromofenol (1 ,87 g, 1 ,08 mmol), 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (2 g, 0,9 mmol) y trifenilfosfina (2,83 g, 1 ,08 mmol) en THF (20 mi) se añadió DIAD (2,18 g, 1 ,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3*25 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando (+/-)-4-(1-(4-bromofenoxi)butil)benzoato de etilo (2,3 g, 67,7 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400MHz, CDCI3) d 8,00 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,08 (m, 1 H), 4,35 (q, J=7,2Hz, 2H), 1 ,98-1 ,94 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,74 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,43-1 ,39 (m, 1 H), 1 ,37 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,2Hz, 3H).
Intermedio (78): 4-fenil-1/-/-imidazol Una solución de 2-bromo-1-feniletanona (5,56 g, 30,38 mmol) en formamida (35,4 mi, 1 ,04 mol) se agitó a 185 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi * 4). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 4-fenil-1/-/-imidazol (4,6 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,23 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 7,72-7,75 (m, 3H), 7,34-7,42 (m 2H), 7,26-7,29 (m, 1 H).
Intermedio (79): 2-bromo-5-metoxi-1 ,3-dimetilbenceno A una solución a 0 °C de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (1 ,00 g, 4,98 mmol) en DMF (10,0 mi) se añadió yodometano (1 ,41 g, 9,96 mmol) y carbonato potásico (1 ,37 g, 9,96 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml*3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 2-bromo-5-metoxi-1 ,3-dimetilbenceno (1 ,00 g) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 6,57 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,31 (s, 6H).
Intermedio (80): 4-cloro-1-(4-metoxi-2.6-dimetilfenil)- H-pirazol A una solución a -78 °C del Intermedio (79) (500 mg, 2,34 mmol) en THF (10 mi) se añadió n-BuLi (0,98 mi de una solución 2,5M en hexanos, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. Se añadió en una porción diazeno-1 ,2-dicarboxilato de di-t-butilo (565 mg, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentando hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloromalonaldehído (260 mg, 2,45 mmol) en THF (2,0 mi) a 0 °C. Se añadió HCI 4M en dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió NaHCC>3 acuoso saturado para llevar la fase acuosa hasta pH=7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando el compuesto 4-cloro-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1 H-pírazol (100 mg) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,57 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,57 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1 ,92 (s, 6H).
Intermedio (81): 4-(4-cloro-1 /-/-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol A una solución a -10 °C del Intermedio (80) (850 mg, 3,60 mmol) en diclorometano (15,0 mi) se añadió tribromuro de boro (2,72 mg, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentando hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se inactivó mediante adición de metanol y se concentró a presión reducida dando 4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol (795 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 7,83 (d, J=0,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=0,4Hz, 1 H), 6,60 (s, 2H), 1 ,94 (s, 6H).
Intermedio (82): 1-(2,6-d¡metil-4-nitrofen¡l)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol A una solución a 0 °C de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (3 g, 17,9 mmol) y piridina (4,25 g, 53,7 mmol) en diclorometano (30 mi) se añadió lentamente anhídrido tríflico (7,6 g, 26,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla concentrada se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). La fase orgánica se secó sobre anhidro Na2S0 y se concentró a presión reducida dando trifluorometanosulfonato de 2,6-dimetil-4-nitrofenilo bruto (5,5 g) como un sólido amarillo.
A una solución a 0 °C de 4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol (1 ,82 g, 13,4 mmol) en DMF (20 mi) se añadió hidruro sódico (0,81 g, 20,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió el trifluorometanosulfonato de 2,6-dimetil-4-nitrofenilo bruto preparado antes (4,0 g, 13,4 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). La fase orgánica se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 1-(2,6-dimetil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (805 mg, 21 %) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,01 (s, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 2,1 1 (s, 6 H).
Intermedio (83): 3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡Dfenol A una solución de Intermedio (82) (470 mg, 1 ,65 mmol) en etanol (40 mi) se añadió Pd al 10%/C (150 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2,75 x 105 Pa a 15 °C durante 24 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una solución de H2S04 concentrado (5,5 mi) en agua (20 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (146 mg, 2,12 mmol) en agua (2 mi). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se vertió en una mezcla en ebullición de H2S04 concentrado (2,9 mi) y agua (26 mi) y se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi ? 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-¡midazol-1 -il)fenol (330 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) d 7,80 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 2,03 (s, 6 H).
Intermedio (84): 6-(4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-ol Se añadió Intermedio 25 (400 mg, 1 ,69 mmol) a una solución a 0 °C de H2S04 concentrado (5,5 mi) en agua (20 mi). Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (128,5 mg, 1 ,86 mmol) en agua (1 ,5 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla a ebullición de agua (29 mi) y H2SO4 concentrado (2,6 mi) y se llevó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 6-(4-fenil-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-ol (200 mg) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 68,75 (s, 1 H), 8,14 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,93 (d, J=8,8Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 1 H).
Intermedio (85): 4-terc-butil-1H-pirazol-1-carboxilato de rere-butilo Una mezcla de pirazol (40 g, 0,587 mol) y 2-cloro-2-metilpropano (81 ,7 g, 0,881 mol) se calentó a 220 °C durante 6h en un autoclave. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se ajustó hasta ~pH 9 con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (200 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando unos 50 g de mezcla, consistente en su mayoría en 4-ferc-butil-1 /-/-pirazol y 1 ,4-di-ferc-butil-1 H-pirazol. Se disolvieron 500 mg de esta mezcla en THF (8 mi). La solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió LiHMDS (6 mi de una solución 1 M en THF, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a O °C durante 45 min. Se añadió dicarbonato de di-f-butilo (967 mg, 4,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante adición de HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 4-ferc-butil-1 H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (120 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,82 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 1 ,64 (s, 9H), 1 ,26 (s, 9H).
Intermedio (86): 4-terc-butil-1 /-/-pirazol A una solución de Intermedio (85) (120 mg, 0,535 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoracético (64 mg, 1 ,6 mmol): La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHC03 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron dando 4-íerc-butil-1 -/-pirazol (80 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1 1 ,98 (s ancho, 1 H), 7,47 (s ancho, 2H), 1 ,20 (s, 9H).
Intermedio (87): 6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina A una solución de 4-terc-but¡l-1H-pirazol (300 mg, 2,41 mmol) y 2-bromo-5-nitropiridina en acetonitrilo (15 mi) se añadió carbonato potásico (833 mg, 6,04 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron dando 350 mg de sólido amarillo. El sólido se disolvió en etanol (10 mi). Se añadió Pd al 10 % en peso/C (30 mg). La mezcla se agitó durante la noche a 30 °C bajo una atmósfera de hidrógeno de 2,75 x 105 Pa. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (140 mg) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,04 (s, 1 H), 7,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,09 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 2H), 1 ,19 (s, 9H).
Intermedio (88): 4-(5-cloro-2H-indazol-2-il)fenol Se preparó 4-(5-cloro-2H-indazol-2-¡l)fenol usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (Q10), partiendo de 4-metoxianilina y 5-cloro-2-nitrobenzaldehído. Sólido amarillo. RMN de 1H (400MHz Metanol-d4) d 8,60 (d, J=1 ,6Hz, 1 H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,65 (d, J=9,2Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=9,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 2H).
Intermedio (89): 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-il)piridin-3-il)butan-1 -ol Etapa A: 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida A una solución de ácido 6-cloronicotínico (2,0 g, 12,7 mmol) en DMF (20 mi) se añadió TBTU (6,11 g, 19,0 mmol), di-/'so-propiletilamina (4,9 g, 38,1 mmol) y clorhidrato de /V-metoximetilamina (1 ,48 g, 15,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La solución de reacción se vertió en salmuera (40 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml*2). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (2,3 g) como un aceite. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Etapa B: 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-met¡lbutan-1-ona A una solución a 0 °C de 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (2 g, 10 mmol) en THF (30 mi) se añadió bromuro de so-butilmagnesio (15 mi de una solución 1 ,33M en THF, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se inactivo mediante adición de NH4CI acuoso (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml*2). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y agua (50 mi), luego se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (1 ,8 g) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 2,75 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 0,94 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Etapa C: 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3- il)butan-1-ona A una solución de 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (1 ,0 g, 5,1 mmol) y 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (766 mg, 5,62 mmol) en DMF anhidro (20 mi) se añadió carbonato potásico (2,12 g, 15,3 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml*2). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona (1 ,4 g) como un sólido incoloro. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,33 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 2,79 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,31-2,21 (m, 1 H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa D: 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)butan-1-ol A una solución a 0 °C de 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona (1 ,4 g, 4,7 mmol) en metanol (20 mi) se añadió borohidruro sódico (367 mg, 9,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró dando 3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il)pirid¡n-3-il)butan-1-ol (1 ,4 g) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,78 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82-7,79 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 1 ,83 (s, 1 H), 1 ,75-1 ,64 (m, 2H), 1 ,47-1 ,43 (m, 1H), 0,88-0,92 (m, 6H).
Intermedio (90): 6-(ferc-butoxicarbonilamino)nicotinato de metilo Se añadió dicarbonato de di-í-butilo (5,0 g, 23 mmol) a una suspensión a temperatura ambiente de 6-aminonicotinato de metilo (2,65 g, 17,4 mmol) y /N/./V-dimetilaminopiridina (109 mg, 0,86 mmol) en 40 mi de acetonitrilo. La mezcla naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo y se secó al aire dando 2,64 g de 6-(ferc-butoxicarbonilamino)nicotinato de metilo como un sólido incoloro. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando otros 1 ,50 g de 6-(ferc-butoxicarbonilamino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,89-8,92 (m, 1 H), 8,49-8,59 (s ancho, 1 H), 8,24 (dd, J=8,0, 2,3Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 1 ,54 (s, 9H).
Intermedio (91 ): hexafluorfosfato(V) de (E -N-(2-ciclopropil-3-(dimetilamino)aliliden)-A/-metilmetanaminio Se preparó hexafluorfosfato(V) de (E)-N-(2-ciclopropil-3-(dimetilamino)aliliden)-A/-metilmetanaminío usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para la preparación del Intermedio (7A), partiendo de ácido 2-ciclopropilacétíco. Sólido amarillo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-Oe) d 7,38 (s, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,25 (s, 6H), 1 ,80-1 ,78 (m, 1 H), 0,89-0,85 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 2H).
Intermedio (92): 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-ciclopropil-1 H-pirazol Se preparó 1 -(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-ciclopropil-1 /-/-pirazol usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para la preparación del Intermedio (7), partiendo del Intermedio (7B) y el Intermedio (91). Aceite marrón. RMN de 1H (400MHz, CDCI3) d 7,42 (s, 1 H), 7,19 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 1 ,91 (s, 6H), 1 ,72-1 ,67 (m, 1 H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H).
Intermedio (93): 4-(4-ciclopropil-1 /-/-pirazol- 1 -il)-3,5-dimetilfenol 4-(4-ciclopropil-1 /-/-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol Se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (26), partiendo del Intermedio (92). Sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,55 (ancho, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 1 ,79 (s, 6H), 1 ,71-1 ,67 (m, 1 H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H).
Intermedio (94): 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H- 1 ,2,3-triazol Se suspendió 4-bromo-2,6-dimetilanilina (302 mg, 1 ,51 mmol) en 4 mi de HCI acuoso al 18%. La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota durante 5 min una solución de nitrito sódico (125 mg, 1 ,81 mmol) en 500 µ? de agua. Durante la adición, la suspensión comenzó a aclararse, dando una solución amarilla. La solución se agitó a 0 °C 1 h. Se añadió gota a gota una solución de acetato sódico (2,50 g , 30,5 mmol) y azida de sodio (201 mg, 3,1 mmol) en 5 mi de agua. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con 3x20 mi acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida, sin calentamiento, dando 520 mg de aceite marrón. El residuo se disolvió en 15 mi de etanol en un tubo de vidrio recurrible de pared gruesa. La solución se enfrió hasta -78 °C. Se burbujeó 3,3,3-trifluorometilpropino a través de la solución durante 5 minutos. Se añadió una solución de yoduro de cobre(l) (14 mg, 0,074 mmol) y ascorbato sódico (30 mg, 0,15 mmol) en 500 µ? de agua. El recipiente de reacción se cerró y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 15h la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C. El recipiente se abrió a esta temperatura y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró dando 1 -(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)-1/-/-1 ,2,3-triazol (447 mg) como un sólido amarillo pálido. La recristalización en heptano dio finas agujas incoloras. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,89-7,92 (m, 1 H), 7,38 (s, 2H), 1 ,98 (s, 6H).
Intermedio (95): 3,5-d¡metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-iDfenol Se preparó 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenol usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (26), partiendo del Intermedio (94). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,87-7,90 (m, 1 H), 6,65 (s, 2H), 5,09 (s, 1 H), 1 ,93 (s, 6H).
Intermedio (96): 3-(4-(1-h¡droxibutil)benzamido)propanoato de etilo Etapa (A): ácido 4-(1-hidroxibutil)benzoico El alcohol que corresponde al Intermedio 5 (1 ,0 g, 4,5 mmol) se cargó con tetra h id rotura no (10,0 mi), agua (10,0 mi) y metanol (10,0 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (944 mg, 22,5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 1 ,4 g de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 30% en heptano) proporcionó ácido 4-(1-hidroxibutil)benzoico (730 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1 H), 1 ,86-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,64 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,24 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa (B): 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió A/JV-dimetilformamida (8,60 mi) a un vial que contenía ácido 4-(1-hidroxibutil)benzoico (250 mg, 1 ,29 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (395 mg, 2,57 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/\/,/\/';/\/'-tetrametiluronio (979 mg, 2,57 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (1 ,12 mi, 6,44 mmol). La reacción se agitó durante 16 h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo (350 mg, 93% de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (s ancho, 1 H), 4,74 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,23-4,07 (m, 2H), 3,72 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1 ,85- 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,58 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,37 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,30 (m, 1 H), 1 ,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1) 294,3.
Intermedio (97): 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- -iQpiridin- 3-ol Etapa (A): 5-bromo-3-metil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1- ¡Dpiridina Se cargó un matraz con 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (250 mg, 1 ,21 mmol), 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (165 mg, 1 ,21 mmol), carbonato potásico (512 mg, 3,63 mmol) y dimetilformamida anhidra (1 ,21 mi). La reacción se calentó a 85 a 130 °C durante 36 h. La reacción se concentró dando 690 mg de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo de 0 - 5% en heptano) proporcionó 5- bromo-3-metil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina (conteniendo aproximadamente 30% de material de partida) se llevó a cabo a la siguiente reacción. EM (M+1) 308,1.
Etapa (B): 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ol A un matraz que contenia 5-bromo-3-metil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina (55,0 mg, 0,180 mmol) en 1 ,4-dioxano (0,100 mi) y agua desgasificada (0,100 mi), se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (21 ,3 mg, 0,0360 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (6,10 mg, 0,014 mmol), e hidróxido de potasio (31 ,9 mg, 0,0540 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se inactivó con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 25% en heptano) proporcionó 5-metíl-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)p¡rídin-3-ol impuro (que contenía aproximadamente 30% de impurezas como un sólido. EM (M+H): 244,2.
Intermedio (98); 3-(4- (ciclobutil(hidroxi)metil)benzam¡do)propanoato de etilo Etapa (A): ciclobutanocarbaldehído Se cargó un matraz con cloruro de oxalilo (1 ,12 mi, 12,8 mmol) y cloruro de metileno anhidro (21 ,0 mi). La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (1 ,82 mi, 25,5 mi) y la reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de ciclobutilmetanol (1 ,10 mi, 11 ,6 mmol) en cloruro de metileno (8,0 mi) y la reacción se maduró durante 1 h a la misma temperatura. Se añadió entonces trietilamina (8,20 mi, 58,0 mi) gota a gota y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se maduró durante 18 h. La reacción se inactivo con agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando ciclobutanocarbaldehído (2,00 g) como un aceite bruto que contenia aproximadamente 1 ,0 g de trietilamina. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 9,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,18 (s, 1 H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,22-2,1 1 (m, 2H), 2,1 1-1 ,99 (m, 1 H), 1 ,99-1 ,84 (m, 1 H).
Etapa (B): 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo A una solución de 4-yodobenzoato de etilo (1 ,45 mi, 8,69 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14,5 mi) a -40 °C se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (8,0 mi, 10,4 mmol) gota a gota. La solución marrón resultante se agitó durante 40 min a -40 °C. Se añadió el ciclobutanocarbaldehído bruto (1 ,8 g, aproximadamente 10,5 mmol puro) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se inactiva entonces con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 2,0 g de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 20% en heptano) proporcionó 4-(c¡clobutil(hidroxi) metil)benzoato de etilo (1 ,05 g) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47-4,25 (m, 2H), 2,73-2,47 (m, 1 H), 2,13-1 ,94 (m, 2H), 1 ,95-1 ,70 (m, 4H), 1 ,55 (s ancho, 1 H), 1 ,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa (C): ácido 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoico A un matraz que contenía 4-(cíclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo (530 mg, 2,26 mmol) se añadió tetrahidrofurano (5,60 mi), agua (5,60 mi), y metanol (5,60 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (475 mg, 11 ,3 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 490 mg de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 20% en heptano) proporcionó ácido 4-(ciclobutil(hidroxí)metil)benzoico (360 mg, 77%) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1 ,0 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,09-1 ,98 (m, 2H), 1 ,91- 1 ,80 (m, 4H). EM (M-1 ): 205,2.
Etapa (D): 3-(4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió A/,/V-dimetilformamida (9,00 mi) a un vial que contenía ácido 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoico (370 mg, 1 ,79 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (551 mg, 3,59 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 ,36 g, 3,59 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (1 ,56 mi, 8,97 mmol). La reacción se agitó durante 1 ,5 h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó 3-(4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo (570 mg, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,61-2,54, (m, 1 H), 2,08-1 ,95 (m, 2H), 1 ,88-1 ,75 (m, 4H), 1 ,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (M+1): 306,3.
Intermedio (99): 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo Etapa (A) - cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo Se disolvió ácido 3,3-dimetil-ciclobutanocarboxílico (Parkway Scientific, New York, NY, EEUU) (500 mg, 3,90 mmol) en diclorometano (3 mi) y se añadió cloruro de oxalilo (1 ,02 mi, 11 ,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de concentrar a vacío proporcionando cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo que se utilizó sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 3,49 (quin, J=8,9 Hz, 1 H) 2,27 -2,15 (m, 2 H) 2,14 - 2,06 (m, 2 H) 1 ,18 (s, 3 H) 1 ,12 (s, 3 H).
Etapa (B): 4-(313-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo En un matraz de tres bocas a -30 °C (controlado con termopar) que contenía 4-yodobenzoato de etilo (25,0 g, 89,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (148 mi) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (51 ,0 mi, 20,4 mmol) gota a gota durante 30 min. y luego se agitó a la misma temperatura durante otros 105 min. Se añadió yoduro de cobre (5,07 g, 26,6 mmol) rápidamente en una porción. La mezcla se llevó hasta -20 °C durante 25 minutos para garantizar que se había disuelto el sólido. La reacción se llevó entonces de nuevo hasta -40 °C. Se añadió entonces durante 5 minutos cloruro de 3,3- dimetilciclobutano carbonilo (15,6 g, 106 mmol). La reacción se calentó entonces hasta 0 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó entonces con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron entonces dos veces con salmuera y luego se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron proporcionando 26,6 g de un aceite marrón bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dos veces (acetato de etilo de 0 - 5% en heptano) proporcionó 4-(3,3- dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (17,2 g, 74% de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8, (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1 ,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,27 (s, 3H), 1 ,08 (s, 3H). EM (M+1 ): 261 ,2.
Intermedio (100): 4-((3,3-dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzoato de etilo A un matraz que contenía Intermedio (99) (350 mg, 1 ,34 mmol) se añadió metanol anhidro (6,70 mi). La solución se enfrió hasta 0 °C y añadió borohidruro sódico (152 mg, 4,00 mmol). Después de 20 min., la reacción se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 420 mg de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 15% en heptano) proporcionó 4-((3,3- dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzoato de etilo impuro (260 mg, 73,8%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61-2,39 (m, 1 H), 1 ,89-1 ,71 (m, 2H), 1 ,66-1 ,51 (m, 2H), 1 ,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,1 (s, 3H), 1 ,07 (s, 3H).
Intermedio (101 ): 3-(4-(3.3- d¡metilciclobutanocarboníl)benzamido)propanoato de etilo Etapa (A); ácido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoico A un matraz que contenía Intermedio (99) (3,00 g, 12,0 mmol) se añadió tetrahídrofurano anhidro (28,8 ml), metanol (28,8 mi), e hidróxido sódico 1 N (28,8 ml, 28,8 mmol). Después de 1 h, la reacción se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se volvió a disolver 700 ml de agua. Con agitación intensa se añadió HCI 1 (29,0 mi) gota a gota y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se recogió entonces con un embudo Buchner y se lavó dos veces con agua. El sólido se destiló a continuación azeotrópicamente con tolueno dando ácido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil) benzoico (2,15 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,21 - 8, 15 (m, 2H), 8,01- 7,94 (m, 2H), 3,91 (quin, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 2H), 1 ,28 (s, 3H), 1 ,09 (s, 3H). EM (M-1 ): 231 ,4.
Etapa (Ü 3-(4-(3.3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió tet ra h id rotura no (138 mi) añadió a un vial que contenía ácido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoico (3,20 g, 14,0 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (3,17 g, 20,7 mmol) y 1 ,2,3-benzotriazol-1-ol mohodratado (2,22 g, 14,5 mmol). Se añadió entonces trietilamina (9, 11 mi, 4,75 mmol). La reacción se agitó durante 16 h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 35% en heptano) proporcionó 3-(4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo impuro (4,22 g, aproximadamente 8,90 mmol puro) como un aceite. EM (M+1 ) 332,2.
Intermedio (102): 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzamido) propanoato de etilo contenía 3-(4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido) propanoato de etilo (1 ,21 g, aproximadamente 2,55 mmol puro) se añadió metanol anhidro (18,3 mi). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro sódico (414 mg, 1 1 ,0 mmol). Después de 15 min., la reacción se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 1 ,10 g de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo impuro (750 mg, aproximadamente 1 ,8 mmol puro) como un aceite. EM (M+1 ): 334,3.
Intermedio (103): 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1-ihfenol Etapa (A): 1 -(2-metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol Se suspendieron el Intermedio 7A (1 ,77 g, 5,20 mmol) y clorhidrato de 1-(2-metoxi-6-metilfenil)hidrazina (Shanghai Chempartner Co. Ltd.) (1 ,00 g, 5,20 mmol) en tetrahidrofurano (20,8 mi). La suspensión se enfrió hasta 0 °C. Se añadió metóxido sódico (325 mg, 5,72 mmol) como un sólido en una porción. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió entonces ácido trifluoracético (1 ,77 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 80 °C durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado dos veces. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 10% en heptano), dio 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-pírazol (810 mg, 61 %) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,93 (s, 1 H), 7,81 - 7,71 (m, 1 H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,96 - 6,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s. 3H). EM (M+1 ): 257,2.
Etapa (B): 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazQl-1- ¡Qfenol A un matraz que contenia 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-I H-pirazol (75,0 mg, 0,290 mmol) se añadió di-p-metoxobis(1 ,5-ciclooctadieno)diiridio(l) (2,00 mg, 0,003 mmol), bis(pinacolato)diboro (75,2 mg, 0,290 mmol), 4,4'di-íerc-butil-2,2'-dipiridilo (1 ,60 mg, 0,006 mmol) y metil ferc-butil éter desgasificado (1 ,50 mi). La solución roja resultante se calentó hasta 80 °C durante 18 h y luego a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se concentró. Se añadió acetona (0,980 mi) proporcionando una solución homogénea seguido por una solución acuosa de oxona (180 mg, 0,290 mmol), 0,98 mi de agua) gota a gota durante 2 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivo entonces con bisulfato sódico acuoso y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 25% en heptano), dio 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol (26,0 mg, 33%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,93 (s, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 1 H), 6,27 (dd, J = 15,8, 2,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1 ,96 (s, 3H). EM (M+1 ): 273,2. o Intermedio (104): 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de Etapa (A): cloruro de 3,3-difluorociclobutanocarbonilo Se disolvió ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (Parkway Scientific, New York, NY, EEUU) (531 mg, 3,90 mmol) en diclorometano (3,00 mi) y se añadió cloruro de oxalilo (1 ,02 mi, 1 1 ,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de concentrar a vacio proporcionando cloruro de 3,3-difluorociclobutanocarbonilo (aproximadamente 50% puro), que se utilizó sin purificación.
Etapa (B): 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de etilo En un matraz de tres bocas a -30 °C que contenia 4-yodobenzoato de etilo (600 mg, 2, 17 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6,00 mi) se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio · cloruro de litio (1 ,84 mi, 2,39 mmol) gota a gota y luego se agitó a la misma temperatura durante otros 40 min. Se añadió rápidamente en una porción yoduro de cobre (124 mg, 0,650 mmol). La mezcla se llevó a -15 °C durante 20 minutos para garantizar que se había disuelto el sólido. La reacción se volvió a llevar a - 40 °C. Se añadió entonces cloruro de 3,3-difluorociclobutanocarbonilo bruto (470 mg, 1 ,50 mmol puro) y la reacción se calentó entonces hasta 0 °C durante 1 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó entonces con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron entonces con salmuera y luego se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron proporcionando 680 mg de aceite bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 10% en heptano) proporcionó 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de etilo impuro (130 mg, aproximadamente 0,24 mmol puro) como un sólido. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,34-3,15 (m, 1 H), 3,12-2,78 (m, 4H), 1 ,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio (105): 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ol Etapa (A): 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iQpirimidina A una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (4,32 g, 21 ,5 mmol), 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (2,92 g, 21 ,5 mmol) y carbonato potásico seco (8,90 g, 64,4 mmol) se añadió dimetilformamida anhidra (31 ,5 mi). La suspensión resultante se calentó a 85 °C durante 4 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 12,4 g de sólido amarillo bruto. El material bruto se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en heptanos dando 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidina (6,2 g, 99%) como un sólido. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,87 (s, 1 H), 8,83 (s, 2H), 8,02 (s, 1 H).
Etapa (B): 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2-(4-(trifluorometiD-1 H-pirazol-1 -iQpirimidina A un matraz que contenía 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)pirimidina (2,90 g, 9,9 mmol) se añadió bis(dipinacolato)borano (3,00 g, 1 1 ,9 mmol), acetato potásico (2,90 g, 29,7 mmol) y dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll) (366 mg, 0,500 mmol). Después de purgar con nitrógeno, se añadió dimetilformamida anhidra (12,4 mi). La reacción se calentó a 80 °C. Después de 2h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La mezcla se filtró a través de Celite y eluyó con acetato de etilo. El filtrado se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 5,30 g de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)pirimidina (3,22 g, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 9,05 (s, 2H), 9,00 - 8,89 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 1 ,38 (s, 12H).
Etapa (C): 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ol A un matraz que contenía 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)p¡r¡m¡dina (3,20 g, 9,40 mmol) se añadió metanol (72,4 mi) y peróxido de hidrógeno acuoso al 50% (1 ,71 mi). Después de 2 h, la reacción se concentró cuidadosamente y el sólido se disolvió en éter dietílico y se lavó dos veces con agua y luego salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 880 mg de sólido bruto. El sólido marrón se suspendió en agua y se filtró a través de un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo dando un sólido blanco (580 mg). La fase acuosa anterior también se filtró a través de un embudo Buchner proporcionando 926 mg de sólido blanco. Los lotes reunidos proporcionaron 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-ol puro (1 ,50 g, 69%) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 8,79 (s, 1 H), 8,43 (s, 2H), 7,96 (s, 1 H). EM (M+1 ) 231 ,1.
Intermedio (106): 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-amina Etapa (A): 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iQpirimidina Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-cloro-5-nitropirimidina (2,50 g, 15,7 mmol), 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (2,35 g, 17,2 mmol), K2CO3 (4,33 g, 31 ,3 mmol) y acetonitrilo (39 mi). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se filtró el carbonato potásico con un embudo de Büchner y se eliminó el acetonitrilo a presión reducida. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se traspasó a un embudo de separación. Los orgánicos se lavaron con agua (3X), con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron proporcionando el material de partida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / heptano) proporcionó 5-nitro-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)pirimidina (1 ,95 g, 49%) como un sólido amarillo. EM (M+1 ): 259,2.
Etapa (B): 2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-amina Se cargó un agitador de Parr con Pd/C (10% húmedo; tipo Degussa; 300 mg) y la 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimídina (1 ,18 g, 4,55 mmol) en acetato de etilo (91 mi). Se agitó a 2,75 x 105 Pa de H2 (g) durante 8 horas. La mezcla bruta se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida proporcionando 2-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)pir¡midin-5-amina (1 ,78 g, 98%) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 5,85 (s, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 8,95 (s, 1 H); EM (M+1 ): 230,2.
Intermedio (107): 6-(4-fen¡l-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-amina Etapa A: 5-vodo-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (24), usando 4-fenil-1 H-imidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,22 - 7,32 (m, 2 H). EM (M+1) 348,1.
Etapa B: 6-(4-fenil-1 /-/-¡midazol-1-il)piridin-3-amina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (25), usando 5-yodo-2-(4-fenil-1r7-imidazol-1-il)piridina. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,20 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 3 H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 3,72 (s ancho, 2 H). EM (M+1 ) 237,3.
Intermedio (108): 6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (107), usando 4-cloro-3-metil-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,28 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,07 - 7,1 1 (m, 1 H), 3,68 (s ancho, 2 H), 2,30 (s, 3 H). EM (M+1 ) 209,2.
Intermedio (109): 6-(4-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (107) usando 2-(1 - -pirazol-4-il)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,88 - 8,90 (m, 1 H), 8,56 - 8,59 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 3,73 (s ancho, 2 H). EM (M+1 ) 238,3.
Intermedio (1 10): 6-(4-etil-3-metil-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (107), usando 4-etil-3-metil-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,07 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,56 (s ancho, 2 H), 2,44 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1 ,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). EM (M+1 ) 203,3.
Intermedio (1 11 ): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡Dbenzonitrilo Se cargó un vial para microondas con Intermedio (7) (1 ,00 g, 3,10 mmol), cianuro de cinc (199 mg, 1 ,69 mmol), acetato de cinc (22,9 mg, 0,125 mmol), polvo de cinc (8,2 mg, 0, 13 mmol), bis(d¡bencilidenoacetona)paladio(0) (17,8 mg, 0,0310 mmol), y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (52,6 mg, 0,0940 mmol). Los sólidos se purgaron con nitrógeno seco y luego se disolvieron en A/./V-dimetilformamida (3,13 mi) y agua (0,31 mi). La reacción se cerró y se calentó hasta 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivo mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-¡l)benzonitrilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d): 8,00 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,50 (s, 2H), 2,09 (s, 6H). EM (M+1 ): 266,1.
Intermedio (112): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometiD-1 H-pirazol-1¦ ¡Dbenzaldehído Una solución de Intermedio (11 1 ) (250 mg, 0,943 mmol) en tetrahidrofurano (8,57 mi) se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 ,5 M en tolueno, 1 ,57 mi, 2,36 mmol). Después de 2 horas, la reacción se calentó hasta 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se inactivo mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)benzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 10,04 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 2,13 (s, 6 H). EM (M+1): 269,2.
Intermedio (113): (+/-)-A/-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida A una solución de Intermedio (112) (526 mg, 1 ,96 mmol) y (+/-)-2-metil-2-propanosulfinamida (245 mg, 1 ,96 mmol) en diclorometano (19,6 ml), se añadió etóxido de titanio (IV) (0,822 ml, 3,92 mmol). La reacción se llevó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 ml) seguido por bicarbonato sódico acuoso saturado (1 ml). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora, luego se concentró a presión reducida. Después de diluir con acetato de etilo (40 ml), la suspensión se secó (Na2S04) y se filtró a través de Celite (acetato de etilo como eluyente). El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando (+/-)-?/-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,59 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 2,10 (s, 6 H), 1 ,30 (s, 9 H).
Intermedio (1 14): (+/-)-/V-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Una suspensión de Intermedio (1 13) (186 mg, 0,501 mmol) en tetrahidrofurano (5,01 mi) se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota isobutil litio (1 ,7 M en heptano, 0,353 mi, 0,600 mmol). Después de 2 horas, se añadió más isobutil litio (1 ,7 M en heptano, 0,353 mi, 0,600 mmol). Después de 1 hora, la solución se inactivo a -78 °C mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado (6 mi). La suspensión resultante se dejó calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 20 mi cloruro amónico acuoso saturado se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio (+/-)-/V-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,03 (s, 6 H), 1 ,89 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,45 (m, 4 H), 1 ,24 (s, 9 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM (M+1 ): 430,5.
Intermedio (115): clorhidrato de (+/-)-1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutan-1 -amina A una solución de Intermedio (1 14) (226 mg, 0,525 mmol) en metanol (2,62 mi) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 0,524 mi, 2,10 mmol) gota a gota. La reacción se concentró a presión reducida proporcionando clorhidrato de (+/-)-1-(3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H- pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutan-1-amina. RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 8,33 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 4,35 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,06 (s, 6 H), 1 ,99 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,84 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,50 - 1 ,37 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
Intermedio (1 16): (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinato de metilo A una mezcla del Intermedio (115) (190 mg, 0,525 mmol) y carbonato potásico (296 mg, 2, 10 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (1 ,05 mi) se añadió 6-fluoronicotinato de metilo (88,1 mg, 0,551 mmol). La reacción se calentó hasta 85 °C. Después de 19 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mi), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)~1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,67 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 6,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H), 1 ,89 - 1 ,71 (m, 2 H), 1 ,71 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1 ): 461 ,5.
Intermedio (1 17): ácido (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)am¡no)nicotínico A una solución de Intermedio (1 16) (197 mg, 0,428 mmol) en tetrahidrofurano (2,14 mi) y metanol (2,14 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (2,14 mi, 2,14 mmol). Después de 22 h, la solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y metanol. Se añadió ácido clorhídrico 1 N acuoso hasta que la mezcla estaba a un pH 3,5. La mezcla se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando ácido (+/-)-6-((1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotínico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 8,71 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,14 (s, 2 H), 6,40 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,48 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1 ,99 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,89 -1 ,77 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM (M+1 ): 447,5.
Intermedio ( 18): (R)-3-(6-((1 -(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo e Intermedio (1 19): (S)-3-(6-((1 -(3, 5-dimet¡l-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-3-metilbutil) amino)nicotinamido)propanoato de etilo A una mezcla del Intermedio (1 17) (183 mg, 0,410 mmol), clorhidrato del éster etílico de ß-alanina (99,4 mg, 0,615), y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (69,0 mg, 0,492 mmol) en diclorometano (4,10 mi) se añadió trietilamina (0,172 mi, 1 ,23 mmol) seguido por clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-A/ -etilcarbodiimida (95,8 mg, 0,492 mmol). Después de 20 horas, se añadieron más clorhidrato del éster etílico de ß-alanina (99,4 mg, 0,615), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (69,0 mg, 0,492 mmol), trietilamina (0,172 ml, 1 ,23 mmol), clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-A/ -etilcarbodiimida (95,8 mg, 0,492 mmol), y diclorometano (2,10 ml). Después de 7 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) seguido por SFC (columna Chiralpak OD-H, 10 mm x 250 mm, 2-propanol al 15% / dióxido de carbono como eluyente) dio (f?)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido) propanoato de etilo (SFC tiempo de retención 4,54 min) y (S)-3-(6-((1-(3,5-d¡metil-4-(4-(trifluoromet¡l)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)n¡cot¡nam¡do) propanoato de etilo (SFC tiempo de retención 6,94 min). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,49 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 6,71 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1 ,98 (s, 6 H), 1 ,80 - 1 ,67 (m, 2 H), 1 ,67 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). EM (M+1 ): 546,4.
También se puede conseguir una síntesis asimétrica de (f?)-3-(6- ((1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido) propanoato de etilo utilizando (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulfinamida e Intermedio (1 12), de forma análoga a la que se ha descrito para la preparación del Intermedio (113). También se puede preparar (f?)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido) propanoato de etilo de forma análoga a la ruta racémica.
Intermedio (120): 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de metilo Etapa A: A una solución de 4-yodobenzoato de metilo (1 ,21 mi, 7,24 mmol) en THF (12 mi) at -40 °C se añadió TurboGrignard (1 ,3 M en THF, 6,13 mi, 7,97 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante aproximadamente 60 minutos después de lo cual se añadió gota a gota tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (0,761 mi, 0,724 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se calentó lentamente hasta ta durante 12 horas. La reacción se inactivo con HCI (1 N, ac.) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 4-(hidroxi(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzoato de etilo. La mezcla bruta se uso en la etapa siguiente sin purificación posterior.
Etapa B: Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(hidroxi(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)benzoato de etilo (1 ,9 g, 7,2 mmol), reactivo de Dess-Martin (3,66 g, 8,63 mmol) y DCM (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y se separó el sólido por filtración. Las aguas madres se concentraron y se cargaron en una columna de gel de sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / DCM) proporcionaron 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de metilo (290 mg, mmol) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1 ,75 - 1 ,96 (m, 4 H) 3,45 - 3,62 (m, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,07 (dt, J=1 1 ,88, 3,25 Hz, 2 H) 7,98 - 8,02 (m, 2 H) 8,12 - 8,17 (m, 2 H)¡ EM (M-1): 246,8.
Intermedio (121 ): (±)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)metil)benzoato de metilo Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboníl)benzoato de metilo (150 mg, 572 mmol),6-(4-(trifluorometil)~1 H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (130 mg, 572 mmol) y MeOH (1 ,2 ml). Se añadió reactivo decaborano (26,4 mg, 229 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se inactivo con solución de HCI (1 N, ac.) y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / heptano) proporcionó (±)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)metil)benzoato de metilo (206 mg, 78%) como una goma incolora. EM (M+1): 461 ,3.
Intermedio (122): 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo: Etapa A: Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-yodobenzoato de etilo (10 g, 36 mmol) y THF (45 mi). La solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió entonces Turbo Grignard 1 ,3 M en THF (30,6 mi, 39,8 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se cargó entonces cloruro de pivaloilo (5,35 mi, 43,5 mmol) en un segundo matraz en THF (10 mi) y el anión previamente formado se traspasó mediante cánula al cloruro de acilo. La reacción se calentó entonces lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivo con solución de cloruro amónico (acuoso saturado) y se extrajo con acetato de etilo (2X), se lavó con salmuera (1X), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró proporcionando 4-pivaloilbenzoato de etilo como una goma amarilla bruta (8,50 g). Se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1 ,30 - 1 ,36 (m, 9 H) 1 ,42 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 4,40 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 8,04 - 8,12 (m, 2 H); EM (M): 234.
Etapa B: Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-pivaloilbenzoato de etilo (7,67 g, 32,7 mmol), THF (100 mi) y MeOH (100 mi). Se añadió entonces hidróxido sódico 1 N, ac. (65,5 mi, 65,5 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida y se añadió agua (150 mi) al matraz. La acidificación con HCI 1 N ac. hasta aproximadamente pH 1 seguido por filtración del sólido formado sobre un embudo de Büchner proporcionó ácido 4-pivaloilbenzoico como un sólido amarillo claro (9,25 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) d 1 ,25 - 1 ,27 (m, 9 H) 7,70 - 7,74 (m, 2 H) 7,97 - 8,01 (m, 2 H) 13,00 (s ancho, 1 H); EM (M-1): 205,3.
Etapa C: Se cargó un matraz de fondo redondo con ácido 4-pivaloilbenzoico (7,67 g, 37,2 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (6,86 g, 44,6 mmol), HOAT (5,57 g, 40,9 mmol), DCM (93 mi) y TEA (7,80 mi, 55,8 mmol). Se añadió entonces clorhidrato de EDC (7,92 g, 40,9 mmol) en una porción y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción DCM y los orgánicos se lavaron con una solución de cloruro amónico (ac sat; 1X), agua (2X), salmuera (1X), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / heptano) proporcionó 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo (4,25 g, 37,4%; en las 3 etapas). RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 1 ,26 (m, J=7,02, 7,02 Hz, 3 H) 1 ,32 (s, 9 H) 2,63 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,72 (m, J=6,05, 6,05, 6,05 Hz, 2 H) 4,16 (m, J=7,22, 7,22, 7,22 Hz, 2 H) 6,92 (s ancho, 1 H) 7,64 - 7,68 (m, 2 H) 7,75 - 7,79 (m, 2 H); EM (M+1): 306,3.
Intermedio (123) (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzam¡do)propanoato de etilo Se cargó un matraz de fondo redondo con Intermedio (32) (1 ,12 g, 4,91 mmol), 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo (1 ,50 g, 4,91 mmol), decaborano (309 mg, 2,46 mmol) y MeOH (12 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (1X), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el material bruto. La purificación / por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / heptano) proporcionó (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil) benzamido)propanoato de etilo como una goma naranja (1 ,97 g, 77,5%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1 ,05 (s, 9 H) 1 ,27 (t, J=7,12 Hz, 3 H) 2,59 - 2,67 (m, 2 H) 3,72 (q, J=6,18 Hz, 2 H) 4,12 - 4,21 (m, 3 H) 6,83 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J=8,78, 2,34 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,00 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,58 Hz, 2 H) 7,76 (s ancho, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H); EM (M+1): 518,4.
Intermedio (124) (±)- 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-¡l)am¡no)propil)benzamido)propanoato de etilo Se cargó un matraz de fondo redondo con Intermedio (6) (747 mg, 3,28 mmol), 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo (1 ,00 g, 3,28 mmol), decaborano (206 mg, 1 ,64 mmol) y MeOH (8 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (1X), se secaron Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / DCM) proporcionó (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0,99 (s, 9 H) 1 ,16 (m, J=6,83, 6,83 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,Q3 Hz, 2 H) 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,34 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,1 1 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 3 H) 7,71 - 7,77 (m, 2 H) 7,89 (d, J=2 3 Hz, 1 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,46 (t, J=5,56 Hz, 1 H); EM (M+1): 518,4.
Intermedio (125): 4-(5-fluoro-indazol-2-il)-fenol Se combinó 4-bromofenol (1 ,27 g, 7,35 mmol) con 5-fluoro-1/- -indazol (1 ,000 g, 7,35 mmol), Cul (69,9 mg, 0,367 mmol), K3P04 (3,282 g, 15,4 mmol), tolueno (15 mi), y dimetietilendiamina (0,158 mi, 1 ,47 mmol). Esto se llevó a reflujo como mezcla durante 3 d. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y NH4CI saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio 4-(5-fluoro-indazol-2-il)-fenol (0,1 14 g) impuro con el indazol material de partida. Se usó como tal. El otro regioisómero también se observó pero se separó por cromatografía. EM (M+1): 229,2.
Intermedio (126): 4-(6-fluoro-indazol-2-il)-fenol Se combinó 4-bromofenol (1 ,27 g, 7,35 mmol) con 6-fluoro-1 H-indazol (1 ,000 g, 7,35 mmol), Cul (69,9 mg, 0,367 mmol), K3P04 (3,282 g, 15,4 mmol), tolueno (15 mi), y dimetietilendiamina (0,158 mi, 1 ,47 mmol). Esto se llevó a reflujo como mezcla durante 3 d. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y NH4CI sat. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio 4-(6-fluoro-indazol-2-il)-fenol (0,129 g, 8%) como un sólido color castaño. El otro regioisómero también se observó pero se separó por cromatografía. RMN de H (400 MHz, DMSO-d6, d): 9,86 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 7,75 - 7,91 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) 6,99 (td, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); EM (M+1): 229,2.
Intermedio (127): 4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenol Etapa A: (E)-4-((2-(hidroximetil)fenil)diazenil)-3,5-dimetilfenol Se disolvió (2-aminofenil)metanol (4000 mg, 32,48 mmol) en agua (25 mi) con HCI concentrado (6 N, 7,00 mi, 42,2 mmol) y la solución se enfrió en un baño de hielo/NaCI hasta -5 °C, después de lo cual se añadió gota a gota durante 20 minutos nitrito sódico (2420 mg, 39 mmol) en 20 mi de agua. Los sólidos precipitaron. La mezcla/suspensión orgánica se agitó a -5 °C->0 °C durante 25 minutos. Se añadieron 5 mi de CH3CN. La solución de 3,5-dimetilfenol (3970 mg, 32,5 mmol) en CH3CN (10 mi) se mezcló con una solución de Na2C03 (13,8 g, 130 mmol) en H20 (20 mi). La solución mezclada se añadió a la solución del diazonio anterior lentamente a -5 °C- > 0 °C. La mezcla se agitó a -5 °C - >0 °C durante 2 horas. Precipitaron sólidos color pardusco. La mezcla se neutralizó con HCI conc. (12 N) y se diluyó con EtOAc. La suspensión se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc que se usó para la extracción. Después de cuatro extracciones, las fases orgánicas color pardusco oscuro reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron dando sólidos color pardusco oscuro. El material bruto se disolvió en EtOAc y se cargó en la columna y se purificó por ISCO (120 g de gel de sílice, EtOAc/Heptano: 0->45%), conduciendo al producto deseado como sólidos naranjas. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,42 (s, 6 H) 4,96 (d, J=5,66 Hz, 2 H) 5,14 - 5,25 (m, 1 H) 6,58 (s, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,65 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 9,92 (s, 1 H). CLEM: m/z = 257,3 [M+H].
Etapa B: 4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenol Se añadió yodo (3980 mg, 15,7 mmol) a la solución naranja de (E)-4-((2-(hidroximetil)fenil)diazenil)-3,5-dimetilfenol (2680 mg, 10,46 mmol), trifenilfosfina (4110 mg, 15,7 mmol) y imidazol (2140 mg, 31 ,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 40 minutos. El disolvente se evaporó. El material bruto se disolvió en EtOAc/MeOH y se cargó en la columna y purificó por ISCO (40 g gel de sílice, EtOAc/heptano: 0->50%), conduciendo al producto deseado como un sólido blanco/amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,85 (s, 6 H) 6,49 (s, 2 H) 7,07 - 7,21 (m, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H) 7,75 (d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,78, 0,98 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H). CLEM: m/z = 239,2 [M+H].
Intermedio (128): 1-(6-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)piridin-3- ¡l)butan-1-ol Etapa A: 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol A una solución a -10 °C de 6-cloronicotinaldehído (553 mg, 3,91 mmol) en 3,5 mi de THF se añadió bromuro de n-propilmagnesio (2,34 mi de una solución 2,0 M en THF, 4,69 mmol). La solución se agitó a -10 °C durante 10 min, y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol (400 mg) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,24-8,31 (m, 1 H), 7,61-7,67 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 4,68-4,74 (m, 1 H), 2,05-2,26 (s ancho, 1 H), 1 ,69-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,19-1 ,49 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,43 Hz, 3H).
Etapa B: 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona A una solución de 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol (210 mg, 1 ,13 mmol) en 10 mi diclorometano se añadieron 2 g de gel de sílice, seguido por clorocromato de piridinio (488 mg, 2,26 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 5h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de sílice gel, eluyendo con 100 mi de diclorometano. El eluyente se concentró dando 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona (210 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,88-8,96 (m, 1 H), 8,14-8,20 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1 ,70-1 ,82 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa C: 1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona Una mezcla de 4-(trifluorometil)pirazol (1 16 mg, 0,85 mmol), 1 -(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol), y carbonato potásico (294 mg, 2,12 mmol) se agitó 4h a 50 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirid¡n-3-il)butan-1-ona (200 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,97-8,99 (m. 1 H), 8,90-8,91 (m, 1 H), 8,39 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,58, 0,78 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 2,94 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1 ,74-1 ,85 (m, 2H), 1 ,02 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa D: 1-(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1 -ol Se disolvió 1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)butan-1-ona (140 mg, 0,49 mmol) en 5 mi metanol. Se añadió borohidruro sódico (18,7 mg, 0,494 mmol). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró dando 1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ol (140 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,84 (s, 1 H), 8,34-8,40 (m, 1 H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,82-7,90 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 1 ,64-1 ,89 (m, 2H), 1 ,27-1 ,53 (m, 2H), 0,94 (t, =7,4 Hz, 3H).
Intermedio (129): 2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-5-amina Se calentó a 85 °C durante 2 h una mezcla de 4-(trifluorometil)-1/ -imidazol (572 mg, 4,2 mmol) 5-bromo-2-cloropirimidina (813 mg, 4,20 mmol) y carbonato potásico (1740 mg, 12,6 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. Se purgó una mezcla de este residuo bruto (376 mg), yoduro de cobre(l) (61 ,1 mg, 0,32 mmol), 4-hidroxi-L-prolina (84,1 mg, 0,64 mmol) y carbonato potásico (537 mg, 3,85 mmol) con nitrógeno. Se añadió dimetil sulfóxido (2,5 mi) seguido por hidróxido amónico (1 ,40 mi, solución acuosa al 28%). La mezcla se calentó a 75 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)pirimidin-5-amina. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 3,86 (s ancho, 2H), 8,13 - 8,15 (m, 1 H), 8,15 (s, 2H), 8,50 (s, 1 H). CLEM: m/z = 230,1 [M+H].
Preparación de compuestos de Fórmula I EJEMPLO 1 Ácido (+ -3-(4-(1-(3-metil-4-(4-ftrifluoromet¡n-1H-imida2ol-1-in fenilamino)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1 -(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)butil)benzoato de metilo A una solución de Intermedio (21) (248 mg, 1 ,2 mmol) e Intermedio (4) (290 mg, 1 ,2 mmol) en metanol (12 mi) se añadió decaborano (44,1 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 35% en heptano), dio (+/-)-4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzoato de metilo como una espuma. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, d): 8,02 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,25 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,41 (m, 1H), 6,34 (m, 1 H), 4,40 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1 ,98 (s, 3H), 1 ,72 - 1 ,87 (m, 2H), 1 ,34 - 1 ,52 ¾m. 2H), 0,96 (t, J = 7,32 Hz 3H). EM (M+1 ): 432,4.
Etapa B: (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo A una solución de (+/-)-4-(1-(3-metil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzoato de metil (0,100 g, 0,232 mmol) en metanol (1 mi), tetrahidrofurano (1 mi) y agua (1 mi) se añadió hidróxido de litio (0,40 g, 9,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se acidificó con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron.
Al residuo bruto se añadió A/,A/-dimetilformamida (2 mi), clorhidrato de éster ferc-butilico de beta-alanina (69,8 mg, 0,384 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,/V,/\/',/\/-tetrametiluronio (146 mg, 0,384 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (99,3 mg, 0,768 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 70% en heptano), dio (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-l /- -imidazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de rere-butilo (92 mg, 88%). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, d): 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,24 (s, 1 H), 6,99 - 6,93 (m, 1 H), 6,89 - 6,85 (m, 1 H), 6,41 - 6,39 (m, 1 H), 6,34 - 6,30 (m, 1 H), 4,54 - 4,43 (m, 1 H), 4,41 - 4,31 (m, 1 H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1 ,96 (s, 3H), 1 ,85 - 1 ,70 (m, 2H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,43 - 1 ,27 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 545,2.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico Se añadió ácido trifluoracético (0,4 mi) a una solución de (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de tere-butilo (58 mg, 0,1 1 mmol) en diclorometano (0,6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se evaporó sucesivamente en diclorometano, acetato de etilo y tolueno, dando ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-¡midazol-1 -il)fenilamino) butil)benzamido)propanoico (10 mg, 16%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,77 - 7,72 (m, 1 H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,40 - 6,36 (m, 1 H), 6,33 - 6,28 (m, 1 H), 4,41 - 4,32 (m, 1 H), 3,82 -3,67 (m, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 1 ,97 (s, 3H), 1 ,89 - 1 ,73 (m, 2H), 1 ,49 -1 ,31 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 489,2.
EJEMPLO 2 Ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometilH H-imidazol-1 -iDfenil) butoxi)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 rt-imidazol-1 -il)fenil)butoxi)benzoato de metilo Se añadió dimetilsulfóxido (1 ,5 mi) a un vial de reacción con rosca en la parte superior cargado con Intermedio (34) (128 mg, 0,339 mmol), 4-(trifluorometil)imidazol (55 mg, 0,406 mmol), yoduro de cobre(l) (13 mg, 0,068 mmol), quinolin-8-ol (9,9 mg, 0,068 mmol) y carbonato potásico (92 mg, 0,67 mmol). Se evacuó el vial y se volvió a llenar con nitrógeno repetidas veces y luego se calentó con agitación hasta 100 °C durante la noche. Después de 18 horas la reacción se diluyó con cloruro amónico saturado (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (5 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptanos) dio (+/-)-4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoato de metilo (65 mg, 44%) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 5,31 (dd, J = 9, 4,6 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,96 - 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,67 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 433,0.
Etapa B: ácido (+/-)-4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -il)fenil)butoxi) benzoico Se disolvió 4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenil)butoxi) benzoato de metilo (65 mg, 0,15 mmol) en metanol (1 ,5 mi) y se añadió NaOH 1 M (0,75 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi), se acidificó con HCI 1 M (1 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoico (65 mg, 100%) como una goma. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,98 (d, J = 9Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,33 (dd, J = 9, 4,6 Hz, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1 ,96-1 ,83 (m, 1 H), 1 ,67- 1.60 (m, 1 H), 1 ,04 (d, J =6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J-6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 419,0.
Etapa C: (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenil)butoxi)benzamido)propanoato de metilo Se disolvieron ácido 4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)- H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoico (65 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de metil beta-alanina (31 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,031 mi) en diclorometano (1 mi). Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (34 mg, 0,18 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió entonces 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante la noche. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con agua (25 mi) y salmuera (10 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 100% en heptano) dio (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido) propanoato de metilo (70 mg, 90%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,84 (s, 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,72 - 3,65 (m, 5H), 2,63 (m, 2H), 2,03 (m, 1 H), 1 ,95 - 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,65 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H). EM (M+1 ): 504,0.
Etapa D: ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-¡m¡dazol-1-il)fenil) butoxi)benzamido)propanoico Se disolvió 3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenil) butoxi)benzamido)propanoato de metilo (70 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 mi) y se añadió hidróxido de litio 1 M (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (2 mi). Después de agitar se formó un precipitado. La solución se diluyó posteriormente con agua (15 mi) y NaOH 1 M (3 mi). La solución se extrajo con éter (20 mi). Los orgánicos se lavaron con agua (10 mi) y se reunieron las fases acuosas. La solución acuosa se acidificó con HCI 1 M dando una solución turbia. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-3-(4-(3-met¡l-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico (53,1 mg, 78%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,89 (s, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,77 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 9, 4,4 Hz, 1 H), 3,73 - 3,63 (m, 2H), 2,66 - 2,64 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1 H), 1 ,95 - 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 490,2.
EJEMPLO 3 Ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1fí-pirazol-1-il fenoxhbutin nicotinamido)propanoico Etapa A: (+/-)-5-bromo-2-( 1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) piridina Se suspendieron Intermedio (36) (216 mg, 0,50 mmol), 4-trifluorometilpirazol (68 mg, 0,50 mmol), yoduro de cobre(l) (19 mg, 0,10 mmol), frans-4-hidroxi-L-prolina (26,2 mg, 0,20 mmol) y carbonato de cesio (329 mg, 1 ,00 mmol) en dimetilsulfóxido y se calentó hasta 85 °C con agitación durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) y salmuera (20 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptanos) dio 5-bromo-2-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /- -p¡razol-1-il)fenoxi)butil)piridina (81 mg, 37%) como un aceite transparente. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,00 (s ancho, 1 H), 7,82 (s ancho, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,26 (d, solapado con CHCI3, 1 H), 6,94 - 6,88 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 2,03 - 1 ,86 (m, 2H), 1 ,62 - 1 ,38 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa B: (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoato de etilo Se colocaron en un vial de microondas 5-bromo-2-(1-(4-(4- (trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)piridina (81 mg, 0,180 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (85 mg, 0,55 mmol), molibdenohexacarbonilo(50 mg, 0,18 mmol), tetrafluorborato de tri-ferc-butilfosfonio (8,4 mg, 0,028 mmol), acetato de paladio(ll) (2 mg, 9 µ?t???), y 1 ,8-diazabicicloundec-7-eno (150 µ?, 1 ,1 mmol) y se suspendieron en acetonitrilo seco (2 mi). El vial se tapó y se calentó mediante un microondas Biotage Initiator hasta 170 °C durante 2 minutos. La mezcla ámbar oscuro resultante se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice de 2,54 mm y eluyó con acetato de etilo. El residuo se concentró y la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 100% en heptano) dio (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoato de etilo (42 mg, 45%) como un vidrio color ámbar pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,63 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1 H), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 6,94 - 6,85 (m, 3H), 5,30 (dd, J = 7,90, 4,8 Hz, 1 H), 4,15 ( q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1 ,87 (m, 2H), 1 ,63 -1 ,39 (m, 2H), 1 ,28 - 1 ,23 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 505,4.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoico Se disolvió (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoato de etilo (45 mg, 0,089 mmol) en metanol (2 mi). Se añadió NaOH 1 M (2 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 horas, se añadió HCI 1 M (2 mi). El pH se ajustó hasta aproximadamente 4, usando HCI 1 y NaOH 1 M. La solución turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico (42 mg, 100%) como un sólido espumado. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,23 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,49 -7,42 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 5,31 (dd, J = 7,7 , 4,8 Hz, 1 H), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 2,75 - 2,69 (m, 2H), 2,09 - 1 ,85 (m, 2H), 1 ,60 - 1 ,39 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 477,3.
EJEMPLO 4 Ácido (+/-)-3-(4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)pentan- 2-il)benzamido)propanoico Etapa A: 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2-il)benzoato de metilo Se suspendió bromuro de 4-bromobenciltrifenilfosfonio (2,07 g, 4,40 mmol) en tolueno (4,0 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (4,04 mi, 1 ,0 M en tolueno). Se retiró el baño de hielo y dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió entonces gota a gota una solución de Intermedio (10) (180 mg, 0,817 mmol) en tolueno (0,8 mi), y la reacción se dejó agitando durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se lavaron dos veces con HCI 1 N y una vez con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El sólido bruto se recogió en heptano y se separaron por filtración los sólidos que quedaron (óxido de trifenilfosfina). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 -10% heptano) dando 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2-il)benzoato de metilo (184,7 mg, 61 %) como una mezcla aproximadamente 1 :1 de isómeros E/Z. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 4H), 7,22 - 7,16 (m, 6H), 6,77 - 6,72 (m, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 7,2, 1 ,2 Hz, 2H), 1 ,68 - 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,51 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1 H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa B: 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoato de metilo Se cargó un vial enfriado con nitrógeno y secado al horno con 4-trifluorometil pirazol (77,0 mg, 0,56 mmol), quinolin-8-ol (10 mg, 0,07 mmol), yoduro de cobre(l) (14 mg, 0,073 mmol) y carbonato potásico (140 mg, 1 ,0 mmol). Se añadió una solución de 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2-¡l)benzoato de metilo (182,7 mg, 0,489 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 mi). El vial se tapó y se volvió a llenar con nitrógeno cuatro veces. La reacción se calentó entonces hasta 90 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo, y los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 10% en heptano) proporcionó 4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoato de metilo (19,8 mg, 9,5%) como una mezcla aproximadamente 1 :1 de isómeros E/Z. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,20 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 7,2, ,0 Hz, 2H), 1 ,70 - 1 ,48 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 6H). EM (M+1 ): 429,3.
Etapa C: ácido 4-(4-metil-1-(4-(4-(trífluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil)pent-1 -en-2-il) benzoico Se disolvió 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoato de metilo (19,8 mg, 0,0460 mmol) en- metanol (0,5 mi) y tetrahidrofurano (0,5 mi). Se añadió hidróxido sódico 1 N (0,092 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción se concentró. El residuo bruto se recogió en agua y se acidificó hasta pH = 2 con HCI 1 N. Esta solución se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando ácido 4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)pent-1 -en-2-il)benzoico ( 18,3 mg, 96%) como una mezcla aproximadamente 1 :1 de isómeros E/Z. RMN de 1H (400 Hz, CD3OD, d): 8,76 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H), 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,84 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 2,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 7,2, 1 ,0 Hz, 2H), 1 ,63 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H), 1 ,57 - 1 ,46 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa D: (+/-)-3-(4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoato de metilo A una solución de ácido 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoico (18,3 mg, 0,0440 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (6,70 mg, 0,0480 mmol), 1-hidroxi-7-aza benzotriazol (6,00 mg, 0,0440 mmol), y trietilamina (6,6 µ?, 0,047 mmol) en diclorometano (0,5 mi), se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (8,50 mg, 0,0440 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
Este material bruto se disolvió en metanol (15 mi) y se cicló a través de un Nano H-cube THALES (cartucho de catalizador de Pd al 10%/C, 50 °C, configuración con hidrógeno, 1 ml/min) durante 2 horas. La reacción bruta se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 40% en heptano) dio 3-(4-(4-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido) propanoato de metilo (4,2 mg, 19%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,10 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,48 -7,42 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,79 - 6,72 (m, 1 H), 3,73 - 3,67 (m, 5H), 3,00 - 2,91 (m, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,27 (m, 1 H), 0,82 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 6H). EM (M+1): 502,4.
Etapa E: ácido (+/-)-3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoico Se disolvió 3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoato de metilo (4,2 mg, 0,0080 mmol) metanol: tetrahidrofurano 1 :1 (0,50 mi). Se añadió NaOH 1 N (0,024 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se recogió en agua y se acidificó hasta pH = 2 con HCI 1 N. Esta solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoico (4,0 mg, 100%), como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,62 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1 ,78 - 1 ,68 (m, 1H), 1 ,52 (ddd, J = 13,7, 9,2, 4,9 Hz, 1 H), 1 ,39 - 1 ,25 (m, 1 H), 0,83 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 6H). EM (M+1): 488,4.
EJEMPLO 5 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -f 6-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3> d): 8,54 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,06 (t, J = 5,95 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,97, 2,8 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 6,83 Hz, 1 H), 3,71 (m, 2 H), 2,70 (t, J = 5,85 Hz, 2 H), 1 ,92 - 1 ,72 (m, 2 H), 1 ,50 - 1 ,26 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). EM(M+1 ): 476,3.
EJEMPLO 6 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-ftrifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico. Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 5, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4;6 mm, x 25 cm. Fase móvil: C02/metanol 70/30. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,05 minutos.
EJEMPLO 7 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡ razo 1-1 -il)piridin-3-ílamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 5, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: CC^/metanol 70/30. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 6,40 minutos.
EJEMPLO 8 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)p¡ridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (31 ) y el Intermedio (6). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,29 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,09 - 7,05 (m, 1 H), 6,96 - 6,90 (m, 1 H), 6,85 - 6,80 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 3,73 - 3,66 (m, 2 H), 2,72 - 2,64 (m, 2 H), 2,24 - 2,14 (rn, 1 H), 2,00 - 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,75 - 1 ,20 (m, 7 H). EM (M+1): 502,2.
EJEMPLO 9 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometilM H-imidazol-1 -inyridine-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (6). Columna: Waters Atlantis dC18 4,6x50 mm, 5µ?t?. Modificador: TFA al 0,05%. Gradiente: H20 al 95% / MeCN al 5% lineal hasta H20 al 5% / MeCN al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / MeCN al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retención: 2,83 min. EM (M+1): 476,4.
EJEMPLO 10 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-(trif)uorometilH H-imidazol-1 -il)piridin-3- ilaminolbutiDbenzamido) propanoico. Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)pridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 9, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: CCVetanol 65/35. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,990 minutos.
EJEMPLO 11 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)pirid¡n-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3- (4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 9, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: C02/etanol 65/35. Caudal Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 7,410 minutos.
EJEMPLO 12 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡Dfenilamino) butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (52). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,91 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1 H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,51 - 1 ,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
EJEMPLO 13 Ácido (+ -3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(tr¡nuorometil)-1 A7-pirazol-1 - ¡l)fenilamino)butil)benzam¡do)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (8). RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,91 (s, 1 H), 7,72 - 7,61 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,21 - 7,12 (t ancho, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,75 -3,59 (m, 2 H), 2,71 - 2,57 (m, 2 H), 1 ,91 - 1 ,76 (m, 2 H), 1 ,84 (s, 6 H), 1 ,40 -1 ,16 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). EM (M+1): 503,2.
EJEMPLO 14 ácido 3-(4-(1-(3,5-dimetii-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenilamino)butil)benzamido)propanoico. Isómero 1 El compuesto del titulo se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 13, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: C02 75/25/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 3,77 minutos.
EJEMPLO 15 Ácido 3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) fenilamino)butil)benzamido)propanoico, isómero 2 El compuesto del titulo se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 13, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: C02 75/25/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,62 minutos.
EJEMPLO 16 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino) butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (54). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,77 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (dt, J = 8,8, 3,5 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,53 (dt, J = 8,8, 3,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,73 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1 ,88 - 1 ,73 (m, 2H), 1 ,53 -1 ,31 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
EJEMPLO 17 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 16, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10mm x 250mm. Fase móvil: C02/metanol 70/30. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 7,25 minutos.
EJEMPLO 18 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -¡Dfenilaminó) butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzam¡do)propanoico racémico, Ejemplo 16, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H.
Dimensiones: 10mm x 250mm. Fase móvil: C02/metanol 70/30. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 8,80 minutos.
EJEMPLO 19 Ácido (+M-3-(4-(1-(4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)fenoxi) butiQbenzoato de metilo Una mezcla del Intermedio (27) (130 mg, 0,32 mmol), 4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol (50 mg, 0,37 mmol), quinolin-8-ol (7,0 mg, 0,048 mmol), yoduro de cobre(l) (9,1 mg, 0,048 mmol) y carbonato potásico (90,0 mg, 0,65 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ,5 mi) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (95 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,02 - 7,98 (m ,2H), 7,68 (s, 1 H), 7,44 - 7,42 (m, 1 H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 5,18 - 5,12 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,07 - 1 ,94 (m, 1 H), 1 ,87 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,60 - 1 ,36 (m, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 3H).
Etapa B: ácido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico Se añadió hidróxido de litio (1 ,0 mi, 1 N en agua, 1 ,0 mmol) a una solución a temperatura ambiente de 4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (95 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 2 con HCI 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando ácido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (80 mg, 87%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,09 -8,04 (m, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,92 -6,87 (m, 2H), 5,20 - 5,14 (m, 1 H), 2,08 - 1 ,95 (m, 1 H), 1 ,88 - 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,36 (m, 2H), 1 ,01 - 0,92 (m, 3H).
Etapa C: (+ -3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometin-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoato de metilo Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40 mg, 0,21 mmol) a una solución a temperatura ambiente de ácido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil) -1/7-¡m¡dazol-1-il)fenoxi)butil)benzo¡co (80 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (28 mg, 0,20 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (31 µ?, 0,22 mmol) en diclorometano (2 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con agua, luego salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoato de metilo (89 mg, 90%). RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,66 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 5,16 -5,12 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 5H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1 ,86 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,55 - 1 ,35 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 3H).
Etapa D: ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico Se añadió hidróxido de litio (1,0 mi, 1N en agua, 1,0 mmol) se añadió a una solución a temperatura ambiente de (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-l /-/-¡midazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo (89 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla se acidificó hasta pH = 2 con HCI 1 , y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando ácido (+/-)-3-(4 (1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (84 mg, 98%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,74 - 7,68 (m, 3H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 6,84-6,77 (m, 1H), 5,17 - 5,11 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,03 -1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,60 - 1,35 (m, 2H), 0,99 - 0,91 ;(m, 3H). EM (M+1): 475,9.
EJEMPLO 20 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(metiltio)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico Se combinaron yoduro de cobre (1 ,31 g, 6,87 mmol), quinolin-8-ol (1 ,00 g, 6,87 mmol), y carbonato potásico (10,5 g, 76,0 mmol) y se pulverizaron. Se añadieron 78 mg de esta mezcla a 4-(metiltio)-1H-pirazol (0,400 mmol) en un vial de 7,394 mi. Se añadió al vial bajo una corriente de nitrógeno seco una solución del Intermedio (27) (123 mg, 0,300 mmol) en dimetilsulfóxido (0,500 mi). El vial se tapó y se agitó en un agitador orbital a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío.
Al residuo bruto se añadieron metanol (2,0 mi), tetrahidrofurano (1 ,0 mi) e hidróxido de litio acuoso (2,0 M, 2,0 mi). La reacción se agitó en un agitador orbital a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo bruto que quedaba se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0 M (5,0 mi). La mezcla acidificada resultante se concentró a vacío.
Se suspendió en tetrahidrofurano (450 mi) una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropanoato de rere-butilo (12,3 g, 67,7 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (6,89 g, 45 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimétilamino propil)carbodümida (12,9 g, 67,3 mmol). Se traspasó una alícuota de 3,0 mi de esta solución al ácido bruto de la transformación anterior. Se añadió trietilamina (0,167 mi, 1 ,20 mmol) y la mezcla se agitó en un agitador orbital. La mezcla de reacción se trató con depurador Si-diamina (aproximadamente 5,0 eq) y se agitó durante 12 horas en un agitador orbital. La reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, lavando con tetrahidrofurano (tres veces). El filtrado orgánico reunido se concentró a vacío.
Al residuo bruto se añadió diclorometano (4,0 mi), seguido por ácido trifluoracético (2,0 mi). La reacción se agitó en un agitador orbital durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(metiltio)-1 -/-p¡razol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (39,7 mg, 23% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,25 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 454,0.
EJEMPLO 21 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamidolpropanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-ferc-butil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ferc-butil-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (50,3 mg, 29% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,71 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 464,0.
EJEMPLO 22 Ácido (+/- -3-f4-(1-(4-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-cloro-3-metil-1/- -pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (31 ,4mg, 18% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,44 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 456,0.
EJEMPLO 23 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-cloro-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 - -pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (40,1 mg, 24% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,31 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 441 ,0.
EJEMPLO 24 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etil-3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamidolpropanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-etil-3-metil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etil-3-metil-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (15,2 mg, 9% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,19 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 450,0.
EJEMPLO 25 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dietil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3,5-dietil-1H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dietil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (24,4 mg, 14,1 %). CLEM analítica: tiempo de retención 3,31 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,1.
EJEMPLO 26 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-met¡ 1-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benza mido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-metil-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1 -/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (57,5 mg, 36% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,10 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 422,0.
EJEMPLO 27 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-isopropil-1 H-pirazol-1-infenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-isopropil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-isopropil-1/- -pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (38,6 mg, 23% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,43 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 450,0.
EJEMPLO 28 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-fluoro-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (34,4 mg, 23% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,25 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 454,0.
EJEMPLO 29 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1 - -pirazol-1-il)fenoxi)but¡l)benzamido)propanoico (52 mg, 32% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,02 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 422,0.
EJEMPLO 30 Acido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2H-1 ,2,3-1 triazol-2-¡l)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2H-1 ,2,3-triazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (18,7 mg, 12% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 409,0.
EJEMPLO 31 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-butil-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butil-1 - -pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (15,3 mg, 9% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,4 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% cómo modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,0.
EJEMPLO 32 Ácido f+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)but¡l) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 5-etoxi-3-metil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etox¡-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (33,3 mg, 19 % para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,23 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 466,0.
EJEMPLO 33 Ácido (+/- -3-(4-(1-(4-(5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenox¡)but¡l benzamído)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 5-metoxi-3-metil- H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (36,3 mg, 21% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de ;agüa al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 452,0.
EJEMPLO 34 Ácido (+ -3-(4-(1 -(4-(4-butil-1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-butil-1 H-imidazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-butil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,9 mg, 3% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,45 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ ; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 464,1.
EJEMPLO 35 Ácido (-»-/- -3-(4-(1-(4-(2-ciano-3,4,5-trimetil-1H-pirrol-1-infenoxi)butin benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3,4,5-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3,4,5-trimetil-1/-/-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (31 ,9 mg, 18% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,6 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1): 474,0.
EJEMPLO 36 Ácido (+/-¾-3-(4-(1 -(4-(3-ciano-2,4-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)fenoxi)but¡l) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carbonitrilo. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ciano-2,4-dimetil-1 H-pirrol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico (19,9 mg, 12% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,4 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 460,0.
EJEMPLO 37 Ácido f +/-)-3-(4-( 1 -(4-(2-ciano-3-metil-1 H-pirrol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3-metil-1 - -pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (37,1 mg, 22% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,36 minutos (columna Atlantís C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de íagüá al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 446,0.
EJEMPLO 38 Ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-propil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-propil-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-propil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico (4,4 mg, 3% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,24 minutos (columna Atlantis C 8 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 450,0.
EJEMPLO 39 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3,4-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3,4-dimetil-1 /-/-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (22,8 mg, 14% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1 ): 436.
EJEMPLO 40 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 V-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/— )-3-(4-( 1 -(4-( 1 /- -pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (46,1 mg, 29% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,93 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 408,0.
EJEMPLO 41 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(1 H-imidazoM .2-blpirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 1 A7-imidazo[1 ,2-b]pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (29,6 mg, 18 % para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,74 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0ml/minuto); EM (M+1): 447,0.
EJEMPLO 42 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3-etil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-etil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/— )-3-(4-( 1 -(4-(3-etil- 1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (10,0 mg, 6% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua, al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% cómo modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 436,0.
EJEMPLO 43 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-cloro-5-metil-1 H-imidazol-1 -il fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-cloro-5-metil-1H-imidazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-5-metil-1 - -imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,1 mg, 3% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,48 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 456,0.
EJEMPLO 44 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4,5-dietil-1 fí-imidazol-1 -il)fenoxi)but¡n benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4,5-dietil-1 /-/-imidazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/— )-3-(4-( 1 -(4-(4 , 5-d ieti I-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (56,1 mg, 32% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,50 minutos (columna: Atlaníis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 464,0.
EJEMPLO 45 Ácido (+H-3-(4-(1 -(4-(3,5-dimetil-1 A/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3,5-dimetil-1 H-pirazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetil-1 W-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (42,0 mg, 25% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,97 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% cómo modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 436,0.
EJEMPLO 46 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1/-M ,2,4-triazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-met¡l-1 /- -1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (30,3 mg, 19% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,58 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 423,0.
EJEMPLO 47 Ácido (+ -3-(4-(1-(4-(1Ay-1.2,4-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando ,2,4-triazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-( 1-(4-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxí)butil)benzamido)propanoico (44,2 mg, 28% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,59 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrílo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 409,0.
EJEMPLO 48 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2-butil-1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2-butil-1 -/-imidazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-butil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (82 mg, 47% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,36 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,1.
EJEMPLO 49 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil) e benzamidojpropanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4,5-dimetil-1 /-/-imidazol. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetil-1/-/-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (43,1 mg, 26% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,19 minutos (columna Atlantís C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 436,0.
EJEMPLO 50 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-propil- H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico A 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (95,2 mg, 0,400 mmol) y PS-PPh3-Pd (0,170 g, 0,017 mmol) en un vial de microondas se añadió una solución del Intermedio (27) (123 mg, 0,300 mmol) en dimetoxietano (3,3 mi), seguido por una solución acuosa de carbonato potásico (2,0M, 1 ,7 mi). El vial se tapó y se calentó hasta 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, se lavó la resina con tetrahidrofurano (2 x 1 ,0 mi), y el filtrado orgánico reunido se concentró a vacío.
Al residuo bruto se añadió metanol (2,0 mi), tetrahidrofurano (1 ,0 mi) e hidróxido de litio acuoso (2,0 mi, 2,0M). La reacción se agitó en un agitador orbital a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo bruto que quedó se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M (5,0 mi). La mezcla acidificada resultante se concentró a vacío.
Se suspendió en tetrahidrofurano (450 mi) una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropanoato de rere-butilo (12,3 g, 67,7 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6,89 g, 45 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino propil)carbodiimida (12,9 g, 67,3 mmol). Se transfirió una alícuota de 3,0 mi de esta solución al ácido bruto de la transformación anterior. Se añadió trietilamina (0,167 mi, 1 ,20 mmol) y la mezcla se agitó en un agitador orbital durante la noche. La mezcla de reacción se trató con depurador de Si-diamina (aproximadamente 5,0 eq) y la mezcla se agitó durante 12 horas en un agitador orbital. La reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, aclarando con tetrahidrofurano (3 veces). El filtrado orgánico reunido se concentró a vacío.
Al residuo bruto se añadió diclorometano (4,0 mi), seguido por ácido trifluoracético (2,0 mi). La reacción se agitó en un agitador orbital durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se concentró a vacío. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dando ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-propil-1 /- -pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (56,1 mg, 33% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,1 1 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 450,0.
EJEMPLO 51 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-pirazol-3-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio el producto deseado (3,8 mg, 2% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,65 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 408,0.
EJEMPLO 52 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (40,3 mg, 24% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,14 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 437,0.
EJEMPLO 53 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi) butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (53,5 mg, 30% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 3,42 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 490,0.
EJEMPLO 54 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(1 -meti 1-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benza mido) propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1 H-p¡razol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (2,5 mg, 2% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,85 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hásta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 422,0.
EJEMPLO 55 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-M ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil) benzamidolpropanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazól-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (7,0 mg, 4% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,86 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 436,0.
EJEMPLO 56 Ácido (+/-)- 3-(4-(1 -(4-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (1 ,8 mg, 1 % para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,62 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM ( +1): 408,0.
EJEMPLO 57 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (8, 1 mg, 5% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,85 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 422,0.
EJEMPLO 58 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 ,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 ,3,5-trimetil-1/-/-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (21 mg, 12% para las 4 etapas). CLEM analítica: tiempo de retención 2,81 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos, ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 450,0.
EJEMPLO 59 Ácido (+ -3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 /i-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19, usando 4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 4H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1 H), 1,85- 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,59 - 1 ,36 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 3H). EM (M-1): 474,0.
EJEMPLO 60 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del titulo se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 59, por SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. Dimensiones: 10mm x 250mm. Fase móvil: CO2/metanol 80/20 Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 3,66 minutos.
EJEMPLO 61 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémíco, Ejemplo 59, por SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. Dimensiones: 10mm x 250mm. Fase móvil: C02/metanol 80/20 Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,81 minutos.
EJEMPLO 62 Ácido (+/-)-3-(4-M -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)but¡n benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)p¡ridin-3-ilamino)but¡l)benzamido)propanoato de metilo Se disolvió en metanol (0,8 mi) el Intermedio (25) (42,1 mg, 0,178 mmol). Se añadió Intermedio (23) (54,4 mg, 0,196 mmol), seguido por decaborano (13,1 mg, 0,107 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 - 100% en heptano) dio (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (81 ,3 mg, 92%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,61 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,76 -7,66 (m, 4H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,81 - 6,74 (m, 1 H), 4,41 - 4,34 (m, 1 H), 3,73 - 3,66 (m, 5H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 1 ,94 - 1 ,72 (m, 2H), 1 ,50 - 1 ,29 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 3H). EM (M+1): 498,4.
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico Se disolvió en metanol (0,5 mi) 3-(4-( 1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoato de metilo (82,1 mg, 0,165 mmol) y se añadió tetrahidrofurano (0,5 mi). Se añadió hidróxido sódico N (0,33 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró seguidamente. El residuo bruto se recogió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 3. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron a vacío dando ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico (61 ,6 mg, 77%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,57 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1 ,94 -1 ,69 (m, 2H), 1 ,58 - 1 ,33 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1 ): 484,4.
EJEMPLO 63 Ácido f +/-)-3-(4-(1 -(4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)fenilamino)butin benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62 usando el Intermedio (12). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,84 -1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,50 - 1,48 (m, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 0,94 (m, 3H). EM (M+1): 425,3.
EJEMPLO 64 Ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 r il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoico Etapa A: ácido (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iQfenil) butilamino)nicotín¡co Se cargó un vial de reacción de microondas con Intermedio (14) (180 mg, 0,605 mmol) e isopropanol (5 mi). Se añadieron 6-cloronicotinato de metilo (114 mg, 0,665 mmol) y diisopropiletilamina (313 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 30 °C durante 15 horas bajo radiación de microondas. La mezcla se concentró y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna dando (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil) butilamino)nicotinato de metilo (30 mg).
A una solución de (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-;1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinato de metilo (30 mg, 0,069 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió hidróxido de litio (0,103 mi, 2N en agua, 0,207 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando ácido 6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotínico (25 mg, 87%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): 419,1.
Etapa B: (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo A una solución de ácido (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotínico (50 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadió hexafluorfosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/ -tetrametiluronio (67,7 mg, 0,178 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadieron clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (24,6 mg, 0,178 mmol) y diisopropiletilamina (61 ,5 mg, 0,476 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro amónico saturado. La solución se extrajo tres véces' con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se lavaron con agua, se rsecaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoato, de metilo (50 mg, 83%) como un aceite marrón. EM (M+1 ): 504,1.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)but¡lamino)nicotinam¡do)propanoico Se disolvió 3-(6-(3-metil-1 -(4-(4-(trif luorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)fenil) butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo (50 mg, 0,099 mmol) en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). Se añadió hidróxido de litio (0,387 mi, 2N en agua, 0,774 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150x30 mm, 5pm; modificador: ácido fórmico al 0,225%; gradiente: acetonitrilo al 10 a 80% en agua) dio ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinamido)-propanoico (25 mg, 52%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,70 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 5,12 - 5,02 (m, 1 H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1 ,89 - 1 ,69 (m, 2H), 1 ,68 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,02 (d, 3H), 0,98 (d, 3H). EM (M+1 ): 490,5.
EJEMPLO 65 Ácido (+/-)-3-(4-(2-c¡clopropil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 · il)fenoxi)etil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo A una solución de Intermedio (16) (50,0 mg, 0,227 mmol), Intermedio (29) (62,2 mg, 0,272 mmol) y trifenilfosfina (120 mg, 0,454 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mi) se añadió dicarboxilato de dietilo (79,1 mg, 0,454 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio (+/— )-4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (32 mg, 33%). RMN de 1H (400MHz, CDCI3, d): 7,95 - 7,93 (m, 3H), 7,79 (s, 1 H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 5,19 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1 ,99 - 1 ,94 (m, 1 H), 1 ,64 - 1 ,55 (m, 1 H), 0,79 -0,69 (m, 1 H), 0,46 - 0,42 (m, 2H), 0,10 - -0,10 (m, 2H).
Etapa B: (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoato de metilo A una mezcla de (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (104 mg, 0,242 mmol) en ír etánbl (1 ,2 mi) y agua (0,2 L) se añadió hidróxido de litio monohidratado (50,08 mg, 1 ,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó hasta pH = 6 con ácido clorhídrico 1 N. La solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en A/,A -dimetitformamida (0,84 mi) y se añadió hexafluorfosfato dé O-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/\/,/\/',/\/'-tetrametiluronio (95,8 mg, 0,252 mmol), seguido por /V-metilmorfolina (50,9 mg, 0,504 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió entonces 3-aminopropionato de metilo (23,4 mg, 0,168 mmol) y la reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 76%). EM (M+Na): 524,1.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(4-(2-cicloprop¡l-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡l)fenoxi)etil)benzamido)propanoico A una mezcla de 3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(tr¡fluorometil)-1 - -pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 0,18 mmol) en metanol (0,9 mi) y agua (0,2 mi) se añadió hidróxido de litio monohidratado (38,4 mg, 0,92 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 hasta pH = 6. La mezcla se extrajo con diclorométanó. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoico (52 mg, 59%). R N de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,47 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,7Ó (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,34 (m, 1 H), 3,53 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1 ,98 - 1 ,94 (m, 1 H), 1 ,60 - 1 ,58 (m, 1 H), 0,75 - 0,77 (m, 1 H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H). EM (M+Na): 510,3.
EJEMPLO 66 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iQfenoxi) metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (37). RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 8,55 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,15 (d, 1 H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,38 (m, 7H). EM (M+1 ): 502,3/ EJEMPLO 67 Ácido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)metil)benzam¡do)propanoico, Isómero 1 El compuesto del titulo se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 66, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250mm. Fase móvil: C02 70/30/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,24 minutos.
EJEMPLO 68 Ácido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi) metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4- (ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 66, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250mm. Fase móvil: C02 70/30 / 2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 6,00 minutos.
EJEMPLO 69 Ácido f+/-)-3-(4-(ciclobutil(4-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 - il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (45). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,56 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,27 - 5,25 (m, 1 H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 2,88 -2,78 (m, 1 H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,21 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1 ,70 (m, 3H). EM (M+1 ): 488,5.
EJEMPLO 70 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3-(trifluoromet¡n-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol. CLEM analítica: tiempo de retención 3,48 minutos (columna Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 475,98.
EJEMPLO 71 Ácido (+/-)-3-(4-(3.3-dimetil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (42). RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 8,57 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,47 - 5,45 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 2,65 -2,61 (m, 2H), 2,12- 2,05 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,08 (s, 9H). EM (M+1): 504,4.
EJEMPLO 72 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-infenoxi) butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 4-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol. CLEM analítica: tiempo de retención 3,63 minutos (columna Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 489,98.
EJEMPLO 73 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-infenoxi) butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-(trifluorometil)-1 -/-1,2,4-triazol. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 5,35 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,94 -2,05 (m, 1H), 1,76- 1,87 (m, 1H), 1,36-1,61 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1): 477,1.
EJEMPLO 74 Ácido (+ -3-(4-(1-f4-(3-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-met¡l-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol. CLEM analítica: tiempo de retención 3,57 minutos (columna Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 490,04.
EJEMPLO 75 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 3H), 5,16-5,11 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,47- 1,37 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 3H). EM (M+1): 490,3.
EJEMPLO 76 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclopropil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (19). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3l d): 8,00 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m, 4H), 6,89 - 6,87 (m, 2H), 6,77 - 6,76 (m, 1 H), 4,69 - 4,67 (m, 1 H), 3,74 -3,70 (m, 2H), 2,71 - 2,69 (m, 2H), 1 ,38 - 1 ,34 (m, 1 H), 0,73 - 0,68 (m, 1 H), 0,63 - 0,46 (m, 3H). EM (M+1): 474,4, EM (M+23): 496,3.
EJEMPLO 77 Ácido (-t-/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-ftrifluorometil)-1H-p¡razol-1- il)fenoxi)prop¡l)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-3-(A/-tefC-butil-4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)prop¡l)benzam¡do)propanoato de tere-butilo A una solución a 0 °C del Intermedio (17) (120 mg, 0,32 mmol) y el Intermedio (29) (103 mg, 0,48 mmol) en tolueno (2 mi) se añadió tributilfosfina (129 mg, 0,64 mmol) seguido por 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (134 mg, 0,64 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió salmuera (20 mi) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio 3-(/V-terc-butil-4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)propil) benzamido)propanoato de rere-butilo (60 mg, 32%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,93 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 6,81 - 6,79 (m, 2H), 4,78 (d, 1 H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1 H), 1 ,44 (s, 9H), 1 ,21 (s, 9H), 0,97 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenox¡) propil)benzamido)propanoico A una solución a temperatura ambiente de 3-(A/-ferc-but¡l-4-(2-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)propil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (60 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (6 mi) se añadió ácido trifluoracético (2,0 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y la purificación por HPLC dio ácido (+/-)-3-(4-(2-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazól-1 -il)fenoxi)propil)benzamido)propanoico (1 1 ,4 mg, 24%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,53 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,06 (d, 1 H), 3,61 - 3,58 (m, 2H), 2,62 - 2,59 (m, 2H), 2,21 -2, 1 (m, 1 H), 1 ,08 (d, 3H), 0,93 (d, 3H). EM (M+1 ): 476,4.
EJEMPLO 78 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)propilli benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando el Intermedio (46). RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d): 8,97 (s, 1 H), 8,49 - 8,47 (m, 1 H), 8,1 1 (s, 1 H), 7,80 - 7,78 (d, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 5,40 - 5,37 (m, 1 H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 2,50 - 2,46 (m, 2H), 2,00 - 1 ,81 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m, 3H). EM (M+1): 462,5.
EJEMPLO 79 Ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando el Intermedio (41). RMN de 1H (400MHz, CD3OD, d): 7,78 - 7,77 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m,4H), 7,39 (s, 1 H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 5,33 - 5,31 (m,1H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 2,64 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,87 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,41 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 3H). EM (M+1): 438,1.
EJEMPLO 80 Ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡Dfenoxi) butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando el Intermedio (15). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,39 - 5,36 (m, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,02 - 0,97 (m, 6H). EM(M+1): 490,5.
EJEMPLO 81 Ácido 3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iDfenoxi) butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 80, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250mm. Fase móvil: CO2 70/30 /2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 3,39 minutos (segundo pico de elución).
EJEMPLO 82 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trffluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenoxi)butil)benzamido)propano¡co Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 mi, 0,67 mmol) a una solución del Intermedio (26) (1 19,9 mg, 0,47 mmol), 4-(1- hidroxibutil) benzoato de etilo (98,0 mg, 0,44 mmol), y trifenilfosfina (178 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (4,4 mi). Después de 18 horas, la reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 40% en heptanos) dio (+/-)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1-¡l)fenoxi)butil) benzoato de etilo (140 mg, 69%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3l d): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1 H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,54 - 1 ,41 (m, 2H), 1 ,38 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 461.
Etapa B: ácido (+/-)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico A un vial que contenía 4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (135 mg, 0,29 mmol) se añadió agua (0,59 mi), tetrahidrofurano (0,591 mi), y metanol (0,59 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (615,0 mg, 14,6 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a vacío. El residuo se acidificó hasta pH = 3 con ácido cítrico (5%). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (120 mg, 95%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3l d): 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 2,04 - 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 6H), 1 ,87 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,61 - 1 ,36 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 433.
Etapa C: (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió A/,A/-dimetilformamida (1 ,88 mi) a un vial que contenia ácido 4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 -/-p¡razol-1 -il)fenoxi)butil)benzoico (122,0 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (86,6 mg, 0,56 mmol) y hexafluorfosfato de O-^-azabenzotriazol-l-i -A/./V.A/'.N'-tetrametiluronio (214,0 mg, 0,56 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (0,25 mi, 1 ,41 mmol). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se diluyó con cloruro amónico saturado y se extrajo tres veces con éter dietílico. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 25% en heptano) proporcionó (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil- 4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-p¡razol-1-¡l)fenox¡)butil)benzamido) propanoato de etilo (117 mg, 78% de rendimiento). RMN de 1H (400 Hz, CDCI3, d): 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,33 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532.
Etapa D: ácido (+/-)-3-(4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzam¡do)propanoico A un matraz que contenía 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-¡l)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (1 17 mg, 0,22 mmol) se añadió agua (0,55 mi), tetrah id rotura no (0,55 mi), y metanol (0,55 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (508 mg, 12,1 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y se acidificó hasta pH = 3 con ácido cítrico (10%). Se formó un precipitado blanco. El sólido se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío dando ácido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazól-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (90 mg, 81%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,88 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,71 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 -1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,63 - 1 ,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504.
EJEMPLO 83 Ácido íS)-3-(4-(1-(3,5-dimet¡l-4-i4-ftrifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzam¡do)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 82, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250mm. Fase móvil: C02 80/20/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ¡sopropilamina al 0,2%. Tiempo de retención: 3,23 minutos.
De forma alternativa se puede preparar ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, el compuesto del Ejemplo 83, por síntesis quiral como sigue.
Etapa A: (S)- 4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzoato de metilo A una solución de Intermedio (56) (4,51 g, 20,3 mmol) y el Intermedio (26) (5,2 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (13,1 mi, 30,4 mmol). Se añadió tributilfosfina (7,86 mi, 31 ,5 mmol), gota a gota a temperatura ambiente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró seguidamente. El sólido resultante se diluyó con diclorometano y ácido clorhídrico (1 N). La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-8% en heptanos) proporcionó (S)- 4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(thfluorometil)-1/-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzoato de etilo (6,9 g, 74%) como un aceite: RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5, 16 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1 H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,54 - 1 ,41 (m, 2H), 1 ,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1 ): 461 .
Etapa B: ácido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico A un matraz que contenía (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (1 1 ,8 g, 25,6 mmol) se añadió agua (32,0 mi), tetrahidrofurano (32,0 mi) y metanol (32,0 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (2,15 g, 51 ,2 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 ,5h, se añadió más (1 ,07 g, 25,6 mmol) hidróxido de litio monohidratado. Después de 2h, la reacción se concentró. El residuo bruto se disolvió en agua y la solución se acidificó hasta pH = 3 con ácido clorhídrico 1 N. Se formó un précipitado blanco. El sólido se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío dando ácido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzoico (1 1 ,1 g, 100%) como una goma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 2,04 - 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 6H), 1 ,87 -1 ,75 (m, 1 H), 1 ,61 - 1 ,36 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). E (M+1): 433.
Etapa C: (S)-3-(4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)but¡l)benzamido)propanoato de etilo Se añadió /V,A/-dimetilformamida (17,6 mi) a un vial que contenía ácido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzoico (6,1 g, 14,1 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (4,33 g, 28,2 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (10,7 g, 28,2 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (12,3 mi, 70,5 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 30% en heptano) proporcionó (S)- 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoato de etilo (7,07 g, 94% de rendimiento) como una goma incolora. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5, 1 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,33 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532.
Etapa D: ácido (S)-3-(4-(1 -(3.5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-1-¡l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico A un matraz que contenía (S)- 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-p¡razol-1-il)fenoxi)butil)benzam¡do)propanoato de etilo (6,95 g, 13,1 mmol) se añadió agua (33,0 mi), tetra h id rotura no (33,0 mi) y metanol (33,0 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (1 ,1 g, 26,1 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La reacción se concentró. El residuo bruto se disolvió en agua, y la solución se acidificó hasta pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N. Se formó un precipitado blanco. El sólido se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío dando ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,7 g, 87%) como un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 7,88 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,71 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,63 - 1 ,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504.
Se proporciona otra síntesis alternativa de ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, el compuesto del Ejemlo 83, por la síntesis quiral siguiente.
Etapa A: ácido (ff)-4-(1 -hidroxibutil)benzoico A una solución del Intermedio (56) (3,25 g, 14,6 mmol), se añadió agua (25,0 mi), tetrahidrofurano (25,0 mi) y metanol (25,0 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (1 ,23 g, 29,2 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 h, la reacción se concentró. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y la solución se acidificó hasta pH = 3 con ácido clorhídrico 1 . La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando ácido (/ )-4-(1 -hidroxibutil)benzoico (2,63 g, 93%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1 H), 1 ,86 - 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,54 - 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,40 - 1 ,27 (m, 1 H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M-1): 193.
Etapa B: (R)- 3-(4-(1 -hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió ?/,/V-dimetilformamida (16,9 mi) a un vial que contenía ácido (f?)-4-(1 -hidroxibutil)benzoico (2,6 g, 13,5 mmol), clorhidrato de 3- aminopropanoato de etilo (4,16 g, 27,1 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-¡l)-A/,N,/V',/V'-tetrametiluronio (10,3 g, 27,1 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (11 ,8 mi, 67,7 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó (R)- 3-(4-(1- hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo (3,97 g, 100% de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s ancho, 1 H), 4,74 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1 ,87 (s ancho, 1 H), 1 ,84 - 1 ,62 (m, 2H), 1 ,49 - 1 ,30 (m, 2H), 1 ,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 294.
Etapa C: (S)-3-(4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo A una solución de (R)-3-(4-(1-hidroxibutil) benzamido)propanoato de etilo secado azeotrópicamente (2,6 g, 8,9 mmol) y ácido azodicarboxílico dipiperidina (3,8 g, 15,1 mmol) (con tolueno) en tetrahidrofurano (49,2 mi) se añadió tributilfosfina (3,9 mi, 16,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente.
Se añadió entonces el Intermedio (26) (2,3 g, 8,9 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se extrajo dos veces con hidróxido sódico (1 N), una vez con agua, una vez con ácido clorhídrico (1 N), y finalmente una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-30% etilo en heptanos) proporcionó (S)-4-(1-(3,5-dimetíl-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzoato de etilo (3,53 g, 75%) como una goma incolora: RMN de 1H (400 Hz, CDCI3, d): 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,33 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250mm. Fase móvil: 80/20 C02/etanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retención: 3,05 minutos.
Etapa D: ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi) butil)benzamido)propanoico A un matraz que contenía (S)-etil-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (3,5 g, 6,6 mmol) se añadió tetrahidrofurano (16,5 mi), metanol (16,5 mi) e hidróxido sódico (1 N) (16,5 mi, 16,5 mmol). La suspensión se ; agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró. El residuo bruto se disolvió en agua, y la solución se acidificó hasta pH = 3 con ácido clorhídrico 1 N. Se formó un precipitado blanco. El sólido se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío dando ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (2,87 g, 87%) como un sólido blanco. La recristalización se llevó a cabo usando metil terc-butiléter proporcionando un compuesto cristalino. El compuesto cristalino se puede caracterizar por difracción de rayos X de polvo proporcionando el espectro sustancialmente como se muestra en la Figura 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,88 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,71 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,86 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,63 - 1 ,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504. P.f. 157-159 °C. [a]D = -43,8 (c=1 ; CHCI3).
A continuación se proporciona otra síntesis del compuesto del Ejemplo 83.
Etapa (11: (R)- 4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo A una solución de complejo de borano dietilanilina (20,6 g, 25,2 126 mmol) en tetra h id rotura no (130 mi) a 20 °C se añadió (s)-metil oxazaborilidina (6,3 mi, 6,3 mmol). Se añadió una solución de cetona (26,0 g, 126 mmol) en tetrahidrofurano (130 mi) durante 2,5 h. La reacción se agitó 10 min antes de inactivar con metanol (15,3 mi). A la solución inactivada se añadió HCI 1 M (125 mi) y el producto se extrajo con heptano (2 x 130 mi). La solución orgánica reunida se lavó con HCI 1 M (125 mi) y se concentró hasta un volumen final de 250 mi. La solución se enfrió hasta -10 °C el producto se filtró y se lavó con heptanos fríos dando (f?)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo como un sólido blanco (23,3 g, 89% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 7,4, 5,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,81-1 ,61 (m, 2H), 1 ,47-1 ,26 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa (1s): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol A una solución del bromuro de arilo (Intermedio 7) (15,3 g, 49 mmol) e hidróxido de potasio (9,50 g, 144 mmol) en /V-metilpirrolidona (38 mi) y agua (38 mi) se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,44 g, 0,48 mmol) y f-butil X-Phos (0,41 g, 0,96 mmol). La solución se calentó hasta 90 °C. Después de 30 min la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (75 mi). La solución se acidificó con HCI concentrado (9 mi). La fase acuosa se dividió y la fase orgánica se lavó con una solución tribásica de fosfato potásico 0,5 M (75 mi). El disolvente se eliminó y se añadió tolueno (75 mi). La solución en tolueno se enfrió hasta 0 °C y se filtró dando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol (9,21 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,71 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 1 ,82 (s, 6H).
Etapa (2,3,4): ácido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenox¡)but¡l)benzo¡co, sal trometamina.
Etapa (2): ( ?)-4-(1-(metilsulfonilox¡)but¡l)benzoato de metilo: A una solución de (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo, Intermedio (26) (10 g, 48 mmol) en metil t-butil éter (80 mi) que contenía trietilamina (6,32 g, 62 mmol) se añadió cloruro de metanosulfonilo (6,05 g, 53 mmol) lentamente a 20 °C. La solución se filtró para separar las sales de trietilamina y la solución se usó en la etapa siguiente sin aislamiento.
Etapa (3): (S)-4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzoato de metilo: A una solución de 3, 5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenol (Intermedio 26) (12,6 g, 49 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (70 mi) se añadió carbonato de cesio (23,5 g, 72 mmol) y la solución de mesilato de la etapa 2. La reacción se calentó hasta 65 °C durante 5 h. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió agua (80 mi). La fase acuosa se separó y la solución orgánica se usó en la etapa siguiente sin aislamiento.
Etapa (4): ácido (S)-4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)but¡l)benzoico, sal trometamina: A la solución de la etapa 3 se añadió solución 5 M de hidróxido sódico (29 mi, 145 mmol) y metanol (30 mi). La solución se calentó hasta 35 °C durante 6 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se acidificó con HCI concentrado (12,4 mi). La reacción se lavó con agua (30 mi). La solución orgánica se concentró y el residuo se recogió en acetonitrilo (100 mi). Se añadió lentamente una solución de tris(hidroximetil)aminometano (5,82 g , 48 mmol) en agua (5 mi). La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C. El producto se filtró y se lavó con acetonitrilo dando la sal deseada como un sólido blanco (20,5 g, 77% de rendimiento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,53 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 5,38 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1 H), 3,37 (s, 6H), 1 ,94-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,79 (s, 6H), 1 ,76-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,29 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa (5-6): ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)- H- pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico: Etapa (5): (S)-(4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo A una solución de la trometamina (20 g, 36 mmol) en 2- metiltetrahidrofurano (200 mi) se añadió éster etílico de D-alanina (7,08 g, 45 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (8,25 g, 47 mmol) y /V-metilmorfolina (7,31 g, 72 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. La reacción se lavó con agua (2x72 mi) y la solución orgánica se usó en la etapa siguiente sin aislamiento.
Etapa (6): ácido (S)-3-f4-(1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico: A la solución de la etapa 5 se añadió metanol (40 mi), agua (54 mi) y hidróxido sódico (4,34 g, 108 mmol). La reacción se agitó 1 h a 30 °C. La solución se acidificó con HCI concentrado (9,33 mi) y la fase acuosa se separó. La solución orgánica se lavó con HCI 1 N (40 mi). La fase orgánica se concentró y el residuo se recogió en acetonitrilo (300 mi). La solución se enfrió hasta 0 °C y se agitó 5 h. El producto sólido se filtró y se lavó con acetonitrilo frío, dando el compuesto deseado como un sólido blanco (14,6 g, 80% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,88 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,55 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1 H), 3,68 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1 ,95 (m, 1 H), 1 ,86 (s, 6H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). El compuesto final se recristalizó en acetonitrilo (5 vol). El compuesto se calentó hasta 80 °C y luego se enfrió hasta 0 °C proporcionando una pureza de 99,01 %.
EJEMPLO 84 Ácido (R -3-(4-(1-(3,5-dimetit-4-(4-(trifluorometin-1H-pirazol-1- ¡l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 82, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250mm. Fase móvil: 80/20 C02/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: 0,2% isopropilamina. Tiempo de retención: 3,65 minutos.
EJEMPLO 85 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(5-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-2- ilox¡)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando el Intermedio (49) y 4-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,90- 1,78 (m, 1H), 1,54- 1,33 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 3H). EM (M+1): 477,3.
EJEMPLO 86 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il piridin-3- iloxi)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-( 1 -(6-(4-(trifluorometil)- 1 /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-iloxi)butil)benzoato de metilo A una mezcla a 0 °C del Intermedio (20) (150 mg, 0,72 mmol) y él Intermedio (38) (110 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mi) se añadió trifenilfosfina (252 mg, 0,96 mmol) seguido por dicarboxilato de dietilo (167 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzoato de metilo (170 mg, 84%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3, d): 8,60 (s, 1 H), 7,97 - 7,93 (m, 3H), 7,75 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 5, 13 - 5, 10 (m ,1 H), 3,83 (s, 3H), 2,01 - 1 ,95 (m, 1 H) , 1 ,81 -1 ,78 (m, 1 H), 1 ,48 - 1 ,47 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,36 (m, 1 H), 0,92 - 0,89 (m, 3H).
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico A una solución a 0 °C de 4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-iloxi)butil)benzoato de metilo (170,0 mg, 0,405 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió hidróxido de litio 2N (610 µ?, 1 ,22 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando 164 mg de un sólido incoloro. A una solución de 100 mg del residuo bruto en A/,/V-dimetilformamida (5 mi) se añadió hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,A/,/y',A/'-tetrametiluronio (141 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos y se añadieron clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (51 , 1 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (128 mg, 0,988 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro amónico saturado, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo bruto se disolvió en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). Se añadió hidróxido de litio 2N (330 µ?, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150x30 mm, 5 pm; modificador: ácido fórmico al 0,225%; gradiente: acetonitrilo al 47 a 67% en agua) dio ácido (+/— )-3-(4-( 1 -(6-(4-(trif luorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico (90 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,71 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 3H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 5,33 - 5,30 (m, 1H), 3,53 - 3,50 (m,2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,97- 1,92 (m, 1H) , 1,79- 1,73 (m, 1H), 1,49- 1,38 (m, 1H), 1,37-1,34 (m, 1H), 0,90 (t, 3H). EM (M+1): 477,5.
EJEMPLO 87 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il) piridin-3- iloxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86 usando el Intermedio (50). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,57 - 7,55 (m, 1 H), 7,47 - 7,44 (m, 3H), 5,44 - 5,41 (m, 1 H), 3,61 -3,57 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 1 H), 1 ,89 - 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,57 - 1 ,55(m, 1 H), 1 ,47 - 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,00 - 0,96 (m, 3H). EM (M+1 ): 477,2.
EJEMPLO 88 Ácido (+/-)-3-f4-(1-(4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico Etapa A: 1-(4-metoxifenil)-1 - -pirazol Una mezcla de clorhidrato de (4-metoxifen¡l)hidrazina (8,0 g, 0,046 mol) y 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano (8,3 g, 0,05 mol) en etanol (120 mi) se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico saturado (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio 1-(4- metoxifenil)-1H-pirazol (7,7 g, 97%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,82 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,43 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H).
Etapa B: 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol A una solución de 1-(4-metoxifenil)-1/-/-pirazol (7,2 g, 0,042 mol) en tetrahidrofurano (100 mi) se añadió /V-bromosuccinimida (7,3 g, 0,042 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna dio 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1 -/-p¡razol (8,9 g, 84%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400MHz, CDCI3, d): 7,83 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
: " :,: Etapa C: 1-(4-metoxifenil)-1 /-/-p¡razol-4-carbaldehido A una solución a -78 °C d 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (506 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se añadió n-butil litio en hexano (0,95 mi, 2,4 mmol). La reacción se agitó durante 2h a -78 °C. Se añadió N,N-dimetilformamida (292 mg, 4 mmol) y la reacción continuó agitando a -78 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se inactivo con cloruro amónico saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio 1-(4-metoxifenil)-1/-/-pirazol-4-carbaldehído (80 mg, 20%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,95 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa D: 1-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo A una mezcla de 1-(4-metoxifenil)-1/-/-pirazol-4-carbaldehído (80 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) y hidróxido amónico (3 mi) se añadió yodo (138 mg, 0,54 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con tiosulfato sódico saturado (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 1-(4-metoxifenil)-1/- -pirazol-4-carbonitrilo (78 mg, 100%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,19 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa E: 1-(4-hidroxifenil)-1/-/-pirazol-4-carbonitrilo A una solución de 1-(4-metoxifenil)-1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo (1 15 mg, 0,575 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió tribromuro de boro (431 mg, 1 ,73 mmol) a -10 °C. La reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivo con metanol (0,5 mi) y agua (5 mi), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 1-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (46 mg, 43%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,89 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa F: ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando el Intermedio (48), 1-(4-hidroxifenil)-1/-/-pirazol-4-carbonitrilo, trifenilfosfina, y dicarboxilato de dietilo. CLEM analítica: tiempo de retención 1 ,310 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta ;agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 433,2.
EJEMPLO 89 Ácido (+ -3-(4-(1-(4-(4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)but¡n benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1 -(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil) benzoato de metilo Se combinó Intermedio (27) (1 1 1 mg, 0,271 mmol) con 4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol (39,4 mg, 0,323 mmol), yoduro de cobre(l) (2,7 mg, 0,014 mmol), carbonato potásico (78,6 mg, 0,569 mmol), trans-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (9,0 µ?, 0,054 mmol), y tolueno (2 mi). La reacción se llevó a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua/hidróxido amónico. La fase orgánica se lavó con HCI 0,5N y salmuera, se secó sobre sulfató de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 30% en heptano) dio (+/-)-4-(1-(4-(4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (0,056 g, 51%) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,48 (m, 5H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1 ,94 - 2,04 (m, 1 H), 1 ,70 - 1 ,90 (m, 5H), 1 ,37 - 1 ,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1 ): 405,2.
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4.5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi) butil)benzoato de metilo. Columna: Waters Atlantis C 8 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05%; Gradiente: H20 al 95% / acetonitrilo al 5% lineal hasta H20 al 5% / acetonitrilo al 95% durante,4,0 min, mantenido a H20 al 5% / 95% acetonitrilo hasta 5,0 minutos. Caudal: 2,0 mi / min.; Tiempo de retención: 3,39 minutos. EM (M+1 ): 462,2.
EJEMPLO 90 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(5,6-dihidrociclopentarc1pirazol-2(4H)- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(5.6-dihidrociclopentafclpirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 89, Etapa A, usando clorhidrato de 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta[c]pirazol. El producto obtenido era una mezcla 4:1 de regioisómeros. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, d): 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 5H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 5,19 - 5,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,93-2,36 (m, 6H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,87- 1,75 (m, 1H), 1,56-1,38 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). EM (M+1): 391 ,3.
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopentafc1pirazol-2(4/-)-il)fenoxi)butil)benzam¡do)propano¡co El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 6,90 - 6,76 (m, 3H), 5,13 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 2H), 2,73-2,35 (m, 6H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,88- 1,74 (m, 1H), 1,64-1,36 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1): 448,4.
EJEMPLO 91 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(2H-indazol-2-¡l)fenoxi)butil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (27), usando el Intermedio (55). RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,26 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, H), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 7,6, 5,3 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H), 2,11 - 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,91 - 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,65 - 1 ,37 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 211 ,2.
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo. Columna: Waters Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05%; Gradiente: H20 al 95% / acetonitrilo al 5% lineal hasta H20 al 5% / acetonitrilo al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / 95% acetonitrilo hasta 5,0 minutos. Caudal: 2,0 mi / min.; Tiempo de retención: 3,23 minutos. EM (M+1): 458,2.
EJEMPLO 92 Ácido (+/-)-3-(4-( 1 -(4-(4-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenilamino)butil) El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62 usando el Intermedio (47) y el Intermedio (23). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,0 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,00 (m, 3H). EM (M+1): 422,4.
EJEMPLO 93 Ácido (+/-)-3-(2-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxamido)propanoico Etapa A: (+/-)-2-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1¦ il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carbox¡lato de etilo Se cargó un vial con Intermedio (14) (180 mg, 0,605 mmol), etanol (5 mi), 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (115 mg, 0,665 mmol) y diisopropilamina (156 mg, 1 ,21 mmol). La mezcla resultante se calentó bajo radiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio (+/-)-2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 44%). RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,80 (s, 2H), 8,13 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 5,97 - 5,95 (m, 1 H), 5,29 - 5,22 (m, 1 H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 1 ,82 -1 ,78 (m, 1 H), 1 ,70 - 1 ,66 (m, 2H), 1 ,35 - 1 ,32 (m, 3H), 0,99 - 0,95 (m, 6H).
Etapa B: ácido (+/-)-3-(2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil) butilamino)pirimidin-5-carboxamido)propanoico A una solución de 2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,268 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mi) se añadió hidróxido de litio 1 N (0,83 mi, 0,83 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en hexafluorfosfato de /V,A/-dimetilformam¡da (5 mi). Se añadió 0-(7-Azabenzotr¡azol-1-il)-A/,/V,/V',/V^etramet¡luronio (149 mg, 0,393 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (54,3 mg, 0,393 mmol) y diisopropiletilamina (136 mg, 1 ,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro amónico acuoso y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró.
El residuo se disolvió en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). Se añadió hidróxido de litio 1 N (0,774 mi, 0,774 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC (columna: Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm, 5pm; modificador: ácido fórmico al 0,225%; gradiente: acetonitrilo al 36 a 56% en agua) dio ácido (+/-)-3-(2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fen¡l)butilamino)pirim carboxamido)propanoico (50 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,70 (s, 1 H), 8,64 (s, 2H), 7,96 (s, 1 H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 5,27 - 5,21 (m, 1 H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 2,68 - 2,53 (m, 2H), 1 ,94 - 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,79 - 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,06 - 0,91 (m, 6H). EM (M+1 ): 491 ,4.
EJEMPLO 94 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 y-pirazol-1-il) piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (31) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,54 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,88, 2,83 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 3,77 - 3,66 (m, 2 H), 2,76 - 2,65 (m, 2 H), 2,25 - 2,12 (m, 1 H), 2,00 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,73 - 1 ,16 (m, 7 H). E (M+1 ): 502,2.
EJEMPLO 95 Ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 94, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: C02/metanol 80/20 Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2% isopropilamina. Tiempo de retención: 3,49 minutos.
EJEMPLO 96 Ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del titulo se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 94, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: C02/metanol 80/20 Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2% isopropilamina. Tiempo de retención: 4,38 minutos.
EJEMPLO 97 Ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)met¡l)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 8, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: CO2 62/35/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 3,92 minutos.
EJEMPLO 98 Ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)met¡l)benzamido)propanoico racémico, el compuesto del Ejemplo 8, por SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase móvil: 65/35 C02/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 4,91 minutos.
EJEMPLO 99 Ácido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -i l)pi ridin-3- il)metilamino)nicotinamido)propanoico Etapa A: (+/-)-6-(ciclohexil(4-(4-(trifluoromet¡l)-1 /-/-pirazol-1-¡Dfenil) metilamino)nicot¡nato de metilo ; Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con un condensador con Intermedio (2) (230 mg, 0,958 mmol) y 2-metil-2-propano-sulfinamida (120 mg, 0,958 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió etóxido de titanio (IV) (437 mg, 1 ,92 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. A continuación se añadieron a la reacción metanol (1 ,5 ml) y bicarbonato sódico saturado (1 ,5 ml). Se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la suspensión se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobré sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando (E)-/\/-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (290 mg, 0,845 mmol).
Este residuo bruto se diluyó en tetrahidrofurano (3 mi) y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió entonces, gota a gota cloruro de ciclohexil magnesio (1 ,27 mi, 2M en éter dietílico, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material bruto se disolvió en metanol (4,2 mi). Se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró seguidamente. A este residuo bruto se añadieron de A/./V-dimetilformamida (1 mi), 6-fluoronicotinato de metilo (155 mg, 1 ,0 mmol) y carbonato potásico (207 mg, 1 ,5 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 45% en heptano) dio (+/-)-6-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,69 (d, J = 1 ,56 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,93 - 7,82 (m, 2 H), 7,67 - 7,53 (m, 2 H), 7,45 - 7,33 (m, 2 H), 6,16 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 5,67 - 5,51 (m, 1 H), 4,61 - 4,41 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1 ,94 - 0,98 (m, 1 1 H). EM (M+1 ): 459,1.
Etapa B: (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)metilamino)n¡cotinam¡do)propanoato de tere-butilo Se añadió hidróxido de litio (800 mg) a una solución de 6-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo (129 mg, 0,281 mmol) en metanol (1 ,67 mi), tetrahidrofurano (1 ,67 mi), y agua (1 ,67 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 4N y se extrajo con tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron.
Al ácido bruto se añadieron A/,A/-dimetilformam¡da (2 mi), 3-aminopropanoato de tere-butilo clorhidrato de (94,1 mg, 0,518; mmol), hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/\/,/\/',/\/'-tetrametiluronio) (197 mg, 0,518 mmol), y diisopropiletilamina (251 µ?, 1 ,44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 45% en heptano), dio (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido) propanoato de tere-butilo. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,49 - 8,40 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 6,73 - 6,58 (m, 1H), 6,24-6,10 (m, 1H), 5,58-5,41 (m, 1H), 4,57-4,38 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,08-0,95 (m, 11H), 1,41 (s, 9H). EM (M+1): 572,3.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico Se añadió ácido trifluoroacético (0,30 mi) a una solución de 3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metilamino)nicotinamido)propanoato de tere-butilo (30 mg, 0,052 mmol) en diclorometano (0,4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se evaporó junto con diclorometano, acetato de etilo y tolueno varias veces, dando ácido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,81 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,39 Hz, 2H), 6,70-6,58 (m, 1H), 4,29-4,17 (m, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,00-0,91 (m, 11H). EM (M+1): 516,2.
EJEMPLO 100 Ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1 -(6-(4-(trifluoromet¡l)-1 fí-imidazol-1 -il) piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-im¡dazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo A una solución de Intermedio (43) (220 mg, 0,939 mmol) y el Intermedio (6) (214 mg, 0,939 mmol) en metanol (48 mi) se añadió decaborano (57,3 mg, 0,469 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y la purificación por TLC preparativa dio 4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzoato de metilo (50 mg, 12%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,03 (s, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,01 (d, 1 H), 6,78 - 6,75 (m, 1 H), 4,41 - 4,34 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1 ,71 -1 ,68 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(3.3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico A una solución de 4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (50 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió hidróxido de litio 2N (5 mi, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante 12 horas. La mezcla se ajustó hasta pH = 2 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mi). Se añadió hexafluorfosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (70,0 mg, 0,184 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (19,3 mg, 0,138 mmol) seguido por diisopropilamina (47,6 mg, 0,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro amónico acuoso se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (4 mi) y se añadió hidróxido de litio 2N (4 mi, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N para ajustar el pH = 2 y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm, 5pm; modificador: ácido fórmico al 0,225%; gradiente: acetonitrilo al 39 a 59% en agua) dio ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico (22,7 mg, 41 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,21 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (d, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 4,48 - 4,45 (m, 1 H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 2,53 - 2,49 (m, 2H), 1 ,81 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,58 -1 ,53 (m, 1 H), 0,94 (s, 9H). EM (M+1): 504,3.
EJEMPLO 101 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100 usando el Intermedio (44) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,64 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,74 - 7,72 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H), 7,42 (d, 2H), 7,04 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 1 H), 1 ,79 - 1 ,66 (m, 4H), 1 ,43 -1 ,40 (m, 1 H), 1 ,30 - 1 ,04 (m, 5H). EM (M+1): 516,2.
EJEMPLO 102 Acido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico Etapa A: 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Intermedio (6) usando 4-trifluorometil-1/-/-pirazol y 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,21 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Etapa B: 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilimino)metil)nicotinato de metilo Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche una mezcla de 6-formilnicotinato de metilo (251 ,3 mg, 1 ,52 mmol) y 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-amina (369 mg, 1 ,52 mmol) en tolueno (8 mi). La mezcla de reacción se concentró dando 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-il)piridin-3-ilimino)metil)nicotinato de metilo (592 mg, 100%). RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d): 9,09 (d, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,35 - 8,30 (m, 2H), 8,20 - 8,17 (m, 1 H), 8,1 1 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Etapa C: (+/-)-6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-il)pirid¡n-3-ilamino)butil)nicotinato de metilo A una solución a 0 °C de 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)p¡rid¡n-3-¡lim¡no)metil)nicotinato de metilo (592 mg, 1 ,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 mi) se añadió bromuro de isobutilmagnesio (1 ,0 mi, 2,0M en THF, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentando hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió cloruro amónico acuoso saturado (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por TLC preparativa dio 6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinato de metilo (250 mg). R N de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,18 - 9,17 (m, 1 H), 8,26 - 8,23 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 - 7,68 (m, 1 H), 7,40 - 7,38 (m, 1 H), 6J9 -6,78 (m, 1 H), 4,65 - 4,58 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1 ,78 - ? ,66 (m, 3H), 1 ,02 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).
Etapa D: ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluoromet¡l)-1/-/-pirazol-1-il) p¡ridin-3-ilamino)but¡l)nicotinamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100 etapa B usando 6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,91 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 -8,11 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,64 (d, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 6,90 -6,89 (m, 1H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,97 (d, 3H). EM (M+1): 505,3.
EJEMPLO 103 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: ácido 4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (52). EM (M-1): 402,0.
Etapa B: 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzamido)propanoato de etilo, Isómeros 1 y 2 A una mezcla de 3-aminopropanoato de clorhidrato de etilo (418 mg, 2,72 mmol), ácido 4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzoico (732 mg, 1 ,82 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (292 mg, 1 ,91 mmol), y A/,/\/-diisopropiletilamina (1 ,20 mi, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (18,2 mi) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (557 mg, 2,90 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 100% en heptano) proporcionando 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo racémico (684 mg, 85%) como un sólido. El racemato se purificó adicionalmente por SFC quiral proporcionando 300 mg de Isómero 1 y 300 mg de Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d ): 7,94 (q, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 - 4,34 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1 ,88 - 1 ,71 (m, 2H), 1 ,53 - 1 ,31 (m, 2H), 1 ,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). SFC quiral: Chiralpak AD-H, 10 x 250 mm; Fase móvil C02/metanol 65/35, 65 ml/min, Tiempo de retención: 3,95 min (Isómero 1), 6,81 min (Isómero 2).
Etapa C: ácido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 ; Se disolvió el isómero 1 de 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il) fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo (0,300 g, 0,597 mmol) se disolvió en metanol (8,0 mi) y tetrahidrofurano (4,2 mi) y se trató; con hidróxido de litio acuoso 2N (4,2 mi, 8,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró y el sólido residual se disolvió en agua y se acidificó hasta pH = 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M. Se formó un precipitado marrón, El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío proporcionando ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1 -il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 (0,220 g, 78%) como un sólido. R N de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,91 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1 H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,51 - 1 ,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
EJEMPLO 104 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 103 usando el Isómero 2 de 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,91 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1 H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,51 - 1 ,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1 ): 475,2.
EJEMPLO 105 Ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1¦ il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando el Intermedio (58) y 5-metil-6-(4-(trifluoromet¡l)-1 /-/-p¡razol-1-il)piridin-3-amina (Etapa A del Ejemplo 102). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,32 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,60 - 2,64 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 1 ,72 - 1 ,86 (m, 2 H), 1 ,53 - 1 ,61 (m, 1 H), 0,97 -1 ,04 (m, 6 H). EM (M+1): 504,3.
EJEMPLO 106 Acido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100, usando el Intermedio (59) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,66 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,59 - 2,68 (m, 3 H), 2,24 (s, 1 H), 1 ,75 - 2,00 (m, 5 H). EM (M+1 ): 510,2. ; EJEMPLO 107 Ácido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)piridin-3-ilamino)etil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100, usando el Intermedio (60) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,61 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70 - 7,72 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,78 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,61 (m, 1 H), 0,67 - 0,79 (m, i H), 0,31 - 0,49 (m, 2 H), 0,00 - 0,14 (m, 2 H). EM (M+1 ) 488,4.
EJEMPLO 108 Ácido (-»-/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86, usando el Intermedio (61). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,23 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,36 - 5,39 (m, 1 H), 3,61 - 3,64 (m, 2 H), 2,62 - 2,65 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1 ,98 - 2,05 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,86 (m, 1 H) 1 ,54 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,45 - 1 ,51 (m, 1 H), 0,97 - 1 ,01 (m, 3 H). EM (M+1) 490,4.
EJEMPLO 109 Ácido 3-(3-fluoro-4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: (+/-)-3-fluorc-4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo Se añadió decaborano (65,4 mg, 0,535 mmol) a una solución del Intermedio (32) (244 mg, 1 ,07 mmol) y el Intermedio (62) (240 mg, 1 ,07 mmol) en metanol (8 mi). La reacción se calentó hasta 60 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta 35 °C y se agitó durante otras 24 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida dando (+/-)-3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (400 mg, 86%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,55 (s, 1 H), 7,60 - 7,90 (m, 5 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,64 - 4,69 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1 ,75 - 1 ,98 (m, 2 H), 1 ,21 - 1 ,45 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa B: 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- ¡l)p¡rtdin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. Isómeros 1 y 2 Se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (15 mi, 30 mmol) a (+/-)-3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (400 mg, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH ~ 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando un sólido amarillo (380 mg). El sólido se recogió en N,N-dimetilformamida (30 mi) y se añadió hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 ,86 g, 4,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron clorhidrato de 3-am¡nopropanoato de metilo (511 mg, 3,66 mmol) y diisopropiletilamina (1 ,26 g, 9,76 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 3-(3-fluoro-4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo racémico (450 mg, 96%) como un sólido amarillo. El racemato se purificó adicionalmente por SFC quiral proporcionando 180 mg de Isómero 1 y 150 mg de Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros finales. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Gradiente: C02 al 95% / etanol al 5% lineal hasta C02 al 60% / etanol al 40% durante 3,0 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,44 minutos (Isómero 1), 1 ,75 minutos (Isómero 2).
Etapa C: ácido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 A una solución de Isómero 1 de 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (180 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) se añadió hidróxidó de litio acuoso 2N (8 mi, 16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH ~ 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 5 mi) Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico, Isómero 1 (104 mg, 59%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,57 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,34 -7,38 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,65 - 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,17 - 1 ,49 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). EM (M+1) 494,2. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Gradiente: C02 al 95% / etanol al 5% lineal hasta CO2 al 60% / etanol al 40% durante 3,0 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,74 minutos, 100% de ee (Isómero 1).
EJEMPLO 110 Ácido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propano¡co, Isómero 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 109, usando el Isómero 2 de 3-(3-fluoro- 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato metilo de en la Etapa C. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,57 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,67 -1 ,82 (m, 2 H), 1 ,29 - 1 ,48 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). EM (M+1 ) 494,2. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Gradiente: CO2 al 95% / etanol al 5% lineal hasta C02 al 60% / etanol al 40% durante 3,0 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,42 minutos, 99% de ee (Isómero 2).
EJEMPLO 111 Ácido 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pir¡din-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómeros 1 y 2 Los compuestos del título se prepararon por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas A - B del Ejemplo 109, usando el Intermedio (63). La purificación del 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoato de metilo racémico por SFC quiral proporcionó 140 mg de Isómero 1 y 140 mg de Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros finales.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,60 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,75 - 6,82 (m, 2 H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 5 H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1 ,73 - 1 ,78 (m, 2 H), 1 ,40 - 1 ,57 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). SFC quiral: Chiralpak AD-2, 30 x 50 mm, 3pm. Modificador: ninguno. Fase móvil: C02/etanol 60/40. Caudal: 80 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,46 minutos (Isómero 1) y 2,13 minutos (Isómero 2).
Etapa B: ácido 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)p¡ridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 109, usando el Isómero 1 de 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 8,65 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,53 - 7,58 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,64 (m, 1 H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1 ,70 - 1 ,79 (m, 2 H), 1 ,61 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,46 - 1 ,51 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1 ) 490,1. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02 75/25 / etanol. Caudal: 35 ml/min. Tiempo de retención: 3,92 minutos, 99,9% de ee (Isómero 1 ).
EJEMPLO 112 Ácido 3-(3-meti -(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 1 1 , usando el Isómero 2 de 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,65 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,53 - 7,58 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,64 (m, 1 H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1 ,70 - 1 ,79 (m, 2 H), 1 ,61 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,46 - 1 ,51 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1 ) 490,1. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02 75/25 / etanol. Caudal: 35 ml/min. Tiempo de retención: 5,38 minutos, 99,7% de ee (Isómero 2).
EJEMPLO 113 Ácido 3-(4-(1 -(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: 3-(4-( 1 -(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 y 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 62, usando el Intermedio (64). La purificación de 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo racémico por SFC quiral proporcionó 400 mg de Isómero 1 y 420 mg de Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros finales. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,84 (s, 1 H), 8,08 (s, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,75 - 1 ,99 (m, 2 H), 1 ,39 -1 ,60 (m, 2 H), 1 ,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). SFC quiral: Chiralpak AD, 50 x 250 mm, 10µ??. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02/metanol 70/30. Caudal: 200 ml/min. Tiempo de retención: 8,65 minutos (Isómero 1 ) y 10,5 minutos (Isómero 2).
Etapa B: ácido 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)butil)benzamido) propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en la Etapa C del Ejemplo 109, usando el Isómero 2 de 3-(4-(1-(2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,73 (s, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,52 (f, J = 6,4 Hz, 2 H), 1 ,67 - 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,20 - 1 ,50 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1) 477,2. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Gradiente: C02 al 95% / metanol al 5% lineal hasta C02 al 60% / metanol al 40% durante 16,0 minutos. Caudal: 2,5 ml/min. Tiempo de retención: 7,69 minutos, 99,8% de ee (Isómero 1 ).
EJEMPLO 114 Ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1¦ il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: (+/-)-4-((3.3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-¡lamino)metil)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1 , usando el Intermedio (65) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,54 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,26 - 4,31 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 2,38 - 2,43 (m, 1 H), 1 ,92 - 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,50 - ,67 (m, 3 H), 1 ,30 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 1 ,06 (s, 3 H), 1 ,01 (s, 3 H). EM (M+1 ) 473,2.
Etapa B: ácido 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 99, usando (+/-)-4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo. La purificación de ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico racémico por SFC quiral proporcionó el producto enantiomérico aislado. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,53 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,72 (q, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,53 - 1 ,73 (m, 3 H), 1 ,1 1 (s, 3 H), 1 ,07 (s, 3 H). EM (M+1 ) 516,1. SFC quiral: MiniGram-2, 20 x 250mm. Modificador: Ninguno. Fase móvil: C02/etanol 60/40. Caudal: 10,0 ml/min. Tiempo de retención: 2,37 minutos (Isómero 1).
EJEMPLO 115 Ácido 3-(4-((3.3-dimetilciclobut¡n(6-(4-(trifluorometil>-1 H-pirazol-1 - il)piridin-3-ilamino)met¡l)benzam¡do)propanoico, Isómero 2 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 99, usando (+/-)-4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo. La purificación de ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico racémico por SFC quiral proporcionó el producto enantiomérico aislado. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3> d): 8,53 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,72 (q, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,53 - 1 ,73 (m, 3 H), 1 ,1 1 (s, 3 H), 1 ,07 (s, 3 H). EM (M+1 ) 516,1. SFC quiral: MiniGram-2, 20 x 250mm. Modificador: Ninguno. Fase móvil: C02/etanol 60/40. Caudal: 10,0 ml/min. Tiempo de retención: 4,12 minutos (Isómero 2).
EJEMPLO 116 Ácido 3-(4-(1 -(4-(2H-indazol-2-ín-3- metilfenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Etapa A: 3-(4-( 1 -(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómeros 1 y 2 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas A - C del Ejemplo 82, usando el Intermedio (66) en la Etapa A y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en la Etapa C. Se purificó 3-(4-(1-(4-(2/-/-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo racémico por SFC quiral proporcionando Isómero 1 y Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros finales. SFC quiral: Berger MultiGram SFC, Mettler Toledo Co Ltd., OD 30 x 250 mm, 5pm. Modificador: ninguno.
Fase móvil: 60/40 CO2/metanol. Caudal: 50 ml/min. Tiempo de retención: 8,89 minutos (Isómero 1 ) y 9,42 minutos (Isómero 2).
Etapa B: ácido 3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isómero 2 de 3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido) propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,25 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 -7,35 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,37 - 5,40 (m, 1 H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,96 - 2,02 (m, 4 H), 1 ,80 - 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,44 - 1 ,57 (m, 2 H), 1 ,00 (t, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1 ) 472,3. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Gradiente: C02 al 95% / metanol al 5% lineal hasta C02 al 60% / metanol al 40% durante 3 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,94 minutos, 96,1 % de ee (Isómero 2).
EJEMPLO 117 Ácido 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, Isómero 1 Etapa A: (+/-)-ciclohexil(2-metil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 /-/-p¡razol-1-¡QfeniDmetanamina A una solución de Intermedio (67) (300,0 mg, 1 ,19 mmol) en tetra h id rotura no (3 mi) se añadió bromuro de ciclohexilmagnesio (1 ,79 mi, 3,58 mmol, 2 M en THF). El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 120 °C en un microondas durante 20 minutos. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió metanol (1 mi), seguido por borohidruro sódico (90,4 mg, 2,39 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio (+/-)-ciclohexil(2-metil-4-(4- (trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metanamina (80 mg, 20%) como un sólido marrón. MN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,09 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,41 -7,45 (m, 3 H), 3,87 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1 ,94 - 1 ,98 (m, 1 H), 0,98 - 1 ,85 (m, 10 H).
Etapa B: (-t-/-)-6-(c¡clohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo A una solución de (+/-)-ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metanamina (80,0 mg, 0,237 mmol) en N./V-dimetilformamida (3 mi) se añadió 6-fluoronicotinato de metilo (55,2 mg, 0,356 mmol) y carbonato potásico (98,4 mg, 0,712 mmol). La reacción se calentó hasta 1 10 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio (+/-)-6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo (20 mg, 15%) como un sólido amarillo. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,63 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,79 - 7,82 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33 - 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1 ,85 - 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,72 (m, 5 H), 1 ,05 - 1 ,19 (m, 5 H).
Etapa C: 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fen¡l)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómeros 1 y 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 82, usando (+/-)-6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo en Etapa B y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en Etapa C. Se purificó 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo racémico por SFC quiral proporcionando Isómero 1 y Isómero 2, que se usaron en la conversión a los productos enantioméricamente puros finales. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02/etanol 60/40. Caudal: 2,35 ml/min. Tiempo de retención: 5,19 minutos (Isómero 1) y 7,83 minutos (Isómero 2).
Etapa D: ácido 3-(6-(c¡clohexil(2-metil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metilam¡no)n¡cotinamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isómero 1 de 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 3,55 (t, 2 H), 2,56 -2,60 (m, 5 H), 2,08 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,79 (m, 4 H), 1 ,40 - 1 ,50 (m, 1 H), 1 ,00 -1 ,35 (m, 5 H). EM (M+1) 530,1. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02/2-propanol 60/40. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 0,78 minutos, 99,7% de ee (Isómero 1).
EJEMPLO 118 Ácido 3-(6-(ciclohexil(2-met¡l-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isómero 2 de 3-(6- (ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fen¡l)met¡lam¡no)n¡cotinamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 3,55 (t, 2 H), 2,56 -2,60 (m, 5 H), 2,08 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,79 (m, 4 H), 1 ,40 - 1 ,50 (m, 1 H), 1 ,00 -1 ,35 (m, 5 H). EM (M+1) 530,1. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02/2-propanol 60/40. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retención: 1 ,46 minutos, 00% de ee (Isómero 2).
EJEMPL0 119 Ácido (+/-)-3-(4-((4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)(ciclopentil)metil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86, usando el Intermedio (55) y el Intermedio (68), y se calentó la reacción en tolueno hasta 110 °C durante 18 horas en Etapa A. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,64 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,79 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 3 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 5,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1 ,99 - 2,10 (m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,80 (m, 6 H), 1 ,49 - 1 ,56 (m, 2 H). EM (M+1 ) 484,4.
EJEMPL0 120 Ácido 3-(4-((6-(4-cloro-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil) benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa Aj 4-((6-(4-cloro-1 /-/-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1 , usando el Intermedio (31 ) y el Intermedio (69). R N de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8, 11 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,21 - 2,32 (m, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,78 (m, 3 H), 1 ,48 - 1 ,66 (m, 2 H), 1 ,25 - 1 ,45 (m, 5 H).
Etapa B: ácido 3-(4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzamido)propanoico. Isómero 1 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 65, Etapas B - C, usando 4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzoato de etilo. Se resolvió ácido 3-(4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoico racémico por SFC quiral proporcionando el producto enantiomérico aislado. RMN de H (400 MHz, CD3OD, d): 7,99 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 (í, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,11 - 2,18 (m, 1 H), 1 ,91 - 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,51 - 1 ,63 (m, 3 H), 1 ,37 - 1 ,43 (m, 2 H), 1 ,17 - 1 ,28 (m, 2 H). EM (M+1) 468,1. SFC quiral: Chiralcel AD-3, 4,6 x 50 mm, 3pm. Modificador: DEA al 0,05%. Fase móvil: C02/metanol 40/60. Caudal: 3 ml/min. Tiempo de retención: 0,81 minutos, 100% de ee (Isómero 1 ).
EJEMPLO 121 Ácido (+/-)-3-(4-(2.2,2-trifluoro-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 - il)p¡rid¡n-3-ilamino)etil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-A/-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina Una solución de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (253 mg, 1 ,00 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron Intermedio (6) (228 mg, 1 ,00 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (1 ,1 g, 4,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 mi, 4 mmol). La reacción se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro sódico (80 mg, 2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta 30 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró y purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio (+/-)-/V-(1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetil)-6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (100 mg, 21 %) como un aceite. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,09 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H).
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(2,2.2-trifluoro-1-(6-(4-(tr¡fluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)pirid¡n-3-¡lamino)etil)benzamido)propanoico Una mezcla de (+/-)-/S/-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-6-(4-(trifluorometil)-l /-/-imidazol-1 -il)p¡ridin-3-amina (100 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (90 mg, 0,6 mmol), molibdeno hexacarbonilo (57 mg, 0,21 mmol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (165 mg, 1 ,07 mmol), acetato de paladio(ll) (2,4 mg, 0,01 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (9,4 mg, 0,03 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se calentó hasta 170 °C durante 5 minutos en un microondas. La reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo (40 mg) se recogió en tetrahidrofurano (2 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (0,4 mi, 0,8 mmol) y la mezcla se dejó calentando hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El pH se ajustó hasta 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa dio ácido (+/-)-3-(4-(2,2,2-trifluorb-1 -(6-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-¡l)p¡rid¡n-3-ilamino)eth)benzamido)propan (12 mg, 31 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 6,8 Hz, 2 H). EM (M+1 ) 502,0.
EJEMPLO 122 Ácido 3-(4-((6-(4-terc-butil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoico A una solución a 0 °C de Intermedio (68) (5 g, 20 mmol) en anhidro diclorometano (30 mi) se añadió trietilamina (6 g, 60 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,54 g, 22 mmol). La solución se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 4- (ciclopentil(metilsulfoniloxi)metil)benzoato de etilo bruto (6 g) como un aceite amarillo.
A una solución de 4-(ciclopentil(metilsulfoniloxi)metil)benzoató de etilo bruto (1 ,43 g, 4,58 mmol) y el Intermedio (73) (900 mg, 3,92 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se añadió carbonato potásico (1 ,15 g, 8,33 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 4-((6-(4-terc-butil-1 H-¡midazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoato de etilo impuro (250 mg) como un sólido incoloro, que se disolvió en THF (8 mi). Se añadieron 8 mi de hidróxido de litio acuoso 2N. La mezcla se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla se ajustó hasta pH 1-2 mediante adición de HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (5 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida dando un sólido amarillo que se disolvió en DMF (5 mi). Se añadió HATU (425,7 mg, 1 ,12 mmol). Después de 30 min se añadió clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (1 16,13 mg, 0,84 mmol) seguido por la adición de diisopropiletilamina (361 ,78 mg, 2,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida dando un sólido amarillo que se disolvió en THF (5 mi). Se añadieron 5 mi de hidróxido de litio acuoso 5N. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se ajustó hasta pH 1-2 mediante adición de HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (5 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC usando una columna Kromasil Etern¡ty-5-Ci8 150 x 30 mm x 5pm eluyendo con acetonitrilo al 23 a 43% acetonitrilo en agua (ácido fórmico al 0,225% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-((6-(4-ferc-butil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico (34 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,96 (s, 1 H), 8,46-8,50 (m, 1 H), 7,84 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1 H), 4,22 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,59-3,63 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 2,08-2,04 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,65 (m, 3H), 1 ,55-1 ,51 (m, 2H), 1 ,29-1 ,49 (m, 1 1 H). EM (M+1 ) =490,2 EJEMPLO 123 Ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 122, partiendo del Intermedio (76) y el Intermedio (68). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 9,23 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,8 Hz, J=3,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,48-2,25 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 6H). E (M+1) =476,3.
EJEMPLO 124 Ácido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa Aj ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-indazol-2- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido 3-(4-(1-(4-(2-¡ndazol-2- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86 usando el Intermedio 55 y 4- (l-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparación del Intermedio 5). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, J =8,4 Hz, 2H), 1,12-1 JO (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,02-1 ,99 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,83 (m, 1 H),1 ,58-1 ,45 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz , 3H). EM (M+1 ) =458,2 Etapa B: ácido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Se resolvió ácido 3-(4-(1-(4-(2-¡ndazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racémico por SFC (Columna: OJ 300 x 50 mm x 10 pm; Eluyente: C02:metanol 60:40; Caudal: 200 ml/min; Modificador: ninguno) proporcionando ácido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 (tiempo de retención: 1 ,38 min) y ácido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 (tiempo de retención 0,75 min) as sólido incoloros. Datos espectrales para el isómero 1 : RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,57 (s, 1 H), 7,78 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1 H), 7,10-7,01 (m, 3H), 5,39-5,36 (m, 1 H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,02-1 ,99 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,83 (m, 1 H),1 ,58-1 ,45 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz , 3H). EM (M+1) =458,2 EJEMPLO 125 Ácido 3-(4-(1-(4-(7-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico Una suspensión de Intermedio (77) (300 mg, 0,795 mmol), 7-metilindazol (126 mg, 0,954 mmol), yoduro de cobre(l) (7,5 mg, 0,0397 mmol), K3PO4 (354 mg, 1 ,67 mmol) y /V,/V-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (22,7 mg 0,159 mmol) en tolueno (3 mi) se agitó a 48 h a 110 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa dando 1 10 mg de 4-(1-(4-(7-metil-2/-/-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo impuro como un aceite. Este material se disolvió en THF (5 mi). Se añadieron 5 mi de hidróxido sódico acuoso 2N. La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla se acidificó hasta pH 3 mediante adición de HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (2 mi). Se añadió HATU (128,3 mg, 1 ,95 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min. Se añadieron clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (46,8 mg, 0,338 mmol) y diisopropiletilamina (145,4 mg, 1 , 125 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (5 mi). Se añadieron 5 mi de hidróxido de litio acuoso 2N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se ajustó hasta pH 5 mediante adición de HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 10 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre anhidro Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa usando una columna Kromasil Eternity-5-Ci8 150 x 30 mm x 5 pm eluyendo con acetonitrilo al 52 a 68% en agua (ácido fórmico al 0,225% como modificador) dio ácido 3-(4-(1 -(4-(7-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (19, 1 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400MHz, CD3OD) d 8,46 (s, 1 H), 7,76 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,04-6,94 (m, 4H), 5,32-5,35 (m, 1 H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,01 -1 ,97 (m, 1 H), 1 ,84-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,53 (m, 1 H), 1 ,46-1 ,42 (m, 1 H), 0,96 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1 ) = 472, 1.
EJEMPLO 126 Ácido 3-(4-(1-(4-(6-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 125 usando el Intermedio (77) y 6-metilindazol. Sólido incoloro. RMN de 1H (400MHz, CD3OD) d 8,47 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, =8,8Hz, 2H), 6,93 (dd, =8,8, 1,2Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 3,56-5,59 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 472,4.
EJEMPLO 127 Ácido 3-(4-(1-(4-(4-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 126 usando el Intermedio (77) y 4-metilindazol. Sólido incoloro. RMN de H (400MHz CD3OD) d 8,63 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,8, 6,8Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,84 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,56-1,55 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1)=472,1.
EJEMPLO 128 Ácido 3-(4-f1-(4-(5-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 126 usando el Intermedio (77) y 5-metilindazol. Sólido incoloro. RMN de 1H (400MHz, CD3OD) d 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,44-7,52 (m, 4H), 7,15 (dd, J=8,8, 1,2Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1)= 472,1.
EJEMPLO 129 Ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 A una solución del Intermedio (78) (3,9 g, 27,1 mmol), 5-nitro-2-cloropiridina (5,15 g, 32,5 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió carbonato potásico (7,47 g, 54,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (200 mi), y se extrajo con acetato de etilo (150 mi x 4). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (20 mi). Se añadió Pd al 10%/C (800 mg). La mezcla se agitó durante la noche a 35 °C bajo una atmósfera de 2,75 x 105 Pa de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (15 mi). Se añadió Intermedio (23) (3,52 g, 12,71 mmol) seguido por decaborano (776,6 mg, 6,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 72 h. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (1 , 1 g) como un sólido amarillo. El sólido se disolvió en THF (8 mi). Se añadieron 8 mi de hidróxido de litio acuoso 2N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó hasta pH 4 con HCI acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico racémico como un sólido incoloro. La resolución de este material por SFC (Columna: Chiralcel AD 250 x 30 mm x 20 µ?t?, fase móvil: C02:metanol 45:55, caudal: 80 ml/min) dio ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico, Isómero 1 (tiempo de retención: 2,63 min) y ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)pihdin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 (tiempo de retención 0,85 min). Datos espectrales para el isómero 1 : RMN de 1H (400MHz, CD3OD) d 8,29 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,95-1 ,86 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,76 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,56 (m, 1 H), 1 ,46-1 ,39 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).EM (M+1 )=484,2.
EJEMPLO 130 Ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pira2ol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil) benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (81 ) y 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparación del Intermedio 5). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,50-8,60 (m, 1 H), 7,77-7,81 (m, 3H) 7,68 (s, 1 H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,35-5,38 (m, 1 H), 3,61-3,64 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,00-1 ,96 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 6H), 1 ,87-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,44 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H). E (M+23) =492,2.
EJEMPLO 131 Ácido (»\-)-3-(4-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 AY-imidazol-1 - il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1/-/-imida2ol-1-il)fenoxi)metil) benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (83) y el Intermedio (68). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,74-7,78 (m, 3H), 7,62 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,15 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,60-3,63 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1 H), 1 ,92 (s, 6H), 1 ,89-1 ,87(m, 1 H), 1 ,67-1 ,54 (m, 5H), 1 ,47-1 ,40 (m, .2H). EM (M+1 ) =530,2.
EJEMPLO 132 Ácido (+\-)-3-(6-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) Se preparó ácido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 102 partiendo del Intermedio 25 y 6-formilnicotinato de metilo usando cloruro de /7-propilmagnesio en la Etapa C. Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,88 (d, =1,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,28-7,25 (m 2H), 7,15-7,11 (m 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 2,52-2,55 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H). EM (M+1)=485,3.
EJEMPLO 133 Ácido (+\-)-3-(6-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- iloxi)butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(6-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)pirtdin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 86, partiendo del Intermedio (20) y el Intermedio (84). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H), 7,60 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,35 (t, ?=7,6??, 2H), 7,22 (t, J=7,6Hz, 1H). 5,37-5,40 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) =485,2.
EJEMPLO 134 Ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1¦ il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPLO 135 Ácido 3-(4-((3,3-d¡metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Etapa A: 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(6-(4-(tr¡fluorometil)-1/-/-imidazol-1-¡l)piridin-3-ilam¡no)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 y Isómero 2.
Se preparó (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 1 , usando intermedios sustituidos de forma apropiada tales como Intermedio 6 en la Etapa A y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en la Etapa B. Sólido amarillo. Se resolvió (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo por SFC (columna: Chiralpak AS-H 250 x 4,6 mm x 5µ??; fase móvil: metanol al 5% a 40% en C02; modificador: dietilamina al 0,05%; caudal: 2,35 ml/min) dando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridi ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (tiempo de retención: 8,26 min) y 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(t fluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (tiempo de retención: 7,43 min).
Etapa B: ácido 3-(4-((3,3-dimetilc¡clobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 -/-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 A una solución de 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (550 mg, 1 ,10 mmol) en THF (5 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (5,00 mi, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó hasta pH 3 mediante adición de HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3) Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6~(4-(trifluorometil)-l /- -imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil) benzam¡do)propanoico, Isómero 1 (255,8 mg) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,33 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,82-7,76 (m, 3H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 4,31 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 3,62 (t, J=6,80 Hz, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 2,1 1-2,03 (m, 1 H), 1 ,77-1 ,68 (m, 2H), 1 ,59-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,16 (s, 3H), 1 ,11 (s, 3H). E (M+1)=516,1.
Etapa C: ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutin(6-(4-(trifluorometil)- H-imidazol-1 -il)p¡rid¡n-3-ilam¡no)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 A una solución de 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (550 mg, 1 ,10 mmol) en THF (5 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (5,00 mi, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente La mezcla se acidificó hasta pH 3 mediante adición de HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3) Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico, Isómero 2 (255,8 mg) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,33 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,82-7,76 (m, 3H), 2H), 7,35 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, =8,80 Hz, 1 H), 4,31 ,62 (t, =6,80 Hz, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1)=516,1.
EJEMPLO 136 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico. Isómero 1 y EJEMPLO 137 Ácido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Etapa A: 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1-il)pirid¡n-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 y 3-(4-(1-(6-(4-terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 2 A una solución de intermedio (87) (1 ,2 g, 5,5 mmol) y el Intermedio (23) (1 ,54 g, 5,55 mmol) en metanol anhidro (15 mi) se añadió decaborano (340 mg, 2,78 mmol). La solución se agitó a 30 °C durante la noche. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando (+\-)-3-(4-(1-(6-(4-terc-butil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (1 ,6 g) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,06 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,44-7,47 (m, 3H), 7,01-7,04 (m, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 3,67 (s, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 1 ,95-1 ,70 (m, 2H), 1 ,60-1 ,35 (m, 2H), 1 ,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). Se resolvió (+\-)-3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)pir¡din-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo por SFC (Columna: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm x 5 pm; fase móvil: metanol al 5 a 40% en C02; modificador: dietilamina al 0,05%; caudal: 2,35 ml/min) dando 3-(4-(1-(6-(4- terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (tiempo de retención 6,43 min) y 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoato de metilo, Isómero 2 (tiempo de retención, 7,37 min).
Etapa B: ácido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico1 Isómero 1 A una solución de 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (500 mg, 1 ,05 mmol) en THF (5 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (5 mi, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla se neutralizó con HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando ácido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 (261 ,5 mg) como un sólido incoloro. RMN de H (400 MHz, MeOD): d 8,06 (s, 1 H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (m, 3H), 7,03 (dd, J=8,8 Hz, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 3,61 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1 ,95-1 ,70 (m, 2H), 1 ,60-1 ,35 (m, 2H), 1 ,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1 )=464,2 Etapa C: ácido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1-il)pir¡d¡n-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 A una solución de 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-pirazol-1-il)pindin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (500 mg, 1 ,05 mmol) en THF (5 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (5 mi, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizó con HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando ácido 3-(4-(1-(6-(4-íerc-butil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 (271 ,3 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): d 8,06 (s, 1 H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (m, 3H), 7,03 (dd, J=8,8 Hz, 1 H), 4,43 (t, 1 H), 3,61 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1 ,95-1 ,70 (m, 2H), 1 ,60-1 ,35 (m, 2H), 1 ,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1 )=464,2 EJEMPLO 138 Ácido 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- iDfenoxDmetiDbenzamidolpropanoico, Isómero 1 p¡razol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 Se preparó (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-d¡metil-4-(4-(tr¡fluorometil)- H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 65, Etapas A-B, partiendo del Intermedio (26) y el Intermedio (45). La resolución del material racémico por SFC (columna: Chiralpak AD-3 50 x 4,6 mm x 3 pm; fase móvil: gradiente de metanol al 5 a 40% en C02¡ modificador: dietilamina al 0,05%; caudal: 2,5 ml/min) dio 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-¡l)fenox¡)metil)benzam¡do)propanoato de metilo, Isómero 1 (tiempo de retención: 5,14 min) y 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil) benzamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (tiempo de retención: 5,74 min) como sólidos incoloros. Datos espectrales para el Isómero 1 : RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,51 (s, 2H), 4,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,67-3,63 (m, 5H), 2,71-2,65 (m, 1 H), 2,58-2,60 (m, 2H), 2,02-1 ,91 (m, 3H), 1 ,91-1 ,76 (m, 9 H).
Etapa B: ácido 3-(4-(ciclobut¡l(3,5-dimetil-4-(4-(thfluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 A una solución de 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (450 mg, 0,85 mmol) en THF (4 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (4 mi, 8,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. Se eliminó el THF a presión reducida. El residuo se acidificó mediante adición de HCI acuoso 1 N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 ml*2). La fase orgánica se concentró dando ácido 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil~4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 (330 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,08 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 5, 15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70-2,67 (m, 1 H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04-1 ,94 (m, 3H), 1 ,82-1 ,72 (m, 9H). EM (M+1 ) = 516,1.
EJEMPLO 139 Ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(7-cloro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(7-cloro-2H-indazol-2- ¡l)fenox¡)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 125, partiendo del Intermedio (77) y 7-cloroindazol. Sólido incoloro. RMN de 1H (400MHz Metanol-d4) d 8,67 (s, 1H), 7,74-7,78 (m, 4H) 7,66 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,33 (d, =7,2Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 3H), 5,36-5,39 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 492,2.
EJEMPLO 140 Ácido (+\-)-3-(4-(1 -(4-(5-cloro-2H-indazol-2- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(5-cloro-2/-/-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (88) y 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparación del Intermedio 5). Sólido incoloro. RMN de 1H (400MHz, Metanol-d4) d 8,56 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,70-7,72 (m, 3H), 7,62 (d, =8,4Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,24 (dd, J=9,2, 2,0Hz, 1H), 7,03 (d, J=9,2Hz, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 492,2.
EJEMPLO 141 Ácido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (83) y 4-(l-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparación del Intermedio 5). Sólido incoloro. RMN de H (400 MHz, CD3OD) d 7,78-7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,76 (s, 2H), 5,36- 5,39 (m, 1 H), 3,64 (t, =6,8 Hz, 1 H), 2,65 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,03-1 ,97 (m, 1 H), 1 ,94 (s, 6H), 1 ,87-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,58-1 ,43 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 504,2.
EJEMPLO 142 Ácido 3-f 6-(3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- iObutilamino)nicotinamido)propanotco, Isómero 1 y EJEMPLO 143 ácido 3-(6-(3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ¡Dbutilamino) nicotinamido)propanoico, Isómero 2 Etapa Aj (+\-)-6-(terc-butoxicarbonil(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometiQ-1 H-pirazol-1 -il)pirid¡n-3-il)butil)amino)nicotinato de metilo A una solución a 0 °C del Intermedio (89) (1 ,40 mg, 4,67 mmol), Intermedio (90) (1 ,18 mg, 4,67 mmol), y trifenilfosfina (2,05 mg, 7,81 mmol) en THF (20 mi) se añadió azodicarboxilato de dis-iso-propilo (1 ,58 g, 7,8 mmol).
La reacción se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 2). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre anhidro Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando (+\-)-6-(ferc-butoxicarbon¡l(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butil)amino)nicotinato de metilo (1 ,10 g) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,95 (d, J=1 ,6 Hz, H), 8,78 (s, 1 H), 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,95-5,92 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1 ,91-1 ,84 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,54 (m, 1 H), 1 ,19 (s, 9H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa B: (+\-)-6-(3-metil-1 -(6-(4-(trif luorometil)- 1 H-pirazol- 1 -¡l)piridin-3-il)butilam¡no)nicotinato de metilo A una solución a 0 °C de (+\-)-6-(ferc-butoxicarbonil(3-metil-1-(6- (4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3 il)butil)amino)nicotinato de metilo (1 10 mg, 4,7 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió ácido trifluoracético (10 mi). La solución se agitó a 20 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y se lavó con agua (20 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró dando (+\-)-6-(3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinato de metilo (800 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 11 ,1 1 (d, J=4,0 Hz, 1 H ), 8,76 (s, 1 H), 8,45 (d, J=1 ,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=1 ,6 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,54-4,49 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,06-1 ,97 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,58 (m, 2H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Etapa C: 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 1 y 3-(6-(3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 2 A una solución de (+\-)-6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinato de metilo (800 mg, 1 ,85 mmol) en metanol (5 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 2N (9,2 mi, 18,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. Se eliminó el metanol a presión reducida y el residuo se acidificó mediante adición de HCI acuoso 1 N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (30 mi x 2). Las fases orgánicas reunidas se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (10 mi). Se añadieron HATU (1 ,36 mg, 3,58 mmol) y A/,A/-di-/'so-propiletilamina (1 ,15 mg, 8,95 mmol). Se añadió clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (370 mg, 2,68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en salmuera (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con HCI acuoso 1 N (30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se purificó cromatografía sobre gel de sílice dando (+\-)-3-(6-(3-metil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo (850 mg) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,75 (s, 1 H), 8,37 (d, 12,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,76-7,70 (m, 2H), 6,52 (s, 1 H), 6,22 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,07 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 4,86 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,62-3,58 (m, 5H), 2,54 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1 ,77-1 ,59 (m, 3H), 1 ,75-1 ,63 (m, 2H), 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Se resolvió (+\-)-3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo por SFC (columna: Chiralpak AD-3, 50 x 4,6 mm x 3 pm; fase móvil: metanol al 40% en C02; modificador: dietilamina al 0,05%; caudal: 4 ml/min) dando 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (450 mg, tiempo de retención: 0,62 min) y 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (400 mg, tiempo de retención: 1 ,30 min).
Etapa D: ácido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico. Isómero 1 A una solución de 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (450 mg, 0,89 mmol) en THF (4 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (4,5 mi, 9,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó mediante adición de HCI acuoso 1 N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 ml*2). La fase orgánica se concentró dando ácido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isómero 1 (400 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,87 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1 H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 5,00-4,97 (m, 1 H), 3,47 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1 ,92-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,63 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 6H). EM (M+1 )= 491 ,1.
Etapa E: ácido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isómero 2 A una solución de 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isómero 2 (400 mg, 0,79 mmol) en THF (4 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 2N (4 mi, 8,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó mediante adición de HCI acuoso 1 N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 mi x 2). La fase orgánica se concentró dando ácido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isómero 2 (330 mg) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 8,87 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1 H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (d, =9,6 Hz, 1 H), 5,00-4,97 (m, 1 H), 3,47 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1 ,92-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,63 (m, 2H), 0,90-0,95 (m„ 6H). EM (M+1 )=491 ,1.
EJEMPLO 144 Acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido usando (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (93) y 4-(1- hidrox'ibutil) benzoato de etilo. Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,75 (d, J=8,0 Hz , 2H), 7,44 (s, J=8,0 Hz, 2H), 7,36 (s, 1 H), 6,64 (s, 2H), 5,33-5,30 (m, 1 H), 3,59 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,8 Hz , 2H), 1 ,98-1 ,92 (m, 1 H), 1 ,81 (s, 6H), 1 ,81-1 ,72 (m, 2H), 159-1 ,35 (m, 2H), 096 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H). EM (M+1 )=476,3.
EJEMPLO 145 Ácido 3-(4-(1 -(4-(4-cloro-1 H-pirazoM -iD-3.5- dimetilfenoxObutiQbenzamido) propanoico. Isómero 1 Se preparó (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoato de metilo usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, Etapas A-C, usando el Intermedio (81) en Etapa A y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en Etapa C. Se resolvió (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil) benzamido)propanoato de metilo por SFC (columna: Chiralpak AD-3 50 x 4,6 mm, 3 µ??; fase móvil: elución con gradiente de metanol al 5% a 40% en C02; modificador: dietilamina al 0,05%; caudal: 4 ml/min) dando 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (tiempo de retención: 1 ,32 min) y 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazo!-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoato de metilo, Isómero 2 (tiempo de retención: 1 ,49 min). Se disolvió 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil) benzamido)propanoato de metilo, Isómero 1 (70,0 mg, 0,145 mmol) en THF (1 ,5 mi). Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (1 ,50 mi, 1 ,50). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó hasta pH 3 mediante adición de HCI acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando ácido 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1/-/-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 (23,9 mg) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-c/4) d 7,77-7,81 (m, 3H) 7,68 (s, 1 H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,61-3,64 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,00-1 ,96 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 6H), 1 ,87-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,44 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+23) =492,2.
EJEMPLO 146 Ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometilM H-pirazol-1 -il)pirtdin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPL0 147 Ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Se resolvió ácido (+\-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico (Ejemplo 101) por SFC (Columna: Chiralpak AD-H 25 x 4,6 mm; fase móvil: etanol al 25% en C02; modificador: isopropilamina al 0,2%; caudal: 2,5 ml/min) proporcionando ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 (tiempo de retención: 6,93 min) y ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido) propanoico, Isómero 2 (tiempo de retención: 9,58 min) como sus sales de ¡sopropilamonio. Las sales se disolvieron en agua y se ajustó el pH a 3,5 mediante adición de HCI acuoso N. Las mezclas se extrajeron con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron proporcionando ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(thfluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y ácido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2. Datos espectrales para el Isómero 1 : RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,58 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,60 (d, J=8,8Hz), 7,32 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 1 H), 6,71-6,78 (m, 1 H), 4,15 (d, J=6,2Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 2H), 1 ,83-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,82 (m, 4H), 1 ,46-1 ,56 (m, 1 H), 0,94-1 ,28 (m, 6H). EM (M+H)=516,2.
EJEMPLO 148 Ácido (÷\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2.3-triazol-1- iQfenoxi) butil)benzamido)propanoico Se preparó ácido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H- 1 ,2,3-triazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (95). Sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,84 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,82-6,91 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,12-5,20 (m, 1 H), 3,64-3,74 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, 2H), 1 ,90-2,01 (m, 1 H), 1 ,84 (s, 6H), 1 ,71-1 ,82(m, 1 H), 1 ,34-1 ,57 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+H)=505,0.
EJEMPL0 149 Ácido (+ -3-(4-(1 -(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5- iloxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82- Etapas A y D usando el Intermedio (105) y el Intermedio (96). La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1 -(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)pirimid¡n-5-iloxi)butil) benzamido)propanoico. CLEM analítica: tiempo de retención 2,95 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 478,2.
EJEMPLO 150 Ácido (+ -3-(4-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3- iloxi)butil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82- Etapas A y D usando el Intermedio (97) y el Intermedio (96). La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico. CLEM analítica: tiempo de retención 3,27 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 491 ,2.
EJEMPLO 151 Ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pírazol-1 - il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82-Etapas A y D usando el Intermedio (98) y el Intermedio (26). La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico. CLEM analítica: tiempo de retención 3,46 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 516,2.
EJEMPLO 152 Ácido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-ftrifluorometil)-1 H-pirazol-1 -infenox¡)(3,3- dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico Etapa (A): 4-((3,5-dimet¡l-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoato de etilo Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,310 mi, 0,730 mmol) a una solución de Intermedio 26 (120 mg^ 0,490 mmol), Intermedio (100) (128 mg, 0,490 mmol) y tributilfosfina (0,190 mi, 0,760 mmol) en tetrahidrofurano (2,20 mi). Después de 18 horas, se añadieron otros 0,5 equivalentes de azodicarboxilato de diisopropilo y de tributilfosfina. Después de otras 3 h, la reacción se concentró. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo entonces dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 1.00 g de material bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 8% en heptanos) dio 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoato de etilo (134 mg, 54%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6,8 Hz, H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 1 ,88 (s, 6H), 1 ,87-1 ,74 (m, 3H), 1 ,69-1 ,59 (m, 1 H), 1 ,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1 ,14 (s, 3H), 1 ,10 (s, 3H). EM (M+1 ): 501 ,4.
Etapa (B): ácido 4-((3l5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobut¡l)metil)benzoico A un matraz que contenía 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutíl)metil)benzoato de etilo (135 mg, 0,270 mmol) se añadió tetrahidrofurano anhidro (0,680 mi), metanol (0,680 mi), agua (0,680 mi) y hidróxido sódico (55,7 mg, 1 ,35 mmol). Después de 8 h, la reacción se concentró y se disolvió en acetato de etilo y agua. Se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido 4-((3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoico (1 10 mg, 86% de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,03 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,80-2,55 (m, 1 H), 2,07-1 ,72 (m, 9H), 1 ,67 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1 H), 1 ,14 (s, 3H), 1 ,10 (s, 3H). EM (M+1 ): 473,5.
Etapa (C): 3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- ¡l)fenox¡)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió tetrahidrofurano (1 ,2 mi) a un vial que contenía ácido 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoico (1 15 mg, 0,240 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (74,7 mg, 0,490 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/\/'-tetrametiluronio (185 mg, 0,490 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (0,210 mi, 1 ,22 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó 3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3- dimetilc¡clobut¡l)metil)benzam¡do)propanoato de etilo (110 mg, 39% de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,87 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,00 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,74 (m, 3H), 1 ,87 - 1 ,92 (m, 7H), 1 ,80 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,59 - 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,21 - 1 ,35 (m, 3H), 1 ,13 (s, 3H), 1 ,10 (s, 3H). EM (M+1): 572,3.
Etapa (D): ácido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)- H-p¡razol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico A un matraz que contenía 3-(4-((3,5-dimetíl-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoato de etilo (100 mg, 0,180 mmol) se añadió agua (0,437 mi), tetrahidrofurano (0,437 mi) y metanol (0,437 mi). Se añadió entonces hidróxido sódico (36,1 mg, 0,880 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 108 mg de material bruto. El material bruto se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno y tres veces con cloruro de metileno y luego se secó a vacío durante 18 h proporcionando ácido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pírazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico (99,0 mg, 100%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,88 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,56 (s, 2H), 5,01 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 -2,59 (m, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM (M+1): 544,3.
EJEMPLO 153 Ácido (+ -3-(4 1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico Etapa (A): 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió tetrahidrofurano (0,450 mi) a ácido azodicar oxilico dipiperidina (34,2 mg, 0,130 mmol), Intermedio (96) (26,0 mg, 0,0900 mmol) e Intermedio (103) (24,2 mg, 0,0900 mmol). Se añadió gota a gota tributilfosfina (0,035 mi, 0,142 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,450 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se extrajo dos veces con hidróxido sódico (1 N), una vez con agua, una vez con ácido clorhídrico (1 N), y finalmente una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-30% en heptanos) proporcionó 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (39,5 g, 81 %) como un aceite: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,86 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,16 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,08 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,91 (s, 3H), 1 ,87 - 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,60 - 1 ,36 (m, 2H), 1 ,36 - 1 ,18 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 548,4.
Etapa (B): ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzam¡do)propanoico A un matraz que contenía 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (37,0 mg, 0,0700 mmol) se añadió tetrahidrofurano (0,170 mi), metanol (0,170 mi) y luego se añadió hidróxido sódico 1 N (0,170 mi, 0,170 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 2 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando material bruto. El material bruto se destiló azeotrópicamente tres veces con cloruro de metileno y luego se secó a vacío durante 18 h proporcionando ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico (26,0 mg, 74%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,41 - 6,21 (m, 2H), 5,17 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1 H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,04 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 3H), 1 ,86 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,35 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1 ): 520,4.
EJEMPLO 154 Ácido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico Etapa (A): 4-((3.3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometilV 1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo A una solución de Intermedio (104) impuro (72,0 mg, aproximadamente 0,214 mmol puro) e Intermedio 6 (61 ,2 mg, 0,270 mmol) en metanol (0,670 mi) se añadió decaborano (19,7 mg, 0,160 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 50% en heptano) proporcionó impuro 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo (30,0 mg, aproximadamente 0,050 mmol puro) como un sólido. E (M+1): 481 ,1.
Etapa (B): ácido 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(tr¡fluorometil)-1 H- imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoico A un matraz que contenía 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo impuro (35,0 mg, 0,073 mmol) se añadió tetrahidrofurano (0,180 mi), metanol (0,180 mi), y se añadió entonces hidróxido sódico 1 N (0,180 mi, 0,180 mmol). Después de 2 h, se añadieron otros 5 equivalentes de hidróxido sódico acuoso. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron otros 5 equivalentes de hidróxido sódico acuoso y la reacción se calentó hasta 50 °C. Después de 2 h, la reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando material bruto. El material bruto se : destiló azeotrópicamente tres veces con cloruro de metileno y luego se secó a vacío durante 18 h proporcionando ácido 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoico bruto (24,0 mg). EM (M+1): 453,2.
Etapa (C): 3-(4-((3.3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo Se añadió dimetilformamida (0,270 mi) a un vial que contenía ácido 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridi ilamino)metil)benzoico bruto (24,0 mg, aproximadamente 0,120 mmol puro), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (16,3 mg, 0,1 10 mmol) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/JV,/\/',/\/-tetrametiluronio (40,3 mg, 0,1 10 mmol). Se añadió entonces diisopropiletilamina (0,046 mi, 0,270 mmol). La reacción se agitó durante 16h, y se concentró seguidamente. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 60% en heptano) proporcionó 3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo (7,00 mg) como un aceite. E (M+ ): 552,3.
Etapa (D): ácido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4- (trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico A un matraz que contenía 3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)píridin-3-ilam¡no)metil)benzam¡do)propanoato de etilo (7,00 mg, 0,0100 mmol) se añadió agua (0,0650 mi), tetrahidrofurano (0,0650 mi) y metanol (0,0650 mi). Se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (27,3 mg, 0,650 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando ácido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorocidobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico (4,5 mg, 70%) de un material vitreo. RMN de 1H (400 Hz, CDCI3) d 8,36 - 8,34 (m, 1 H), 8,16 - 8,12 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 1 H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 -2,49 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (m, 2H). EM (M+1): 524,3.
EJEMPLO 155 Ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPLO 156 Ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 Etapa (A): 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometin-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo. Isómero 1 y Isómero 2 destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno ácid azodicarboxílico dipiperidina (814 mg, 3,19 mmol) y el Intermedio (102) (781 mg, 2,34 mmol). A esta mezcla se añadió tetra h id rotura no anhidro (10,6 mi). Se añadió entonces gota a gota tributilfosfina (0,840 ml, 3,41 mmol). Se añadió entonces Intermedio (105) (490 mg, 2,13 mmol) como un sólido en una porción. Después de 18 horas, la reacción no se había completado por lo que se añadieron otros 0,5 equivalentes de ácido azodicarboxílico dipiperidina y tributilfosfina. Después de otras 4 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo para disolver totalmente el sólido. La mezcla se lavó dos veces con hidróxido sódico 1 ,0 M, agua, ácido clorhídrico 1 ,0 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un aceite viscoso. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 30% en heptano) proporcionó 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo (520 mg, 45% de rendimiento) como un sólido blanco.
El Isómero 1 se obtiene resolviendo (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo por SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. Dimensiones: 21 mm x 25 cm. Fase móvil: C02/metanol 70/30. Caudal: 65,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retención: 2,05 minutos, isómero 1 , 2,71 minutos, isómero 2. Isómero 1 : RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,71 (s, 1 H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,27 - 4,02 (m, 2H), 3,70 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,66 (m, 1 H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1 ,96 - 1 ,82 (m, 2H), 1 ,79 - 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,30 - 1 ,21 (m, 3H), 1 ,15 (s, 3H), 1 ,1 1 (s, 3H). EM (M+1 ): 546,4. Isómero 2:) RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,72 (s, 1 H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,23 -4,03 (m, 2H), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,67 (m, 1H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,31 - 1,22 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1): 546,4.
Etapa (B): ácido 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo, isómero 1 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1): 518,2. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250mm. Fase móvil: 60/40 C02/metanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retención: 3,80 minutos.
Etapa (B): ácido 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pir¡midin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo, isómero 2 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,71 (s, 1 H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 6,75 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,72 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1 H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1 ,96 - 1 ,83 (m, 2H), 1 ,80 - 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,15 (s, 3H), 1 ,1 1 (s, 3H). EM (M+1): 518,2. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250mm. Fase móvil: 60/40 CO2/metanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retención: 5,93 minutos.
EJEMPLO 157 Ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPLO 158 Ácido 3-(4-((3.3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)p¡rimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Etapa (A): 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo A una solución de Intermedio (101 ) (1 , 19 g, 3,60 mmol) y el Intermedio (106) (750 mg, 3,27 mmol) en metanol (10,9 mi) se añadió decaborano (240 mg, 1 ,96 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 70% en heptano) proporcionó 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo (842 mg, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Se resolvió (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA. Dimensiones: 10 mm x 25 cm. Fase móvil: 65/35 C02/metanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno) dando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo Isómero 1 (tiempo de retención: 3,42 min) y 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-N)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 (tiempo de retención: 4,55 min). Isómero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 - 2,45 (m, 1 H), 2,05-1 ,97 (m , 1 H), 1 ,75 - 1.63 (m, 2H), 1,63- 1,55 (m, 1H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM (M+1): 545,4. Isómero 2: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 6,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,76 - 1.64 (m, 2H), 1,64- 1,52 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM (M+1): 545,4.
Etapa (B): ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, isómero 1 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 8,80 -8,53 (m, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,71 (q, J = 4,7 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64 - 2,40 (m, 1H), 2,12 - 1,90 (m, 1H), 1,77 - 1,47 (m, 3H), 1 ,12 (s, 3H), 1 ,08 (s, 3H). EM (M+1): 517,3.
Etapa (C): ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, isómero 2 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 08,72 - 8,58 (m, 1 H), 8,00 (s ancho, 2H), 7,89 (s ancho, 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 6,87 (s ancho, 1 H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 - 2,42 (m, 1 H), 2,08 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,77 - 1 ,51 (m, 3H), 1 ,12 (s, 3H), 1 ,08 (s, 3H). EM (M+1 ): 517,3.
EJEMPLO 159 Ácido 3-(4-(1 -(2-metil-4-(4-(trifluorometil)- H-p¡razol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico Etapa A: 1-(benciloxi)-4-vodo-2-metilbenceno Una mezcla de 4-yodo-2-metilfenol (700 mg, 3,0 mmol), bromuro de bencilo (563 mg, 3,3 mmol), carbonato potásico (620 mg, 4,5 mmol), y acetonitrilo (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La reacción se concentró a vacio y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargó en gel de sílice. La cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de desde acetato de etilo al 5% a 30% en heptano dio el producto deseado como un sólido incoloro (950 mg, 98%). RMN de H (500 MHz, CDCI3) d 7,48 (d, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 5H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Etapa B: 1-(4-(benc¡loxi)-3-metilfenil)-4-(trifluorometil)- H-pirazol Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-yodo-2-metilbenceno (850 mg, 2,6 mmol), 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (535 mg, 3,9 mmol), yoduro de cobre (100 mg, 0,52 mmol), dimetilglicina (54 mg, 0,52 mmol), carbonato potásico (906 mg, 6,6 mmol) y DMSO (10 mi) se agitó a +120 °C durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 10 mi de amoníaco acuoso al 5% y 10 mi de acetato de etilo y se agitó intensamente durante 20 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x20 mi). El extracto orgánico reunido se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargó en gel de sílice. La cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5% a 30% en heptano dio el producto deseado como un aceite, que cristalizó en reposo hasta un sólido incoloro (670 mg, 77%). EM ( +1): 333,1.
Etapa C: 2-met¡l-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol Una mezcla de 1-(4-(benciloxi)-3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (670 mg, 2,0 mmol), hidróxido de paladio al 20% en carbón activado (50 mg), etanol (20 mi) y THF (20 mi) se agitó bajo 2,75 x 105 Pa de hidrógeno gas a temperatura ambiente durante 3 días y a +50° durante 1 día, para llevar la reacción hasta su finalización. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y las aguas madres se concentraron obteniendo el producto deseado como un sólido incoloro (420 mg, 86%). EM (M+1 ): 243,0.
Etapa D: 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo Se combinaron 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol (200 mg, 0,83 mmol) con 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (véase el Intermedio 5) (19 mg, 0,87 mmol) y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi). Se añadió trifenilfosfina (347 mg, 1 ,3 mmol) a 0 °C bajo agitación seguido por 0,83 mi de solución 1 ,5 M de azodicarboxilato de diazoetilo (1 ,24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente como una solución amarilla. A las 17 horas, la reacción se concentró y se añadieron 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de heptanos. Se separó el sólido por filtración y las aguas madres se cargaron en gel de sílice. La cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo desde 5% a 40% en heptano) dio el producto deseado como un vidrio incoloro (90 mg, 24%). EM (M+1 ): 447,2.
Etapa E: ácido 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico Una mezcla de 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzoato de etilo (90 mg, 0,2 mmol), hidróxido de litio monohidratado (24 mg, 1 ,0 mmol), metanol (2 mi), THF (3 mi) y agua (1 mi) se agitó a +45 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con 8 mi de agua y 2 mi de hidrógeno sulfato potásico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo-heptano (1 :1), se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró obteniendo el producto deseado como un sólido blanco (84 mg, 99%). EM (M+1): 419,2.
Etapa F: 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)-benzamido)propanoato de etilo A una mezcla de 3-aminopropanoato de clorhidrato de etilo (46 mg, 0,3 mmol), ácido 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il)fenoxi)but¡l)benzoico (84 mg, 0,2 mmol), HOBt hidratado (34 mg, 0,22 mmol), y DIPEA (0,133 mi, 0,8 mmol), y THF (3 mi) se añadió clorhidrato de EDCI (62 mg, 0,32 mmol) en una porción a temperatura ambiente y la reacción se agitó a la misma temperatura durante tres días. La mezcla se diluyó con 3 mi de acetato de etilo, 3 mi de heptanos, y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se cargó en gel de sílice. La cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo desde 10% a 50% en heptano dio el producto deseado como una goma incolora (55 mg, 53%).
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) d 8,01 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 2,68, 8,78 Hz, 1 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J = 5,12, 7,56 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 6,02 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,44 - 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,28 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 518,2.
Etapa G: ácido 3-(4-(1 -(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)-propanoico Una mezcla de 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)-benzamido)propanoato de etilo (55 mg, 0,11 mmol), hidróxido de litio monohidratado (7,2 mg, 0,3 mmol), metanol (2 mi), THF (2 mi) y agua (0,3 mi) se agitó a 22 °C durante 3 días. La mezcla se concentró, se diluyó con 8 mi de agua y 0,35 mi de hidrógeno sulfato potásico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró obteniendo ácido 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)-propanoico como un sólido blanco (50 mg, 96%). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) d 8,00 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,68 Hz, H), 7,39 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,68, 8,78 Hz, 1 H), 6,84 - 6,90 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 5,20 (dd, J = 5,12, 7,56 Hz, 1 H), 3,71 (q, J = 5,94 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1 ,99 - 2,09 (m, 1H), 1 ,80 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,51 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,42 - 1 ,50 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H). EM (M+1): 490,2.
EJEMPLO 160 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 1 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico , Ejemplo 62, por SFC quiral. Columna: Chiralcel AS-H. Dimensiones: 4,6 mm x 250 mm. Fase móvil: CCVisopropanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2% ¡sopropilamina. Tiempo de retención: 5,33 minutos.
EJEMPLO 161 Ácido 3-(4-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ¡lamino)butil)benzamido)propano¡co, Isómero 2 El compuesto del título se obtiene resolviendo ácido 3-(4-(1-(6- (4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racémico, Ejemplo 62, por SFC quiral. Columna: Chiralcel AS-H. Dimensiones: 4,6 mm x 250 mm. Fase móvil: C02/isopropanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2% isopropilamina. Tiempo de retención: 6,25 minutos.
EJEMPLO 162 Ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1W-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando 6-(4-fenil-1 /-/-imidazol-1-il)piridin-3-amina. Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm. Modificador: TFA al 0,05%. Gradiente: H20 al 95% / MeCN al 5% lineal hasta H20 al 5% / MeCN al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / MeCN al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retención: 2,38 min. EM (M+1 ): 484,0.
EJEMPLO 163 Ácido (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino) (ciclopentil)metiDbenzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1, usando el Intermedio (31) y el Intermedio (108). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3> d): 8,18 (s, 1 H), 7,96 - 8,00 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 2 H), 6,85 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,13-2,22 (m, 1 H), 1,87- 1,96 (m, 1 H), 1,38 - 1,72 (m, 6H), 1,33- 1,38 (m, 3 H), 1,22- 1,32 (m, 2 H). EM (M+1) 439,3.
Etapa B: ácido (+/— )-4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -iDpiridin-3-¡lamino)(c¡clopentil) metiQbenzoico A una solución de (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoato de etilo (78,6 mg, 0,179 mmol) en metanol (1 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (0,36 mi, 0,36 mmol). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 10 minutos. El calor se retiró y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró. El residuo se recogió en agua y se acidificó hasta pH = 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó vacio dando el compuesto del título (68,3 mg, 93%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,19 (s, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 2 H), 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1 ,98 - 2,07 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,74 (m, 6 H), 1 ,23 - 1 ,38 (m, 2 H). EM (M+1) 41 1 ,3.
Etapa C: (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-inpiridin-3- ¡lamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de metilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 2, usando ácido (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoico. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,18 (s, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H), 3,65 - 3,73 (m, 5 H), 2,59 - 2,65 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1 ,86 - 1 ,96 (m, 1 H), 1 ,35 - 1 ,73 (m, 6 H), 1 ,19 - 1 ,32 (m, 2 H). EM (M+1 ) 496,4.
Etapa D: ácido (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil- H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilam¡no)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descnto en Etapa E del Ejemplo 4, usando (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,19 (s, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1 ,97 - 2,08 (m, 1 H), 1 ,42 - 1 ,75 (m, 5 H), 1 ,23 - 1 ,39 (m, 3 H). EM (M+1) 482,4.
EJEMPLO 164 Ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico Etapa A: (+/-)-4-(1 -(6-(4-(piridin-2-il)-1 /-/-pirazol-1 -inpiridin-3-ilamino)butiQbenzoato de etilo A una solución del Intermedio (109) (42,3 mg, 0,178 mmol) en metanol (1 ,8 ml) se añadió ácido glacial acético (20 µ?, 0,4 mmol) y el Intermedio (5) (43,0 mg, 0,195 mmol). Finalmente, se añadió decaborano (13 mg, 0,1 1 mmol) y se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante 65 horas. La reacción se concentró. El residuo bruto se recogió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10-70% / heptanos) dio 4-(1-(6-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de etilo (19,6 mg, 25%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,82 (s, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1 ,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,61 - 7,72 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,10 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1 ,0 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 1 ,71 - 1 ,90 (m, 2 H), 1 ,31 - 1 ,54 (m, 5 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). EM (M+1) 442,4.
Etapa B: ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-¡lamino)butil) benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 163, Etapas B - D, usando (+/-)-4-(1-(6- (4-(piridin-2-¡l)-1 /-/-pirazol-1-il)pihdin-3-¡lam¡no)but¡l)benzoato de etilo.
Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm. Modificador: TFA al 0,05%.
Gradiente: H20 al 95% / MeCN al 5% lineal hasta H20 al 5% / MeCN al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / MeCN al 95% hasta 5,0 min.
Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retención: 2,20 min. EM (M+1 ): 485,0.
EJEMPLO 165 Ácido (+/-)-3-(/V-metil-4-( 1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butinbenzamido)propanoico Etapa A: (+/- -(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)pirid¡n-3- ilamino)butil)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 62, usando el Intermedio (5). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,59 (s, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 2 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,32 - 7,43 (m, 4 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,31 - 4,41 (m, 3 H), 1 ,73 - 1 ,90 (m, 2 H), 1 ,32 - 1 ,51 (m, 5 H), 0,92 - 0,98 (m, 3 H). EM (M+1 ) 441 ,4.
Etapa B: (+/-)-3-(/V-metil-4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 2, usando 4-(1-(6-(4-fenil-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de etilo y 3-(metilamino)propanoato de ferc-butilo. EM (M+ ) 554,5.
Etapa C: ácido (+/-)-3-(/V-metil-4-M-(6-(4-fenil-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)buttl)benzamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 1 , usando (+/-)-3-(A/-metil-4-(1-(6-(4-fenil- H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de tere-butilo. Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5pm. Modificador: TFA al 0,05%. Gradiente: H20 al 95% / MeCN al 5% lineal hasta H20 al 5% / MeCN al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / MeCN al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retención: 3,27 min. EM (M+1 ): 498,1 .
EJEMPLO 166 Ácido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPLO 167 Ácido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico, Isómero 2 Se preparó ácido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-¡lam¡no)butil)benzamido)propanoico racémico por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando el Intermedio (110). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 3 H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,44 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1 ,67 - 1 ,92 (m, 2 H), 1 ,31 - 1 ,56 (m, 2 H), 1 ,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). EM (M+1) 450,4.
Se resolvió ácido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico por SFC quiral proporcionando los dos enantiómeros individuales. SFC quiral: Chiralcel OJ-H, 10 x 250 mm; Fase móvil C02/metanol 65:35, 10 ml/min, Tiempo de retención: 3,03 minutos (Isómero 1 ), 5,47 minutos (Isómero 2).
EJEMPLO 168 Ácido (ft)-3-(6-((1 -(3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-3- metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico A una solución de Intermedio (1 18) (218 mg, 0,400 mmol) en tetrahidrofurano (2,00 mi) y metanol (2,00 mi) se añadió hidróxido sódico ac 1 N (2,00 mi, 2,00 mmol). Después de 10 minutos, la solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta que la mezcla estuvo a pH 4. La mezcla se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando ácido (f?)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 9,25 - 9,15 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 2 H), 7,1 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,39 (m, 1 H), 3,85 - 3,65 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,10 (s, 1 H), 2,00 (s, 6 H), 1 ,96 -1 ,86 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,70 (m, 1 H), 1 ,70 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1 ): 518,7.
EJEMPLO 169 Ácido (S)-3-(6-((1-(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3- metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 168 usando el Intermedio (119). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,25 - 9,15 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,39 (m, 1 H), 3,85 - 3,65 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2, 10 (s, 1 H), 2,00 (s, 6 H), 1 ,96 - 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,70 (m, 1 H), 1 ,70 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1): 518,7.
EJEMPLO 170 Ácido (3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico. Isómero 1 Etapa A: (+/-)-A/-(ciclopent¡l(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Se dejó agitando bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en éter dietílico, 3,46 mi, 6,92 mmol) y dimetilcinc (2 M en tolueno, 3,89 mi, 7,78 mmol) durante 15 minutos. Se añadió entonces esta solución gota á gota a una solución de Intermedio (1003) (1 ,28 g, 3,46 mmol) en tetra h id rotura no (34,6 mi) a -78 °C. Después de 5 horas, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C una porción adicional de bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en éter dietílico, 0,86 mi, 1 ,72 mmol) y dimetilcinc (2 M en tolueno, 0,95 mi, 1 ,90 mmol) que se había dejado mezclar durante 15 minutos. Después de 1 hora, la solución se inactivo a -78 °C mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado (10 ml). La suspensión resultante se dejó calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 120 ml cloruro amónico acuoso saturado y agua suficiente para disolver los sólidos precipitados. Esta solución se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 120 ml). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio (+/-)-/V-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,41 - 2,27 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1 ,99 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,35 (m, 7 H), 1 ,23 (s, 9 H), 1 ,16 - 1 ,04 (m, 1 H). EM (M+1 ): 442,5.
Etapa B: clorhidrato de (+/-)-ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)fenil)metanamina A una solución de (+/-)-A/-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 ,184 g, 2,680 mmol) en metanol (13,4 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 3,35 ml, 13,4 mmol) gota a gota. La reacción se concentró a presión reducida proporcionando clorhidrato de (+/-)-ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metanamina. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, d): 8,33 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,35 - 2,51 (m, 1 H), 2,10 - 1 ,98 (m, 7 H), 1 ,89 - 1 ,39 (m, 6 H), 1 ,20 - 1 ,14 (m, 1 H).
Etapa C: (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinato de metilo A una mezcla de clorhidrato de (+/-)-ciclopentil(3,5-dimet¡l-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina (1 ,002 g, 2,680 mmol) y carbonato potásico (1 ,51 g, 10,7 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (5,36 mi) se añadió 6-fluoronicotinato de metilo (472 mg, 2,95 mmol). La reacción se calentó hasta 85 °C. Después de 15 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) dio (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,67 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 6,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,43 - 4,33 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,36 - 2,23 (m, 1 H), 2,04 - 1 ,97 (m, 7 H), 1 ,77 - 1 ,41 (m, 6 H), 1 ,37 - 1 ,28 (m, 1 H). EM (M+1): 473,2.
Etapa D: ácido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinico A una solución de (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorornetil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinato de metilo (753 mg, 1 ,59 mmol) en tetrahidrofurano (7,97 mi) y metanol (7,97 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (7,97 mi, 7,97 mmol). Después de 16 h, la solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta que la mezcla estaba a pH 4. La mezcla se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando ácido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotínico. RMN de H (400 MHz, CDCI3, d): 8,68 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,15 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,28 - 4,18 (m, 1 H), 2,44 - 2,31 (m, 1 H), 2,12 - 2,05 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1 ,78 - 1 ,40 (m, 6 H), 1 ,36 - 1 ,28 (m, 1 H). EM (M+1 ): 459,5.
Etapa E: 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil) metil)am¡no)nicotinamido)propanoato de etilo, Isómero 1 y 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinam¡do) propanoato de etilo, Isómero 2 A una mezcla de ácido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluoromet¡l)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotínico (731 mg, 1 ,59 mmol), clorhidrato del éster etílico de ß-alanina (516 mg, 3,19 mmol) e y 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol (336 mg, 2,39 mmol) en diclorometano (15,9 mi) se añadió trietilamina (0,782 mi, 5,58 mmol) seguido por clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-/V -etilcarbodiimida (465 mg, 2,39 mmol). Después de 70 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (3 x 50 mi) y cloruro sódico acuoso saturado (50 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo / heptano) seguido por SFC quíral (columna Cellulose-2, 21 mm x 250 mm, metanol al 35% / dióxido de carbono como eluyente) dio 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-1-il)fenil)metil)amíno)nicotinamido)propanoato de etilo, Isómero 1 (SFC tiempo de retención 2,71 mín) y 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(thfluorometil)-1 H-pirazol-1- ¡l)fenil)met¡l)am¡no)nicot¡namido)propanoato de etilo, Isómero 2 (SFC tiempo de retención 3,43 min). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 6,84 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,41 - 6,27 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,65 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,33 - 2,19 (m, 1 H), 1 ,98 (s, 6 H), 1 ,96 - 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,74 - 1 ,37 (m, 6 H), 1 ,34 - 1 ,21 (m, 4 H). EM (M+1 ): 558,5.
Etapa F: ácido 3-(6-((c¡clopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico, Isómero 1 (Ejemplo 170) A una solución de 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isómero 1 (255 mg, 0,457 mmol) en tetrahidrofurano (2,29 mi) y metanol (2,28 mi) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (2,28 mi, 2,28 mmol). Después de 10 minutos, la solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se añadió ácido clorhidrico acuoso 1 N hasta que la mezcla estuvo a pH 3. La mezcla se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando ácido 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico, Isómero 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 9,54 - 9,42 (m, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 2 H), 7,12 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,20 - 4,08 (m, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 - 2,33 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1 ,75 - 1 ,36 (m, 6 H), 1 ,33 - 1 ,19 (m, 1 H). EM (M+1 ): 530,4.
EJEMPLO 171 Ácido 3-(6-((ciclopentil(3.5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)fen¡l)metil)amino)nicotinamido)propanoico. Isómero 2 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 170, Etapa F, usando 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinam¡do)propanoato de etilo, Isómero 2. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 9,54 - 9,42 (m, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 2 H), 7,12 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,20 - 4,08 (m, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 2,33 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1 ,75 - 1 ,36 (m, 6 H), 1 ,33 1 , 19 (m, 1 H). EM (M+1): 530,4.
EJEMPLO 172 N-(4-r4,4,4-trifluoro-1 -((6-r4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -illpiridin-3- il>amino)butil1benzoil)-beta-alanina, Isómero 1 y EJEMPLO 173 ?-?4-G4 A4-trifluoro-1 -(( 6-r4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -illpiridin-3- il)amino)butinbenzoil)-beta-alanina, Isómero 2 Etapa A: (+/-)-4-(4,4,4-trifluoro-1-hidrox¡butil)benzoato de etilo A una solución de 4-yodobenzoato de etilo (1 ,21 mi, 7,24 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) a -40 °C se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (6,13 mi, 7,97 mmol, 1 ,3M en tetrahidrofurano) gota a gota. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora después de lo cual se añadió gota a gota 4,4,4-trifluorobutanal (0,761 mi, 0,724 mmol). La mezcla se agitó a -40 °C durante 15 minutos y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El alcohol se usó sin purificación adicional.
Etapa B: 4-(4,4,4-trifluorobutanoil)benzoato de etilo Se enfrió hasta 0 °C una mezcla de (+/-)-4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutil)benzoato de etilo (2,10 g, 7,60 mmol) en diclorometano (28 mi), dimetil sulfóxido (22 mi) y trietilamina (5,29 mi, 38,0 mmol). Se añadió en porciones complejo de trióxido de azufre (3,63 g, 22,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se elevó lentamente hasta temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se inactivo con agua y se diluyó con dietiléter. La fase acuosa se extrajo con dietiléter y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto como un sólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa C: (+/-)-4-r4,4,4-trifluoro-1-((6-r4-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol- 1-illpiridin-3-il)amino)butillbenzoato de etilo A una solución de 4-(4,4,4-trifluorobutanoil)benzoato de etilo bruto (0,060 g, 0,22 mmol) y 6-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-amina (0,050 g, 0,22 mmol) en metanol (2,2 mi) se añadió decaborano (8,0 mg, 0,066 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por CLEM ISCO (S1O2, acetato de etilo al 0-100% en heptano) proporcionando el producto (47 g, 42%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,63 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 Hz, 2H), 2,07 - 2,32 (m, 4H), 1 ,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+1 ): 487,3.
Etapa D: ácido(+/-)-4-f4,4,4-trifluoro-1- 6-í4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-illpiridin-3-il)amino)butillbenzoico Se trató una mezcla de (+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoato de etilo (46 mg, 0,095 mmol) en metanol (0,19 mi) y tetrahidrofurano (0,095 mi) con hidróxido de litio acuoso (0,095 mi, 0,19 mmol, 2,0M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró a vacio, luego se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M. La mezcla se concentró seguidamente a vacío una segunda vez, y el residuo bruto se usó directamente para posteriores transformaciones.
Etapa E: (+/-)-N-(4-r4.4.4-trifluoro-1-((6-f4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-inpirid¡n-3-il)amino)butillbenzoil)-beta-alaninato de etilo A una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropionato de etilo (23 mg, 0,19 mmol), ácido (+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoico (44 mg, 0,096 mmol), hidroxibenzotriazol hidratado (15 mg, 0,096 mmol) y trietilamina (55 ul, 0,39 mmol) en diclorometano (0,96 mi) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (21 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las fases orgánica reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacio. El material bruto se usó sin purificación adicional Etapa F: (+) & (-)-N-{4-r4,4.4-trifluoro-1 -g6-r4-(trifluoromet¡l)- H-pirazol-1-illpirid¡n-3-il)amino)butinbenzo¡l)-beta-alanina Una mezcla de (+/-)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta-alaninato de etilo bruto (52 mg, 0,093 mmol) se disolvió en metanol (0,20 mi) y tetrahidrofurano (0,10 mi) y se trató con hidróxido de litio acuoso (0,093 mi, 0,19 mmol, 2,0M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción bruta se concentró a vacío y el sólido residual se disolvió en agua (0,50 mi) y se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M hasta alcanzar aproximadamente pH 6, dando lugar a la precipitación de N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(tnfluorometil)-1 H-p¡razol-1-il]p¡ridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta-alanina racémica como un sólido blanco gomoso. Los dos productos enantioméricos se separaron por SFC quiral Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250mm. Fase móvil: C02/metanol 70/30, (pico 1 , 0,30 g, 22% y pico 2, 0,30 g, 22%). Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. SFC analítica: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; SFC Fase móvil 70:30 C02/Metanol, 2,5 ml/min, tiempo de retención analítico: 2,97 min (Isómero 1) y 5,15 (Isómero 2). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,64 (s, 1 H), 7,73 - 7,84 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 6,98 (dd ancho, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,73 - 6,86 (m, 1 H), 4,48 (t ancho, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,73 (q ancho, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (t ancho, J = 5,8 Hz, 2H), 2,06 - 2,34 (m, 4H). EM (M+1): 530,3.
EJEMPLO 174 N-(4-r(r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-inamino)(3,3- dimetilciclobutil)met¡nbenzoil)-beta-alanina, Isómero 1 y EJEMPL0 175 N-(4-r(r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il1amino)(3,3- dimetilciclobutil)met¡nbenzoil>-beta-alanina, Isómero 2 Etapa A: 2-(4-vodo-1 H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina Se trató una mezcla de 4-yodo- H-pirazol (4,59 g, 23,7 mmol) y 2-cloro-5-nitropiridina (3,75 g, 23,7 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (1 1 ,8 mi) con carbonato potásico (3,76 g, 27,2 mmol). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua en exceso dando lugar a la precipitación de un sólido que se recogió por filtración. El secado posterior a vacío proporcionó el producto (7,5 g, 100%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 9,27 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,62 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1 H).
Etapa B: 2-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina Se cargó un matraz con una mezcla de 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)-5-nitropir¡dina (0,600'g, 1 ,90 mmol), ácido ciclopropilborónico (652 mg, 7,59 mmol), acetato de paladio (43 mg, 0,19 mmol), triciclohexilfosfina (1 12 mg, 0,380 mmol) y fosfato tripotásico (1 ,41 g, 6,64 mmol) y luego se equipo con un microcondensador de reflujo y se purgó con nitrógeno seco. Se añadió tolueno recién desgasificado (10 mi) se añadió seguido por agua desgasificada (0,4 mi) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por CLMP ISCO (Si02, acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporcionando el producto (0,12 g, 28%) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 9,24 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 9, 1 , 2,6 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 1 ,79 (tt, J = 8,6, 5,1 Hz, 1 H), 0,97 (ddd, J = 8,2, 6,1 , 4,3 Hz, 2H), 0,64 (dt, J = 6,3, 4,7 Hz, 2H).
Etapa C: 6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-amina Se hizo pasar una solución de 2-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-5-nitropiridina (2,91 g, 12,7 mmol) en acetato de etilo (250 mi) a través de un reactor H-Cube equipado con un cartucho de Pd(OH)2 al 10%/C a 50 °C, 50 x 05 Pa, a 1 ml/min. La solución se concentró a vacío. El material bruto se purificó por CLMP ISCO (Si02, acetato de etilo al 0-100% en heptano) proporcionando el producto (964 mg, 38%) como un sólido. RMN de 1H (400 Hz, CDC ): d 8,12 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,70 (s ancho, 2H), 1 ,75 (tt, J = 8,6, 5,3 Hz, 1 H), 0,88 (ddd, J = 8,4, 6,3, 4,5 Hz, 1 H), 0,59 (dt, J = 5,7, 4,5 Hz, 2H).
Etapa D: (+/-)-N-(4-r(r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ¡nam¡no)(3,3-dimetilciclobutil)met¡llbenzoil)-beta-alaninato de etilo A una solución del Intermedio (101 ) (964 mg, 4,81 mmol) y 6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina (1 ,60 g, 4,81 mmol) en metanol (10,9 mi) se añadió decaborano (235 mg, 1 ,93 mmol) en una única porción. La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió una alícuota adicional de decaborano (235 mg, 1 ,93 mmol) y la mezcla se agitó otras 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio y luego se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto bruto se concentró a vacío y se usó directamente para otras transformaciones.
Etapa E: (+) & (-)-N-(4-r([6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-¡l1amino)(3,3-dimetilciclobutil)metillbenzoil)-beta-alanina Se disolvió en metanol (4,8 mi) y tetrahidrofurano (2,4 mi) una mezcla de (+/-)-/V-{4-[{[6-(4-ciclopropil- H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciclobut¡l)metil]benzoil}-beta-alan¡nato de etilo bruto (2,48 g, 4,91 mmol) y se trató con hidróxido de litio acuoso 2,0M (4,8 mi, 9,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró a vacío, luego se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M. Se formó un precipitado amarillo y se recogió por filtración. Los dos productos enantioméricos se separaron por SFC quiral, columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250mm. Fase móvil: 50/50 C02/metanol, (pico 1 , 638 mg, 27% y pico 2, 682 g, 29%). Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. SFC analítica: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; SFC Fase móvil 50:50 C02/Metanol, 2,5 ml/min, tiempo de retención analítico: 3,90 min (Isómero 2) y 9,30 (Isómero 1 ). RMN de H (400 MHz, CDCI3): d 8,01 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 1,96 (ddd, J = 11,2, 8,0, 3,9 Hz, 1H), 1,60 - 1,74 (m, 3H), 1,54 (ddd, J = 11,9, 8,4, 3,7 Hz, 1H), 1,28 - 1,34 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,81 - 0,86 (m, 2H), 0,50 - 0,56 (m, 2H) EM (M+1): 488,4.
EJEMPLO 176 (+/_).?-G4-(1 -(r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- illamino)butil)benzoin-beta-alanina Etapa A: (+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropil- H-pirazol-1-il)piridin-3-¡namino)butil)benzoato de etilo A una solución de 4-butirilbenzoato de etilo (121 mg, 0,549 mmol) y 6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina (0,110 g, 0,549 mmol) en metanol (1,3 mi) se añadió decaborano (27 mg, 0,22 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso 1.0M y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por CLMP ISCO (Si02> acetato de etilo al 0-100% en heptano) proporcionando el producto (26 mg, 12%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,05 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (s ancho, 1 H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, H), 7,44 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,76 - 1 ,90 (m, 2H), 1 ,72 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1 ,41 - 1 ,52 (m, 2H), 1 ,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,86 (ddd, J = 8,2, 5,9, 3,9 Hz, 2H), 0,56 (dt, J = 5,9, 4,1 Hz, 2H).
Etapa B: ácido(+/-)-4-(1-(r6-(4-cicloprop¡l-1 H-pirazol-1-il)pir¡din-3-il1amino)butil)benzoico Se disolvió en metanol (0,13 mi) y tetrahidrofurano (0,070 mi) una mezcla de (+/— )-4-( 1 -{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]amino}butil)benzoato de etilo (26 mg, 0,064 mmol) y se trató con hidró ido de litio acuoso 2,0M (64 ul, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M. El producto bruto se concentró a vacío una segunda vez y se usó sin purificación adicional.
Etapa C: (+/-)-N-r4-(1-(r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-illamino)butil)benzoill-beta-alaninato de etilo A una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropionato de etilo (31 mg, 0,27 mmol), ácido (+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]amino}butil)benzoico (0,050 g, 0,13 mmol), hidroxibenzotriazol hidratado (0,020 g, 0,13 mmol) y trietilamina (76 ul, 0,55 mmol) en diclorometano (1 ,3 mi) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (38,9 g, 201 mmol) (28 mg, 0,15 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se usó sin purificación adicional.
Etapa D: (+/-)-N-f4-(1-{r6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-illamino)butil)benzoin-beta-alanina Se disolvió en metanol (0,26 mi) y tetrahidrofurano (0,13 mi) una mezcla de (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alaninato de etilo bruto (63 mg, 0,13 mmol) y se trató con hidróxido de litio acuoso 2,0 M (0,13 mi, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0M y se concentró a vacío una segunda vez. La purificación por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,05% como modificador) dio el producto. CLEM analítica: tiempo de retención 2,94 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?; gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo hasta agua al 5%/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5%/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; ácido trifluoracético al 0,05% como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1 ): 448,2.
EJEMPLO 177 Ácido (±)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡l)piridin-3-il)amino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del título se obtiene por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2 (etapas B, C y D) usando el Intermedio (121 ) como material de partida. La filtración del sólido formado después de acidificar hasta aproximadamente pH 3 con ácido cítrico (10%, ac), proporcionó ácido (±)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pindin-3-il)amino)metil)benzamido)propanoico (98,8 mg, 77,9%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,13 (s ancho, 1 H) 1 ,22 - 1 ,47 (m, 2 H) 1 ,84 - 1 ,94 (m, 2 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 3,75 - 3,84 (m, 1 H) 3,87 - 3,95 (m, 1 H) 4,32 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8,80, 2,74 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,42 (t, J=5,28 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); EM (M+1): 518,4.
EJEMPL0 178 Ácido (±)-3-(4-(2.2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pírazol-1 -il)piridin-3- il)amino)propil)benzamido)propanoico Se cargó un vial de 35,4 g con (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 0,18 mmol), THF (1 ,8 mi) y MeOH (1 ,8 mi). Se añadió entonces NaOH ac. 1 M (0,9 mi) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes orgánicos a presión reducida y se añadieron 5 mi de agua al vial. Bajo agitación magnética se añadió gota a gota solución de ácido cítrico (10%, ac.) hasta alcanzar aproximadamente pH 3. El sólido formado se recuperó con un embudo de Büchner, se lavó con agua y se secó a alto vacío proporcionando ácido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-¡l)amino)propil)benzamido) propanoico como un sólido blanco (76,9 mg, 86,0%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,90, 2,84 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,41 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=2,54 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,44 (t, 5,28 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 12,18 (s ancho, 1 H); EM (M+1 ): 490,4.
EJEMPLO 179 Ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i Dpiridi n-3 il)amino)propil)benzamido)propanoico , Isómero 1 y EJEMPL0 180 Ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- il)amino)propil)benzamido)propanoico , Isómero 2 Se resolvió el Intermedio (123) usando SFC preparativa (Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 mm x 250 cm. Fase móvil: C02/2-propanol 65/35. Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno) dando 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 1 (Tiempo de retención: 2,87 min) y 3-(4-(2,2-d¡metil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 (tiempo de retención 5,10 min). La posterior saponificación de 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómeros 1 y 2 por separado por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 178 proporcionó ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirid¡n-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido) propanoico, Isómero 2, respectivamente, como sólidos amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,97, 2,73 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,08 - 8,09 (m, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 8,82 - 8.85 (m, 1 H) 12,20 (s ancho, 1 H); EM (M+1 ): 490,4.
EJEMPLO 181 Ácido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)pi 3-il)amino)propil)benzamido)propanoico Se cargó un matraz de fondo redondo con Intermedio (124) (33 mg, 64 µ????), etanol (1 mi), THF (1 mi). Se añadió entonces NaOH ac. 1 M (0,2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y se añadió agua para obtener una solución adecuada. La acidificación de la solución acuosa con HCI (ac. 1 N) hasta alcanzar aproximadamente pH 4,5 condujo a un precipitado. El sólido formado se recuperó en un embudo de Büchner y se lavó con abundante agua. El sólido se secó a alto vacío durante la noche proporcionando ácido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico como un sólido blanco (25,7 mg, 82%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,1 1 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,24 - 8,29 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
EJEMPLO 182 Ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3- il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPL0 183 Ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -inpiridin-3- il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isómero 2 El Intermedio (124) se resolvió usando SFC preparativa (Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 mm x 250 cm. Fase móvil: C02/etanol 55/45. Caudal: 65 ml/min. Modificador: isopropilamina al 0,2%) proporcionando 3-(4-(2,2-d¡metil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 1 (tiempo de retención: 4,77 min) y 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 (tiempo de retención: 6,45 min). La posterior saponificación de 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 1 y 3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3- il)am¡no)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 por separado por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 181 proporcionó ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y ácido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isómero 2, respectivamente, como sólidos blancos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,24 - 8,29 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
EJEMPLO 184 Ácido (+/-)-3-(4-{1 -r3.5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxn- butil)-benzoilamino)-propiónico Etapa A: 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato En un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno y secado al horno se disolvió 4-bromo-3,5-difluoroanisol (500 mg, 2,24 mmol) en anhidro THF (1 1 mi) y se llevó hasta -78 °C. Se añadió durante 2 minutos nBuLi (0,96 mi, 2,44 M en THF, 2,35 mmol). Este se agitó durante 5 min y luego se añadió en una porción mediante jeringa una solución de azodicarboxilato de di-rerc-butilo (542 mg, 2,35 mmol) en anhidro THF (3 mi) en un matraz de pera purgado con nitrógeno y secado al horno. La reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. La reacción, como una solución transparente, se inactivo mediante la adición de NH4CI acuoso saturado. El material se extrajo con dos porciones de acetato de etilo y los orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-rerc-butilo (0,868 g, impuro con acetato de etilo) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 6,48 (d, J = 10,1 Hz, 2 H) 3,73 - 3,85 (m, 3 H) 1 ,36 - 1 ,60 (m, 18 H).
Etapa B: clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidrazina Se calentó 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (616 mg, 1 ,64 mmol) en HCI 4 M en dioxano (5 mi, 20 mmol) a reflujo. Con el tiempo, la solución se convirtió en una suspensión. A los 30 min, se enfrió la reacción, se añadió éter dietílico y el sólido se recogió con una frita media, lavando con éter dietílico. Esto dio clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidraz¡na (0,246 g, 86%) como un sólido color castaño. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 9,75 (s ancho, 3 H) 7,46 (s, 1 H) 6,79 - 6,90 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H).
Etapa C: 1-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil- H-pirazol Se combinó clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidrazina (244 mg, 1 ,40 mmol) con Intermedio (7A) (477 mg, 1 ,40 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 mi). Esta suspensión se llevó hasta 0 °C y se anadió NaOMe sólido (87,6 mg, 1 ,54 mmol). La reacción se agitó durante la noche dejando fundir el baño. A las 21 h, la reacción era una solución marrón con algo de sólido presente. Se añadió ácido trifluoracético (0,48 mi, 6,19 mmol) y la reacción se llevó a reflujo. A las 5 h, la reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio 1-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-1 /-/-p¡razol (0,230 g, 59%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,97 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 6,64 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H); EM (M+1 ): 279,2.
Etapa D: 3,5-d¡fluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenol Se disolvió 1 -(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-1 H-pirazol (278 mg, 0,999 mmol) en diclorometano (3 mi). Se añadió tribromuro de boro (20,0 mi, 1 ,0 M en DCM, 20,0 mmol) y la reacción se llevó a reflujo. A las 42 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivo lentamente con metanol. Los materiales combinados se concentraron seguidamente y se repartieron entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio 3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenol (0,231 g, 88%) como un aceite color castaño que solidificó en reposo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 7,99 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 6,50 - 6,60 (m. 2 H); EM; (M+1 ): 265,2.
Etapa E: éster etílico del ácido (+/-)-4-f1-f3.5-difluoro-4-(4-trifluorometil-p¡razol-1-il)-fenoxil-butil)-benzoico Se combinó 3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenol (230 mg, 0,871 mmol) con 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (véase el Intermedio 5) (194 mg, 0,871 mmol) y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (4 mi). Se añadió trifenilfosfina (457 mg, 1 ,74 mmol) seguido por azodicarboxilato de diazopropilo (0,451 mi, 2,18 mmol). Este se agitó a temperatura ambiente como una solución amarilla. A las 17 h, la reacción se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano) dio éster etílico del ácido (+/-)-4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoico impuro (0,411 g) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, d): 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) 5,15 (dd, J = 7,6, 5,3 Hz, 1 H) 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 1 ,96 - 2,10 (m, 1 H) 1 ,77 -1 ,91 (m, 1 H) 1 ,19 - 1 ,61 (m, 5 H) 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)¡ EM (M+1 ): 469,3.
Etapa F: ácido (+/-)-3-(4-(1-r3.5-difluoro-4-(4-trifluorometil- pirazol-1-il)-fenoxil-butil)-benzoilam¡no)-prop¡ón¡co El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando éster etílico del ácido (+/-)-4- {1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoico. Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?t?; Modificador: TFA al 0,05%; Gradiente: H20 al 95% / acetonitrilo al 5% lineal hasta H20 al 5% / acetonitrilo al 95% durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5% / acetonitrilo al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 mi / min.; Tiempo de retención: 3,31 minutos. EM (M+1): 512,1.
EJEMPLO 185 ácido (+/-)-3-(4-{1-r4-(5-fluoro-indazol-2-il)-fenoxn-butil)-benzoilamino)- propiónico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 184 usando el Intermedio (125). Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?t?; Modificador: TFA al 0,05%; Gradiente: H2Q al 95% / acetonitrilo al 5% lineal hasta H2Q al 5% / acetonitrilo al 95% durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5% / acetonitrilo al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 mi / min.; Tiempo de retención: 3,35 minutos. EM (M+1): 476,0.
EJEMPL0 186 Ácido (+/-)-3-(4-(1-r4-(6-fluoro-indazol-2-il)-fenoxn-butil)-benzoilamino)- propiónico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 184 usando el Intermedio (126). Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05%; Gradiente: H20 al 95% / acetonitrilo al 5% lineal hasta H20 al 5% / acetonitrilo al 95% durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5% / acetonitrilo al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 mi / min.; Tiempo de retención: 3,33 minutos. EM (M+1 ): 476,0.
EJEMPLO 187 Ácido S)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 83, partiendo del Intermedio (127). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1 ,35 - 1 ,59 (m, 2 H) 1 ,74 - 1 ,86 (m, 1 H) 1 ,82 (s, 3 H) 1 ,90 - 2,03 (m, 1 H) 2,55 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 3,55 - 3,67 (m, 2 H) 5,10 - 5,25 (m, 1 H) 6,57 (s ancho, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,31 (ddd, J=8,73, 6,68, 0,98 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,19 Hz, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 7,88 (d, J=0,78 Hz, 1 H). CLEM: m/z = 486,2 [M+H].
EJEMPLO 188 Ácido (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 62, partiendo del Intermedio (101 ) y el Intermedio 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,05 (s, 3 H) 1 ,08 (s, 3 H) 1 ,49 - 1 ,72 (m, 3 H) 1 ,90 - 2,01 (m, 1 H) 2,45 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 2,62 (m, 2 H) 3,54 - 3,71 (m, 2 H) 4,16 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=8,80, 2,74 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,32 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,67 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 7,72 (d, 7=2,74 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H). CLEM: m/z = 516,2 [M+H].
EJEMPLO 189 Ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenoxi butinbenzamido) propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 83, partiendo del Intermedio (127). RMN de H (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1 ,35 - 1 ,59 (m, 2 H) 1 ,74 - 1 ,86 (m, 1 H) 1 ,82 (s, 3 H) 1 ,90 - 2,03 (m, 1 H) 2,55 (t, 7=5,85 Hz, 2 H) 3,55 - 3,67 (m, 2 H) 5,10 - 5,25 (m, 1 H) 6,57 (s ancho, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,31 (ddd, J=8,73, 6,68, 0,98 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,19 Hz, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 7,88 (d, J=0,78 Hz, 1 H). CLEM: m/z = 486,2 [M+H].
EJEMPLO 190 Ácido (+\-)-3-(6-(1 -(6-(4-ftrifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- il)butilamino)nicotinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 142, partiendo del Intermedio (90) y el Intermedio (128). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,85-9,00 (s ancho, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,40 (d, J=1 ,95 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,13 (dd, J=9,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 1 H), 6,42 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,47-4,56 (m, 1 H), 3,65-3,76 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 1 ,77-2,06 (m, 2H), 1 ,30-1 ,53 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H). EM (M+H)=477,4.
EJEMPLO 191 Ácido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 y EJEMPL0 192 Ácido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoico, Isómero 2 Se preparó 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pir¡din-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoato de etilo racémico usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 163, Etapas A-C, usando clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo en Etapa 3. Este material se resolvió por SFC (columna: Chiralcel OD-H 10 x 250 mm; fase móvil: C02/metanol 60/40; sin modificador; caudal: 10 ml/min) dando 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 1 (tiempo de retención 3,23 min) y 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 (tiempo de retención 4,54 min).
Se saponificaron por separado 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzamido)propanoato de etilo, Isómero 1 y 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isómero 2 usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo X158, Etapa D, dando ácido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirid¡n-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido) propanoico, Isómero 1 y ácido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico, Isómero 2, respectivamente.
Datos espectrales para el Isómero 1 : RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8, 17 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,50 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,35 ( d, J=8,2 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,81 (m, 1 H), 4,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,64-3,73 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,95 (m, 2H), 1 ,33-1 ,72 (m, 4H), 1 ,15-1 ,30 (m, 2H). EM (M+H)= 482,3.
EJEMPLO 193 Ácido 3-(4-(ciclopentil(2-(4-(trífluorometil -1 H-tmtdazol-1 -il)pirimidin-5- El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ejemplo 163, partiendo del Intermedio (31 ) y el Intermedio (129). HPLC analítica: tiempo de retención 2,99 min (Columna: Waters Atlantis dC18 4,6x50 mm, 5 um. Modificador: TFA al 0,05%. Gradiente: H20 al 95% / MeCN al 5% lineal hasta H20 al 5% / MeCN al 95% durante 4,0 min, mantenido a H20 al 5% / MeCN al 95% hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min ). CLEM: m/z = 503,2 [M+H].
Datos biológicos Ensayo de AMPc de glucagón Se usa el ensayo de detección de AMPc de Cisbio para determinar la capacidad del antagonista de glucagón punible para bloquear la producción de AMPc inducida por glucagón. Los potenciales antagonistas de glucagón se resuspenden y se diluyen en DMSO al 100 %. Antes de usar el ensayo de AMPc de glucagón las soluciones madre del compuesto 100x DMSO se diluyen 20x con medio DMEM-F12 (Invitrogen) que contiene bien el 0,1 % o bien el 4 % de BSA. Se disponen 2 µ? de soluciones madre de compuesto 5x en los pocilios apropiados de placas de 384 pocilios de fondo sólido blanco de baja unión (Corning). Se añaden a cada placa 2µ? de DMSO al 5 % o bien antagonistas de glucagón conocidos para definir la ventana de ensayo. Se retiran células CHOK1 transfectadas de forma estable con el receptor de glucagón humano de recipientes de cultivo con tampón de disociación celular. Las pellas celulares se resuspenden a una concentración de 8,3 105 células/ml en DMEM-F12 con o sin BSA al 4 % y IBMX 200 µ?. Se añaden a las placas de ensayo 6 µ? de suspensiones celulares. Las placas se incuban durante 20 min a temperatura ambiente antes de la adición de una dosis de prueba 100 pM. En una placa aparte se realizan las curvas de respuesta a la dosis de glucagón para determinar la CE50 de glucagón. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente la reacción se completa con la adición de tampón de lisis que contiene los reactivos de detección de AMPc. Las placas se incuban durante 60 min adicionales a temperatura ambiente antes de leerlas en el lector de placas fluorescentes Perkin Elmer. Los datos brutos se convierten en concentración (nM) de AMPc producido sobre la base de una curva estándar de AMPc. Los datos convertidos se analizan después usando el programa de análisis de datos de Pfizer. Los valores de CI50 se determinan a partir de las curvas sigmoidales de respuesta a dosis generadas. Los valores de Kb se calculan usando una ecuación modificada de Cheng-Prusoff. N es el número de veces analiza el compuesto.
TABLA DE DATOS DE AMPc Ensayo de SPA de glucagón humano El ensayo de SPA de glucagón se usa para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para bloquear la unión de glucagón-cex al receptor de glucagón. Los compuestos de ensayo se resuspenden y se diluyen serialmente en DMSO al 100 %. Se dispone 1 µ? de compuesto de ensayo a las concentraciones deseadas en los pocilios apropiados de placas de fondo claro blanco de baja unión de 96 pocilios (Corning). Se dispone 1 µ? de DMSO en pocilios de unión total. Se añade 1 µ? de un antagonista: de glucagón a una concentración 20 µ? a un pocilio de unión no específica. Se añaden 0,3 - 0,75 pg de membrana de células chem-1 transfectadas de forma estable con el receptor de glucagón humano (Millipore), [ 2 l]Glucagon-Cex (Perkin Elmer) 125 pM y 175 pg de perlas WGA PVT SPA (Perkin Elmer) a todos los pocilios de la placa de ensayo. Todos los ingredientes de ensayo, con la excepción de los compuestos de ensayo, se resuspenden en el tampón siguiente; Hepes 50 mM pH 7,4; MgCI2 5 mM; CaCI 1 mM; glicerina al 5 % y BSA al 0,2 %. Siguiendo a una incubación de 6-10 h a temperatura ambiente la cantidad de ligando caliente unido a las membranas celulares se determina leyendo las placas en un detector de emisión radioactiva Wallac Trilux. Los datos se analizan usando el programa de análisis de datos de Pfizer. Los valores de CI50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a dosis sigmoidales generadas. Los valores de Kb se calculan usando la ecuación de Cheng-Prusoff. N es el número de veces que se analiza el compuesto.
TABLA DE DATOS DE UNIÓN DEL SPA

Claims (26)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R es un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de bien un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente condensado con un cicloalquilo (C4-C7), un fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; en donde el heteroarilo de 5 miembros opcionalmente condensado es sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre halo, -S(0)2-alquilo (C1-C3), -S-alquilo (C C3), hidroxilo, -C(0)NRaRb, cicloalquilo (C3-C5), ciano, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C-1-C3) o alcoxi (C-1-C3), heteroarilo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, o alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) ; R2 es H o metilo; R3 es tetrazolilo, -CH2-tetrazolilo, -(CH2)2S03H o -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H o -CH2CHOHC02H; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4 o N, con la condición de que no más de dos de entre A1, A2, A3 y A4 sean N; R4 en cada aparición es independientemente H, halo, ciano, alquilo (C C^) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; L es -X-CH(R5)- o -CH(R5)-X-; X es CH2, O o NH; R5 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, hidroxilo o metoxi; cicloalquilo (C3-C7) que está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor y pudiendo estar reemplazados uno a dos carbonos del cicloalquilo (C3-C7) por un NH, N-alquilo (C C3), O o S; o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C6), en el que el grupo cicloalquilo (C3-C7) de dicho cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor; B1, B2, B3 y B4 son cada uno independientemente CR6 o N, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 sean N; y R6 en cada aparición es independientemente H, halo, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es un heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno al carbono situado entre A1 y A4 del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4; R2 es hidrógeno; y R3 es -(CH2)2C02H.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es O.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es NH.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es CH2.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque L es -X-CH(R5)- , A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; B , B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B1 es N y B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B2 y B3 son cada uno N y B1 y B4 son cada uno CR6; o B y B4 son cada uno N y B2 y B3 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es H.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque L es -X-CH(R5)- ; A1 , A2, A3 y A4 son cada uno CR4; o A4 es N y A1 , A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2C02H; L es CH(R5)-X- ; A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)2C02H; L es -CH(R5)-X- ; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; R4 en cada aparición es independientemente H o metilo; uno de entre B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son cada uno CR6; y R6 en cada aparición es independientemente H o metilo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, 7, 8 o 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  11. 1 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor; L es -X-CHR5-; X es O; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, ¡sobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o flúor; L es -CHR5-X-; X es O; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 ó 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, caracterizado además porque R1 es 4-trifluorometilpirazol-1-ilo o 4-trifluorometilimidazol-1-ilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il) fen¡lamino)butil)benzam¡do) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)fenil) butoxi)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluoromet¡l)- H-pirazol-1 -il)fenil) pentan-2-il)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridina-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (R)-3-(4-(1 -{6-(4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-1 -il) piridina-3-ilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(6-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 -il) piridina-3-ilamino)but¡l) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino) butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido) propanoico; ácido (R)-3-(4-(1 -(3, 5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) fenilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il) fenilamino)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino) butil)benzamido) propanoico; ácido (R)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)fenilamino)butil) benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)fenilamino) butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(metiltio)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(4-cloro-3-metil- /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1/-/-pirazol-1-¡l)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etil-3-metil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1/-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1 -(4-(3-isopropil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil- H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butil- H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etoxi-3-metil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(5-metoxi-3-metil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-butil-1/-/-¡midazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2-ciano-3,4,5-trimetil-1 H-pirrol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ciano-2,4-dimetil-1 - -pirrol- -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4- (2-ciano-3-metil-1 H-pirrol-1-il)fenoxi)butil) benzam¡do)propano¡co; ácido (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-propil-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil) nicotinamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3-etil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(4-cloro-5-metil-1/-/-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dietil-1 -/-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi)but¡l) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 /-/-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/— )-3-(4-(1 -(4-(2-butil-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetil-1/-/-imidazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-propil-1/-/-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(1 /-/-pirazol-3-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico;ácido (+/-)-3-(4-(1 -(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-il)fenoxi) butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico;ácido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1 /-/-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico;ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil- 1 /-/-pirazol-5-il)fenox¡)but¡l)benzamido) propano¡co;ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 ,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico;ác¡do (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico;ácido (S)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -{4~(4-fluoro-1 /-/-pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi) metil)benzamido) propanoico; ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1 -il)fenoxi) metil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-3-(trifluorometil)-1/- -pirazol-1-il)fenoxi) butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometil)-1/-/-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi) butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il) fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-metil-4- (trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopropil(4-(4-(trifluorometit)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenoxi)propil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)propil) benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi) butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (S)-3-(4-(1 -(3, 5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1 -(5-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-2-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(6- (4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il) piridina-3-iloxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2- ¡l)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/- ).3-(4-(1-(4.(4-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(2-(3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il)fenil)butilamino)pirimidina-5-carboxamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) piridina-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) piridina-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (S)-3 (4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilam benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridina-3-il)metilamino) n¡cotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il) piridina-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(6-(3-metil-1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) nicotinamido)propanoico¡ ácido (R)-3-(4-(1 -(4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico; y ácido (S)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzamido)propanoico¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en ácido (+/-)-3-(4-(1 -(3, 5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol- -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-(1-(3,5-dimetil- 4-(4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1 -il) fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 AV-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (R)- 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-l -/-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; y ácido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(6-(4-(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)pirid¡n-3-ilamino)metil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)etil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)pir¡din-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(3-fluoro-4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(3-metil-4-(1 -(6-(4-(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil) benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenil)metilamino)nicotinamido) propanoico; ácido (-)-3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)metilamino) nicotinamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-((4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-((6-(4-cloro-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)etil)benzamido) propanoico; ácido 3-(4-((6-(4-tert-butil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(1 -(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(4-(7-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, ácido 3-(4-(1-(4-(6-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)but¡l)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(4-(4-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(4-(5-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1 -(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)fenoxi) metil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil-1 H-p¡razol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil- 1 /-/-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilami benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridm^ ácido (+)-3-(4-(1 -(6-(4-tert-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil) benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-(1-(6-(4-tert-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido) propanoico; ácido (-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido) propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(7-cloro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(5-cloro-2 - -indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico¡ ácido (-)-3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)butilamino) nicotinamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-ciclopropil-1 /-/-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido) propanoico; ácido (-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1- ¡l)fenox¡)but¡l)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metox¡-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -l)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propano¡co¡ ácido (-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)butil) benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (-)-3-(4-(1 -(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridina-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico¡ ácido (+/_)-3_(4-(1_(6-(4-fenil-1 H-imtdazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido) propanoico; ácido (+/_)_3-(4-(1 -(6-(4-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+/-)-3-(A/-metil-4-(1-(6-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propano¡co; ácido (+)-3-(4-(1 -(6-(4-etil-3-metil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoi ácido (-)-3-(4-(1 -(6-(4-etil-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico; ácido (f?)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H^irazol-1-il)fenil)-3-m ácido (S)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico; ácido (+)-(3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)fenil)metil)amino) nicotinamido)propanoico; ácido (-)-3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1 -il)fenil)metil)amino) nicotinamido)propanoico; (+)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1 -({6-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta-alanina; (-)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta-alanina; (+)-N-{4-[{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciclobutil)metil]benzoil}-beta-alanina; (-)-N-{4-[{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciclobutil)metil]benzoil}-beta-alani (+/— )-N-[4-(1 -{[6-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alanina; ácido (±)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)metil) benzamido)propanoico¡ ácido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorotnetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido) propanoico; ácido (+)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil) benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(2,2-dimetil-1 -((6~(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzami^ ácido (+)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluo^ il)amino)propil)benzamido) propanoico; ácido (-)-3-(4-(2,2-d¡metil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido) propanoico; ácido (+/-)-3-(4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propionico; ácido (+/-)-3-(4-{1 -[4-(5-fluoro-indazol-2-il)-fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propionico; ácido (+/-)-3-(4-{1-[4-(6-fluoro-indazol-2-il)-fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propionico; ácido fS)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)piridin ilamino)metil)benzamido)propanoico; ácido (+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico; ácido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido) propanoico; ácido (+)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzamido) propanoico; ácido (-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil) benzamido) propanoico; y ácido 3-(4-(ciclopentil(2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil) benzamido)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para preparar un medicamento para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes de tipo 2 y de trastornos relacionados con diabetes en animales.
  20. 20. El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 18, para preparar un medicamento para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes de tipo 2 y de trastornos relacionados con diabetes en animales.
  21. 21. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para usarse para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes de tipo 2 y de trastornos relacionados con diabetes en animales.
  22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, para usarse para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes de tipo 2 y de trastornos relacionados con diabetes en animales.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es ácido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es ácido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirid¡n-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es ácido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1 H-p¡razol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isómero 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es ácido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isómero 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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