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MX2013009064A - Derivados de aminostatina para el tratamiento de artrosis. - Google Patents

Derivados de aminostatina para el tratamiento de artrosis.

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MX2013009064A
MX2013009064A MX2013009064A MX2013009064A MX2013009064A MX 2013009064 A MX2013009064 A MX 2013009064A MX 2013009064 A MX2013009064 A MX 2013009064A MX 2013009064 A MX2013009064 A MX 2013009064A MX 2013009064 A MX2013009064 A MX 2013009064A
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MX
Mexico
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methyl
pentanoylamino
phenyl
amino
butyrylamino
Prior art date
Application number
MX2013009064A
Other languages
English (en)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Markus Klein
Birgitta Leuthner
Hans Guehring
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y en especial a medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I para usar en el tratamiento y/o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos, en cuyo desencadenamiento está involucrada la catepsina D, en especial para usar en el tratamiento y/o la prevención de artrosis, lesiones traumáticas de los cartílagos artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE AMINOSTATINA PARA EL TRATAMIENTO DE ARTROSIS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y en especial a medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas' y/o patofisiológicas en las que interviene una activación de catepsina D, en especial para su uso en el tratamiento y/o prevención de artrosis, lesiones traumáticas de las articulaciones, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La artrosis es la enfermedad de las articulaciones más difundida a nivel mundial, y se encuentran indicios radiológicos de artrosis en la mayoría de las personas de más de 65 años de edad. A pesar de esta esencial importancia..para el sistema de salud pública, hasta ahora las causas de la artrosis aún no son claras, y las medidas de prevención efectivas siguen siendo un objetivo lejano. La reducción del intersticio articular (originada por la destrucción :; del cartílago de la articulación) , asociada con alteraciones en los huesos subcondriales y con la formación de osteofitos, son las características radiológicas de la enfermedad. Sin embargo, para los pacientes los dolores (dolores en función de la carga mecánica y en descanso nocturno) se encuentran en REF: 242235 primer plano. Son estos mismos dolores los que conducen a los pacientes a un aislamiento social con las correspondientes secuelas .
De acuerdo con una definición no oficial, en Alemania, la noción "artrosis" significa un "desgaste de la articulación" que supera la medida usual para la edad. Como causa se considera un exceso de carga mecánica (como puede ser un aumento del peso corporal) , causas congénitas o impuestas traumáticamente, como posiciones erróneas de las articulaciones, o también deformaciones óseas como la osteoporosis . La artrosis también puede originarse como secuela de otra enfermedad (artrosis secundaria) , por ejemplo, una inflamación de la articulación (artritis) o una inflamación acompañante (artrosis activada) con una formación de derrame impuesta por sobrecarga (reacción secundaria de una inflamación) . La literatura anglonorteamericana diferencia entre la osteoartrosis (en inglés: . [OA] osteoarthritis) , en la que la destrucción de las áreas de la articulación aparentemente ha de atribuirse fundamentalmente a l°s efectos de sobrecargas, y la artritis (en ingles: arthritis, [RA] rheumatoid artritis, artritis reumatoidea) en la que la degeneración de la articulación debida a componentes inflamatorios se encuentra en primer plano.
Básicamente, la artrosis se clasifica también en función de sus causas. En el caso de una alcaptonuria preexistente, la artrosis alcaptonúrica se debe a un aumento de la deposición de ácido homogentístico en las articulaciones. En el caso de la artrosis hemofílica, se encuentran presentes hemorragias intraarticulares regulares correspondientes a hemofilia (articulación sangrante) . La artrosis única es ocasionada por la influencia mecánica de los cristales de urato (ácido úrico) sobre el cartílago sano (W. Pschyrembel et al.: Klinisches Wórterbuch mit klinischen Syndromen und einem Anhang Nomina Anatómica. Verlag alter de Gruyter & Co, 253. Auflage, 1977) .
Una causa clásica de la artrosis es la displasia de las articulaciones. En el ejemplo de las caderas, es evidente que, en una posición fisiológica de la cadera, la zona mecánicamente más cargada de la cadera representa una carga manifiestamente más grande que en el caso de una cadera displásica. Sin embargo, las cargas debidas a las fuerzas que actúan sobre las articulaciones son ampliamente independientes de la forma de la articulación. Básicamente, se distribuyen sobre la o las zonas de carga principales;. Por ello, en el caso de una zona más pequeña, se presentará una presión de carga más elevada que en el caso de una zona más grande. Por ello, en el caso de una cadera displásica, la presión de carga biomecánica del cartílago de la articulación será mayor que en el caso de una posición fisiológica de la cadera. Por lo general, esta regularidad se considera generalmente como causante de la mayor presentación artrósica en las articulaciones portadoras que se apartan de la forma anatómica ideal.
Si las secuelas son responsables de una lesión que lleva a un desgaste prematuro, se habla de una artrosis postraumática . Como causantes adicionales de una artrosis secundaria, se consideran causas mecánicas, inflamatorias, metabólicas, químicas (quinolona) , tróficas, hormonales, neurológicas y genéticas. Sin embargo, en la mayoría de los casos, en el diagnóstico se indica una artrosis idiopática, con lo cual el médico expresa la aparente ausencia de una enfermedad causante (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (Editors) , Verlag Springer, Band 4, 2007) .
Como causas medicamentosas para una artrosis pueden mencionarse, por ejemplo, los antibióticos del . tipo de inhibidor de girasas (fluoroquinolona, como ciprofloxacina, levofloxacina) . En el caso de los tejidos mal vascularizados (cartílago articular hialino, tejido de los tendones), esto conduce a una complej ización de iones magnesio, lo que tiene como consecuencia que se originan daños irreversibles en los tejidos conjuntivos. Por lo general, estos daños se acentúan más en niños y adolescentes en la fase de crecimiento,. Las tendopatías y artropatías son efectos secundarios conocidos de esta clase de medicamentos. De acuerdo con informaciones de farmacólogos y reumatólogos independientes, estos antibióticos conducen a una descomposición fisiológica acelerada del cartílago hialino de las articulaciones (M. Menschik et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, p. 2562-2565; M. Egerbacher et al., Arch. Toxicol . 73, 2000, p. 557-563; H. Chang et al., Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996, S. 641-643; A. Chaslerie et al., Therapie 47, 1992, p. 80). También un tratamiento de varios años con fenprocumona puede favorecer la formación de una artrosis debido a la reducción de la densidad ósea si la estructura interior de la articulación es sometida a carga mecánica.
Además de la edad, como factores de riesgo para la osteoartrosis , se conocen las sobrecargas mecánicas, (micro) traumas , desestabilizaciones de las articulaciones causadas por pérdida de los mecanismos de seguridad, así como también factores genéticos. Sin embargo, ni la formación ni las posibilidades de intervención se han aclarado : por completo (H. I. oach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner y M. C. Farach-Carson (Editors) , Verlag Springer, Band 4, 2007) .
En una articulación afectada de artrosis, se eleva temporalmente el contenido de monóxido de nitrógeno. Algo similar pudo observarse debido a una elevada excitación mecánica del tejido cartilaginoso (P. Das et al., Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, p. 87-93. A. J. Farrell et al.
Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, p. 1219-1222; B. Fermor et al . , Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, p. 729-737) , siendo que, por el contrario, una moderada estimulación mecánica tiene un efecto más bien positivo. Por ello, las acciones mecánicas de las fuerzas intervienen como factores causantes en la presentación anticipada de la osteoartrosis 1(X. Liu et al., Biorheology 43, 2006, p. 183-190) .
Básicamente, la terapia de la artrosis persigue dos objetivos. Por un lado, una ausencia de dolor bajo carga usual y, por otra parte, contrarrestar las restricciones o alteraciones mecánicas de una articulación. Estos objetivos no podían lograrse a largo plazo mediante el tratamiento del dolor como base terapéutica sintomática por cuanto, de esta manera, no es posible retardar la presentación anticipada de la enfermedad. En caso de lograr esto último, es necesario detener la destrucción del cartílago. Dado que, e los pacientes adultos, el cartílago de las articulaciones no puede regenerarse, es adicionalmente muy importante contrarrestar los factores patógenos tales como las displasias articulares o las posiciones erróneas de'' las articulaciones, que conducen a una mayor solicitación de carga puntual sobre el cartílago de la articulación.
Finalmente, se procura impedir o detener mediante la ayuda de medicamentos los procesos de degeneración en el tejido cartilaginoso.
Para la función y, con ello, para la resistencia frente a las solicitaciones sobre el cartílago de las articulaciones, es esencial la matriz extracelular que consiste esencialmente en colágeno, proteoglicanos y agua. Entre las enzimas que intervienen en la . degradación de la matriz extracelular, intervienen principalmente las metaloproteasas , agrecanasas y/o la enzima captesina. Pero también hay otras enzimas que en principio pueden descomponer la matriz del cartílago; a título de ejemplo se mencionan plasmina, callicreína, neutrofilelastasa, triptasa y quimasa.
Las catepsinas forman parte de la superfamilia papaína de las proteasas liposomales . Las captesinas intervienen en la proteólisis normal y en la conversión de las proteínas objeto y tejidos, así como en la iniciación de las cascadas proteolíticas y activaciones de proenzimas. Además de ello, intervienen en la expresión de MHC de la clase II (Baldwin (1993) Proc. Nati. Acad. Sci., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol . Lett . , 43:189-193) . Sin embargo, una expresión anormal de la catepsina puede llevar a graves enfermedades. Así, una elevada expresión de catepsinas pudo detectarse en células cancerosas, por ejemplo, en casos de cáncer de mama, de pulmones, de próstata, glioblastoma, cáncer de cabeza y de cuello, y pudo demostrarse que la catepsina está asociada a un resultado terapéutico insuficiente en tumores de mama, de pulmón, de cabeza y de cuello, como también en tumores cerebrales (Kos et al. (1998) Oncol . Rep., 5:1349-1361; Yan et al. (1998) Biol. Chem., 379:113-123; Mort et al. ; (1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29: 715-720; Friedrick et al. (1999) Eur. J Cáncer, 35:138-144). Además de ello, aparentemente una expresión anormal de catepsina interviene en la presentación de enfermedades inflamatorias y no inflamatorias, como por ejemplo, la artritis reumatoidea y la osteoartrosis (Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38:976-984).
El mecanismo molecular de la actividad de la catepsina no se ha aclarado por completo. Por una parte, se ha descubierto que, por ejemplo, una expresión de células B inducidas por catepsina, cuyo suero ha sido retirado, ha estado protegida contra la apoptosis y que un tratamiento de las células con oligonucleotidos antisentido de catepsina B induce una apoptosis (Shibata et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. , 251: 199-20; Isahara et at . (1999) Neuroscience , 91:233-249). Este informe hace suponer un'papel antiapoptótico de la catepsina. Sin embargo, ellos se contradicen directamente con informes anteriores ;; que describen las catepsinas como mediadores de la apoptosis (Roberts et al (1997) Gastroenterology, 113: 1714-1726; Jones et al. (1998) Am. J. Physiol., 275: G723-730) .
Las captesinas se sintetizan como zimógenos inactivos, y se transforman en el sistema liposomal. Después " del desdoblamiento proteolítico del propéptido N-terminal aumenta la concentración de la catepsina en el medio ácido de lisosomas hasta 1 mM, y las captesinas son liberadas por los lisosomas en el medio extracelular .
En el caso de las catepsinas, se diferencia entre las cisteína catepsinas B, C, H, F, K, L, 0, S, V y W, las aspartilo captesinas D y E y la serina captesina G.
Los ejemplos de inhibidores de captesina en el desarrollo clínico incluye los inhibidores de catepsina K para el tratamiento de la artrosis y los inhibidores de catepsina S para el tratamiento de la artritis, dolor neuropático y psoriasis.
Entre las aspartilproteasas se incluyen, además dé la catepsina D, también la HIV aspartilproteasa (HIV-1 proteasa) , renina, pepsina A y C, BACE (Asp2, memapsina) , plasmepsina y las aspartilhemoglobinasas (Takahashi, T. et al., Ed. Aspartic Proteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (Plenum Press, New York, 1995) , Adams, J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996; Edmunds J. et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51-60, 1996; Miller, D. K. et al., Ann. Rep. Med. Chem 31, 249-268 , 1996) . La catepsina D interviene normalmente en la degradación de las proteínas intracelulares o fagocíticas y desempeña con ello un importante papel en el metabolismo de las proteínas (Helseth, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 81, 3302-3306, 1984), en el catabolismo de las proteínas (Kay, et al., Intracellular Protein Catabolism (eds. Katunuma, et al., 155-162, 1989) y en el procesamiento de los antígenos (Guagliardi, et al., Nature, 343, 133-139, 1990; Van Noort, et al., J. Biol. Chem. , 264, 14159-14164, 1989).
Los elevados niveles de catepsina D están asociados con una serie de enfermedades. Así, los elevados niveles de catepsina D están asociados con un mal pronóstico en el caso de cáncer de mama y con elevadas invasiones celulares y un mayor riesgo de metástasis, y, con ello, de un tiempo más breve de sobrevida libre de reincidencia después de terapia y con un coeficiente de supervivencia en general más reducido ( estley B. R. et al., Eur. J. Cáncer 32, 15-24, 1996; Rochefort, H. , Semin. C ncer IBiol. 1:153, 1990; Tandón, A. K. et al., N. Engl. J. Med. 322, 297, 1990). En el caso de cáncer de mama, el coeficiente de secreción de la catepsina D se determina mediante una sobreex resión del gen y un procesamiento alterado de la proteína. En este caso, los niveles más elevados de catepsina D y de otras proteasas como, por ejemplo, colagenasa, producido en la vecindad inmediata de un tumor en desarrollo, pueden degradar la matriz extracelular en el entorno del tumor y, con :ello, mediar la disolución de células tumorales y la invasión en nuevos tejidos por intermedio del sistema linfático y de circulación (Liotta L. A., Scientific American Feb:54, 1992; Liotta L. A. and Stetler-Stevenson W. G. , Cáncer Biol. 1:99, 1990; Liaudet E . , Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995; oss J. S., Am. J. Clin. Pathol . 104:36-41, 1995; Dickinson A. J. , J. Urol. 154:237-241, 1995) Por otra parte, la catepsina se asocia con alteraciones degenerativas en el cerebro como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Así, la catepsina D se asocia con el desdoblamiento del precursor de prot'eína amiloide o bien de un precursor mutante, que eleva la expresión de la proteína ,0 amiloide en las células transfectadas (Cataldo, A. M. et al., Proc. Nati. Acad. Sci . 87:3861, 1990; Ladror, U. S. et al., J. Biol. Chem. 269:18422, 1994, Evin G. , Biochemistry 34:14185-14192, 1995). La proteína amiloide, que se origina por proteólisis del precursor de proteína amiloide, conduce a 5 la formación de placas en el cerebro y parece ser responsable de la formación de la enfermedad de Alzheimer. También se han encontrado elevados niveles de catepsina en el líquido cerebroespinal de pacientes de Alzheimer, y pudo demostrarse una elevada actividad proteolítica de la catepsina D con o respecto al precursor de proteína amiloide mutante (Schwager, A. L . , et al. J. Neurochem. 64:443, 1995). Además de ello, se ha medido un incremento significativo de la actividad de catepsina D en biopsias de pacientes de corea de Huntington (Mantle D., J. Neurol . Sci. 131:65-70, 1995). 5 Se sospecha que la catepsina D desempeña un j papel esencial en varios planos sobre la expresión de una artrosis. Así, en perros con artrosis espontánea, se ha encontrado, en el cartílago de las articulaciones de las cabezas de las articulación de cadera, niveles más elevados de ARNm de catepsina D que con respecto a perros sanos (Clements D. N. et al., Arthritis Res. Ther.. 2006; 8(6):R158; Ritchlin C. et al., Scand. J. Immunol. 40:292-298, 1994). También Devauchelle V. et al. (Genes Immun. 2004, 5 (8) : 597-608) han demostrado en el caso de pacientes humanos diferentes coeficientes de expresión de catepsina D en comparación con artritis reumatoidea (ver también eyszer G. M. , Arthritis Rheum. 38:976-984, 1995). La catepsina D también parece desempeñar un papel en la mucolipidosa (Kopitz J. , Biochem. J. 295, 2:577-580, 1993).
La endopeptidasa liposomal catepsina D es la proteinasa más ampliamente difundida en los condrocitos (Ruiz-Romero C. et al., Proteomics. 2005, 5 (12) : 3048-59) . Por otra parte, se ha comprobado la actividad proteolítica de la catepsina D en el sinovio de pacientes de osteoartrosis (Bo G. P. et ;, al . , Clin. Rheumatol. 2009, 28 (2) : 191-9) , y también en los tejidos de sinovectomía de pacientes con artritis reumatoidea es posible encontrar una actividad proteolítica elevada (Taubert H. et al., Autoimmunity. 2002, 35 (3) :221-4) . Lorenz et al. (Proteomics. 2003, 3 (6) : 991-1002) también describen que la aspartilproteasa liposomal y secretada catepsina D, a diferencia de las catepsinas B y L, todavía no h sido estudiada en detalle con respecto a artritis y a artrosis, pero Lorenz et al. han encontrado niveles proteínicps de catepsina D en el tejido sinovial de pacientes con artrosis más elevados en comparación con pacientes con artritis reumatoidea .
Gedikoglu et al. (Ann. Rheum. Dis. 1986, 45 (4) :289-92) también han podido comprobar una actividad proteolítica elevada de catepsina D en el tejido sinovial y Byliss y Ali (Biochem. J. 1978, 171 (1) : 149-54) en el cartílago de pacientes con artrosis. En el caso de la artrosis, se presenta una reducción del valor del pH en regiones circunscritas del cartílago. Esta reducción del valor del pH es de importancia significativa para comprender los procesos catabólicos en el cartílago.
En el caso de la artrosis, es también posible encontrar una correlación directa con un valor reducido del pH en el tejido de la articulación y la gravedad y desarrollo de la enfermedad. Con un pH = 5,5 se presenta una autodigestió del cartílago. Ella puede inhibirse de manera casi completa mediante pepstatina o ritonavir en cultivos de explantes (por ejemplo, del ratón, vacuno, o ser humano) . Esto hace suponer un papel esencial, si no un papel clave, de la catepsina D en la artrosis, ya que la pepstatina inhibe " las aspartilproteasas con una excepción -BACE1-, y solamente estas dos aspartilproteasas han podido ser identificadas en el tejido cartilaginoso. Así, Bo G. P. et al. (Clin. Rheumatol . 2009, 28(2):191-9) también describen el papel importante de la catepsina D en las alteraciones patológicas de las articulaciones.
El inhibidor de las aspartilproteasas más conocido es la pepstatina, un péptido que originalmente ha sido aislado a partir de un cultivo de Streptomyces . La. pepstatina es efectiva frente a la pepsina, catepsina y renina. Por : ello, muchos inhibidores de aspartilproteasas han sido percibidos como imagen preliminar de la estructura de la pepstatina (patente U.S. N.° 4.746.648; Umezawa, H, et al . , J Antibiot (Tokio) 23:259-62, 1970; Morishima, H., et al . , J. Antibiot. (Tokio) 23:263-5, 1970; Lin, Ty and Williams, H R. , J. Biol . Chem. 254: 11875-83, 1979; Jupp, R A, et al., Biochem. J. 265:871-8, 1990; Agarwal, N S and Rich, D H, J. Med. Chem. 29:2519-24, 1986; Baldwin, E T, et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA 90: 6796-800, 1993; Francis, S E et al . , EMBO ;J 13: 306-17, 1994) .
Las aspartilproteasas o bien la catepsina D hañ; sido descritas frecuentemente como proteínas blanco para sustancias activas destinadas al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognoscitivos, demencia, Alzheimer, cáncer, malaria, infección por VIH y enfermedades del sistema cardiocirculatorio y vascular, y se han revelado inhibidores de aspartilproteasas o de catepsina D para el tratamiento de estas enfermedades como, por ejemplo, en los siguientes documentos: WO 2009013293, EP 1987834, EP 1872780, EP 1867329, EP 1745778, EP 1745777, EP 1745776, WO 1999002153, WO 1999055687, US 6150416, WO 2003106405, WO 2005087751, WO 2005087215, WO 2005016876, US 2006281729, WO 2008119772, WO 2006074950, WO 2007077004, WO 2005049585, US 6251928 y US 6150416.
Los inhibidores de aspartilproteasas peptídicos, en especial inhibidores de renina o bien moduladores del sistema renina-angiotensina, se conocen, por e emplo, de los documentos EP 77028, EP 161588, EP 337334 y EP 198271.
Los inhibidores de catepsina D peptídicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis, en especial artritis reumatoidea, se conocen del documento US 3971736. La catepsina D peptidica y los inhibidores plasmepsina para el tratamiento de malaria y Alzheimer y para impedir la invasión y formación de metástasis de células cancerosas se conocen, por ejemplo, del documento US 5849691.
Si bien los inhibidores de catepsina D conocidos y ambos compuestos modelo pepstatina y ritonavir inhiben la actividad de la catepsina D, sin embargo, presentan una selectividad realmente reducida frente a otras aspartilproteasas. En el caso de la regulación de la presión sanguínea y de la interrelación entre líquidos y electrolitos, el papel de RAS (Renin-Angiotensin Systems, sistema de renina-angiotensina) ((Oparil, S. et al., N. Engl . J. Med. 1974; 291:381-401/446- 57) , y la actividad de los inhibidores de renina y pepsina en las enfermedades del sistema cardiocirculatorio y vascular es suficientemente conocida, por lo , que en especial en la aplicación oral o sistémica de estos inhibidores de catepsina D poco selectivos deben tenerse en cuenta numerosos efectos secundarios, y también en el caso de una aplicación local hay que tener presente la difusión de los compuestos con Q complicaciones sistémicas. Además de ello, justamente los compuestos peptídicos presentan una reducida estabilidad, por lo que no se no los tiene en cuenta para una administración oral o sistémica.
La invención tenía como objeto encontrar nuevos 5 compuestos con propiedades útiles, en especial compuestos que puedan utilizarse para la fabricación de medicamentos.
El objeto de la presente mención consistió en especial en encontrar nuevas sustancias activas y, de manera especialmente preferida, nuevos inhibidores de catepsina D, o que puedan emplearse para la prevención y tratamiento de la artrosis y presenten en especial una elevada selectividad por la catepsina D con respecto a reni a y pepsina. Además de ello, hay que encontrar nuevos inhibidores de catepsina D, que sean suficientemente estables por lo menos cuando se los 5 aplica local o intraarticularmente . '¦¦ Se ha descubierto de manera sorprendente que los derivados de aminostatina de acuerdo con la invención inhiben de manera muy efectiva la catepsina D y, con ello, presentan una elevada selectividad por la catepsina D en comparación con renina y pepsina, con lo cual, durante su aplicación para el tratamiento de la artrosis, sólo han de tenerse en cuenta reducidos efectos secundarios. Además de ello, los compuestos de acuerdo con la invención presentan una estabilidad suficientemente buena en el líquido sinovial, por lo que son adecuados para la aplicación intraarticular y con ello para el tratamiento de la artrosis. También se ha comprobado de manera sorprendente que, en función de la dosis, los derivados de aminostatina de acuerdo con la invención pueden reducir una hiperalgesia térmica causada por la inflamación.
La invención se refiere a derivados dé aminostatina de la fórmula general I, e donde ^1/ f-2i ^3/ ^ / I5 son, de modo independiente, N o CR' , T un fenilo o naftilo no sustituido o mono-, di tetrasustituido con R, o un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicicliclo con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con R, =S, =NR' y/u =0, es un alquilo con 1-10 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, T, Hal, OH, NH2, S02CH3, S02NH2, CN, C0NH2 , NHC0CH3 , NHCONH2, lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, - RS02R'-, -COO-, -C0NH-, -NCH3CO-, —CONCH3—, grupos -C=C- y/o grupos -CH=CH- , y/o también 1-20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, T, OH, NH2, S02CH3, S02NH2, CN, C0NH2, NHC0CH3í y/o NHC0NH2, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de . modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -COO-, -C0NH- , -NCH3CO-, -CONCH3-, grupos. -C=C- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-11 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, -C0-, -OCO-, -NRCO-, ÷-S02- o -NRS02- , son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, es un enlace simple o -CRR'-, es un enlace simple, -CRR'-, -NR-, -NRCR'R- o -NRCRR'CRR'-, es H, T, alquilo con 1-10 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S. =NR, =0, R, T, 0R, NRR' , SOR, S02R, S02NRR' , CN, C00R, CONRR' , NRCOR' , NRCONR' R' ' , NRS02R' y/o NRCOR' , lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NR, -OCO-, -NRCONR' - , -NRCO-, -NRS02R'-, -COO-, -CONR-, grupos -C=C- y/ó por grupos -CH=CH- y/o también 1-20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, R, T, OR, NRR', SOR, S02R, S02NRR' , CN, C0OR, CONRR', NRCOR', NRCONR' R' ' , NRS02R' y/o NRCOR' , lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por 0, S SO, S02, NR, -OCO-, -NRCONR' - , -NRCO-, - NRS02R'-, -.COO-, -CONR-, grupos -C=C- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-11 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, R, R' son, de modo independiente, H, alquilo con 1-10 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, Hal, OH, NH2, S02CH3, S02NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 , y/o NHCONH2 , lineal O ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH- , -NHCO-, - NRS02R'-, -C00-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, grupos -C=C- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1- 20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, OH, NH2, SO2CH3 , SÓ2NH2í CN, CONH2, NHCOCH3 , y/o NHCONH2, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3/ -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -C00-, -CONH-, -NCH3 CO- , -CONCH3 - y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-11 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, m es 0 - 4 , n es 0 - 2 , y Hal es F, Cl, Br o I así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto preferido de la invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, ter-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-f ran-2-ilo, ciclopentilo, pentilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2-metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde Ai 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo' compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -OCO-, -NRCO-, -S02- y -NRS02-así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde A2 son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalañina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo; sus mezclas en todas las proporciones. ." Se prefieren en general todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, ter-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3-ilo , tetrahidro-furan-2-ilo, ciclopentilo, pentilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2-metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo, ?? son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -OCO-, -NRCO-, -S02- y -N S02- y A2 son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto' por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulf niletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina, así como sus .sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros f siológicamente inocuos, incluyendo¦ sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde Ai son dos radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde Ai son dos radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos seleccionados del grupo compuesto por valina y leucina así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo' sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde Ai son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, que están presentes en su configuración S, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo: sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde x T así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde A! 0 y X T asi como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, Otro objeto preferido de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde A2 0 a 2 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, que están presentes en su configuración S, y X T así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto de especial preferencia de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I "antes mencionados, en donde R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo o ter-butilo, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Un objeto de muy especial preferencia de la presente invención son todos los compuestos de la fórmula I antes mencionados, en donde R1 es etilo o iso-propilo, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos de la fórmula I : a. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (£3) -2-ter-buto5cicarbonilamino-4-metil- pentanoilamino) -butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3- metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico b. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2- { (3S , 4S) -3-amino- 4- [ (S) -2- ( (S) -2-amino-4-metil-pentanoilamino) butirilamino] - 5-fenil-pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil- butírico c. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3-amino- 4- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -5- fenil-pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil- butírico d. ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -1-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino) - 3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico e. ) (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etil) -amida del ácido (3S,4S)-3 amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoico f. ) [2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (3S,4S)-3 amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoico g. ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino 4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] - butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico h. ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino 4-{ (S) -3-metil-2- [2- (naftalen-1-iloxi) -acetilamino] - butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico i.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino 4-{ (S) -2- [2- (3-metanesulfonilamino-fenil) -acetilamino],-3- metil-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico j.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -l-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino) - 3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico k.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, S) -3-amino 4- { (S)-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -3-fenil-propionilamino}-5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico 1.) éster etílico del ácido 1- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4 { (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilandno] -ciclopropancarboxílico m.) éster metílico del ácido (2S, 3S) -2- [ (S) -2- ( (S) -3- (S) -amino 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-1- (S) -oxo-pentilamino] -3-metil-pentanoico . ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -4-metil-pentanoico o.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino-4 { (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- fenil-propionilamino] -3-metil-butírico p.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3-amino 4- [ (S) -2- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil- pentanoilamino) -3-metil-butirilamino] -5-fenil- pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico q.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3-amino 4- [ (S) -3-metil-2- (3-fenil-propionilamino) -butirilamino] -5- fenil-pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil- ·· i butírico r.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -4-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -pentanoilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico s.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino) -3-fenil- propionilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico t.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S( 4S) -3-amino- 4- [ (S) -2- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-fenil- propionilamino) -3-metil-butirilamino] -5-fenil- pentanoilamino}-3-metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico u.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3-amino- 4- [ (S) -2- ( (S) -2-amino-3-fenil~propionilamino) -3-metil- butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico v.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -2- [2- (2, 4-dicloro-fenoxi) -acetilamino] -3-metil- butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico w.) ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{ (S)-3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -:. butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico x.) ( (1S, 2S) -2-metil-l-fenetilcarbamoil-butil) -amida del iiácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-raetil-2- (3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico y.) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-3-ilcarbamoil) -butil] -amida del ácido (S)-3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3- metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil- pentanoico z.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3-amino- 4- [ (R) -2- ( (S) -2-amino-3-fenil-propionilamino) -3-metil- butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico aa. ) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (l-metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) - butil] -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] - butirilamino}-5-fenil-pentanoico bb.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (S) -2- ( (3S,4S) -3-ámino-4- { (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3- naftalen-l-il-propionilamino] -3-metil-butírico ce.) ( (1S, 2S) -l-bencilcarbamoil-2-metil-butil) -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico dd. ) [ (1S, 2S) -1- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2-metil-butil] - amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4- metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] - butirilamino} -5-fenil-pentanoico eejéster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, S) -3-amino- 4-{ (S) -3,3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico ff .) ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] -butirilamino} -5- fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil- butírico gg.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino) -3-fenil-propionilamino] -1- oxo-butilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico h .) [(lS,2S)-l-( (S) -l-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil) -2- metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3- metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico ii . ) [ (S) -1- (3-metil-butilcarbamoil) -etil] -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi- fenil) -acetilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico jj .) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (3-metil-butilcarbamoil) -butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3- trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico ; kk. ) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S,4S) -3-amino-4-{ (1S,4S) -3-metil- 2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] - pentanoilamino} -5-fenil-pentanoilattiino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butirico 11.) (2, 6-dietil-fenil) -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) - 3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico mm. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5- fenil-pentanoico nn.) (2, 6-dietil-fenil) -amida del ácido (3S, S) -3-amino-4- [ (S) - 3-metil-2- (4-fenil-butirilamino) -butirilamino] -5-fenil- pentanoico oo. ) { (2S, 3S) -1- [1- ( (S) -hidroximetil) -2-metil-propilcarbamoil] - 2-metil-butil}-amida del ácido 3- (S) -amino-4-{ (S) - (2S, 3S) - 3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] - pentanoilamino}-5-fenil-pentanoico pp. ) [ (1S,2S) -1- ( (S) -l-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil) -2- metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3- metil-2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino) -3-fenil- propionilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico qq.) [ (S) -2-metil-l- (piridin-3-iloximetil) -propil] -amida del ácido (3S, S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3- metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico rr . ) ¦[ (S) -1- (2, 4-difluoro-fenoximetil) -2-metil-propil] -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3- metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico ss . ) (S) -1- (2, 4-difluoro-fenoximetil) -2-metil-propil] -amida' del ácido (3S,4S)-3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3- metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoico tt.) (l-bencil-2-fenil-etil) -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4- { (£3) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-bu irilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico uu.) éster ter-butílico del ácido [ (S) -1- ( (S) -l-{ (1S, 2S) -2- amino-l-bencil-3- [ (S) -1- ( (S) -l-hidroximetil-2-metil- propilcarbamoil) -2-naftalen-l-il-etilcarbamoil] - propilcarbamoil}-2-metil-propilcarbamoil) -2-fenil-etil] - carbamoílico w. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-fenil-propionilamino) -pentanoilamino] -1-oxo-butilamino}- 5-fenil-pentanoico ww. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -2- [ (S) -2- (3 , 3-dimetil- butirilamino) -4-metil-pentanoilamino] -3-metil-l-oxo- butilamino}-5-fenil-pentanoico xx. ) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-fenil-propionilamino) -pentanoilamino] -1- oxo-butilamino}-5-feni1-pentanoilamino) -3-meti1- pentanoilamino] -3-metil-butírico yy.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (4-trifluorometoxi-benzoilamino) - pentanoilamino] -l-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino) - 3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico zz.) ácido (S)-2-( (2S,3S)-2-{ (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4-metil-2-fenilacetilamino-pentanoilamino) -1-oxo- butilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3-meti1- pentanoilamino) -3-metil-butírico aaa. ) N- [ (S) -1- (l-{ (S)- (S) -2- (S) -amino-l-bencil-3- [ (1S, 2S) -1- (1- etil-propilcarbamoil) -2-metil-butilcarbamoil] - propilcarbamoil}-2-metil-propilcarbamoil) -3-metil-butil] -4- trifluorometoxi-benzamida bbb.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -2- [ (S) -2- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -4-metil-pentanoilamino] -3-metil- l-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico ccc. ) ácido (S)-2-( (2S,3S)-2-{ (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4-metil-2-pentanoilamino-pentanoilamino) -1-oxo- butilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico ddd. ) [ (1S, 2S) -1- (l-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4-metil-2- fenilacetilamino-pentanoilamino) -1-oxo-butilamino] -5-fenil- pentanoico eee . ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4-metil-2- pentanoilamino-pentanoilamino) -1-oxo-butilamino] -5-fenil- pentanoico así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los radicales de aminoácidos enumerados previa y posteriormente representan los restos de los siguientes aminoácidos : aminoácidos naturales - alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina aminoácidos no naturales tales como, por ejemplo, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilgliciiia, 1-metilsulfaniletilglicina, norvalina, ácido aminobutíricó, ·; ter-leucina, norleucina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil- serina y similares Siempre que los aminoácidos antes mencionados puedan aparecer en varios enantiómeros, se incluyen previa y posteriormente todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo, formas DL) .
Además, lo siguiente significa: Boc ter-butoxicarbonilo CBZ benciloxicarbonilo DNP 2, 4-dinitrofenilo FMOC 9-fluoroenilmetoxicarbonilo imi-DNP 2 , 4-dinitrofenilo en la posición 1 del anillo imidazol OMe éster metílico POA fenoxiacetilo DCCI diciclohexilcarbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor o cloro.
Alquilo es una cadena hidrocarbonada no ramificada (lineal), ramificada o cíclica y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ¦- ter-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- o · 3,3- dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil- 2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo lineal o ramificado, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo.
Alquilo cíclico o cicloalquilo es con preferencia, (si A es cíclico, así significa) con preferencia, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico es, con preferencia, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo; 2-, 4- , 5- o 6-pirimidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, además se prefiere 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-il.o, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, l, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1|;2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1—, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4-·: o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-", 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- . o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, '2^, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- "u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-,, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinailo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo [1,4] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzo-dioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-4- o - 5-ilo o 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los radicales heterocíclicos pueden estar también parcial o totalmente hidrogenados y también son, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2, 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo , tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo , 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro- 1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o" -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, - 2- , -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-1- -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- U -8-iSOquinolilO, 2-, 3^, 5-, 6- , 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l, 4-oxazínilo, también ^ se prefieren 2, 3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l, 5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2, 3-dihidro-benzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Heterociclo también significa, por ejemplo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperidinl-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-hidroxi-6-oxo-piperazin-l-ilo, 2-metoxi-6-oxo-piperazin-l-ilo o 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-ilo .
También todas las sales, derivados, solvatos y estereóisómeros de estos compuestos son conformes a la invención, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereóisómeros), los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros , así como los hidratos y solvatos de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I según la invención püeden ser quirales según su estructura molecular y, confirme a ello, pueden presentarse en varias formas enantioméricas . Por ello, ' pueden estar presentes en forma racémica u ópticamente activa.
Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereóisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis.
Por derivados farmacéutica o fisiológicamente inocuos se entienden, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacológicos . Por compuestos profarmacológicos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados:, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo (ver también los siguientes grupos protectores de amino e hidroxi) , azúcares u oligopéptidos , que se separan o liberan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aqui pertenecen también los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos según la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115: 61-67 (1995) .
Como sales por adición de ácidos se tienen en cuenta las sales inorgánicas u orgánicas de todos los ácidos fisiológica o farmacológicamente inocuos, por ejemplo, halogenuroS', en especial clorhidratos o bromhidratos , lactatos, sulfatos, citratos, tartratos , maleatos, fumaratos , oxalatos, acetatos, fosfatos, .metilsulfonatos o p-toluensulfonatos .
Por solvatos de los compuestos de la fórmula : I se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos de la fórmula I que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, hidratos, tales como monohidratos o dihidratos o alcoholatos, es decir, compuestos por adición con alcoholes, tales como, por ejemplo, con metanol o etanol.
También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de dos compuestos estereoisoméricos .
Además, es objeto de la invención un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II, en donde Ii, I2 , I3, I4 y I5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Q y Q' son grupos protectores de amino ortogonales entre sí, con un compuesto de la fórmula III, en donde Y, L2 , n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, formando un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula II y el grupo amino del compuesto de la fórmula III en un compuesto de la fórmula IVa y el compuesto de la fórmula iva se hace reaccionar mediante separación del grupo protector Q en un compuesto de la fórmula IV, IV y un compuesto de la fórmula V, en donde X, L1; m y ?? tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI, en donde 1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y W es un grupo protector de ácido, formando un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula V y el grupo amino del compuesto de la fórmula VI en un compuesto de la fórmula Vlla y el compuesto de la fórmula Vlla se hace reaccionar mediante separación del: grupo protector en un compuesto de la fórmula VII, Vil y un compuesto de la fórmula VII, en donde X, Li, m, Ax y Retienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula IV, en donde ??, I2, I3, I4, I5, Y, L2, n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Q' es un grupo protector de amino, formando un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula VII y el grupo amino del compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula la y el compuesto de la fórmula la se hace reaccionar mediante separación del grupo protector Q' en un compuesto de la fórmula I, b) la base de un compuesto de la fórmula I se convierte por tratamiento con un ácido en una de sus sales, o c) un ácido de un compuesto de la fórmula I se convierte por tratamiento con una base en una de sus sales.
Los acoplamientos peptídicos con Vlla y IVa se realizan, por ejemplo, con ayuda de DAPECI como reactivo de acoplamiento, el acoplamiento con la se realiza, por ejemplo, con ayuda de un acoplamiento de HATU. El experto en el arte conoce otros métodos de acoplamiento para formar un enlace peptídico. El grupo protector amino Q en los compuestos de la fórmula IVa, por ejemplo, un grupo protector de BOC, es separado por el compuesto de la fórmula IVa, por ejemplo, por HCl/dioxano o TFA/DCM en condiciones apropiadas. Asimismo, el grupo protector de amino Q' en los compuestos de la fórmula la, por ejemplo, un grupo protector Z es separado por el compuesto de la fórmula la por hidrogenólisis en condiciones apropiadas, por ejemplo, en presencia de Pd/C. Otros grupos protectores, por ejemplo, en los grupos carboxilo, por ejemplo, éster bencílico del ácido carboxílico en otras moléculas se separan, por ejemplo, por hidrogenólisis en presencia de Pd/c y proporcionan, por ejemplo, en el caso del éster bencílico, el ácido carboxílico libre.
También es posible realizar las reacciones en :. forma gradual y modificar el orden de las uniones de componentes adaptando el concepto de grupo protector.
Las sustancias de partida o los compuestos de partida son generalmente conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos en sí conocidos.
Las sustancias de partida, si se desea, también se pueden formar in situ, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar de forma inmediata en los compuestos de la fórmula I.
Con preferencia, los compuestos de la fórmula I se obtienen liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial por hidrólisis o por hidrogenólisis . Las sustancias de partida preferidas, para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que, en lugar de uno o varios grupos amino, carboxilo y/o hidroxi libres contienen grupos amino, carboxilo y/o hidroxi correspondientemente protegidos, con preferencia, aquellos que en el lugar de un átomo de H que está unido con un átomo de N, llevan un grupo protector de amino. Además, se prefieren sustancias de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, llevan un grupo protector de hidroxi. Además, se prefieren sustancias de partida que, en lugar de un grupo carboxilo libre, llevan un grupo carboxi protegido. También pueden estar presentes -uno o varios grupos amino, carboxilo y/o hidroxi protegidos iguales o diferentes en la molécula de la sustancia de partida. En caso de que los grupos protectores presentes sean diférentes entre sí, pueden ser separados selectivamente en muchos casos .
La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados- para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, los grupos acilo no sustituidos o sustituidos, también grupos arilo (por ejemplo, 2 , 4-dinitrofenilo) o aralquilo (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo) no sustituido o sustituido. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílieos o sulfónicos alif ticos, aralif ticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo y toluilo; ariloxialcanoílo como fe-noxiacetilo; alcoxicarbonilo ; como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxi;car-bonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, aralquiloxicarboniló : como CBZ, 4-metoxiben-ciloxicarbonilo o FMOC. Los grupos acilo preferidos son CB , FMOC, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de ácido" o "grupo protector de carboxilo" también se conoce en general y se refiere a grupos apropiados para proteger un grupo -COOH-de reacciones químicas, pero' que se pueden separar con facilidad, después de hacer realizado la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Típica es la uso de esteres en lugar de los ácidos libres, por ejemplo, de ásteres de alquilo sustituidos y no sustituidos (tales . como metilo, etilo, ter-butilo y sus derivados sustituidos) , de ésteres bencílicos o ásteres silícicos sustituidos y no sustituidos. El tipo y el tamaño de los grupos protectores de ácidos no son críticos, pero se prefiere aquellos con, 1-20, en especial 1-10 átomos de C. ',.
La expresión "grupo protector de hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes ;de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. El tipo y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, pero se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo,' p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo y acetilo, en donde se prefieren bencilo y acetilo.
Otros ejemplos típicos de grupos protectores de amino, ácido e hidroxi se ' hallan, por ejemplo, en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" , cuarta edición, Wiley-Interscience, 2007.
Los derivados funcionales para usar como sustancias de partida de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según métodos conocidos de la síntesis de los aminoácidos y péptidos tal como se describe, por ejemplo, en las obras estándar y solicitudes de patente mencionadas.
Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- p.ej., con ácidos fuertes, ventajosamente ácido trifluoroacético o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílieos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulf nico . La presencia de un solvente inerte adicional y/o un catalizador es posible, pero no siempre necesaria.
En función de la vía de síntesis correspondiente, se puede hacer reaccionar las sustancias de partida, eventualmente en presencia de un solvente inerte.
Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, tricloroetileno, 1,2- dicloretantetraclorocarbono, cloroformo o diclorometanó; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico (preferido para la sustitución en el nitrógeno del indol) , tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; ésteres tales como acetato de etilo, ácidos carboxílicos o anhídridos de ácidos tales como, p.ej., ácido acético o acetanhídrido, nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno, eventualmente también mezclas de los solventes mencionados entre sí o mezclas con agua.
La cantidad del solvente no es crítica, con preferencia se pueden añadir 10 g a 500 g de solvente por g del compuesto de la fórmula I por reaccionar.
Ventajosamente, la adición de medio de unión a ácidos son, por ejemplo, un metal alcalino o hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalinotérreo u otras sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ácidos débiles, ¦· con preferencia, una sal de potasio, de sodio o de calcio, o la adición de una base orgánica como, por ejemplo,'. en trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina, o un exceso del componente de amina.
Los compuestos según la invención obtenidos se pueden separar de la correspondiente solución en la que se préparan (p.ej., por centrifugación y lavado) y se pueden almacenar después de la separación en otra composición, o pueden quedar directamente en la solución de preparación. Los compuestos obtenidos según la invención también se pueden absorber en el solvente deseado para el correspondiente uso .
Las temperaturas de reacción apropiadas son de 0 a 40 °C, con preferencia, de 5 a 25 °C.
La duración de la reacción depende de las condiciones de reacción seleccionadas, por lo general, la reacción es de 0., 5 horas a 10 días, con preferencia, de 1 a 24 horas. Al usar un microondas, el tiempo de reacción se puede reducir a valores de 1 a 60 minutos.
Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalm nte, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen: en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para : ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar -aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.
Mediante las etapas usuales de procesamiento como, por ejemplo, adición de agua a la mezcla de reacción y extracción, los compuestos se pueden obtener después de eliminar el solvente. Puede ser ventajoso añadir una destilación o cristalización a la ulterior purificación del producto o realizar una purificación cromatográfica .
Un ácido de la fórmula I se puede convertir con una base en la correspondiente sal por adición, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de ácido y de base en un solvente inerte como etanol y posterior evaporación. Para esta, reacción, se tienen en cuenta en especial bases que proporcionan sales fisiológicamente inocuas. De esta manera, el ácido de la fórmula I se puede convertir con una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato de potasio o de sodio) en la correspondiente sal de metal, en especial sal de metal alcalino o alcalinotérreo o en la correspondiente sal de amonio. Para esta reacción, se tienen en cuenta también bases orgánicas que proporcionan sales fisiológicamente inocuas como, por ejemplo, etanolamina. :; Por otra parte, se puede convertir una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal por adición de ácidos, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un solvente inerte : como etanol y posterior evaporación. Para esta reacción, se tienen especialmente en cuenta aquellos que proporciona sales fisiológicamente inocuas. De esta manera, se pueden usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en. particular ácido carboxílico, sulfónico o sulfúrico monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalen-mono- y -disulfónico o ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo, picratos, se pueden usar para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Se halló que los compuestos de la fórmula I son ;bien tolerados y que poseen valiosas propiedades farmacológicas, ya que inhiben selectivamente las aspartilproteasas y en especial la catepsina D.
Otro objeto de la invención es por ello el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por catepsina D y/o transducción de señales mediada por catepsina D.
Objeto de la invención es así también en especial un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, derivados, ' solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usar en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos .
Se prefieren en general en especial estados fisiológicos y/o patofisiológicos que están relacionados con la catepsina D.
Por estados fisiológicos y/o patofisiológicos se entienden estados fisiológicos y/o patofisiológicos que son médicamente relevantes tales como, por ejemplo, enfermedades o bien enfermedades y trastornos médicos, dolores, síntomas o complicaciones, y similares, en especial enfermedades.
Otro objeto de la invención es un medicamento' que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, derivados, ¦ solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usar en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos, seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumáticas de los cartílagos y artritis, en especial artritis reumatoidea.
Otro objeto de la invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usar en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos, seleccionados del grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, mucolipidosis , cáncer, en especial cáncer de mama, dermatitis de contacto, tipo tardío de reacción de hipersensibilidad, inflamaciones, endometriosis , cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, osteosarcoma, raquitismo, enfermedades cutáneas tales como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades inmunológicas , enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia .
En este contexto, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de intestino, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfornas, . leucemia crónica y leucemia aguda se han de considerar enfermedades cancerosas que se cuentan habitualmente en el grupo de las enfermedades hiperproliferativas .
El dolor es una percepción sensorial compleja que, como acontecimiento agudo, presenta el carácter de una señal de advertencia y de guía, pero que, como dolor crónico, ha perdido el carácter y que, en este caso, en la actualidad, ha de ser considerado y tratado como un síndrome autónomo (síndrome de dolor crónico). Mediante el término "hiperalgesia" en medicina, se designa una sensibilidad dolorosa excesiva y la reacción . a una irritación que usualmente es dolorosa. Las indicaciones que pueden desencadenar dolores son, por ejemplo, presión, calor, frío o inflamaciones. La hiperalgesia es una forma de la hiperestesia, que es un término general para designar una excesiva sensibilidad a una irritación. En medicina, con la expresión "alodinia" se designa una sensación dolorosa desencadenada por irritaciones que usualmente no ocasionan dolor.
Se considera que, junto con los medicamentos revelados en lo que precede, comprende una uso correspondiente de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de las condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas anteriormente mencionadas.
Por otra parte, se considera que, junto con. los. medicamentos revelados en lo que precede, está comprendido un procedimiento correspondiente para el tratamiento' y/o prevención de condiciones fisiológicas y patofisiológicas , en donde a un paciente que necesite un tratamiento de este tipo se le aplica por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran preferentemente una ventajosa actividad biológica que puede demostrarse fácilmente mediante ensayos con enzimas y en animales, como se describe en los ejemplos. En tales ensayos basados en enzimas, los anticuerpos de acuerdo con la invención muestran y tienen como efecto de manera preferible un efecto inhibidor, que habitualmente se documenta, mediante valores IC50 en un intervalo adecuado, preferentemente en el intervalo micromolar y de manera más preferible en el intervalo nanomolar.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse a seres humanos o a animales, es especial mamíferos, tales como monos, perros, gatos, ratas y ratones, y emplearse en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal así como para combatir las enfermedades señaladas con anterioridad. Además, pueden encontrar una aplicación!!como medios de diagnóstico o como reactivos.
Por otra parte, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para ~~~a~rs-iajr_ e investigar la actividad de expresión de la catepsína D. especialmente adecuados para su uso en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad trastornada de la catepsina D. Por ello, otro objeto de la invención es la uso de los compuestos de acuerdo con la invención para aislar e investigar la actividad o expresión de la catepsina D sea por ejemplo como aglutinante e inhibidores de la catepsina D.
Con fines de diagnóstico, es posible marcar los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, de manera radioactiva. Los ejemplos de marcaciones radiactivas comprenden 3H, 14C, 231I e 15I. Un procedimiento preferido para la marcación es el método yodogénico (Fraker et al., 1978) . Además de ello, es posible marcar los compuestos de acuerdo con la invención mediante enzimas, fluoróforos y qumióforos . Los ejemplos de enzimas comprenden fosfatasa alcalina, ?-- galactosidasa y glucosaoxidasa; un ejemplo de fluoróforo es la fluorescina, un ejemplo para un quimióforo es el luminol, y para los sistemas de detección automatizados se describen tinciones fluorescentes en, por ejemplo, los documentos US 4.125.828 y US 4.207.554. ' - Los compuestos de la fórmula I se pueden usar para la obtención de preparaciones farmacéuticas, en especial por vía no química. En este caso, se llevan a una formá: de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y eventualmente en combinación con uno o varios otros principios activos..
Por ello, otro objeto de la invención son preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Son objeto de la invención en especial también aquellas preparaciones farmacéuticas, que contienen otros excipientes y/o coadyuvantes, así como también aquellas preparaciones farmacéuticas que contienen al menos otro principio activo medicamentoso.
También es objeto de la invención en especial un proceso para la preparación de una composición f rmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones junto con un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido y eventualmente con otro principio activo medicamentoso en una forma de dosificación apropiada.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se pueden usar como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. El paciente o el huésped puede ser de cualquier especie mamífera, p.ej., primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales,- que proveen un modelo, para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.
Como sustancias portadoras se tienen en cuenta sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao) , alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina o vaselina. Saber qué coadyuvantes para la formulación farmacológica deseada son apropiados, es habitual para el experto debido a su conocimiento técnico. Además de solventes, por ejemplo, agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, propanol o glicerina, soluciones azucaradas como glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los solventes mencionados, formadores de gel, excipientes de comprimidos y otros soportes de principios activos, se pueden usar, por ejemplo, deslizantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, antioxidantes , dispersantes, antiespumantes , sustancias amortiguador, saborizantes y/o aromatizantes o correctores del sabor, conservantes, diluyentes o colorantes. En caso de desearlo, las preparaciones según la invención o los medicamentos; pueden contener uno u otros principios activos, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Las expresiones "formulación farmacéutica"¦· y "composición farmacéutica" se usan como sinónimos en el marco de la presente invención.
Tal como se usa en la presente, "farmacéuticamente tolerable" se refiere a medicamentos, reactivos de precipitación, excipientes, coadyuvantes, estabilizantes y otros agentes que permiten la administración de las preparaciones farmacéuticas que se obtienen a partir de ellos, sin efectos colaterales fisiológicos no deseados tales como, por ejemplo, mareos, náuseas, problemas digestivos, entre otros, en un mamífero. '¦ En el caso de las preparaciones farmacéuticas para la administración parenteral, existe una demanda de is fonía, euhidria, así como tolerancia y seguridad de la formulación (baja toxicidad), de los excipientes empleados y del envase primario. Sorprendentemente, los compuestos según: . la invención tienen preferentemente la ventaja de que es posible un uso directo y antes de usar los compuestos según la invención en formulaciones farmacéuticas, no se requieren otras etapas de purificación para elimina agentes toxicológicamente no inocuos tales como, p.ej ., ; altas concentraciones de solventes orgánicos u otros excipientes toxicológicamente no inocuos. " Un objeto de especial preferencia de la invención son también preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención en forma no cristalina precipitada, cristalina precipitada o en forma disuelta o suspendida, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes y/u otros principios activos farmacéuticos.
Con preferencia, permiten preparar los compuestos sólidos según la invención, formulaciones altamente concentradas sin que se produzcan agregaciones no deseadas desfavorables de los compuestos según la invención. De esta manera, por medio de compuestos según la invención, se pueden preparar soluciones listas para usar con alto contenido de principio activo con solventes acuosos o en medios acuosos.
Los compuestos y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la obtención de preparados inyectables .
Se pueden producir preparaciones acuosas disolviendo o suspendiendo compuestos según la invención en una solución acuosa y eventualmente añadiendo excipientes.
Convenientemente, a ello se mezcla uná solución o suspensión con una concentración de compuestos según la invenciórí; con volúmenes definidos de soluciones madre que contienen los demás excipientes mencionados con concentración definida y eventualmente se diluye con agua hasta la concentración predeterminada. Alternativamente, los excipientes se pueden añadir en forma sólida. La solución o suspensión acuosa obtenida se puede mezclar luego con las cantidades necesarias de soluciones madre y/o agua. Convenientemente, los 5 compuestos según la invención también se pueden diluir o suspender directamente en uno de los demás excipientes.
Ventajosamente, se pueden preparar as soluciones o suspensiones que contienen los compuestos según la invención con un valor pH de 4 a 10, con preferencia con un valor: H de ]_Q 5 a 9, y una una osmolaridad de 250 a 350 mOsmol/kg. La composición farmacéutica se puede administrar así sin dolor directamente por vía intravenosa, intraarterial, intraarticular, subcutánea o percutánea. Además, la preparación también se puede añadir a soluciones de infusión 15 tales como, por ejemplo, solución de glucosa, solución isotónica de cloruro de sodio o solución de Ringer," que también pueden contener otros excipientes, de modo que se puedan aplicar también mayores cantidades de principio activo. '.' 20 Las preparaciones farmacéuticas según la invención también pueden contener mezclas de diversos compuestos- 'según la invención. : ; ;; Las preparaciones según la invención se toleran bien fisiológicamente, son fáciles de preparar, se pueden 25 dosificar de forma exacta y, con preferencia, son estables durante el almacenamiento, así como durante el transporte y en múltiples procesos de congelamiento y descongelamiento respecto de contenido, productos de descomposición y agregados. Se pueden almacenar de forma estable a temperatura de refrigerador (2-8 °C) y a temperatura ambiente (23-27 °C) y 60% de humedad relativa ambiente (h. r.) con preferencia, durante un período de al menos tres meses hasta dos años.
A modo de ejemplo, los compuestos según la invención se pueden almacenar establemente por secado y, en caso de necesidad, por solución o suspensión en una composición farmacéutica lista para usar. Los métodos posibles para el secado son, por ejemplo, sin estar limitados a ellos, secado con gas nitrógeno, secado en horno de vacío, liofilización, lavado con solventes orgánicos y posterior secado con aire, secado en lecho fluido, secado en lecho fluido, secado por pulverización, secado en tambor, secado en capas; secado con aire a temperatura ambiente y otros métodos .
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que," en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de: una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno. La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende también las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.
Al usar preparaciones o medicamentos según la invención, se usan los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos, por lo general, análogamente a preparaciones o preparados conocidos , asequibles en comercios, con preferencia, en dosis de entre 0,1 y 500 mg, en especial de entre 5 y 300 mg por unidad de aplicación. La dosis diaria es, con preferencia, de entre 0,001 y 250 mg/kg, en especial de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. La preparación se puede administrar una o varias veces por día, por ejemplo, dos, tres o cuatro¦ veces por día. Sin embargo, la dosis individual para un paciente depende de una gran cantidad de factores individuales ; tales como, por ejemplo, de la eficacia del" compuesto utilizado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud',' del sexo, de la alimentación, del momento y la vía de administración, de la tasa de excreción, de la combinación de otros medicamentos y de la gravedad y duración de la enfermedad en cuestión.
Una medida para la absorción de un principio activo medicamentoso en un organismo es su biodisponibilidad.; Si el principio activo medicamentoso se administra en forma e una solución inyectable al organismo por vía intravenosa, su biodisponibilidad absoluta, es decir, la proporción del fármaco que llega sin alteración a la sangre sistémica, es decir, en la circulación sistémica, es del.100%. i Con la administración oral de un principio activo terapéutico, el principio activo está presente en la formulación por lo general en forma de sólido y, por ello, primero se debe disolver para que pueda sortear las barreras de entrada, por ejemplo, el tracto gastrointestinal', la mucosa bucal, membranas nasales o la piel, en especial el estratum corneum o bien para que pueda ser resorbido por el cuerpo. Se pueden obtener datos acerca de la farmacociñética, es decir, acerca de la biodisponibilidad análogamente al método de J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 8?] '( S99) , 313-318. : ; :; Además, estos medicamentos se pueden preparar con; uño de los procesos conocidos en general en el área t cnica farmacéutica. .
Los medicamentos pueden adaptarse para ser administrados por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía :· oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, pulmonar, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y en especial) . Los medicamentos de este tipo pueden prepararse con todos los procesos conocidos en el área técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.
Para la administración de los medicamentos según la invención es apropiada, con preferencia, la aplicación parenteral. En el caso de la aplicación parenteral, se prefiere en particular la aplicación intraarticular.
Un objeto preferido de la invención es así también el uso de una composición farmacéutica según la invención para la aplicación intraarticular en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos , seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumáticas de los cartílagos; artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia .
La aplicación intraarticular tiene la ventaja de que el compuesto según la invención se puede aplicar directamente en l cercanía del cartílago articular en el líquido sinovial y desde allí, también se puede difundir en el tejido cartilaginoso. Las preparaciones farmacéuticas según la invención también se pueden inyectar directamente en el intersticio articular y, así, desarrollar su efecto directamente en el lugar de acción previsto. Los compuestos según la invención son apropiados también para la preparación de medicamentos para aplicar por vía parenteral con liberación controlada, sostenida y/o retardada del principio activo. Así, también son apropiados para la preparación de formulaciones de depósito que son ventajosas para el paciente, ya que es necesaria una aplicación sólo en intervalos de tiempo más largos .
A los medicamentos adaptados a la administración parenteral pertenecen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostá icos y solutos, por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre .o el líquido sinovial del receptor por tratar; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis única o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y viales y se pueden almacenar en estado liofilizado, de : modo que sólo se necesite la adición del líquido de soporte estéril, por ejemplo, agua para inyección, directamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas según receta se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulados y comprimidos .
Los compuestos según la invención pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .
Los compuestos según la invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos según la invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos, ácido poliláctico-coglicólico, polímeros tales como conjugados entre dextrano y metacrilatos , polifosfoésteres , distintos polisacáridos y poliaminas, así como ????-e-caprolactona, albúmina, quitosano, colágeno o gelatina modificada y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para la aplicación enteral (oral o rectal) sirven en especial comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios, para la aplicación tópica, ungüentos, crema, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, soluciones (p.ej., soluciones en alcoholes tales como etanol o isopropanol, - acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol o sus mezclas entre sí y/o con agua) o polvos. En especial para aplicaciones tópicas, también se tienen en cuenta preparaciones liposomales .
En el caso de formular un ungüento, el principio activo se puede usar con una base de crema paraflnica o una base de crema miscible con agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular en una crema con base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Los medicamentos adaptados a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto prolongado e íntimo con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el principio activo se puede administrar desde el parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmáceutical Research, 3(6), 318 (1986) .
Se entiende que los medicamentos según la invención pueden contener, además de los componentes antes mencionados en particular, otros agentes usuales en el campo especializado respecto del tipo pertinente de formulación farmacéutica.
También es objeto de la invención un kit compuesto por envases separados de a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros . fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y b) una cantidad eficaz de otro principio activo : medicamentoso.
El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, saquitos o ampolletas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampolletas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo farmacológico disuelto o de forma liofilizada.
Además, se pueden usar los medicamentos según la invención a fin de proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas terapias conocidas /o se pueden - usar:: para recomponer la eficacia de determinadas terapias existentes.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de los compuestos según la invención, otros principios activos medicamentosos, por ejemplo:," para usar en el tratamiento de artrosis, otros inhibidores de catepsina D, NSAIDS, inhibidores de Cox-2, glucocorticpides , ácido hialurónico, azatioprina, metotrexato, anticuerpos anti-CAM, tales como, por ejemplo, anticuerpos anti-ICAM-1, FGF-18. Para el tratamiento de las demás enfermedades mencionadas, las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de los compuestos según la invención, otros principios activos farmacológicos conocidos por el experto para su tratamiento.
Incluso sin otras modalidades, se parte del hecho de que un experto puede aprovechar la descripción anterior en su sentido más amplio. Las modalidades preferidas se han de concebir por ello únicamente como divulgación descriptiva, pero de ningún modo limitativa.
Los siguientes ejemplos deben explicar la invención sin limitarla. Siempre que no se indique otra cosa, los porcentajes son porcentajes en peso. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. "Elaboración usual": se añade, de ser necesario, agua, se regula, de ser necesario, según la constitución del producto final a valores de pH de entr^e 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.
Valores Rf en gel de sílice; espectrometría de masa: El (ionización por impacto de electrones) : M+, FAB (bombardeo rápido de átomos) : ( +H)+, THF (tetrahidrofurano) , NMP (N-metlpirrolidona) , DMSO (dimetlisulfóxido) , AE (acetato de etilo) , MeOH (metanol) , DC (cromatografía en capa fina) Las siguientes sustancias se sintetizaron y caracterizaron. La preparación y caracterización de las sustancias, sin embargo, también pueden ser llevadas a cabo por otras vías por el experto.
Ejemplo 1: compuestos ilustrativos de la fórmula I A fin de evitar posibles dudas, en todos los lugares en que para un compuesto según la invención la denominación química del compuesto y la figura de la estructura química erróneamente no concuerden, el compuesto según la invención se define unívocamente por medio de la fórmula de · la estructura química. i; Ejemplo 2: preparación de los compuestos según la invención Los compuestos según la invención se pueden obtener, por ejemplo, por medio de métodos conocidos por el especialista por medio de las siguientes secuencias de síntesis. Los ejemplos indicados describen la síntesis, pero no la limitan a los ejemplos.
Secuencia de la síntesis: A partir del componente protegido de aminostátina A, se produce la estructuración del nuevo enlace peptídico con las correspondientes aminas, derivados de aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos o te trapéptidos (típicamente protegidos en el término C) con ayuda de un método de acoplamiento conocido por el experto como, por ejemplo, de un acoplamiento de DAPECI.
En la segunda etapa, se separa el grupo protector de BOC en condiciones apropiadas (por ejemplo, por HCl/dioxano o TFA/DCM) y el componente obtenido se acopla con un . correspondiente ácido, derivado de aminoácido, dipéptido, tripéptido o tetrapéptido (típicamente protegido en el término N) . Se prefieren en general en esta etapa reactivos de acoplamiento que son apropiados para suprimir una racemización como, por ejemplo, HATU o reactivos similares. En la última etapa., se produce la separación del grupo protector en el grupo amino de la estatina por medio de métodos apropiados -en el caso de un grupo protector Z, por ejemplo, por. hidrogenól isis en presencia de Pd/C. Otros grupos protectores Z, por ejemplo, éster bencílico del ácido carboxílico en otras partes de la molécula también se separan en estas condiciones y proporcionan, por ejemplo, en el caso de un éster bencílico, el ácido carboxílico libre.
Preparación de (A31) : éster metílico del ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S) -3-amino-4-{ (S) -3 , 3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- ( 3 -metil-butiri lamino ) -pentanoi lamino] - .. but irilamino } -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoi lamino] -3 -met il-but írico . » Etapa 1 En un matraz se disolvieron bajo enfriamiento con hielo 2,00 g de éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico (clorhidrato), 2,53 g de ácido (3S, 4S) -3-benciloxicarbonilamino-4-ter-butoxicarbonilamino-5-fenil-pentanoico, 0,38 g de hidrato de l-hidroxibenzotriazol , 1,24 mi de 4-raetilmorfolina y 1,19 g de clorhidrato de N->(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (DAPECI) en aproximadamente 25 mi de DMF y se agita durante la noche. La mezcla de reacción en solüción de hidrógeno-carbonato de sodio saturada y se agitó durante 15 min. El precipitado producido se filtró por succión, se lavó con solución diluida de ácido cítrico y agua y se secó. Se obtuvieron 3,80 g de éster metílico del ácido (S)-2-[ (2S, 3S) -2- ( (4S, 5S) -3-benciloxicarbonilamino-4-ter-butoxicarbonilamino-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico en forma de sólido blanco. (Rendimiento 94,4%, contenido 94%). MS-FAB (M + H+ - BÓC) = 569,7 Rf (método polar): 2,67 min.
Análogamente a esta etapa, se pueden preparar," por ejemplo, los siguientes compuestos sin limitar la aplicabilidad a estos componentes.
Etapa 2 En un matraz, se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-( (3S,4S) -3-benciloxicarbonilamino-4-rter-butoxicarbonilamino-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-^ ¦ pentanoilamino] -3-metil-butanoico (2,76 g; 4,04 mmol.) de 10 mi de solución de HC1 en dioxano (4 M) y se agitó durante 5 h a TA. El exceso de HC1 se eliminó al vacio, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se liofilizó durante la noche.
Se obtienen 2,4 g de éster metílico del ácido (S)-2-[ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -4-amino-3-benciloxicarbonilaminoi-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico en forma de un sólido blanco. (Rendimiento 92,2%, contenido 94%) . MS-FAB (M+H+) = 569,3 Rf (método polar) : 1,67 Min .
Etapa 3 En un matraz, se disolvieron bajo enfriamiento con hielo 300 mg de éster metílico del ácido (S)-2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -4-amino-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico (clorhidrato), 170,1 mg de ácido (S)-3,3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butírico y 163,4 µ? de etildiiso-propilamina en aproximadamente 10 mi de DMF, se mezcló con 197,0 mg de HATU ( Cl 0H15N6O*PF6 ) y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción amarilla se vertió en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agitó durante 15 min. El precipi ado producido se filtró por succión, se trituró con ácido fórmico diluido, nuevamente se filtró por succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 340 mg de éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S , 3S) -2- ( (3S , S) -3-benciloxicarbonilamino-4- { (S) -3 , 3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3 -metil-butírico en forma de un sólido blanco. (Rendimiento 82%) . MS-FAB (M + H+) = 880,1 Rf (método polar) : 2,91 min.
Análogamente a esta etapa, se pueden hacer reaccionar los compuestos indicados en la etapa 1, por ejemplo, con los siguientes componentes sin limitar la aplicabilidad a estos componentes.
A esta etapa se pueden agregar otras reacciones posteriores tales como, p. ej . , separaciones de grupos protectores de BOC, antes de realizar la siguiente etapa;.
En un recipiente apropiado, se hidrogenaron 3001 mg de éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S¿ 4S) -3- benciloxicarbonilamino-4-{ (S) -3 , 3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico en presencia de 300 mg de Pd/C (5%Pd) en 30 mi de THF a TA a presión normal hasta que el educto reaccionara por completo (durante la noche) . El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trituró con MTBE y se filtró por succión. La purificación por HPLC preparativa (Chromolith®prep, RP18e, 100-25; gradiente de agua.-acetonitrilo 1-60% en 12 min) y posterior liofilización dio 89 mg de éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S,4S) -3-amíno 4-{ (S)-3, 3-dimetil-2- [ (S) - 4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-métil-butírico en forma de polvo blanco (rendimiento 31%). MS-FAB (M + H+) = 746,1 Rf (método polar): 2,02 min.
Mediante esta secuencia de la síntesis se pueden preparar, por ejemplo, los compuestos Nros. 1-45 (ver la Tabla en el Ejemplo 1) .
Se hay varios grupos protectores ortogonales (por ejemplo, BOC y Z) , entonces también se puede invertir el orden de las separaciones de los grupos protectores, de. modo que, por ejemplo, se realice la separación de Z antes de la separación de BOC.
Método (HPLC-MS) : Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4,6 mm LCMS; m. polar, 2,4 ml/min, 220 nm, amortiguador A 0,05% de HCOOH/H20, amortiguador B 0,04% de HCOOH/ACN-, 0,0-2,8 min 4%-100% de amortiguador B; 2,8-3,3 min 100% de amortiguador B 3,3-3,4 min 100%-4% de amortiguador B (ver la Figura 1) Abreviaturas : DCM = diclorometano DMA = dimetilacetamida DMF = dimetilformamida AE = acetato de etilo MTBE = éter metil-ter-butílico PE = éter de petróleo TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético Ejemplo' 3: Ensayo de fluorescencia in vífcro para la identificación de inhibidores de catepsina D Para identificar moduladores de la actividad de catepsina D, se realizó en placas de microtitulación de Greiner de 384 cavidades un ensayo enzimático continuo con un péptido sintético que lleva un grupo fluorescente (MCÁ=(7-metoxicumarin-4-il) acetilo) , que se neutraliza por transferencia de energía de un grupo Dpn (2 , 4-dinitrofenilo) en la misma molécula. La separación del sustrato peptídico por catepsina D produce un aumento en la intensidad de la fluorescencia. Para determinar la eficacia de las sustancias, se comparó el aumento en función del tiempo en la intensidad de la fluorescencia en presencia de la sustancia con el aumento de la fluorescencia en función del tiempo en ausencia de sustancias. Como sustancia de referencia, sirvió la pepstatina A (Sigma-Aldrich) . Como sustrato, se usó MCA-GKPILFFRLK(Dnp) d-R-NH2 (Enzo Life Sciences, Lórrach) . Como enzima se usó captesina D aislada de hígado humano (Sigma-Aldrich) en una concentración final de 1,4 nM. El ensayo se realizó en 100 mM de amortiguador de acetato de sodio, 1,25% (v/v) de DMSO, 0,25% (p/v) de Chaps, pH 5,5. Por cada 4 µ? de solución de catepsina D se añadieron 2 µ? de solución de sustancia con una concentración de sustancia diluida de forma serial y se incubó durante 10 min a temperatura ambiente. La reacción se inició por adición de 2 µ? de solución de sustrato (concentración final 5 µ?) . Después de la modalidad de una medición de fluorescencia del punto de partida (longitud de onda de excitación 340 nm/longitud de onda de emisión 450 nm) con un lector Envision Multilabel (Perkin Elmer) se incubó la reacción durante 60 min a temperatura ambiente. Luego se midió la cantidad del fragmento de péptido separado durante el tiempo de reacción por determinación del aumento de la intensidad de fluorescencia a 450 nm (longitud de onda de excitación 340 nm) .
Todos los compuestos de la tabla del Ejemplo 1 presentaban un valor de IC50 inferior a 100 nM (ver la 'tabla del Ejemplo 1, penúltima columna).
Ejemplo 4: ensayo de explante cartilaginoso A fin se ensayar el - efecto de los inhibidores potenciales de catepsina D sobre la degradación de los cartílagos, se usa un modelo inducipor por el pH a base de explantados bovinos. En este caso, se adapta el valor del pH del medio en el que se cultivan los explantados, al valor del pH patofisiológico de una rodilla con artrosis. Este valor del pH es de pH 5,5. En este modelo ex vivo se ensayan luego inhibidores, potenciales de catepsina D en cuanto a su efecto respecto de una detención del proceso de degradación de los cartílagos. Si se destruye el cartílago, se liberan glucosaminoglicanos (GAGs) en el sobrenadante de cultivo celular. La cantidad de los GAGs liberados se puede determinar cuantitativamente con ayuda de DMMB (clorhidrato de zul de dimetilmetileno) . Al detectar GAGs sulfatados con clorhidrato de azul de dimetilmetileno, se aprovecha la reducción de la absorción a 633 nm. Como también sé puede trabajar con concentraciones muy bajas de GAG, también de una incubación prolongada de DMMB con GAG no se produce un complejo de colorante/GAG, lo cual sucede en otros métodos de medición ya después de poco tiempo. Para determinar la concentración, se realiza también una curva de calibración con sulfato de condroitina. Por medio de los valores de GAG, se puede calcular un valor de IC5o, es decir,- una concentración a la que una sustancia muestra el 50% de su acción .
Soluciones .· Medio de incubación, pH 7,4: DMEM sin FBS, adición del 1% de pen/estrep y 30 pg/ml de ácido ascórbico, el medio no se almacena.
Medio de incubación, pH 5,5: DMEM sin FBS , el valor del pH se regula por adición de MES y se controla en el pHmetro, adición del 1% de pen/estrep y 30 g/ml de ácido ascórbico.
Soluciones para la medición de QAQ: Solución de tinción de DMMB (V = 500 mi) : Disolver 8 mg de DMMB (azul de dimetilmetileno) en 2,5 mi de etanol + 1 g de formiato de sodio + 1 mi de ácido fórmico, completar con agua bidest. ad 500 mi Medio de incubación: FBS (medio sin FBS) Soluciones¦ de sulfato de condroitina (curva estándar) Preparación de soluciones estándar con las siguientes concentraciones: 50 pg/ml; 25 pg/ml; 12,5 pg/ml; 6,25 g/ml; 3,125 µg/ml; 1,56 g/ml; 0,78 g/ml, así como un control en blanco del medio. La preparación de la solución estándar se realiza en el medio con el cual se realizó también el ensayo. 1) Modalidad: degradación del cartílago inducida por pH de explantados bovinos Los explantados bovinos primero se preparan. La inducción de la degradación del cartílago se realiza en placas de microtitulación de 96 cavidades. En este caso, se cultiva un explantado por cavidad. Se realiza la adición de 200 µ? de DMEM (medio de incubación pH 5,5) sin FBS + 30 pg/ml de ácido ascórbico. También como control negativo se ibcuban explantados (n= 4) a pH 7,4 (sin FBS). Este control no se incluye en el cálculo de los datos, sino que asegura que la modificación del valor del pH tiene el efecto deseado sobre la liberación de GAG. Aquí se realiza la adición de las sustancias por ensayar. No hay una preincubación de los explantados. Los explantados se cultivan con las correspondientes sustancias durante 3 días en incubadora;, a 37 °C y 7, 5% de C02. 2) Curso de la incubación A fn de ensayar el efecto de los inhibidores de catepsina D sobre la liberación de GAG (glicosaminoglicános) , se usan las sustancias en la concentración deseada "y se cultivan durante 3 días. En este caso, se ensayan los compuestos por testear en un primer experimento en una concentración de 1 µ? y 1% de DMSO. Las sustancias qué tienen un efecto del >50% sobre la liberación de GAG (equivale a <50% del control en el .ensayo Explorer), se ensayan; :.en un siguiente experimento a 100 nM y 1% de DMSO. Las susatncias que en estas condiciones presentan un efecto del >50%:: sobre la liberación de GAG (equivale al <50% del control; ;:en el ensayo Explorer) , se ensayan en una relación de concentración-efecto. En este caso, los compuestos se ensayan en las siguientes concentraciones: 30 µ?, 10 µ?, 3 µ?, 1 µ?, 0,3 µ?, 0,1 µ?, 0,03 µ?, 0,01 µ?.
Como control positivo, se usa pepstatina A con una concentración de 0,01 µ?. La ventana de acción (assay window) se define por el control (pH 5,5), definido como el 0% de efecto y el control pH 5,5 + 0,01 µ? de pepstatina A, definido como el 100% de efecto. Después de 3 días de incubación, se juntan los sobrenadantes de cultivo celular y se almacenan a -20 °C o se miden directamente. En este caso, se mide fotométricamente la cantidad de GAG liberado.
Se informan para concentraciones de 1 µ? y 100 nM el efecto (1 valor) de la correspondiente sustancia en % respecto del control positivo (pH 5,5 + 0,01 µ? de pepstatina A) y el control negativo (pH 5,5). El valor representa el valor medio de 4 replicaciones. Al calcular una relación de concentración-efecto, se informa un valor de IC50 en el banco de datos (ensayo Explorer) .
. ) Medición Los sobrenadantes de cultivo celular (200 µ?) se miden directamente o se almacenan a -20 °C. Para garantizar una determinación exacta de la concentración {\xg/ml GAG en el sobrenadante) de GAG, los valores de medición deben estar en el intervalo lineal de la curva estándar. A fin de garantizar esto, se disponen rutinariamente distintas diluciones (1/5, 1/10, 1/20, 1/40) . Las diluciones se preparan con medio y se colocan automatizadas (Hamilton) en una placa de 384 cavidades (15 µ?) . Asimismo se añaden automatizados (o con pipeta multicanal) 60 µ? de solución de DMMB. Se produce una rápida reacción de coloración que luego se mide a 633 nm con una lectora de placas (por ejemplo, Envision) . Según la cantidad de muestras existentes, se realiza por lo menos una determinación doble.
Los datos se ponen a disposción por la lectora de MTP como archivos csv o xls y, en base a este formato (xls) , se almacenan como datos en bruto o se utilizan para calcular el efecto porcentual del correspondiente compuesto. 5) Controles de calidad Como control para la inducción de la degradación inducida por el pH, se incuban 4 explantados a pH 7,4» -Esto equivale al valor pH fisiológico del cartílago y, así, no se ha de esperar un efecto sobre la liberación de GAG. Estos valores de GAG (pg/ml de sobrenadante) son siempre significativamente menores que los valores de GAG de una incubación con pH 5,5.
Otro control que sirve para la verificación del experimento y que también es importante para la definición de la ventana de acción, es el control de pepstatina (pH 5,5 + 0,01 µ? de pepstatina A). Esta sustancia bloquea inespecíficamente la actividad de la mayoría de las proteasas y, así, establece el efecto máximo posible de un compuesto. (1) Klompmakers, A. & Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84, Spektrophotometrischer Nachweis für sulfatierte Glycosaminoglycane . (2) Groves, P.J. et al. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248, Polyvinylalkohol-stabilisierte Bindung von sulfatierten GAGs an Dimethylmethylenblau. 6) Resultados Respecto de algunos compuestos de la tabla en el Ejemplo 1, se calcularon con este ensayo valores ele IC50, se enumeran en la tabla en el Ejemplo 1 en la última columna.
Ejemplo 5: ensayo del efecto antihiperalgésico en el animal Para la inducción de una reacción inflamatoria, se inyectó una solución de carragenano (CAR, 1%, 50 µ?) de un lado por vía intraarticular en la articulación de la rodilla de ratas. El lado no inyectado se tomó para fines de control. Se usaron seis animales por grupo. La hinchazón se determinó por medio de un tornillo micrométrico (medial-lateral en la articulación de la rodilla) y la hiperalgesia térmica! por medio de una fuente de luz infrarroja dirigida según el método de Hargreaves (Hargreaves et al. 1988) en el "lado inferior de la pata. Como el sitio de la inflamación (articulación de la rodilla) discrepa del sitio de la medición (parte inferior de la pata) , se habla aquí de hiperalgesia térmica secundaria, cuyos mecanismos ¦ son importantes para hallar analgésicos efectivos .
Descripción del ensayo de hiperalgesia térmica (ensayo de Hargreaves) : el animal de ensayo se coloca en una cámara de plástico sobre una cubeta de vidrio de cuarzo. Antes del ensayo, se le da al animal de ensayo primero aprox. 5 - 15 minutos de tiempo para que se acostumbre al ambiente. Una vez que el animal de ensayo ya no se mueve tanto después de la fase de reconocimiento (final de la fase de exploración) , se posiciona la fuente de luz infrarroja, cuyo foco está en el plano del piso de vidrio, directamente por debajo de la pata trasera para estimular. Se inicia un curso del ensayo presionando un botón: la luz infrarroja lleva al aumento de la temperatura de la piel de la pata trasera. El curso del ensayo se termina durante la elevación de la pata trasera por el animal de ensayo (como expresión de que se logró la: onda de dolor) o al llegarse a una temperatura máxima prefijada mediante desconexión automática de la fuente de: luz infrarroja. Mientras el animal de ensayo se mantiene quieto se registra la luz reflejada por la pata. Una retracción de la pata interrumpe esta reflexión, tras lo cual se desconecta la fuente de luz infrarroja y se registra el intervalo de tiempo entre conexión y desconexión. El aparato está calibrado de manera tal que la fuente de luz roja eleva en 10s la temperatura de la piel de aproximadamente 45 °C (Hargreaves et al. 1988) . Para el ensayo se utiliza un aparato producida para esta finalidad por la Firma Ugo Basilet.
En CAR fue suministrado por Sigma-Aldrich. La aplicación del inhibidor específico de catepsina D, el compuesto N.° 23 (del Ejemplo 1, Tabla 1, ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butirico) fue llevada a cabo durante 30 minutos por vía intraarticular antes del CAR. Como control positivo se empleó triamcinolona (TAC) 10 pg/articulación y como control negativo se empleó el solvente (vehículo) . La hiperalgesia se midió como diferencia entre el tiempo de retracción entre las patas inflamadas y no inflamadas.
Resultado: el TAC estuvo en condiciones de reducir la hinchazón inducida por CAR, pero no por el inhibidor específico de catepsina D. En cambio, el inhibidor específico de catepsina D pudo reducir en función de la dosis la amplitud de la hiperalgesia térmica (ver la Figura 2) .
Evaluación: pudo demostrarse que el compuesto N.° 23 ejerce una acción anti hiperalgésica. Puede postularse esto por cuanto el compuesto N.° 23 no mostró ninguna influencia sobre la hinchazón inflamatoria y por ello tampoco sobre el desencadenante de la hiperalgesia. Con ello puede aceptarse que en los seres humanos el compuesto N.° 23 ejerce una acción productora sobre el dolor.
Ejemplo 6: estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en líquido sinovial bovino 1. ) Obtención del líquido sinovial bovino Para la preparación de explantados bovinos (para la cámara de difusión o para otros ensayos) se emplearon caderas vacunas (articulaciones metacarpianas) o rodillas vacunas. El liquido sinovial puede obtenerse de ambas articulaciones. A ta-l efecto, durante la abertura de la articulación se extrajo c idadosamente desde la articulación el líquido sinovial con una aguja de 10 mi y una cánula, y se introdujo en un recipiente de Eppendorf ya preparado. Los recipientes de Eppendorf llevan inscripciones que indican el animal (se dispone de documentación) . A tal efecto debe prestarse atención de que durante la preparación de la articulación no penetre sangre en el instersticio de la articulación;. Si llegara a suceder esto, el líquido sinovial adquiere^ una tonalidad rojiza y por ello debe descartarse. El líquido sinovial es fundamentalmente muy viscoso y tiene un color transparente a amarillento. La extracción junto con un análisis macroscópico del líquido sinovial queda documentada. 2.) Preparación del ensayo de estabilidad de sustancias en SF A efectos de verificar la estabilidad de compuéstos individuales, se mezcla una recolección de cuatro líquidos sinoviales bovinos diferentes. A tal efecto se emplea en cada caso 1 mi de SF. La mezcla se introduce directamente en un recipiente de vidrio de 5 mi. Sin embargo, los SFs se mezclan fundamentalmente con precaución. Al respecto, no deben aparecer burbujas de aire ni espuma. Para ello, se utiliza un aparato Vortex en su escala más baja. Los compuestos a ser ensayados se ensayan en una concentración inicial (a menos que se indique otra cosa) de 1 µ?. Después de la adición de la sustancia tiene lugar un nuevo mezclado intensivo y cuidadoso del preparado. Para el control óptico se fotografían todos los preparados de SF y se registran o depositan las fotografías en el LabBio-Ordner del ensayo correspondiente. En la Figura 1 se muestra a título de ejemplo una documentación fotográfica de este tipo. Los preparados fueron sometidos a incubación durante 48 horas a 37 °C y bajo 7,5% de C02 en el gabinete de incubación. 3) Extracción de muestras La extracción de muestras tuvo lugar en intervalos de tiempo preestablecidos (a menos que se indique otra cosa, ver a continuación) . Al respecto, por cada instante del tiempo se extrajeron 200 µ? de SF de la mezcla y se transfirieron directamente en un recipiente Eppendorf de 0,5 mi "Baja-unión". Se emplearon recipientes Eppendorf "Baja-unión" a efectos de minimizar una interacción de las sustancias con el material sintético de los recipientes. En el recipiente Eppendorf ya se habían introducido 200 µ? de acetonitrilo, por lo que seguidamente se forma una mezcla 1 + 1 de SF. Esto facilita el procedimiento analítico siguiente, pero también es posible provocar la precipitación de la proteína inmediatamente después de la adición de SF. Esto debe ser consignado en el protocolo. Inmediatamente después de la adición de la sustancia se extrae la muestra 0 h. Esto corresponde al valor 100 1% para el cálculo de la estabilidad. Idealmente aquí debería volver- a encontrarse la concentración aplicada. Las muestras pueden congelarse a una temperatura de -20 °C.
• O h . • 6 h • 24 h · 48 h Como controles negativos se emplea SF sin sustancia.:. Como control positivo se emplea SF con sustancia 1 µ?. = Esto corresponde al valor Oh y con ello a una estabilidad del 100%.
El almacenamiento o conservación de las muestras tiene lugar en recipientes Eppendorf "Ba a-union" a -20.: °C. Seguidamente se miden las muestras cuantitativamente. 4) Procesamiento de los datos Las concentraciones medidas (ng/ml) se representan ;;en un gráfico (GraphPad Prism®) en forma de un desarrollo en el tiempo. Con ello se determine la estabilidad porcentual de la sustancia. Como valor del 100% se utiliza el valor de partida en SF en el instante de tiempo 0 h. Los datos se almacenan junto con el correspondiente número de ensayo en el eLabBio, y se informan en el Banco de Datos de MSR (en forma de estabilidad porcentual después de los correspondientes tiempos de incubación) . 5) Resultados Todos los compuestos medidos se mantienen estables (Véanse las Tablas en el Ejemplo 1) .
Ejemplo 7: ensayo de fluorescencia in Vítro para la identificación de la actividad inhibidora de la renina Para la identificación de los moduladores de la actividad de la reni a se llevó a cabo un ensayo enzimático continuo con un péptido sintético que lleva un grupo fluorescente Edans (= (5- (aminoetil) aminonaftalen sulfonato) , que ha sido apagado por transferencia de energía con un grupo Dabcyl : (4'-dimetilaminoazo-benzen-4-carboxilato) en la misma molécula, en una placa, de microtitulación de 384 cavidades de Greinér. El desdoblamiento del sustrato peptídico por la renina tiene como efecto un incremento de la intensidad de la fluorescencia. Para determinar la efectividad de las sustancias se comparó el incremento en función del tiempo de la intensidad de la fluorescencia en presencia de la sustancia con el incremento de fluorescencia en función del tiempo en ausencia de sustancias. Como los sustancia inhibidora de reni a sirvió el inhibidor de renina 2 (Z-Arg-Arg-Pro-Phe-His-Sta-Ile-His N-Boc-Lys metil éster Z) (Sigma-Aldrich) . Como sustrato se empleó sustrato I de renina FRET (DABCYL - g - Abu - lie - His - Pro - Phe - His - Leu - Val - lie - His - Thr - EDANS) (Anaspec, Fremont CA) . Como enzima se empleó renina humana recombinante (Proteos, Kalamazoo, MI) en una concentración de 10 nM. Se llevó a cabo el ensayo en amortiguador Mops-Puffer50 mM, 1,5 % (v/v) de DMSO, 0,1% (peso/volumen) de Igepal®, pH 7,2, 0,5% (peso/volumen) de BSA. A cada 4 µ? de solución de renina se añadieron 2 l de solución de sustancia, con una concentración serialmente diluida de la sustancia, y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se inició la reacción mediante la adición de 4 µ? de solución de sustrato (concentración final 5 µ?) . Después de realizar una medición de la fluorescencia en el punto inicial (longitud de onda de excitación 340 nm/longitud de onda de emisión 495 nm) con una lectora Envision Multilabel (Perkin Elmer) se incubó la mezcla reactiva durante 60 minutos a 37 °C. Seguidamente se midió la cantidad de fragmento peptídico desdoblado durante el tiempo de reacción para lo cual se determinó el incremento de la intensidad de la fluorescencia a 495 nm (longitud de onda de excitación 340 nm) .
Resultado: todos los compuestos medidos tienen un I.C50 de la selectividad para la renina >30 µ? (ver las Tablas en el Ejemplo 1) .
Ejemplo 8: FRASCOS-AMPOLLETA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un compuesto de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosf to disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolleta para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. , Cada frasco-ampolleta "para inyectables contiene 5 mg de un compuesto de la fórmula I. Ejemplo 9: Solución Se prepara una solución de 1 g de un compuesto de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04. · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo 10: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un compuesto de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo 11: Ampolletas Una solución de 1 kg de un compuesto de la fórmula; I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril;, se envasa en ampolletas, se liofiliza en condiciones de esterilidad y se cierra de forma estéril. Cada ampolleta contiene 10 mg de un compuesto de la fórmula I.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la písente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula I, caracterizados porque Ii, I2, I3 , I4/ I5 son, de modo independiente, N o CR' , T es un fenilo o naftilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con R, o un heteróciclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicicliclo con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con R, =S, =NR' y/u =0, R1 es un alquilo con 1-10 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, T,;Hal, OH, NH2, SO2CH3, S02NH2, CN, C0NH2 , NHCOCH3 , NHC0NH2, lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de ; modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3,. -OCp-, - NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -C00- , -CONH-, -NCH3CO- , -CONCH3-, grupos -C=C- y/o grupos -CH=CH-y - y/o también 1-20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con. =S, =NR, =0, T, OH, NH2, S02CH3, S02NH2/ CN, C0NH2 , NHCOCH3, y/o NHCONH2, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de , ;modo independiente, por 0, S, SO, so2, NH, NCH3(. -oco-, - NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -COO-, -CONH- , -NCH3CO- , -CONCH3-, grupos -C=C- y/o por grupos -CH-CH- y/o también l-ll átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, -C0-, -0C0-, -NRCO-, -S02- o -NRS02-, son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, 1 ;; es un enlace simple o -CRR'-, ;' es un enlace simple, -CRR'-, -NR-, -NRCR'R-i; o -NRCRR' CRR' - , ' ' ' ¡ : :: son H, T, alquilo con 1-10 átomos de ;,C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, R, T, OR, NRR' , SOR, S02R, S02NRR' , CN, CO0R, CONRR' , NRCOR' , NRCONR' R' ' , NRS02R';, y/o NRCOR' , lineal o ramificado, en donde uno,¦ ;dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por 0, S, SO, S02, NR, -0C0-, -NRCONR' - , - RCO-, - NRS02R'-, -C00-, -CONR- , grupos -C=C- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, R, T, OR, NRR' , SOR, S02R, S02NRR' , CN, C00R, CONRR' , NRCOR' , NRCONR' R' ' , NRS02R' y/o NRCOR' , lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplaz dos, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NR, -OCO-, -NRCONR' - , -NRCO-, -NRS02R' - , -C00-, -CONR-, grupos -C=C- y/ó por grupos -CH=CH- y/o también 1-11 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, son, de modo independiente, H, alquilo con ; 1-10 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, Hal, OH, NH2, SÓ2CH3, S02NH2,. CN, CONH2, NHCOCH3, y/o NHCONH2, lineal o ramificado, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -C00-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, grupos -C=C- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-20 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di- o trisustituido con =S, =NR, =0, OH, NH2, S02CH3í S02NH2 , CN, C0NH2 , NHC0CH3 , y/o NHC0NH2, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente, por O, S, SO, S02, NH, NCH3, -0C0-, -NHCONH-, -NHCO-, - NRS02R'-, -C0O-, -C0NH-, -NCH3CO-, -CONCH3- y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-11 átomos "de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, m es 0 - 4, n es 0 - 2 , y Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, ter-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, ciclopentilo, peritilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2-metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo' sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ai son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -OCO-, -NRCO- , -S02- y -NRSOz- , así como sus sales, derivados, solvatos, ^prófármacos . y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo ; sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A2 son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto; por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilgliciná, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2- metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación l, caracterizados porque R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, ter-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3- ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, ciclopentilo, pentilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2- metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo, Ai son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3- oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3- ilglicina, tétrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1- metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, 'ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, ter- leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -0C0-, NRCO-, -SO2- y -NRSO2- y A2 son 0 a 4 radicales de aminoácidos unidos entre sí en forma de péptidos, seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3- oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3- ilglicina, tetrahidro-furan-2-ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1- metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico , leucina, isoleucina, prolina, ter- leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo: sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque a. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil- pentanoilamino) -butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3- me il-pentanoilamino) -3-metil-butírico b. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S,4S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (S) -2-amino-4-metil- pentanoilamino) butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3- metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico c. ) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3- amino-4- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico d. ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3- amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -1-oxo-butilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico e.) (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etil) -amida del ácido (3S,4S)- 3-amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico f. ) [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (3S,4S)-3- amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2-' (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico g. ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S , 3S) -2- ( (3S , .S) -3- amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) acetila ino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilaminp) -3- metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico h.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4;S) -3- amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (naftalen-l-iloxi) - acetilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico i.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S ( 3S) -2- ( (3S , S) -3- amino-4-{ (S) -2- [2- (3-metanesulfonilamino-fenil) - acetilamino] -3-raetil-butirilamino}-5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico j.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, S) -3- amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil- 5 butirilamino) -pentanoilamino] -l-oxo-butilamino}-5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico k.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3- amino-4-{ (S) -2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) pentanoilamino] -3-fenil-propionilamino} -5-fenil- ]_o pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico 1.) éster etílico del ácido 1- [ (2S , 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4- { (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino)— pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3- metil-pentanoilamino] -ciclopropan-carboxílico 15 m.) éster metílico del ácido (2S, 3S) -2- [ (S) -2- ( (S) -3- (S) - amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-l- (S) -oxo-pentilamino] -3-métil- pentanoico :: 20 n.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) - amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino}-5-feníl÷- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -4-metil- :. pentanoico 5 o.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino }-5-fenil-pentanoilamino) -3- fenil-propionilamino] -3-metil-butirico p.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil- pentanoilamino) -3-metil-butirilamino] -5-fenil- pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil-butirico q.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, 4S) -3- amino-4- [ (S) -3-metil-2- (3-fenil-propionilamino) - butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3-metil- penta.noilamino) -3—metil¦·-butírico r.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3- amino-4-{ (S) -4-metil-2- [ (S) -4-metil-2- ( 3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -pentanoilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico s.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3- amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino): -3- fenil-propionilamino] -butirilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico t.)' éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-fenil- propionilamino) -3-metil-butirilamino] -5-fenil- pentanoilamino} -3-metil-pentanoilamino) -3-metil-butírico u.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (3S, S) -3- amino-4- [ (S) -2- ( (S) -2-amino-3-fenil-propionilamino) *-3- metil-butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino}-3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico v.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, S) -3- amino-4-{ (S) -2- [2- ( 2 , -dicloro-fenoxi) -acetilamino] -3-5 metil-butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico w.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S,4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil- 2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] - butirilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-!0 pentanoilamino] -3-metil-butírico x.) (( 1S , 2S) -2-metil-l-fenetilcarbamoil-butil ) -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- ( 3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5- fenil-pentanoico 15 y.) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (piridin-3-ilcarbamoil) -butil] -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil- 2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} - 5-fenil-pentanoico z.) éster metílico del ácido (S) -2- ( (2S , 3S) -2-{ (3S , 4S) -3- 20 amino-4- [ (R) -2- ( (S) -2-amino-3-fenil-propionilamino) -3- metil-butirilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico aa. ) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (l-metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) - butil] -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-mej:il-2- 25 [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] - butirilamino} -5-fenil-pentanoico bb.) éster metílico del ácido (S) -2- [ (S) -2- ( (3S , 4S) -3-amino- 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoilaminó) -3- naftalen-l-il-propionilamino] -3-metil-butírico ce.) ( (1S, 2S) -l-bencilcarbamoil-2-metil-butil) -amida del ácido (S) -3-amino-4-{ (S) - (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5- fenil-pentanoico dd. ) [ (1S, 2S) -1- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2-metil-butil] - amida del ácido (S) -3- (£3) -amino-4- { (S) -3-metil-2- [ (S) -4- metil-2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] - . butirilamino}-5-fenil-pentanoico ee . ) éster metílico del ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3- amino-4-{ (S) -3 , 3-dimetil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil- butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenií pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico ff.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil- 2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] - I: butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butírico gg.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4"S) -3-amino-4-{ (S) -3-iietil- 2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino) -3-fenil-propionilámino] - l-oxo-butilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil-¡ ;· pentanoilamino] -3-metil-butírico hh. ) [ (1S, 2S) -1- ( (S) -l-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil) - 2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4- { (S) -3- metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico ii.) [ (S) -1- (3-metil-butilcarbamoil) -etil] -amida del ácido (3S, S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi- fenil) -acetilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico. j j . ) [ (1S, 2S) -2-metil-l- (3-metil-butilcarbamoil) -butil] -amida del ácido. (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [2- (3- trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] -butirilamino} -5- fenil—pentañoico kk.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (3S, 4S) -3-amino-4-{ (1S, 4S) -3- metil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetilamino] - pentanoilamino} -5-fenil-pentanoilamino) -3-metil- pentanoilamino] -3-metil-butirico 11.) (2 , 6-dietil-fenil) -amida del ácido (3S , 4S) -3-ami¡no-4- { (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamino} -5-fenil-pentanoico mm. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil- 2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamino} - 5-fenil-pentanoico 1 :! nn.) (2 , 6-dietil-fenil) -amida del ácido (3'S, 4S) -3-ámino-4- [ (S) -3-metil-2- (4-fenil-butirilamino) -butirilamino] | 5- fenil-pentanoico ' oo.) { (2S, 3S) -1- [1- ( (S) -hidroximetil) -2-metil- propilcarbamoil] -2-metil-butil } -amida del ácido 3-(S)- amino-4-{ (S) - (2S, 3S) -3-metil-2- [2- (3-trifluorometoxi- fenil) -acetilamino] -pentanoilamino} -5-fenil-pentanoico pp. ) [ (1S, 2S) -1- ( (S) -l-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil) - 2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3- ; metil-2- [ (S) -2- (3-metil-butirilamino) -3-fenil- propionilamino] -butirilamiño} -5-fenil-pentanoico qq.) [ (S) -2-metil-l- (piridin-3-iloximetil) -propil] -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- ( 3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamiño} -5- fenil-pentanoico ' rr . ) [ (S) -1- (2, 4-difluoro-fenoximetil) -2-metil-propil] -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil- 2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamiño} - 5-fenil-pentanoico ss . ) (S) -1- (2 , 4-difluoro-fenoximetil) -2-metil-propil] -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil- 2- (3-metil-butirilamino) -pentanoilamino] -butirilamiño} - 5-fenil-pentanoico tt.) (l-bencil-2-fenil-etil) -amida del ácido (3S, 4S) -3-amino- 4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil-2- (3-metil-butirilamino) - pentanoilamino] -butirilamiño} -5-fenil-pentanoico uu.) éster ter-butllico del ácido [ (S) -1- ( (S) -l-{ (1S, 2S) -2- amino-l-bencil-3- [ (S) -1- ( (S) -l-hidroximetil-2-metil- propilcarbamoil) -2-naftalen-l-il-etilcarbamoil] - propilcarbamoil } -2-metil-propilcarbamoil) -2-fenil-etil] - carbamoílico vv. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil-2- [ (S) -4-metil- 2- (3-fenil-propionilamino) -pentanoilamino] -1-oxo- butilamino} -5-fenil-pentanoico ww. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] -amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -2- [ (S) -2- (3, 3-dimetil-Q butirilamino) -4-metil-pentanoilamino] -3-metil-l-oxo- butilamino} -5—fenil— entanoico xx.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil- 2- [ (S) -4-metil-2- (3-fenil-propionilamino) - pentanoilamino] -1-oxo-butilamino } -5-fenil-5 pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico yy.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -3-metil- 2- [ (S) -4-metil-2- (4-trifluorometoxi-benzoilamino) - '¦; pentanoilamino] -1-oxo-butilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico 0 zz.) ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil- 2- ( (S) -4-metil-2-fenilacetilamino-pentanoilamino) -l^oxo- butilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico aaa.) N- [ (S) -1- (1- { (S) - (S) -2- (S) -amino-l-bencil-3- [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil- butilcarbamoil] -propilcarbamoil } -2-metil- propilcarbamoil) -3-metil-butil] -4-trifluorometoxi- benzamida bbb.) ácido (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ( (S) -3- (S) -amino-4-{ (S) -2- [ (S) -2- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -4-metil- pentanoilamino] -3-metil-l-oxo-butilamino} -5-fenil- pentanoilamino) -3-metil-pentanoilamino] -3-metil-butírico ccc.) ácido (S) -2- ( (2S, 3S) -2-{ (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3- metil-2- ( (S) -4-metil-2-pentanoilamino-pentanoilamino) -1- oxo-butilamino] -5-fenil-pentanoilamino} -3-metil- pentanoilamino) -3-metil-butírico ddd. ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-butil] - amida del ácido (S) -3- (S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4- metil-2-fenilacetilamino-pentanoilamino) -1-oxo- butilamino] -5-fenil-pentanoico eee . ) [ (1S, 2S) -1- (1-etil-propilcarbamoil) -2-metil-bü.til] - amida del ácido (S) -3-,(S) -amino-4- [ (S) -3-metil-2- ( (S) -4- metil-2-pentanoilamino-pentanoilamino) -1-oxo- | butilamino] -5-fenil-pentanoico, así como sus sales, derivados, solvatos, profármacos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II, en donde llf I2, 13, ? y I5 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1 y Q y Q' son grupos protectores de amino ortogonales entre sí, con un compuesto de la fórmula III, en donde Y, L2, n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, formando un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula II y el grupo amino del compuesto de la : fórmula III en un compuesto de la fórmula IVa y se hace reaccionar el compuesto de la fórmula IVa mediante separación del grupo protector Q en un compuesto de la fórmula IV, i :: y un compuesto de la fórmula V, en donde X, Lif m y Ai tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VI, en donde R1 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1 y es un grupo protector de ácido, formando un enlace peptídico entre el" grupo carboxilo del compuesto de la fórmula V y el grupo amino del compuesto de la fórmula VI en un compuesto de la fórmula Vlla y el compuesto de la fórmula Vlla se hace reaccionar mediante separación del grupo protector W en un compuesto de la fórmula VII, Vil y un compuesto de la fórmula VII, en donde X, Lx, m, Ai y R1 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV, en donde Ii, I2, I3, it Is Y, n y A2 tienen los significados indicados de conformidad con1 la reivindicación 1 y Q' es un grupo protector de amino, formando un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula VII y el grupo amino del compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula la y el compuesto de la fórmula la se hace reaccionar mediante separación del grupo protector Q' en un compuesto de la fórmula I, I b) la base de un compuesto de la fórmula I se convierte por tratamiento con un ácido en una de sus sales, o c) un ácido de un compuesto de la fórmula I se convierte por tratamiento con una base en una de sus sales .
8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones como inhibidores de captesina D.
9. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene otros excipientes y/o coadyuvantes.
11. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como al menos otro principio activo medicamentoso.
12. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones junto d'pn un excipiente coadyuvante sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación apropiada.
13. Medicamento que contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usarse én el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos .
14. Medicamento que contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usarse en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos , seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumáticas de los cartílagos, artritis, dolor, alodinia e hiperalgesia.
15. Medicamento que contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para usarse en el tratamiento y/o prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos , seleccionados del grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, mucolipiclosis, cáncer, en especial cáncer de mama, dermatitis de contacto, tipo tardío de reacción de hipersensibilidad, inflamaciones, endometriosis , cicatrización, hiperplasia benigná de próstata, osteosarcoma, raquitismo, enfermedades cutáneas tales como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades inmunológicas , enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficienci .
16. Uso de una composición farmacéutic de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 9 a 11 para la aplicación intraarticular en el tratamiento y/o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos , seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumáticas de los cartílagos, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia .
17. Kit caracterizado porque tiene envases separados de a) una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y b) una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso.
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