MX2013008777A

MX2013008777A - Agente antifungico topico.

Info

Publication number: MX2013008777A
Application number: MX2013008777A
Authority: MX
Inventors: Makoto Ohyama; Yuji Tabata; Maiko Iida; Kaori Kaneda; Sho Takahata
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-01-30
Filing date: 2012-01-30
Publication date: 2013-09-06
Also published as: AU2012209696B2; ES2560930T3; KR101463707B1; JPWO2012102404A1; IL227705A; IL227705A0; US8889727B2; DK2669274T3; TW201309652A; EP2669274B1; RU2013140163A; TWI491593B; NZ613856A; US20130317074A1; EP2669274A4; ZA201305718B; CN103339112A; BR112013018938B1; PH12013501606A1; CA2825889C

Abstract

Se provee un agente antifúngico para tiña que comprende como ingrediente activo un compuesto que tiene el esqueleto de 2-(1H-pirazol-1-il)fenol representado por la fórmula (I) o (II) siguiente, o una de sus sales. Fórmula química 8 (Ver Formulas).

Description

AGENTE ANTIFUNGICO TOPICO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un derivado novedoso de 2- (1 H-p¡razol-1-il)fenol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuado como un agente antifúngico para tina, y un agente antifúngico para tiña que comprende el compuesto como un ingrediente activo.

TÉCNICA ANTECEDENTE La micosis es una enfermedad causada por una infección fúngica en seres humanos y animales. La candidiasis por Candida spp., criptococosis por Cryptococcus spp., aspergilosis por Aspergillus spp., zigomicosis por Zygomycetes, dermatofitosis por Trichophyton spp., etc; se conocen como micosis típicas en seres humanos (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, versión revisada 2), pp. 42-45; documento no de patente 1 ).

Trichophyton sp. es un dermatofito que puede ser un agente causal de tiña, y tiene una propiedad de degradación de la queratina. Debido a esta propiedad, causa tiña al penetrar en la piel, las uñas y el cabello (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, versión revisada 2), pp. 184-187; documento no de patente 2).

La tiña ungular (onicomicosis) es una enfermedad de las uñas causada por dermatofitos, asociada con síntomas tales como turbidez, espesamiento, desgarro y deformación de la placa ungular. En Japón, se dice que una de diez personas, es decir, aproximadamente 12 millones de personas, son pacientes de la enfermedad. Esta enfermedad se halla con frecuencia en personas mayores y, asi, hay una preocupación respecto de un mayor incremento en la cantidad de pacientes en años futuros. Hay un informe de que pacientes con diabetes son susceptibles a esta enfermedad, y también se indica la posibilidad de que causen severas complicaciones.

Para el tratamiento de tiña ungular, en Japón sólo se aprobaron actualmente agentes antifúngicos orales (itraconazol y terbinafina). Los agentes antifúngicos tópicos usados para la dermatofitosis común no pueden penetrar en la queratina de las uñas o el lecho de las uñas y, por ello, nb se espera que sean completamente efectivos. Las interacciones farmacológicas, los trastornos hepáticos y los efectos secundarios por administración prolongada implican una gran preocupación por los agentes antifúngicos orales. Es probable que las personas mayores tengan un gran riesgo de tiña ungular y los pacientes con diabetes tengan que tomar cantidad de medicamentos. En consecuencia, es difícil administrar los agentes antifúngicos orales para el tratamiento de tiña ungular (Br. J. of Dermatol., vol. 139 (4), p 665, 1998; documento no de patente 3).

Los agentes tópicos de laqueado de las uñas tales como la amorolfina y el ciclopirox fueron aprobados y usados en el extranjero. 'Su propiedad de penetración en las uñas, sin embargo, es muy baja y su posterior permeación en las células de la matriz de las uñas no puede esperarse. En consecuencia, sus eficacias son más débiles que aquellas de los medicamentos orales. Recientemente, están en marcha estudios de agentes antifúngicos y formulaciones pretendidas para una mejor permeabilidad en las uñas, pero no se hallaron agentes antifúngicos con suficiente permeabilidad en las uñas.

Como un compuesto que tiene el esqueleto de 2-(1 H-pirazol-1-il)fenol, se conoce el 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol que tiene un grupo metilo en la posición 3 y en la posición 5 del anillo de pirazol (Annual Report de Takeda Research Laboratories (1963) 22, p 27; documento no de patente 4). Pretenden prevenir la proliferación de Mycobacterium tuberculosis. El documento no de patente 4 no tiene una descripción de compuestos de 2-(1 H— pirazol— 1—il)fenol distintos de 2— (3,5— dimetil— H— pirazol— 1—il)fenol.

Como los otros compuestos con el esqueleto de 2-(1 H-pirazol- 1-il)fenol distintos de 2— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— —il)fenol, se conocen 2-(1 H-pirazol-1-il)fenol, 2-(3,5-dimetil-1 H— pirazol— 1—il)—1 ,4-bencenodiol, 2-(4-cloro-3,5-dimetil- H-pirazol-1-il)-1 ,4-bencenod¡ol, y similares. Se usan para varias reacciones químicas y como un material para un elemento de electroluminiscencia (patente japonesa N.° 4284169: documento de patente 1 ) y un fotoestabilizador (publicación de patente pendiente española N.° 20158648: documento de patente 2), o similares.

Además, el documento WO 2003/005999 (documento de patente 3) describe el 2-(5-amino-3-ter-butil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol.

Estos documentos de la técnica anterior no sugieren ni describen la actividad anti-Trichophyton de los compuestos que tienen el esqueleto de 2-(1 H-pirazol-1-il)fenol.

Documentos de la técnica anterior Documento de patente Documento de patente 1 Patente N.° 4284169 Documento de patente 2 Publicación de patente pendiente española N.° 20158648 Documento de patente 3 WO 2003/005999 Documento no de patente 1 Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, versión revisada 2), pp. 42-45 Documento no de patente 2 Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, versión revisada 2), pp. 184-187 Documento no de patente 3 Br. J. of Dermatol., vol. 139 (4), p 665, 1998 Documento no de patente 4 Annual Report de Takeda Research Laboratories (1963) 22, p 27.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema por resolver con la invención Tal como se estableció con anterioridad, se desean el desarrollo de compuestos, como un agente terapéutico tópico para la tiña ungular, que tienen no sólo una actividad an\\-Trichophyton, sino también una alta permeabilidad en las uñas. Así, el objetivo de la presente invención consiste en proveer un compuesto con una actividad ant -Trichophyton y también permeabilidad en las uñas.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores hallaron que un compuesto que tiene el esqueleto de 2— (1 H— pirazol— 1— il)fenol representado por la fórmula (I) o (II) siguiente o una de sus sales, tiene inesperadamente una fuerte actividad anti-Trichophyton y también tiene una alta permeabilidad en las uñas. La presente invención se completó de acuerdo con estos hallazgos.

Fórmula química 1 ( I ) ( I I ) Es decir, la presente invención es la siguiente. (1) Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6 o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de CI_G, halógeno, -COO(alquilo de Ci_e) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i_s); R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_e); R" representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo o halógeno; R6 representa un alquilo de Ci_6, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaR , nitro, hidroxialquilo de d-e, -CONRaRb, -COO(alquilo de C-i-ej, -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i-6, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_s o acilo de Ci_6); R7 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_e) o halógeno; y R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, un grupo hidroxilo, amino o nitro, siempre que, cuando R es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un átomo de hidrógeno y se excluya el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo, o una de sus sales.

Fórmula química 2 ( i ) (2) El compuesto de acuerdo con (1 ), en donde: R1 representa un alquilo de Ci_6 o trifluorometilo; y R3 representa un alquilo de Ci_6, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i-e) o una de sus sales. (3) El compuesto de acuerdo con (1 ), en donde: R representa un alquilo de Ci_€¡ y R3 representa un alquilo de C-i-e o una de sus sales. (4) El compuesto de acuerdo con (1 ), en donde: R1 representa un alquilo de C^; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o halógeno; R3 representa un alquilo de Ci_4; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un alquilo de Ci_4, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de C^, -CONRaR , -COO(alquilo de C-,^), -COOH, -(CH2)i_3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de o acilo de C^); R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-|_4, un grupo hidroxilo, amino o nitro, o una de sus sales. (5) El compuesto de acuerdo con (1), en donde: R1 representa un metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo o halógeno; R3 representa un metilo; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un alquilo de C-i_3, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de d-3, -CONRaRb, -COO(alquilo de d_3), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_3, y Ra y R pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-3 o acilo de Ci_3); R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, o una de sus sales.

Además, se provee el compuesto que es: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-4-fluorofenol 2-(5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-bistrifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-amino-3-ter-butil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 4-cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 2— (3,5— dietii-1 H-pirazol-1-il)fenol 3- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benceno-1 ,2-diol 2-(4-etil-3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)fenol 5-fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 4- fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol 1- (2-hidroxifenil)-3,5-dimetil- H-pirazol-4-carboxilato de etilo 3-(1-(2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol- -il)propanoato de metilo 2- (4-butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol 5- cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-nitrofenol 2- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-nitrofenol ácido 3-(1-(2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol- -il)propiónico 5-cloro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5-amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5-nitro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 4- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)bencenc— ,3-diol 5- amino-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo 3- amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol ácido 4-(3,5-dimetil-1 H— pirazol— 1— il)~3— hidroxibencencarboxilico 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-3-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 4-(3,5-dimet¡l-1 H-p¡razol-1-il)-3-hidroxibenzamida ácido 3-hidrox -(3,4,5-tr¡met¡l-1 H-pirazol-1-il)bencencarboxílico 3- h¡drox -(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-¡l)benzam¡da 4- (4-cloro-3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-il)-3-hidrox¡benzam¡da 2— (3,5— dimetil— 1 H-p¡razol-1-il)benceno-1 ,3-d¡ol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-¡l)-5-metox¡fenol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-¡l)-3-met¡lfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-¡l)-5-hidroximetilfenol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-il)-5-metilaminofenol 2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-il)- -metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-trifluoromet¡lfenol 2-(3,5-d¡metil-1 H-p¡razol-1-il)-6-metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-etilfenol 2-(4-fluoro-3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)fenol 5- bromo-2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 5-bromo-2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5-bromo-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol acetato de 4-(3,5-d¡met¡l-1 H-p¡razol-1-il)-3-hidrox¡fenilo acetato de 4-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-3- hidroxifenilo acetato de 3-hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1H-p¡razol-1-il)fenilo 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-4-metoxi-5-metilfenol 4-cloro-2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-met¡lfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4,5-dimetilfenol o 4-(4-cloro-3,5-d¡metil-1 H-p¡razol-1-¡l)-benceno-1 ,3-diol o una de sus sales.

En otra modalidad, la presente invención provee: (7) Un agente antifúngico para tiña que comprende un compuesto representado por la fórmula (II) siguiente, en donde: R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de o trifluorometilo; R10 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, halógeno, -COO(alquilo de C-i-s) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_e), R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de d-e); R12 representa un grupo hidroxilo; R13 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, un grupo hidroxilo o halógeno; R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de C^, - CONRaR , -COO(alquilo de d-ß), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_s, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6 o acilo de Ci_e); R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i-e, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de d-s) o halógeno; y R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo, amino o nitro, o una de sus sales.

Fórmula química 3 ( I I ) (8) Un agente an\\-Tríchophyton ungular que comprende un compuesto de (1 ) o (7) o una de sus sales; (9) El agente antifúngico para tiña de acuerdo con (7), que es un agente tópico; (10) El agente ant -Trichophyton ungular de acuerdo con (9), que es un agente tópico.

La expresión "alquilo de C-i- ' como una porción de un grupo usado en la presente, se refiere a un grupo alquilo con un número de carbonos de 1 a 6. Este grupo alquilo puede ser lineal, ramificado o de anillo. Los ejemplos incluyen grupo alquilo de Ci_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo y hexilo; y grupo cicloalquilo de tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión "acilo de Ci_6" como una porción de un grupo tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo acilo con un número de carbonos de 1 a 6. Este grupo acilo puede ser lineal, ramificado o de anillo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. Los ejemplos preferidos incluyen formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

"Halógeno" tal como se usa en la presente, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

La expresión "-OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6)" que es un grupo o una porción de un grupo tal como se usa en la presente, representa un grupo hidroxilo o alquiloxi de C-i_6. "Alquilo de Ci_6" es tal como se definió para el anterior "alquilo de C^".

En "-ORa" que es un grupo o una porción de un grupo tal como se usa en la presente, Ra representa un átomo de hidrógeno, alquilo de d-s o acilo de C-i-6, y "-ORa" representa un grupo hidroxilo, alquiloxi de Ci_e o aciloxi de C -j3. El "alquilo de C-i-e" es tal como se definió para el anterior "alquilo de Ci-e".

En la fórmula (I) anterior, R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_e o trifluorometilo; con preferencia, alquilo de C1-6 o trifluorometilo; con mayor preferencia, alquilo de Ci_e; y con mayor preferencia aún, alquilo de C1-3.

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y trifluorometilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo y trifluorometilo. Los ejemplos de máxima preferencia incluyen metilo.

R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, halógeno, -COO(alquilo de Ci_s) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de ??_ß). R2 con preferencia representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_s o halógeno; y con mayor preferencia, representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_3 o halógeno.

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxilcarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo e hidroxicarboniletilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo, cloro, etiloxicarbonilo, metiloxicarbonilmetilo e hidroxicarboniletilo. Los ejemplos de máxima preferencia incluyen un átomo de hidrógeno, metilo y halógeno.

R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i-6). Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, trifluorometilo y -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-s). Los ejemplos más preferidos incluyen alquilo de Ci_6, y los ejemplos más preferidos aún incluyen alquilo de C1-3.

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, amino, trifluorometilo, un grupo hidroxilo, metoxi y etoxi. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, amino, trifluorometilo y un grupo hidroxilo. Los ejemplos de máxima preferencia incluyen metilo.

R4 representa un grupo hidroxilo.

R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, un grupo hidroxilo o halógeno; y con preferencia representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4.

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo y flúor. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, cloro y un grupo hidroxilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un grupo hidroxilo, cloro y metilo, y el ejemplo de máxima preferencia incluye un átomo de hidrógeno.

R6 representa un alquilo de Ci_6, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de d_6, -CONRaRb, -COO(alquilo de d-e), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_$, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6 o acilo de Ci_6) . Los ejemplos preferidos incluyen alquilo de Ci-^, trifluorometilo, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de Ci_4, -CONRaRb, -COO(alquilo de C^), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre si y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de o acilo de C1--4).

Los ejemplos más preferidos incluyen alquilo de C-i_3, trifluorometilo, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de Ci_3, -CONRaRb, -COO(alquilo de d-s), -COOH, -(CHz^-sCOOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i_3, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C^3 o acilo de C-i_3).

Los ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, ?,?-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi y un grupo hidroxilo. Los ejemplos más preferidos incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, cloro, flúor, amino, metilamino, nitro, hidroximetilo, carbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiloxicarbon'ilo, -COOH, metoxi, acetiloxi y un grupo hidroxilo.

R7 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_e, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-ß) o halógeno, y con preferencia representa un átomo de hidrógeno, alquilo de o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4) .

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo y flúor. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi, propiloxi, ter-butiloxi, cloro, flúor y un grupo hidroxilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi y cloro, y el ejemplo de máxima preferencia incluye un átomo de hidrógeno.

R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo, amino o nitro; con preferencia representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4, un grupo hidroxilo, amino o nitro; y con mayor preferencia, representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_3, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino y nitro. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, un grupo hidroxilo, amino y nitro. Los ejemplos de máxima preferencia incluyen un átomo de hidrógeno.

Siempre que, cuando R1 es un átomo de hidrógeno, R3 no es un átomo de hidrógeno y se excluye el compuesto en donde R es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo.

En la fórmula (II) anterior, R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6 o trifluorometilo. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de y trifluorometilo. Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y trifluorometilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo y trifluorometilo.

R10 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, halógeno, -COO(alquilo de C-i_6) o -(CH2)i_3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i_6). Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, halógeno, -COO(alquilo de C --4) y -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C^).

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxícarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metíloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo e hidroxicarboniletilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo, cloro, etiloxicarbonilo, metíloxicarbonilmetilo e hidroxicarboniletilo.

R11 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_s, amiho, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1--5). Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci- , amino, trifluorometilo y -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_ ). Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, amino, trifluorometilo, un grupo hidroxilo, metoxi y etoxi. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, amino, trifluorometilo y un grupo hidroxilo.

R12 representa un grupo hidroxilo.

R13 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, un grupo hidroxilo o halógeno. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4, un grupo hidroxilo y halógeno. Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo y flúor. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, cloro y un grupo hidroxilo.

R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de C-i-e, -CONRaR , -COO(alquilo de d-e), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Ra y R pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6 o acilo de d-g).

Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de Ci_4, -CONRaRb, -COO(alquilo de Ci_4), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4, y Ra y Rb pueden ser ¡guales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4 o acilo de C1--4).

Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamo¡lo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, ?,?-dietilcarbamoílo, metiloxicarbónilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi y un grupo hidroxilo. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, cloro, flúor, amino, metilamino, nitro, hidroximetilo, carbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, metiloxicarbónilo, -COOH, metoxi, acetiloxi y un grupo hidroxilo.

R 5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i-s) o halógeno! Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4, -O (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1--4) y halógeno. Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo y flúor. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, cloro, flúor y un grupo hidroxilo.

R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo, amino o nitro. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-4, un grupo hidroxilo, amino y nitro. Los ejemplos específicos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino y nitro. Los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, un grupo hidroxilo, amino y nitro.

La presente invención es un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales. La presente invención es también un agente antifúngico para tiña que comprende un compuesto representado por la fórmula (II) o una de sus sales como otra modalidad. Los ejemplos preferidos incluyen un agente ant\-Trichophyton ungular y los ejemplos de mayor preferencia incluyen un agente tópico antifúngico para tiña y un agente tópico ar\t -Trichophyton ungular.

La presente invención es un compuesto representado por la fórmula (I) anterior, en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, -COO(alquilo de C-i-s) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6); R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de d-e); RA representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_e, un grupo hidroxilo o halógeno; R6 representa un alquilo de Ci_e, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de d_6, -CONRaRb, -COO(alquilo de d-e), -COOH, -(CH2)i_3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_s o acilo de C-i_s); R7 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i_6) o halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo, amino o nitro, siempre que, cuando R1 es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un átomo de hidrógeno y se excluya el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo, o una de sus sales.

Con preferencia, en la fórmula (I) anterior, R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4, halógeno, -COO(alquilo de C^) o -(CH2)i_ 3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4); R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C 1-4) ; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, un grupo hidroxilo o halógeno; R6 representa alquilo de C-i_4, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de Ci_4, -CONRaRb, -COO(alquilo de C1-4) , -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Cr_4, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o acilo de Ci_4); R7 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_ 6) o halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i^, un grupo hidroxilo, amino o nitro, siempre que, cuando R1 es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un átomo de hidrógeno y se excluya el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo.

En el sustituyente específico preferido de la fórmula (I), R1 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxicarboniletilo, etioxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo o hidroxicarboniletilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, amino, trifluorometilo, un grupo hidroxilo, metoxi o etoxi; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo, flúor; R6 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, -etilamino, dimetilamino, dietilaraino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor, y R8 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino o nitro, siempre que, cuando R1 es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un átomo de hidrógeno y se excluya el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo.

Con mayor preferencia, R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo o hidroxicarboniletilo; R3 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, un grupo hidroxilo, metoxi o etoxi; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; R6 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R? representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; y R8 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino, nitro, siempre que se excluya el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo.

Con mayor preferencia, R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo o hidroxicarboniletilo; R3 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; R6 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N.N-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; y R8 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

En la fórmula (I) de mayor preferencia, R1 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo o flúor; R3 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

Con máxima preferencia, R representa metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo o cloro; R3 representa metilo; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hldroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-etilcarbamoílo, ?,?-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno.

La presente invención es un agente antifúngico para tiña que comprende un compuesto representado por la fórmula (II) anterior o una de sus sales (en donde R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_e o trifluorometilo; R10 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, -COO(alquilo de Ci_6) o -(CH2)i_3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-ß); R11 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i_6); R12 representa un grupo hidroxilo; R13 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo o halógeno; R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaR , nitro, hidroxialquilo de C-|_6, -CONRaRb, -COO(alquilo de d-e), -COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa ; (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_s, y Ra y R pueden ser ¡guales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 o acilo de Ci_e); R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_s, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de d_ 6) o halógeno; y R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-4, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

Con preferencia, R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o trifluorometilo; R10 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_ 4, halógeno, -COO(alquilo de C^) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4); R11 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4); R 2 representa un grupo hidroxilo; R 3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-4, un grupo hidroxilo o halógeno; R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de C1-4, -CONRaRb, -COO(alquilo de CM), -COOH, -(CH2)1--3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_4 o acilo de Ci^); R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C^, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_ 4) o halógeno; y R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

En la fórmula (II) de mayor preferencia, R9 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo o trifluorometilo; R10 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, cloro, bromo, flúor, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo o hidroxicarboniletilo; R11 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, amino, trifluorometilo, un grupo hidroxilo, metoxi o etoxi; R12 representa un grupo hidroxilo; R13 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; R14 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, carbamoilo, N-metilcarbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoilo, ?,?-dietilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, -COOH, metiloxicarboniletilo, etiloxicarboniletilo, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, propioniloxi o un grupo hidroxilo; R15 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butiloxi, un grupo hidroxilo, cloro, bromo o flúor; y R16 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

Con mayor preferencia, R9 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo o trifluorometilo; R 0 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, ter-butilo, flúor, cloro, etiloxicarbonilo, metiloxicarbonilmetilo o hidroxicarboniletilo; R11 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, amino, trifluorometilo o un grupo hidroxilo; R12 representa un grupo hidroxilo; R 3 representa un átomo de hidrógeno, metilo, cloro o un grupo hidroxilo; R14 representa un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, cloro, flúor, amino, metilamino, nitro, hidroximetilo, carbamoílo, ?,?-dimetilcarbamoílo, metiloxicarbonilo, -COOH, metoxi, acetiloxi o un grupo hidroxilo; R15 representa un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor o un grupo hidroxilo; y R 6 representa un átomo de hidrógeno, metilo, un grupo hidroxilo, amino o nitro.

El compuesto específico de la fórmula (I) o (II) es; 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-4-fluorofenol 2-(5-hidroxi-3-metil-1 H-pirazol- -il)fenol 2— (5— m et i I— 3— (tr if luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(3,5-bistrifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol- -il)fenol 2-(5-amino-3-ter-butil-1 H-pirazol- -il)fenol 4-cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2- (3,5-dietil-1 H-pírazol-1-il)fenol 3- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benceno-1 ,2-diol 2-(4-etil-3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-il)fenol 5-fluoro-2-(3,4,5-tr¡met¡l-1 H-p¡razol-1-¡l)fenol 4- fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2- (4-cloro-3,5-d¡meti!-1H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol 1-(2-h¡droxifenil)-3,5-d¡metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo 3- (1-(2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metilo 2-(4— butil-3,5— dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol 5-cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-n¡trofenol 2— (3,5— dimetil-1H— pirazol-1— il)-5— nitrofenol ácido 3— ( 1— (2— hid roxifen il)— 3 , 5— d imeti 1—1 H-pirazol-4-il)propiónico 5-cloro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5- amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5-nitro-2-(3,4,5-trimet¡l-1 H-pirazol-1-il)fenol 4- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol 5- amino-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 4— (3,5— dimetil— 1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo 3- amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol ácido 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)— 3- hidroxibencencarboxílico 4-(3,5-dimet¡l-1 H-p¡razol-1-¡l)-3-hidrox¡-N,N-dimetilbenzamida 4-(3l5-d¡metil- H-p¡razol-1-¡l)-3-hidroxibenzamida ácido 3— hidroxi— 4— (3,4,5— trimetil— 1 H-p¡razol-1 il)bencencarboxílico 3- hidroxi-4-(3,4,5-trimetil- H-pirazol-1-il)benzamida 4- (4-cloro-3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-il)-3-h¡drox¡benzam¡da 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol 2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-met¡lfenol 2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-il)-5-metox¡fenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metilfenol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-il)-5-h¡drox¡metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-¡l)-5-met¡laminofenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)- -metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-trifluorometilfenol 2-(3,5-d¡metil-1 H-p¡razol-1-¡l)-6-metilfenol 2-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-¡l)-5-et¡lfenol 2-(4-fluoro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 5- b rom o-2-(3 , 5-d ¡metí I- 1 H-p i razol- 1 -i l)f e no I 5-bromo-2-(4-cloro— 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 5-bromo-2-(3,4,5-tr¡metil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol acetato de 4-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-¡l)-3-h¡drox¡fenilo acetato de 4-(4-cloro-3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxifenilo acetato de 3-h¡droxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-p¡razol-1-il)fenilo 2-(3,5^imet¡l-1 H-pirazol-1-il)-4-metoxi-5-met¡lfenol 4-cloro-2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-metilfenol 2-(3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)-4,5-dimet¡lfenol o 4-(4-cloro-3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)-benceno-1 ,3-diol o una de sus sales.

Además, los compuestos específicos de la fórmula (II), en donde R14 es un átomo de hidrógeno, son: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)- -fluorofenol 2-(1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-hidroxi-3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol 2— (3,5— bistrifluorometil)— 1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenol 2-(3,4,5-t metil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(5-amino-3-ter-butil-1 H-pirazol-1— il)fenol 4-cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2-(4-oloro-3,5— dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2- (3,5-diet'il-1 H-pirazol-1-il)fenol 3- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)bencenc—1 ,2-diol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,4-diol 2-(4-etil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2- (4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,4-diol 4- fluoro-2-(3,4,5-tnmetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 1- (2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo 3— (1— (2— hidroxifenil)— 3,5— dimetil— 1 H-pirazol?4-il)propanoato de metilo 2- (4-butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-nitrofenol ácido 3— ( 1— (2— h id roxifen i!)— 3 , 5— d imetil— H-pirazol-4-il)propiónico 3- amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 2— (3,5— dimetil— 1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il -metilfenol 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-metilfenol o 2-(4-fluoro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenol, o una de sus sales.

Como otra modalidad, la presente invención es un agente antifúngico para tiña que comprende un compuesto de cualquiera de los incisos (1) a (6) anteriores o una de sus sales. Con mayor preferencia, la presente invención es un agente anti-Trichophyton ungular que comprende un compuesto de cualquiera de los incisos (1) a (6) anteriores o una de sus sales.

El compuesto de la presente invención puede adoptar una forma de una sal. Específicamente, puede usarse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico, un ácido orgánico o una base. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se conoce en general en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen en detalle una sal farmacéuticamente aceptable en Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 p. 1 y siguientes (1977). Las sales ácidas de adición representativas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato y fosfato; carboxilato orgánico tales como acetato, trifluoroacetato, lactato, citrato, oxalato, succinato, glutarato, malato, tartrato, fumarato, mandelato, maleato, benzoato, nicotinato y ftalato; sales de ácido sulfónico orgánico tales como metansulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, 2-naftalensulfqnato y alcanforsulfonato; y sales de aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato, pero sin limitarse a los mismos. Los ejemplos preferidos de las sales ácidas de adición incluyen una sal con un ácido inorgánico tales cómo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; o una sal con un ácido orgánico tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido cítrico. Los ejemplos más preferidos incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido metansulfónico.

Una sal básica de adición puede prepararse in situ durante el procedimiento de aislamiento/purificación final del compuesto de la presente invención, haciendo reaccionar un ácido carboxílico o una porción que contenga un grupo hidroxilo fenólico con una base apropiada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sal de aluminio y sal de amonio; también sales de bases orgánicas tales como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de trishidroximetllaminometano, sal de piperidina, sal de piperazina, sal de diciclohexilamina y sal de ?,?-dibenciletilendiamina; y sales de aminoácidos básicos tales como sal de arginina, sal de lisin'a y sal de ornitina, pero sin limitarse a las mismas. Los ejemplos preferidos de las sales básicas de adición incluyen sales de adición con sodio, potasio, calcio, etanolamina y trishidroximetllaminometano. Los ejemplos más preferidos incluyen sales de adición con sodio, potasio y trishidroximetllaminometano.

Además, el compuesto de la presente invención puede usarse en la forma de solvato. Tal como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere a varios complejos estequiométricos formados por un soluto (un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención o una de sus sales) y un solvente. El solvente para el objetivo de la presente invención con preferencia es un solvente que no inhibe la actividad biológica del soluto y es farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen agua, metanol, etanol, etilenglicol, propilenglicol, acetato de etilo y acetato de butilo, pero no limitados a los mismos. Los ejemplos preferidos del solvente para el solvato incluyen agua, etanol y acetato de etilo.

El compuesto (I) o (II) de la presente invención puede administrarse con seguridad por vía oral o parenteral de acuerdo con un método conocido en general como una composición farmacéutica mezclada con un vehículo farmacológicamente aceptable, por ejemplo, como una tableta (incluyendo tableta recubierta con azúcar y tableta recubierta con película), polvo, granulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda), líquido, inyección, supositorio, tableta de liberación controlada, loción, linimento, emplasto, ungüento, parche, alcohol, agente en suspensión, emulsión, preparaciones farmacéuticas de suministro transdérmico, liquido, crema, aerosol y agente de laqueado de uñas.

Como el vehículo farmacológicamente aceptable que puede usarse para la producción de la preparación farmacéutica de la presente invención, pueden mencionarse varias sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas comúnmente usadas como un material para preparaciones farmacéuticas incluyendo, por ejemplo, excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores para preparaciones farmacéuticas sólidas; y solventes, agentes solubilizadores, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes reguladores de pH o agentes sedantes para preparaciones farmacéuticas líquidas. Además, pueden añadirse aditivos tales como conservadores, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, absorbentes y agentes humectantes ordinarios, de ser necesarios.

Como el excipiente, pueden mencionarse, por ejemplo, lactosa, azúcar blanca, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina y ácido silícico anhidro ligero.

Como el lubricante, pueden mencionarse, por ejemplo, ácido esteárico de magnesio, ácido esteárico de calcio, talco y sílice coloidal.

Como el aglutinante, pueden mencionarse, por ejemplo, celulosa cristalina, azúcar blanca, D-manitol, dextrina, hídroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio.

Como el desintegrador, pueden mencionarse, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio y L-hidroxipropilcelulosa.

Como el solvente, pueden mencionarse, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz y aceite de oliva.

Como el agente solubilizador, pueden mencionarse, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y ácido cítrico sódico.

Como el agente de suspensión, pueden mencionarse, por ejemplo, un agente tensoactivo tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerilo; y macromoléculas hidrofílicas, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

Como el agente isotónico, pueden mencionarse, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol y D-manitol.

Como el agente regulador de pH, pueden mencionarse, por ejemplo, soluciones reguladoras de pH de fosfato, acetato, carbonato y citrato.

Como el agente sedante, puede mencionarse, por ejemplo, alcohol bencílico.

Como el conservador, pueden mencionarse, por ejemplo, esteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.

Como los antioxidantes, pueden mencionarse, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico y a-tocoferilo.

La presente invención es con preferencia un agente para uso tópico y cualquier forma de dosificación usada para composiciones farmacéuticas tópicas puede emplearse sin ninguna limitación particular, incluyendo loción, linimento, emplasto, ungüento, parche, alcohol, agente de suspensión, emulsión, preparación farmacéutica de suministro transdérmico, líquido, crema, aerosol y agente de laqueado de uñas. Se prefieren en particular agente de laqueado de uñas, loción, líquido, crema, parche, y similares.

El agente tópico antifúngico para tiña de la presente invención puede contener cualquier componente comúnmente usado para composiciones farmacéuticas dentro del alcance sin alterar el efecto de la presente invención. Dichos componentes incluyen, por ejemplo, hidrocarburos tales como vaselina y cera microcristalina; esteres tales como aceité de jojoba, cera de esperma de ballena, triacetina, citrato de trietilo y acetato de butilo; triglicéridos tales como sebo de vacuno y aceite de oliva; alcoholes superiores tales como cetanol y alcohol oleilico; ácidos grasos tales como ácido esteárico y ácido oleico; alcoholes tales como etanol e isopropanol; polialcoholes tales como glicerol y 1 ,3-butanodiol; agua, agentes tensoactivos no iónicos, agentes tensoactivos aniónicos, agentes tensoactivos catiónicos, agentes tensoactivos anfotéricos, polivinilpirrolidona, espesantes tales como Carbopol, conservadores, absorbedores de luz ultravioleta, antioxidantes, pigmentos y polvos.

La composición farmacéutica tópica de la presente invención puede prepararse tratando cualquiera de estos componentes con el compuesto de la fórmula (I) o (II) de acuerdo con el método convencional.

El contenido del compuesto (I) o (II) en la preparación farmacéutica de la presente invención es aproximadamente 0.01 a 100%. en peso con base en la preparación farmacéutica total.

Mientras que la cantidad de dosis varía según el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, etc., cuando se administra, por ejemplo, a adultos como un agente tópico antifúngico para tiña, el compuesto del ingrediente activo (I) o (II) puede administrarse en la cantidad de 0.5-15% en forma de dosis diarias únicas o divididas. O bien, el ingrediente activo puede administrarse una vez cada 2 a 7 días.

Se prefiere que la administración se pueda realizar sobre una base diaria. En particular, como la presente invención tiene una alta permeabilidad a la tiña ungular, es posible transferir notablemente el ingrediente activo a las uñas, en comparación con los agentes tópicos convencionales, siendo posible tratar la tiña ungular sólo con el agente tópico sin tomar agentes antifúngicos orales durante un período prolongado. A pesar de que la recurrencia y reinfección son problemas serios de la tiña ungular, dicha recurrencia y reinfección pueden evitarse por la administración del agente tópico antifúngico para tiña de la presente invención durante una a dos semanas después de que se mejore la condición patológica. El agente tópico antifúngico para tiña de la presente invención logra los efectos preventivos de esta manera.

Efectos de la invención Ahora se provee un agente antifúngico para tiña que tiene una fuerte actividad an\\-Trichophyton. Además, como el compuesto de la presente invención tiene un notable efecto respecto a la permeabilidad en las uñas, se provee ahora un agente tópico de tiña ungular para la tiña Ungular, que suele ser difícil de tratar.

Así, pueden evitarse las interacciones farmacológicas, los trastornos hepáticos y los efectos secundarios con una administración prolongada, que siguen siendo grandes preocupaciones respecto a los agentes antifúngicos orales convencionales, y ahora es posible el tratamiento de ancianos y pacientes con diabetes que padecen de tiña ungular o similares y con frecuencia toman una gran cantidad de medicamentos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La fórmula (I) y la fórmula (II) de la presente invención o una de sus sales pueden obtenerse, por ejemplo, por medio del procedimiento mostrado por la siguiente fórmula de reacción o un procedimiento similar. El procedimiento de preparación se muestra en el siguiente esquema, en donde cada descripción del compuesto tiene el mismo significado que el establecido con anterioridad. Además, las definiciones de la fórmula (II) son las mismas que las de la fórmula (I), salvo por una parte de las definiciones de los sustituyentes, y la fórmula (II) puede prepararse de una manera análoga a la fórmula (I), de modo que se dará una explicación usando la fórmula (I) en esta sección.

El derivado de 2— ( H— pirazol— 1— il)fenol representado por la fórmula general (I) puede sintetizarse usando el procedimiento mostrado en el esquema 1. En el esquema 1 , P y P' representan hidrógeno o un grupo protector apropiado; X representa halógeno o un grupo ácido borónico apropiado; e Y representa un ión disociado del ácido usado en la reacción. Tal como se usa en la presente, el término "ácido borónico apropiado" se refiere a un ácido borónico o un éster de ácido borónico.

Fórmula química 4 ESQUEMA 1 El procedimiento para dar un derivado de hidrazina (V) o una de sus sales a partir del derivado de 2-hidroxianilina (Illa) o una de sus sales a través del compuesto de diazonio (IVa), puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Synthesis Collective Volumen 1 , ! pp. 442-445, J. Org. Chem., Vol. 21 , pp. 394-399, 1956, documentos WO 2007/083320 y US 6852890.

La reacción de diazotización puede llevarse a cabo usando un nitrito tal como nitrito de potasio, nitrito de calcio, nitrito de plata, nitrito de sodio y nitrito de bario, ácido nitrosilsulfúrico, o un éster de nitrito tal como nitrito de etilo, nitrito de isoamilo, nitrito de isobutilo, nitrito de isopropilo, nitrito de ter-butilo, nitrito de n-butilo y nitrito de n-propilo. Los ejemplos preferidos incluyen nitrito de sodio y ésteres de nitrito tales como nitrito de isoamilo y nitrito de ter-butilo.

Cuando se usa un grupo protector, puede usarse cualquier grupo siempre y cuando sea inerte en los pasos distintas de la desprotección, y como P y P' puede usarse, por ejemplo, un grupo alquilo tal como grupo metilo, grupo isopropilo, grupo alilo, grupo ter-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo bencilo y grupo 9-antrilmetilo; un grupo acilo tal como grupo pivaloílo y grupo benzoílo; o un grupo sulfonilo tal como grupo p-toluensulfonilo y grupo metansulfonilo, pero no limitado a los mismos. Los grupos protectores preferidos incluyen grupo metilo, grupo p-toluensulfonilo y grupo metansulfonilo.

La cantidad del reactivo usado en la reacción de diazotización es con preferencia de 1 a 10 equivalentes, y con mayor preferencia de 1 a 3 equivalentes con respecto a un derivado de 2— hidroxianilina (Illa).

En la reacción de diazotización antes mencionada, cuando se usa nitrito, agua y un solvente orgánico mezclado con agua en cualquier relación, por ejemplo, pueden usarse metanol, etanol, 2-propanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Los ejemplos preferidos incluyen agua, una mezcla de agua-metanol y una mezcla de agua-metanol-ácido acético. Además, a fin de asegurar la solubilidad del derivado de anilina, que es un substrato, y para generar un ácido nitroso en el sistema de reacción, la reacción de diazotización se lleva a cabo bajo la condición ácida. Como el ácido por usar, pueden mencionarse ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido fosfórico. Los ejemplos preferidos incluyen ácido clorhídrico, ácido acético y ácido trifluoroacético. Además, estos ácidos pueden usarse también como un solvente al mismo tiempo.

En la reacción de diazotización, cuando se usa éster de nitrito, pueden mencionarse alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol y 2-butanol y 2-metil-2-propanol; solventes a base de éter tales como éter dietílico, éter diisopropílíco, tetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano; ásteres de acetato tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; solventes aprótícos tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo; y solvente basado en halógeno tal como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Con preferencia, es una mezcla de metanol, etanol y etanol-éter dietílico.

La temperatura de la reacción de diazotización, cuando se usa nitrito o éster de nitrito, es con preferencia de -50°C a 50°C y con mayor preferencia, de -30°C a 10°C. Con más preferencia aún, está entre -10°C y 5°C.

La reacción de diazotización concluye con frecuencia en 5 minutos a 12 horas, y normalmente en 3 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el substrato y las condiciones de reacción.

La concentración del substrato en el líquido de la reacción de diazotización no está limitada en particular, pero puede estar en la escala de 0.1 mM a 10 M. Con preferencia, está en la escala de 1 mM a 1 M.

Para la reducción a partir del compuesto de diazonio (IVa) hasta el derivado de hidrazina (V), pueden usarse cloruro de estaño o uno de sus hidratos, sulfito, sal de bisulfito, ditionito o trifenilfosfina (véase Organic Synthesis Collective, Volumen 1 , pp. 442-445, J. Org. Chem., vol. 21 , pp. 394-399, 1956, documentos WO 2007/083320, US 6852890 y US 2007/0105866, J. Am. Chem. Soc, vol. 92, pp. 853-859, 1970). Se prefiere un procedimiento en el que se usen cloruro de estaño, ditionito o sulfito.

La reacción de reducción puede llevarse a cabo después de la reacción de diazotización. Es decir, sin aislar un compuesto de diazonio generalmente inestable, es posible sintetizar un derivado de hidrazina (V) o una de sus sales añadiendo un reactivo de reducción en el líquido de reacción, o añadiendo el líquido de la reacción de diazotización en una solución de un reactivo de reducción.

La cantidad del agente de reducción es con preferencia de 1 a 30 equivalentes y con mayor preferencia, de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto de diazonio correspondiente.

El solvente usado en la reacción de reducción puede ser el mismo que el solvente usado en la reacción de diazotización, y el solvente puede añadirse de ser necesario, pero el solvente es con preferencia el mismo que el usado en la reacción de diazotización.

Como la temperatura de la reacción de reducción varía según el tipo de agente de reducción, es con preferencia de -50°C a 120°C y con mayor preferencia, de -10°C a 70°C. Con más preferencia aún, está entre -10°C y 30°C.

El derivado de hidrazina (V) o una de sus sales puede sintetizarse a partir del compuesto (lllb) no a través del compuesto de diazonio (IVa). Es decir, el derivado de hidrazina (V) o una de sus sales puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (lllb) con una hidrazina o una hidrazina protegida con P' en presencia o ausencia de un catalizador apropiado.

El derivado de fenilpirazol (VI) puede sintetizarse también de una manera análoga haciendo reaccionar el compuesto (lllb) con un pirazol apropiado en presencia o ausencia de un catalizador apropiado.

Cuando se usa la hidrazina unida con un grupo protector P', puede usarse cualquier grupo siempre y cuando sea inerte en los pasos distintos de la desprotección, y como P' pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo tal como grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo y grupo benciloxicarbonilo, o un grupo acilo tal cómo grupo pivaloílo y grupo benzoílo, o un grupo sulfonilo tal como grupo p-toluensulfonilo y grupo metansulfonilo, pero no limitado a los mismos. Como un grupo protector preferido, puede mencionarse el grupo t-butoxicarbonilo.

Cuando X del compuesto (lllb) es halógeno, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Letters Vol. 3, pp. 3803-3805, 2001 J. Org. Chem., vol. 72, pp. 6190-6199, 2007 y J. Org. Chem., vol. 70, pp. 5164-5173, 2005. Cuando X del compuesto (l llb) es ácido borónico, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 18, pp. 4438—4441 , 2008.

La cantidad de una hidrazina o una hidrazina protegida con P' o pirazol usada en la reacción anterior es con preferencia de 1 a 30 equivalentes y con mayor preferencia, de 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (lllb).

Como el solvente apropiado para la reacción varía según el substrato y las condiciones de reacción, pueden mencionarse solventes apróticos tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, acetonitrilo y propionitrilo; solventes a base de éter tales como ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,2-dietoxietano; y solventes basados en halógeno tales como cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, 1 , 1 ,2,2-tetracloroetano y 1 , 1 , 1-tricloroetano, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Cuando el substrato es un líquido, es posible causar una reacción sin que se use un solvente. Se prefiere que una reacción pueda llevarse a cabo usando ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrol¡dona, propionitrilo o sulfóxido de dimetilo, o sin solvente.

En la reacción, además de una sal de cobre y paladio, puede usarse una cantidad catalítica o estequiométrica o más de cobre o paladio con el que se coordina un ligando apropiado. En ese momento, se prefiere que se usen una base orgánica tal como 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, piridina y ?,?-dimetilaminopiridina; o una base inorgánica tal como ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio o carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Se prefieren más la piridina, el carbonato de potasio, el carbonato de cesio y el fosfato de potasio.

Como un ligando apropiado, pueden mencionarse tributilfosfina, trifenilfosfina, N-metilglicina, N,N— dimetilglicina, 1 ,2-diaminociclohexano, derivado de 1 ,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinolina, ácido picolínico y 2,2'-bipiridina, pero no limitados a los mismos. Se prefieren N,N-dimetilglicina, 1 ,2-diaminociclohexano y 8-hidroxiquinolina.

La adición de una pequeña cantidad de agua o polietilenglicol puede ayudar a lograr un resultado de reacción favorable.

Cuando X del compuesto (lllb) es ácido borónico, la infusión de aire u oxígeno en un sistema de reacción puede ayudar convenientemente a lograr un resultado de reacción favorable.

Como la temperatura de la reacción anterior varía según el tipo de substrato y catalizador y la presencia o ausencia de catalizador, se prefiere de 10°C a 200°C y se prefiere más de 20°C a 150°C. En este momento, la irradiación de microondas puede acelerar la reacción.

La reacción concluye con frecuencia en 15 minutos a 96 horas, y normalmente en 48 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el tipo de substrato y catalizador y la presencia o ausencia de catalizador.

Como la concentración del substrato en la reacción no está limitada en particular, la reacción se lleva a cabo usualmente a una concentración de 1 mM a pura (sin solvente). Es con preferencia de 10 mM a 10 M.

Para la reacción de desprotección a partir del compuesto (IVb) a (V) o una de sus sales, puede emplearse un procedimiento apropiado de acuerdo con el P' usado, haciendo referencia a Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5a. edición), 1999, John Wiley & Sons. Específicamente, cuando P' es un grupo ter-butoxicarbonilo, se prefiere el uso de un acidó tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. En ese momento, la coexistencia de anisol o tioanisol puede ayudar a lograr un resultado favorable.

El derivado de hidrazina (V) resultante o una de sus sales puede sintetizarse, haciendo reaccionar con 1 ,3-dicetona o uno de sus equivalentes químicos, un derivado de fenilpirazol (VI) formando un anillo de pirazol. Aquí, el término "equivalente químico" se refiere a un compuesto como aquel en el que se protege un grupo carbonilo con un grupo acetal y que puede ser convertido con facilidad en un grupo cetona con un ácido existente en el sistema de reacción para formar un anillo de pirazol.

La cantidad de 1 ,3-dicetona o uno de sus equivalentes químicos usados en la reacción es con preferencia de 1 a 20 equivalentes y con mayor preferencia, de 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (V).

Como el solvente apropiado para la reacción varia según el substrato y las condiciones de reacción, pueden mencionarse alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-2-propanol, glicerol y 1 ,3-propanodiol; solventes a base de éter tales como éter dietílico, éter düsopropílico, tetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, éter difenílico, 1 ,4-dioxano, éter dimetílico de dietilenglicol, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,2-dietoxietano; ésteres de acetato tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; solventes apróticos tales como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dímetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y propionitrilo; y solventes a base de halógeno tales como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano y 1 ,1 ,1-tricloroetano, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Se prefiere usar metanol, etanol, 2-propanol, 1 ,2-dimetoxietano y N,N-dimetilformamida.

Cuando se usa el derivado de hidrazina (V) en una forma libre en la reacción, puede añadirse una cantidad catalítica o un equivalente o más de un ácido apropiado.

Los ejemplos del ácido apropiado incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido fosfórico. Los ejemplos preferidos incluyen ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético.

Como la temperatura de la reacción varía según el tipo de substrato, es con preferencia de 10°C a 200°C y con mayor preferencia, de 40°C a 120°C.

La reacción concluye con frecuencia en 15 minutos a 24 horas y normalmente en 12 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el tipo de substrato.

Como la concentración del substrato en la reacción no está limitada en particular, la reacción se lleva a cabo usualmente a una concentración de 0.1 mM a 1 M. Es con preferencia de 10 mM a 1 .

El derivado de fenilpirazol (VI) resultante puede llevar al compuesto (I) de la presente invención por desprotección, de ser necesario, del grupo protector. Para la reacción de desprotección, puede usarse un procedimiento apropiado de acuerdo con el P usado, haciendo referencia a Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5a. edición), 1999, John Wíley & Sons. Cuando P es un grupo metilo, se usa preferentemente tribromuró de boro, cloruro de aluminio o similares, cuando P es un grupo bencilo, se usa preferentemente una reducción de hidrogenación catalítica o similares, y cuando P es un grupo p-toluensulfonilo, se usa preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

Es posible aplicar otra modificación química al compuesto (I) de la presente invención por una reacción química orgánica de uso común para una o las dos de las cadenas laterales del anillo de benceno o las cadenas laterales del anillo de pirazol. Pueden aplicarse reacciones fácilmente concebidas por el experto en la técnica con conocimiento de química orgánica, incluyendo esterificación, amidación o reducción hasta un alcohol para un compuesto que tiene un grupo carboxilo, y alquilación, acilación o carbamación hasta un compuesto que tiene un grupo amino.

Además, el compuesto (I) de la presente invención puede sintetizarse, tal como se muestra en el esquema 2, usando el derivado de 2-nitroanilina (lile) o el derivado de nitrobenceno (llld) con halógeno o un grupo ácido borónico en la posición 2. En el esquema 2, P' representa hidrógeno o un grupo protector apropiado; X representa un halógeno o un grupo ácido borónico apropiado; e Y representa un ión disociado del ácido usado en la reacción. F Fórmula química 5 ESQUEMA 2 La diazotización del derivado de 2-nitroanilina (lile), la reducción del compuesto de diazonio resultante y la reacción de ciclización del anilló de pirazol, pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos de preparación antes mencionados de (Illa) a (V) y de (V) a (VI).

La reacción a partir del derivado de nitrobenceno (llld) con el derivado de 2-nitrofenilpirazol (VIII) puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos de preparación antes mencionados (lllb) a (VI), o puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., vol. 76, pp. 654-660, 201 1.

Para la reducción a partir del derivado de 2-nitrofenilpirazol (VIII) hasta el derivado de 2-aminofenilpirazol (IX), puede usarse una reducción de hidrogenación catalítica, reducción por un metal o reducción por hidruro de metal en presencia de un ácido o similares, haciendo referencia a Experiment Chemical Lectures Versión 4, pp. 159 a 266.

En el caso de la reacción de reducción de hidrogenación catalítica, la presión de hidrogenación va de 1 a 80 presiones atmosféricas, y con preferencia de 1 a 5 presiones atmosféricas.

Como el solvente apropiado para la reacción antes mencionada varía según el substrato y las condiciones de reacción, pueden mencionarse alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y 2-metil-2-propanol¡ solventes a base de éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, éter metil-t-butílico, éter difenílico, éter dimetílico de dietilenglicol y 1 ,4— dioxano; ésteres de ácido acético tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida,: N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, glicerol, 1 ,3-propanodiol, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, agua y ácido acético, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Es preferible usar metanol, etanol, 2-propanol y 1 ,2-dimetoxietano.

Como el catalizador usado en la reacción de reducción " de hidrogenación catalítica, se usan metales tales como paladio, platino, rodio y níquel y complejos de los mismos, los compuestos adsorbidos a carbón activado o una de sus sales. Los ejemplos preferidos incluyen paladio sobre carbón y níquel de Raney.

Como la temperatura de la reacción de reducción de hidrogenación catalítica varía según el tipo de substrato y catalizador, se prefiere de 0°C a 100°C, y se prefiere más de 10°C a 50°C.

La reacción de reducción de hidrogenación catalítica concluye con frecuencia en 15 minutos a 24 horas y normalmente en 12 horas o menos, mientras que el tiempo varía según el tipo de substrato.

Como la concentración del substrato en la reacción de reducción de hidrogenación catalítica no está limitada en particular, la reacción se lleva a cabo usualmente a una concentración de 0.1 mM a 1 M. Es con preferencia de 1 mM a 100 mM.

Cuando se usa un metal como un agente de reducción, los metales usados incluyen hierro, estaño y zinc, y es necesario añadir un ácido. Como el ácido, pueden usarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido fosfórico, y se prefiere el ácido clorhídrico. Además, estos ácidos pueden usarse también como un solvente al mismo tiempo.

La cantidad de metal usado en la reacción es con preferencia de 1 a 100 equivalentes y con mayor preferencia, de 3 a 15 equivalentes con respecto al compuesto (VIII).

Como el solvente apropiado para la reacción varía según el substrato y las condiciones de reacción, pueden mencionarse agua, ácido acético, alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y 2-metil-2-propanol; solventes a base de éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, éter difenílico, éter dimetílico de dietilenglicol y 1 ,4-dioxano; ésteres de acetato tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, glicerol, 1 ,3-propanodiol, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,2-dietoxietano, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Se prefiere que se usen ácido clorhídrico, ácido acético, etanol, 2-propanol, y una mezcla de los mismos.

Como la temperatura de la reacción varía según el tipo de substrato y las condiciones, se prefiere de 0°C a 100°C y con mayor preferencia, de 20°C a 50°C.

La reacción concluye con frecuencia en 1 hora a 24 horas y normalmente en 12 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el tipo de substrato y las condiciones.

Como la concentración del substrato en la reacción no está limitada en particular, la reacción se lleva a cabo usualmente a una concentración de 0.1 mM a 1 M. Es con preferencia de 1 mM a 100 mM.

En el caso de la reacción de reducción usando un hidruro de metal, como un reactivo, se usan borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de zinc, trietoxiborano de litio e hidruro de diisobutilaluminio, y se prefieren borohidruro de litio o borohidruro de sodio. En ese momento, la coexistencia de cloruro de estaño, cloruro de níquel (II) o similares, puede ayudar a lograr un resultado favorable.

La cantidad del agente de reducción usado en la reacción es con preferencia de 1 a 50 equivalentes y con mayor preferencia, de 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (VIII).

Como el solvente apropiado para la reacción varía según el tipo de substrato y agente de reducción, pueden mencionarse solventes a base de éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, "éter difenílico, 1 ,4-dioxano, éter dimetílico de dietilenglicol, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,2-dietoxietano; y alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y 2-metil-2-propanol, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Los ejemplos preferidos incluyen metanol y una mezcla de metanol y éter dimetílico de dietilenglicol.

Como la temperatura de la reacción varía según el tipo de substrato y las condiciones, es de preferencia de -80°C a 100°C y con mayor preferencia, de -20°C a 80°C.

La reacción concluye con frecuencia en 15 minutos a 24 horas y normalmente en 12 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el tipo de substrato y las condiciones.

El derivado de 2-aminofenilpirazol (IX) resultante puede ser diazotizado de acuerdo con el procedimiento de preparación de (Illa) a (IVa) antes mencionado y la publicación de patente japonesa pendiente (Kokai) No. Hei 8-53401.

La reacción a partir del compuesto de diazonio hasta (I) puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la publicación de patente japonesa pendiente (Kokai) No. Hei 8-188545 y la publicación de patente japonesa pendiente (Kokai) No. Hei 1 1-60528.

La hidrólisis de la sal de diazonio puede llevarse a cabo por calentamiento en agua o un solvente con agua bajo condiciones ácidas.

Como el solvente apropiado para la reacción varía según el substrato y las condiciones de reacción, pueden mencionarse agua, ácido acético, ácido trifluoroacético, alcoholes tales como metanol, etanol, metoxietanol, etoxietanol, glicerol, 1 ,3-propanodiol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y 2-metil-2-propanol; solventes a base de éter tales como tetrahidrofurano, éter dimetílico de dietilenglicol, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano y 1 ,4-dioxano; y solventes apróticos tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo, pero no limitados a los mismos. Además, puede mezclarse y usarse una pluralidad de estos solventes. Se prefiere usar agua, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, metanol, etanol, y cualquier mezcla de los mismos.

Como la temperatura de la reacción varía según el tipo; de substrato y las condiciones, se prefiere 20°C a 200°C, y se prefiere más 5,0°C a 150°C.

La reacción concluye con frecuencia en 10 minutos a 24 horas y normalmente en 12 horas o menos, a pesar de que el tiempo varía según el tipo de substrato y las condiciones.

Como la concentración del substrato en la reacción no está limitada en particular, la reacción se lleva a cabo usualmente a una concentración de 0.1 mM a 1 M. Es con preferencia 1 mM a 100 mM.

Ahora se describirá el procedimiento de evaluación. (1 ) Medición de la actividad antifúnqica La medición de la actividad antifúngica se realizó por medio del siguiente método. Los compuestos para evaluación se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se usaron. Como el medio de prueba, se usó medio RPMI1640 con ácido 3-morfolinopropansulfónico (MOPS) 0.165 M. Como la cepa de prueba, se usaron 7. mentagrophytes ATCC 18748 o 7. rubrum ATCC10218. La cepa de prueba se dispensó en 100 µ? a una concentración de 1 x104 conidios/mL, se mezcló con compuestos para evaluación en una placa de área media de 96 cavidades de modo que la concentración de DMSO fuera de 1%, y se cultivaron a una temperatura de cultivo de 28°C durante 3 días (para 7. mentagrophytes) o durante 4 días (para 7. rubrum). A continuación, se añadieron 5 µ? de Cell Counting Kit8 (WST8) y se midieron las absorbancias a 450 nm y 595 nm como fondo. Posteriormente, se incubaron a 28°C durante 5 horas (para 7. mentagrophytes) o durante la noche (para T. rubrum) y se midieron nuevamente las absorbancias a 450 nm y 595 nm y luego se calcularon los porcentajes de inhibición de crecimiento usando las diferencias del fondo, y se consideró el 80% de concentración de inhibición de crecimiento como MIC ^g/ml). (2) Prueba de permeabilidad en las uñas Los compuestos para evaluación se disolvieron cada uno en una solución de acetato de etilo:propilenglicol (1 : 1) o sulfóxido de dimetilo a una concentración de 10 mg/mL. 2 µ?_ de cada una de las soluciones se aplicaron sobre un corte de pezuña de bovino colocada en agarosa de bajo punto de fusión. Después de incubación a 28°C durante 5 días, se recolectaron las agarosas, se añadió agua destilada a las mismas, y las mezclas se calentaron y se disolvieron. Las concentraciones del compuesto en las soluciones se determinaron usando un aparato de cromatografía de líquidos de alto rendimiento/espectrometría de masa para dar las cantidades de los agentes que penetraron en la pezuña, a fin de calcular las permeabilidades de los agentes respectivos.

Como la permeabilidad de la pezuña de bovino y la uña humana se correlacionan tal como se describe en J. Pharma. Pharmacol., vol. 49, pp. 866-872, 1997, se realizó la prueba de permeabilidad en las uñas usando una pezuña de bovino en la presente invención.

La permeabilidad en las uñas también puede confirmarse usando el método descrito a continuación.

Los compuestos para evaluación se disolvieron en una solución de acetato de etilo:propilenglicol (1 : 1 ) a una concentración de 50 mg/ml, 20 µ?_ de los cuales se aplicaron al lado donante (lado de la placa ungular) de células de Franz en cuyas uñas humanas se fijaron y se dejaron reposar a 37°C durante 6 días y más en la incubadora. Después de dejar que reposaran durante 6 días y 10 días, las soluciones del receptor se muestrearon a partir de la cámara del receptor (regulador de pH de fosfato; pH 7,4), y se determinó la cantidad de los compuestos eluidos usando un aparato de cromatografía de líquidos de alto rendimiento/espectrometría de masa.

EJEMPLOS La presente invención se explicará en detalle por medio de ejemplos, pero estos ejemplos de trabajo son sólo ejemplos y no limitan la presente invención. El término "temperatura ambiente" en los ejemplos, se refiere usualmente de aproximadamente 1°C a aproximadamente 40°C.

EJEMPLO 1 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-Metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 3.50 g de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina se disolvie en 60 mi de etanol, y se añadieron 2.06 mi de acetilacetona y se calentaron a reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 150 mi de agua, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio saturado y se extrajo con 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para dar 3.88 g del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.08 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.95 (1 H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.29-7.32 (1 H, m), 7.34-7.39 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 203 (M+H)+. b) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 3.88 g de 1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol se disolvieron en 40 mi de cloruro de metileno, y se añadieron 32 mi de solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se añadió a 150 mi de agua, se neutralizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1), para dar 2.83 cj del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 6.02 (1 H, s), 6.87-6.91 (1 H, m), 7.06-7.09 (1 H, m), 7.16-7.20 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 189 (M+H)+.

EJEMPLO 2 2-(3,5-D¡metil-1 H-pirazol-1-in^4-fluorofenol a) 2-Am¡no- -fluorofenol 300 mg de 4-fluoro-2-nitrofenol se disolvieron en 3 mi de etanol, y se añadieron 120 mg de paladio/carbón a 0% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtrar la materia insoluble, el filtrado se destiló bajo presión reducida para dar 211 mg del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 4.80 (2H, s), 6.09-6.14 (1 H, m), 6.34-6.37 (1 H, m), 6.53-6.57 (1 H, m), 8.93 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 128 (M+H)+. b) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4-fluorofenol A 100 mg de 2-amino-4-fluorofenol se añadieron 0.8 mi de ácido clorhídrico 5 N y una solución, en la que se disolvieron 65 mg de nitrito de sodio en 0.2 mi de agua, se añadió gota a gota a 0°C, y se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución en la que se disolvieron 249 mg de cloruro de estaño en 0.46 mi de ácido clorhídrico 5 N, gota a gota a 0°C, y se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y se añadieron 2.5 mi de etanol y 81 µ? de acetilacetona, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua, se neutralizó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado y se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para dar 20.6 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.99 (1 H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6.95-6.98 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 207 (M+H)+.

EJEMPLO 3 2-(1 H-Pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-Metoxifenil)- H-pirazol 200 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina se disolvieron en 5 mi de etanol y se añadieron 189 µ? de malonaldehído bisdimetilacetal y se calentaron a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio saturado y se extrajo con 60 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 179.4 mg del compuesto del título.

H-RMN (CDC ); d (ppm) 3.87 (3H, s), 6.42 (1 H, d, J = 2.4Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.27-7.32 (1 H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.01 (1 H, d, J = 2.4Hz).

MS (FAB); m/z 175 (M+H)+. b) 2-(1 H-Pirazol-1-¡nfenol 121 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 178 mg de 1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 6.49 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.08-7.10 (1 H, m), 7.14-7.18 (1 H, m), 7.35-7.37 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 2.4Hz).

MS (ESI); m/z 161 (M+H)+.

EJEMPLO 4 2-(5-H id roxi-3-meti 1-1 H-pi razol-1 -i Dfenol a) 5-Hidroxi-1-(2-metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol 55.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 150 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 93 µ? de acetoacetato dé metilo de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.11 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.88-6.94 (3H, m), 7.19-7.34 (2H, m).

MS (ESI); m/z 204 (M+H)+. b) 2-(5-Hidroxi-3-met¡l-1 H-p¡razol-1-il)fenol 32.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 52 mg de 5-hidrox¡-1-(2-metoxifen¡l)-3-metil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.17 (3H, s), 5.30 (1 H, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.15 (1 H, t, J = 7.6Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.6Hz).

MS (FAB); m/z 191 (M+H)+.

EJEMPLO 5 2-(5-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-Metoxifenil)-5-metil-3-trifluorometil)-1 H-pirazol 300 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina se disolvieron en 1.3 mi de 2-metoxietanol y se añadieron 2.5 mi de ácido acético y 208 µ? de 1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-pentanodiona y se calentaron a reflujo durante 1 hora y 40 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida y se añadieron 50 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 50 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 485.6 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.14 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.40 (1 H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.31-7.33 (1 H, m), 7.41-7.45 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 257 (M+H)+. b) 2-(5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iDfenol 320.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1-(2-metoxifenil)-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.41 (3H, s), 6.52 (1 H, s), 6.95-6.99 (1 H, m), 7.1 1-7.13 (1 H, m), 7.20-7.24 (1 H, m), 7.28-7.32 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 243 (M+H)+.

EJEMPLO 6 2-(3,5-Bistrifluorometil-1 H-pirazol-1 -iDfenol a) 1-(2-Metoxifenil)-3,5-bistrifluorometil)-1 H-pirazól El compuesto del título se obtuvo a partir de 300 mg de clorhidrato de 2-metoxífenilhídrazina y 243 µ? de hexafluoroacetilacetona de una manera análoga al ejemplo 5a.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 3.77 (3H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.33 (1 H, d, J = 7.6Hz), 7,49 (1 H, d, J = 7.6Hz).

MS (ESI); m/z 31 1 (M+H)+. b) 2-(3,5-Bistrifluoromet¡n-1 H-pirazol-1-il)fenol 455.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1-(2-metoxifenil)-3,5-bistrifluorometil)-1 H-pirazol obtenido en el paso a) anterior de una manera análoga al ejemplo 1b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 6.99-7.04 (1 H, m), 7.07-7.08 (1 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.32-7.41 (2H, m).

MS (FAB); m/z 297 (M+H)+.

EJEMPLO 7 2-(3-Metil-1 H-pirazol-1-il fenol a) 1-(2-Metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol 1 5.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 151 µ? de 4,4-dimetoxibutan-2-ona de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.31 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.14 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.61-7.63 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 2.4Hz).

MS (FAB); m/z 189 (M+H)+. b) 2-(3-Metil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 76 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 15 mg de 1-(2-metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.36 (3H, s), 6.24 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.85-6.89 (1 H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.29-7.31 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 2.4Hz).

MS (FAB); m/z 175 (M+H)+.

EJEMPLO 8 2-(5-Metil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-MetoxifeniO-5-metil-1 H-pirazol 70 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 151 µ? de 4,4-dimetoxibutan— 2-ona de una manera análoga al ejemplo 1a.

?-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.07 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.09 (1 H, s), 6.94-6.99 (2H, m), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.31-7.35 (1 H, m), 7.52 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 189 (M+H)+. b) 2-(5-Metil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 45.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 69 mg de 1-(2-metoxifenil)-5-metil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.41 (3H, s), 6.27 (1 H, d, J = 1.6Hz), 6.90-6.94 (1 H, m), 7.10-7.12 (1 H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.66 (1 H, d, J = 1 .6Hz).

MS (FAB); m/z 175 (M+H)+.

EJEMPLO 9 2-(3A5-Trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-Metoxifenil)-3.4.5-trimetil-1 H-pirazol 200 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina se disolvieron en 4 mi de etanol y se añadieron 134 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona y se calentaron a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua, se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con 60 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 209.8 mg del compuesto del título.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.29-7.31 (1 H, m), 7.34-7.39 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 217 (M+H)+. b) 2-(3.4,5-Trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 104 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 209 mg de 1-(2-metoxifenil)-3,4,5-trimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 6.90 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.06-7.20 (2H, m), 9.89 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 203 (M+H)+.

EJEMPLO 10 2-(5-Amino-3-ter-butil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 3-ter-Butil-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-amina 310.3 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 300 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina, 215 mg de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo y 40 µ? de ácido acético de una manera análoga al ejemplo 1 a. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.32 (9H, s), 3.80 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.51 (1 H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.30-7.35 (1 H, m), 7.45-7.47 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 246 (M+H)+. b) 2-(5-Amino-3-ter-butil-1 H-pirazol-1-il)fenol 66.2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 100 mg de 3-ter-butil-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-amina de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.30 (9H, s), 3.93 (2H, s), 5.55 (1 s), 6.90 (1 H, dt, J = 1.6, 8.0Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 7.17 (1 H, dt, J = 1.6, 8.0Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 10.39 (1 H, brs).

MS (FAB); m/z 232 (M+H)+.

EJEMPLO 11 4-Cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 104.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 388 mg de clorhidrato de 5-cloro-metoxianilina de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.96 (1 H, s), 6.93 (1 H, dd, J = 2.4, 7.2Hz), 7.33-7.35 (2H, m).

MS (FAB); m/z 237 (M+H)+. b) 4-Cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 67.3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 104.8 mg de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.05 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 8.8Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 10.08 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 223 (M+H)+.

EJEMPLO 12 2-Cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 30.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 158 mg de 3-cloro-o-anisidina de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.99 (1 H, s), 7.12 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.27-7.31 (1 H, m), 7.43-7.46 (1 H, m), MS (ESI); m/z 236 (M+H)+. b) 2-Cloro-6-(3.5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 27.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 63.4 mg de 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.05 (1 H¡ s), 6.86 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.13-7.15 (1 H, m), 7.26-7.31 (1 H, m), 10.66 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 223 (M+H)+.

EJEMPLO 13 2-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 4-Cloro-1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 193.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 174.6 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 114 µ? de 3-cloropentano-2,4-diona de una manera análoga al ejemplo 1a.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.09 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 1.6, 7.6Hz), 7.38-7.43 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 237 (M+H)+. b) 2-(4-Cloro-3.5-dimetil-1 H-pirazol-1-infenol 151.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 193 mg de 4-cloro-1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.91-6.95 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 7.21-7.25 (1 H, m), 9.23 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 223 (M+H)+.

EJEMPLO 14 2-(3,5-Dietil-1H-pirazol-1-il)fenol 209.8 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 174.6 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 135.5 µ? de 3,5-heptanodiona de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 1.14-1.18 (3H, m), 1.25-1.31 (3H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.03 (1 H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m).

MS (FAB); m/z 231 (M+H)+. b) 2-(3,5-Dietil-1 H-pirazol-1-il)fenol 159.2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 207 mg de 3,5-dietil-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-R N (CDCI3); d (ppm) 1.24-1.31 (6H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.1 1 (1 H, s), 6.90 (1 H, q, J = 7.6Hz), 7.09 (1 H, d, J = 7.6Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 9.69 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 217 (M+H)+.

EJEMPL0 15 3-(3,5-Pimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,2-diol a) 1-(2.3-Dimetoxifenir)-3.5-dimetil-1 H-pirazol 189 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 306 mg de 2,3-dimetoxianilina de una manera análoga al ejemplo 2b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.96 (1 H, s), 6.96-6.70 (2H, m), 7.12 (1 H, t, J = 8.0Hz).

MS (FAB); m/z 233 (M+H)+. b) 3-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,2-diol 28.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 186 mg de 1-(2,3-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.99 ( 1 H, s), 6.75-6.85 (3H, m).

MS (FAB); m/z 205 (M+H)+.

EJEMPLO 16 2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,4-diol a) 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 260.3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 306 mg de 2,5-dimetoxianilína de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); 5 (ppm) 2.11 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.96 (1 H, s), 6.91-6.93 (3H, m). b) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)benceno-1.4-diol 162.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 260.3 mg de 1-(2,5-dimetoxifenil)-3,5-d¡metil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 5.93 (1 H, S), 6.56 (1 H, d. J = 2.8Hz), 6.66-6.69 (1 H, m), 6.80 (1 H, d, J = 8.8Hz), 9.02 (1 H, s), 9.17 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 205 (M+H)+.

EJEMPLO 17 2-(4-Etil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 4— Etil— 1— (2— metoxifenil)— 3.5— dimetil-1 H-pirazol 236.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 155 µ? de 3— etil— 2,4— pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDCI3)¡ d (ppm) 1.13 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.03 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.42 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.79 (3H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m).

MS (FAB); m/z 231 (M+H)+. b) 2-(4-Etil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)fenol 196.2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 232 mg de 4— etil— 1— (2— metoxifenil)— 3,5— dimetil—1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.12 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.88-6.92 (1 H, m), 7.08-7.10 (1 H, m), 7.06-7.19 (2H, m), 9.90 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 217 (M+H)+.

EJEMPLO 18 5-Fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 114.7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 201.2 mg de 2-amino-5-fluorofenol y 184 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 1 b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1 .99 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 6.78-6.81 (1 H, m), 7.10-7.14 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 221 (M+H)+.

EJEMPLO 19 2-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,4-diol a) 4-Cloro-1-(2,5-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 333.7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 306 mg de 2,5-dimetoxianilina y 228 µ? de 3-cloropentano-2,4-diona de una manera análoga al ejemplo 2b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.26 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 267 (M+H)+. b) 2-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,4-diol 184.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 329 mg de 4-cloro-1-(2,5-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1b. 1H-RMN (DMS0-d6); d (ppm) 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 6.58 (1 H, d, J = 2.8Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 6.82 (1 H, d, J = 8.8Hz), 9.1 1 (1H, s), 9.33 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 239 (M+H)+.

EJEMPLO 20 4-Fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-»l)fenol 84.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 11 1 mg de 2-amino-4-fluorofenol y 102 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 6.87-6.95 (2H, m), 7.00-7.03 (1 H, m), 9.90 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 221 (M+H)+.

EJEMPLO 21 2-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-fluorofenol 62 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 100 mg de 2-amino-5-fluorofenol y 90 µ? de 3-cloropentano-2,4-diona de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 6.62-6.67 (1 H, m), 6.78-6.81 (1 H, m), 7.10-7.14 (1 H, m), 9.44 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 241 (M+H)+.

EJEMPLO 22 1-(2-Hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo a) 1-(2-Metoxifen¡l)-3,5-dimetil-1 H-p¡razol-4-carboxilato de etilo 82.6 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 175 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 156 µ? de 2-acetih-3-oxobutanoato de etilo de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 1.38 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.33 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.6Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.30-7.32 (1 H, m), 7.41-7.45 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 275 (M+H)+. b) 1-(2-Hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo 21 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir dé 82 ring de 1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo de una manera análoga al ejemplo 1 b. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 1.39 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.50 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.96 (1 H, t, J = 8.4Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.26-7.30 (1 H, m), 8.76 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 261 (M+H)+.

EJEMPLO 23 3-(1-(2-Hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo a) 3-(1-(2-Metoxifenil)-3l5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo 96 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 174.6 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 175 µ? de 4-acetil-5-oxometilhexanoato de metilo de una manera análoga al ejemplo 1a. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.04 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.49-2.54 (2H, m), 2.74-2.78 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.28-7.31 (1 H, m), 7.35-7.39 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 289 (M+H)+. b) 3-(1-(2-Hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo 36.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 96 mg de 3-(1-(2-metoxifenil)-3,5-dirnetil-1 H-pirazol--4-il)propanoato de metilo de una manera análoga al ejemplo 1b.

H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.77 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.69 (3H, s), 6.91 (1 H, t, J = 6.8Hz), 7.08-7.10 (1 H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 9.73 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 275 (M+H)+.

EJEMPLO 24 2-(4-Butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 4-Butil-1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 273 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 175 mg de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 168 µ? de 3-n-butil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 1a.

H-RMN (CDCb); d (ppm) 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz), 1 .32-1.39 (2H, m), 1.45-1.50 (2H, m), 2.01 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.79 (3H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m).

MS (FAB); m/z 259 (M+H)+. b) 2-(4-Butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 208.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 273 mg de 4-butil-1-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 1b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.33-1.39 (2H, m), 1.43-1.48 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.88-6.92 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 9.93 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 245 (M+H)+.

EJEMPLO 25 2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol a) 2-Amino-5-fluorofenol 252.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 314 mg de 5-fluoro-2-nitrofenol de una manera análoga al ejemplo 2a. 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 6.33-6.38 (1 H, m), 6.45-6.48 (1 H, m), 6.51-6.55 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 128 (M+H)+. b) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol 89.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 150 mg de 2-amino-5-fluorofenol de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.03 (1 H:, s), 6.60-6.65 (1 H, m), 6.78-6.81 (1 H, m), 7.13-7.16 (1 H, m).

MS (ESI); m/z 207 (M+H)+.

EJEMPLO 26 5-Cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 168.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 287 mg de 2-amino-5-clorofenol de una manera análoga al ejemplo 2b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.05 (1 H, s), 6.87-6.90 (1 H, m), 7.10-7.14 (2H, m), 10.23 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 223 (M+H)+.

EJEMPLO 27 2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-nitrofenol 75.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 308 mg de 2-amino-3-nitrofenol de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 6.04 (1 H, s), 7.27 (1 H, dd, J = 1.6, 7.6Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 1.6, 7.6Hz), 7.50 (1 H, t, J = 7.6Hz).

MS (FAB); m/z 234 (M+H)+.

EJEMPLO 28 2-(3,5-Dimetil- H-pirazol-1-il)-5-nitrofenol 101 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 308 mg de 2-am¡no-5-nitrofenol de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.33 (3H, s), 2.50 (3H, s), 6.13 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 7.6Hz), 7.79-7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 234 (M+H)+.

EJEMPLO 29 Ácido 3-(1-(2-hidroxifenil)-3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-il proDiónico 29.9 mg de 3-(1-(2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 Hpirazol-4-il)propanoato de metilo se disolvieron en 0.6 mi de metanol y a la mezcla se añadieron 0.29 mi de hidróxido de sodio 1 N y se agitaron a temperatura ambiente durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 20 mi de agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 7.5 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.89-6.93 (1 H, m), 7.08-7.10 (1 H, m), 7.16-7.22 (2H, m).

MS (FAB); m/z 261 (M+H)+.

EJEMPLO 30 5-Cloro-2-(3A5-trimetil-1H-pirazol-1-il)fenol 152 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 287 mg de 2-am¡no-5-clorofenol y 233 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 2b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 6.86-6.89 (1 H, m), 7.09-7.1 1 (2H, m).

MS (FAB); m/z 227 (M+H)+ EJEMPLO 31 5-Am i n o-2-( 3, 5-d i meti 1-1 H-pi razo I— 1— iDfenol 86 mg de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-nitrofenol se disolvieron en 1.7 mi de et nol y se añadieron 43 mg de paladio/carbón a 10% y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de filtrar la materia insoluble, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 30.4 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.99 (1 H, s), 6.22 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.40 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.4Hz), 9.27 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 204 (M+H)+.

EJEMPLO 32 5-Nitro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 289.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 308 mg de 2-amino-5-nitrofenol y 233 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.02 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.33 (1 H, d, J = 8.8Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.94 (1 H, d, J = 2.4Hz).

MS (FAB); m/z 248 (M+H)+.

EJEMPLO 33 4-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol a) Ácido 2,4-dimetoxifenilborónico 576 µ? de 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno se disolvieron en 5.8 mi de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón y se añadieron 3 mi de 1.6 moles/l de solución de n-butil-litio en hexano gota a gota a -78°C. A continuación, se añadieron 1.1 mi de borato de triisopropilo y después de agitar a -78°C durante 40 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 40 mi de agua y 1 mi de ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente" se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), para dar 610.2 mg del compuesto del título.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.46 (1 H, s), 6.56 (1 H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.77 (1 H, d, J = 8.4Hz). b) 1-(2,4-Dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 610.2 mg de ácido 2,4-dimetoxifenilborónico se disolvieron en 6 mi de cloruro de metileno, a la mezcla se añadieron 387 mg de 3,5-dimetilpirazol, 730 mg de acetato de cobre (II) y 948 µ? de piridina, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 60 mi de agua, y se extrajeron con 60 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2), para dar 81.7 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.07 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.94 (1 H, s), 6.52-6.54 (2H, m), 7.22-7.24 (1 H, m).

MS (FAB); m/z 233 (M+H)+. c) 4-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-ir)bencenc-1.3— diol 1 18.4 mg de 1-(2,4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol se disolvieron en 2.3 mi de cloruro de metileno, se añadieron 1.7 mi de solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a 30 mi de agua, se neutralizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2), para dar 71.7 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.01 (1 H, s), 6.37 (1 H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 6.53 (1 H, d, J = 2.8Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.8Hz).

MS (ESI); m/z 205 (M+H)+.

EJEMPLO 34 5-Amino-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 1 18.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 5-nitro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol de una manera análoga al ejemplo 31.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.97 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.22 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.40 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.4Hz), 9.34 (1 H, s).

MS (FAB); m/z 218 (M+H)+.

EJEMPLO 35 4-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo 239.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 334 mg de 4-amino-3-hidroxibencencarboxilato de metilo de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.31 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.08 (1 H, s), 7.26-7.29 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 7.76 (1 H, d, J = 1.6Hz).

MS (ESI); m/z 247 (M+H)+.

EJEMPLO 36 3-Amino-2-(3.5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenol 38.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 56.6 mg de 2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-il)-3-nitrofenol de una manera análoga al ejemplo 31.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.02 (1 H, s), 6.32-6.37 (2H, m), 7.02 (1 H, t, J = 8.0Hz).

MS (FAB); m/z 204 (M+H)+.

EJEMPLO 37 Ácido 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxílico 100 mg de 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo se disolvieron en 1 mi de metanol, se añadieron 1.6 mi de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente, y se agitaron durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 20 mi de agua, se neutralizaron con ácido clorhídrico 1 N y se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 40.8 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.04 (1 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.64 (1 H, d, J = 2.0Hz).

MS (ESI); m/z 233 (M+H)+.

EJEMPLO 38 ^(S.S-Dimetil-IH-pirazol-l-ill-S-hidroxi-N.N-dimetilbenzamida Se disolvieron 36 mg de ácido 4— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 1— il)— 3-hidroxibencencarboxílico en 0.4 mi de DMF, luego se añadieron 36 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 25 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 93 µ? de dimetilamina (solución 2.0 M de THF), y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 10 mi de agua y se extrajeron con 15 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 1 1.4 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.1 1 (3H, s), 6.06 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.26 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 259 (M+H)+.

EJEMPLO 39 4-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzamida 34.3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 73.1 mg de ácido 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarbox¡lico y 38 µ? de agua amoniacal, de una manera análoga al ejemplo 38.

H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.04 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.0Hz).

MS (ESI); m/z 232 (M+H)+.

EJEMPLO 40 Ácido S-hidroxi-^O^^trimetil-I H-pirazol-l-iDbencencarboxilico a) 3-Hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-l-iD-bencen-carboxilato de metilo 1 10.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 167 mg de 4-amino-3-hidroxibencencarboxilato de metilo y 1 16 µ? de 3-metil-2,4-pentanodiona de una manera análoga al ejemplo 2b.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.00 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.23-7.26 (1 H, m), 7.58-7.60 (1 H, m), 7.49 (1 H, s), 10.53 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 261 (M+H)+. b] Ácido 3-hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1 -iQbencencarboxílico 68.7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 110 mg de 3-hidroxi- -(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)-bencencarboxilato de metilo de una manera análoga al ejemplo 37.

H-RMN (CD3OD); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, S), 7.28 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.63 (1 H, d, J = 2.0Hz).

MS (ESI); m/z 247 (M+H)+.

EJEMPLO 41 3-Hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)benzamida 33.3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 65 mg de ácido 3-hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)bencencarboxílico y 32 µ? de agua amoniacal de una manera análoga al ejemplo 38. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.27 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.57 (1 H, d, J = 2.0Hz).

MS (ESI); m/z 246 (M+H)+.

EJEMPLO 42 4— (4— Cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il -3-hidroxibenzamida a) 4-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzoato de metilo 69.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 167 mg de 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo y 114 µ? de 3-cloropentano-2,4-diona de una manera análoga al ejemplo 2b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.32 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.60-7.66 ( H, m), 7.77 (1 H, s). b) Ácido 4-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡r)-3-hidroxibenzoico 39.2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 69.1 mg de 4-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzoato de metilo de una manera análoga al ejemplo 37. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 7.32-7.35 (1 H, m), 7.59-7.66 (2H, m).

MS (ESI); m/z 267 (M+H)+. c) 4-(4-Cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzamida 12.3 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 37.9 mg de ácido 4-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzoico y 17 µ? de agua amoniacal de una manera análoga al ejemplo 38. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 7.29-7.32 (1 H, m), 7.41-7.44 (1 H, m), 7.50 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 266 (M+H)+.

EJEMPLO 43 2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol a) 2-Aminobenceno-1 ,3-diol 465 mg de 2-nitroresorcinol se disolvieron en 9.3 mi de etanol, y se añadieron 230 mg de paladio/carbón a 10% y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtrar la materia insoluble, el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 338.5 mg del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 6.20-6.28 (3H, m).

MS (ESI); m/z 126 (M+H)+. b) Bis(4-metilbencensulfonato) de 2-amino-1 ,3-fenileno 100 mg de 2-aminobenceno-1 ,3-d¡ol se disolvieron en 2 mi de diclorometano, y se añadieron 234 µ? de trietilamina y 320 mg de cloruro de p-toluensulfonilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 20 mi de agua y se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), para dar 278.1 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.46 (6H, s), 3.83 (2H, s), 6.48 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (4H, d, J = 8.3Hz).

MS (ESI); m/z 434 (M+H)+. c) 4-Metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)- 3-hidroxifenilo A 278 mg de bis(4-metilbencensulfonato) de 2-amino-1 ,3- fenileno se añadieron 0.64 mi de ácido clorhídrico 5 N, y a la mezcla una solución en la que se disolvieron 58 mg de nitrito de sodio en 0.4 mi de agua se añadió gota a gota a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. A continuación, una solución en la que se disolvieron 289 mg de cloruro de estaño en 0.32 mi de ácido clorhídrico 5 N se añadió gota a gota a 0 °C y se agitó durante 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida y se añadieron 1.3 mi de etanol y 66 µ? de acetilacetona y se calentaron a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua y se neutralizaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajeron con 50 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1 :1), para dar 62.9 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 5.91 (1 H, s), 6.93-6.96 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.18-7.26 (1 H, "m), 7.35 (2H, d, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 359 (M+H)+. d) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol A 62 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-(3, 5-d ¡metí 1-1 H-pirazol— 1— il)— 3— hidroxifenilo se añadió una solución en la que se disolvieron 97 mg de hidróxido de potasio en 1.5 mi de etanol y 1 .5 mi de agua y se calentaron a reflujo durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 20 mi de agua y se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1), para dar 20.8 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 5.98 ( 1 H, s), 6.45 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.00 (1 H, t, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 205 (M+H)+.

EJEMPLO 44 2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol a) 4-Metilbencensulfonato de 2-amino-5-metilfenilo 400 mg de 2-amino-5-metilfenol se disolvieron en 6.5 mi de diclorometano y se añadieron 476 µ? de trietilamina y 619 mg de cloruro de p-toluensulfonilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron 60 mi de agua y se extrajeron con 60 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ), para dar 730.1 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.15 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.63 (2H, brs), 6.61-6.63 (1 H, m), 6.67 (1 H, s), 6.82-6.85 (1 H, m), 6.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 278 (M+H)+. b) 4-Metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-iD-5-metilfenilo A 453 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-amino-5-metilfenilo se añadieron 1.6 mi de ácido clorhídrico 5 N y una solución en la que se disolvieron 146 mg de nitrito de sodio en 1 mi de agua se añadió gota a gota a 0°C y se agitó durante 30 minutos. A continuación, una solución en la que se disolvieron 736 mg de cloruro de estaño en 0.8 mi de ácido clorhídrico 5 N se añadió gota a gota a 0°C y se agitó durante 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadieron 3.2 mi de etanol y 167 µ? de acetilacetona y se calentaron a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua, se neutralizaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajeron con 80 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 199.6 mg del compuesto del título.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.82 (1 H, s), 7.15-7.21 (4H, m), 7.36-7.38 (3H, m).

MS (ESI); m/z 357 (M+H)+. c) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-metilfenol A 199.6 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-(3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-il)-5-met¡lfenilo se añadió una solución en la que se disolvieron 314 mg de hidróxido de potasio en 4 mi de etanol y 4 mi de agua, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 20 mi de agua y se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ), y después de disolver la fracción deseada en 1 ,4-dioxano se liofilizó, para dar 66.2 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.01 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 8.0Hz), 6.90 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J = 8.0Hz), 9.64 (1H, brs).

MS (ESI); m/z 203 (M+H)+.

EJEMPLO 45 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metoxifenol a) 4-Metilbencensulfonato de 2-amino-5-metoxifenilo 220.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 176 mg de clorhidrato de 2-hidroxi-4-metoxianilina de una manera análoga al ejemplo 44a. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.46 (3H, s), 3.62 (3H, s), 6.41 ( 1 H, s), 6.65-6.66 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8Hz). b) 4-Metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-in-5-metoxifenilo 93.7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 220 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-amino-5-metoxifenol de una manera análoga al ejemplo 44b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.08 (3H, s), 2.1 1 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.82 (1 H, s), 6.87 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.06 (1 H, d, J = 2.4Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.24 (1 H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 373 (M+H)+. c) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-5-metoxifenol 30.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 93 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metoxifenol de una manera análoga al ejemplo 44c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.00 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 2.8, 8.4Hz), 6.61 (1 H, d, J = 2.8Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.4Hz), 9.67 (1 H, brs).

MS (ESI); m/z 219 (M+H)+.

EJEMPLO 46 2-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-1-iQ-3-metilfenol a) 4-Metilbencensulfonato de 2-amino-3-metilfenilo 374.1 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 200 mg de 2-amino-3-metilfenol de una manera análoga al ejemplo 43b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.14 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.51 (1 H, t, J = 8.0Hz), 6.63 (1 H, d, J = 8.0Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 278 (M+H)+. b) 4-Metilbencensulfonato de 2— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 1— il)— 3-metilfenilo 269.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 374 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-amino-3-metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.88 (1 H, s), 7.19-7.24 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 5.2Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 357 (M+Hf. c) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metilfenol 79.2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 269 mg de 4-metilbencensulfonato de 2— (3,5— dimetil— H— pirazol— 1— ¡I)— 3— metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43d. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 1.92 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.02 (1 H, s), 6.79 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.18 (1 H, t, J = 7.6Hz).

MS (ESI); m/z 203 (M+H)+.

EJEMPLO 47 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il -5-hidroximetilfenol 132 mg de 4-(3,5-dimetil-1 H-p¡razol-¡l)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo se disolvieron en 2.6 mi de tet ra h id roturan o y se añadieron 58 mg de borohidruro de litio y se agitaron a 50°C durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 20 mi de agua y se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2), para dar 12.4 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.02 (1 H, s), 6.90 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.02 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 219 (M+H)+.

EJEMPLO 48 2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-5-metilaminofenol a) 1-(2-Metoxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 498 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 700 mg de 2-metoxi-4-nitroanilina de una manera análoga al ejemplo 43c.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.02 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.89 (1 H, d, J = 2.0Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 2.0, 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 248 (M+H)+. b) 4-(3,5-Dimetil-1 H-ipirazol-1-il)-3-metoxianilina 417.6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 495 mg de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 31. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 5.92 (1 H, s), 6.28-6.31 (2H, m), 7.06 (1 H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 218 (M+H)+. c) 4-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metoxi-N-metilanilina 200 mg de 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metoxianilina se disolvieron en 6 mi de dimetilformamida, luego se añadieron 160 µ? de yoduro de metilo y 636 mg de carbonato de potasio y se agitaron a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 50 mi de agua y se extrajejon con 50 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada sobre una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :3), para dar 48.7 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.07 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.95 (1 H, brs), 5.92 (1 H, s), 6.17 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.21 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 232 (M+H)+. d) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilaminofenol 25 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 58.7 mg de 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-metoxi-N-metilanilina de una manera análoga al ejemplo 33c.

H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 1.2Hz), 5.98 (1 H, s), 6.13-6.16 (1 H, m), 6.31-6.32 (1 H, m), 6.99 (1 H, dd, J = 1.2, 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 218 (M+H)+.

EJEMPLO 49 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4-metilfenol a) 4-Metilbencensulfonato de 2-amino-4-metilfenilo 770.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 479 mg de clorhidrato de 2-amino-4-metilfenol de una manera análoga al ejemplo 43b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.74 (2H, brs), 6.39 (1 H, d, J = 8.0Hz), 6.53 (1 H, s), 6.62 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 278 (M+H)+. b) 4-Metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)- 4-metilfenilo 137.3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 400 mg de 4-met¡lbencensulfonato de 2-amino-4-metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 5.82 (1 H, s), 7.13-7.15 (3H, m), 7.20-7.22 (1 H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/Z 357 (M+H)+. c) 2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4-metilfenol 60.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 167 mg de 4-metilbencensulfonato de 2— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 1— il)— 4— metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43d.

H-RMN (CDCI3); 6 (ppm) 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 6.02 (1 H, s), 6.97-7.02 (3H, m), 9.43 (1 H, s).

S (ESI); m/z 203 (M+H)+.

EJEMPLO 50 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-trifluorometilfenol a) 1-(2-Metoxi-4-(trifluorometilfenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol 95.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 191 mg de 2-metoxi-4-trifluorometilanilina de una manera análoga al ejemplo 43c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.99 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.0Hz). ; MS (ESI); m/z 271 (M+H)+. b) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-trifluorometilfenol 25.7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 95.5 mg de 1-(2-metoxi-4-trifluorometilfenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol de una manera análoga al ejemplo 33c. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.31 (3H, s), 2.45 (3H, s), 6.08 (1 H, s), 7.15-7.18 (1 H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 10.64 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 257 (M+Hf.

EJEMPLO 51 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-meti»fenol a) 4-Metilbencensulfonato de 2-amino-6-metilfenilo 159.9 mg del compuesto del titulo se obtuvieron a partir de 200 mg de clorhidrato de 6-amino-o-cresol de una manera análoga al ejemplo 43b. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.06 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.53-6.55 (1 H, m), 6.59-6.61 (1 H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 278 (M+H)+. b) 4-Metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 6-metilfenilo 48.8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 159.5 mg de 4-metilbencensulfonato de 2-amino-6-metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2 09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.67 (1 H, s), 7.13-7.32 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 357 (M+H)+. c) 2-(3,5-Dirnetil-1 H-pirazol-1-il)-6-metilfenol 12 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 48.5 mg de 4-metilbencensulfonato de 2— (3,5— dimetil— 1 H— irazol— -il)— 6— metilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43d. 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 6.03 (1 H, s), 6.81 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 9.79 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 203 (M+H)+.

EJEMPLO 52 2-(3,5-dimctil-1 H-pirazol-1-il)-5-etilfenol a) Metansulfonato de 4-cloro-5-etil-2-nitrofenilo 150 mg de 4-cloro-5-etil-2-nitrofenol se disolvieron en 1.5 mi de diclorometano y se añadieron 156 µ? de trietilamina y 69 µ? de cloruro de metansulfonilo a temperatura ambiente y se agitaron durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mi de agua y se extrajeron con 60 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 200.7 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCb); d (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.37 (3H, s), 7.42 (1 H, s), 8.09 (1 H, s). b) Metansulfonato de 2-amino-5-etilfenilo 200 mg de metansulfonato de 4-cloro-5-etil-2-nitrofenilo se disolvieron en 4 mi de etanol y se añadieron 200 mg de paladio/carbón a 10% y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de filtrar la materia insoluble, el solvente se destiló bajo presión reducida, para dar 74.9 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.47 (3H, s), 7.28-7.46 (3H, m).

MS (ESI); m/z 216 (M+H)+. c) Metansulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-etilfenilo 28.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 74.5 mg de metansulfonato de 2-amino-5-etilfenilo de una manera análoga al ejemplo 43c. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.6Hz), 2,17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.00 (1 H, s), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.33-7.37 (2H, m).

MS (ESI); m/z 295 (M+H)+. d) 2-(3.5-Dimetil-1 H-p i razo I- -i I )-5-et i If e n o I 28 mg de metansulfonato de 2— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 1— il)— 5— etilfenilo se disolvieron en 0.1 mi de metanol, y se añadieron 0.07 mi de ácido clorhídrico 5 N y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 15 mi de agua y se extrajeron con 15 mi de acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía preparativa de gel de sílice en capa delgada (hexano:acetato de etilo = 4:1 ), para dar 7.4 mg del compuesto del título.

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.02 (1 H, s), 6.73-6.75 (1 H, m), 6.94 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.0Hz), 9.67 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 217 (M+H)+.

EJEMPLO 53 2-(4-Fluoro-3.5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenol a) 1-(2-Benciloxifenil)-4-fluoro-3,5-dimetil-1 H-pirazol 500 mg de clorhidrato de 2-benciloxifenilhidrazina y 251 mg de 3-fluoropentano-2,4-diona se añadieron a 12 mi de etanol y se calentaron a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida como tal y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 a 5:1), para dar 417 mg del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.07 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.24-7.37(7H, m).

MS (ESI); m/z 297 (M+H)+. b) 2-(4-Fluoro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 416 mg de 1-(2-benciloxifenil)-4-fluoro-3,5-dimetil-1 H-pirazol se disolvieron en 16 mi de metanol y se añadieron 42.6 mg de paladio/carbón a 10% y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante todo un día y noche. Después de filtrar la materia insoluble, el filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 ), para dar 290 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.90 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.19 (1 H, t, J = 8.0Hz).

MS (ESI); m/z 207 (M+H)+.

EJEMPLO 54 5-Bromo-2-(3.5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol a) 4-Metilbencensulfonato de 5-bromo-2-hidrazinilfenol A una suspensión de 2-amino-5-bromofenol (1.0 g) en étanol (7.0 ml_) se añadió ácido clorhídrico concentrado (1.5 ml_) gota a gota a -10°C. A esta solución, el nitrito de ter-butilo (636 mg) se añadió a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora para formar una solución de sal de diazonio. En un recipiente separado de fondo redondo, se añadieron dihidrato de cloruro de estaño (2.49 g), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.08 g) y EtOH (15 ml_) y se agitaron a -10°C durante 5 minutos. La solución de sal de diazonio antes preparada se añadió gota a gota a -10°C a esta solución. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hora y luego se añadió éter ter-butilmetilico (30 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (0.9 g). b) 5-Bromo-2-(3.5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 4-Metilbencensulfonato de 5-bromo-2-hidrazinilfenol (0.9 g) y acetilacetona (0.8 g) se añadieron a etanol (25 mL) a temperatura ambiente, seguido de reflujo durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluido con hexa no/acetato de etilo (4:1 ), para dar el compuesto del título (650 mg). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.05 (1 H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.26 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 267 (M+H)+.

EJEMPLO 55 5-Bromo-2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol 558 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 54b usando 4-metilbencensulfonato de 5-bromo-2-hidrazinilfenol (0.9 g), que se preparó de una manera similar al ejemplo 54a, y 3-cloropentano-2,4-diona (1.07 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.27 (1 H, d, J = 2.0Hz)), 9.62 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 303 (M+H)+.

EJEMPLO 56 5-Bromo-2-(3,4,5-trimetil-1H-pirazol-1-il)fenol 320 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 54b usando 4-metilbencensulfonato de 5-bromo-2-hidrazinilfenol (0.9g), que se preparó de una manera similar al ejemplo 54a, y 3-metilpentano-2,4-diona (0.9 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.98 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.25 (1 H, d, J = 1 .6 Hz)), 10.34 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 281 (M+H)+.

EJEMPLO 57 Acetato de 4-(3.5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxifenilo a) Diacetato de ^nitro-I .S-fenileno A una solución de 4-nitrobenceno-1 ,3-diol (5.0 g) en cloruro de metileno (50 mL) se añadieron piridina (5.35 g), 4-dimetilaminopiridina (0.39 g) y anhídrido acético (8.12 g) sucesivamente con enfriamiento en hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se lavó con agua (50 mL), ácido clorhídrico 1 N (100 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (7.4 g).

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.09 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 9.2 Hz). b) Acetato de 3-hidroxi-4-nitrofenilo A una solución de diacetato de 4-nitro-1 ,3-fenileno (1.0 g) en cloroformo (25 mL) se añadió cloruro de aluminio (2.23 g) con enfriamiento en hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (30 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1 N (25 ml_) y salmuera saturada (25 ml_) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (20: 1 ), para dar el compuesto del título (610 mg). 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 2.32 (3H, s), 6.77 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 10.70 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 196 (M-H)-. c) Acetato de 4-amino-3-hidroxifenilo A una solución de acetato de 3-hídroxi-4-nitrofenilo (3.0 g) en acetato de etilo (50 mL), se añadieron 300 mg de paladio/carbón (10%) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 10 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1 :1), para dar el compuesto del título (2.48 g). 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 2.17 (3H, s), 4.45 (2H, brs), 6.28 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.40 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.53 (1 H, d, J = 8.4Hz), 9.26 (1H, brs).

MS (ESI); m/z 167 (M+). d) Acetato de 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxifenilo 330 mg del compuesto del titulo se prepararon de una manera similar al ejemplo 54b usando 4-metilbencensulfonato de acetato de 4-hidrazinil— 3— hidroxifenilo (0.9 g), que se preparó a partir de acetato de 4-amino-3-hidroxifenilo (1.0 g) de una manera similar al ejemplo 54a, y acetilacetona (0.9 g). 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.04 (1 H, s), 6.68 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 6.85 (1 H, d, J = 2.4Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 10.14 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 247 (M+H)+.

EJEMPLO 58 Acetato de 4-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidrox¡fenilo 30 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 54b usando 4-metilbencensulfonato de acetato de 4-hidrazinil— 3— hidroxifenilo (0.9 g), que se preparó a partir de acetato de 4-amino-3-hidroxifenilo (1 .0 g) de una manera similar al ejemplo 54a, y 3-cloropentano-2,4-diona (1.2 g). 1H-RMN (CDC ); d (ppm) 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 6.86 (1 H, d, J = 2.8Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.50 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 281 (M+H)+.

EJEMPLO 59 Acetato de S-hidroxi-^O^.S-trimetil-IH-pirazol-l-iQfenilo 230 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 54b usando 4-metilbencensulfonato de acetato de 4-hidrazinil— 3— hídroxtfenilo (0.6 g), que se preparó a partir de acetato de 4-amino-3-hidroxifenilo (1.0 g) de una manera similar al ejemplo 54a, y 3-metilpentano-2,4-diona (1.0 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 1.99 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 6.66 (1 H, dd, J = 2.8, 8.4Hz), 6.83 (1 H, d, J = 2.8Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 10.22 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 261 (M+H)+.

EJEMPLO 60 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4-metoxi-5-metilfenol a) 1 ,4-Dimetoxi-2-metil-5-nitrobenceno 2,5-dimetoxitolueno (6.0 g) se disolvió en ácido acético (20 mL). A la solución, una solución de ácido nítrico fumante (d = 1.50, 4.32 g) en ácido acético (10 mL) se añadió gota a gota a 40°C durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego hasta temperatura ambiente, que se agitó durante otros 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (300 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua fría (100 mL) y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (7.5 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.28 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.90 (1 H, s), 7.40 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 198 (M+H)+. b) 4-Metoxi-5-metil-2-nitrofenol Una solución de 1 ,4-dimetoxi-2-metil-5-nitrobenceno (6.0 g) en cloruro de metileno (30 mL) se enfrió hasta -20°C, y se añadió una solución de tricloruro de boro (1.0 M en CH2CI2) (30 mL) gota a gota a -20°C. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. A la solución de reacción luego se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mL), salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (9:1 ), para dar el compuesto del título (4.25 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.26 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.94 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 10.46 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 182 ( -H)-. c) 4-Metilbencensulfonato de 4-metoxi-5-metil-2-nitrofenilo A una solución de 4-metoxi-5-metil-2-n¡trofenol (8.0 g) en cloruro de metileno (80 mL) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (9.15 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 0°C. A esta mezcla se añadió trietilamina (4.86 g) y se agitó durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (9:1), para dar el compuesto del título (12.0 g). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.26 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.19 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 336 (M-H)". d) 4-Metilbencensulfonato de 2-amíno-4-metoxi-5-metilfenilo 3.2 g del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 57c usando 4-metilbencensulfonato de 4-metoxi-5-metil-2-nitrofenilo (4.0 g). 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 1.91 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.73 (2H, brs), 6.25 (1 H, s), 6.64 ( H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 308 (M+H)+. e) 4-Metilbencensulfonato de 2— (3,5— dimetil-1 H— pirazol— 1— il)— 4-metoxi-5-metilfenilo 400 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar a los ejemplos 54a y 54b usando 4-metilbencensulfonato de 2-amino-4-metoxi-5-metilfen¡lo (1.0 g).

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.10 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.80 (1 H, s), 6.71 (1 H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (1 H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 387 (M+H)+. f) 2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)— 4-metoxi-5-metilfenol 70 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar al ejemplo 29 usando 4-metilbencensulfonato de 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-4-metoxi-5-metilfenilo (200 mg). 1H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.02 (1 H, s), 6.67 ,), 6.89 (1 H, s), 8.87 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 233 (M+H)+.

EJEMPLO 61 4-Cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol a) 2-Amino-4-cloro-5-metilfenol A una solución de 4-cloro-5-metil-2-nitrofenol (5.0 g) en metanol (100 mL) a 0°C se añadió zinc en polvo (8.71 g), que se activó con ácido clorhídrico primero y una solución de cloruro de amonio (7.1 g) en agua (20 mL). La suspensión se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego el material insoluble se filtró a través de celite y la torta de celite se lavó con acetato de etilo (100 mL). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexa no/acetato de etilo (3:2), para dar el compuesto del título (1.4 g). 1H-RMN (DMSO-d6); d (ppm) 2.10 (3H, s), 4.57 (2H, brs), 6.54 (1H, s), 6.58 (1 H, s), 9.1 1 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 157 (M)+. b) 4-Cloro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol 120 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar a los ejemplos 54a y 54b usando 2-amino-4-cloro-5-metilfenol (1.0 g). 1 H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.03 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.19 (1 H, s), 9.88 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 237 (M+H)+.

EJEMPLO 62 2-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-4.5-dimetilfenol 630 mg del compuesto del título se prepararon de una manera similar a los ejemplos 54a y 54b usando 2-amino-4,5-dimetilfenol (1.0 g).

H-RMN (CDCI3); d (ppm) 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 6.00 (1 H, s), 6.88 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 9.28 (1 H, s).

MS (ESI); m/z 217 (M+H)+.

EJEMPLO 63 4-(4-Cloro-3,5-d¡metil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol 200 mg del compuesto del título se aislaron durante la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice en el ejemplo 58 en forma de un subproducto. 1H-RMN (CD3OD); d (ppm) 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 6.36 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.42 (1 H, d, J = 2.4Hz), 6.98 (1 H, d, J = 8.4Hz).

MS (ESI); m/z 239 (M+H)+.

» EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición de la actividad antifúngica La medición de la actividad antifúngica se llevó a cabo por medio del siguiente método. Los compuestos para evaluación se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se usaron. Como medio de prueba, se usó medio RPMI1640 con ácido 3-morfolinpropansulfónico (MOPS) 0.165 M. Como la cepa de prueba, se usó T. mentagrophytes ATCC18748 o T. rubrum ATCC10218. La cepa de prueba se dispensó en 100 µ? a una concentración de 1 x104 conidios/mL, se mezcló con compuestos para evaluación en una placa de área media de 96 cavidades de modo que la concentración de DMSO fuera de 1%, y se cultivaron a una temperatura de cultivo de 28°C durante 3 días (para T. mentagrophytes) o durante 4 días (para T. rubrum). A continuación, se añadieron 5 µ? de Cell Counting K¡t8 (WST8) y se midieron las absorbancias a 450 nm y 595 nm como fondo. Posteriormente, se incubaron a 28°C durante 5 horas (para T. mentagrophytes) o durante la noche (para T. rubrum), y se midieron nuevamente las absorbancias a 450 nm y 595 nm y luego se calcularon los porcentajes de inhibición del crecimiento usando las diferencias del fondo, y se consideró el 80% de concentración de inhibición del crecimiento como MIC ^g/ml).

CUADRO 1 MIC MIC (7. mentagrophytes) (7. rubrum) A = 1 /jg/ml A = 2 g/ml B 2-8 /jg/ml B 4-16 ^g/nil C 16-32 µglm\ C 16-32 pg ml D Inhibición del 50% o más a menos del 80% a 32 .ug/ml D > 32-64 /ig/ml E Inhibición de menos del 50% a 32 /g/ml E >64 //g/ml EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de permeabilidad en las uñas Los ejemplos de compuestos y compuestos comparativos (clorhidrato de amorolfina, clorhidrato de terbinafina y ciclopirox) se disolvieron cada uno en una solución de acetato de etilo.propilenglicol (1 :1) o sulfóxido de dimetilo a una concentración de 10 mg/mL. 2 µ? de cada una de las soluciones se aplicaron sobre un corte de pezuña de bovino (aproximadamente 00 µ?t? de espesor) colocado en agarosa de bajo punto de fusión. Después de incubación a 28°C durante 5 días, se recolectaron las agarosas, se añadió agua destilada a las mismas, y las mezclas se calentaron y se disolvieron. Las concentraciones de los compuestos en las soluciones se determinaron usando un aparato de cromatografía de líquidos de alto rendimiento/espectrometría de masa para dar las cantidades de los agentes que penetraron en la uña, a fin de calcular las permeabilidades de los agentes respectivos.

Como resultado, se encontró que los ejemplos de compuestos muestran permeabilidades en las uñas mucho mayores en comparación con el clorhidrato de amorolfina y el clorhidrato de terbinafina.

CUADRO 2 Permeabilidad en las uñas 35-60% 10-menos del 35% 1 -menos del 10% 0.1 -menos del 1% < 0.1% Aplicabilidad industrial Como se estableció con anterioridad, ha habido una gran demanda por el desarrollo de un agente tópico para la tiña ungular que no sólo tenga una actividad an\ -Trichophyton, sino también una alta permeabilidad en las uñas. Los presentes inventores han provisto exitosamente un agente antifúngico para tiña que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales como un ingrediente activo que tiene una fuerte actividad anü-Trichophyton y una alta permeabilidad en las uñas. Además, el agente de la presente invención puede usarse como un agente tópico y mediante el uso del agente tópico de la presente invención, pueden superarse las interacciones farmacológicas, los trastornos hepáticos y los efectos secundarios de la administración prolongada del agente antifúngico oral aprobado. La presente invención ofrece opciones de tratamiento para los pacientes infectados con Trichophyton, quienes tienen que evitar la administración oral.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_e o trifluorometilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, -COO(alquilo de C-i-s) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6); R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de d-e, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C -Q); R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo o halógeno; R6 representa un alquilo de C-i-e, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de d-e, -CONRaRb, -COO(alquilo de d-e), -COOH, -(CH2)i_3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de -6, y Ra "y R pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6 o acilo de Ci_6); R7 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de d_6, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_ 6) o halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de d-e, un grupo hidroxilo, amino o nitro, siempre que, cuando R1 es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un átomo de hidrógeno, y se excluye el compuesto en donde R1 es ter-butilo, R3 es amino, R4 es un grupo hidroxilo y R6 es metilo, o una de sus sales. Fórmula química 6 ( 1 )

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R representa un alquilo de C-i-e o trifluorometilo; R3 representa alquilo de Ci_6, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_s), o una de sus sales.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 representa un alquilo de Ci_e; R3 representa alquilo de Ci_s, o una de sus sales.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , • caracterizado además porque: R1 representa un alquilo de C^; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o halógeno; R3 representa un alquilo de C^; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un alquilo de Ci_4, trifluorometilo, halógeno, amino, - NRaRb, nitro, hidroxialquilo de C^, -CONRaRb, -COO(alquilo de d- ), - COOH, -(CH2)i-3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_4, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4 o acilo de C1--4) ; R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_4, un grupo hidroxilo, amino o nitro, o una de sus sales.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 representa un metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo o halógeno; R3 representa un metilo; R4 representa un grupo hidroxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un alquilo de Ci_3, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaRb, nitro, hidroxialquilo de d_3, -CONRaRb, -COO(alquilo de Ci_3), -COOH, -(CH2)i_ 3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de d-3, Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-3 o acilo de Ci_3); R7 representa un átomo de hidrógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, o una de sus sales.

6. - El compuesto, que es: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)- -fluorofenol, 2-(5-hidroxi-3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 2-(5-metjl-3- (trifluorometil)— 1 H— pirazol— 1— il)fenol, 2-(3,5-bistrifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenol, 2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenol, 2-(5-metil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 2-(3,4,5— trimetil— 1 H— pirazol—— il)fenol , 2-(5-amino-3-ter-butil-1 H-pirazol- 1- il)fenol, 4-cloro-2-(3,5-dimetil- H-pirazol-1-il)fenol, 2-cloro-6-(3,5-dimetil— H— pirazol-— il)fenol, 2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)"fenol, 2— (3,5— dietrl— 1 H-piraz.ol-1-il)fenol, 3-(3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-il)benceno-1 ,2-diol, 2-(4-etil-3 , 5-d imetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 5-fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 4-fluoro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazpl-1- ¡l)fenol, 2-(4-cloro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-fluorofenol, 1-(2-hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, 3— (1— (2— hidroxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo, 2— (4— butrl— 3,5-dimetil- H-pirazol-1-il)fenol, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1— il)-5-fluorofenol, 5-doro-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol— 1— il)— 3— nitrofenol, 2— (3,5— dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-nitrofenol, ácido 3-( 1— (2— hid roxifenil)— 3 , 5— d imeti 1—1 H-pirazol-4-il)propiónico, 5-cloro-2-(3,4,5— trimetil—1 H— pirazol— 1— il)fenol, 5-amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 5-nitro-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol, 5-amino-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxilato de metilo, 3- amino-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, ácido 4-(3,5-dimetií-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibencencarboxílico, 4— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 3— hidroxi-N,N-dimetilbenzamida, 4— (3,5— dimetil— 1H— pirazol— 1— il)— 3— hidroxibenzamida, ácido 3-hidroxi-^-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)bencencarboxilico, 3-hidroxi-4-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)benzarnida, 4- (4-cloro-3,5^imetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxibenzamida, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)benceno-1 ,3-diol, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilfenol, 2— (3,5— dimetil— 1 H-pirazol-1-il)-5-metoxifenol, 2-(3,5-dimetíí-1 H-pirazol-1-il)-3-metilfenol, 2-(3,5-dimet¡l-1 H-p i razol- 1— i I )-5-hidroximetilfenol, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilaminofenol, 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-4-metilfenol, 2— (3,5— dimetil— 1 H— pirazol— 1—il)— 5— trifluorometilfenol, 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-metilfenol, 2-(3,5- dimetil-1 H— pirazol-1— il)— 5— etilfenol, 2-(4-fluoro-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 5-bromc—2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, 5-bromo-2-(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenol, 5-bromo-2-(3,4,5-trimetil-1 H-pirazol-1-il)fenol, acetato de 4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-3-hidroxifenilo, acetato de 4-(4-cloro-3,5-d¡metil-1 H-p¡razol-1-il)-3-hidroxifen¡lo, acetato de 3-hidrox¡-4-(3,4,5-trimet¡l-1 H-pirazol-1-il)fen¡lo, 2-(3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)-4-metoxi-5-metilfenol, 4-clo ro-2— (3 , 5-d i m eti I- 1 H-p i r azo I- 1— ? I )-5-metilfenol, 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)- ,5-dimetilfenol o 4-(4-cloro-3,5-dimet¡l-1 H-p¡razol-1-il)-benceno-1 ,3-d¡ol, o una de sus sales.

7.- Un agente antifúngico para tina que comprende un compuesto representado por la fórmula (II) siguiente, en donde: R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de d-6 o trifluorometilo; R10 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, -COO(alquilo de Ci_6) o -(CH2)i-3COOR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-e), R11 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, amino, trifluorometilo o -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1--6); R12 representa un grupo hidroxilo; R13 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, un grupo hidroxilo o halógeno; R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, trifluorometilo, halógeno, amino, -NRaR , nitro, hidroxialquilo de d-e, -CONRaRb, -COO(alquilo de Ci-e), -COOH, -(CH2)i_3COOR o -ORa (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci_6, y Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6 o acilo de C-i_s); R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i-6, -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C^) o halógeno; y R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i_6, un grupo hidroxilo, amino o nitro, o una de sus sales. Fórmula química 7 ( I 1 )

8.- Un agente de anti-tiña ungular que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 6 o como se define en la reivindicación 7, o una de sus sales.

9 - El agente antifúngico para tiña de conformidad con la reivindicación 7, que es un agente tópico.

10 - El agente de anti-tiña ungular de conformidad con la reivindicación 8, que es un agente tópico.