MX2013007681A

MX2013007681A - Metodos para reducir la incidencia de la tension oxidativa al usar los oligosacaridos de leche humana, la vitamina c y los agentes antiinflamatorios.

Info

Publication number: MX2013007681A
Application number: MX2013007681A
Authority: MX
Inventors: Rachel Buck; Geralyn O Duska-Mcewen; Steven R Davis
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2010-12-31
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2013-09-26
Also published as: BR112013016606A2; TWI669061B; CA2822497C; CA2822497A1; US9795623B2; DK2658549T3; ES2804258T3; CN103379908A; TW201233335A; US20220249527A1; PH12013501387A1; MY180910A; EP2658549B1; SG191394A1; CN103379908B; EP2658549A1; US20180042950A1; US20120172307A1; WO2012092159A1; NZ612504A

Abstract

Se describen los métodos para reducir la incidencia de la tensión oxidativa en bebés, infantes, y niños al usar las composiciones nutricionales que incluyen los oligosacáridos de leche humana. Las composiciones nutricionales que incluyen los oligosacáridos de leche humana son eficaces en la reducción de la inflamación y de la incidencia de las enfermedades inflamatorias.

Description

MÉTODOS PARA REDUCIR LA INCIDENCIA DE LA TENSIÓN OXIDATIVA AL USAR LOS OLIGOSACÁRI DOS DE LECHE HUMANA, LA VITAMINA C Y LOS AGENTES ANTI INFLAMATORIOS Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio del Número de Solicitud Provisional Norteamericana 61/428,863 presentado el 31 de diciembre de 2010; y del Número de Solicitud Provisional Norteamericana 61/428,865 presentado el 31 de diciembre de 2010, cuyas descripciones se incorporan por referencia en su totalidad.

Campo de la Invención La presente descripción se relaciona con los oligosacáridos de leche humana (HMO, por sus siglas en inglés) para modular la inflamación en un bebé, un infante, o un niño. Más particularmente, la presente descripción se relaciona con los fortificantes de leche humana, con las fórmulas para bebés prematuros y nacidos a término y con las fórmulas pediátricas que comprenden los HMO que pueden reducir la inflamación y de tal modo prevenir y/o tratar las condiciones y las enfermedades inflamatorias.

Antecedentes de la Invención La respuesta inflamatoria es un intento del cuerpo por restaurar y mantener la homeostasis después de la invasión por un agente infeccioso, un desafío de antígenos, o un daño físico, químico o traumático. Aunque la respuesta inflamatoria generalmente se considera una respuesta sana á la lesión, el sistema inmunológico puede presentar una respuesta fisiológica indeseable si no se regula apropiadamente. Específicamente, la oxidación no regulada y la inflamación asociada son causas importantes del daño al tejido y de la enfermedad clínicamente significativa en los bebés prematuros y nacido a término. Esto es debido en parte grande a la inmadurez en la función del sistema inmunológico natural de los bebés, y especialmente de los bebés prematuros.

El amamantamiento se ha asociado con el desarrollo mejorado y con el crecimiento y con la maduración equilibrados de los sistemas respiratorios, gastrointestinales e inmunológicos del bebé, de tal modo proporciona la protección del bebé a la infección y a las enfermedades inflamatorias. La leche materna parece contener los antioxidantes endógenos, como dismutasa de superóxido, peroxidasa de glutationa y catalasa, u otros antioxidantes no enzimáticos como glutationa, lactoferrina y polifenoles, además de los antioxidantes exógenos, como vitaminas A, C, E y selenio. Además, la leche materna incluye los HMO que no sólo actúan como análogos del receptor de patógenos, sino activa los factores inmunológicos por las células epiteliales intestinales infantiles y/o por las' poblaciones asociadas de células inmunológicas. La función de estos componentes de la leche materna, que funcionan como antioxidantes y como moduladores inmunológicos, incluye no sólo la protección de los lípidos de la leche materna por la peroxidación, sino también pueden ayudar a la regulación de las respuestas inflamatorias a la infección o a otra lesión.

No todos los bebés reciben la leche materna humana. Además, no hay vacunas actualmente disponibles para la prevención de las enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, el desarrollo de los métodos preventivos o terapéuticos seguros y eficaces sería beneficioso, especialmente para los bebés.

Por lo tanto sería deseable proporcionar las composiciones nutricionales, y las fórmulas infantiles sintéticas particularmente, que pueden producir los beneficios nutricionales que incluyen el crecimiento y el desarrollo mejorados del sistema inmunológico, los mecanismos mejorados de defensa de las vías aéreas, y la salud respiratoria mejorada de las vías aéreas completas. Sería adicionalmente beneficioso si las composiciones nutricionales podrían modular la inflamación y mejorar la inmunidad contra las infecciones microbianas, que incluyen las infecciones bacterianas y virales, y otras enfermedades inflamatorias.

Breve Descripción de la Invención La presente descripción se dirige a las composiciones nutricionales, que incluyen las fórmulas infantiles sintéticas, las fórmulas pediátricas sintéticas, y las fórmulas sintéticas para niños, que incluyen por lo menos un HMO, individualmente o en combinación con uno o más de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en inglés), los antioxidantes, y/o los nucleótidos, para mejorar la salud respiratoria de las vías aéreas y/o los mecanismos de defensa de las vías aéreas en un bebé, un infante, o un niño, así como a los métodos para usar las composiciones.

Una modalidad es un método para reducir la incidencia de la tensión .oxidativa en un bebé, un infante, o un niño en necesidad del mismo. El método comprende administrar al bebé, al infante o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido de leche humana seleccionado del grupo que consistía en 6'-sialillactosa, 2'-fucosillactosa y lacto-N-neotetraosa.

Otra modalidad es un método para reducir la incidencia de la tensión oxidativa en un bebé, un infante, o un niño en necesidad del mismo. El método comprende administrar al bebé, al infante, o al niño una composición que comprende 6'-sialillactosa, 2'-fucosillactosa , y lacto-N-neotetraosa.

Otra modalidad es un método para aumentar los niveles de glutationa en un cuerpo de un bebé, de un infante, o de un niño en necesidad del mismo. El método comprende administrar al bebé, al infante, o al niño una composición que comprende 6'-sialíllactosa, 2'-fucosillactosa, y lacto-N-neotetraosá.

Otra modalidad es un método para reducir la incidencia de la tensión oxidativa en un bebé, un infante, o un niño en necesidad del mismo. El método comprende administrar al bebé, al infante, o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido neutro de leche humana y por lo menos un oligosacárido ácido de leche humana.

Otra modalidad es un método para aumentar los niveles de glutationa en un cuerpo de un bebé, de un infante, o de un niño en necesidad del mismo. El método comprende administrar al bebé, al infante, o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido neutro de leche humana y por lo menos un oligosacárido ácido de leche humana.

Se ha descubierto que los HMO específicos, como 3'-sialillactosa, 6'-sialillactosa y otros según se observó en la presente, son muy eficaces en suprimir la inflamación generalmente en bebés, infantes, y niños, y específicamente en suprimir la inflamación inducida por los virus, que incluyen el virus sincitial respiratorio, la parainfluenza humana, y la influenza A, en bebés, infantes, y niños a! reducir la producción de algunas citocinas esenciales de las células inmunológicas humanas sin el aumento de la carga viral, lo cual puede conducir a recuperarse más rápidamente de las infecciones. Asombrosamente, se determinó que los HMO demuestran los efectos de supresión deseables incluso a las concentraciones muy bajas, que incluyen las concentraciones más bajas que aquellas encontradas en la leche materna. También, se descubrió inesperadamente que 6'-siali llactosa es inmunomoduladora incluso en ausencia de un virus, e induce la producción de las citocinas derivadas de monocitos. Se ha descubierto adicionalmente que aunque las reacciones biológicas ocurren frecuentemente dentro de un período de 30 a 60 minutos, donde por lo tanto, una incubación de 30 a 60 minutos se usa generalmente para los procedimientos in vitro, un pretratamiento de 24 horas de las células proporciona una consideración más cercana de la preexposición diaria a los HMO que un niño amamantado recibiría de la leche materna.

Adicionalmente, se ha descubierto que los HMO fucosillados, que incluyen 3'-fucosillactosa, individualmente o en combinación con ácido siálico, son muy eficaces e'n la inhibición de los virus respiratorios. Incluso a concentraciones bajas, la 3'-fucosillactosa y el ácido siálico son eficaces.

Por otra parte, se ha descubierto que los HMO actúan de una manera sinérgica contra los virus respiratorios, que incluyen RSV, cuando se combinan con un ácido graso poliinsaturado de cadena larga y/o un carotenoide. Estas acciones sinérgicas suprimen las citocinas inflamatorias inducidas por los virus, y específicamente la proteína 10 inducible por el interferón (IP-10, por sus siglas en inglés). Los componentes adicionales que incluye los antioxidantes, como vitamina A y vitamina E, o los nucleótidos, también se pueden agregar a las combinaciones de HMO y de ácido graso poliinsaturado de cadena larga y/o de carotenoides.

Se ha descubierto adicionalmente que una combinación de los HMO que incluye ácidos/sialilados (por ejemplo, 6'-sialillactosa) y/o neutros/fucosilados (por ejemplo, 2 -fucosillactosa) y/o n-acetilglucosilados (por ejemplo, LNnT), previene el desarrollo de la enterocolitis necrotizante. También, se ha descubierto que estos HMO disminuyen la tensión oxidativa en los bebés.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que representa la infectividad del virus H1N1 de las células MDCK en presencia de varios HMO según se probó en el ejemplo 37.

La figura 2 es una gráfica que representa los niveles en plasma sanguíneo de la glutationa de los lechones según se midió en el ejemplo 38.

La figura 3 es una gráfica que representa los niveles de IP-10 resultantes de la administración de 3'SL y 6'SL según se midió en el ejemplo 39.

La figura 4 es una gráfica que representa los niveles de IP-10 resultantes de la administración de 3'SL y 6'SL según se midió en el ejemplo 39.

La figura 5 es una gráfica que representa los niveles de IP-10 resultantes de la administración de LNnT según se midió en el ejemplo 39.

La figura 6 es una gráfica que representa los niveles de IP-10 resultantes de la administración de LNnT según se midió en el ejemplo 39.

La figura 7 es una gráfica que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administración de 3'SL y 6'SL según se midió en el ejemplo 39.

La figura 8 es una gráfica que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administración de 3'SL y 6'SL según se midió en el ejemplo 39.

La figura 9 es una gráfica que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administración de LNnT según se midió en el ejemplo 39.

La figura 10 es una gráfica que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administración de LNnT según se midió en el ejemplo 39.

Las figuras 11A-11B son gráficas que describen los niveles de quimioluminiscencia que resultan a partir de 2'FL en la presencia o ausencia del miristato acetato de forbal (PMA, por sus siglas en inglés) según se midió en el ejemplo 40.

Descripción Detallada de la Invención Las composiciones y los métodos nutricionales descritos en la presente usan los HMO individualmente o en combinación con los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, y/o con los antioxidantes, y particularmente con los carotenoides, y/o con los nucleótidos para controlar y para reducir una cantidad de enfermedades y de condiciones relacionadas con la inflamación. Éstas y otras características de las composiciones y de los métodos nutricionales, asi como algunas de las muchas variaciones y adiciones opcionales, se describen detalladamente a continuación.

Los términos "envasado por retorta" y "esterilizado por retorta" se usa alternativamente en la presente, y salvo que se especifique lo contrario, se refieren a la práctica común de llenar un recipiente, muy comúnmente una lata de metal u otro envase similar, con un líquido nutricional y después, de someter el envase llenado con líquido a la etapa necesaria de esterilización térmica, para formar un producto líquido nutricional envasado por retorta y esterilizado.

El término "envasado aséptico" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a la fabricación de un producto envasado sin basarse en la etapa de envasado por retorta descrita anteriormente, donde el líquido nutricional y el envase se esterilizan por separado antes del relleno, y después se combinan bajo condiciones de procesamiento esterilizado o aséptico para formar un producto líquido nutricional esterilizado y envasado asépticamente.

Los términos "grasa" y "aceite" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se usan alternativamente para referirse a los materiales lipidíeos derivados o procesados a partir de las plantas o de los animales. Estos términos también incluyen los materiales lipidíeos sintéticos, por lo tanto, tales materiales sintéticos son convenientes para la administración oral a los humanos.

El término "oligosacárido de leche humana" o "HMO", salvo que se especifique lo contrario, se refiere generalmente a un número de carbohidratos complejos encontrados en la leche materna humana que pueden estar en forma ácida o neutra, y a los precursores de los mismos. Los oligosacáridos de leche humana no limitantes ejemplares incluyen 3'-sialillactosa, 6'-sialillactosa, 3'-fucosillactosa, 2'-fucosillactosa, lacto-N-neo-tetraosa. Los precursores de oligosacárido de leche humana incluyen el ácido siálico y/o la fucosa.

El término "estable en almacenamiento" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un producto nutricional que permanece comercialmente estable después de ser envasado y después de almacenarse a 18-24°C durante por lo menos 3 meses, que incluye de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, y que también incluye de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 18 meses.

Los términos "formulación nutricional" o "composición nutricional" según se usó en la presente, se usan alternativamente y, salvo que se especifique lo contrario, se refieren a las fórmulas sintéticas que incluyen líquidos nutricionales, polvos nutricionales, sólidos nutricionales, semisólidos nutricionales, semilíquidos nutricionales, suplementos nutricionales, y cualquier otro producto alimenticio nutricional según se conoció en la técnica. Los polvos nutricionales se pueden reconstituir para formar un líquido nutricional, que comprenden uno o más de grasas, proteínas y carbohidratos y son convenientes para el consumo oral de un humano. Los términos "formulación nutricional" y "composición nutricional" no incluyen la leche materna humana.

El término "líquido nutricional" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a las composiciones nutricionales en forma líquida lista para beber, en forma concentrada, y en líquidos nutricionales hechos al reconstituir los polvos nutricionales descritos en la presente antes del uso.

El término "polvo nutricional" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a las composiciones nutricionales en la forma fluida o espesa que se puede reconstituir con agua o con otro líquido acuoso antes del consumo e incluye los polvos secados por aspersión y mezclados en seco/combinados en seco.

El término "semisólido nutricional", según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los productos alimenticios que son intermedios en propiedades, como la rigidez, entre los sólidos y los líquidos. Los ejemplos de algunos semisólidos incluyen budines, gelatinas, y masas.

El término "semilíquido nutricional", según 'se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los productos nutricionales que son intermedios en propiedades, como propiedades de flujo, entre los líquidos y los sólidos. Los ejemplos de algunos semilíquidos incluyen batidos espesos y geles líquidos.

El término "bebé" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a una persona de 12 meses o más joven. El término "bebé prematuro" según se usó en la presente, se refiere a una persona nacida antes de las 36 semanas de gestación.

El término "infante" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a una persona mayor de un año de edad hasta tres años de edad.

El término "niño" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, refiere a una persona mayor de tres años de edad hasta doce años de edad.

El término "recién nacido" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a una persona desde el nacimiento hasta cuatro semanas de edad.' Los términos "fórmula infantil" o "fórmula infantil sintética" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se usan alternativamente y se refieren a los reemplazos o sustitutos de leche humana líquidos, semilíquidos, sólidos, y semisólidos que son convenientes para el consumo por un bebé. Las fórmulas sintéticas incluyen los componentes que son de origen semipurificado o purificado. Según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, los términos "semipurificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado por la purificación de un material natural o por síntesis. Los términos "fórmula infantil" o "fórmula infantil sintética" no incluyen la leche materna humana.

El término "fórmula pediátrica sintética" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los reemplazos o sustitutos de leche humana líquidos, sólidos, semilíquidos, y semisólidos que son convenientes para el consumo por un bebé o un infante de hasta 36 meses (3 años) de edad. Las fórmulas sintéticas incluyen los componentes que son de origen semipurificado o purificado. Según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, los términos "semipurificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado por la purificación de un material natural o por síntesis. El término "fórmula nutricional pediátrica sintética" no incluye la leche materna humana.

El término "fórmula sintética para niños" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los reemplazos o sustitutos de leche humana líquidos, sólidos, semilíquidos, y semisólidos que son convenientes para el consumo de un niño de hasta 12 años de edad. Las fórmulas sintéticas incluyen los componentes que son de origen semipurificado o purificado. Según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, los términos "semipurificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado por la purificación de un material natural o por síntesis. El término "fórmula nutricional sintética para niños" no incluye la leche materna humana.

El término "fórmula infantil para bebés prematuros" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los productos nutricionales líquidos y sólidos convenientes para el consumo por un bebé prematuro.

El término "fortificante de leche humana" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a los productos nutricionales líquidos y sólidos convenientes para mezclarse con leche, materna o con fórmula infantil para bebés prematuros o con fórmula infantil para el consumo por un bebé prematuro o nacido a término.

Los términos "ausencia de un virus" o "ausente de un virus" según se usó en la presente con respecto a la inducción de la producción de citocinas derivadas de monocitos, ' salvo que se especifique lo contrario, se refieren a un individuo (por ejemplo, un bebé) sin el virus o que tiene el virus en una cantidad menor que la cantidad requerida para producir una inmunorespuesta; es decir, una cantidad que es menor que la requerida para que la inmunorespuesta natural del cuerpo aumente la producción de citocinas y de otros factores inmunológicos.

Los términos "enfermedad inflamatoria" o "condición inflamatoria" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refieren a cualquier enfermedad, trastorno, o condición caracterizada por la inflamación. El término "enfermedad inflamatoria mediada por la infección" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a una enfermedad inflamatoria asociada o inducida por la infección microbiana, que incluye la infección viral y bacteriana.

Los términos "susceptible" y "en riesgo" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, significa que tiene poca resistencia a una cierta condición o enfermedad, que incluye estar genéticamente predispuestos, tener antecedentes familiares de, y/o tener síntomas de la condición o de la enfermedad.

Los términos "modulación" o "modulación" o "modulan" como usado en la presente, salvo que se especifique lo contrario, referir al movimiento apuntado de una característica seleccionada.

Los términos "crecimiento de un virus" o "crecimiento de bacterias" según se usó en la presente, salvo que se especifique lo contrario, se refieren a la producción, a la proliferación, o a la replicación de un virus o de bacterias.

Todos los porcentajes, partes y relaciones según se usó en la presente, son en peso de la composición total, salvo que se especifique lo contrario. Tales pesos, mientras pertenezcan a los ingredientes mencionados, se basan en el nivel activo y, por lo tanto, no incluyen los solventes o los subproductos que se pueden incluir en los materiales comercialmente disponibles, salvo que se especifique lo contrario.

Los intervalos numéricos según se usó en la presente se proponen para incluir cada número y subconjunto de números dentro de ese intervalo, si se describen específicamente o no. Además, se debe interpretar que estos intervalos numéricos proporcionan el respaldo para una reivindicación dirigida a cualquier número o subconjunto de números en ese intervalo. Por ejemplo, una descripción de 1 a 10 se debe interpretar como el respaldo de un intervalo de 2 a 8, de 3 a 7, de 5 a 6, de 1 a 9, de 3.6 a 4.6, de 3.5 a 9.9, etcétera.

Todas las referencias a las características o a las limitaciones singulares de la presente descripción incluirán la característica o la limitación correspondiente plural, y viceversa, salvo que se especifique lo contrario o esté claramente implícito lo contrario por el contexto en el cual se hace la referencia.

Todas las combinaciones de las etapas del método o del proceso según se usó en la presente, se pueden realizar en cualquier orden, salvo que se especifique o esté claramente implícito lo contrario por el contexto en el cual se hace la referencia a la combinación.

Las composiciones y los métodos nutricionales pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los elementos esenciales de las composiciones y de los métodos según se describió en la presente, así como cualquier elemento adicional u opcional descrito en la presente o de otra manera útil en las aplicaciones nutricionales de la composición.

Forma de producto Las composiciones nutricionales de la presente descripción se pueden formular y administrar en la forma de producto oral conocida o de otra manera conveniente. Cualquier forma sólida, semisólida, líquida, semilíquida o pulverizada del producto, que incluye las combinaciones o las variaciones de la misma, es conveniente para el uso en la presente, con la corjdición de que tales formas permitan el suministro oral seguro y eficaz al individuo de los ingredientes esenciales y de cualquier ingrediente opcional, según también se definió en la presente.

Las composiciones nutricionales de la presente descripción incluyen uno o más de los HMO según se describió en la presente. Las composiciones pueden incluir uno o más de los HMO individualmente o en combinación con otros factores de mejora inmunológica que incluyen, pero sin limitarse a, ácidos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en inglés), nucleótidos, y antioxidantes, como carotenoides y vitaminas, según se discutirá posteriormente.

Las composiciones nutricionales pueden estar en cualquier forma de producto que comprenda los ingredientes descritos en la presente, y que sea segura y eficaz para la administración oral. Las composiciones nutricionales se pueden formular para incluir solamente los ingredientes descritos en la presente, o se pueden modificar con los ingredientes opcionales para formar un número de diferentes formas de producto.

Las composiciones nutricionales de la preservte descripción se formulan deseablemente como formas de producto dietéticas, que se definen en la presente como aquellas modalidades que comprenden los ingredientes de la presente descripción en una forma de producto que entonces contiene por lo menos uno de grasas, proteínas, y carbohidratos, y preferiblemente también contienen vitaminas, minerales, o combinaciones de los mismos. Las composiciones nutricionales comprenderán por lo menos los HMO, deseable en combinación con por lo menos uno de proteínas, grasas, vitaminas, y minerales, para producir una composición nutricional.

Las composiciones nutricionales se pueden formular con suficientes clases y cantidades de nutrientes para proporcionar una fuente única, primaria, o complementaria de nutrición, o para proporcionar un producto nutricional especializado para el uso en los individuos que padecen las enfermedades o condiciones específicas o con un beneficio nutricional específico según se describirá posteriormente.

Los ejemplos específicos no limitantes de la forma de producto conveniente para el uso con las composiciones que contienen HMO según se describió en la presente incluyen, por ejemplo, suplementos dietéticos líquido y , pulverizados, fortificantes de leche humana líquido y pulverizados, fórmulas infantiles para bebés prematuros líquidas y pulverizadas, fórmulas infantiles líquidas y pulverizadas, fórmulas elementales y semielementales líquidas y pulverizadas, fórmulas pediátricas líquidas y pulverizadas, fórmulas para infantes líquidas y pulverizadas, y fórmulas de continuación líquidas y pulverizadas convenientes para el uso con los bebés y los niños.

Líquidos nutricionales Los líquidos nutricionales incluyen los líquidos nutricionales concentrados y listos para consumir. Estos líquidos nutricionales se formulan muy comúnmente como suspensiones o emulsiones, aunque otras formas líquidas están dentro del alcance de la presente descripción.

Las emulsiones nutricionales convenientes para el uso pueden ser emulsiones acuosas que comprenden proteínas, grasas, y carbohidratos. Estas emulsiones son generalmente líquidos fluidos o bebibles a una temperatura de aproximadamente 1°C a aproximadamente 25°C y están comúnmente en forma de emulsiones de aceite/agua, agua/aceite, o acuosas complejas, aunque tales emulsiones muy comúnmente están en forma de emulsiones de aceite/agua que tienen una fase acuosa continua y una fase oleosa discontinua.

Las'emulsiones nutricionales pueden ser y comúnmente son estables en almacenamiento. Las emulsiones nutricionales contienen comúnmente hasta aproximadamente 95% en peso de agua, que incluye de aproximadamente 50% a aproximadamente 95%, que también incluye de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, y que también incluye de aproximadamente 70% a aproximadamente 85%, de agua en peso de las emulsiones nutricionales. Las emulsiones nutricionales pueden tener una variedad de densidades de producto, pero tienen muy comúnmente una densidad mayor que aproximadamente 1.03 g/ml, que incluye mayor que aproximadamente 1.04 g/ml, que incluye mayor que aproximadamente 1.055 g/ml, que incluye de aproximadamente 1.06 g/ml a aproximadamente 1.12 g/ml, y que también incluye de aproximadamente 1.085 g/ml a aproximadamente 1.10 g/ml.

Las emulsiones nutricionales pueden tener una densidad calórica adaptada a las necesidades nutricionales del usuario final, aunque en la mayoría de los casos las emulsiones comprenden generalmente por lo menos 19 kcal/fl oz (660 kcal/litros), más comúnmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litros) a aproximadamente 25 kcal/fl oz (820 kcal/litros), muy comúnmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litros) a aproximadamente 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/litros). Generalmente, las fórmulas de 22-24 kcal/fl oz se usan muy comúnmente en bebés prematuros o de bajo peso al nacer, y las fórmulas de 20-21 kcal/fl oz (675-680 a 700 kcal/litros) se usan más frecuentemente en los be"bés nacidos a término. En algunas modalidades, la emulsión puede tener una densidad calórica de aproximadamente 50-100 kcal/litros a aproximadamente 660 kcai/iitros, que incluye de aproximadamente 150 kcal/litros a aproximadamente 500 kcal/l ¡tros . En algunas modalidades específicas, la emulsión puede tener una densidad calórica de 25, o 50, o 75, o 100 kcal/litros.

La emulsión nutricional puede tener un pH que oscila de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 8, pero muy ventajosamente está en un intervalo d!e aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5, que incluye de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.3, que incluye de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 7.2.

Aunque el tamaño de porción para la emulsión nutricional pueda variar dependiendo de un número de variables, un tamaño de porción común es generalmente de por lo menos aproximadamente 1 mi, o incluso de por lo menos aproximadamente 2 mi, o incluso de por lo menos aproximadamente 5 mi, o incluso de por lo menos aproximadamente 10 mi, o incluso de por lo menos aproximadamente 25 mi, que incluye de aproximadamente 2 mi a aproximadamente 300 mi, que incluye de aproximadamente 4 mi a aproximadamente 250 mi, y que incluye de aproximadamente 10 mi a aproximadamente 240 mi.

Sólidos nutricionales Los sólidos nutricionales pueden estar en cualquier forma sólida, pero están comúnmente en forma de composiciones particuladas fluidas o sustancialmente fluidas, o composiciones por lo menos particuladas. Particularmente las formas de producto sólido nutricional convenientes incluyen las composiciones pulverizadas secadas por aspersión, aglomeradas y/o mezcladas en seco. Las composiciones se pueden cucharear y medir fácilmente con una cuchara o con otro dispositivo similar, y se pueden reconstituir fácilmente por el usuario previsto con un líquido acuoso conveniente, comúnmente agua, para formar una composición nutricional para el uso oral o enteral inmediato. En este contexto, el uso "inmediato" significa generalmente en un periodo de aproximadamente 48 horas, muy comúnmente en un periodo de aproximadamente 24 horas, preferiblemente justo después de la reconstitución.

Los polvos nutricionales se pueden reconstituir con agua antes del uso a una densidad calórica adaptada a las necesidades nutricionales del usuario final, aunque en la mayoría de los casos los polvos se reconstituyan con agua para formar las composiciones que comprenden por lo menos 19 kcal/fl oz (660 kcal/litros), más comúnmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litros) a aproximadamente 25 kcal/fl oz (820 kcal/litros), muy comúnmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litros) a aproximadamente 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/litros). Generalmente, las fórmulas de 22-24 kcal/onza se usan más comúnmente en bebés prematuros o de bajo peso al nacer, y las fórmulas de 20-21 kcal/fl oz (675-680 a 700 kcal/litros) se usan más frecuentemente en bebés nacidos a término. En algunas modalidades, el polvo reconstituido puede tener una densidad calórica de aproximadamente 50-100 kcal/litros a aproximadamente 660 kcal/litros, que incluye de aproximadamente 150 kcal/litros a aproximadamente 500 kcal/litros. En algunas modalidades específicas, la emulsión puede tener una densidad calórica de 25, o 50, o 75, o 100 kcal/litros.

Oligosacáridos de leche humana (HMO, por sus siglas en inglés) Las composiciones nutricionales de la presente descripción incluyen por lo menos un HMO, y en muchas modalidades, una combinación de dos o más HMO. Los oligosacáridos son uno de los componentes principales de la leche materna humana, que contiene, en promedio, 10 gramos por litro de oligosacáridos neutros y 1 gramo por litro de oligosacáridos ácidos. La estructura compositiva de los HMO es muy compleja y se conocen más de 200 diferentes estructuras similares a los oligosacáridos.

Los HMO se pueden incluir en las composiciones nutricionales individualmente, o en algunas modalidades, en combinación con otros factores de mejora inmunológica (por ejemplo, LCPUFA, antioxidantes, nucleótidos, etcétera) según se describió en la presente. El HMO o los HMO se pueden aislar o enriquecer de las leches secretadas por los mamíferos que incluyen, pero sin limitarse a: especie humana, bovina, ovina, porcina, o caprina. Los HMO se pueden también producir a través de fermentación microbiana, procesos enzimáticos, síntesis química, o combinaciones de los mismos.

Los HMO conveniente para el uso en las composiciones nutricionales pueden incluir oligosacáridos ácidos, oligosacáridos neutrales, oligosacáridos n-acetilglucosilados, y precursores de HMO. Los ejemplos específicos no limitantes de los HMO que se pueden incluir individualmente o en combinación en las composiciones de la presente descripción incluyen: ácido siálico (es decir, ácido siálico libre, ácido siálico unido a lípido, ácido siálico unido a proteína); D-glucosa (Glc, por sus siglas en inglés); D-galactosa (Gal, por sus siglas en inglés); N-acetílglucosamina (GIcNAc, por sus siglas en inglés); L-fucosa (Fue, por sus siglas en inglés); oligosacáridos de fucosilo (es decir, Lacto-N-fucopentaosa I; Lacto-N-fucopentaosa II; 2 -Fucosillactosa; 3'-Fucosillactosa; Lacto-N-fucopentaosa III; Lacto-N-difucohexaosa I; y Lactodifucotetraosa) ; oligosacáridos no fucosilados y no sialilados (es decir, Lacto-N-tetraosa y Lacto-N-neotetraosa); oligosacáridos de sialilo (es decir, 3'-Sialil-3-fu eos il lactosa ; Disialomonofucosillacto-N-neohexaosa; Monofucosilmonosialillacto-N-octaosa (Lea de sialilo); Sialillacto-N-fucohexaosa II; Disialillacto-N-fucopentaosa II; Monofucosildisialillacto-N-tetraosa); y oligosacáridos de sialil-fucosilo (es decir, 2'-Sialillactosa; 2-Sialillactosamina; 3'-Sialillactosa; 3'-Sialillactosamina; 6'-Sialillactosa; 6'-Sialillactosamina; Sialillacto-N-neotetraosa c; Monosialillacto-N-hexaosa; Dísialillacto-N-hexaosa I; Monosialillacto-N-neohexaosa I; Monosialillacto-N-neohexaosa II; Disialillacto-N-neohexaosa; Disialillacto-N-tetraosa; Disialillacto-N-hexaosa II; Sialillacto-N-tetraosa a; Disialillacto-N-hexaosa I; y Sialiliacto-N-tetraosa b). También útiles son las variantes en las cuales la glucosa (Glc en el extremo de reducción se sustituye por N-acetilglucosamina (por ejemplo, 2'-fucosil-N-acetilglucosamina (2'-FLNac) es una variante para 2'-fucosillactosa). Estos HMO se describen más completamente en el Número de Solicitud de Patente Norteamericana 2009/0098240, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Otros ejemplos convenientes de los HMO que se pueden incluir en las composiciones de la presente descripción, incluyen lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-hexaosa, para-lacto-N-hexaosa, lacto-N-neohexaosa, para-lacto-N-neohexaosa, monofucosillacto-N-hexaosa II, lacto-N-hexaosa fucosilada isomérico (1), lacto-N-hexaosa fucosilada isomérica (3), lacto-N-hexaosa fucosilada isomérica (2), difucosil-para-lacto-N-neohexaosa, difu eos il-p a ra- lacto-N-hexaosa, difucosillacto-N-hexaosa, lacto-N-neoocataosa, para-lacto-N-octanosa, iso-lacto-N-octaosa, lacto-N-octaosa, monofucosillacto-neoocataosa, monofucosillacto-N-ocataosa, difucosillacto-N-octaosa I, difucosillacto-N-octaosa II, difucosillacto-N-neoocataosa II, difucosillacto-N-neoocataosa I, lacto-N-decaosa, trifucosillacto-N-neooctaosa, trifucosil lacto-N-octaosa, trifucosil-iso-lacto-N-octaosa, lacto-N-difuco-hexaosa II, sialil-lacto-N-tetraosa a, sialil-lacto-N-tetraosa b, sialil-lacto-N-tetraosa c, sialil-fucosil-lacto-N-tetraosa I, síalil-fucosil-lacto-N-tetraosa II, y disialil-lacto-N-tetraosa, y combinaciones de los mismos. Particularmente las composiciones nutricionales convenientes incluyen por lo menos uno de los siguientes HMO o precursores de HMO: ácido siálico (SA, por sus siglas en inglés); 3'-Sialillactosa (3'SL, por sus siglas en inglés); 6'-Sialillactosa (6'SL, por sus siglas en inglés); 2'-Fucosillactosa (2'FL); 3'-Fucosillactosa (3'FL); Lacto-N-tetraosa y Lacto-N-neotetraosa (LNnT, por sus siglas en inglés), y particularmente, las combinaciones de 6'SL y 3'SL; las combinaciones de 3'FL y SA; las combinaciones de 2'FL y 3'FL; las combinaciones de 2'FL, 3'SL, y 6'SL; las combinaciones de 3'SL, 3'FL, y LNnT; y las combinaciones de 6'SL, 2'FL, y LNnT.

Otras combinaciones ejemplares incluyen: SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL, y 2'FL; SA y 3'SL; SA y 6'SL; SA y 2'FL; SA y LNnT; SA, 3'SL, y 6'SL; SA, 3'SL y 3'FL; SA, 3'SL y 2'FL; SA, 3'SL y LNnT; SA, 6'SL y 3'FL; SA, 6'SL, y 2'FL; SA, 6'SL, y LNnT; SA, 3'FL, y 2'FL; SA, 3'FL, y LNnT; SA, 2'FL, y L nT; SA, 3'SL, 6'SL, y 3'FL; SA, 3'SL, 6'SL y 2'FL; SA, 3'SL, 6'SL, y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, y 2'FL; SA, 3'SL, 3'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 2'FL, y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, y 2'FL; SA, 6'SL, 2'FL, y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, y LNnT; SA, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 6'SL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 2'FL, y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL, y 2'FL; 3'SL, 6'SL, 2'FL, y LNnT; 3'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL, y LNnT; 3'SL, 6'SL, y 3'FL; 3'SL, 3'FL, y 2'FL; 3'SL, 2'FL, y LNnT; 3'SL, 6'SL, y 2'FL; 3'SL, 6'SL, y LNnT; 3'SL y 3'FL; 3'SL y 2'FL; 3'SL y LNnT; 6'SL y 3'FL; 6'SL y 2'FL; 6'SL y LNnT; 6'SL, 3'FL, y LNnT; 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; 3'FL, 2'FL, y LNnT; 3'FL y LNnT; y 2'FL y LNnT.

Los HMO están presente en las composiciones nutricionales en cantidades totales de HMO en la composición (mg de HMO por mi de composición) de por lo menos aproximadamente 0.01 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 0.23 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 0.23 mg/ml de HMO total en la composición nutricional. Comúnmente, la cantidad de HMO en la composición nutricional dependerá del HMO o de los HMO específicos presentes y de las cantidades de otros componentes en las composiciones nutricionales.

En una modalidad específica, cuando la composición nutricional es un polvo nutricional, la concentración total de los HMO en el polvo nutricional es de aproximadamente 0.0005% a aproximadamente 5%, que incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% (en peso del polvo nutricional).

En otra modalidad específica, cuando la composición nutricional es líquido nutricional listo para consumir, la concentración total de los HMO en el líquido nutricional listo para consumir es de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 0.50%, que incluye de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 0.15%, que incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.10%, y que adicionalmente incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.03% (en peso del líquido nutricional listo para consumir).

En otra modalidad específica, cuando la composición nutricional es un líquido nutricional concentrado, la, concentración total de los HMO en el líquido nutricional concentrado es de aproximadamente 0.0002% a aproximadamente 0.60%, que incluye de aproximadamente 0.002% a aproximadamente 0.30%, que incluye de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0.20%, y que adicionalmente incluye de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0.06% (en peso del líquido nutricional concentrado).

En una modalidad específica, la composición nutricional incluye un oligosacárido neutro de leche humana en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye a partir de 0.01 mg/mi a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 2 mg/ml, y que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 2 mg/ml.

En algunas modalidades, los HMO se usan en combinación para proporcionar el efecto de mejora inmunológica deseado. Por ejemplo, en una modalidad, la composición nutricional incluye 6'SL en combinación con 3'SL en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente '20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 0.23 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 0.23 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 0.15 mg/ml, y que incluye de 0.01 mg/ml a menos de 0.15 mg/ml de la composición nutricional. En otra modalidad, la composición nutricional incluye 6'SL en combinación con 3'SL en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml y que incluye de más de 0.65 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En una modalidad específica, la composición nutricional incluye 6'SL, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 0.25 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 0.25 mg/ml, que incluye de más de 0.4 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, y que incluye de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 0.5 mg/ml.

En una modalidad, cuando la composición nutricional incluye 6'SL, la cantidad total de los HMO en la composición nutricional incluye por lo menos aproximadamente 88% (en peso total de HMO) 6'SL, que incluye de aproximadamente 88% (en peso total de HMO) a aproximadamente 96% (en peso total de HMO), que incluye de aproximadamente 88% (en peso total de HMO) a aproximadamente 100% (en peso total de HMO), y que incluye aproximadamente 100% (en peso total de HMO) de 6'SL.

En otra modalidad, la composición nutricional incluye 3'SL, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 0.15 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 0.15 mg/ml, y que incluye de más de 0.25 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En una modalidad, cuando la composición nutricional incluye 3'SL, la cantidad total de HMO en la composición nutricional incluye por lo menos aproximadamente 85% (en -peso total de HMO) de 3'SL, que incluye de aproximadamente 85% (en peso total de HMO) a aproximadamente 88% (en peso total de HMO), que incluye de aproximadamente 85% (en peso total de HMO) a aproximadamente 100% (en peso total de HMO), y que incluye aproximadamente 100% (en peso total de HMO) de 3'SL.

En una modalidad específica, la composición nutricional incluye LNnT, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.0Q1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 0.2 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 0.2 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 0.1 mg/ml, y que incluye de más de 0.32 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En otra modalidad específica, la composición nutricional incluye 3'FL, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 1 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 1 mg/ml, y que incluye de más de 1.7 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En una modalidad específica, la composición nutricional incluye 3'FL en combinación con SA en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. En una modalidad, la composición nutricional incluye 3'FL en una cantidad de 0.001 mg/ml a menos de 1 mg/ml, que incluye de 0.01 mg/ml a menos de 1 mg/ml y SA en una cantidad de aproximadamente 1 mg/ml.

En otra modalidad, la composición nutricional incluye 2'FL, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a menos de 2 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a menos de 2 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, y que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 0.001 mg/ml. En otra modalidad, la composición nutricional incluye 2'FL, individualmente o en combinación con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml y que incluye más de 2.5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En una modalidad específica, la composición nutricional incluye 2'FL en combinación con 3'FL en una cantidad total de HMO de 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

En aún otra modalidad, la composición nutricional incluye una combinación de 6'SL, 2'FL, y LNnT en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. Ácidos grasos polünsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en inglés) Además de los HMO descritos anteriormente, los productos nutricionales de la presente descripción pueden incluir LCPUFA. Los LCPUFA se incluyen en las composiciones nutricionales para proporcionar el apoyo nutricional, así como para reducir la tensión oxidativa y mejorar crecimiento y el desarrollo funcional del epitelio intestinal y de las poblaciones asociadas de las células inmunológicas. En algunas modalidades, la composición nutricional incluye una combinación de uno o más de los HMO y uno o más de los LCPUFA de tal manera que la composición proporcione un beneficio sinérgico al usuario final, como un beneficio sinérgico en la modulación de las inmunorespuestas antivirales y la supresión de la inflamación. En algunas modalidades, el HMO o los HMO usados en combinación con los LCPUFA para proporcionar el efecto sinérgico son los HMO ácidos.

Los LCPUFA ejemplares para el uso en las composiciones nutricionales incluyen, por ejemplo, ?-3 LCPUFA y ?-6 LCPUFA. Los LCPUFA específicos incluyen ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés), ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés), ácido docosapentaenoico X(DPA, por sus siglas en inglés), ácido araquidónico (ARA, por sus siglas en inglés), ácido linoleico, ácido linolénico (ácido alfa-linolénico) y ácido gamma-linolénico derivado de las fuentes oleosas como aceites vegetales, plancton marino, aceites fúngicos, y aceites de pescado. En una modalidad particular, los LCPUFA se derivan de los aceites de pescado como aceites de lacha, salmón, anchoa, bacalao, fletán, atún, o arenque. Los LCPUFA particularmente preferidos para el uso en las composiciones nutricionales con los HMO incluyen DHA, ARA, EPA, DPA, y combinaciones de los mismos.

Para reducir los efectos secundarios potenciales de altas dosificaciones de los LCPUFA en las composiciones nutricionales, el contenido de LCPUFA no excede preferiblemente de 3% en peso del contenido de grasa total, que incluye menos de 2% en peso del contenido de grasa total, y que incluye menos de 1% en peso del contenido de grasa total en la composición nutricional.

El LCPUFA se puede proporcionar como ácidos grasos libres, en forma de triglicérido, en forma de diglicérido, en forma de monoglicérido, en forma de fosfolípido, en forma sometida a esterificación o como mezcla de uno o más de las anteriores, preferiblemente en forma de triglicérido.

Las composiciones nutricionales según se describió en la presente comprenderán comúnmente las concentraciones totales de LCPUFA de aproximadamente 0.01 mM a aproximadamente 10 mM y que incluye de aproximadamente 0.01 mM a aproximadamente 1 mM. Alternativamente, las composiciones nutricionales comprenden concentraciones totales de LCPUFA de aproximadamente 0.001 g/l a aproximadamente 1 g/l.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen los ácidos grasos ?-6 de cadena larga totales a una concentración de aproximadamente 100 a aproximadamente 425 mg/l o de aproximadamente 12 a aproximadamente 53 mg por 100 kcal y/o además incluye los ácidos grasos ?-3 de cadena larga totales a una concentración de aproximadamente 40 a aproximadamente 185 mg/l o de aproximadamente 5 a aproximadamente 23 mg por 100 kcal. En una modalidad específica, la relación de los ácidos grasos ?-6 de cadena larga a los ácidos grasos ?-3 de cadena larga en las composiciones nutricionales oscila de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1, preferiblemente aproximadamente 2.5:1.

En una modalidad específica, las composiciones nutricionales incluyen DHA a una concentración de aproximadamente 0.025 mg/ml a aproximadamente 0.130 mg/ml o de aproximadamente 3 a aproximadamente 16 mg por 100 kcal. En otra modalidad, las composiciones nutricionales incluyen ARA a una concentración de aproximadamente 0.080 mg/ml a aproximadamente 0.250 mg/ml o de aproximadamente 10 a aproximadamente 31 mg por 100 kcal. En aún otra jnodalidad, las composiciones nutricionales incluyen combinaciones de DHA y de ARA de tal manera que la relación de DHA a ARA oscile de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:2.

Antioxidantes Adicionalmente, las composiciones nutricionales pueden comprender uno o más antioxidantes en combinación con los HMO (y opcionalmente los LCPUFA y/o también los nucleótidos) para proporcionar el apoyo nutricional, así como para reducir la tensión oxidativa. En algunas modalidades, la composición nutricional incluye una combinación de los HMO y de los antioxidantes de tal manera que la composición proporcione un beneficio sinérgico al usuario final, como un beneficio sinérgico en la modulación de las inmunorespuestas antivirales y en la supresión de la inflamación. En algunas modalidades, el HMO o los HMO se usan en combinación con los carotenoides (y específicamente luteína, betacaroteno, zeaxantina y/o licopeno) para proporcionar el efecto sinérgico.

Cualquier antioxidante conveniente para la administración oral se puede incluir para el uso en las composiciones nutricionales de la presente descripción, que incluye, por ejemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, retinol, tocoferol, y carotenoides, que incluyen por ejemplo luteína, betacaroteno, zeaxantina, y licopeno, y combinaciones de los mismos.

Según se observó, los antioxidantes para el uso en las composiciones nutricionales se pueden usar con los HMO individuales o en combinación con los HMO y los LCPUFA y/o los nucleótidos. En una modalidad específica, los antioxidantes para el uso en las composiciones nutricionales incluyen los carotenoides, y particularmente, las combinaciones de los carotenoides luteína, licopeno, zeaxantina y/o betacaroteno. Las composiciones nutricionales que contienen estas combinaciones, según se seleccionó y definió en la presente, se pueden usar para modular la inflamación y/o los niveles de proteína C reactiva en bebés prematuros y nacidos a término.

Es generalmente preferible que las composiciones nutricionales comprendan por lo menos uno de luteína, licopeno, zeaxantina, y betacaroteno para proporcionar una cantidad total de carotenoides de aproximadamente 0.001 Mg/ml a aproximadamente 10 pg/ml. Más particularmente, las composiciones nutricionales comprenden luteína en una cantidad de aproximadamente 0.001 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 Mg/ml a aproximadamente 1.5 pg/ml, que incluye de aproximadamente 4 Mg/ml a aproximadamente 6 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 pg/ml a aproximadamente 0.0190 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 pg/ml a aproximadamente 0.0140 pg/l, y que también incluye de aproximadamente 0.044 Mg/ml a aproximadamente 5 g/m I de luteína. También es generalmente preferible que las composiciones nutricionales comprendan de aproximadamente 0.001 Mg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 g/ml a aproximadamente 1.5 Mg/ml, que incluye de aproximadamente 4 pg/ml a aproximadamente 6 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0.001 g/ml a aproximadamente 5 g/m I , de aproximadamente 0.001 Mg/ml a aproximadamente 0.0130 M9/m|> que incluye de aproximadamente 0.001 M9/ml a aproximadamente 0.0075 M9/m|. y que también incluye de aproximadamente 0.0185 µ g/m I a aproximadamente 5 Mg/ml de licopeno. Es también generalmente preferible que las composiciones nutricionales comprendan de aproximadamente 0.001 ig/m\ a aproximadamente 10 Mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 g/m I a aproximadamente 10 Mg/ml, que incluye de aproximadamente 0.01 g/m I a aproximadamente 1.5 M9/m|, que incluye de aproximadamente 4 Mg/ml a aproximadamente 6 Mg/ml, que incluye de aproximadamente 1 M9/m' a aproximadamente 10 vg/m\, que incluye de aproximadamente 1 M9/m| a aproximadamente 5 Mg/m|. que incluye de aproximadamente 0.001 Jig/vn\ a aproximadamente 0.025 pg/rnl- que incluye de aproximadamente 0.001 µ g/m I a aproximadamente 0.011 vg/m\, y que también incluye de aproximadamente 0.034 M9/m| a aproximadamente 5 M9/ml de betacaroteno. Se debe entender que cualquier combinación de estas cantidades de betacaroteno, luteína, zeaxantina, y licopeno se puede incluir en las composiciones nutricionales de la presente descripción. Otros carotenoides se pueden incluir opcionalmente en las composiciones nutricionales según se describió en la presente. Cualquiera o todos los carotenoide incluidos en las composiciones nutricionales descritas en la presente, pueden ser una fuente natural, o sintetizada artificialmente. En una modalidad particular, la composición nutricional comprende una combinación de 2'FL y licopeno.

Cada uno de los carotenoides en las combinaciones seleccionadas se puede obtener de la fuente de material conocida o de otra manera conveniente para el uso en las composiciones nutricionales, y cada uno se puede proporcionar individualmente, o todos juntos, o en cualquier combinación y de cualquier número de fuentes, que incluyen fuentes como premezclas multivitamínas que contienen otras vitaminas o minerales en combinación con uno o más de los carotenoides según se describió en la presente. Los ejemplos no limitantes de algunas fuentes convenientes de luteína, licopeno, betacaroteno, o combinaciones de los mismos incluyen licopeno LycoVit® (disponible de BASF, Mount Olive, NJ), extracto de jitomate en forma de aceite, polvo, o gránulos Lyc-O-Mato® (disponible de LycoRed Corp., Orange, NJ), beta-caroteno, luteína, o licopeno (disponibles de DSM Nutritional Products, Parsippany, NJ), luteína FloraGLO® (disponible de Kemin Health, Des Moines, IA), ésteres de luteína natural Xangold® (disponibles de Cognis, Cincinnati, OH), y beta- caroteno Lucarotin® (disponible de BASF, ount Olive, N.J).

Nucleótidos Además de los HMO, las composiciones nutricionales de la presente descripción pueden comprender además los nucleótidos y/o los precursores de nucleótido seleccionados del grupo que consiste en nucleósidos, bases de purina, bases de pirimidina, ribosa y desoxirribosa. El nucleótido puede estar en forma de monofosfato, difosfato, o trifosfato. El nucleótido puede ser un ribonucleótido o un desoxirribonucleótido. Los nucleótidos pueden ser monoméricos, diméricos, o poliméricos (incluyendo ARN y ADN). El nucleótido puede estar presente en la composición nutricional como ácido libre o en forma de una sal, preferiblemente una sal de monosodio. En algunas modalidades, la composición nutricional incluye una combinación de los HMO y de los nucleótidos de tal manera que la composición proporciona un beneficio sinérgico al usuario final, como un beneficio sinérgico en la modulación de las inmunorespuestas antivirales y en la supresión de la inflamación y/o en la mejora de integridad de la barrera intestinal.

La incorporación de los nucleótidos en las composiciones nutricionales de la presente descripción mejora la integridad y/o la maduración de la barrera intestinal, que es beneficiosa para los bebés prematuros y nacidos a término que tienen la flora intestinal menos desarrollada y por lo tanto, una barrera intestinal que madura más lentamente.

Los nucleótidos y/o los nucleósidos convenientes para el uso en las composiciones nutricionales incluyen uno o más de 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de uridina, 5'-monofosfato de adenosina, 5'-1 -monofosfato de guanosina, y/o 5'-monofosfato de inosina, preferiblemente 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de uridina, 5'-monofosfato de adenosina, 5'-monofosfato de guanosina, y 5'-monofosfato de inosina.

Los nucleótidos están presentes en los productos nutricionales en cantidades totales de nucleótidos de por lo menos aproximadamente 5 mg/l, que incluye por lo menos aproximadamente 10 mg/l, que incluye de aproximadamente 10 mg/l a aproximadamente 200 mg/l, que incluye de aproximadamente 42 mg/l a aproximadamente 102 mg/l, y que incluye por lo menos aproximadamente 72 mg/l del producto nutricional.

En una modalidad específica cuando la composición nutricional es un polvo nutricional, el nucleótido puede estar presente en un nivel de por lo menos aproximadamente 0.007%, que incluye de aproximadamente 0.0078% a aproximadamente 0.1556%, y que incluye aproximadamente 0.056% (en peso del polvo nutricional), o por lo menos aproximadamente 0.007 gramos, que incluye de aproximadamente 0.0078 gramos a aproximadamente 0.1556 gramos, y que incluyendo aproximadamente 0.056 gramos de nucleótido por 100 gramos de polvo nutricional.

En otra modalidad específica, cuando la composición nutricional es un líquido nutricional listo para' consumir, el nucleótido está presente en un nivel de por lo menos aproximadamente 0.001%, que incluye de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 0.0197%, y que incluye aproximadamente 0.0071% (en peso del líquido nutricional), o por lo menos aproximadamente 0.001 gramos, que incluye de aproximadamente 0.001 gramos a aproximadamente 0.0197 gramos, y que incluye aproximadamente 0.0071 gramos de nucleótido por 100 gramos de líquido nutricional listo para consumir.

En otra modalidad específica cuando la composición nutricional es un líquido nutricional concentrado, el nucleótido está presente en un nivel de por lo menos aproximadamente 0.0019%, que incluye de aproximadamente 0.0019% a aproximadamente 0.0382%, y que incluye aproximadamente 0.0138% (en pesó del líquido nutricional), o por lo menos aproximadamente 0.0019 gramos, que incluye de aproximadamente 0.0019 gramos a aproximadamente 0.0382 gramos, e incluyendo aproximadamente 0.0138 gramos de nucleótido por 100 gramos de líquido nutricional concentrado. Macronutrientes Las composiciones nutricionales que incluyen el HMO o los HMO se pueden formular para incluir por lo menos uno de proteínas, grasas, y carbohidratos. En muchas modalidades, las composiciones nutricionales incluirán el HMO o los HMO con proteínas, carbohidratos y grasas.

Aunque las concentraciones o las cantidades totales de grasas, proteínas, y carbohidratos puedan variar dependiendo del tipo de producto (es decir, fortificante de leche humana, fórmula para bebés prematuros, fórmula infantil, etcétera), de la forma de producto (es decir, sólido nutricional, polvo, líquido listo para consumir, o líquido concentrado) y de las necesidades dietéticas objetivo del usuario previsto, tales concentraciones o cantidades se ubican muy comúnmente dentro de uno de los siguientes intervalos incorporados, inclusivos de cualquier otros ingredientes esenciales como grasas, proteínas, y carbohidratos según se describió en la presente.

Para las fórmulas infantiles líquidas para bebés prematuros y nacidos a término, las concentraciones de carbohidrato oscilan muy comúnmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, que incluye de aproximadamente 7% a aproximadamente 30%, que incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 25%, en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término; las concentraciones de grasa oscilan muy comúnmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, que incluye de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, y que también incluye de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%, en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término; y las concentraciones de proteína oscilan muy comúnmente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30%, que incluye de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, y que también incluye de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término.

Para los fortificantes líquidos de leche humana, las concentraciones de carbohidrato oscilan muy comúnmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 75%, que incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, que incluye de aproximadamente 20% a aproximadamente 40%, en peso del fortificante de leche humana; las concentraciones de grasa oscilan muy comúnmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, que incluye de aproximadamente 15% a aproximadamente 37%, y que también incluye de aproximadamente 18% a aproximadamente 30%, en peso del fortificante de leche humana; y las concentraciones de proteína oscilan muy comúnmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, que incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, y que también incluye de aproximadamente 15% a aproximadamente 25%, en peso del fortificante de leche humana.

La cantidad de carbohidratos, grasas, y/o proteínas en cualquiera de las composiciones nutricionales líquidas descritas en la presente, también se puede caracterizar además de, o alternativamente, como un porcentaje total de calorías en la composición nutricional líquida según se estableció en la siguiente tabla. Estos macronutrientes para las composiciones nutricionales líquidas de la presente descripción se formulan muy comúnmente dentro de cualquiera de los intervalos calóricos (modalidades A-F) descritas en la siguiente tabla (cada valor numérico es precedido por el término "aproximadamente").

En un ejemplo específico, las fórmulas infantiles líquidas (líquidos listos para consumir y concentrados) incluyen aquellas modalidades en las cuales el componente de proteína puede comprender de aproximadamente 7.5% a aproximadamente 25% del contenido calórico de la fórmula; el componente de carbohidrato (que incluye los HMO y cualquiera de otras fuentes de carbohidratos/oligosacáridos) puede comprender de aproximadamente 35% a aproximadamente 50% del contenido calórico total de la fórmula infantil; y el componente de grasa puede comprender de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% del contenido calórico total de la fórmula infantil. Estos intervalos se proporcionan como ejemplos solamente, y no se proponen como limitantes. Los intervalos convenientes adicionales se observan en la siguiente tabla (cada valor numérico es precedido por el término "aproximadamente").

Cuando el producto nutricional es una fórmula infantil pulverizada para bebés prematuros, o nacidos a término, el componente de proteína está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%, que incluye de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%, y que incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 12% en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término; el componente de grasa está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, que incluye de aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, y que incluye de aproximadamente 26% a aproximadamente 28% en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término; y el componente de carbohidrato está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 85%, que incluye de aproximadamente 45% a aproximadamente 60%, que incluye de aproximadamente 50% a aproximadamente 55% en peso de la fórmula infantil para bebés prematuros o nacidos a término.

Para los fortificantes pulverizados de leche humana el componente de proteína está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 55%, q-ue incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, y que incluye de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del fortificante de leche humana, el componente de grasa está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, que incluye de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, y que incluye de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso del fortificante de leche humana; y el componente de carbohidrato está presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 75%, que incluye de aproximadamente 15% a aproximadamente 60%, que incluye de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso del fortificante de leche humana.

La cantidad o la concentración total de grasas, carbohidratos, y proteínas, en las composiciones nutricionales pulverizadas de la presente descripción pueden variar considerablemente dependiendo de la composición seleccionada y de las necesidades dietéticas o médicas del usuario previsto. Los ejemplos convenientes adicionales de concentraciones de macronutrientes se establecen a continuación. En ,este contexto, la cantidad o la concentración total se refieren a todas fuentes de grasas, carbohidratos, y proteínas en el producto pulverizado. Para las composiciones nutricionales pulverizadas, tales cantidades o concentraciones totales se formulan muy comúnmente y preferiblemente dentro de cualquiera de los intervalos incorporados descritos en la siguiente tabla (cada valor numérico es precedido por el término "aproximadamente").

Grasas Las composiciones nutricionales de la presente descripción pueden, además de los LCPUFA descrito anteriormente, comprender una fuente o fuentes adicionales de grasas. Las fuentes adicionales convenientes de grasas para el uso en la presente incluyen cualquier grasa o fuente de grasa que sea conveniente para el uso en un producto nutricional oral y que sea compatible con los elementos y las características esenciales de tales productos. Por ejemplo, en una modalidad específica, la grasa adicional se deriva de los ácidos grasos de cadena corta.

Los ejemplos no limitantes adicionales de grasas convenientes o de fuentes de las mismas para el uso en los productos nutricionales descritos en la presente, incluyen aceite de coco, aceite de coco fraccionado, aceite de soya, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de cártamo oleico superior, ácidos oleico (ÁCIDO OLEICO EMERSOL 6313, Cognis Oleochemicals, Malaysia), aceite de MCT (triglicéridos de cadena media), aceite de girasol, aceite de girasol oleico superior, aceites de palma y palmiste, oleína de palma, aceite de cañóla, aceites marinos, aceites de pescado, aceites fúngicos, aceites algáceos, aceites de semilla de algodón, y combinaciones de los mismos.

Proteínas Las composiciones nutricionales de la presente descripción pueden opcionalmente comprender adicionalmente la proteína. Cualquier fuente de proteínas que sea conveniente para el uso en las composiciones nutricionales orales y sea compatible con los elementos y las características esenciales de tales composiciones, es conveniente para el uso en las composiciones nutricionales.

Los ejemplos no limitantes de proteínas o fuentes de las mismas convenientes para el uso en las composiciones nutricionales incluyen las proteínas o las fuentes de proteínas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o no hidrolizadas, que se pueden derivar de cualquiera fuente conocida o de otra manera conveniente como leche (por ejemplo, caseína, suero), animal (por ejemplo, carne, pescado), cereal (por ejemplo, arroz, maíz), vegetal (por ejemplo, soya) o combinaciones de las mismas. Los ejemplos no limitantes de tales proteínas incluyen los aislados de proteína de leche, los concentrados de proteína de leche según se describió en la presente, los aislados de proteína de caseína, caseína ampliamente hídrolizada, proteína, caseinatos de sodio o de calcio, leche de vaca entera, leche parcial o completamente descremada, aislados de proteína de soya, concentrados de proteína de soya, etcétera. En una modalidad específica, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de proteína derivada de las proteínas de leche de origen humano y/o bovino. Carbohidratos Los productos nutricionales de la presente descripción pueden además comprender opcionalmente cualquier carbohidrato que sea conveniente para el uso en un producto nutricional oral y que sea compatible con los elementos y las características esenciales de tales productos.

Los ejemplos no limitantes de carbohidratos convenientes o de las fuentes de los mismos para el uso en las composiciones nutricionales descritas en la presente, pueden incluir maltodextrina, almidón o almidón de maíz hidrolizado o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, carbohidratos derivados de arroz, carbohidratos derivados de chícharo, carbohidratos derivados de papa, tapioca, sucrosa, glucosa, fructosa, lactosa, jarabe de maíz de alto contenido de fructosa, miel, alcoholes de azúcar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), edulcorantes artificiales (por ejemplo, sucralosa, acesulfamo de potasio, stevia), y combinaciones de los mismos. Un carbohidrato particularmente deseable es una maltodextrina de equivalente de dextrosa (DE, por sus siglas en inglés) inferior.

Otros ingredientes opcionales Las composiciones nutricionales de la presente descripción pueden comprender adicionalmente otros componentes opcionales que pueden modificar las características físicas, químicas, estéticas o de procesamiento de las composiciones o que sirven como componentes farmacéuticos o nutricionales adicionales cuando se usan en la población objetivo. Muchos de tales ingredientes opcionales se conocen o de otra manera son convenientes para el uso en alimento médico u otros productos nutricionales o formas de dosificación farmacéutica y también se pueden usar en las composiciones en la presente, con la condición de que tales ingredientes opcionales sean seguros para la administración oral y sean compatibles con los ingredientes esenciales y otros ingredientes en la forma de producto seleccionada.

Los ejemplos no limitantes de tales ingredientes opcionales incluyen conservadores, agentes emulsificantes, amortiguadores, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, polidextrosa, y otros prebióticos, probióticos, actives farmacéuticos, agentes antiinflamatorios, nutrientes adicionales según se describió en la presente, colorantes, saborizantes, agentes de espesamiento y estabilizadores, agentes emulsificantes, lubricantes, etcétera.

Las composiciones nutricionales pueden comprender adicionalmente a un agente edulcorante, que preferiblemente incluye por lo menos un alcohol de azúcar como maltitol, eritritol, sorbitol, xilitol, manitol, isomalto, y lactitol, y que también preferiblemente incluye por lo menos un edulcorante artificial o de potencia superior como acesulfamo K, aspartamo, sucralosa, sacarina, stevia, y tagatosa. Estos edulcorantes, especialmente como una combinación de un alcohol de azúcar y de un edulcorante artificial, son especialmente útiles en la formulación de las modalidades de bebida líquida de la presente descripción que tienen un perfil deseable de favor. Estas combinaciones de edulcorantes son especialmente eficaces en enmascarar los sabores indeseables asociados ocasionalmente con la adición de proteínas vegetales a una bebida líquida. Las concentraciones opcionales de alcohol de azúcar en la composición nutricional pueden oscilar de por lo menos 0.01%, que incluye de 0.1% a aproximadamente 10%, y que también incluye de aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, en peso de la composición nutricional. Las concentraciones opcionales de edulcorante artificial pueden oscilar de aproximadamente 0.01%, que incluye de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, que también incluye de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.0%, en peso de la composición nutricional.

Un agente de flujo o un agente antiaglutinante se pueden incluir en las composiciones nutricionales según se describió en la presente para retardar la aglomeración o aglutinamiento del polvo durante el transcurso del tiempo y para hacer que una modalidad pulverizada fluya fácilmente desde su recipiente. Cualquiera agente de flujo o agente antiaglutinante conocido o de otra manera conveniente para el uso en un polvo o producto nutricional es conveniente para el uso en la presente, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fosfato' de tricalcio, silicatos, y combinaciones de los mismos. La concentración del agente de flujo o del agente antiaglutinante en la composición nutricional varía dependiendo de la forma de producto, de otros ingredientes seleccionados, de las características de flujo deseadas, etcétera, pero muy comúnmente oscila de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4%, que incluye de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, en peso de la composición nutricional.

Un estabilizador también se puede incluir en las composiciones nutricionales. Cualquier estabilizador que sea conocido o que de otra manera sea conveniente para el uso en una composición nutricional, es también conveniente para el uso en la presente, algunos ejemplos no limitantes del mismo incluyen las gomas como goma de xantano. El estabilizador puede representar de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5.0%, que incluye de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%, que incluye de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 1.5%, en peso de la composición nutricional.

Las composiciones nutricionales pueden comprender adicionalmente cualquiera de una variedad de otras vitaminas o nutrientes relacionados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina B12, carotenoides' (por ejemplo, betacaroteno, zeaxantina, luteína, licopeno), niacina, ácido fólico, ácido pantoténico, biotina, vitamina C, colina, inositol, sales y derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos.

Las composiciones nutricionales pueden comprender adicionalmente cualquiera de una variedad de otros minerales adicionales, cuyos ejemplos no limitantes incluyen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, manganeso, cobre, sodio, potasio, molibdeno, el cromo, cloruro, y combinaciones de los mismos. Métodos de fabricación Las composiciones nutricionales de la presente descripción se pueden preparar por cualquier técnica de fabricación conocida o de otra manera eficaz para preparar la forma de producto sólida o líquida seleccionada. Muchas de tales técnicas se conocen para cualquier forma de producto dada como líquidos o polvos nutricionales y se pueden aplicar fácilmente por un experto en la técnica a las composiciones nutricionales descritas en la presente.

Las composiciones nutricionales de la presente descripción se pueden, por lo tanto, preparar por cualquiera dé una variedad de métodos de formulación o de fabricación conocidos o de otra manera eficaces. En un proceso de fabricación conveniente, por ejemplo, por lo menos tres suspensiones separadas se preparan, que incluyen una suspensión de proteína en grasa (PIF, por sus siglas en inglés), una suspensión de carbohidrato-mineral (CHO-MIN, por sus siglas en inglés), y una suspensión de proteína en agua (PIW, por sus siglas en inglés). La suspensión PIF se forma al calentar y al mezclar el aceite (por ejemplo, aceite de cañóla, aceite de maíz, etcétera) y después al agregar un emulsor (por ejemplo, lecitina), vitaminas solubles en grasa, y una porción de proteína total (por ejemplo, concentrado de proteína de leche, etcétera) con calor y agitación continuos. La suspensión CHO-MIN se forma al agregar con agitación caliente al agua: minerales (por ejemplo, citrato de potasio, fosfato de dipotasio, citrato de sodio, etcétera), oligoelementos y ultraoligoelementos minerales (premezcla de TM/UTM), agentes espesantes o de suspensión (por ejemplo avicel, gellan, carragenina). La suspensión de CHO-MIN resultante se mantiene durante 10 minutos con calor y agitación continuos antes de agregar los minerales adicionales (por ejemplo, cloruro de potasio, carbonato de magnesio, yoduro de potasio, etcétera), y/o los carbohidratos (por ejemplo, HMO, fructooligosacárido, sucrosa, jarabe de maíz, etcétera). La suspensión de PIW entonces se forma al mezclar con calor y agitación la proteína restante, si la hay.

Las suspensiones resultantes entonces se mezclan juntas con la agitación caliente y el pH se ajusta a 6.6-7.0, después de lo cual la composición se somete al procesamiento a corto plazo de alta temperatura (HTST, por sus siglas en inglés) durante el cual la composición se somete a un tratamiento térmico, se emulsiona y se homogeneiza, y después se deja enfriar. Se agregan las vitaminas solubles en agua y el ácido ascórbico, el pH se ajusta al intervalo deseado en caso de ser necesario, se agregan los sabores, y el agua se agrega para lograr el nivel deseado de sólidos totales. La composición entonces se envasa asépticamente para formar una emulsión nutricional envasada asépticamente. Esta emulsión se entonces puede diluir adicionalmente, someter a un tratamiento térmico, y envasar para formar el líquido listo para consumir o concentrado, o se puede someter a un tratamiento térmico y posteriormente procesarse y envasarse como polvo reconstituible, por ejemplo, secado por aspersión, mezclado en seco, y aglomerado.

El sólido nutricional, como un polvo nutricional secado por aspersión o un polvo nutricional mezclado en seco, se puede preparar por cualquier gama de técnicas conocidas o de otra manera eficaces, conveniente para hacer y formular un polvo nutricional.

Por ejemplo, cuando el polvo nutricional es un polvo nutricional secado por aspersión, la etapa de secado por aspersión puede incluir además cualquier técnica de secado por aspersión que sea conocida o de otra manera sea conveniente para el uso en la producción de los polvos nutricionales. Muchos diferentes métodos y técnicas de secado por aspersión se conocen para el uso en el campo de la nutrición, que son convenientes para el uso en la fabricación de los polvos nutricionales secados por aspersión en la presente.

Un método para preparar el polvo nutricional secado por aspersión comprende la formación y la homogeneizacion de una suspensión acuosa o de un líquido que comprende la grasa predigerida, y opcionalmente la proteína, el carbohidrato, y otras fuentes de grasa, y entonces la suspensión o el líquido se seca por aspersión para producir un polvo nutricional secado por aspersión. El método puede comprender adícionalmente la etapa de secado por aspersión, mezclado en seco, o de otra manera la adición de los ingredientes nutricionales adicionales, que incluyen cualquier de uno o más de los ingredientes descritos en la presente, al polvo nutricional secado por aspersión.

Otros métodos convenientes para hacer las .composiciones nutricionales se describen, por ejemplo, en los Números de Patente Norteamericana 6,365,218 (Borschel, et al.). 6,589,576 (Borschel, et al.), 6,306,908 (Carlson, et al.), y en el Número de Solicitud de Patente 20030118703 A1 (Nguyen, et al.), cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia hasta el punto que sean coherentes en la presente.

Métodos de uso Las composiciones nutricionales según se describió en la presente se pueden usar para tratar una o más de las enfermedades o condiciones discutidas en la presente, o se pueden usar para proporcionar uno o más de los beneficios descritos en la presente, a los bebés prematuros, bebés, infantes, y niños. El bebé prematuro, bebé, infante, o niño que usan las composiciones nutricionales descritas en la presente, pueden actualmente tener o padecer la enfermedad o la condición descrita, o pueden ser susceptibles, o en riesgo, de padecer la enfermedad o la condición (es decir, actualmente pueden no padecer aún la enfermedad o la condición, pero están en el riesgo elevado, con respecto a la población en general, de padecerla debido a ciertas condiciones, antecedentes familiares, etcétera). Si el bebé prematuro, bebé, infante, o niño actualmente padecen la enfermedad o la condición, o están en riesgo o son susceptibles a la enfermedad o a la condición, el bebé prematuro, bebé, infante, y niño se clasifican en la presente como "en necesidad" de ayuda para lidiar y combatir la enfermedad o la condición. Por ejemplo, el bebé prematuro, bebé, infante, o niño, por ejemplo, pueden actualmente padecer la inflamación respiratoria o pueden estar en riesgo de padecer la inflamación respiratoria (susceptibles a padecer la inflamación respiratoria) debido a los antecedentes familiares o a otras condiciones médicas. Si el bebé prematuro, bebé, infante, y niño actualmente padecen la enfermedad o la condición, o están solamente en riesgo o susceptibles a padecer la enfermedad o la condición, están dentro del alcance de la presente descripción para ayudar al bebé prematuro, bebé, infante, y niño con las composiciones nutricionales descritas en la presente.

De acuerdo con lo anterior, debido a que algunas de las modalidades del método de la presente descripción se dirigen a los subconjuntos o a las subclases específicas de los individuos identificados (es decir, el subconjunto o la subclase de individuos "en necesidad" de la ayuda para tratar uno o más enfermedades específicas o condiciones específicas conocidas en la presente), no todos los bebés prematuros, bebés, infantes, y niños se ubicarán dentro del subconjunto o de la subclase de bebés prematuros, bebés, infantes, y niños según se describió en la presente para ciertas enfermedades o condiciones.

Las composiciones nutricionales según se describió en la presente comprenden los HMO, individualmente o en combinación con uno o más componentes adicionales, para proporcionar una fuente nutricional para reducir la inflamación, como la inflamación respiratoria (por ejemplo, inflamación inducida por virus sincitial respiratorio), inflamación entérica, e inflamación nasofaríngea. Las composiciones nutricionales de la presente descripción que comprende los HMO pueden también proporcionar el desarrollo óptimo y crecimiento y maduración equilibrados de los sistemas gastrointestinales e inmunológicos del bebé, de tal modo mejoran la capacidad del bebé de resistir la infección microbiana y de modular las respuestas inflamatorias a la infección (por ejemplo, fagocitosis aumentada y producción aumentada- de especies oxidativas reactivas).

Las composiciones nutricionales también proporcionan el crecimiento y la maduración de las células epiteliales intestinales en un bebé. En una modalidad específica, la administración de las composiciones nutricionales de la presente descripción que incluyen los HMO y los nucleótidos, pueden activar adicionalmente la actividad inmunológica en o por las células epiteliales intestinales en un recién nacido.

Además, el uso de los HMO en las composiciones nutricionales puede reducir el crecimiento de los virus respiratorios (por ejemplo, RSV, virus de parainfluenza humana tipo 2, y virus de la influenza A), y por lo tanto, reducen las infecciones respiratorias superiores inducidas por virus. Como tal, al usar los HMO, individualmente o en combinación con otros factores de mejora inmunológica, en un producto nutricional, como una fórmula infantil, es posible ahora proporcionar a los bebés una alternativa, o suplemento, a la leche materna que imita más estrechamente los beneficios de la misma.

Junto con el crecimiento y la maduración mejorados del sistema inmunológico del bebé según se describió anteriormente, el uso de las composiciones nutricionales de la presente descripción, también funciona como un modulador inmunológico, de tal modo reducen la inflamación inducida por la infección en los bebés, infantes, y niños como la infección inducida por el virus respiratorio, y particularmente, la inflamación inducida por RSV, y otras enfermedades inflamatorias mediadas por la infección.

La adición de HMO puede aumentar adicionalmente los niveles de glutationa en el cuerpo y en la sangre de, un bebé, y en las modalidades específicas, de un bebé prematuro.

Cuando se usan en combinación con los LCPUFA y/o con los antioxidantes, y particularmente, con los carotenoides, los HMO pueden reducir la tensión oxidativa, que es una condición metabólica en la cual hay una producción y una acumulación aumentadas de biomoléculas oxidadas como peróxidos lipidíeos y sus catabolitos, carbonilos proteínicos, y ADN dañado oxidativamente. Los resultados de la tensión oxidativa oscilan de cambios indeseados en el metabolismo a la inflamación y a la muerte celular y tisular. Por consiguiente, al reducir la incidencia de la inflamación y de la oxidación no reguladas en el bebé, se reduce el daño al revestimiento tisular y la muerte celular, además se reduce la incidencia de las enfermedades inflamatorias, como la enterocolitis necrotizante (NEC, por sus siglas en inglés).

Además de los beneficios discutidos anteriormente, se ha descubierto que los productos nutricionales que incluyen los HMO pueden modular la producción de las citocinas derivadas de los monocitos en el bebé, incluso en ausencia de un virus. Esta producción da lugar a una inmunidad mejorada para prevenir adicionalmente la infección microbiana y para reducir el crecimiento viral. En una modalidad específica, las citocinas derivadas de los monocitos producidos por la administración de las composiciones nutricionales de la presente descripción incluyen, por ejemplo, interleucina-10, interleucina-8, interleucina-1 a, interleucina-1 ß, interleucina-1 ra, y combinaciones de las mismas.

Otro beneficio de usar los HMO en las composiciones nutricionales es que se ha descubierto que los HMO modulan la producción de IP-10, que es una quimiocina que desempeña una función importante en la respuesta inflamatoria a la infección viral. Específicamente, existe una correlación positiva entre la severidad clínica de la infección por RSV en los bebés y los niveles del suero de IP-10. Por consiguiente, una disminución de IP-10 indica una disminución de la severidad de la infección por RSV. En una modalidad específica, la producción de IP-10 se reduce al nivel encontrado en los controles no infectados.

Junto con la reducción de IP-10, se ha descubierto que los HMO reducen la formación de complejos de plaqueta-neutrófilo (PNC, por sus siglas en inglés), que están presentes en la sangre humana y que consisten en hasta 25% de neutrófilos sin estimular. Puesto que los PNC están presente en los agregados, tienen una mayor capacidad de iniciar los procesos inflamatorios y pueden aumentar la producción de las especies oxidativas reactivas. Por consiguiente, una disminución de la formación de PNC puede conducir a la tensión oxidativa y a la inflamación reducidas en el bebé.

Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades y/o las características específicas de las composiciones nutricionales de la presente descripción. Los ejemplos se dan solamente para el propósito de ilustración y no se deben interpretar como limitantes de la presente descripción, muchas variaciones de las mismas son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción. Todas las cantidades ejemplificadas son porcentajes en peso basados en el peso total de la composición, salvo que se especifique lo contrario.

Las composiciones ejemplificadas son las composiciones nutricionales estables en almacenamiento preparadlas de acuerdo con los métodos de fabricación descritos en la presente, de tal manera que cada composición ejemplificada, salvo que se especifique lo contrario, incluya una modalidad procesada asépticamente y una modalidad envasada con esterilización por retorta.

Ejemplos 1 -5 Los ejemplos que 1-5 ilustran las emulsiones nutricionales listas para consumir de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplos 6-10 Los ejemplos 6-10 ilustran las emulsiones nutricionales listas para consumir de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplos 11-15 Los ejemplos 11-15 ilustran las emulsiones líquidas concentradas de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplos 16-20 Los ejemplos 16-20 ilustran las emulsiones nutricionales listas para consumir de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplos 21-25 Los ejemplos 21-25 ilustran las emulsiones líquidas concentradas de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplos 26-30 Los ejemplos 26-30 ilustran los líquidos de fortificante de leche humana de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

Ejemplos 31-35 Los ejemplos 31-35 ¡lustran los polvos nutricionales secados por aspersión de la presente descripción, cuyos ingredientes se enumeran en la siguiente tabla. Todas las cantidades de los ingredientes se enumeran como kilogramos por lote de 1000 kilogramos de producto, salvo que se especifique lo contrario.

AN = según lo necesitado Ejemplo 36 En este ejemplo, se analiza el efecto de los oligosacáridos de leche humana (HMO, por sus siglas en inglés) purificados en la inhibición in vitro de la infectividad viral.

Las muestras se preparan por coincubación de una dosis uniforme de virus de aproximadamente 500 unidades/ml a aproximadamente 1,000 unidades/ml de uno de tres virus respiratorios: (1) virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés); (2) virus de parainfluenza humana (HPIV3, por sus siglas en inglés); o (3) virus de la influenza H1N1 con uno de los siguiente HMO: (1) 3'-sialillactosa (3'SL, por sus siglas en inglés); (2) 6'-sialillactosa (6'SL, por sus siglas en inglés); (3) 3'- fucosillactosa (3'FL); (4) 2'-fucosillactosa (2'FL, por sus siglas en inglés); (5) lacto-N-neotetraosa (LNnT, por sus siglas en inglés); o (6) ácido siálico(SA, por sus siglas en inglés). Los HMO se agregan a las concentraciones de 1 mg/ml o de 10 mg/ml. Las actividades antivirales de varios HMO en los virus respiratorios se evalúan, y los resultados se muestran en la siguiente tabla: NT = no probado Los resultados muestran que 3'FL, a una concentración de 1 mg/ml (IC5o ~2-5 mg/ml), tiene actividad antiviral para los tres virus respiratorios. Este resultado es inesperado según los reportes publicados previamente que muestran que solamente las oligoformas sialiladas que proporcionan la actividad antiviral. El SA inhibe significativamente los virus HPIV3 y H1N1 a una concentración de 1 mg/ml. El virus de la influenza H1N1 también es inhibido por 3'SL a una concentración de 1 mg/m1.

Ejemplo 37 En este ejemplo, se analiza la capacidad de varios HMO de bloquear la ¡nfectividad del virus de la influenza H1N1 in vitro.

La ¡nfectividad viral se determina al observar el efecto citopático (CPE, por sus siglas en inglés) y al cuantificar las unidades de formación del foco viral. Para crear las sustancias virales, el virus de la influenza H1N1 se adquiere de ATCC (VR 1469) y se expande en las células epiteliales del riñon canino de Madin-Darby (ATCC CCL-34). Los sobrenadantes sin células se congelan en alícuotas para mantener el virus madre. Durante el cultivo y la expansión viral iniciai para crear las sustancias virales, se observa el CPE celular Para cuantificar la infectividad viral, un análisis inmunocitoquímico de la unidad de formación de foco (FFU, por sus siglas en inglés) se desarrolla al usar los anticuerpos monoclonales de ratón adquiridos comercialmente contra la nucleoproteína viral unida con un anticuerpo secundario anti-Ing. de ratón biotinilado. Para visualizar los focos de las células infectadas con el virus, el desarrollo de color se realiza al usar Strepavidin HRP (ABC de Vector Laboratories, Inc.). Aunque el número total de focos virales pareció ser proporcional a la concentración del virus infeccioso, los focos son absolutamente grandes, se dispersan, y hay numerosas células individualmente infectadas numerosas que no forman los focos, especialmente a concentraciones virales más altas. Puesto que esto complica y retrasa la cuantificación de la infectividad viral, el análisis de FFU se refina adicionalmente al variar la concentración viral y al aplicar un medio de recubrimiento de goma de tragacanto para ayudar a reducir la propagación del movimiento browniano del virus a través de la capa celular.

El uso de la goma de tragacanto mejora el análisis al reducir el número de células individualmente infectadas mientras aún permite la formación de focos fácilmente observables. Aunque los focos varían de tamaño, donde algunos son absolutamente grandes, aún son cuantificados fácilmente y directamente proporcionales a la concentración o al título viral al usar una técnica de retícula durante la enumeración.

Una vez que se verificó, el análisis se usa con vario HMO para que la capacidad bloquee la infectividad del virus H1N1. Específicamente, los HMO se agregan, a las concentraciones de 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 1.0 mg/ml, y 10 mg/ml, a la suspensión de inoculación viral, se incuba a 37°C durante una hora, y después se agrega a la monocapa de células MDCK. Esta mezcla se deja unir a la capa celular durante treinta minutos a 37°C. La capa celular entonces se lava, y las células se incuban adicionalmente durante aproximadamente 18-24 horas antes de la fijación y del procesamiento para la coloración inmunocitoquímica. Los resultados se muestran en la figura 1.

Según se mostró en la figura 1, cada uno de 3'FL, 3'SL, y SA inhibe la infectividad viral más del 90% cuando se usan a una concentración de 10 mg/ml. 2'FL y 6'SL inhiben la infectividad aproximadamente 60% a 10 mg/ml.

Ejemplo 38 En este ejemplo, las composiciones nutricionales que incluyen varios HMO se evalúan para determinar sus efectos sobre la reducción de la tensión oxidativa en los lechones prematuros.

Los lechones prematuros se extraen mediante la sección cesariana (CS, por sus siglas en inglés) a una gesfación de 92%. Los lechones reciben la nutrición parenteral total (TPN, por sus siglas en inglés) durante 48 horas. Después de 48 horas, se cesa la TPN y los lechones se asignan de manera aleatoria en tres grupos: un grupo de fórmula (n = 7) que se alimenta con Enfamil® Lacto-Free, comercialmente disponible de Mead Johnson, Evansville, IN¡ un grupo de tratamiento (n=9) que se alimenta con Enfamil® Lacto-Free con la adición de una combinación de 400 mg/l de 6'SL, 1500 mg/l de 2'FL, y 200 mg/l de LNpT; y un grupo de calostro (n = 5) que se alimenta con calostro bovino. Los lechones se alimentan enteralmente con su alimento a un índice de 120 mi de fórmula por kg de peso corporal para las siguientes 48 horas. Los lechones entonces se sacrificaron después de 48 horas de nutrición enteral (EN, por sus siglas en inglés), o antes si un lechón desarrolla muestras de la enterocolitis necrotizante. La sangre se recolecta a través de un catéter arterial umbilical, y el plasma se separa de la sangre y se almacena a -70°C hasta el análisis.

Las concentraciones de glutationa (GSH, por sus siglas en inglés) se miden en el plasma recolectada de los lechones justo antes del momento de alimentación (tiempo 0), y 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, y 48 horas después de la alimentación al usar un análisis comercialmente disponible (análisis de glutationa NWLSS #NWK-GSH01 , Northwest Life Science Specialties, Vancouver, WA). Los resultados se muestran en la figura 2.

Según se mostró en la figura 2, la concentración de GSH en plasma de sangre del grupo de control disminuye a partir del tiempo 0 a 6 horas después de la alimentación. La GSH permanece más baja en el grupo de control 24 horas después de EN. En cambio, los lechones alimentados con la composición con una combinación de los HMO, tienen un patrón de los niveles de GSH en plasma sanguíneo que son comparables a los lechones alimentados con calostro.

Ejemplo 39 En este ejemplo, se muestran las capacidades de 3'SL, 6'SL, y LNnT de reducir la inflamación inducida por virus in vitro.

Específicamente, 3'SL o 6'SL se agregan, a las concentraciones de 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, o 0.5" mg/ml a las nuevas células mononucleares de sangre periférica (PBC , por sus siglas en inglés) y se incuban a 37°C en 5% de C02 para pretratar las células durante aproximadamente 24 horas. La LNnT se agrega, a las concentraciones de 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, o 1 mg/ml a las PBCM y se incuba a 37°C a 5% de C02 para pretratar las células durante aproximadamente 24 horas. La lactosa se incluye como un control de carbohidrato. Los controles coincidentes de la concentración de unidad de endotoxina se incluyen para permitir la diferenciación de los efectos del ingrediente a partir de los niveles bajos inherentes de la endotoxina. Algunas variables entonces se incuban con RSV a una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 0.1 durante aproximadamente 1 hora a 37°C en 5% de C02. Las variables de control no infectadas se incuban con el medio durante aproximadamente 1 hora a 37°C en 5% de C02. Después de aproximadamente una hora, el medio reciente individual, o el medio reciente que contiene la concentración apropiada de 3'SL, 6'SL, LNnT, lactosa, o endotoxina se agrega a los tubos apropiados y las células se incuban durante 48 horas a 37°C en 5% de C02. Los sobrenadantes se recolectan 24 y 48 horas después de la infección. Las citosinas se miden en los sobrenadantes para cada variable 24 y 48 horas para determinar los efectos de los HMO en la respuesta inmunológica temprana a RSV. Las citosinas se midieron al usar los kits de citosinas humanas Bio-Plex de Bio-Rad.

La IP-10 es una quimiocina CXC que atrae, une a y activa el receptor CXCR3 en las células destructoras naturales y en las células T de memoria. La IP-10 es expresada por los monocitos y por una cantidad de otras células, y se inducen por el interferón. Una correlación positiva existe entre la severidad clínica de la enfermedad por RSV en los niños (según se midió por: la longitud de la estancia en el hospital, la fiebre, y el número de días, se requiere la complementación con 02) y la IP-10 en suero. Por lo tanto, una disminución de la IP-10 indica una disminución de la severidad de la enfermedad por RSV experimentada.

Los resultados de IP-10 para 3'SL y 6'SL se detallan en las figuras 3 y 4 que muestran que 6'SL infrarregula la IP-10 en las variables afectadas por el virus en ambos donadores. Observar que 6'SL puede reducir la IP-10 a los niveles encontrados en los controles no infectados. 3'SL no es eficaz en el donador B, pero infrarregula la IP-10 inducida por RSV en el donador E. Estos datos muestran que 3'SL y 6'SL suprimen la IP-10 inducida por RSV, pero que 6'SL es más eficaz al infrarregular la IP-10. Los resultados también sugieren que los niveles por debajo de 0.1 mg/ml de 6'SL asi como los niveles mayores de 0.5 mg/ml puedan ser eficaces en la reducción de IP-10 en algunos individuos.

Los resultados de IP-10 para LNnT se detallan en las figuras 5 y 6 y muestran una cierta variabilidad en la respuesta del donador, pero asombrosamente, LNnT claramente infrarregula la IP-10 en las variables infectadas con virus en ambos donadores. Se observa que LNnT puede reducir la IP-10 a los niveles encontrados en los controles no infectados. Los resultados también sugieren que los niveles entre 0.2 y 1 mg de LNnT/ml así como mayores de 1 mg/ml pueden ser eficaces en la reducción de la IP-10 en algunos individuos. La inclusión de los controles coincidentes de la concentración de unidad de endotoxina indica claramente que la disminución de IP-10 no es debido a la presencia de los niveles muy bajos de endotoxina en LNnT.

En las figuras 7 y 8, los resultados de citocina también muestran asombrosamente que 6'SL aumenta la concentración de interleucina 10 (IL-10, por sus siglas en inglés) en una manera dependiente de dosis en la presencia o ausencia de RSV. Los resultados de IL-10 para LNnT se muestran en las figuras 9 y 10. Asombrosamente, LNnT aumenta la concentración de IL-10 de una manera dependiente de dosis en la presencia o ausencia de RSV.

IL-10 se produce por las células T activadas CD8+, por las células T CD4+ después de la activación específica al antígeno y policlonal, y por los monocitos después de la activación celular por los lipopolisacáridos bacterianos. La inclusión de los controles coincidentes de la concentración de unidad de endotoxina distingue claramente que el aumento en IL-10 no es debido a la presencia de niveles muy bajos de endotoxina en 6'SL o LNnT.

Asombrosamente, se descubre que el pretratamiento durante 24 horas con 6'SL, 3'SL, o LNnT es eficaz en la reducción de la inflamación causada por RSV. Por otra parte, 6'SL y LNnT muestran ser más eficaces que 3'SL en la supresión de la inflamación inducida por el virus según se rríidió por una disminución de IP-10. Además, se muestra que 6'SL es inmunomoduladora en ausencia del virus, puesto que la inclusión de 6'SL induce y/o modifica la producción de las citocinas derivadas de monocitos como IL-10, ?!?-1ß, lnterferón-?, IL-8, IL-1a, I L- 1 ß , e I L- 1 ra . Asombrosamente, 3'SL es también inmunomoduladora en presencia o ausencia del virus, puesto que la inclusión de 3'SL induce y/o modifica la producción de las citocinas derivadas de monocitos como ???-1ß, lnterferón-?, IL-8, e I L- 1 ra . Asombrosamente, LNnT es también inmunomoduladora en presencia o ausencia del virus, puesto que la inclusión de LNnT induce y/o modifica la producción de las citocinas derivadas de monocitos como IL-10, ???-1ß, lnterferón-?, IL-8, IL-1a, IL-?ß, e IL-1 ra.

Ejemplo 40 En este ejemplo, se muestra la capacidad de 2'FL de reducir las especies reactivas extracelulares de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) en las células mononucleares de sangre periférica tanto no infectadas como infectadas con RSV en presencia o ausencia de miristato acetato de forbal'(PMA, por sus siglas en inglés).

El día 0, las PBMC humanas nuevas se aislan de la sangre entera. La 2'FL se agrega a las PBMC a concentraciones de 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, o 1 mg/ml y se incuba durante aproximadamente 24 horas a 37°C en 5% de C02. El día 1, se retiran los sobrenadantes celulares y las PBMC se incuban con solo medio o medio más el virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés) durante aproximadamente 1 hora a 37°C en 5% de C02 en una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 1. Después de aproximadamente 1 hora, el nuevo medio individualmente o que contiene la concentración apropiada de 2'FL se agrega a los tubos apropiados, y las células se incuban durante 48 horas a 37°C en 5% de C02.

El día 3, 20% (3.5 x 105 células) del cultivo de PBMC se retira para el análisis de la producción de oxígeno reactivo derivado de la oxidasa de NADPH al usar la sonda quimioluminiscente isoluminol. Las células aisladas se dividen uniformemente en dos tubos con la mezcla de reacción que contiene isoluminol y peroxidasa de rábano picante. Un tubo se trata con 12-miristato 13-acetato de forbol para inducir la activación del complejo enzimático de oxidasa de NADPH. La quimioluminiscencia derivada del oxígeno reactivo se supervisa en un luminómetro durante un período de 60 minutos. La producción del oxígeno reactivo se cuantifica al integrar el área debajo de la curva durante el período de 60 minutos. Los sobrenadantes de PBMC y los lisados celulares restantes se recolectan por separado, se dividen en alícuotas y se almacenan congelados a -70°C para el análisis posterior.

Los resultados según se mostró en la figura 1 í B indican que 2'FL suprime la liberación de las especies reactivas extracelulares de oxígeno en las células no infectadas (0.1-0.2 mg de 2'FL/ml) e infectadas (0.1-1.0 mg de 2'FL/mL) en ausencia de miristato acetato de forbol (PMA, por sus siglas en inglés). Además, los resultados según se mostró en la figura 11A indican que 2'FL suprime las ROS en las PBMC no infectadas (0.1-1.0 mg de 2'FL/ml) e infectadas (0.1-0.2 mg de 2'FL/ml) en presencia de PMA. La supresión de las ROS puede disminuir el daño de tensión oxidativa inducida por RSV a los pulmones y a otros tejidos.

Claims

REIVINDICACIONES'

1. Un método para reducir la incidencia de la tensión oxidativa en un bebé, un infante, o un niño, que comprende administrar al bebé, al infante o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido de leche humana seleccionado del grupo que consiste en 6 -sialillactosa , 2'-fucosillactosa, y lacto-N-neotetraosa.

2. El método de la reivindicación 1, donde la composición adicionalmente comprende la vitamina C.

3. El método de la reivindicación 1, donde la composición comprende el oligosacárido de leche humana en una cantidad total de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

4. El método de la reivindicación 1, donde la composición comprende de 0.001 mg/ml a menos de 0.25 mg/ml de 6'-sialillactosa.

5. El método de la reivindicación 1, donde la composición comprende de 0.001 mg/ml a menos de 2 mg/ml de 2'-fucosillactosa.

6. El método de la reivindicación 1, donde la composición comprende de 0.001 mg/ml a menos de 0.2 mg/ml de lacto-N-neotetraosa.

7. El método de la reivindicación 1, donde la composición adicionalmente comprende por lo menos uno de un prebiótico, un probiótico , un ácido graso poliinsaturado de cadena larga, un ácido graso de cadena corta, un antioxidante, una proteína de leche de origen humano y/o bovino, vitaminas, y minerales.

8. Un método para reducir la incidencia de tensión oxidativa en un bebé, un infante, o un niño, que comprende administrar al bebé, al infante o al niño una composición que comprende 6'-sialillactosa, 2'-fucosillactosa , y lacto-N-neotetraosa.

9. El método de la reivindicación 8, donde la composición adicionalmente comprende la vitamina C.

10. El método de la reivindicación 8, donde 6'-sialillactosa, 2'-fucosillactosa, y lacto-N-neotetraosa están presentes en una cantidad total de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

11. El método de la reivindicación 8, donde la composición comprende de 0.001 mg/ml a menos de 0.25 mg/ml de 6'-sialillactosa.

12. El método de la reivindicación 8, donde la composición comprende de 0.001 mg/ml a menos de 2 mg/ml de 2 -fucosillactosa.

13. El método de la reivindicación 8, donde la composición comprende de 0.001 rng/'ml a menos de 0.2 mg/ml de lacto-N-neotetraosa.

14. Un método para aumentar los niveles de glutationa en el cuerpo de un bebé, un infante, o un niño, que comprende administrar al bebé, ai infante o al niño una composición que comprende 6'-sialillactosa, 2'-fucosillactosa, y lacto-N-neotetraosa.

15. Un método para reducir la incidencia de la tensión oxidativa en un bebé, un infante, o un niño, que comprende: administrar al bebé, al infante, o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido neutro de leche humana y por lo menos un oligosacárido ácido de leche humana.

16. Un método para aumentar los niveles de glutationa en el cuerpo de un bebé, un infante, o un niño, que comprende administrar al bebé, al infante o al niño una composición que comprende por lo menos un oligosacárido neutro de leche humana y por lo menos un oligosacárido ácido de leche humana.